Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abraxane (paclitaxel) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01CD01

Updated on site: 11-Jul-2017

1.NÁZOV LIEKU

Abraxane 5 mg/ml prášok na infúznu suspenziu.

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 100 mg paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na albumín. Každá injekčná liekovka obsahuje 250 mg paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na albumín.

Po rekonštitúcii obsahuje každý ml suspenzie 5 mg paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na albumín.

Pomocné látky so známym účinkom

Každý ml koncentrátu obsahuje 0,183 mmol sodíka, čo zodpovedá 4,2 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúznu suspenziu.

Rekonštituovaná suspenzia má pH 6 – 7,5 a osmolalitu 300 – 360 mOsm/kg.

Prášok je biely až žltý.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Monoterapia Abraxanom je indikovaná na liečbu metastatického karcinómu prsníka u dospelých pacientov, u ktorých zlyhala iniciálna liečba metastatického ochorenia, a u ktorých nie je štandardná terapia s obsahom antracyklínu indikovaná (pozri časť 4.4).

Abraxane v kombinácii s gemcitabínom je indikovaný v prvej línii liečby metastatického adenokarcinómu pankreasu u dospelých pacientov.

Abraxane v kombinácii s karboplatinou je indikovaný v prvej línii liečby nemalobunkového karcinómu pľúc u dospelých pacientov, ktorí nie sú kandidátmi na potenciálne kuratívnu operáciu a/alebo radiačnú liečbu.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Abraxane sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného onkológa na oddeleniach špecializovaných na podávanie cytotoxických látok. Liek nemá byť náhradou iných liekov obsahujúcich paklitaxel, ani sa nemá nimi nahrádzať.

Dávkovanie

Karcinóm prsníka

Odporúčaná dávka Abraxanu je 260 mg/m2 podávaná intravenózne po dobu 30 minút každé 3 týždne.

Úpravy dávky počas liečby karcinómu prsníka

Pacientom, u ktorých sa vyskytne závažná neutropénia (počet neutrofilov < 500 buniek/mm3 po dobu jedného týždňa alebo dlhšie) alebo závažná senzorická neuropatia počas liečby Abraxanom, sa má dávka pre nasledujúce cykly znížiť na 220 mg/m2. Po opätovnom výskyte závažnej neutropénie alebo závažnej senzorickej neuropatie sa má ďalšia dávka znížiť na 180 mg/m2. Abraxane sa nemá podávať,

kým sa počet neutrofilov nevráti na > 1500 buniek/mm3. Pri senzorickej neuropatii 3. stupňa sa liečba pozastaví dovtedy, kým sa neupraví na 1. alebo 2. stupeň, a pre všetky následné cykly sa pokračuje

v podávaní zníženej dávky.

Adenokarcinóm pankreasu

Odporúčaná dávka Abraxanu v kombinácii s gemcitabínom je 125 mg/m2 podávaná intravenózne po dobu 30 minút v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu. Odporúčaná dávka súbežne

podávaného gemcitabínu je 1000 mg/m2 podávaná intavenózne po dobu 30 minút ihneď po ukončení podania Abraxanu v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu.

Úpravy dávky počas liečby adenokarcinómu pankreasu

Tabuľka 1: Úrovne znižovania dávky u pacientov s adenokarcinómom pankreasu

Úroveň dávky

Dávka Abraxanu (mg/m2)

Dávka gemcitabínu (mg/m2)

Plná dávka

 

 

 

1. úroveň zníženia dávky

 

 

 

2. úroveň zníženia dávky

 

 

 

Ak sa vyžaduje ďalšie zníženie

Ukončite liečbu

Ukončite liečbu

dávky

 

 

Tabuľka 2: Úpravy dávkovania pri neutropénii a/alebo trombocytopénii na začiatku cyklu alebo počas cyklu u pacientov s adenokarcinómom pankreasu

Deň

Počet ANC

 

Počet trombocytov

Dávka

Dávka

cyklu

(buniek/mm3)

 

(buniek/mm3)

Abraxanu

gemcitabínu

1. deň

< 1500

ALEBO

< 100 000

Odložte podávanie dávky do

obnovenia počtu buniek

 

 

 

 

8. deň

≥ 500 ale < 1000

ALEBO

≥ 50 000 ale < 75 000

Znížte dávky o 1 úroveň

 

< 500

ALEBO

< 50 000

Nepodávajte dávky

15. deň:

Ak boli dávky 8. deň

podané bez zmeny:

 

 

 

 

 

 

Podajte rovnaké dávky ako 8. deň

15.

 

 

 

a následne podajte rastové faktory

≥ 500 ale < 1000

ALEBO

≥ 50 000 ale < 75 000

granulopoézy

deň

 

 

 

ALEBO

 

 

 

 

 

 

 

 

Znížte dávky o 1 úroveň

 

< 500

ALEBO

< 50 000

Nepodávajte dávky

15. deň:

Ak boli dávky podané 8. deň znížené:

 

 

 

 

 

 

Vráťte sa k dávkam rovnakým ako

15.

 

 

 

v 1. deň a následne podajte rastové

≥ 1000

A

≥ 75 000

faktory granulopoézy

deň

 

 

 

ALEBO

 

 

 

 

 

 

 

 

Podajte rovnaké dávky ako 8. deň

 

 

 

 

Podajte rovnaké dávky ako 8. deň

 

 

 

 

a následne podajte rastové faktory

 

≥ 500 ale < 1000

ALEBO

≥ 50 000 ale < 75 000

granulopoézy

 

 

 

 

ALEBO

 

 

 

 

Znížte dávky o 1 úroveň

 

< 500

ALEBO

< 50 000

Nepodávajte dávky

15. deň:

Ak neboli dávky 8.

deň podané:

 

 

 

 

 

 

 

Vráťte sa k dávkam rovnakým ako

15.

 

 

 

v 1. deň a následne podajte rastové

≥ 1000

A

≥ 75 000

faktory granulopoézy

deň

 

 

 

ALEBO

 

 

 

 

 

 

 

 

Znížte dávky z 1. dňa o 1 úroveň

 

 

 

 

Znížte dávky o 1 úroveň a

 

 

 

 

následne podajte rastové faktory

 

≥ 500 ale < 1000

ALEBO

≥ 50 000 ale < 75 000

granulopoézy

 

 

 

 

ALEBO

 

 

 

 

Znížte dávky z 1. dňa o 2 úrovne

 

< 500

ALEBO

< 50 000

Nepodávajte dávky

Skratky: ANC=absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count)

Tabuľka 3: Úpravy dávkovania z dôvodu iných nežiaducich účinkov u pacientov s adenokarcinómom pankreasu

 

Nežiaduci účinok

Dávka Abraxanu

 

Dávka Gemcitabínu

 

 

 

 

 

Febrilná neutropénia:

Pozastavte podávanie dávok dovtedy, kým horúčka neustúpi a ANC

 

nebude ≥ 1500; pokračujte s dávkami o 1 úroveň nižšími ako boli

 

3. alebo 4. stupeň

 

podanéa.

 

 

 

 

 

Periférna neuropatia:

Nepodávajte dávku dovtedy, kým

 

 

 

nedôjde k zlepšeniu aspoň na 1.

 

Podajte rovnakú dávku

 

3. alebo 4. stupeň

stupeň; pokračujte s dávkou o 1

 

 

 

 

 

 

úroveň nižšou ako bola podanáa.

 

 

 

Kožná toxicita:

Znížte dávky o 1 úroveň nižšie ako boli podanéa;

 

2. alebo 3. stupeň

ak nežiaduci účinok pretrváva, ukončite liečbu

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinálna

Nepodávajte dávky dovtedy, kým nedôjde k zlepšeniu aspoň na 1.

 

toxicita:

 

stupeň;

 

 

mukozitída 3. stupňa

 

 

pokračujte s dávkami o 1 úroveň nižšími ako boli podanéa.

 

alebo hnačka

a

 

 

 

Pozri tabuľku 1 pre úrovne znižovania dávky

 

Nemalobunkový karcinóm pľúc:

Odporúčaná dávka Abraxanu je 100 mg/m2 podávaná ako intravenózna infúzia po dobu 30 minút v deň 1, 8 a 15 každého 21-dňového cyklu. Odporúčaná dávka karboplatiny je AUC = 6 mg•min/ml iba v deň 1 každého 21-dňového cyklu, podaná ihneď po ukončení podávania Abraxanu.

Úprava dávky počas liečby nemalobunkového karcinómu pľúc:

Abraxane sa nemá podávať v 1. deň cyklu pokiaľ nie je absolútny počet neutrofilov (ANC) ≥1500 buniek/mm3 a počet trombocytov ≥100 000 buniek/mm3. Pre každú nasledujúcu týždennú

dávku Abraxanu musia mať pacienti ANC ≥500 buniek/mm3 a trombocyty >50 000 buniek/mm3 alebo sa má odložiť podávanie dávky do obnovenia počtu buniek. Keď sa počty buniek obnovia, znovu začnite dávkovanie v nasledujúci týždeň podľa kritérií uvedených v tabuľke 4. Znížte nasledujúcu dávku iba vtedy, ak sú splnené kritériá v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Zníženie dávky z dôvodu hematologických toxicít u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc

Hematologická toxicita

Výskyt

Dávka Abraxanu

Dávka karboplatiny

 

 

(mg/m2)1

(AUC mg•min/ml)1

Nadir ANC <500/mm3 s neutropenickou

prvý

4,5

horúčkou > 38°C

 

 

 

ALEBO

 

 

 

druhý

3,0

Odložte podávanie ďalšieho cyklu z

 

 

 

dôvodu pretrvávajúcej neutropénie2

 

 

 

(Nadir ANC <1500/mm3)

tretí

Ukončite

liečbu

ALEBO

 

 

 

Nadir ANC <500/mm3 počas > 1 týždeň

 

 

 

Nadir trombocyty <50 000/mm3

prvý

4,5

 

 

 

druhý

Ukončite liečbu

 

11. deň 21-dňového cyklu znížte súčasne dávku Abraxanu a karboplatiny. 8. alebo 15. deň 21- dňového cyklu znížte dávku Abraxanu; v nasledujúcom cykle znížte dávku karboplatiny.

2Maximálne 7 dní po určenom dátume 1 dávky ďalšieho cyklu.

