Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Selectaţi limba site-ului

Zoledronic acid Teva Pharma (zoledronic acid) – Rezumatul caracteristicilor produsului - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiZoledronic acid Teva Pharma
Cod ATCM05BA08
Substanţăzoledronic acid
ProducătorTeva B.V.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Acid zoledronic Teva Pharma 5 mg soluţie perfuzabilă în flacoane

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon cu 100 ml soluţie conţine acid zoledronic 5 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare ml de soluţie conţine acid zoledronic 0,05 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede şi incoloră.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul osteoporozei

la femei aflate în post-menopauză

la bărbaţi adulți

cu risc crescut de fracturi, inclusiv cazurile cu fractură recentă de şold determinată de un traumatism minor.

Tratamentul osteoporozei asociat cu terapia sistemică pe termen lung cu glucocorticoizi

la femei aflate în post-menopauză

la bărbaţi adulți

care prezintă un risc crescut de fracturi.

Tratamentul bolii Paget osoase la adulţi.

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat înainte de administrarea Acid zoledronic Teva Pharma. Acest lucru este important în special la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) şi la cei care urmează o terapie cu diuretice.

Se recomandă asocierea administrării Acid zoledronic Teva Pharma cu aport adecvat de calciu şi vitamina D.

Osteoporoză

Pentru tratamentul osteoporozei post-menopauză, al osteoporozei la bărbaţi şi tratamentul osteoporozei asociate cu terapia sistemică pe termen lung cu glucocorticoizi, doza recomandată este o singură perfuzie intravenoasă cu Acid zoledronic Teva Pharma 5 mg, administrată o dată pe an.

Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării Acid zoledronic Teva Pharma, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.

La pacienţii care au suferit recent o fractură de şold determinată de un traumatism minor, se recomandă să se administreze perfuzia cu acid zoledronic la minimum două săptămâni după remedierea fracturii de şold (vezi pct. 5.1). La pacienţii care au suferit recent o fractură de şold determinată de un traumatism minor, se recomandă ca, înainte de prima perfuzie cu acid zoledronic, să se administreze o doză de încărcare de vitamina D de 50000 UI până la 125000 UI, pe cale orală sau intramusculară.

Boala Paget

Pentru tratamentul bolii Paget, Acid zoledronic Teva Pharma trebuie prescris numai de medici cu experienţă în tratamentul bolii Paget osoase. Doza recomandată este o singură perfuzie intravenoasă cu Acid zoledronic Teva Pharma 5 mg. La pacienţii cu boală Paget, se recomandă administrarea de două ori pe zi a unui supliment adecvat de calciu, corespunzător la cel puţin 500 mg calciu elemental, timp de cel puţin 10 zile după administrarea Acid zoledronic Teva Pharma (vezi pct. 4.4).

Repetarea tratamentului pentru boala Paget: ca urmare a efectuării tratamentului iniţial cu acid zoledronic în boala Paget, s-a observat o perioadă de remisiune prelungită în cazul pacienţilor cu răspuns la tratament. Repetarea tratamentului constă în administrarea suplimentară a unei perfuzii intravenoase cu Acid zoledronic Teva Pharma 5 mg, după un interval de timp de un an sau mai mult de la tratamentul iniţial, la pacienţii care au prezentat recidiva bolii. Sunt disponibile date limitate privind repetarea tratamentului în boala Paget (vezi pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă renală

Acid zoledronic Teva Pharma este contraindicat la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 35 ml/min (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu clearance-ul creatininei ≥ 35 ml/min.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Vârstnici (≥ 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece biodisponibilitatea, distribuţia şi eliminarea au fost similare la vârstnici şi subiecţii tineri.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare Administrare intravenoasă.

Acid zoledronic Teva Pharma se administrează lent prin intermediul unei linii de perfuzare separate, prevăzută cu supapă, cu o viteză de perfuzare constantă. Timpul de perfuzare trebuie să fie de minim 15 minute. Pentru informaţii cu privire la modul de administrare al Acid zoledronic Teva Pharma, vezi pct. 6.6.

Pacienţilor trataţi cu Acid zoledronic Teva Pharma trebuie să li se furnizeze prospectul şi cardul pacientului.

4.3Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţa activă, orice bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

-Pacienţi cu hipocalcemie (vezi pct. 4.4).

-Insuficienţă renală severă cu clearance-ul creatininei < 35 ml/min (vezi pct. 4.4).

-Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Funcţia renală

Utilizarea Acid zoledronic Teva Pharma este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 35 ml/min) din cauza unui risc crescut de insuficienţă renală la acest grup de populaţie.

S-a observat insuficienţă renală în urma administrării acidului zoledronic (vezi pct. 4.8), mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă sau alţi factori de risc, inclusiv vârstă înaintată, medicamente nefrotoxice administrate concomitent, terapie diuretică concomitentă (vezi pct. 4.5) sau deshidratare care apare după administrarea acidului zoledronic. S-a observat insuficienţa renală la pacienţi după o singură administrare. Insuficienţa renală care necesită dializă sau cu rezultat letal a apărut rar la pacienţii cu afecţiune renală preexistentă sau cu orice factori de risc descrişi mai sus.

Trebuie luate următoarele precauţii pentru a reduce la minimum riscul apariţiei reacţiilor adverse renale:

Clearance-ul creatininei trebuie să fie calculat pe baza masei corporale reale, utilizând formula Cockcroft-Gault, înainte de administrarea fiecărei doze de Acid zoledronic Teva Pharma.

Creşterea temporară a concentraţiei plasmatice de creatinină poate fi mai pronunţată la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă.

Monitorizarea creatininemiei trebuie avută în vedere la pacienţii cu risc.

Acid zoledronic Teva Pharma trebuie utilizat cu precauţie când este administrat concomitent cu alte medicamente care ar putea afecta funcţia renală (vezi pct. 4.5)

Pacienţii, mai ales cei vârstnici şi cei cărora li se administrează terapie cu diuretice, trebuie hidrataţi în mod adecvat înainte de administrarea Acid zoledronic Teva Pharma.

O doză unică de Acid zoledronic Teva Pharma nu trebuie să depăşească 5 mg, iar durata perfuziei trebuie să fie de cel puţin 15 minute (vezi pct. 4.2).

Hipocalcemie

Hipocalcemia preexistentă trebuie tratată printr-un aport adecvat de calciu şi vitamina D înaintea iniţierii tratamentului cu Acid zoledronic Teva Pharma (vezi pct. 4.3). De asemenea, trebuie tratate eficient alte tulburări ale metabolismului mineral (de exemplu: rezervă paratiroidiană diminuată, malabsorbţie intestinală a calciului). Medicii trebuie să aibă în vedere monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Turnover-ul osos crescut este o caracteristică a bolii Paget osoase. Din cauza apariţiei rapide a efectului acidului zoledronic asupra turnover-ului osos, poate apărea hipocalcemie temporară, uneori simptomatică, ale cărei efecte sunt de obicei maxime în primele 10 zile de la administrarea perfuziei cu Acid zoledronic Teva Pharma (vezi pct. 4.8).

Se recomandă asocierea administrării Acid zoledronic Teva Pharma cu aport adecvat de calciu şi vitamina D. În plus, la pacienţii cu boală Paget, se recomandă administrarea de două ori pe zi a unui supliment adecvat de calciu, corespunzător la cel puţin 500 mg calciu elementar, timp de cel puţin 10 zile după administrarea Acid zoledronic Teva Pharma (vezi pct. 4.2).

Pacienţii trebuie informaţi asupra simptomelor hipocalcemiei şi monitorizaţi clinic adecvat în timpul perioadei de risc. La pacienţii cu boală Paget, se recomandă determinarea calciului seric înainte de administrarea Acid zoledronic Teva Pharma sub formă de perfuzie.

Rareori, la pacienţii la care se administrează bifosfonaţi, inclusiv acid zoledronic, s-au raportat dureri osoase, articulare şi/sau musculare severe şi care, ocazional, au dus la incapacitate de muncă (vezi pct. 4.8).

Osteonecroza de maxilar (ONM)

Osteonecroza de maxilar a fost raportată după punerea pe piaţă la pacienţii cărora li s-a administrat Acid zoledronic Teva Pharma pentru tratarea osteoporozei (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu leziuni deschise, nevindecate, ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale, iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate. Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice de prevenţie şi o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu Acid zoledronic Teva Pharma la pacienţii cu factori concomitenţi de risc.

Trebuie avute în vedere următoarele când se evaluează riscul unui pacient de a dezvolta ONM:

-Potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (risc mai mare în cazul substanţelor active extrem de potente), calea de administrare (risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza cumulată a terapiei pentru resorbţia osoasă.

-Neoplazii, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat.

-Tratamente concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului şi gâtului.

-Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze fixate necorespunzător, antecedente de boală dentară, proceduri stomatologice invazive, de exemplu, extracţii dentare.

Toţi pacienţii trebuie încurajaţi să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie, ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu acid zoledronic. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate cu precauţie şi evitate în perioada proximă tratamentului cu acid zoledronic.

Schema de tratament pentru pacienţii care dezvoltă ONM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în ONM. Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu acid zoledronic, până când boala se rezolvă şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.

Osteonecroză a canalului auditiv extern

În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau trumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.

Fracturi femurale atipice

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.

Generalităţi

Incidenţa simptomelor ulterioare administrării dozei, care au apărut în primele trei zile după administrarea Acid zoledronic Teva Pharma, poate fi redusă prin administrarea de paracetamol sau ibuprofen la scurt timp după administrarea Acid zoledronic Teva Pharma.

Pentru indicaţiile oncologice sunt disponibile şi alte medicamente care conţin acid zoledronic ca substanţă activă. Pacienţii trataţi cu Acid zoledronic Teva Pharma nu trebuie trataţi concomitent cu astfel de medicamente sau cu orice alţi bifosfonaţi, deoarece efectele combinate ale acestor medicamente nu sunt cunoscute.

Excipienți

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) la 100 ml, adică practic “nu conține sodiu”.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuat studii privind interacţiunile cu alte medicamente. Acidul zoledronic nu este metabolizat sistemic şi nu influențează in vitro enzimele citocromului P 450 uman (vezi pct. 5.2). Acidul zoledronic nu este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice (legare de aproximativ 43- 55%), astfel încât este puţin probabil să apară interacţiuni determinate de deplasarea medicamentelor care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Acidul zoledronic este eliminat prin excreţie renală. Se recomandă prudenţă la administrarea Acid zoledronic Teva Pharma în asociere cu medicamente care pot influenţa semnificativ funcţia renală (de exemplu aminoglicozide sau diuretice care pot determina deshidratare) (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu insuficienţă renală poate creşte expunerea sistemică la medicamente administrate concomitent şi care sunt excretate în principal pe cale renală.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Acid zoledronic Teva Pharma nu este recomandat femeilor aflate la vârsta fertilă.

Sarcina

Acid zoledronic Teva Pharma este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu există date adecvate privind utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile la animale cu acid zoledronic au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv malformaţii congenitale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Alăptarea

Acid zoledronic Teva Pharma este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om.