Pre 2. alebo 3. stupeň kožnej toxicity, hnačky 3.stupňa, alebo slizničného zápalu 3. stupňa prerušte liečbu kým sa toxicita neupraví na ≤1. stupeň, potom znovu obnovte liečbu podľa pokynov uvedených v tabuľke 5. Pre periférnu neuropatiu ≥3. stupňa, prerušte liečbu kým sa stav nezlepší na ≤1. stupeň. Liečba môže byť znovu obnovená na najbližšiu nižšiu úroveň dávky v nasledujúcich cykloch podľa pokynov uvedených v tabuľke 5. Pre akúkoľvek ďalšiu nehematologickú toxicitu 3. alebo 4. stupňa, prerušte liečbu kým sa toxicita neupraví na ≤2. stupeň, potom znovu obnovte liečbu podľa pokynov uvedených v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Zníženie dávky z dôvodu nehematologických toxicít u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc

Nehematologická toxicita

Výskyt

Dávka Abraxanu

Dávka karboplatiny

 

 

(mg/m2)1

(AUC mg•min/ml)1

2. alebo 3. stupeň kožnej toxicity

prvý

4,5

3. stupeň hnačky

 

 

 

druhý

3,0

3. stupeň slizničného zápalu

≥ 3. stupeň periférnej neuropatie

 

 

 

tretí

Ukončite liečbu

Akákoľvek iná nehematologická toxicita

 

 

 

3. alebo 4. stupňa

 

 

 

4. stupeň kožnej toxicity, hnačky, alebo

prvý

Ukončite liečbu

slizničného zápalu

 

 

 

11. deň 21-dňového cyklu znížte súčasne dávku Abraxanu a karboplatiny. 8. alebo 15. deň 21- dňového cyklu znížte dávku Abraxanu; v nasledujúcom cykle znížte dávku karboplatiny.

Osobitné populácie

Pacienti s poškodením pečene

U pacientov s miernym poškodením pečene (celkový bilirubín > 1 až ≤ 1,5 x ULN

a aspartátaminotransferáza [AST] ≤ 10 x ULN) nie je potrebná úprava dávky, bez ohľadu na indikáciu. Lieči sa rovnakými dávkami ako u pacientov s normálnou funkciou pečene.

U pacientov s metastatickým karcinómom prsníka a u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc so stredne závažným až závažným poškodením pečene (celkový bilirubín > 1,5 až ≤ 5 x ULN a AST ≤ 10 x ULN) je odporúčané zníženie dávky o 20 %. Znížená dávka môže byť zvýšená až na dávku rovnakú ako pre pacientov s normálnou funkciou pečene, ak pacient toleruje liečbu po dobu aspoň dvoch cyklov (pozri časti 4.4 a 5.2).

U pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu, ktorí majú stredne závažné až závažné poškodenie pečene, nie sú dostupné dostatočné údaje, ktoré by umožnili odporúčanie na dávkovanie (pozri časti 4.4 a 5.2).

U pacientov s celkovým bilirubínom > 5 x ULN alebo AST > 10 x ULN, nie sú dostupné dostatočné údaje, ktoré by umožnili odporúčanie na dávkovanie, bez ohľadu na indikáciu (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pacienti s poškodením obličiek

Úprava začiatočnej dávky Abraxanu nie je potrebná u pacientov s miernym až stredne závažným poškodením obličiek (odhadovaný klírens kreatinínu ≥ 30 až < 90 ml/min). U pacientov so závažným poškodením obličiek alebo u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek nie sú dostupné dostatočné údaje o odporúčaniach na zmeny dávkovania Abraxanu (odhadovaný klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 5.2).

Starší ľudia

Pre pacientov vo veku 65 rokov a viac sa neodporúča žiadne ďalšie znižovanie dávkovania, okrem zmien odporúčaných pre všetkých pacientov.

Z 229 pacientov v randomizovanej štúdii, ktorí dostávali Abraxane v monoterapii pri liečbe karcinómu prsníka, malo 13 % minimálne 65 rokov a < 2 % pacientov malo 75 rokov a viac. Neobjavili sa žiadne

toxicity, ktoré by sa vyskytovali oveľa častejšie u pacientov vo veku minimálne 65 rokov, ktorí dostávali Abraxane. Avšak následná analýza 981 pacientov, ktorí dostávali Abraxane v monoterapii na liečbu karcinómu prsníka, z ktorých 15 % bolo vo veku ≥ 65 rokov a 2 % boli vo veku ≥ 75 rokov, ukázala vyšší výskyt epistaxy, hnačky, dehydratácie, únavy a periférneho edému u pacientov vo veku ≥ 65 rokov.

V randomizovanej štúdii bolo zo 421 pacientov s adenokarcinómom pankreasu, ktorí dostávali Abraxane v kombinácii s gemcitabínom, 41 % bolo vo veku 65 rokov a viac a 10 % bolo vo veku 75 rokov a viac. U pacientov vo veku 75 rokov a viac, ktorí dostávali Abraxane a gemcitabín, bol vyšší výskyt závažných nežiaducich účinkov a nežiaducich účinkov, ktoré viedli k ukončeniu liečby (pozri časť 4.4). Pacienti s adenokarcinómom pankreasu vo veku 75 rokov a viac sa majú starostlivo vyšetriť predtým, ako sa zvažuje ich liečba (pozri časť 4.4).

Z 514 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc v randomizovanej štúdii, ktorí dostávali

Abraxane v kombinácii s karboplatinou, malo 31 % 65 rokov alebo viac a 3,5 % bolo vo veku 75 rokov alebo starších. Prípady útlmu kostnej drene, periférnej neuropatie a bolesti kĺbov boli častejšie u pacientov vo veku 65 rokov a starších v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov. K dispozícii sú len obmedzené skúsenosti s použitím Abraxanu/karboplatiny u pacientov vo veku 75 rokov

alebo starších.

Farmakokinetický/farmakodynamický model využívajúci údaje od 125 pacientov s pokročilými solídnymi tumormi naznačuje, že pacienti vo veku ≥ 65 rokov môžu byť náchylnejší k rozvoju neutropénie počas prvého liečebného cyklu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Abraxanu u detí a dospievajúcich vo veku 0-17 rokov neboli doteraz stanovené. Použitie Abraxanu sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu metastatického karcinómu prsníka, adenokarcinómu pankreasu alebo nemalobunkového karcinómu pľúc.

Spôsob podávania

Podajte rekonštituovanú suspenziu Abraxanu intravenózne pomocou infúznej súpravy obsahujúcej

15 µm filter. Po podaní infúzie sa odporúča prepláchnuť intravenóznu linku injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) aby sa zabezpečilo podanie úplnej dávky.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Laktácia (pozri časť 4.6).

Pacienti s východiskovým počtom neutrofilov < 1500 buniek/mm3.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Abraxane obsahuje paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na albumín, ktorý môže mať podstatne odlišné farmakologické vlastnosti v porovnaní s inými formami paklitaxelu (pozri časti 5.1 a 5.2). Liek nemá byť náhradou iných liekov obsahujúcich paklitaxel, ani sa nemá nimi nahrádzať.

Precitlivenosť

Hlásený bol zriedkavý výskyt závažných reakcií precitlivenosti, vrátane veľmi zriedkavých prípadov anafylaktických reakcií so smrteľným koncom. Ak sa vyskytne reakcia z precitlivenosti, liek sa má okamžite vysadiť, má sa začať symptomatická liečba a pacientovi sa nemá znovu podať paklitaxel.

Hematológia

Pri liečbe Abraxanom často dochádza k potlačeniu krvotvorby v kostnej dreni (najmä k neutropénii). Neutropénia je toxicita závislá od dávky a obmedzujúca dávku. Počas liečby Abraxanom sa má vykonávať časté monitorovanie krvného obrazu. Pacienti nemajú pokračovať v liečbe následnými

cyklami Abraxanu, kým sa hladina neutrofilov nevráti na > 1500 buniek/mm3 a kým sa krvné doštičky nevrátia na > 100 000 buniek/mm3 (pozri časť 4.2).

Neuropatia

Pri liečbe Abraxanom sa často vyskytuje senzorická neuropatia, hoci vývoj závažných príznakov je menej častý. Výskyt senzorickej neuropatie 1. a 2. stupňa si zvyčajne nevyžaduje zníženie dávky. Ak sa pri podávaní Abraxanu v monoterapii vyvinie senzorická neuropatia 3. stupňa, liečba sa má pozastaviť dovtedy, kým sa nezlepší na 1. alebo 2. stupeň a pre všetky následné liečby sa odporúča zníženie dávky Abraxanu (pozri časť 4.2). Ak sa vyvinie periférna neuropatia 3. alebo vyššieho stupňa pri podávaní Abraxanu v kombinácii s gemcitabínom, pozastavte podávanie Abraxanu a pokračujte v liečbe gemcitabínom v rovnakej dávke. Keď sa periférna neuropatia zlepší na stupeň 0 alebo 1, pokračujte v podávaní Abraxanu v zníženej dávke (pozri časť 4.2). V prípade kombinovaného použitia Abraxanu s karboplatinou, keď sa vyvinie periférna neuropatia 3. stupňa alebo vyššia, sa má liečba prerušiť kým sa neuropatia zlepší na 0. alebo 1. stupeň, a má nasledovať zníženie dávky pre všetky nasledujúce cykly Abraxanu a karboplatiny (pozri časť 4.2).

Sepsa

Sepsa bola hlásená u 5 % pacientov s neutropéniou alebo bez neutropénie, ktorým bol podávaný Abraxane v kombinácii s gemcitabínom. Ako významne prispievajúce faktory sa identifikovali komplikácie súvisiace so základným ochorením rakoviny pankreasu, najmä obštrukcia žlčových ciest alebo prítomnosť biliárneho stentu. Ak sa u pacienta vyvinie febrilita (bez ohľadu na počet neutrofilov), má sa začať liečba so širokospektrálnymi antibiotikami. Pri febrilnej neutropénii sa má pozastaviť podávanie Abraxanu a gemcitabínu do času, kým sa horúčka nevylieči a absolútny počet neutrofilov dosiahne ≥ 1500 buniek/mm3, potom sa má pokračovať v liečbe so zníženými dávkami (pozri časť 4.2).

Pneumonitída

Pneumonitída sa objavila u 1 % pacientov, keď sa Abraxane podával v monoterapii a u 4 % pacientov, keď sa Abraxane podával v kombinácii s gemcitabínom. Všetci pacienti majú byť pozorne sledovaní kvôli príznakom a symptómom pneumonitídy. Po vylúčení infekčnej etiológie a po určení diagnózy pneumonitídy sa má liečba Abraxanom a gemcitabínom trvalo vysadiť a okamžite začať s primeranou liečbou a podpornými opatreniami (pozri časť 4.2).

Poškodenie pečene

Keďže toxicita paklitaxelu môže byť zvýšená pri poškodení pečene, má sa Abraxane pacientom

s poškodením pečene podávať s opatrnosťou. Pacienti s poškodením pečene môžu mať zvýšené riziko toxicity, najmä kvôli myelosupresii a títo pacienti sa majú pozorne monitorovať, či sa u nich nevyvíja ťažká myelosupresia.

Abraxane nie je odporúčaný u pacientov, ktorí majú celkový bilirubín > 5 x ULN alebo AST > 10 x ULN. Okrem toho, Abraxane nie je odporúčaný u pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu, ktorí majú stredne závažné až závažné poškodenie pečene (celkový bilirubín > 1,5 x ULN a AST ≤ 10 x ULN) (pozri časť 5.2).