Fertilitatea

Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra potenţialului fertil la genitori şi prima generaţie filială F1. Evaluarea a avut ca rezultat efecte farmacologice intense, considerate a fi în relaţie cu inhibarea de către medicament a mobilizării calciului de la nivel osos, determinând hipocalcemie peripartum, un efect de clasă al bifosfonaţilor, distocie şi încheierea prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au împiedicat stabilirea unui efect definitiv al acidului zoledronic asupra fertilităţii la om.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Reacţiile adverse, precum ameţeală, pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Procentele totale de pacienţi care au prezentat reacţii adverse au fost 44,7%, 16,7% şi 10,2% după prima, a doua, respectiv, a treia perfuzie. Incidenţa individuală a reacţiilor adverse după prima perfuzie a fost: febră (17,1%), mialgie (7,8%), boală asemănătoare gripei (6,7%), artralgie (4,8%) şi cefalee (5,1%). Incidenţa acestor reacţii adverse a scăzut marcat în cazul administrărilor ulterioare, anuale, de acid zoledronic. Majoritatea acestor reacţii adverse apar în primele trei zile după administrarea de acid zoledronic. Majoritatea acestor reacţii adverse au fost uşoare până la moderate şi au dispărut în trei zile de la instalarea lor. Procentele de pacienţi care au prezentat reacţii adverse au fost mai mici într-un studiu de dimensiuni mai reduse (19,5%, 10,4%, 10,7% după prima, a doua, respectiv, a treia perfuzie), atunci când s-au aplicat măsuri profilactice împotriva reacţiilor adverse.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse la medicament prezentate în Tabelul 1 sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, organe şi sisteme. Frecvenţele sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

Mai puţin

Gripă, rinofaringită

 

 

frecvente

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

Mai puţin

Anemie

 

 

frecvente

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

Cu frecvenţă

Reacţii de hipersensibilitate

 

 

necunoscută**

incluzând cazuri rare de

 

 

 

bronhoconstricţie, urticarie şi

 

 

 

angioedem şi cazuri foarte rare de

 

 

 

şoc/reacţie anafilactică

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente

Hipocalcemie*

 

 

Mai puţin

Apetit alimentar redus

 

 

frecvente

 

 

Tulburări psihice

Mai puţin

Insomnie

 

 

frecvente

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Cefalee, ameţeală

 

 

Mai puţin

Letargie, parestezie, somnolenţă,

 

 

frecvente

tremor, sincopă, disgeuzie

 

Tulburări oculare

Frecvente

Hiperemie oculară

 

 

Mai puţin

Conjunctivită, dureri oculare

 

 

frecvente

Uveită, episclerită, irită

 

 

Rare

 

 

Cu frecvenţă

Sclerită şi inflamație a țesuturilor de

 

 

necunoscută**

la nivelul orbitei

 

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin

Vertij

 

 

frecvente

 

 

Tulburări cardiace

Frecvente

Fibrilaţie atrială

 

 

Mai puţin

Palpitaţii

 

 

frecvente

 

 

Tulburări vasculare

Mai puţin

Hipertensiune arterială, hipermie

 

 

frecvente

facială

 

 

 

 

 

Cu frecvenţă

Hipotensiune arterială (unii pacienţi

 

necunoscută**

au prezentat factori de risc

 

 

preexistenţi)

 

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi

Mai puţin

Tuse, dispnee

mediastinale

frecvente

 

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente

Greaţă, vărsături, diaree

 

Mai puţin

Dispepsie, dureri în etajul abdominal

 

frecvente

superior, dureri abdominale, boală de

 

 

reflux gastroesofagian, constipaţie,

 

 

xerostomie, esofagită, dureri dentare,

 

 

gastrită#

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

Mai puţin

Erupţii cutanate tranzitorii,

subcutanat

frecvente

hiperhidroză, prurit, eritem

Tulburări musculo-scheletice şi ale

Frecvente

Mialgie, artralgie, dureri osoase,

ţesutului conjunctiv

 

dureri dorsale, dureri ale

 

 

extremităţilor

 

Mai puţin

Durere nucală, rigiditate musculo-

 

frecvente

scheletică, tumefiere a articulaţiilor,

 

 

spasme musculare, dureri ale

 

 

umerilor, durere musculo-scheletică,

 

 

rigiditate articulară, artrită, slăbiciune

 

 

musculară

 

Rare

Fracturi subtrohanteriene şi fracturi

 

 

de diafiză femurală atipice† (reacţii

 

 

adverse specific clasei bifosfonaţilor)

 

Foarte rare

Osteonecroză a canalului auditiv

 

 

extern(reacții adverse specifice

 

 

clasei bifosfonaților)

 

Cu frecvenţă

Osteonecroză a maxilarului (vezi pct.

 

necunoscută**

4.4 şi 4.8. Efecte de clasă)

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin

Creştere a creatininemiei, polakiurie,

 

frecvente

proteinurie

 

Cu frecvenţă

Insuficienţă renală. S-au raportat

 

necunoscută**

cazuri rare de insuficienţă renală care

 

 

necesită dializă şi cazuri rare de

 

 

insuficienţă renală cu evoluţie letală

 

 

la pacienţii cu disfuncţie renală

 

 

preexistentă sau alţi factori de risc,

 

 

precum vârstă înaintată, medicaţie

 

 

nefrotoxică administrată

 

 

concomitent, terapie concomitentă cu

 

 

diuretice sau deshidratare în perioada

 

 

post-perfuzare (vezi pct. 4.4 şi 4.8.

 

 

Efecte de clasă)

Tulburări generale şi la nivelul locului de

Foarte

Febră

administrare

frecvente

Boală asemănătoare gripei, frisoane,

 

Frecvente

 

 

oboseală, astenie, durere, stare

 

 

generală de rău, reacţie la locul

 

 

perfuzării

 

Mai puţin

Edem periferic, sete, reacţie de fază

 

frecvente

acută, durere toracică cu etiologie

 

 

non-cardiacă

 

Cu frecvenţă

Deshidratare secundară simptomelor

 

 

necunoscută** apărute după administrarea dozei,

 

 

 

 

cum ar fi febră, vărsături sau diaree

 

 

Investigaţii diagnostice

Frecvente

Creştere a valorii proteinei C reactive

 

 

Mai puţin

Concentraţie redusă de calciu din

#

 

frecvente

sânge

Observate la pacienţii cărora li se administrează concomitent corticosteroizi.

 

*Frecvente numai în boala Paget.

** Bazate pe raportări după punerea pe piaţă. Frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile.

Identificate în timpul experienţei de după punerea pe piaţă.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Fibrilaţii atriale

În studiul clinic HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (vezi pct. 5.1) incidenţa totală a fibrilaţiei atriale a fost de 2,5% (96 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zolendronic şi de 1,9% (75 din 3852) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Procentul evenimentelor adverse grave de fibrilaţie atrială a fost mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat acid zolendronic (1,3%) (51 din 3862), comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (0,6%) (22 din 3852). Nu se cunoaşte mecanismul responsabil de creşterea incidenţei fibrilaţiei atriale. În studiile cu privire la indicaţia de osteoporoză (PFT, HORIZON – Reccurent Fracture Trial [RFT]) incidenţele cumulate ale fibrilaţiei atriale au fost comparabile între grupul de tratament cu acid zolendronic (2,6%) şi grupul la care s-a administrat placebo (2,1%). Pentru evenimentele adverse grave de fibrilaţie atrială, incidenţele cumulate au fost de 1,3% pentru grupul de tratament cu acid zolendronic şi de 0,8% pentru grupul la care s-a administrat placebo.

Efecte de clasă:

Insuficienţă renală

Acidul zoledronic a fost asociat cu apariţia insuficienţei renale manifestată prin deteriorarea funcţiei renale (respectiv, valoare crescută a creatininemiei) şi, în cazuri rare, prin insuficienţă renală acută. Apariţia insuficienţei renale a fost observată în urma administrării de acid zoledronic, în special la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă sau cu factori de risc suplimentari (de exemplu vârstă înaintată, pacienţi cu cancer supuşi chimioterapiei, medicamente nefrotoxice administrate concomitent, terapie concomitentă cu diuretice, deshidratare severă), la majoritatea dintre aceştia fiind administrată o doză de 4 mg la intervale de 3-4 săptămâni, dar a fost observată la pacienţi şi după o singură administrare.

În studiile clinice efectuate pentru indicația de osteoporoză, modificarea clearance-ului creatininei (măsurat anual înainte de administrare) şi incidenţa insuficienţei renale şi disfuncţiei renale au fost comparabile pentru grupurile de tratament cu acid zoledronic şi grupurile la care s-a administrat placebo în decurs de trei ani. A existat o creştere temporară a creatininemiei observată în decurs de 10 zile la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Hipocalcemie

În studii clinice efectuate pentru indicația de osteoporoză, aproximativ 0,2% dintre pacienţi au prezentat scăderi notabile ale concentraţiilor serice ale calciului (mai puţin de 1,87 mmol/l) în urma administrării acidului zoledronic. Nu au fost observate cazuri simptomatice de hipocalcemie.

În studiile efectuate pentru indicația de boală Paget, s-a observat hipocalcemie simptomatică la aproximativ 1% dintre pacienţi, aceasta dispărând ulterior, la toţi aceşti pacienţi.

Pe baza determinărilor de laborator, s-au observat concentraţii ale calciului sub limita valorii normale (mai puţin de 2,10 mmol/l), asimptomatice, temporare, la 2,3% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic din cadrul unui studiu clinic mare, în comparaţie cu 21% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic din cadrul studiilor pentru boala Paget. Frecvenţa apariţiei hipocalcemiei a fost mult mai mică după perfuziile ulterioare.

Tuturor pacienţilor li s-au administrat suplimente adecvate de vitamina D şi calciu, în studiul efectuat pentru indicația de osteoporoză post-menopauză, în studiul prevenirii fracturilor clinice după fractura de şold, precum şi în studiile efectuate pentru indicația de boală Paget (vezi şi pct. 4.2). În studiul prevenirii fracturilor clinice în urma unei fracturi de şold recente, concentraţiile vitaminei D nu au fost determinate în mod obişnuit, dar la majoritatea pacienţilor s-a administrat o doză de încărcare de vitamina D, înainte de administrarea acidului zoledronic (vezi pct. 4.2).

Reacţii locale

Într-un studiu clinic mare, după administrarea de acid zoledronic, s-au raportat reacţii locale la locul de perfuzare, cum sunt eritem, umflături şi/sau durere (0,7%).

Osteonecroză de maxilar

Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, inclusiv acid zoledronic (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic mare, care a inclus 7736 pacienţi, osteonecroza de maxilar a fost raportată la un singur pacient tratat cu acid zoledronic şi la un singur pacient căruia i s-a administrat placebo. Au fost raportate cazuri de ONM asociate cu administrarea Acidului zoledronic Teva Pharma după punerea pe piaţă

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Experienţa clinică privind supradozajul acut este limitată. Pacienţii cărora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate trebuie supravegheaţi cu atenţie. În eventualitatea unui supradozaj care determină o hipocalcemie semnificativă clinic, corectarea acesteia poate fi realizată prin administrare de suplimente orale de calciu şi/sau gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA08

Mecanism de acţiune

Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor care conţin azot şi are acţiune predominantă asupra osului. El este un inhibitor al resorbţiei osoase osteoclastice.

Efecte farmacodinamice

Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor asupra oaselor se bazează pe afinitatea lor mare pentru osul mineralizat.

Principala ţintă moleculară a acidului zoledronic din osteoclast este enzima farnesil-pirofosfat sintetaza. Durata lungă de acţiune a acidului zoledronic este atribuibilă afinităţii sale mari de legare pentru situs-ul activ al farnesil-pirofosfat (FPP) sintetazei şi afinităţii sale puternice de legare de mineralele osoase.

Tratamentul cu acid zoledronic a redus rapid rata turnover-ului osos de la valorile post-menopauză crescute, cu valoarea minimă pentru markerii de resorbţie observată la 7 zile şi pentru markerii de formare la 12 săptămâni. Ulterior, markerii osoşi s-au stabilizat la valori similare celor din intervalul de valori pre-menopauză. Nu a existat o reducere progresivă a markerilor turnover-ului osos în cazul administrării repetate anual.

Eficacitatea clinică în tratamentul osteoporozei post-menopauză (PFT)

Eficacitatea şi siguranţa acidului zoledronic 5 mg, o dată pe an, timp de 3 ani consecutiv au fost demonstrate la femei aflate în post-menopauză (7736 femei cu vârste cuprinse între 65 şi 89 ani), care prezentau: fie densitate minerală osoasă a colului femural (DMO) cu un scor T ≤ –1,5 şi cel puţin două fracturi vertebrale existente uşoare sau una moderată; fie DMO a colului femural cu un scor T ≤ –2,5 cu sau fără semne ale unei (unor) fracturi vertebrale existente. 85% dintre paciente nu au fost tratate anterior cu bifosfonaţi. Femeile care au fost evaluate pentru a se stabili incidenţa fracturilor vertebrale nu au utilizat un tratament concomitent pentru osteoporoză, terapie ce a fost permisă pentru femeile care au participat la evaluările fracturilor de şold şi ale tuturor fracturilor clinice. Tratamentul concomitent pentru osteoporoză a inclus: calcitonină, raloxifen, tamoxifen, terapie de substituţie hormonală, tibolonă, dar a exclus alţi bifosfonaţi. La toate femeile s-au administrat calciu elementar 1000 mg până la 1500 mg şi vitamina D 400 UI până la 1200 UI, ca suplimente, zilnic.