Kardiotoxicita

U jedincov liečených Abraxanom sa pozorovali zriedkavé prípady kongestívneho srdcového zlyhania a dysfunkcie ľavej komory. Väčšina jedincov bola predtým vystavená kardiotoxickým liekom, ako sú antracyklíny alebo mali srdcové ochorenia v anamnéze. Preto majú lekári u pacientov dostávajúcich

Abraxane dôsledne monitorovať výskyt srdcových príhod.

Metastázy v CNS

Účinnosť a bezpečnosť Abraxanu u pacientov s metastázami v centrálnom nervovom systéme (CNS) nebola stanovená. Metastázy v CNS zvyčajne nie sú dobre kontrolované systémovou chemoterapiou.

Gastrointestinálne symptómy

Ak pacienti po podaní Abraxanu cítia nevoľnosť, vracajú alebo majú hnačku, možno ich liečiť bežne používanými antiemetikami a konstipačnými látkami.

Pacienti vo veku 75 rokov a starší

Nepreukázal sa prínos liečby Abraxanom v kombinácii s gemcitabínom v porovnaní s monoterapiou gemcitabínom pre pacientov vo veku 75 rokov a starších. U pacientov vo vyššom veku (≥ 75 rokov), ktorí dostávali Abraxane a gemcitabín, bol vyšší výskyt závažných nežiaducich účinkov a nežiaducich účinkov, ktoré viedli k ukončeniu liečby, vrátane hematologických toxicít, periférnej neuropatie, zníženej chuti do jedla a dehydratácie. U pacientov s adenokarcinómom pankreasu vo veku 75 rokov a starších sa má starostlivo zhodnotiť ich schopnosť tolerovať Abraxane v kombinácii s gemcitabínom, so zameraním pozornosti na stav výkonnosti, komorbidity a zvýšené riziko infekcií (pozri časti 4.2 a

4.8).

Iné

Hoci sú k dispozícii len obmedzené údaje, nepreukázal sa žiadny jasný prospech s ohľadom na predĺženie celkového prežívania u pacientov s adenokarcinómom pankreasu s normálnymi hodnotami CA 19-9 pred začiatkom liečby Abraxanom a gemcitabínom (pozri časť 5.1).

Erlotinib sa nemá podávať súbežne s Abraxanom a gemcitabínom (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

Po rekonštitúcii každý ml koncentrátu Abraxanu obsahuje 0,183 mmol sodíka, čo zodpovedá 4,2 mg sodíka. Má sa vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5Liekové a iné interakcie

Metabolizmus paklitaxelu je čiastočne katalyzovaný izoenzýmami cytochrómu P450 CYP2C8 a CYP3A4 (pozri časť 5.2). Preto, pri chýbaní PK štúdie liekových interakcií, je pri podávaní paklitaxelu súbežne s liekmi, ktoré sú známe ako inhibítory, buď CYP2C8, alebo CYP3A4 (napr. ketokonazol a iné imidazolové antimykotiká, erytromycín, fluoxetín, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidín, ritonavir, saquinavir, indinavir a nelfinavir), pretože toxicita paklitaxelu môže byť zvýšená kvôli vyššej expozícii paklitaxelu. Podávanie paklitaxelu súbežne s liekmi, o ktorých je známe, že indukujú buď CYP2C8, alebo CYP3A4 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, efavirenz, nevirapín) sa neodporúča, pretože účinnosť by mohla byť znížená kvôli nižšej expozícii paklitaxelu.

Paklitaxel a gemcitabín nezdieľajú rovnakú metabolickú cestu. Klírens paklitaxelu primárne určuje metabolizmus sprostredkovaný CYP2C8 a CYP3A4, potom nasleduje exkrécia žlčou, zatiaľ čo gemcitabín je deaktivovaný cytidín-deaminázou a potom nasleduje exkrécia močom. Farmakokinetické interakcie medzi Abraxanom a gemcitabínom neboli u ľudí hodnotené.

Farmakokinetická štúdia bola vykonaná s Abraxanom a karboplatinou u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc. Neboli zistené žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi

Abraxanom a karboplatinou.

Abraxane je indikovaný v monoterapii na liečbu karcinómu prsníka, v kombinácii s gemcitabínom na liečbu adenokarcinómu pankreasu alebo v kombinácii s karboplatinou na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc (pozri časť 4.1). Abraxane sa nemá používať v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby až do 1 mesiaca po ukončení liečby Abraxanom. Mužským pacientom liečeným Abraxanom sa odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a do šiestich mesiacov po liečbe.

Gravidita

Existujú len veľmi obmedzené údaje o používaní paklitaxelu počas gravidity u ľudí. Predpokladá sa, že paklitaxel spôsobuje závažné vrodené defekty, keď sa podáva počas gravidity. Štúdie na zvieratách

preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Abraxane sa nemá používať počas gravidity a ani u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu paklitaxelom.

Dojčenie

Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom k možnému výskytu závažných nežiaducich účinkov u dojčených detí, je Abraxane počas dojčenia kontraindikovaný. Dojčenie musí byť počas liečby ukončené.

Fertilita

Abraxane spôsobil neplodnosť u samcov potkanov (pozri časť 5.3). Mužskí pacienti sa majú pred liečbou poradiť o konzervácii spermií, pretože existuje možnosť trvalej neplodnosti spôsobenej liečbou Abraxanom.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Abraxane má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Abraxane môže spôsobovať nežiaduce reakcie, ako napríklad únavu (veľmi často) a závrat (často), ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť upozornení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, keď pociťujú únavu alebo závrat.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie klinicky signifikantné nežiaduce účinky spojené s podávaním Abraxanu boli neutropénia, periférna neuropatia, artralgia/myalgia a gastrointestinálne poruchy.

Frekvencie výskytu nežiaducich účinkov spojené s podávaním Abraxanu sú uvedené v tabuľke 6 (Abraxane v monoterapii), v tabuľke 7 (Abraxane v kombinácii s gemcitabínom) a v tabuľke 9

(Abraxane v kombinácii s karboplatinou).

Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Rakovina prsníka (Abraxane podávaný v monoterapii)

Zoznam nežiaducich účinkov uvedených v tabuľke

V tabuľke 6 sú uvedené nežiaduce účinky spojené s podávaním Abraxanu u pacientov zo štúdií, v ktorých sa Abraxane podával v monoterapii v akejkoľvek dávke pre akúkoľvek indikáciu (n = 789).

Tabuľka 6: Nežiaduce účinky hlásené pri podávaní Abraxanu v monoterapii pri akejkoľvek dávke v klinických štúdiách

 

Časté: Infekcia, infekcia močových ciest, folikulitída, infekcia horných

 

dýchacích ciest, kandidóza, sínusitída

Infekcie a nákazy

Menej časté: Orálna kandidóza, nazofaryngitída, celulitída, herpes

 

simplex, vírusová infekcia, pneumónia, infekcia spojená so zavedením

 

katétra, plesňová infekcia, herpes zoster, infekcia v mieste vpichu, sepsa2,

 

neutropenická sepsa2

Benígne a malígne

 

nádory, vrátane

Menej časté: Bolesť súvisiaca s metastázami, nekróza tumoru

nešpecifikovaných

novotvarov (cysty a

 

polypy)

 

 

Veľmi časté: Neutropénia, anémia, leukopénia, trombocytopénia,

Poruchy krvi a

lymfopénia, supresia kostnej drene

Časté: Febrilná neutropénia

lymfatického systému

 

Zriedkavé: Pancytopénia

Poruchy imunitného

Menej časté 1: Hypersenzitivita

 

systému

Zriedkavé: Závažná hypersenzitivita

 

 

Veľmi časté: Anorexia

Poruchy metabolizmu a

Časté: Dehydratácia, znížená chuť do jedla, hypokaliémia

výživy

Menej časté: Hypofosfatémia, zadržiavanie tekutín, hypoalbuminémia,

 

 

polydipsia, hyperglykémia, hypokalciémia, hypoglykémia, hyponatriémia

Psychické poruchy

Časté: Nespavosť, depresia, úzkosť

Menej časté: Nepokoj

 

 

Veľmi časté: Periférna neuropatia, neuropatia, hypoestézia, parestézia

Poruchy nervového

Časté: Periférna senzorická neuropatia, bolesť hlavy, dysgeúzia, závrat,

periférna motorická neuropatia, ataxia, zmyslové poruchy, somnolencia

systému

 

 

Menej časté: Polyneuropatia, areflexia, dyskinéza, hyporeflexia, neuralgia,

 

strata zmyslov, synkopa, závrat v stoji, neuropatická bolesť, tremor

 

Časté: Zvýšené slzenie, rozmazané videnie, suché oči, keratoconjunctivitis

 

sicca, madaróza

Poruchy oka

Menej časté: Podráždenie očí, bolesť očí, abnormálne videnie, znížená

 

ostrosť videnia, konjunktivitída, poruchy videnia, svrbenie očí, keratitída

 

Zriedkavé: cystoidný edém makuly2

Poruchy ucha a labyrintu

Časté: Vertigo (závrat)

Menej časté: Bolesť ucha, tinitus (hučanie v ušiach)

 

Poruchy srdca a srdcovej

Časté: Tachykardia, arytmia, supraventrikulárna tachykardia

Zriedkavé: bradykardia, zástava srdca, dysfunkcia ľavej komory,

činnosti

 

kongestívne srdcové zlyhanie, atrioventrikulárna blokáda2

 

Časté: Sčervenanie pokožky, návaly horúčavy, hypertenzia, lymfedém

Poruchy ciev

Menej časté: Hypotenzia, periférny chlad, ortostatická hypotenzia

 

Zriedkavé: Trombóza

 

Časté: Intersticiálna pneumonitída3, dýchavičnosť, epistaxa, bolesť hltana

Poruchy dýchacej

a hrtana, kašeľ, nádcha, výtok z nosa

 

sústavy, hrudníka a

Menej časté: Produktívny kašeľ, námahová dýchavičnosť, upchanie dutín,

mediastína

znížené dychové ozvy, pleurálny výpotok, alergická nádcha, chrapot,

 

 

upchanie nosa, suchý nos, sipot, pľúcna embólia, pľúcna tromboembólia

 

Veľmi časté: Nevoľnosť, hnačka, vracanie, zápcha, stomatitída

Poruchy

Časté: Bolesť brucha, nadúvanie, bolesť hornej časti brucha, dyspepsia,

gastroezofageálna refluxná choroba, orálna hypoestézia

gastrointestinálneho

 

traktu

Menej časté: Dysfágia, plynatosť, glosodýnia, sucho v ústach, bolesť

 

 

ďasien, riedka stolica, ezofagitída, bolesť v podbrušku, vredy v ústach,

 

bolesť úst, krvácanie z rekta

Poruchy pečene a

Menej časté: Hepatomegália

žlčových ciest

 

 

Veľmi časté: Alopécia, vyrážka

 

Časté: Porucha nechtov, svrbenie, suchá koža, erytém, pigmentácia/zmena

 

sfarbenia nechtov, hyperpigmentácia kože, onycholýza, zmeny nechtov

 

Menej časté: Citlivosť v nechtovom lôžku, urtikária, bolesť kože,

Poruchy kože a

precitlivenosť na svetlo, porucha pigmentácie, svrbivá vyrážka, porucha

podkožného tkaniva

kože, hyperhidróza, onychomadéza, erytematózna vyrážka, generalizovaná

 

vyrážka, dermatitída, nočné potenie, makulo-papulárna vyrážka, vitiligo,

 

hypotrichóza, nepríjemné pocity v nechtoch, generalizovaný pruritus,

 

makulárna vyrážka, papulárna vyrážka, kožné lézie, opuch tváre

 

Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm2, toxická epidermálna

 

nekrolýza2

 

Veľmi časté: Artralgia, myalgia

Poruchy kostrovej a

Časté: Bolesť v končatinách, bolesť v kostiach, bolesť chrbta, svalové

kŕče, bolesti končatín

svalovej sústavy a

 

spojivového tkaniva

Menej časté: Bolesť hrudnej steny, svalová slabosť, bolesť krku, bolesť v

 

 

slabinách, svalové kŕče, muskuloskeletárna bolesť, bolesť v boku,

 

nepríjemné pocity v končatinách, svalová slabosť

Poruchy obličiek

Menej časté: Dyzúria, polakizúria, hematúria, noktúria, polyúria, močová

a močových ciest

inkontinencia

Poruchy reprodukčného

Menej časté: Bolesť prsníkov

systému a prsníkov

 

 

Veľmi časté: Únava, asténia, pyrexia

 

Časté: Periférny edém, zápal slizníc, bolesť, zimnica, edém, slabosť,

 

znížená výkonnosť, bolesť hrudníka, ochorenie podobné chrípke,

Celkové poruchy a

nevoľnosť, letargia, hyperpyrexia

reakcie v mieste podania

Menej časté: Nepríjemné pocity v hrudníku, abnormálna chôdza, opuch,

 

 

reakcia v mieste vpichu

 

Zriedkavé: Extravazácia

 

Časté: Pokles telesnej hmotnosti, zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená

 

aspartátaminotransferáza, znížený hematokrit, znížený počet červených

 

krviniek, zvýšená telesná teplota, zvýšená gamaglutamyltransferáza,

Laboratórne a funkčné

zvýšená alkalická fosfatáza v krvi

vyšetrenia

Menej časté: Zvýšený krvný tlak, zvýšenie telesnej hmotnosti, zvýšená

 

 

laktátdehydrogenáza v krvi, zvýšený kreatinín v krvi, zvýšená glukóza

 

v krvi, zvýšený fosfor v krvi, znížený draslík v krvi, zvýšený bilirubín

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Menej časté: Kontúzia

Zriedkavé: Jav radiačnej pamäti (radiation recall phenomenon), radiačná pneumonitída

MedDRA (z angl. Medical Dictionary for Regulatory Activities) = Slovník medicínskej terminológie pre regulačné činnosti.

SMQ (z angl. Standardized MedDRA Query) = štandardizované dotazy MedDRA; SMQ je zoskupenie niekoľkých termínov preferovaných

MedDRA pre vystihnutie medicínskeho pojmu.

1Frekvencia hypersenzitívnych reakcií sa vypočítala na základe jedného určite súvisiaceho prípadu v skupine 789 pacientov.

2Ako sa zaznamenalo podľa hlásení vychádzajúcich zo sledovaní lieku Abraxane po uvedení na trh.

3Frekvencia výskytu pneumonitídy sa vypočítala na základe združených údajov od 1310 pacientov z klinických štúdií, ktorí dostávali Abraxane v monoterapii na liečbu rakoviny prsníka a v ďalších indikáciách zahrnutých MedDRA SMQ pod pojmom intersticiálne ochorenie pľúc. Pozri časť 4.4.

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Ďalej nasledujú najčastejšie a klinicky relevantné nežiaduce účinky od 229 pacientov s metastatickým karcinómom prsníka, ktorí boli liečení Abraxanom v dávke 260 mg/m2 jedenkrát za tri týždne

v pivotnej klinickej štúdii fázy III.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Najvýznamnejšia pozorovateľná hematologická toxicita bola neutropénia (hlásená u 79 % pacientov), bola rýchlo reverzibilná a závisela od dávky; leukopénia bola hlásená u 71 % pacientov. Neutropénia

4. stupňa (< 500 buniek/mm3) sa vyskytla u 9 % pacientov liečených Abraxanom. Febrilná neutropénia sa vyskytla u štyroch pacientov liečených Abraxanom. Anémia (Hb < 10 g/dl) sa pozorovala u 46 % pacientov liečených Abraxanom a bola závažná (Hb < 8 g/dl) v troch prípadoch.

Lymfopénia sa pozorovala u 45 % pacientov.

Poruchy nervového systému

Frekvencia a závažnosť neurotoxicity u pacientov dostávajúcich Abraxane bola vo všeobecnosti závislá od dávky. Periférna neuropatia (najmä senzorická neuropatia 1. alebo 2. stupňa) sa pozorovala u 68 % pacientov liečených Abraxanom, pričom 10 % malo 3. stupeň a 4. stupeň nemal žiadny pacient.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

U 29 % pacientov sa vyskytla nauzea a u 25 % pacientov hnačka.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Alopécia sa pozorovala u > 80 % pacientov liečených Abraxanom. Väčšina prípadov alopécie sa vyskytla v období kratšom ako jeden mesiac od začiatku podávania Abraxanu. U väčšiny pacientov, u ktorých sa vyskytla alopécia, sa očakáva výrazný úbytok vlasov ≥ 50 %.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Artralgia sa vyskytla u 32 % pacientov liečených Abraxanom a v 6 % prípadov bola závažná. Myalgia sa vyskytla u 24 % pacientov na Abraxane a v 7 % prípadov bola závažná. Príznaky boli zvyčajne prechodné, obvykle sa vyskytli tri dni po podaní Abraxanu a vymizli do jedného týždňa.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Asténia/únava sa hlásili u 40 % pacientov.

Adenokarcinóm pankreasu (Abraxane podávaný v kombinácii s gemcitabínom)

Zoznam nežiaducich účinkov uvedených v tabuľke

Nežiaduce účinky sa hodnotili v randomizovanej, kontrolovanej, otvorenej štúdii fázy III

u 421 pacientov liečených Abraxanom v kombinácii s gemcitabínom a u 402 pacientov liečených gemcitabínom v monoterapii ako systémová liečba metastatického adenokarcinómu pankreasu v prvej línii. V tabuľke 7 sú uvedené nežiaduce účinky hodnotené u pacientov s adenokarcinómom pankreasu liečených Abraxanom v kombinácii s gemcitabínom.

Tabuľka 7: Nežiaduce účinky hlásené pri liečbe Abraxanom v kombinácii s gemcitabínom

(n = 421)

Infekcie a nákazy

Časté: Sepsa, pneumónia, orálna kandidóza

 

 

 

 

Veľmi časté: Neutropénia, anémia, trombocytopénia

Pruchy krvi a

Časté: Pancytopénia

lymfatického systému

Menej časté: Trombotická trombocytopenická purpura

 

 

Poruchy metabolizmu a

Veľmi časté: Dehydratácia, znížená chuť do jedla, hypokaliémia

výživy

 

Psychické poruchy

Veľmi časté: Nespavosť, depresia

Časté: Úzkosť

 

Poruchy nervového

Veľmi časté: Periférna neuropatia1, dysgeúzia, bolesť hlavy, závrat

Menej časté: Paralýza VII. hlavového nervu

systému

 

 

 

 

Časté: Zvýšené slzenie

Poruchy oka

Menej časté: Cystoidný edém makuly

 

 

Poruchy srdca a srdcovej

Časté: Kongestívne srdcové zlyhanie, tachykardia

činnosti

 

Poruchy ciev

Časté: Hypotenzia, hypertenzia

 

 

 

Poruchy dýchacej

Veľmi časté: Dýchavičnosť, epistaxa, kašeľ

Časté: Pneumonitída2, upchanie nosa

sústavy, hrudníka a

Menej časté: Sucho v hrdle, suchý nos

mediastína

 

 

 

Poruchy

Veľmi časté: Nauzea, hnačka, vracanie, zápcha, bolesť brucha, bolesť

hornej časti brucha

gastrointestinálneho

Časté: Stomatitída, intestinálna obštrukcia, kolitída, sucho v ústach

traktu

 

 

 

Poruchy pečene a

Časté: Cholangitída

žlčových ciest

 

Poruchy kože a

Veĺmi časté: Alopécia, vyrážka

Časté: Pruritus, suchá koža, porucha nechtov, návaly horúčavy

podkožného tkaniva

 

 

 

Poruchy kostrovej a

Veľmi časté: Bolesť v končatinách, artralgia, myalgia

svalovej sústavy a

Časté: Svalová slabosť, bolesť kostí

spojivového tkaniva

 

Poruchy obličiek a

Časté: Akútne renálne zlyhanie

Menej časté: Hemolyticko-uremický syndróm

močových ciest

 

 

 

Celkové poruchy a

Veľmi časté: Únava, periférny edém, pyrexia, asténia, zimnica

Časté: Reakcia v mieste podania infúzie

reakcie v mieste podania

 

 

 

 

Veľmi časté: Úbytok telesnej hmotnosti, zvýšená hodnota

Laboratórne a funkčné

alanínaminotransferázy

vyšetrenia

Časté: Zvýšená hodnota aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina

 

bilirubínu v krvi, zvýšená hladina kreatinínu v krvi

 

 

MedDRA (z angl. Medical Dictionary for Regulatory Activities) = Slovník medicínskej terminológie pre regulačné činnosti; SMQ (z angl. Standardized MedDRA Query) = štandardizované dotazy MedDRA (zoskupenie niekoľkých termínov preferovaných MedDRA pre vystihnutie medicínskeho pojmu).

1Periférna neuropatia hodnotená s použitím SMQ (broad scope).

2Pneumonitída je hodnotená pomocou SMQ intersticiálneho pľúcneho ochorenia (broad scope)

V tejto randomizovanej, kontrolovanej, otvorenej štúdii fázy III boli nežiaduce účinky vedúce k smrti do 30 dní od poslednej dávky študijného lieku hlásené u 4 % pacientov dostávajúcich Abraxane v kombinácii s gemcitabínom a u 4 % pacientov, ktorí dostávali gemcitabín v monoterapii.