Efectul asupra fracturilor vertebrale morfometrice

Acidul zoledronic a scăzut semnificativ incidenţa uneia sau mai multor fracturi vertebrale noi în decurs de trei ani şi după numai un an (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2 Rezumatul parametrilor de eficacitate asupra fracturilor vertebrale după 12, 24 şi 36 luni

Rezultat

Acid

Placebo

Reducere absolută

Reducere relativă a

 

zoledronic

(%)

a incidenţei

incidenţei fracturilor

 

(%)

 

fracturilor % (ÎI)

% (CI)

Cel puţin o fractură

1,5

3,7

2,2 (1,4, 3,1)

60 (43, 72)**

vertebrală nouă (0–1 an)

 

 

 

 

Cel puţin o fractură

2,2

7,7

5,5 (4,4, 6,6)

71 (62, 78)**

vertebrală nouă (0–2 ani)

 

 

 

 

Cel puţin o fractură

3,3

10,9

7,6 (6,3, 9,0)

70 (62, 76)**

vertebrală nouă (0–3 ani)

 

 

 

 

** p <0.0001

 

 

 

 

Pacienţii în vârstă de peste 75 ani trataţi cu acid zoledronic au prezentat o reducere de 60% a riscului de apariţie a fracturilor vertebrale, faţă de pacienţii la care s-a administrat placebo (p<0,0001).

Efectul asupra fracturilor de şold

Acidul zoledronic a demonstrat un efect constant în decurs de 3 ani, care a determinat reducerea cu 41% a riscului de apariţie a fracturilor de şold (IÎ 95%, 17% până la 58%). Rata de producere a fracturilor de şold a fost de 1,44% pentru pacienţii trataţi cu acid zoledronic, faţă de 2,49% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. Reducerea riscului a fost de 51% la pacienţii netrataţi cu bifosfonaţi şi de 42% la pacienţii cărora li s-a permis să utilizeze tratamentul concomitent pentru osteoporoză.

Efectul asupra tuturor fracturilor clinice

Toate fracturile clinice au fost verificate pe baza dovezilor radiografice şi/sau clinice. Un rezumat al rezultatelor este prezentat în Tabelul 3.

Tabelul 3 Comparaţii între tratamente ale incidenţei variabilelor principalelor fracturi clinice

în decurs de 3 ani

 

 

 

 

 

 

 

 

Rezultat

Acid

Placebo

Reducere absolută

Reducere

 

zoledronic

(N=3,861)

a frecvenţei de

relativă a

 

(N=3,875)

frecvenţă de

producere a

frecvenţei de

 

frecvenţă de

producere a

fracturilor %

producere a

 

producere a

evenimentului

(ÎI)

fracturilor %

 

evenimentului

(%)

 

(ÎI)

 

(%)

 

 

 

Orice fractură clinică (1)

8,4

12,8

4,4 (3,0, 5,8)

33 (23, 42)**

Fractură vertebrală clinică

0,5

2,6

2,1 (1,5, 2,7)

77 (63, 86)**

(2)

 

 

 

 

Fractură nevertebrală (1)

8,0

10,7

2,7 (1,4, 4,0)

25 (13, 36)*

*Valoare p <0,001, **Valoare p <0,0001

(1) Excluzând fracturile degetelor de la mâini şi de la picioare şi cele faciale

(2) Incluzând fracturile vertebrale toracice clinice şi lombare clinice

Efectul asupra densităţii minerale osoase (DMO)

Acidul zoledronic a crescut semnificativ valoarea DMO în zona lombară a coloanei vertebrale, în regiunea şoldului şi la nivelul regiunii distale a radiusului, în comparaţie cu administrarea placebo, la toate momentele de determinare (după 6, 12, 24 şi 36 luni). Tratamentul cu acid zoledronic a dus la o creştere cu 6,7% a DMO în zona lombară a coloanei vertebrale, cu 6,0% la nivelul şoldului total, cu 5,1% la nivelul colului femural şi cu 3,2% la nivelul radiusului distal în decurs de 3 ani, în comparaţie cu placebo.

Histologie osoasă

Au fost obţinute biopsii osoase din creasta iliacă la 1 an după cea de-a treia doză anuală, de la

152 paciente în post-menopauză cu osteoporoză cărora li s-a administrat acid zoledronic (N=82) sau placebo (N=70). Analiza histomorfometrică a indicat o reducere de 63% a turnover-ului osos. La pacientele tratate cu acid zoledronic nu s-au detectat osteomalacie, fibroză a măduvei osoase sau apariția de defecte osoase. Markerul de tetraciclină a fost detectabil la toate cele 82 biopsii obţinute de la pacientele tratate cu acid zoledronic, cu excepţia uneia. Analiza tomografică microcomputerizată (μCT) a demonstrat un volum osos trabecular crescut şi menţinerea arhitecturii osoase trabeculare la pacientele tratate cu acid zoledronic, în comparaţie cu placebo.

Markerii turnover-ului osos

Fosfataza alcalină specific osoasă (FASO), propeptida serică N-terminală a colagenului de tip I (P1NP) şi beta-C-telopeptidele serice (b-CTx) au fost evaluate în subseturi de 517 până la 1246 pacienţi la intervale periodice pe durata întregului studiu. Tratamentul cu o doză anuală de 5 mg acid zoledronic a redus semnificativ FASO cu 30% faţă de valoarea iniţială, după 12 luni, care a fost menţinută la 28% sub valoarea iniţială, după 36 luni. Valoarea P1NP a fost redusă semnificativ cu 61% sub valoarea iniţială, după 12 luni şi a fost menţinută la 52% sub valoarea iniţială, după 36 luni. Valoarea B-CTx a fost redusă semnificativ cu 61% sub valoarea iniţială, după 12 luni şi a fost menţinută la 55% sub valoarea iniţială, după 36 luni. În toată această perioadă, markerii turnover-ului osos s-au încadrat în intervalul preclimacteric la sfârşitul fiecărui an. Administrarea repetată nu a condus la o reducere suplimentară a markerilor turnover-ului osos.

Efectul asupra înălţimii

În cadrul studiului cu durata de trei ani efectuat pentru indicația de osteoporoză, înălţimea în poziţie verticală a fost măsurată anual cu ajutorul unui antropometru. Grupul tratat cu acid zoledronic a prezentat o scădere în înălţime mai mică cu aproximativ 2,5 mm, în comparaţie cu placebo (IÎ 95%: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Zile de incapacitate

Acidul zoledronic a redus semnificativ numărul mediu de zile de activitate limitată şi numărul de zile de repaus la pat din cauza durerilor dorsale cu 17,9 zile, respectiv, 11,3 zile în comparaţie cu placebo

şi a redus semnificativ numărul mediu de zile de activitate limitată şi numărul de zile de repaus la pat din cauza fracturilor, cu 2,9 zile, respectiv, 0,5 zile, în comparaţie cu placebo (pentru toate p<0,01).

Eficacitatea clinică în tratamentul osteoporozei la pacienţi cu risc crescut de fracturi după o fractură de şold recentă (RFT)

S-a evaluat incidenţa fracturilor clinice, incluzând fracturile vertebrale, non-vertebrale şi de şold, la 2127 bărbaţi şi femei cu vârste cuprinse între 50-95 ani (media de vârstă fiind 74,5 ani) cu fractură de şold recentă (în decurs de 90 zile) determinată de un traumatism minor, care au fost urmăriţi pe o perioadă medie de 2 ani de administrare a tratamentului studiat. Aproximativ 42% dintre pacienţi au avut un scor T al DMO a colului femural sub -2,5 şi aproximativ 45% dintre pacienţi au avut un scor T al DMO a colului femural peste -2,5. S-a administrat acid zoledronic o dată pe an, până când cel puţin 211 pacienţi din populaţia de studiu a avut fracturi clinice confirmate. Concentraţiile vitaminei D nu au fost determinate în mod obişnuit, dar majorităţii pacienţilor i s-a administrat o doză de încărcare de vitamina D (50000 UI până la 125000 UI pe cale orală sau intramusculară) cu 2 săptămâni înainte de perfuzie. Tuturor participanţilor la studiu li s-au administrat doze zilnice suplimentare de calciu elementar 1000 mg până la 1500 mg plus vitamina D 800 UI până la 1200 UI. Unui procent de nouăzeci şi cinci la sută dintre pacienţi i s-a administrat perfuzia la două sau mai multe săptămâni de la remedierea fracturii de şold iar mediana duratei până la administrarea perfuziei a fost de aproximativ şase săptămâni de la remedierea fracturii de şold. Principala variabilă de eficacitate a fost incidenţa fracturilor clinice pe durata studiului.

Efectul asupra tuturor fracturilor clinice

Incidenţele variabilelor principalelor fracturi clinice sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4 Comparaţii între tratamente ale incidenţei variabilelor principalelor fracturi clinice

Rezultat

Acid

Placebo

Reducere

Reducerea relativă

 

zoledronic

(N=1062)

absolută a

a riscului de

 

(N=1065)

frecvenţă de

frecvenţei de

incidenţă a

 

frecvenţă de

producere a

producere a

fracturilor % (IÎ)

 

producere a

evenimentului

fracturilor %

 

 

evenimentului

(%)

(IÎ)

 

 

(%)

 

 

 

Orice fractură clinică (1)

8,6

13,9

5,3 (2,3, 8,3)

35 (16, 50)**

Fractură vertebrală clinică (2)

1,7

3,8

2,1 (0,5, 3,7)

46 (8, 68)**

Fractură nevertebrală (1)

7,6

10,7

3,1 (0,3, 5,9)

27 (2, 45)*

*Valoare p <0,05, **valoare p <0,01

(1) Excluzând fracturile degetelor de la mâini şi de la picioare şi cele faciale

(2) Incluzând fracturile vertebrale toracice clinice şi lombare clinice

Studiul nu a fost conceput pentru a măsura diferenţe semnificative în ceea ce priveşte fractura de şold, dar s-a observat o tendinţă de reducere a apariţiei de noi fracturi de şold.

Mortalitatea de orice cauză a fost de 10% (101 pacienţi) în cadrul grupului de tratment cu acid zoledronic, comparativ cu 13% (141 pacienţi) în cadrul grupului placebo. Aceasta corespunde unei scăderi cu 28% a riscului mortalităţii de orice cauză (p= 0,01).

Incidenţa cazurilor de întârziere a vindecării fracturii de şold a fost comparabilă între grupul de tratament cu acid zoledronic (34 [3,2%]) şi grupul placebo (29 [2,7%]).

Efectul asupra densităţii minerale osoase (DMO)

În studiul HORIZON-RFT tratamentul cu acid zoledronic a crescut semnificativ DMO la nivelul întregului şold şi colului femural faţă de tratamentul cu placebo la toate momentele de determinare. Tratamentul cu acid zoledronic a determinat o creştere a DMO cu 5,4% la nivelul întregului şold şi cu 4,3% la nivelul colului femural pe durata a 24 luni comparativ cu placebo.

Eficacitatea clinică la bărbaţi

În studiul HORIZON-RFT 508 bărbaţi au fost randomizaţi în studiu şi unui număr de 185 pacienţi li s- a determinat DMO la 24 luni. La 24 luni s-a observat o creştere similară semnificativă cu 3,6% a DMO a întregului şold la pacienţii trataţi cu acid zoledronic comparativ cu efectele observate la femeile aflate în post-menopauză, în studiul HORIZON-PFT. Studiul nu a fost ponderat pentru a arăta o reducere a fracturilor clinice la bărbaţi; incidenţa fracturilor clinice a fost de 7,5% la bărbaţii trataţi cu acid zoledronic faţă de 8,7% pentru grupul placebo.

Într-un alt studiu efectuat la bărbaţi (studiul CZOL446M2308) perfuzia anuală cu acid zoledronic nu a prezentat rezultate inferioare faţă de administrarea săptămânală de alendronat, în ceea ce priveşte modificarea procentuală a DMO a coloanei vertebrale lombare după 24 luni faţă de valoarea iniţială.

Eficacitatea clinică în osteoporoza asociată terapiei cronice, sistemice, cu corticosteroizi

Eficacitatea şi siguranţa acidului zoledronic în tratamentul şi prevenirea osteoporozei asociate terapiei sistemice pe termen lung cu corticosteroizi au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, stratificat, controlat activ, la 833 bărbaţi şi femei cu vârste cuprinse între 18 şi 85 ani (vârsta medie pentru bărbaţi 56,4 ani; pentru femei, 53,5 ani) trataţi cu > 7,5 mg pe zi prednison oral (sau echivalent). Pacienţii au fost clasificaţi în funcţie de durata utilizării de corticosteroizi anterior randomizării (≤ 3 luni faţă de > 3 luni). Durata studiului a fost de un an. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra fie acid zoledronic 5 mg în perfuzie unică, fie risedronat oral

5 mg zilnic timp de un an. Toţi participanţii au fost trataţi cu 1000 mg calciu elementar plus 400 UI până la 1000 UI supliment de vitamina D pe zi. Eficacitatea a fost demonstrată dacă s-a evidenţiat non-inferioritate faţă de risedronat administrat secvenţial în raport cu modificarea procentuală a DMO a coloanei vertebrale lombare după 12 luni faţă de valoarea iniţială la subgrupurile de tratament, respectiv, de prevenţie. Majoritatea pacienţilor au continuat să ia corticosteroizi pe durata de un an a studiului.

Efectul asupra densităţii minerale osoase (DMO)

Creşterile DMO au fost semnificativ mai mari în grupul tratat cu acid zoledronic, la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale şi a colului femural după 12 luni în comparaţie cu risedronat (p total <0,03). La subgrupul de pacienţi trataţi cu corticosteroizi mai mult de 3 luni anterior randomizării, acidul zoledronic a crescut DMO a coloanei vertebrale lombare cu 4,06% faţă de 2,71% în cazul risedronatului (diferenţă medie: 1,36% ; p<0,001). La subgrupul de pacienţi trataţi cu corticosteroizi timp de 3 luni sau mai puţin anterior randomizării, acidul zoledronic a crescut DMO a coloanei vertebrale lombare cu 2,60% faţă de 0,64% în cazul risedronatului (diferenţă medie: 1,96% ; p<0,001). Studiul nu a fost conceput pentru a arăta o reducere a fracturilor clinice comparativ cu risedronat. Incidenţa fracturilor a fost de 8 pentru pacienţii trataţi cu acid zoledronic, faţă de 7 pentru pacienţii trataţi cu risedronat (p=0,8055).

Eficacitatea clinică în tratamentul bolii Paget osoase

Acidul zoledronic a fost studiat la pacienţii de sex masculin şi feminin, cu vârsta peste 30 de ani, care au prezentat iniţial forma uşoară sau moderată a bolii Paget osoase (la intrarea în studiu, mediana concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline a fost de 2,6-3,0 ori mai mare decât valoarea superioară a intervalului de referinţă normal, specific vârstei), confirmată radiografic.

Eficacitatea unei perfuzii cu 5 mg acid zoledronic, comparativ cu doze zilnice de 30 mg risedronat, administrate timp de 2 luni, a fost demonstrată în două studii comparative cu durata de 6 luni. După 6 luni, acidul zoledronic a prezentat 96% (169/176) şi 89% (156/176) procente de răspuns şi normalizare a fosfatazei alcaline plasmatice (FAP), comparativ cu 74% (127/171) şi 58% (99/171) pentru risedronat (pentru toate, p<0,001).

În cazul rezultatelor cumulate pentru 6 luni, s-a observat o scădere similară pentru Acid zolendronic Teva Pharma şi risedronat în cee ace privește severitatea durerii şi scorurile interferenţei durerii, comparativ cu valoarea iniţială.

Pacienţii care au fost clasificaţi ca responsivi la sfârşitul celor 6 luni ale studiului principal au fost eligibili pentru o perioadă extinsă de urmărire. După o perioadă medie de urmărire de 3,8 ani de la

administrare, din cei 153 pacienţi trataţi cu acid zoledronic şi 115 pacienţi trataţi cu risedronat, care au intrat în studiul de observare extins, procentul de pacienţi care au încheiat Perioada extinsă de urmărire din cauza necesităţii repetării tratamentului (judecată clinică) a fost mai mare pentru risedronat

(48 pacienţi sau 41,7%) comparativ cu acidul zoledronic (11 pacienţi sau 7,2%). Perioada medie de încheiere a Perioadei extinse de urmărire din cauza necesităţii repetării tratamentului pentru boala Paget de la administrarea iniţială a fost mai mare pentru acidul zoledronic (7,7 ani) decât pentru risedronat (5,1 ani).

Şase pacienţi care au prezentat răspuns terapeutic la 6 luni după tratamentul cu acid zoledronic şi ulterior au prezentat recurenţa bolii în timpul perioadei extinse de urmărire, au repetat tratamentul cu acid zoledronic după o perioadă medie de timp de 6,5 ani de la tratamentul iniţial până la repetarea tratamentului. Cinci din 6 pacienţi au prezentat FAP în intervalul normal în luna 6 (Ultima observaţie reportată, UOR).

După 6 luni de la tratamentul cu 5 mg acid zoledronic s-a evaluat histologia osoasă la 7 pacienţi cu boala Paget. Rezultatele biopsiei osoase au demonstrat o calitate osoasă normală, fără urme de deteriorare datorată remodelării şi defecte de mineralizare. Aceste rezultate au fost în concordanţă cu markerul biochimic care dovedeşte normalizarea turnover-ului osos.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine acid zoledronic la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în boala Paget a oaselor, la femei aflate în post-menopauză cu osteoporoză cu un risc crescut de fracturi, la bărbaţi cu osteoporoză cu risc crescut de fracturi şi prevenirea fracturilor clinice după fractura şoldului la bărbaţi şi femei (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15 minute a dozelor de acid zoledronic de 2 mg, 4 mg, 8 mg şi 16 mg, ca doză unică sau doze repetate, la 64 pacienţi, a furnizat următoarele date farmacocinetice, care s-au dovedit a fi independente de doză.

Distribuție

După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţiile plasmatice ale substanţei active cresc rapid, atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere rapidă până la < 10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi < 1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară prelungită de concentraţii plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiilor plasmatice maxime.

Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t½α de 0,24 ore şi t½β de 1,87 ore, urmată de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică terminal prin eliminare t½γ de 146 ore. După administrarea de doze repetate, la intervale de 28 zile, nu s-a înregistrat o acumulare a substanţei active în plasmă. Fazele iniţiale de distribuţie (α şi β, cu valorile t½ de mai sus) reprezintă probabil captarea rapidă în oase şi excreţia pe cale renală.

Eliminare

Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă nemodificat pe cale urinară. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în urină, în timp ce cantitatea rămasă este în principal legată la nivelul ţesutului osos. Această captare în oase este comună tuturor bifosfonaţilor şi se presupune că este o consecinţă a analogiei structurale cu pirofosfonaţii. Similar altor bifosfonaţi, timpul de retenţie a acidului zoledronic în oase este foarte lung. De la nivelul ţesutului osos, această cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată pe cale urinară. Clearance-ul total corporal este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză şi nu este influenţat de sex, vârstă, rasă sau greutate corporală. Variaţia inter şi intraindividuală a clearance-ului plasmatic al acidului zoledronic a fost de 36%, respectiv de 34%. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la 15 minute

determină o scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice a acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.

Relaţii farmacocinetice/farmacodinamice

Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile acidului zoledronic cu alte medicamente. Deoarece la om acidul zoledronic nu este metabolizat şi s-a demonstrat că substanţa nu prezintă sau are capacitate redusă ca inhibitor, care acţionează direct şi/sau este dependent ireversibil de metabolizare prin intermediul enzimelor citocromului P450, este puţin probabil ca acidul zoledronic să reducă clearance- ul metabolic al substanţelor metabolizate cu ajutorul sistemelor enzimatice ale citocromului P450. Acidul zoledronic nu este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice (legare de aproximativ 43- 55%), legarea de proteinele plasmatice fiind independentă de concentraţia plasmatică. De aceea, este puţin probabil să apară interacţiuni determinate de deplasarea medicamentelor care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Grupe speciale de pacienți (vezi pct. 4.2)

Insuficienţa renală

Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ului creatininei, clearance-ul renal reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi

143 ml/min) la 64 pacienţi incluși în studii. Creşterea mică a ASC(0-24ore), de la aproximativ 30% la 40% observată în cazul insuficienţei renale uşoare până la moderate, comparativ cu un pacient cu

funcţie renală normală şi lipsa acumulării medicamentului la administrarea de doze repetate, independent de starea funcţiei renale, sugerează că nu este necesară ajustarea dozelor de acid zoledronic în insuficienţa renală uşoară (Clcr = 50-80 ml/min) şi moderată, până la un clearance al creatininei de 35 ml/min. Utilizarea Acid zoledronic Teva Pharma este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 35 ml/min) din cauza unui risc crescut de insuficienţă renală la acest grup de populaţie.

5.3Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută

Cea mai mare doză unică non-letală administrată intravenos a fost de 10 mg/kg la şoarece şi de 0,6 mg/kg la şobolan. La câini, în studiile cu doză unică perfuzabilă, doza de 1,0 mg/kg (de 6 ori

expunerea terapeutică recomandată la om, pe baza ASC), administrată într-un interval mai mare de 15 minute, a fost bine tolerată, fără efecte renale.

Toxicitate subcronică şi cronică

În studii cu administrare în perfuzie intravenoasă, la şobolan s-a stabilit tolerabilitatea renală a acidului zoledronic în condiţiile administrării a 0,6 mg/kg în perfuzii cu durata de 15 minute, la intervale de 3 zile, şase perfuzii în total (pentru o doză cumulată care corespunde la valori ale ASC de aproximativ 6 ori mai mari decât expunerea terapeutică la om), în timp ce la câine 5 perfuzii intravenoase cu durata de 15 minute a câte 0,25 mg/kg, administrate la intervale de 2-3 săptămâni (o doză cumulată care corespunde unei valori de 7 ori mai mari decât expunerea terapeutică la om), au fost bine tolerate. În studiile privind administrarea intravenoasă in bolus, dozele care au fost bine tolerate au scăzut odată cu creşterea duratei studiului: 0,2 şi 0,02 mg/kg zilnic au fost bine tolerate la şobolan şi câine timp de 4 săptămâni, respectiv numai 0,01 mg/kg şi 0,005 mg/kg au fost bine tolerate la şobolan şi câine timp de 52 săptămâni.

Administrarea repetată, pe termen lung, care a dus la expuneri cumulate ce au depăşit expunerea maximă intenţionată la om a produs efecte toxicologice în alte organe, inclusiv tractul gastro- intestinal, ficatul şi la locul de administrare intravenoasă. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestor rezultate. Cel mai frecvent efect observat în studiile cu doze repetate a fost creşterea ţesutului spongios primar al metafizelor oaselor lungi la animalele în creştere, pentru aproape toate dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică anti-resorbtivă a substanţei.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Au fost efectuate studii privind teratogenitatea la două specii, la ambele prin administrare subcutanată. La şobolan s-a observat teratogenitate la doze ≥ 0,2 mg/kg şi s-a manifestat prin malformaţii externe,

viscerale şi scheletice. La şobolan s-a observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg). Nu s-au observat teratogenitate sau reacţii embrionare/fetale la iepure, deşi toxicitatea maternă a fost marcată la 0,1 mg/kg datorită scăderii calcemiei.

Potenţial mutagen şi carcinogen

Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Manitol

Citrat de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie să intre în contact cu nicio soluţie care conţine calciu. Acesta nu trebuie amestecat sau administrat intravenos cu niciun alt medicament.

6.3Perioada de valabilitate

18 luni

După deschidere: Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 ore la 2-8°C şi 25°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la 2-8°C.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din plastic (polimer cicloolefinic), închis cu un dop din cauciuc clorobutilic şi un capac din aluminiu acoperit cu o capsă detașabilă din plastic de culoare violet.

Fiecare flacon conține 100 ml de soluție.

Acid zoledronic Teva Pharma este disponibil în cutii cu 1 flacon șiambalaje multiple cu 5 (5 x 1) sau 10 (10 x 1) flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Pentru o singură administrare.

Soluţia trebuie utilizată numai dacă este limpede, fără particule şi incoloră.