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Ďalej nasledujú najčastejšie a najdôležitejšie nežiaduce účinky u 421 pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu, ktorí boli liečení Abraxanom v dávke 125 mg/m2 v kombinácii s gemcitabínom v dávke 1000 mg/m2 podávaných v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v klinickej štúdii fázy III.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Tabuľka 8 uvádza frekvencie výskytu a závažnosť laboratórne detekovaných hematologických abnormalít u pacientov liečených Abraxanom v kombinácii s gemcitabínom alebo monoterapie gemcitabínom.

Tabuľka 8: Laboratórne detekované hematologické abnormality v štúdii s adenokarcinómom pankreasu

 

Abraxane (125 mg/m2)/

gemcitabín

 

gemcitabín

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.-4. stupeň

3.-4. stupeň

1.-4. stupeň

3.-4. stupeň

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Anémiaa,b

Neutropénia a,b

Trombocytopéniab,c

aV skupine liečených Abraxanom/gemcitabínom sa hodnotilo 405 pacientov

bV skupine liečených gemcitabínom sa hodnotilo 388 pacientov

cV skupine liečených Abraxanom/gemcitabínom sa hodnotilo 404 pacientov

Periférna neuropatia

U pacientov liečených Abraxanom v kombinácii s gemcitabínom bol medián času do prvého výskytu 3. stupňa periférnej neuropatie 140 dní. Medián času do zlepšenia najmenej o 1 stupeň bol 21 dní

a medián času do zlepšenia z periférnej neuropatie 3. stupňa na stupeň 0 alebo 1 bol 29 dní. Z pacientov, u ktorých bola liečba prerušená z dôvodu periférnej neuropatie, bolo 44 % (31 zo

70 pacientov) schopných pokračovať v liečbe Abraxanom v zníženej dávke. U žiadneho pacienta liečeného Abraxanom v kombinácii s gemcitabínom sa nevyskytla periférna neuropatia 4. stupňa.

Sepsa

Sepsa bola hlásená u 5 % pacientov s neutropéniou alebo bez neutropénie, ktorým bol v priebehu hodnotenia adenokarcinómu pankreasu podávaný Abraxane v kombinácii s gemcitabínom. Ako významne prispievajúce faktory sa identifikovali komplikácie súvisiace so základným ochorením rakoviny pankreasu, najmä obštrukcia žlčových ciest alebo prítomnosť biliárneho stentu. Ak sa u pacienta vyvinie febrilita (bez ohľadu na počet neutrofilov), má sa začať liečba so širokospektrálnymi antibiotikami. Pri febrilnej neutropénii sa má pozastaviť podávanie Abraxanu a gemcitabínu do času, kým sa horúčka nevylieči a absolútny počet neutrofilov dosiahne ≥ 1500 buniek/mm3 , potom sa má pokračovať v liečbe so zníženými dávkami (pozri časť 4.2).

Pneumonitída

Pneumonitída bola hlásená u 4 % pacientov pri použití Abraxanu v kombinácii s gemcitabínom. Zo

17 prípadov pneumonitídy hlásenej u pacientov liečených Abraxanom v kombinácii s gemcitabínom, boli 2 fatálne. Pacienti majú byť pozorne sledovaní kvôli príznakom a symptómom pneumonitídy. Po vylúčení infekčnej etiológie a po určení diagnózy pneumonitídy sa má liečba Abraxanom a

gemcitabínom trvalo vysadiť a okamžite začať s primeranou liečbou a podpornými opatreniami (pozri časť 4.2).

Nemalobunkový karcinóm pľúc (Abraxane podávaný v kombinácii s karboplatinou)

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Tabuľka 9 uvádza nežiaduce účinky spojené s podávaním Abraxanu v kombinácii s karboplatinou.

Tabuľka 9: Nežiaduce účinky hlásené pri liečbe Abraxanom v kombinácii s karboplatinou (N =

514)

Infekcie a nákazy

Časté: Pneumónia, bronchitída, infekcia horných dýchacích ciest, infekcie

 

močových ciest.

 

Menej časté: Sepsa, orálna kandidóza.

Poruchy krvi a

Veľmi časté: Neutropénia1, trombocytopénia1, anémia1, leukopénia1.

lymfatického systému1

Časté: Febrilná neutropénia, lymfopénia.

 

 

Menej časté: Pancytopénia.

Poruchy imunitného

Menej časté: Lieková hypersensitivita, hypersensitivita.

systému

 

Poruchy metabolizmu a

Veľmi časté: Znížená chuť do jedla.

výživy

Časté: Dehydratácia.

 

Psychické poruchy

Časté: Nespavosť.

Poruchy nervového

Veľmi časté: Periférna neuropatia2.

systému

Časté: Poruchy chuti, bolesť hlavy, závraty.

 

 

 

Poruchy oka

Časté: Rozmazané videnie.

Poruchy ciev

Časté: Hypotenzia, hypertenzia.

 

Menej časté: Návaly horúčavy.

Poruchy dýchacej

Veľmi časté: Dyspnoe.

sústavy, hrudníka a

 

mediastína

Časté: Hemoptýza, epistaxa, kašeľ.

 

Menej časté: Pneumonitída3

Poruchy

Veľmi časté: Hnačka, vracanie, nauzea, zápcha.

gastrointestinálneho

 

traktu

Časté: Stomatitída, dyspepsia, abdominálna bolesť, dysfágia.

 

 

Poruchy pečene a

Časté: Hyperbilirubinémia.

žlčových ciest

 

Poruchy kože a

Veľmi časté: Vyrážka, alopécia

podkožného tkaniva

Časté: Pruritus, poruchy nechtov.

 

 

Menej časté: Kožná exfoliácia, alergická dermatitída, urtikária.

Poruchy kostrovej a

Veľmi časté: Arthralgia, myalgia.

svalovej sústavy a

 

spojivového tkaniva

Časté: Bolesť chrbta, bolesť v končatinách, muskuloskeletálna bolesť.

Celkové poruchy a

Veľmi časté: Únava, asténia, periférny edém.

reakcie v mieste podania

Časté: Pyrexia, bolesť na hrudníku.

 

 

Menej časté: Sliznicové zápaly, extravazácia v mieste podania infúzie,

 

zápal v mieste podania infúzie , vyrážka v mieste podania infúzie.

Laboratórne a funkčné

Časté: Zvýšená hodnota alanínaminotransferázy, zvýšená hodnota

vyšetrenia

aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi,

 

úbytok telesnej hmotnosti.

MedDRA (z angl. Medical Dictionary for Regulatory Activities) = Slovník medicínskej terminológie pre regulačné činnosti: SMQ (z angl.

Standardized MedDRA Query) = štandardizované dotazy MedDRA.

1Na základe laboratórnych posúdení : maximálny stupeň útlmu kostnej drene (liečenej populácie).

2Periférna neuropatia je hodnotená pomocou SMQ neuropatie (broad scope).

3Pneumonitída je hodnotená pomocou SMQ intersticiálneho pľúcneho ochorenia (broad scope).

U pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc liečených Abraxanom a karboplatinou bol medián času do prvého výskytu 3. stupňa s liečbou súvisiacej periférnej neuropatie 121 dní a medián času do zlepšenia z 3. stupňa s liečbou súvisiacej periférnej neuropatie na 1. stupeň bol 38 dní. U žiadného z pacientov liečených Abraxanom a karboplatinou sa neprejavila periférna neuropatia 4. stupňa. Anémia a trombocytopénia boli častejšie hlásené v ramene Abraxanu ako v ramene Taxolu (54 % v porovnaní s 28 % a 45 % v porovnaní s 27 %, v uvedenom poradí).

Pacientom hlásená toxicita taxánu bola hodnotená pomocou 4 podstupníc funkčného posudku liečby rakoviny (FACT) taxánového dotazníku. Použitie opakovanej analýzy mier, 3 zo 4 podstupníc

(periférna neuropatia, bolesti rúk/nôh a sluch), zvýhodňovalo Abraxan s karboplatinou (p ≤ 0,002). Pre inú podstupnicu (edém) nebol žiadny rozdiel v liečebných ramenách.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Ochrnutie hlavových nervov, paréza hlasiviek a zriedkavo sa hlásili prípady závažných hypersenzitívnych reakcií počas sledovania Abraxanu po uvedení na trh.

Počas liečby Abraxanom boli zriedkavo hlásené prípady zníženej zrakovej ostrosti zapríčinenej cystoidným edémom makuly. Po diagnostike cystoidného edému makuly by mala byť liečba Abraxanom ukončená.

U niektorých pacientov už predtým vystavených kapecitabinu sa hlásili prípady palmárno-plantárnej erytrodyzestézie v rámci pokračujúceho sledovania Abraxanu. Pretože tieto príhody sa hlásili dobrovoľne počas klinickej praxe, nemožno urobiť skutočné odhady frekvencie výskytu a kauzálny vzťah k týmto príhodám sa nezistil.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Na predávkovanie paklitaxelom nie je známe žiadne antidotum. V prípade predávkovania sa má pacient pozorne monitorovať. Liečba sa má zamerať na hlavné očakávané toxicity, čo je potlačenie krvotvorby v kostnej dreni, mukozitída a periférna neuropatia.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, rastlinné alkaloidy a iné prírodné liečivá, taxány, ATC kód: L01CD01

Mechanizmus účinku

Paklitaxel je antimikrotubulárna látka, ktorá podporuje zoskupenie mikrotubulov z tubulínových dimérov a mikrotubuly stabilizuje tým, že bráni ich depolymerizácii. Dôsledkom tejto stabilizácie je inhibícia normálnej dynamickej reorganizácie mikrotubulárnej siete, ktorá je nevyhnutná pre vitálne interfázové a mitotické bunkové funkcie. Okrem toho paklitaxel indukuje abnormálne usporiadanie alebo „zväzky“ mikrotubulov v celom bunkovom cykle a viacpočetné mikrotubulárne astery počas mitózy.

Abraxane obsahuje nanočastice o veľkosti približne 130 nm zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu, v ktorých sa paklitaxel nachádza v nekryštalickom, amorfnom stave. Po intravenóznom podaní sa nanočastice rýchlo disociujú na rozpustné komplexy paklitaxelu viazané na albumín

o veľkosti približne 10 nm. Albumín je známy ako sprostredkovateľ endotelovej dutinovej transcytózy zložiek plazmy a štúdie in vitro preukázali, že prítomnosť albumínu v Abraxane zlepšuje transport paklitaxelu cez endotelové bunky. Existuje hypotéza, že tento zlepšený transendoteliálny dutinový transport je sprostredkovaný albumínovým receptorom gp-60, a že v oblasti tumoru dochádza k zvýšenému nahromadeniu paklitaxelu následkom proteínu viazaného na albumín, tzv. vylučovaný kyslý proteín bohatý na cysteín (Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine, SPARC).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Karcinóm prsníka

Na podporu používania Abraxanu pri metastatickom karcinóme prsníka sú k dispozícii údaje od 106 pacientov zhromaždené v dvoch otvorených jednoramenných štúdiách a od 454 pacientov liečených v randomizovanej komparatívnej štúdii fázy III. Tieto informácie sú uvedené nižšie.