Dacă se păstrează la frigider, înainte de administrare, se aşteaptă ca soluţia să revină la temperatura camerei. În timpul preparării perfuziei trebuie utilizate tehnici aseptice.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Olanda

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/12/772/001

EU/1/12/772/002

EU/1/12/772/005

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 16 august 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Acid zoledronic Teva Pharma 5 mg soluţie perfuzabilă în pungi

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare pungă conţine acid zoledronic 5 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare ml de soluţie conţine acid zoledronic 0,05 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede şi incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul osteoporozei

la femei aflate în post-menopauză

la bărbaţi adulți

cu risc crescut de fracturi, inclusiv cazurile cu fractură recentă de şold determinată de un traumatism minor.

Tratamentul osteoporozei asociat cu terapia sistemică pe termen lung cu glucocorticoizi

la femei aflate în post-menopauză

la bărbaţi adulți

care prezintă un risc crescut de fracturi.

Tratamentul bolii Paget osoase la adulţi.

4.3Doze şi mod de administrare

Doze

Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat înainte de administrarea Acid zoledronic Teva Pharma. Acest lucru este important în special la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) şi la cei care urmează o terapie cu diuretice.

Se recomandă asocierea administrării Acid zoledronic Teva Pharma cu aport adecvat de calciu şi vitamina D.

Osteoporoză

Pentru tratamentul osteoporozei post-menopauză, al osteoporozei la bărbaţi şi tratamentul osteoporozei asociate cu terapia sistemică pe termen lung cu glucocorticoizi, doza recomandată este o singură perfuzie intravenoasă cu Acid zoledronic Teva Pharma 5 mg, administrată o dată pe an.

Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării Acid zoledronic Teva Pharma, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.

La pacienţii care au suferit recent o fractură de şold determinată de un traumatism minor, se recomandă să se administreze perfuzia cu acid zoledronic la minimum două săptămâni după remedierea fracturii de şold (vezi pct. 5.1). La pacienţii care au suferit recent o fractură de şold determinată de un traumatism minor, se recomandă ca, înainte de prima perfuzie cu acid zoledronic, să se administreze o doză de încărcare de vitamina D de 50000 UI până la 125000 UI, pe cale orală sau intramusculară.

Boala Paget

Pentru tratamentul bolii Paget, Acid zoledronic Teva Pharma trebuie prescris numai de medici cu experienţă în tratamentul bolii Paget osoase. Doza recomandată este o singură perfuzie intravenoasă cu Acid zoledronic Teva Pharma 5 mg. La pacienţii cu boală Paget, se recomandă administrarea de două ori pe zi a unui supliment adecvat de calciu, corespunzător la cel puţin 500 mg calciu elemental, timp de cel puţin 10 zile după administrarea Acid zoledronic Teva Pharma (vezi pct. 4.4).

Repetarea tratamentului pentru boala Paget: ca urmare a efectuării tratamentului iniţial cu acid zoledronic în boala Paget, s-a observat o perioadă de remisiune prelungită în cazul pacienţilor cu răspuns la tratament. Repetarea tratamentului constă în administrarea suplimentară a unei perfuzii intravenoase cu Acid zoledronic Teva Pharma 5 mg după un interval de timp de un an sau mai mult de la tratamentul iniţial la pacienţii care au prezentat recidiva bolii. Sunt disponibile date limitate privind repetarea tratamentului în boala Paget (vezi pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă renală

Acid zoledronic Teva Pharma este contraindicat la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 35 ml/min (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu clearance-ul creatininei ≥ 35 ml/min.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Vârstnici (≥ 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece biodisponibilitatea, distribuţia şi eliminarea au fost similare la vârstnici şi subiecţii tineri.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare Administrare intravenoasă.

Acid zoledronic Teva Pharma se administrează lent prin intermediul unei linii de perfuzare separate, prevăzută cu supapă, cu o viteză de perfuzare constantă. Timpul de perfuzare trebuie să fie de minim 15 minute. Pentru informaţii cu privire la modul de administrare al Acid zoledronic Teva Pharma, vezi pct. 6.6.

Pacienţilor trataţi cu Acid zoledronic Teva Pharma trebuie să li se furnizeze prospectul şi cardul pacientului.

4.3 Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţa activă, orice bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

-Pacienţi cu hipocalcemie (vezi pct. 4.4).

-Insuficienţă renală severă cu clearance-ul creatininei < 35 ml/min (vezi pct. 4.4).

-Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Funcţia renală

Utilizarea Acid zoledronic Teva Pharma este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 35 ml/min) din cauza unui risc crescut de insuficienţă renală la acest grup de populaţie.

S-a observat insuficienţă renală în urma administrării acidului zoledronic (vezi pct. 4.8), mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă sau alţi factori de risc, inclusiv vârstă înaintată, medicamente nefrotoxice administrate concomitent, terapie diuretică concomitentă (vezi pct. 4.5) sau deshidratare care apare după administrarea acidului zoledronic. S-a observat insuficienţa renală la pacienţi după o singură administrare. Insuficienţa renală care necesită dializă sau cu rezultat letal a apărut rar la pacienţii cu afecţiune renală preexistentă sau cu orice factori de risc descrişi mai sus.

Trebuie luate următoarele precauţii pentru a reduce la minimum riscul apariţiei reacţiilor adverse renale:

Clearance-ul creatininei trebuie să fie calculat pe baza masei corporale reale, utilizând formula Cockcroft-Gault, înainte de administrarea fiecărei doze de Acid zoledronic Teva Pharma

Creşterea temporară a concentraţiei plasmatice de creatinină poate fi mai pronunţată la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă.

Monitorizarea creatininemiei trebuie avută în vedere la pacienţii cu risc.

Acid zoledronic Teva Pharma trebuie utilizat cu precauţie când este administrat concomitent cu alte medicamente care ar putea afecta funcţia renală (vezi pct. 4.5)

Pacienţii, mai ales cei vârstnici şi cei cărora li se administrează terapie cu diuretice, trebuie hidrataţi în mod adecvat înainte de administrarea Acid zoledronic Teva Pharma.

O doză unică de Acid zoledronic Teva Pharma nu trebuie să depăşească 5 mg, iar durata perfuziei trebuie să fie de cel puţin 15 minute (vezi pct. 4.2).

Hipocalcemie

Hipocalcemia preexistentă trebuie tratată printr-un aport adecvat de calciu şi vitamina D înaintea iniţierii tratamentului cu Acid zoledronic Teva Pharma (vezi pct. 4.3). De asemenea, trebuie tratate eficient alte tulburări ale metabolismului mineral (de exemplu: rezervă paratiroidiană diminuată, malabsorbţie intestinală a calciului). Medicii trebuie să aibă în vedere monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Turnover-ul osos crescut este o caracteristică a bolii Paget osoase. Din cauza apariţiei rapide a efectului acidului zoledronic asupra turnover-ului osos, poate apărea hipocalcemie temporară, uneori simptomatică, ale cărei efecte sunt de obicei maxime în primele 10 zile de la administrarea perfuziei cu Acid zoledronic Teva Pharma (vezi pct. 4.8).

Se recomandă asocierea administrării Acid zoledronic Teva Pharma cu aport adecvat de calciu şi vitamina D. În plus, la pacienţii cu boală Paget, se recomandă administrarea de două ori pe zi a unui supliment adecvat de calciu, corespunzător la cel puţin 500 mg calciu elementar, timp de cel puţin 10 zile după administrarea Acid zoledronic Teva Pharma (vezi pct. 4.2).

Pacienţii trebuie informaţi asupra simptomelor hipocalcemiei şi monitorizaţi clinic adecvat în timpul perioadei de risc. La pacienţii cu boală Paget, se recomandă determinarea calciului seric înainte de administrarea Acid zoledronic Teva Pharma sub formă de perfuzie.

Rareori, la pacienţii la care se administrează bifosfonaţi, inclusiv acid zoledronic, s-au raportat dureri osoase, articulare şi/sau musculare severe şi care, ocazional, care au condus la incapacitate de muncă (vezi pct. 4.8).

Osteonecroza de maxilar (ONM)

Osteonecroza de maxilar a fost raportată după punerea pe piaţă la pacienţii cărora li s-a administrat Acid zoledronic Teva Pharma pentru tratarea osteoporozei (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu leziuni deschise, nevindecate, ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale, iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate. Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice de prevenţie şi o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu Acid zoledronic Teva Pharma la pacienţii cu factori concomitenţi de risc.

Trebuie avute în vedere următoarele când se evaluează riscul unui pacient de a dezvolta ONM:

-Potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (risc mai mare în cazul substanţelor active extrem de potente), calea de administrare (risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza cumulată a terapiei pentru resorbţia osoasă.

-Neoplazii, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat.

-Tratamente concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului şi gâtului.

-Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze fixate necorespunzător, antecedente de boală dentară, proceduri stomatologice invazive, de exemplu, extracţii dentare.

Toţi pacienţii trebuie încurajaţi să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie, ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu acid zoledronic. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate cu precauţie şi evitate în perioada proximă tratamentului cu acid zoledronic.

Schema de tratament pentru pacienţii care dezvoltă ONM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în ONM. Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu acid zoledronic, până când boala se rezolvă şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.

Osteonecroză a canalului auditiv extern

În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau trumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.

Fracturi femurale atipice

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.

Generalităţi

Incidenţa simptomelor ulterioare administrării dozei, care au apărut în primele trei zile după administrarea Acid zoledronic Teva Pharma, poate fi redusă prin administrarea de paracetamol sau ibuprofen la scurt timp după administrarea Acid zoledronic Teva Pharma.

Pentru indicaţiile oncologice sunt disponibile şi alte medicamente care conţin acid zoledronic ca substanţă activă. Pacienţii trataţi cu Acid zoledronic Teva Pharma nu trebuie trataţi concomitent cu astfel de medicamente sau cu orice alţi bifosfonaţi, deoarece efectele combinate ale acestor medicamente nu sunt cunoscute.

Excipienți

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) la 100 ml, adică practic “nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuat studii privind interacţiunile cu alte medicamente. Acidul zoledronic nu este metabolizat sistemic şi nu influențează in vitro enzimele citocromului P 450 uman (vezi pct. 5.2). Acidul zoledronic nu este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice (legare de aproximativ 43- 55%), astfel încât este puţin probabil să apară interacţiuni determinate de deplasarea medicamentelor care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Acidul zoledronic este eliminat prin excreţie renală. Se recomandă prudenţă la administrarea Acid zoledronic Teva Pharma în asociere cu medicamente care pot influenţa semnificativ funcţia renală (de exemplu aminoglicozide sau diuretice care pot determina deshidratare) (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu insuficienţă renală poate creşte expunerea sistemică la medicamente administrate concomitent şi care sunt excretate în principal pe cale renală.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Acid zoledronic Teva Pharma nu este recomandat femeilor aflate la vârsta fertilă.

Sarcina

Acid zoledronic Teva Pharma este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu există date adecvate privind utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile la animale cu acid zoledronic au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv malformaţii congenitale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Alăptarea

Acid zoledronic Teva Pharma este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om.