Otvorené jednoramenné štúdie

V jednej štúdii sa Abraxane podával ako 30 minútová infúzia v dávke 175 mg/m2 43 pacientom s metastatickým karcinómom prsníka. V druhom klinickom skúšaní sa používala dávka 300 mg/m2 ako

30 minútová infúzia u 63 pacientov s metastatickým karcinómom prsníka. Pacienti sa liečili bez premedikácie steroidmi alebo plánovanej podpory G-CSF. Cykly sa podávali v 3-týždňových intervaloch. Miera odpovede u všetkých pacientov bola 39,5 % v jednej štúdii (95 % CI: 24,9 % –

54,2 %) a 47,6 % v druhej štúdii (95 % CI: 35,3 % – 60,0 %). Medián času do progresie ochorenia bol

5,3 mesiaca (175 mg/m2; 95 % CI: 4,6 – 6,2 mesiaca) a 6,1 mesiaca (300 mg/m2; 95 % CI: 4,2 – 9,8 mesiaca).

Randomizovaná komparatívna štúdia

Toto multicentrické klinické skúšanie sa uskutočnilo u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka, ktorí sa liečili každé 3 týždne paklitaxelom ako jedinou látkou, buď ako paklitaxel na báze rozpúšťadla 175 mg/m2, podávaný ako 3-hodinová infúzia s premedikáciou na zabránenie vzniku precitlivenosti (n = 225), alebo ako Abraxane 260 mg/m2, podávaný ako 30 minútová infúzia bez premedikácie (n = 229).

Šesťdesiatštyri percent pacientov malo oslabený stav výkonnosti (ECOG 1 alebo 2) pri nástupe do štúdie, 79 % malo viscerálne metastázy a 76 % malo > 3 miesta metastáz. Štrnásť percent pacientov nedostávalo predtým chemoterapiu; 27 % dostávalo len podpornú chemoterapiu, 40 % len na liečbu metastáz a 19 % aj na liečbu metastáz a aj ako podpornú liečbu. Päťdesiatdeväť percent dostávalo skúšaný liek ako druhú alebo vyššiu ako druhú líniu liečby. Sedemdesiatsedem percent pacientov už bolo skôr vystavených účinku antracyklínov.

Výsledky celkovej miery odpovede a čas do progresie ochorenia, čas prežívania bez progresie ochorenia a čas prežívania u pacientov, ktorí dostávali > ako liečbu 1. línie, sú uvedené nižšie.

Tabuľka 10: Výsledky celkovej miery odpovede, medián času do progresie ochorenia a čas prežívania bez progresie ochorenia, podľa vyhodnotenia skúšajúceho

Premenná účinnosti

Abraxane

Paklitaxel na báze

p-hodnota

 

(260 mg/m2)

rozpúšťadla

 

 

 

 

(175 mg/m2)

 

Miera odpovede [95 %

CI] (%)

 

 

 

> liečba 1. línie

26,5

[18,98; 34,05] (n = 132)

13,2

[7,54; 18,93] (n = 136)

0,006a

 

 

 

 

 

* Medián času do progresie ochorenia [95 % CI] (týždne)

 

 

> liečba 1. línie

20,9

[15,7; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0; 19,3] (n = 135)

0,011b

 

 

 

 

* Medián prežívania bez progresie ochorenia [95 % CI] (týždne)

 

> liečba 1. línie

20,6

[15,6; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0; 18,3] (n = 135)

0,010b

 

 

 

 

 

 

*Prežívanie [95 % CI] (týždne)

> liečba 1. línie

56,4 [45,1; 76,9] (n = 131)

46,7 [39,0; 55,3] (n = 136)

0,020b

 

 

 

 

*Tieto údaje sa zakladajú na správe z klinickej štúdie: CA012-0 dodatok datovaný ako finálny (23. marca 2005)

aChi-kvadrát test

bLog-rank test

U dvestodvadsaťdeväť pacientov liečených Abraxanom v randomizovanom, kontrolovanom klinickom skúšaní sa hodnotila bezpečnosť. Neurotoxicita paklitaxelu sa vyhodnotila prostredníctvom zlepšenia o jeden stupeň u pacientov, ktorí mali periférnu neuropatiu 3. stupňa, kedykoľvek v priebehu liečby. Prirodzený priebeh periférnej neuropatie v rozlíšení základnej línie vzhľadom na kumulatívnu toxicitu Abraxanu po > 6 cykloch liečby sa nehodnotil a ostáva neznámy.

Adenokarcinóm pankreasu

Vykonala sa multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, otvorená klinická štúdia u 861 pacientov, ktorá porovnávala liečbu Abraxanom a gemcitabínom voči monoterapii gemcitabínom ako liečba prvej línie u pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu. Abraxane sa podával pacientom (n = 431) ako intravenózna infúzia po dobu 30-40 minút v dávke 125 mg/m2, po ktorej nasledovala intravenózna infúzia gemcitabínu po dobu 30-40 minút v dávke 1000 mg/m2, obe podávané v 1., 8. a

15. deň každého 28-dňového cyklu. V porovnávacom ramene sa podával pacientom (n = 430) gemcitabín v monoterapii v súlade s odporúčanými dávkami a režimom. Liečba sa podávala do času progresie ochorenia alebo do rozvoja neprijateľnej toxicity. Zo 431 pacientov s adenokarcinómom pankreasu, ktorí boli randomizovaní do skupiny, ktorá dostávala Abraxane v kombinácii s gemcitabínom, bola väčšina (93 %) bielej rasy, 4 % boli čiernej rasy a 2 % boli Aziati. 16 % malo stav výkonnosti podľa Karnofského (Karnofsky performance status, KPS) 100; 42 % malo KPS 90; 35 % malo KPS 80; 7 % malo KPS 70; a <1 % pacientov malo KPS pod 70. Pacienti s vysokým kardiovaskulárnym rizikom, periférnou arteriálnou chorobou a/alebo ochorením spojivového tkaniva a/alebo intersticiálnym ochorením pľúc v anamnéze boli vylúčení zo štúdie.

Medián trvania liečby pacientov v ramene s Abraxanom a gemcitabínom bol 3,9 mesiaca a v ramene s gemcitabínom to bolo 2,8 mesiaca. 32 % pacientov v ramene s Abraxanom a gemcitabínom podstúpilo

6 alebo viac mesiacov liečby v porovnaní s 15 % pacientov v ramene s gemcitabínom. Pre liečenú populáciu bol medián relatívnej intenzity dávky pre gemcitabín 75 % v ramene Abraxane/gemcitabín a 85 % v ramene s gemcitabínom. Medián relatívnej intenzity dávky Abraxanu bol 81 %. Vyšší medián kumulatívnej dávky gemcitabínu bol podaný v ramene Abraxane/gemcitabín (11 400 mg/m2) v porovnaní s ramenom s gemcitabínom (9000 mg/m2).

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola miera celkového prežívania (CP; overall survival, OS). Kľúčovými sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi bolo prežitie bez progresie (PBP; progression-free survival, PFS) a celková miera odpovede (CMO; overall response rate, ORR), obidva sekundárne cieľové ukazovatele boli hodnotené nezávislým, centrálnym, zaslepeným rádiológickým vyšetrením s použitím kritérií RECIST (verzia 1.0).

Tabuľka 11: Výsledky účinnosti z randomizovanej štúdie u pacientov s adenokarcinómom pankreasu (intent-to-treat populácia - so zámerom liečiť)

 

Abraxane

 

 

gemcitabín

 

(125 mg/m2)/gemcitabín

 

(n = 430)

 

(n = 431)

 

 

 

Celkové prežívanie

 

 

 

 

Počet úmrtí (%)

333 (77)

 

 

359 (83)

Medián celkového prežitia, v

8,5 (7,89; 9,53)

 

 

6,7 (6,01; 7,23)

mesiacoch (95 % CI)

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (95 % CI)a

 

0,72 (0,617; 0,835)

p-hodnotab

 

 

<0,0001

Miera prežitia % (95 % CI)

 

 

 

 

v 1. roku

35 % (29,7; 39,5)

 

22 % (18,1; 26,7)

v 2. roku

9 % (6,2; 13,1)

 

 

4 % (2,3; 7,2)

75. percentil celkového prežitia

14,8

 

 

11,4

(mesiace)

 

 

 

 

 

 

Prežitie bez progresie

 

 

 

 

Smrť alebo progresia, n (%)

277 (64)

 

 

265 (62)

Medián prežitia bez progresie, v

5,5 (4,47; 5,95)

 

 

3,7 (3,61; 4,04)

mesiacoch (95 % CI)

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (95 % CI)a

 

0,69 (0,581; 0,821)

p-hodnotab

 

 

<0,0001

Celková miera odpovede

 

 

 

 

Potvrdená úplná alebo čiastočná

99 (23)

 

 

31 (7)

celková odpoveď,

 

 

n (%)

 

 

 

 

95 % CI

19,1; 27,2

 

 

5,0; 10,1

pA+G/pG (95 % CI)

 

3,19 (2,178; 4,662)

p-hodnota (chi-kvadrát test)

 

 

<0,0001

CI = interval spoľahlivosti (z angl. confidence interval), HRA+G/G = pomer rizika Abraxane+gemcitabín/gemcitabín, pA+G/pG= pomer miery odpovedí Abraxane+gemcitabín/gemcitabín

astratifikovaný Coxov model proporčného rizika

bstratifikovaný log-rank test, stratifikovaný podľa geografických regiónov (Severná Amerika verzus ostatné), KPS (70 až 80 verzus 90 až 100) a prítomnosťou metastáz v pečeni (áno verzus nie).

Zaznamenalo sa štatisticky významné zlepšenie v celkovom prežívaní u pacientov liečených

Abraxanom a gemcitabínom v porovnaní s gemcitabínom samotným, so zvýšením mediánu celkového prežitia o 1,8 mesiaca, 28 % celkového zníženia rizika úmrtia, 59 % miery zlepšenia v 1-ročnom prežívaní a 125 % miery zlepšenia v 2-ročnom prežívaní.

Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka celkového prežitia (intent-to-treat populácia)

1,0

 

 

ABRAXANE+Gemcitabín

 

0,9

Gemcitabín

 

 

 

0,8

 

žpreitia

0,7

 

0,6

 

Pomer

 

0,5

 

 

 

 

0,4

 

 

0,3

 

 

0,2

 

0,1

0,0

(rizikoví pacienti)

ABX/GEM:

GEM:

Čas (mesiace)

Účinky liečby na celkové prežívanie uprednostňujú rameno Abraxanu a gemcitabínu spomedzi väčšiny preddefinovaných podskupín (vrátane pohlavia, KPS, geografického regiónu, primárneho miesta rakoviny pankreasu, rozsahu nádoru v čase diagnózy (stage), prítomnosti metastáz v pečeni, prítomnosti peritoneálnej karcinomatózy, uskutočnenia Whipplerovej operácie, prítomnosti biliárneho stentu na začiatku liečby, prítomnosti metastáz v pľúcach a počtu miest metastáz). U pacientov vo veku ≥ 75 rokov v ramene Abraxane a gemcitabín a v ramene s gemcitabínom bol pomer rizika prežívania 1,08 (95 % CI 0,653; 1,797). U pacientov s normálnymi hodnotami CA 19-9 na začiatku liečby bol pomer rizika prežívania 1,07 (95 % CI 0,692; 1,661).

K štatisticky významnému zlepšeniu v prežívaní bez progresie ochorenia došlo u pacientov liečených

Abraxanom a gemcitabínom v porovnaní s gemcitabínom samotným, a to zvýšením v mediáne prežívania bez progresie o 1,8 mesiaca.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Multicentrická, randomizovaná, otvorená klinická štúdia bola vykonaná u 1052 chemoterapiou neliečených pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc v štádiu IIIb/IV. Štúdia porovnávala Abraxane v kombinácii s karboplatinou voči paklitaxelu na báze rozpúšťadla v kombinácii s karboplatinou v prvej línii liečby u pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc. Viac ako 99 % pacientov malo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status výkonu 0 alebo 1.

Pacienti s už existujúcou neuropatiou ≥ 2. stupňa alebo s vážnym zdravotným rizikovým faktorom ktoréhokoľvek z hlavných orgánových systémov, boli vylúčení. Abraxane sa podával pacientom

(N=521) ako intravenózna infúzia po dobu 30 minút v dávke 100 mg/m2 v dňoch 1, 8 a 15 každého 21-dňového cyklu bez akejkoľvek steroidovej premedikácie a bez profylaxie faktora stimulujúceho kolónie granulocytov. Karboplatina sa podávala intravenózne len v deň 1 každého 21-dňového cyklu v dávke AUC = 6 mg•min/ml podávaná ihneď po skončení podávania Abraxanu. Paklitaxel na báze rozpúšťadla sa podával pacientom (N = 531) v dávke 200 mg/m2 formou intravenóznej infúzie po dobu 3 hodín so štandardnou premedikáciou, po ktorej ihneď nasledovala karboplatina intravenóznym podávaním v dávke AUC = 6 mg•min/ml. Každý liek sa podával v 1. deň každého 21-dňového cyklu. V oboch liečebných ramenách štúdie sa podával až do progresie alebo rozvoja neprijateľnej toxicity. Pacienti dostávali medián 6 cyklov liečby v oboch ramenách štúdie.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola celková miera reakcie definovaná ako percento pacientov, ktorí dosiahli cieľom potvrdzujúcu úplnú odpoveď alebo čiastočnú odpoveď na základe nezávislého, centrálneho, zaslepeného rádiologického prieskumu použitím RECIST (verzia 1.0).

Pacienti v ramene Abraxane/karboplatina mali významne vyššiu mieru odpovede v porovnaní s pacientmi v kontrolnom ramene: 33 % v porovnaní s 25 %, p = 0,005 (tabuľka 12). V celkovej miere odpovede existuje významný rozdiel v ramene Abraxane/karboplatina v porovnaní s kontrolným ramenom u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc skvamózneho histologického typu (N=450, 41 % vs. 24 %, p˂0,001), avšak tento rozdiel sa nepreniesol do rozdielu v PFS alebo OS. Nebol žiadny rozdiel v ORR v rámci liečebných ramien u pacientov s neskvamóznou histológiou

(N=602, 26 % vs 25 %, p=0,808).

Tabuľka 12: Celková miera odpovede v randomizovanej štúdii nemalobunkového karcinómu pľúc (intent-to-treat populácia).

 

Abraxane

 

Paklitaxel na báze

 

(100 mg/m2/týždeň)

 

rozpúšťadla

 

+ karboplatina

 

(200 mg/m2 každé

 

(N=521)

 

3 týždne)

 

 

 

+ karboplatina

Parameter účinnosti

 

 

(N=531)

Pomer celkovej odpovede (nezávislý prieskum)

 

 

 

Potvrdená úplná alebo čiastočná celková odpoveď,

 

 

 

n (%)

170 (33 %)

 

132 (25 %)

95% CI (%)

28,6; 36,7

 

21,2; 28,5

pA/pT (95,1% CI)

1,313

(1,082; 1,593)

P-hodnotaa

 

0,005

CI = interval spoľahlivosti; HRA/T = pomer rizika Abraxane/karboplatina voči paklitaxel na báze rozpúšťadla/karboplatina; pA/pT = pomer miery odpovede Abraxane/karboplatina voči paklitaxel na báze rozpúšťadla/karboplatina.

a P-hodnota je založená na chi-square teste.

Nezaznamenalo sa štatisticky významné zlepšenie v celkovom prežívaní bez progresie (podľa zaslepeného hodnotenia rádiológov) ani v celkovom prežívaní medzi oboma liečebnými ramenami.

Non-inferiority analýza bola vykonaná pre PFS a OS, s vopred špecifikovaným non-inferiority okrajom vo výške 15 %. Kritérium non-inferiority spĺňalo obe PFS aj OS s hornou hranicou intervalu spoľahlivosti 95 % pre súvisiace pomery rizík ktoré boli menšie ako 1,176 (Tabuľka 13).

Tabuľka 13: Non-inferiority analýzy na prežívanie bez progresie a celkové prežívanie v randomizovanej štúdii nemalobunkového karcinómu pľúc (intent-to-treat populácia).

 

Abraxane

Paklitaxel na báze

 

(100 mg/m2/týždeň)

rozpúšťadla

 

+ karboplatina

(200 mg/m2 každé

 

(N=521)

3 týždne)

 

 

+ karboplatina

Parameter účinnosti

 

(N=531)

Prežívanie bez progresiea (nezávislý prieskum)

 

 

Smrť alebo progresia, n (%)

429 (82 %)

442 (83 %)

Medián PFS (95% CI) (mesiace)

6,8 (5,7; 7,7)

6,5 (5,7; 6,9)

HRA/T (95% CI)

0,949

(0,830; 1,086)

Celkové prežívanie

 

 

Počet úmrtí, n (%)

360 (69 %)

384 (72 %)

Medián OS (95% CI) (mesiace)

12,1 (10,8; 12,9)

11,2 (10,3; 12,6)

HRA/T (95,1% CI)

0,922

(0,797; 1,066)

CI = interval spoľahlivosti; HRA/T = pomer rizika Abraxane/karboplatina voči paklitaxel na báze rozpúšťadla/karboplatina; pA/pT = pomer miery odpovede Abraxane/karboplatina voči paklitaxel na báze rozpúšťadla/karboplatina.

a Na EMA metodické úvahy pre PFS koncový bod, chýbajúce pozorovania alebo začatie následnej novej terapie neboli použité pre cenzúru.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Abraxanom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe metastatického karcinómu

prsníka, adenokarcinómu pankreasu a nemalobunkového karcinómu pľúc (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

V klinických štúdiách sa zistila farmakokinetika celkového podaného paklitaxelu po 30 a 180 minútových infúziách Abraxanu pri hladinách dávok 80 až 375 mg/m2. Expozícia paklitaxelu (AUC) sa zvyšovala lineárne od 2653 do 16 736 ng.hod/ml po podaní dávok od 80 do 300 mg/m2.

V štúdii s pacientmi s pokročilými solídnymi tumormi sa farmakokinetické parametre paklitaxelu po

Abraxane podávanom intravenózne v dávke 260 mg/m2 počas 30 minút porovnávali s dávkami

175 mg/m2 infúzie paklitaxelu na báze rozpúšťadla podávaného v priebehu 3 hodín. Na základe nekompartmentovej farmakokinetickej analýzy vyplýva, že plazmatický klírens paklitaxelu s

Abraxanom bol väčší (43 %) ako po infúzii paklitaxelu na báze rozpúšťadla a aj jeho distribučný objem bol vyšší (53 %). V terminálnom polčase neboli žiadne rozdiely.

V štúdii s opakovaným podávaním uskutočnenej na 12 pacientoch, ktorí dostávali Abraxane intravenózne v dávke 260 mg/m2, bola intraindividuálna variabilita AUC 19 % (rozsah =

3,21 % – 37,70 %). Pri viacnásobných liečebných cykloch sa nepozoroval žiadny dôkaz kumulácie paklitaxelu.

Distribúcia

Po podaní Abraxanu pacientom so solídnymi tumormi je paklitaxel rovnomerne distribuovaný do krvných buniek a plazmy a je vo vysokej miere viazaný na plazmatické proteíny (94 %).

Množstvo proteínu, na ktorý sa viaže paklitaxel po podaní Abraxanu bolo vyhodnotené ultrafiltráciou v rámci porovnávacej štúdie pacienta. Frakcia voľného paklitaxelu bola významne vyššia pri Abraxane (6,2 %) ako u paklitaxelu na báze rozpúšťadla (2,3 %). To malo za následok významne vyššiu expozíciu neviazaného paklitaxelu pri Abraxane v porovnaní s paklitaxelom na báze rozpúšťadla, hoci celková expozícia bola porovnateľná. Je to pravdepodobne z dôvodu nezachytenia paklitaxelu v micelách Cremophor EL, ako je to v prípade paklitaxelu na báze rozpúšťadla. Z publikácií v literatúre vyplýva, že in vitro štúdie väzbovosti na ľudské proteíny v sére (použitím paklitaxelu v koncentráciách v rozmedzí od 0,1 do 50 µg/ml) naznačujú, že prítomnosť cimetidínu, ranitidínu, dexametazónu ani difenhydramínu neovplyvnila väzbu paklitaxelu na proteíny.

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy je celkový distribučný objem približne 1741 l; veľký distribučný objem naznačuje rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu a/alebo väzbu paklitaxelu v tkanivách.

Biotransformácia a eliminácia

Z publikácií v literatúre vyplýva, že in vitro štúdie s mikrozómami z ľudskej pečene a rezmi tkaniva ukazujú, že paklitaxel sa metabolizuje primárne na 6α-hydroxypaklitaxel a na dva menšie metabolity, 3’-p-hydroxypaklitaxel a 6α-3’-p-dihydroxypaklitaxel. Vznik týchto hydroxylovaných metabolitov je katalyzovaný prostredníctvom CYP2C8 v prípade 6α-hydroxypaklitaxelu, CYP3A4 v prípade 3’-p- hydroxypaklitaxelu, a oboma typmi izoenzýmov CYP2C8 aj CYP3A4 v prípade 6α-3’-p- dihydroxypaklitaxelu.

U pacientov s metastatickým karcinómom prsníka bola po 30 minútovej infúzii Abraxanu v dávke 260 mg/m2 priemerná hodnota kumulovaného vylučovania nezmeneného liečiva 4 % z celkovej podanej dávky, menej ako 1 % bolo vylúčené močom vo forme metabolitov 6α-hydroxypaklitaxelu a 3’-p-hydroxypaklitaxelu, čo indikuje rozsiahly klírens mimo obličiek. Paklitaxel sa primárne eliminuje metabolizáciou v pečeni a vylučovaním žlčou.

V rozmedzí klinických dávok 80 až 300 mg/m2 sa priemerný plazmatický klírens paklitaxelu pohybuje v rozmedzí od 13-30 l/h/m2 a priemerný terminálny polčas sa pohybuje v rozmedzí od 13 do 27 hodín.

Poškodenie pečene

Vplyv poškodenia pečene na populačnú farmakokinetiku Abraxanu bol skúmaný u pacientov

s pokročilými solídnymi nádormi. Táto analýza zahŕňala pacientov s normálnou funkciou pečene (n =

130), a už existujúcim miernym (n = 8), stredne závažným (n = 7) alebo závažným (n = 5)

poškodením pečene (podľa kritérií Organ Dysfunction Working Group NCI). Výsledky ukazujú, že mierne poškodenie pečene (celkový bilirubín > 1 až ≤ 1,5 x ULN) nemá žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku paklitaxelu. U pacientov so stredne závažným (celkový bilirubín > 1,5 až ≤ 3 x ULN) alebo závažným (celkový bilirubín > 3 to ≤ 5 x ULN) poškodením pečene dochádza

k poklesu maximálnej miery eliminácie paklitaxelu o 22 % až 26 % a k zvýšeniu priemernej AUC paklitaxelu približne o 20 % v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Poškodenie pečene nemá žiadny vplyv na priemernú Cmax paklitaxelu. Okrem toho je eliminácia paklitaxelu nepriamo úmerná množstvu celkového bilirubínu a priamo úmerná množstvu sérového albumínu.

Farmakokinetický/farmakodynamický model naznačuje, že neexistuje žiadna korelácia medzi funkciou pečene (stanovenou počiatočnou hladinou albumínu alebo hladinou celkového bilirubínu) a neutropéniou po úprave expozície Abraxanu.

Farmakokinetické údaje nie sú k dispozícii pre pacientov s celkovým bilirubínom > 5 x ULN alebo pre pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu (pozri časť 4.2).

Poškodenie obličiek

Farmakokinetická populačná analýza zahŕňala pacientov s normálnou funkciou obličiek (n = 65) a s už existujúcim miernym (n = 61), stredne závažným (n = 23) alebo závažným (n = 1) poškodením obličiek (podľa kritérií FDA 2010 – draft FDA guidance criteria 2010). Mierne až stredne ťažké poškodenie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 až < 90 ml/min) nemá žiadny klinicky významný vplyv na maximálnu mieru eliminácie a systémovú expozíciu paklitaxelu (AUC a Cmax). Farmakokinetické

údaje sú nedostatočné pre pacientov so závažným poškodením obličiek a nie sú k dispozícii pre pacientov v terminálnom štúdiu ochorenia obličiek.

Starší pacienti

Farmakokinetická populačná analýza Abraxanu zahŕňala pacientov vo vekovom rozmedzí 24 až 85 rokov a ukazuje, že vek nemá významný vplyv na maximálnu mieru eliminácie a systémovú expozíciu (AUC a Cmax) paklitaxelu.

Farmakokinetický/farmakodynamický model využívajúci údaje od 125 pacientov s pokročilými solídnymi tumormi naznačuje, že pacienti vo veku ≥ 65 rokov môžu byť náchylnejší k rozvoju neutropénie počas prvého liečebného cyklu, hoci expozícia paklitaxelu v plazme nie je ovplyvnená vekom.

Ostatné vnútorné faktory

Farmakokinetické populačné analýzy Abraxanu naznačujú, že pohlavie, rasa (ázijská vs. biela) a typ solídnych nádorov nemajú klinicky významný vplyv na systémovú expozíciu (AUC a Cmax) paklitaxelu. Pacienti s hmotnosťou 50 kg mali AUC paklitaxelu približne o 25 % nižší ako tí, ktorí vážili 75 kg. Klinický význam týchto zistení je neistý.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál paklitaxelu sa neskúmal. Na základe publikácií v literatúre je však paklitaxel potenciálne karcinogénnou a genotoxickou látkou pri klinických dávkach na základe jeho farmakodynamického mechanizmu účinku. Ukázalo sa, že paklitaxel je klastogenický in vitro (chromozómové aberácie v ľudských lymfocytoch) a in vivo (mikronukleárny test u myší). Ukázalo sa,

že paklitaxel je genotoxický in vivo (mikronukleárny test u myší), no nevyvolával mutagenitu v

Amesovom teste ani na ováriách čínskeho škrečka/hypoxantín-guanín fosforibozyltransferáza

(CHO/HGPRT).

Paklitaxel pri nižších dávkach ako je terapeutická dávka pre ľudí sa spájal s nízkou plodnosťou a fetálnou toxicitou u potkanov. Štúdie na zvieratách s Abraxanom preukázali ireverzibilné toxické

účinky na mužské reprodukčné orgány v dávkach zodpovedajúcich klinickému podaniu.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Roztok ľudského albumínu (obsahujúci sodík, kaprylát sodný a N-acetyl-DL-tryptofanát).

6.2Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky

3 roky

Stabilita rekonštituovanej suspenzie v injekčnej liekovke

Po prvej rekonštitúcii sa má suspenzia okamžite naplniť do infúzneho vaku. Chemická a fyzikálna stabilita použiteľnosti však bola preukázaná 8 hodín pri 2 °C – 8 °C v pôvodnom obale a chránená pred priamym svetlom. V sterilnej miestnosti sa môže použiť alternatívna ochrana pred svetlom.

Stabilita rekonštituovanej suspenzie v infúznom vaku

Po rekonštitúcii sa má rekonštituovaná suspenzia v infúznom vaku použiť okamžite. Chemická a fyzikálna stabilita použiteľnosti však bola preukázaná 8 hodín pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorené injekčné liekovky

Injekčné liekovky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Zmrazenie ani chladenie nemajú na stabilitu tohto lieku nežiaduce účinky. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Rekonštituovaná suspenzia

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balenia

50 ml injekčná liekovka (sklo typu I) so zátkou (butylkaučuk), s vrchným uzáverom (hliník), obsahujúca 100 mg paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na albumín.

100 ml injekčná liekovka (sklo typu I) so zátkou (butylkaučuk), s vrchným uzáverom (hliník), obsahujúca 250 mg paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na albumín.

Veľkosť balenia je jedna injekčná liekovka.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Bezpečnostné opatrenia pri príprave a podávaní

Paklitaxel je cytotoxický liek proti rakovine, a tak ako pri iných potenciálne toxických zlúčeninách je pri manipulácii s Abraxanom potrebné postupovať opatrne. Odporúča sa použitie rukavíc, ochranných okuliarov a ochranného oblečenia. Ak sa suspenzia dostane do kontaktu s pokožkou, okamžite ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa dostane do kontaktu so sliznicami, okamžite ich dôkladne opláchnite vodou. Abraxane majú pripravovať a podávať len pracovníci primerane vyškolení na manipuláciu s cytotoxickými látkami. Tehotné pracovníčky nemajú manipulovať s Abraxanom.

Vzhľadom na možnosť extravazácie sa odporúča starostlivo sledovať miesto infúzie z dôvodu možnej infiltrácie počas podávania lieku. Obmedzenie infúzie Abraxane podľa odporúčania na 30 minút znižuje pravdepodobnosť reakcií súvisiacich s infúziou.

Príprava a podávanie lieku

Abraxane sa dodáva ako sterilný lyofilizovaný prášok na rekonštitúciu pred použitím. Po rekonštitúcii každý mililiter suspenzie obsahuje 5 mg paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na albumín.

100 mg injekčná liekovka: Pomocou sterilnej striekačky pomaly vstrekujte 20 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na infúzny roztok do injekčnej liekovky s Abraxanom minimálne počas

1 minúty.

250 mg injekčná liekovka: Pomocou sterilnej striekačky pomaly vstrekujte 50 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na infúzny roztok do injekčnej liekovky s Abraxanom minimálne počas

1 minúty.

Roztok sa má nasmerovať na vnútornú stenu injekčnej liekovky. Roztok sa nemá vstrekovať priamo do prášku, pretože to spôsobí spenenie.

Po ukončení dolievania nechajte injekčnú liekovku stáť minimálne 5 minút, aby sa tuhé častice riadne navlhčili. Potom je potrebné injekčnú liekovku jemne a pomaly miešať a/alebo preklápať najmenej

2 minúty, kým sa prášok úplne neresuspenduje. Musíte sa vyhnúť vytvoreniu peny. Ak dôjde k vytvoreniu peny alebo zhlukov, nechajte roztok stáť najmenej 15 minút, kým pena neopadne.

Rekonštituovaná suspenzia má byť mliečna a homogénna bez viditeľných zrazenín. Môže dôjsť k drobnému usadeniu rekonštituovanej suspenzie. Ak sú viditeľné zrazeniny alebo usadeniny, injekčnú liekovku treba znova jemne preklopiť, aby sa pred použitím zabezpečila úplná resuspenzia.

Skontrolujte, či suspenzia v injekčnej liekovke neobsahuje častice. Ak spozorujete častice, rekonštituovanú suspenziu nepodávajte.

Je potrebné vypočítať presný objem celkovej dávky na 5 mg/ml suspenzie, potrebný pre pacienta

a vstreknúť príslušné množstvo rekonštituovaného Abraxanu do prázdneho, sterilného intravenózneho vaku z PVC alebo bez PVC.

Používanie zdravotníckych pomôcok obsahujúcich silikónový olej ako lubrikant (t.j. striekačky a infúzne vaky) na rekonštitúciu alebo podávanie Abraxanu môže mať za následok tvorbu

bielkovinových vláken. Podávajte Abraxane s použitím infúznej súpravy obsahujúcej 15 µm filter, aby ste sa vyhli podaniu týchto vláken. Použitie 15 µm filtra odstraňuje vlákna a nemení fyzikálne

a chemické vlastnosti rekonštituovaného lieku.

Používanie filtrov s veľkosťou pórov menšou ako 15 µm môže mať za následok upchatie filtra.

Na prípravu ani na podávanie infúzií Abraxanu nie je nutné použitie špecializovaných nádob alebo podávacích súprav s roztokmi bez obsahu di(2-etylhexyl)ftalátu (DEHP).

Po podaní infúzie sa odporúča prepláchnuť intravenóznu linku injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) aby sa zabezpečilo podanie úplnej dávky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/428/001

EU/1/07/428/002

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. januára 2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 11. januára 2013

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    zoznam liekov na lekársky predpis