Fertilitatea

Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra potenţialului fertil la genitori şi prima generaţie filială F1. Evaluarea a avut ca rezultat efecte farmacologice intense, considerate a fi în relaţie cu inhibarea de către medicament a mobilizării calciului de la nivel osos, determinând hipocalcemie peripartum, un efect de clasă al bifosfonaţilor, distocie şi încheierea prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au împiedicat stabilirea unui efect definitiv al acidului zoledronic asupra fertilităţii la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Reacţiile adverse, precum ameţeală, pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Procentele totale de pacienţi care au prezentat reacţii adverse au fost 44,7%, 16,7% şi 10,2% după prima, a doua, respectiv, a treia perfuzie. Incidenţa individuală a reacţiilor adverse după prima perfuzie a fost: febră (17,1%), mialgie (7,8%), boală asemănătoare gripei (6,7%), artralgie (4,8%) şi cefalee (5,1%). Incidenţa acestor reacţii adverse a scăzut marcat în cazul administrărilor ulterioare, anuale, de acid zoledronic. Majoritatea acestor reacţii adverse apar în primele trei zile după administrarea de acid zoledronic. Majoritatea acestor reacţii adverse au fost uşoare până la moderate şi au dispărut în trei zile de la instalarea lor. Procentele de pacienţi care au prezentat reacţii adverse au fost mai mici într-un studiu de dimensiuni mai reduse (19,5%, 10,4%, 10,7% după prima, a doua, respectiv, a treia perfuzie), atunci când s-au aplicat măsuri profilactice împotriva reacţiilor adverse.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse la medicament prezentate în Tabelul 1 sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, organe şi sisteme. Frecvenţele sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

Mai puţin

Gripă, rinofaringită

 

 

frecvente

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

Mai puţin

Anemie

 

 

frecvente

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

Cu frecvenţă

Reacţii de hipersensibilitate

 

 

necunoscută**

incluzând cazuri rare de

 

 

 

bronhoconstricţie, urticarie şi

 

 

 

angioedem şi cazuri foarte rare de

 

 

 

şoc/reacţie anafilactică

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente

Hipocalcemie*

 

 

Mai puţin

Apetit alimentar redus

 

 

frecvente

 

 

Tulburări psihice

Mai puţin

Insomnie

 

 

frecvente

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Cefalee, ameţeală

 

 

Mai puţin

Letargie, parestezie, somnolenţă,

 

 

frecvente

tremor, sincopă, disgeuzie

 

Tulburări oculare

Frecvente

Hiperemie oculară

 

 

Mai puţin

Conjunctivită, dureri oculare

 

 

frecvente

Uveită, episclerită, irită

 

 

Rare

 

 

Cu frecvenţă

Sclerită şi inflamație a țesuturilor de

 

 

necunoscută**

la nivelul orbitei

 

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin

Vertij

 

 

frecvente

 

 

Tulburări cardiace

Frecvente

Fibrilaţie atrială

 

 

Mai puţin

Palpitaţii

 

 

frecvente

 

 

Tulburări vasculare

Mai puţin

Hipertensiune arterială, hipermie

 

 

frecvente

facială

 

 

 

 

 

 

 

Cu frecvenţă

Hipotensiune arterială (unii pacienţi

 

necunoscută**

au prezentat factori de risc

 

 

preexistenţi)

 

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi

Mai puţin

Tuse, dispnee

mediastinale

frecvente

 

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente

Greaţă, vărsături, diaree

 

Mai puţin

Dispepsie, dureri în etajul abdominal

 

frecvente

superior, dureri abdominale, boală de

 

 

reflux gastroesofagian, constipaţie,

 

 

xerostomie, esofagită, dureri dentare,

 

 

gastrită#

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

Mai puţin

Erupţii cutanate tranzitorii,

subcutanat

frecvente

hiperhidroză, prurit, eritem

Tulburări musculo-scheletice şi ale

Frecvente

Mialgie, artralgie, dureri osoase,

ţesutului conjunctiv

 

dureri dorsale, dureri ale

 

 

extremităţilor

 

Mai puţin

Durere nucală, rigiditate musculo-

 

frecvente

scheletică, tumefiere a articulaţiilor,

 

 

spasme musculare, dureri ale

 

 

umerilor, durere musculo-scheletică,

 

 

rigiditate articulară, artrită, slăbiciune

 

 

musculară

 

Rare

Fracturi subtrohanteriene şi fracturi

 

 

de diafiză femurală atipice† (reacţii

 

 

adverse specific clasei bifosfonaţilor)

 

Foarte rare

Osteonecroză a canalului auditiv

 

 

extern(reacții adverse specifice

 

 

clasei bifosfonaților)

 

Cu frecvenţă

Osteonecroză a maxilarului (vezi pct.

 

necunoscută**

4.4 şi 4.8. Efecte de clasă)

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin

Creştere a creatininemiei, polakiurie,

 

frecvente

proteinurie

 

Cu frecvenţă

Insuficienţă renală. S-au raportat

 

necunoscută**

cazuri rare de insuficienţă renală care

 

 

necesită dializă şi cazuri rare de

 

 

insuficienţă renală cu evoluţie letală

 

 

la pacienţii cu disfuncţie renală

 

 

preexistentă sau alţi factori de risc,

 

 

precum vârstă înaintată, medicaţie

 

 

nefrotoxică administrată

 

 

concomitent, terapie concomitentă cu

 

 

diuretice sau deshidratare în perioada

 

 

post-perfuzare (vezi pct. 4.4 şi 4.8.

 

 

Efecte de clasă)

Tulburări generale şi la nivelul locului de

Foarte

Febră

administrare

frecvente

Boală asemănătoare gripei, frisoane,

 

Frecvente

 

 

oboseală, astenie, durere, stare

 

 

generală de rău, reacţie la locul

 

 

perfuzării

 

Mai puţin

Edem periferic, sete, reacţie de fază

 

frecvente

acută, durere toracică cu etiologie

 

 

non-cardiacă

 

Cu frecvenţă

Deshidratare secundară simptomelor

 

necunoscută**

apărute după administrarea dozei,

 

 

 

cum ar fi febră, vărsături sau diaree

 

 

Investigaţii diagnostice

Frecvente

Creşterea valorii proteinei C reactive

 

 

Mai puţin

Concentraţie redusă de calciu din

#

 

frecvente

sânge

Observate la pacienţii cărora li se administrează concomitent corticosteroizi.

 

*Frecvente numai în boala Paget.

** Bazate pe raportări după punerea pe piaţă. Frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile.

Identificate în timpul experienţei de după punerea pe piaţă.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Fibrilaţii atriale

În studiul clinic HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (vezi pct. 5.1) incidenţa totală a fibrilaţiei atriale a fost de 2,5% (96 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zolendronic şi de 1,9% (75 din 3852) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Procentul evenimentelor adverse grave de fibrilaţie atrială a fost mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat acid zolendronic (1,3%) (51 din 3862), comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (0,6%) (22 din 3852). Nu se cunoaşte mecanismul responsabil de creşterea incidenţei fibrilaţiei atriale. În studiile cu privire la indicaţia de osteoporoză (PFT, HORIZON – Reccurent Fracture Trial [RFT]) incidenţele cumulate ale fibrilaţiei atriale au fost comparabile între grupul de tratament cu acid zolendronic (2,6%) şi grupul la care s-a administrat placebo (2,1%). Pentru evenimentele adverse grave de fibrilaţie atrială, incidenţele cumulate au fost de 1,3% pentru grupul de tratament cu acid zolendronic şi de 0,8% pentru grupul la care s-a administrat placebo.

Efecte de clasă:

Insuficienţă renală

Acidul zoledronic a fost asociat cu apariţia insuficienţei renale manifestată prin deteriorarea funcţiei renale (respectiv, valoare crescută a creatininemiei) şi, în cazuri rare, prin insuficienţă renală acută. Apariţia insuficienţei renale a fost observată în urma administrării de acid zoledronic, în special la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă sau cu factori de risc suplimentari (de exemplu vârstă înaintată, pacienţi cu cancer supuşi chimioterapiei, medicamente nefrotoxice administrate concomitent, terapie concomitentă cu diuretice, deshidratare severă), la majoritatea dintre aceştia fiind administrată o doză de 4 mg la intervale de 3-4 săptămâni, dar a fost observată la pacienţi şi după o singură administrare.

În studiile clinice efectuate pentru indicația de osteoporoză, modificarea clearance-ului creatininei (măsurat anual înainte de administrare) şi incidenţa insuficienţei renale şi disfuncţiei renale au fost comparabile pentru grupurile de tratament cu acid zoledronic şi grupurile la care s-a administrat placebo în decurs de trei ani. A existat o creştere temporară a creatininemiei observată în decurs de 10 zile la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Hipocalcemie

În studii clinice efectuate pentru indicația de osteoporoză, aproximativ 0,2% dintre pacienţi au prezentat scăderi notabile ale concentraţiilor serice ale calciului (mai puţin de 1,87 mmol/l) în urma administrării acidului zoledronic. Nu au fost observate cazuri simptomatice de hipocalcemie.

În studiile efectuate pentru indicația de boală Paget, s-a observat hipocalcemie simptomatică la aproximativ 1% dintre pacienţi, aceasta dispărând ulterior, la toţi aceşti pacienţi.

Pe baza determinărilor de laborator, s-au observat concentraţii ale calciului sub limita valorii normale (mai puţin de 2,10 mmol/l), asimptomatice, temporare, la 2,3% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic din cadrul unui studiu clinic mare, în comparaţie cu 21% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic din cadrul studiilor pentru boala Paget. Frecvenţa apariţiei hipocalcemiei a fost mult mai mică după perfuziile ulterioare.

Tuturor pacienţilor li s-au administrat suplimente adecvate de vitamina D şi calciu, în studiul efectuat pentru indicația de osteoporoză post-menopauză, în studiul prevenirii fracturilor clinice după fractura

de şold, precum şi în studiile efectuate pentru indicația de boală Paget (vezi şi pct. 4.2). În studiul prevenirii fracturilor clinice în urma unei fracturi de şold recente, concentraţiile vitaminei D nu au fost determinate în mod obişnuit, dar la majoritatea pacienţilor s-a administrat o doză de încărcare de vitamina D, înainte de administrarea acidului zoledronic (vezi pct. 4.2).

Reacţii locale

Într-un studiu clinic mare, după administrarea de acid zoledronic, s-au raportat reacţii locale la locul de perfuzare, cum sunt eritem, umflături şi/sau durere (0,7%).

Osteonecroză de maxilar

Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă resorbția osoasă, inclusiv acid zoledronic (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic mare, care a inclus 7736 pacienţi, osteonecroza de maxilar a fost raportată la un singur pacient tratat cu acid zoledronic şi la un singur pacient căruia i s-a administrat placebo. Au fost raportate cazuri de ONM asociate cu administrarea Acidului zoledronic Teva Pharma după punerea pe piaţă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Experienţa clinică privind supradozajul acut este limitată. Pacienţii cărora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate trebuie supravegheaţi cu atenţie. În eventualitatea unui supradozaj care determină o hipocalcemie semnificativă clinic, corectarea acesteia poate fi realizată prin administrare de suplimente orale de calciu şi/sau gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA08

Mecanism de acţiune

Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor care conţin azot şi are acţiune predominantă asupra osului. El este un inhibitor al resorbţiei osoase osteoclastice.

Efecte farmacodinamice

Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor asupra oaselor se bazează pe afinitatea lor mare pentru osul mineralizat.

Principala ţintă moleculară a acidului zoledronic din osteoclast este enzima farnesil-pirofosfat sintetaza. Durata lungă de acţiune a acidului zoledronic este atribuibilă afinităţii sale mari de legare pentru situs-ul activ al farnesil-pirofosfat (FPP) sintetazei şi afinităţii sale puternice de legare de mineralele osoase.

Tratamentul cu acid zoledronic a redus rapid rata turnover-ului osos de la valorile post-menopauză crescute, cu valoarea minimă pentru markerii de resorbţie observată la 7 zile şi pentru markerii de formare la 12 săptămâni. Ulterior, markerii osoşi s-au stabilizat la valori similare celor din intervalul de valori pre-menopauză. Nu a existat o reducere progresivă a markerilor turnover-ului osos în cazul administrării repetate anual.

Eficacitatea clinică în tratamentul osteoporozei post-menopauză (PFT)

Eficacitatea şi siguranţa acidului zoledronic 5 mg, o dată pe an, timp de 3 ani consecutiv au fost demonstrate la femei aflate în post-menopauză (7736 femei cu vârste cuprinse între 65 şi 89 ani), care prezentau: fie densitate minerală osoasă a colului femural (DMO) cu un scor T ≤ –1,5 şi cel puţin două fracturi vertebrale existente uşoare sau una moderată; fie DMO a colului femural cu un scor T ≤ –2,5 cu sau fără semne ale unei (unor) fracturi vertebrale existente. 85% dintre paciente nu au fost tratate anterior cu bifosfonaţi. Femeile care au fost evaluate pentru a se stabili incidenţa fracturilor vertebrale nu au utilizat un tratament concomitent pentru osteoporoză, terapie ce a fost permisă pentru femeile care au participat la evaluările fracturilor de şold şi ale tuturor fracturilor clinice. Tratamentul concomitent pentru osteoporoză a inclus: calcitonină, raloxifen, tamoxifen, terapie de substituţie hormonală, tibolonă; dar a exclus alţi bifosfonaţi. La toate femeile s-au administrat calciu elementar 1000 mg până la 1500 mg şi vitamina D 400 UI până la 1200 UI, ca suplimente, zilnic.

Efectul asupra fracturilor vertebrale morfometrice

Acidul zoledronic a scăzut semnificativ incidenţa uneia sau mai multor fracturi vertebrale noi în decurs de trei ani şi după numai un an (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2 Rezumatul parametrilor de eficacitate asupra fracturilor vertebrale după 12, 24 şi 36 luni

Rezultat

Acid

Placebo

Reducere absolută

Reducere relativă a

 

zoledronic

(%)

a incidenţei

incidenţei fracturilor

 

(%)

 

fracturilor % (ÎI)

% (CI)

Cel puţin o fractură

1,5

3,7

2,2 (1,4, 3,1)

60 (43, 72)**

vertebrală nouă (0–1 an)

 

 

 

 

Cel puţin o fractură

2,2

7,7

5,5 (4,4, 6,6)

71 (62, 78)**

vertebrală nouă (0–2 ani)

 

 

 

 

Cel puţin o fractură

3,3

10,9

7,6 (6,3, 9,0)

70 (62, 76)**

vertebrală nouă (0–3 ani)

 

 

 

 

** p <0.0001

 

 

 

 

Pacienţii în vârstă de peste 75 ani trataţi cu acid zoledronic au prezentat o reducere de 60% a riscului de apariţie a fracturilor vertebrale, faţă de pacienţii la care s-a administrat placebo (p<0,0001).

Efectul asupra fracturilor de şold

Acidul zoledronic a demonstrat un efect constant în decurs de 3 ani, care a determinat reducerea cu 41% a riscului de apariţie a fracturilor de şold (IÎ 95%, 17% până la 58%). Rata de producere a fracturilor de şold a fost de 1,44% pentru pacienţii trataţi cu acid zoledronic, faţă de 2,49% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. Reducerea riscului a fost de 51% la pacienţii netrataţi cu bifosfonaţi şi de 42% la pacienţii cărora li s-a permis să utilizeze tratamentul concomitent pentru osteoporoză.

Efectul asupra tuturor fracturilor clinice

Toate fracturile clinice au fost verificate pe baza dovezilor radiografice şi/sau clinice. Un rezumat al rezultatelor este prezentat în Tabelul 3.

Tabelul 3 Comparații între tratamente ale incidenţei variabilelor principalelor fracturi clinice

în decurs de 3 ani

 

 

 

 

 

 

 

 

Rezultat

Acid

Placebo

Reducere absolută

Reducere

 

zoledronic

(N=3,861)

a frecvenţei de

relativă a

 

(N=3,875)

frecvenţă de

producere a

frecvenţei de

 

frecvenţă de

producere a

fracturilor %

producere a

 

producere a

evenimentului

(ÎI)

fracturilor %

 

evenimentului

(%)

 

(ÎI)

 

(%)

 

 

 

Orice fractură clinică (1)

8,4

12,8

4,4 (3,0, 5,8)

33 (23, 42)**

Fractură vertebrală clinică

0,5

2,6

2,1 (1,5, 2,7)

77 (63, 86)**

(2)

 

 

 

 

Fractură nevertebrală (1)

8,0

10,7

2,7 (1,4, 4,0)

25 (13, 36)*

*Valoare p <0,001, **Valoare p <0,0001

(1) Excluzând fracturile degetelor de la mâini şi de la picioare şi cele faciale

(2) Incluzând fracturile vertebrale toracice clinice şi lombare clinice

Efectul asupra densităţii minerale osoase (DMO)

Acidul zoledronic a crescut semnificativ valoarea DMO în zona lombară a coloanei vertebrale, în regiunea şoldului şi la nivelul regiunii distale a radiusului, în comparaţie cu administrarea placebo, la toate momentele de determinare (după 6, 12, 24 şi 36 luni). Tratamentul cu acid zoledronic a condus la o creştere cu 6,7% a DMO în zona lombară a coloanei vertebrale, cu 6,0% la nivelul şoldului total, cu 5,1% la nivelul colului femural şi cu 3,2% la nivelul radiusului distal în decurs de 3 ani, în comparaţie cu placebo.

Histologie osoasă

Au fost obţinute biopsii osoase din creasta iliacă la 1 an după cea de-a treia doză anuală, de la

152 paciente în post-menopauză cu osteoporoză cărora li s-a administrat acid zoledronic (N=82) sau placebo (N=70). Analiza histomorfometrică a indicat o reducere de 63% a turnover-ului osos. La pacientele tratate cu acid zoledronic, nu s-au detectat osteomalacie, fibroză a măduvei osoase sau apariția de defecte osoase. Markerul de tetraciclină a fost detectabil la toate cele 82 biopsii obţinute de la pacientele tratate cu acid zoledronic, cu excepţia uneia. Analiza tomografică microcomputerizată (μCT) a demonstrat un volum osos trabecular crescut şi menţinerea arhitecturii osoase trabeculare la pacientele tratate cu acid zoledronic, în comparaţie cu placebo.

Markerii turnover-ului osos

Fosfataza alcalină specific osoasă (FASO), propeptida serică N-terminală a colagenului de tip I (P1NP) şi beta-C-telopeptidele serice (b-CTx) au fost evaluate în subseturi de 517 până la 1246 pacienţi la intervale periodice pe durata întregului studiu. Tratamentul cu o doză anuală de 5 mg acid zoledronic a redus semnificativ FASO cu 30% faţă de valoarea iniţială, după 12 luni, care a fost menţinută la 28% sub valoarea iniţială, după 36 luni. Valoarea P1NP a fost redusă semnificativ cu 61% sub valoarea iniţială, după 12 luni şi a fost menţinută la 52% sub valoarea iniţială, după 36 luni. Valoarea B-CTx a fost redusă semnificativ cu 61% sub valoarea iniţială, după 12 luni şi a fost menţinută la 55% sub valoarea iniţială, după 36 luni. În toată această perioadă, markerii turnover-ului osos s-au încadrat în intervalul preclimacteric la sfârşitul fiecărui an. Administrarea repetată nu a condus la o reducere suplimentară a markerilor turnover-ului osos.

Efectul asupra înălţimii

În cadrul studiului cu durata de trei ani efectuat pentru indicația de osteoporoză, înălţimea în poziţie verticală a fost măsurată anual cu ajutorul unui antropometru. Grupul tratat cu acid zoledronic a prezentat o scădere în înălţime mai mică cu aproximativ 2,5 mm, în comparaţie cu placebo (IÎ 95%: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Zile de incapacitate

Acidul zoledronic a redus semnificativ numărul mediu de zile de activitate limitată şi numărul de zile de repaus la pat din cauza durerilor dorsale cu 17,9 zile, respectiv, 11,3 zile în comparaţie cu placebo

şi a redus semnificativ numărul mediu de zile de activitate limitată şi numărul de zile de repaus la pat din cauza fracturilor, cu 2,9 zile, respectiv, 0,5 zile, în comparaţie cu placebo (pentru toate p<0,01).

Eficacitatea clinică în tratamentul osteoporozei la pacienţi cu risc crescut de fracturi după o fractură de şold recentă (RFT)

S-a evaluat incidenţa fracturilor clinice, incluzând fracturile vertebrale, non-vertebrale şi de şold, la 2127 bărbaţi şi femei cu vârste cuprinse între 50-95 ani (media de vârstă fiind 74,5 ani) cu fractură de şold recentă (în decurs de 90 zile) determinată de un traumatism minor, care au fost urmăriţi pe o perioadă medie de 2 ani de administrare a tratamentului studiat. Aproximativ 42% dintre pacienţi au avut un scor T al DMO a colului femural sub -2,5 şi aproximativ 45% dintre pacienţi au avut un scor T al DMO a colului femural peste -2,5. S-a administrat acid zoledronic o dată pe an, până când cel puţin 211 pacienţi din populaţia de studiu a avut fracturi clinice confirmate. Concentraţiile vitaminei D nu au fost determinate în mod obişnuit dar majorităţii pacienţilor i s-a administrat o doză de încărcare de vitamina D (50000 UI până la 125000 UI pe cale orală sau intramusculară) cu 2 săptămâni înainte de perfuzie. Tuturor participanţilor la studiu li s-au administrat doze zilnice suplimentare de calciu elementar 1000 mg până la 1500 mg plus vitamina D 800 UI până la 1200 UI vitamină D. Unui procent de nouăzeci şi cinci la sută dintre pacienţi i s-a administrat perfuzia la două sau mai

multe săptămâni de la remedierea fracturii de şold iar mediana duratei până la administrarea perfuziei a fost de aproximativ şase săptămâni de la remedierea fracturii de şold. Principala variabilă de eficacitate a fost incidenţa fracturilor clinice pe durata studiului.

Efectul asupra tuturor fracturilor clinice

Incidenţele variabilelor principalelor fracturi clinice sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4 Comparaţii între tratamente ale incidenţei variabilelor principalelor fracturi clinice

Rezultat

Acid

Placebo

Reducere

Reducerea relativă

 

zoledronic

(N=1062)

absolută a

a riscului de

 

(N=1065)

frecvenţă de

frecvenţei de

incidenţă a

 

frecvenţă de

producere a

producere a

fracturilor % (IÎ)

 

producere a

evenimentului

fracturilor %

 

 

evenimentului

(%)

(IÎ)

 

 

(%)

 

 

 

Orice fractură clinică (1)

8,6

13,9

5,3 (2,3, 8,3)

35 (16, 50)**

Fractură vertebrală clinică (2)

1,7

3,8

2,1 (0,5, 3,7)

46 (8, 68)**

Fractură nevertebrală (1)

7,6

10,7

3,1 (0,3, 5,9)

27 (2, 45)*

*Valoare p <0,05, **valoare p <0,01

(1) Excluzând fracturile degetelor de la mâini şi de la picioare şi cele faciale

(2) Incluzând fracturile vertebrale toracice clinice şi lombare clinice

Studiul nu a fost conceput pentru a măsura diferenţe semnificative în ceea ce priveşte fractura de şold, dar s-a observat o tendinţă de reducere a apariţiei de noi fracturi de şold.

Mortalitatea de orice cauză a fost de 10% (101 pacienţi) în cadrul grupului de tratment cu acid zoledronic, comparativ cu 13% (141 pacienţi) în cadrul grupului placebo. Aceasta corespunde unei scăderi cu 28% a riscului mortalităţii de orice cauză (p= 0,01).

Incidenţa cazurilor de întârziere a vindecării fracturii de şold a fost comparabilă între grupul de tratament cu acid zoledronic (34 [3,2%]) şi grupul placebo (29 [2,7%]).

Efectul asupra densităţii minerale osoase (DMO)

În studiul HORIZON-RFT tratamentul cu acid zoledronic a crescut semnificativ DMO la nivelul întregului şold şi colului femural faţă de tratamentul cu placebo la toate momentele de determinare. Tratamentul cu acid zoledronic a determinat o creştere a DMO cu 5,4% la nivelul întregului şold şi cu 4,3% la nivelul colului femural pe durata a 24 luni comparativ cu placebo.

Eficacitatea clinică la bărbaţi

În studiul HORIZON-RFT 508 bărbaţi au fost randomizaţi în studiu şi unui număr de 185 pacienţi li s- a determinat DMO la 24 luni. La 24 luni s-a observat o creştere similară semnificativă cu 3,6% a DMO a întregului şold la pacienţii trataţi cu acid zoledronic comparativ cu efectele observate la femeile aflate în post-menopauză, în studiul HORIZON-PFT. Studiul nu a fost ponderat pentru a arăta o reducere a fracturilor clinice la bărbaţi; incidenţa fracturilor clinice a fost de 7,5% la bărbaţii trataţi cu acid zoledronic faţă de 8,7% pentru grupul placebo.

Într-un alt studiu efectuat la bărbaţi (studiul CZOL446M2308) perfuzia anuală cu acid zoledronic nu a prezentat rezultate inferioare faţă de administrarea săptămânală de alendronat, în ceea ce priveşte modificarea procentuală a DMO a coloanei vertebrale lombare după 24 luni faţă de valoarea iniţială.

Eficacitatea clinică în osteoporoza asociată terapiei cronice, sistemice, cu corticosteroizi

Eficacitatea şi siguranţa acidului zoledronic în tratamentul şi prevenirea osteoporozei asociate terapiei sistemice pe termen lung cu corticosteroizi au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, stratificat, controlat activ, la 833 bărbaţi şi femei cu vârste cuprinse între 18 şi 85 ani (vârsta medie pentru bărbaţi 56,4 ani; pentru femei, 53,5 ani) trataţi cu > 7,5 mg pe zi prednison oral (sau echivalent). Pacienţii au fost clasificaţi în funcţie de durata utilizării de corticosteroizi anterior randomizării (≤ 3 luni faţă de > 3 luni). Durata studiului a fost de un an. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra fie acid zoledronic 5 mg în perfuzie unică, fie risedronat oral

5 mg zilnic timp de un an. Toţi participanţii au fost trataţi cu calciu elementar 1000 mg plus 400 UI până la 1000 UI supliment de vitamina D pe zi. Eficacitatea a fost demonstrată dacă s-a evidenţiat non-inferioritate faţă de risedronat administrat secvenţial în raport cu modificarea procentuală a DMO a coloanei vertebrale lombare după 12 luni faţă de valoarea iniţială la subgrupurile de tratament, respectiv, de prevenţie. Majoritatea pacienţilor au continuat să ia corticosteroizi pe durata de un an a studiului.

Efectul asupra densităţii minerale osoase (DMO)

Creşterile DMO au fost semnificativ mai mari în grupul tratat cu acid zoledronic, la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale şi a colului femural după 12 luni în comparaţie cu risedronat (p total <0,03). La subgrupul de pacienţi trataţi cu corticosteroizi mai mult de 3 luni anterior randomizării, acidul zoledronic a crescut DMO a coloanei vertebrale lombare cu 4,06% faţă de 2,71% în cazul risedronatului (diferenţă medie: 1,36% ; p<0,001). La subgrupul de pacienţi trataţi cu corticosteroizi timp de 3 luni sau mai puţin anterior randomizării, acidul zoledronic a crescut DMO a coloanei vertebrale lombare cu 2,60% faţă de 0,64% în cazul risedronatului (diferenţă medie: 1,96% ; p<0,001). Studiul nu a fost conceput pentru a arăta o reducere a fracturilor clinice comparativ cu risedronat. Incidenţa fracturilor a fost de 8 pentru pacienţii trataţi cu acid zoledronic, faţă de 7 pentru pacienţii trataţi cu risedronat (p=0,8055).

Eficacitatea clinică în tratamentul bolii Paget osoase

Acidul zoledronic a fost studiat la pacienţii de sex masculin şi feminin, cu vârsta peste 30 de ani, care au prezentat iniţial forma uşoară sau moderată a bolii Paget osoase (la intrarea în studiu, mediana concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline a fost de 2,6-3,0 ori mai mare decât valoarea superioară a intervalului de referinţă normal, specific vârstei), confirmată radiografic.

Eficacitatea unei perfuzii cu 5 mg acid zoledronic, comparativ cu doze zilnice de 30 mg risedronat, administrate timp de 2 luni, a fost demonstrată în două studii comparative cu durata de 6 luni. După 6 luni, acidul zoledronic a prezentat 96% (169/176) şi 89% (156/176) procente de răspuns şi normalizare a fosfatazei alcaline plasmatice (FAP), comparativ cu 74% (127/171) şi 58% (99/171) pentru risedronat (pentru toate, p<0,001).

În cazul rezultatelor cumulate pentru 6 luni, s-a observat o scădere similară pentru Acid zolendronic Teva Pharma şi risedronat în ceea ce privește severitatea durerii şi scorurile interferenţei durerii, comparativ cu valoarea iniţială.

Pacienţii care au fost clasificaţi ca responsivi la sfârşitul celor 6 luni ale studiului principal au fost eligibili pentru o perioadă extinsă de urmărire. După o perioadă medie de urmărire de 3,8 ani de la

administrare, din cei 153 pacienţi trataţi cu acid zoledronic şi 115 pacienţi trataţi cu risedronat, care au intrat în studiul de observare extins, procentul de pacienţi care au încheiat Perioada extinsă de urmărire din cauza necesităţii repetării tratamentului (judecată clinică) a fost mai mare pentru risedronat

(48 pacienţi sau 41,7%) comparativ cu acidul zoledronic (11 pacienţi sau 7,2%). Perioada medie de încheiere a Perioadei extinse de urmărire din cauza necesităţii repetării tratamentului pentru boala Paget de la administrarea iniţială a fost mai mare pentru acidul zoledronic (7,7 ani) decât pentru risedronat (5,1 ani).

Şase pacienţi care au prezentat răspuns terapeutic la 6 luni după tratamentul cu acid zoledronic şi ulterior au prezentat recurenţa bolii în timpul perioadei extinse de urmărire, au repetat tratamentul cu acid zoledronic după o perioadă medie de timp de 6,5 ani de la tratamentul iniţial până la repetarea tratamentului. Cinci din 6 pacienţi au prezentat FAP în intervalul normal în luna 6 (Ultima observaţie reportată, UOR).

După 6 luni de la tratamentul cu 5 mg acid zoledronic s-a evaluat histologia osoasă la 7 pacienţi cu boala Paget. Rezultatele biopsiei osoase au demonstrat o calitate osoasă normală, fără urme de deteriorare datorată remodelării şi defecte de mineralizare. Aceste rezultate au fost în concordanţă cu markerul biochimic care dovedeşte normalizarea turnover-ului osos.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine acid zoledronic la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în boala Paget a oaselor, la femei aflate în post-menopauză cu osteoporoză cu un risc crescut de fracturi, la bărbaţi cu osteoporoză cu risc crescut de fracturi şi prevenirea fracturilor clinice după fractura şoldului la bărbaţi şi femei (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15 minute a dozelor de acid zolendronic de 2 mg, 4 mg, 8 mg şi 16 mg, ca doză unică sau doze repetate, la 64 pacienţi, a furnizat următoarele date farmacocinetice, care s-au dovedit a fi independente de doză.

Distribuție

După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţiile plasmatice ale substanţei active cresc rapid, atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere rapidă până la < 10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi < 1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară prelungită de concentraţii plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiilor plasmatice maxime.

Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t½α de 0,24 ore şi t½β de 1,87 ore, urmată de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică terminal prin eliminare t½γ de 146 ore. După administrarea de doze repetate, la intervale de 28 zile, nu s-a înregistrat o acumulare a substanţei active în plasmă. Fazele iniţiale de distribuţie (α şi β, cu valorile t½ de mai sus) reprezintă probabil captarea rapidă în oase şi excreţia pe cale renală.

Eliminare

Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă nemodificat pe cale urinară. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în urină, în timp ce cantitatea rămasă este în principal legată la nivelul ţesutului osos. Această captare în oase este comună tuturor bifosfonaţilor şi se presupune că este o consecinţă a analogiei structurale cu pirofosfonaţii. Similar altor bifosfonaţi, timpul de retenţie a acidului zoledronic în oase este foarte lung. De la nivelul ţesutului osos, această cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată pe cale urinară. Clearance-ul total corporal este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză şi nu este influenţat de sex, vârstă, rasă sau greutate corporală. Variaţia inter şi intraindividuală a clearance-ului plasmatic al acidului zoledronic a fost de 36%, respectiv de 34%. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la 15 minute

determină o scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice a acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.

Relaţii farmacocinetice/farmacodinamice

Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile acidului zoledronic cu alte medicamente. Deoarece la om acidul zoledronic nu este metabolizat şi s-a demonstrat că substanţa nu prezintă sau are capacitate redusă ca inhibitor, care acţionează direct şi/sau este dependent ireversibil de metabolizare prin intermediul enzimelor citocromului P450, este puţin probabil ca acidul zoledronic să reducă clearance- ul metabolic al substanţelor metabolizate cu ajutorul sistemelor enzimatice ale citocromului P450. Acidul zoledronic nu este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice (legare de aproximativ 43- 55%), legarea de proteinele plasmatice fiind independentă de concentraţia plasmatică. De aceea, este puţin probabil să apară interacţiuni determinate de deplasarea medicamentelor care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Grupe speciale de pacienți (vezi pct. 4.2)

Insuficienţa renală

Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ului creatininei, clearance-ul renal reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi

143 ml/min) la 64 pacienţi incluși în studii. Creşterea mică a ASC(0-24ore), de la aproximativ 30% la 40% observată în cazul insuficienţei renale uşoare până la moderate, comparativ cu un pacient cu

funcţie renală normală şi lipsa acumulării medicamentului la administrarea de doze repetate, independent de starea funcţiei renale, sugerează că nu este necesară ajustarea dozelor de acid zoledronic în insuficienţa renală uşoară (Clcr = 50-80 ml/min) şi moderată până la un clearance al creatininei de 35 ml/min. Utilizarea Acid zoledronic Teva Pharma este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 35 ml/min) din cauza unui risc crescut de insuficienţă renală la acest grup de populaţie.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută

Cea mai mare doză unică non-letală administrată intravenos a fost de 10 mg/kg la şoarece şi de 0,6 mg/kg la şobolan. La câini, în studiile cu doză unică perfuzabilă, doza de 1,0 mg/kg (de 6 ori expunerea terapeutică recomandată la om, pe baza ASC), administrată într-un interval mai mare de 15 minute, a fost bine tolerată, fără efecte renale.

Toxicitate subcronică şi cronică

În studii cu administrare în perfuzie intravenoasă, la şobolan s-a stabilit tolerabilitatea renală a acidului zoledronic în condiţiile administrării a 0,6 mg/kg în perfuzii cu durata de 15 minute, la intervale de 3 zile, şase perfuzii în total (pentru o doză cumulată care corespunde la valori ale ASC de aproximativ 6 ori mai mari decât expunerea terapeutică la om), în timp ce la câine 5 perfuzii intravenoase cu durata de 15 minute a câte 0,25 mg/kg, administrate la intervale de 2-3 săptămâni (o doză cumulată care corespunde unei valori de 7 ori mai mari decât expunerea terapeutică la om), au fost bine tolerate. În studiile privind administrarea intravenoasă in bolus, dozele care au fost bine tolerate au scăzut odată cu creşterea duratei studiului: 0,2 şi 0,02 mg/kg zilnic au fost bine tolerate la şobolan şi câine timp de 4 săptămâni, respectiv numai 0,01 mg/kg şi 0,005 mg/kg au fost bine tolerate la şobolan şi câine timp de 52 săptămâni.

Administrarea repetată, pe termen lung, care a dus la expuneri cumulate ce au depăşit expunerea maximă intenţionată la om a produs efecte toxicologice în alte organe, inclusiv tractul gastro- intestinal, ficatul şi la locul de administrare intravenoasă. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestor rezultate. Cel mai frecvent efect observat în studiile cu doze repetate a fost creşterea ţesutului spongios primar al metafizelor oaselor lungi la animalele în creştere, pentru aproape toate dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică anti-resorbtivă a substanţei.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Au fost efectuate studii privind teratogenitatea la două specii, la ambele prin administrare subcutanată. La şobolan s-a observat teratogenitate la doze ≥ 0,2 mg/kg şi s-a manifestat prin malformaţii externe,

viscerale şi scheletice. La şobolan s-a observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg). Nu s-au observat teratogenitate sau reacţii embrionare/fetale la iepure, deşi toxicitatea maternă a fost marcată la 0,1 mg/kg datorită scăderii calcemiei.

Potenţial mutagen şi carcinogen

Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol

Citrat de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie să intre în contact cu nicio soluţie care conţine calciu. Acesta nu trebuie amestecat sau administrat intravenos cu niciun alt medicament.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni

După deschidere: Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 ore la 2-8°C şi 25°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la 2-8°C.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C. Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Pungă pluristratificată din copolimer poliolefinic/stiren-etilenă-butilenă (SEB) cu port de perfuzie din polipropilenă închis cu dop din cauciuc şi capac.

Fiecare pungă conține 100 ml de soluție.

Acid zoledronic Teva Pharma este disponibil în ambalaje multiple a 5 (5 x 1) sau 10 (10 x 1) pungi.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Pentru o singură administrare.

Soluţia trebuie utilizată numai dacă este limpede, fără particule şi incoloră.

Dacă se păstrează la frigider, înainte de administrare, se aşteaptă ca soluţia să revină la temperatura camerei. În timpul preparării perfuziei trebuie utilizate tehnici aseptice.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/12/772/003

EU/1/12/772/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 16 august 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate