Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adcetris (brentuximab vedotin) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01XC12

Updated on site: 11-Jul-2017

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

ADCETRIS 50 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 50 mg brentuximab vedotinu.

Po rekonštitúcii (pozri časť 6.6) každý ml obsahuje 5mg brentuximab vedotinu.

ADCETRIS je konjugát lieku-protilátky, zložený z CD30-riadenej monoklonálnej protilátky (rekombinantný chimerický imunoglobulín G1 [IgG1], produkovaný technológiou rekombinantnej DNA na vaječníkových bunkách čínskeho škrečka), kovalentne viazaný na antimikrotubulárne činidlo auristatín E (MMAE).

Pomocné látky so známym účinkom

Každá injekčná liekovka obsahuje približne 13,2 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Prášok na koncentrát na infúzny roztok.

Biely alebo belavý koláč alebo prášok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

ADCETRIS je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relabovaným alebo refraktérnym CD30+ Hodgkinovým lymfómom (HL):

1.po transplantácii vlastných kmeňových buniek (ASCT) alebo

2.po najmenej dvoch predchádzajúcich liečbach, ak ASCT alebo multiagentná chemoterapia neprichádza do úvahy.

ADCETRIS je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s CD30+ HL so zvýšeným rizikom recidívy alebo progresie choroby po ASCT (pozri časť5.1).

ADCETRIS je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relabovaným alebo refraktérnym systémovým anaplastickým veľkobunkovým lymfómom (sALCL):

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Brentuximab vedotin sa podáva pod dohľadom lekára so skúsenosťami s použitím liekov proti rakovine.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 1,8 mg/kg podaná intravenóznou infúziou počas 30 minút každé 3 týždne.

Odporúčaná počiatočná dávka pri opakovanej liečbe pacientov srelapsom alebo reflaktérnym HL, alebo refraktérnym HL alebo sALCL, ktorí predtým odpovedali na liečbu ADCETRISOM je

1,8 mg/kg, podávaným ako intravenózna infúzia po dobu 30 minút každé 3 týždne. Alternatívne, liečba môže byť zahájená v dávke rovnakej ako posledná tolerovaná dávka (pozri časť 5.1).

Porucha funkcie obličiek

Odporúčaná počiatočná dávka u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je 1,2mg/kg podávaná ako intravenózna infúzia po dobu 30 minút každé 3 týždne. Pacienti s poruchou funkcie obličiek by mali byť starostlivo sledovaní z hľadiska nežiaducich účinkov (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Odporúčaná počiatočná dávka u pacientov s poruchou funkcie pečene je 1,2 mg/kg podávaná ako intravenózna infúzia po dobu 30 minút každé 3 týždne. Pacienti s poruchou funkcie pečene by mali byť starostlivo sledovaní kvôli výskytu nežiaducich účinkov (pozri časť 5.2).

Ak je hmotnosť pacienta vyššia ako 100 kg, použije sa hmotnosť 100 kg pri výpočte dávky (pozri časť 6.6)

Pred podaním každej dávky tejto liečby je potrebné sledovať krvný obraz (pozri časť4.4)

Pacientov je potrebné monitorovať počas infúzie a po infúzii (pozri časť 4.4).

S liečbou treba pokračovať do progresie choroby, alebo neakceptovateľnej toxicity.

Pacienti s relabovaným alebo refraktérnym HL alebo sALCL, ktorí dosiahli stabilné ochorenie (stable disease), by mali dostať minimálne 8 cyklov a maximálne 16 cyklov (približne 1 rok) (pozri časť 5.1).

U pacientov s HL so zvýšeným rizikom recidívy alebo progresie po ASCT sa má liečba ADCETRISOM začať po zotavení z ASCT na základe klinického posúdenia. Títo pacienti majú dostať až 16 cyklov (pozri časť 5.1).

Úprava dávky

Neutropénia

Ak vznikne počas liečby neutropénia, sleduje sa posunutím dávky. V Tabuľke 1 nájdete odporúčania pre dávkovanie (pozri aj časť 4.4).

Tabuľka 1: Odporúčané dávkovanie pri neutropénii

 

Stupeň závažnosti neutropénie

Úprava schémy

 

(príznaky a symptómy [skrátený popis CTCAEa])

dávkovania

Stupeň 1

(<LLN-1500/mm3

Pokračujte s rovnakými

 

<LLN-1,5 x 109/L) alebo

dávkami a schémou

Stupeň 2

(<1500-1000/mm3

 

 

<1,5-1,0 x 109/L)

 

Stupeň 3

(<1 000-500/mm3

Zastavte podávanie, kým sa

 

<1,0-0,5 x 109/L) alebo

toxicita nedostane pod

Stupeň 4

(<500/mm3

stupeň 2 alebo na základnú

 

<0,5 x 109/L)

líniu, potom v liečbe

 

 

pokračujte rovnakými

 

 

dávkami a schémou b. U

 

 

pacientov s neutropéniou

 

 

stupňa 3 alebo stupňa 4

 

 

uvažujte v ďalších cykloch s

 

 

podporou rastovým

 

 

faktorom (G-CSF alebo

 

 

GSM-CSF).

a.Klasifikácia založená na Spoločných terminologických kritériách pre negatívne javy (CTCAE) verzia 3.0 vypracované Národným inštitútom pre rakovinu (NCI); pozri neutrofily/granulocyty; LLN = dolný limit normálu

b.Pacienti, u ktorých sa vyvinie neutropénia stupňa 3 alebo 4 môžu v liečbe pokračovať bez prerušenia.

Periférna neuropatia

Ak sa počas liečby objaví, alebo zhorší periférna senzorická alebo motorická neuropatia treba sa riadiť dávkovaním uvedeným v Tabuľke 2 (pozri časť 4.4).

Tabuľka 2: Dávkovanie odporúčané pri novoobjavenej alebo zhoršenej periférnej senzorickej alebo motorickej neuropatii

Závažnosť periférnej senzorickej alebo motorickej neuropatie

Úprava schémy

(príznaky a symptómy [skrátený popis CTCAEa])

dávkovania

Stupeň 1 (parestézia a/alebo strata reflexov, bez straty funkčnosti)

Pokračujte s rovnakými

 

dávkami a schémou

Stupeň 2 (zhoršená funkčnosť, ale nezasahujúca denné aktivity) alebo

Odložte dávku kým sa

Stupeň 3 (narušuje denné aktivity)

toxicita nevráti na stupeň

 

≤ 1 alebo na základnú líniu,

 

potom obnovte podávanie

 

dávok redukovaných na

 

1,2 mg/kg každé tri týždne

Stupeň 4 (zneschopňujúca senzorická neuropatia alebo život

Prerušte liečbu

ohrozujúca motorická neuropatia, prípadne vedúca k

 

paralýze)

 

a.Klasifikácia založená na Spoločných terminologických kritériách pre negatívne javy (CTCAE) verzia 3.0 vypracované Národným inštitútom pre rakovinu (NCI); pozri neuropatia; Motorická; neuropatia; Senzorická; a neuropatické bolesti.

Starší pacienti

Bezpečnosť a účinnosť u pacientov vo veku 65 rokov a viac nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť u detí vo veku menej ako 18 rokov nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

V neklinických štúdiách bol pozorovaný úbytok týmusu (pozri časť 5.3).

Spôsob podávania

Odporúčaná dávka prípravku ADCETRIS sa podá infúzne počas 30minút.

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Brentuximab vedotin sa nesmie podávať ako rýchla intravenózna injekcia alebo bolus. Brentuximab vedotin musí byť podávaný špecializovanou intravenóznou linkou a nesmie sa miešať s inými liekmi (pozri časť 6.2).

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Brentuximab vedotin v kombinácii s bleomycínom spôsobuje pulmonálnu toxicitu.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia

U pacientov liečených prípravkom brentuximab vedotin môže dôjsť k reaktivácii John Cuningham vírusu (JVC), čo vedie k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML). PML bola hlásená u pacientov po liečbe nasledujúcej po mnohých predchádzajúcich režimoch chemoterapie. PML je zriedkavé demyelinizačné ochorenie centrálnej nervovej sústavy, ktoré je následkom reaktivácie latentného JCV a je často smrteľné.

U pacientov je potrebné pozorne sledovať nové alebo zhoršujúce sa neurologické, kognitívne či behaviorálne príznaky a symptómy, ktoré môžu signalizovať PML. Podávanie brentuximab vedotinu je potrebné zastaviť pri každom prípade s podozrením na PML. Odporučenie pre stanovenie PML zahŕňa neurologickú konzultáciu, rozšírenú magnetickú rezonanciu mozgu s gadolíniovým kontrastom, vyšetrenie cerebrospinálneho moku na stanovenie JCV, DNA polymerárázovou reakciou alebo biopsiu mozgu s dôkazom prítomnosti JCV. Negatívna JCV PCR nevylučuje PML. Ak nie je možné stanoviť alternatívnu diagnózu, môže byť potrebné ďalšie sledovanie a hodnotenie. Ak sa potvrdí diagnóza PML dávkovanie prípravku brentuximab vedotin treba úplne zastaviť.

Lekár musí predovšetkým pozorne sledovať symptómy signalizujúce PML, ktoré si pacient nemusí všimnúť (napr. kognitívne, neurologické alebo psychiatrické symptómy).

Pankreatitída

Pri liečbe brentuximab vedotinom boli hlásené prípady akútnej pankreatitídy. Prípady boli smrteľné.

Pacienti majú byť starostlivo sledovaní pri vzniku bolestí brucha, alebo ich zhoršení, ktoré môžu vyvolať podozrenie na akútnu pankreatitídu. Sledovanie pacienta má zahŕňať lekárske vyšetrenie, laboratórne vyšetrenia amylázy a lipázy v sére a vyšetrenie zobrazovacími metódami ako je ultrazvuk, a podobne. Liečba brentuximab vedotínom sa musí prerušiť pri akomkoľvek podozrení na akútnu pankreatitídu. Liečba má byť ukončená, ak je diagnóza akútnej pankreatitídy potvrdená.

Pľúcna toxicita

U pacientov liečených brentuximab vedotinom boli hlásené prípady pľúcnej toxicity vrátane pneumonitídy, intersticiálnej pľúcnej choroby, syndrómu akútnej respiračnej tiesne (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), z ktorých niektoré boli smrteľné. Aj keď príčinná súvislosť nebola stanovená, riziko vzniku pľúcnej toxicity nemožno vylúčiť.V prípade nového výskytu alebo pri zhoršení už existujúcich pľúcnych príznakov (ako napr. kašeľ, dýchavičnosť) musí byť u takýchto pacientov bezodkladne vykonaná diagnostika a začatá potrebná liečba. Má sa zvážiť zachovanie dávkovania brentuximab vedotinu počas vyhodnocovania a až do zlepšenia príznakov.

Závažné infekcie a oportúnne infekcie

U pacientov liečených brentuximab vedotinom boli hlásené závažné infekcie ako zápal pľúc, stafylokoková bakterémia, sepsa/septický šok (vrátane smrteľných prípadov) a herpes zoster, ako aj oportúnne infekcie ako zápal pľúc Pneumocystis jiroveci alebo orálna kandidóza. U pacientov treba počas liečby starostlivo sledovať výskyt možných závažných a oportúnnych infekcií.

Reakcie súvisiace s infúziou

Boli hlásené okamžité alebo oneskorené reakcie na infúziu (IRR), ako aj anafylaktické reakcie.

Počas infúzie a po nej je treba pacientov starostlivo monitorovať. Ak dôjde k anafylaktickej reakcii, podávanie brentuximab vedotinu sa musí okamžite a trvale zastaviť a zahájiť vhodnú liečbu.

Ak sa vyskytne IRR, infúzia sa musí prerušiť a je potrebné zahájiť vhodnú liečbu. Po odznení symptómov je infúziu možné opäť spustiť pomalším tempom. Pacienti, ktorí už mali IRR, majú byť premedikovaní pred ďalším podaním. Premedikácia zahŕňa paracetamol, antihistaminikum a kortikosteroid.

IRR sú častejšie a závažnejšie u pacientov s protilátkami na brentuximab vedotin (pozri časť 4.8).

Syndróm lýzy tumoru

Pri liečbe brentuximab vedotinom bol hlásený výskyt syndrómu lýzy tumoru. Pacienti s rýchlo rastúcim nádorom a veľkou záťažou nádorom sú vystavení riziku syndrómu lýzy tumoru. Týchto pacientov je potrebne podrobne sledovať a liečiť s využitím najlepšej medicínskej starostlivosti. Ošetrovanie TLS môže zahrňovať agresívnu hydratáciu, sledovanie funkcie obličiek, úprava abnormalít elektrolytov, liečbu hyperurikémie a podpornej starostlivosti.

Periférna neuropatia

Liečba brentuximab vedotinom môže spôsobiť periférnu neuropatiu, senzorickú aj motorickú. Periférna neuropatia vyvolaná brentuximab vedotinom je typickým prejavom kumulatívnej expozície tohto lieku a vo väčšine prípadov je reverzibilná.

V populácii pivotnej (SG035-0003a SG035-0004) štúdie fázy 2, výskyt už existujúcej periférnej neuropatie bol u 24 % pacientov. Neuropatia v súvislosti s liečbou sa vyskytla u 56% populácie. V čase posledného hodnotenia, sa u väčšiny pacientov (83 %) zlepšili alebo vyriešili príznaky periférnej neuropatie. U 17 % pacientov, ktorí hlásili periférnu neuropatiu bola liečba brentuximab vedotinom prerušená,u 13 % pacientov bola znížená dávka au 21 % pacientov bolo posunuté dávkovanie.

Výskyt už existujúcej periférnej neuropatie u pacientov s relapsom alebo refraktérnym HL alebo sALCL, ktorí boli opakovane liečení s brentuximab vedotínom bol 48 %. Počas liečby sa neuropatia objavila u 69 % populácie. V čase posledného hodnotenia u pacientov, ktorí boli opakovane liečení a mali neuropatiu súvisejúcu s liečbou (80 %) sa príznaky periférnej neuropatie zlepšili alebo vymizli.

U 21 % pacientov periférna neuropatia viedla k prerušeniu liečby a u 34 % opakovane liečených pacientov bolo upravené dávkovanie.

V populácii fázy 3 v čase posledného hodnotenia sa u väčšiny pacientov v skupine s brentuximab vedotínom (85 %) príznaky periférnej neuropatie zlepšili alebo vymizli. U 23 % pacientov, ktorí hlásili periférnu neuropatiu, bola liečba brentuximab vedotinom prerušená, u 29 % pacientov bola znížená dávka a u 22 % pacientov bolo posunuté dávkovanie.

Pacientov je potrebné sledovať na výskyt príznakov neuropatie ako hypestéza, hyperestéza, parestézia, dyskomfort, pocit pálenia, neuropatická bolesť či slabosť. Pacienti, u ktorých sa objaví nová, alebo sa zhorší existujúca periférna neuropatia je možné podanie odložiť, alebo znížiť dávku brentuximab vedotinu, alebo liečbu prerušiť (pozri časť 4.2).

Hematologické toxicity

Pri liečbe brentuximab vedotinom sa môže vyskytnúť anémia 3 alebo 4 stupňa, trombocytopénia

a predĺžená (≥1 týždeň) neutropénia 3 alebo 4 stupňa. Pred podaním každej dávky je potrebné vyšetriť krvný obraz. Ak sa vyvinie neutropénia 3 alebo 4 stupňa, pozri časť 4.2.

Febrilná neutropénia

Pri liečbe brentoximab vedotinom bola hlásená febrilná neutropénia (horúčka neznámeho pôvodu bez klinicky či mikrobiologicky doloženej infekcie s absolútnym počtom neutrofilov < 1,0 x 109/L, horúčka ≥ 38.5°C; ref CTCAE v3). Pred podaním každej dávky tejto liečby je potrebné vyšetriť krvný obraz. U pacientov je potrebné sledovať výskyt horúčky a ak sa vyvinie neutropénia poskytnúť najlepšiu lekársku starostlivosť.

Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza

Pri liečbe brentuximab vedotinom bol hlásený výskyt Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN). Boli hlásené smrteľné prípady. Ak sa vyskytne SJS alebo TEN, liečbu brentuximab vedotinom treba prerušiť a zahájiť vhodnú liečbu.

Gastrointestinálne komplikácie

U pacientov liečených brentuximabvedotinom boli hlásené gastrointestinálne (GI) komplikácie vrátane intestinálnej obštrukcie, ilea, enterokolitídy, neutropenickej kolitídy, erózie, vredu, perforácie a krvácania, z ktorých niektoré boli smrteľné. V prípade nového výskytu alebo pri zhoršení GI príznakov sa má bezodkladne vykonať diagnostika a začať s potrebnou liečbou.

Hepatotoxicita

Pri brentuximab vedotine bola hlásená hepatotoxicita vo forme zvýšenej alanínaminotransferázy (ALT) a aspartát aminotransferázy (AST). Tiež sa vyskytli závažné prípady hepatotoxicty, vrátane smrteľných prípadov. Už existujúce ochorenie pečene, komorbidity a súbežné užívanie iných liekov môžu tiež zvýšiť jej riziko. U pacientov užívajúcich brentuximab vedotin majú byť pred začiatkom liečby otestované a pravidelne sledované pečeňové funkcie. U pacientov, u ktorých sa vyskytne hepatotoxicita, sa môže vyžadovať odklad liečby, zmena dávky alebo prerušenie liečbybrentuximab vedotinom.

Hyperglykémia

Hyperglykémia bola hlásená v klinických štúdiách u pacientov so zvýšeným indexom telesnej hmotnosti (BMI), s/bez výskytu diabetes mellitus. U každého pacienta, u ktorého sa hyperglykémia vyskytne, je potrebné starostlivo sledovať koncentráciu glukózy v sére. Podľa okolností je potrebné zahájiť liečbu diabetu.

Zhoršenie funkcie obličiek a pečene

S pacientmi so zhoršenou funkciou obličiek a pečene je málo skúseností. Dostupné údaje uvádzajú, že klírens MMAE môže byť ovplyvnený významne zhoršenou funkciou obličiek, zhoršenou funkciou pečene a nízkymi koncentráciami albumínu v sére (pozri časť 5.2).

Obsah sodíka v pomocných látkach

Tento liek obsahuje maximálne 2,1 mmol (t.j. 47 mg) sodíka v jednej dávke. Túto skutočnosť je potrebné zohľadniť u pacientov s dietou na redukciu sodíka.

4.5Liekové a iné interakcie

Interakcie s liečivami metabolizovanými CYP3A4 dráhou (CYP3A4 inhibítory/induktory)

Súbežné podávanie brentuximab vedotinu s ketokonazolom, silným inhibítorom CYP3A4 a P-gp zvýšilo expozíciu antimikrotubulovou látkou MMAE o približne 73 % a neovplyvnilo expozíciu plazmy brentuximab vedotinom. Súčasné podávanie brentuximab vedotinu so silnými inhibítormi CYP3A4 a P-gp môže zvýšiť výskyt neutropénie. Ak sa neutropénia vyvinie, pozri Tabuľku 1: Dávkovanie odporúčané pre neutropéniu (pozri časť 4.2).

Spoločné podávanie brentuximab vedotinu s rifampicínom, silným induktorom CYP3A4 nezmenilo expozíciu plazmy brentixumab vedotinom Aj keď sú farmakokinetické údaje obmedzené, zdá sa, že súčasné podávanie s rifampicínom znižuje plazmatické koncentrácie metabolitov MMAE, ktoré mohli byť testované.

Pri spoločnom podávaní s midazolamom, substrátom CYP3A4 nezmenil brentuximab vedotin metabolizmus midazolamu; neočakáva sa preto, že by brentuximab vedotin zmenil expozíciu na lieky metabolizované enzýmami CYP3A4.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku by počas liečby brentuximab vedotinom a ešte 6 mesiacov po nej mali používať dve účinné metódy antikoncepcie.

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití prípravku brentuximab vedotinu u tehotných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Brentuximab vedotin sa odporúča užívať v tehotenstve, iba ak prínos pre matku prevýši potenciálne riziká pre plod. Ak liečbu vyžaduje tehotná žena, musí byť poučená o potenciálnych rizikách pre plod.

Pozri časť fertilita nižšie, týkajúcu sa rád pre ženy, ktorých partneri podstupujú liečbu brentuximab vedotinom.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o tom, či sa brentuximab vedotin alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka.

Riziko u novorodencov/dojčiat sa nedá vylúčiť.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu je potrebné urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

V neklinických štúdiách liečba brentuximab vedotinom viedla k testikulárnej toxicite a môže ovplyvniť mužskú plodnosť. Preukázalo sa, že MMAE má aneugenické vlastnosti (pozri časť 5.3). Mužom liečeným týmto liekom sa preto odporúča nechať si pred liečbou zamraziť a uložiť vzorky spermy. Mužom liečeným týmto liekom neodporúčame splodiť dieťa v období počas liečby a ešte minimálne 6 mesiacov po poslednej dávke.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Brentuximab vedotin môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil lieku ADCETRIS je založený na dostupných dátach z klinickej štúdie, Programu dostupnosti pre jednotlivých pacientov (Named Patient Program NPP), ako aj na dostupných postmarketingových údajoch. Frekvencia nežiaducich reakcií popísaná nižšie a v Tabuľke 3 je založená na údajoch získaných z klinických štúdií.

ADCETRIS sa podával ako monoterapia 160 pacientom s relabovaným alebo refraktérnym HL alebo sALCL v dvoch štúdiách fázy 2. Medián počtu cyklov bol 9 u pacientov s relabovaným alebo refraktérnym HL a 7 u pacientov s relabovaným alebo refraktérnym sALCL. ADCETRIS sa tiež podával ako monoterapia u 167 z 329 pacientov s HL so zvýšeným rizikom recidívy alebo progresie po ASCT v randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3. Medián počtu podaných cyklov bol 15 v oboch skupinách.

U pacientov liečených týmto liekom boli závažné infekcie a oportúnne infekcie veľmi časté (pozri časť 4.4). V populácii fázy 2 a fázy 3 boli najčastejšie hlásenými oportúnnymi infekciami herpes zoster a herpes simplex.

Vážne negatívne reakcie v pivotnej štúdii u populácie fázy 2 a fázy 3 boli: zápal pľúc, syndróm akútnej respiračnej tiesne, bolesť hlavy, neutropénia, trombocytopénia, zápcha, hnačka, vracanie, nauzea, pyrexia, periférma motorická neuropatia, periférna senzorická neuropatia, hyperglykémia, demyelinizačná polyneuropatia, syndróm lýzy tumoru a Stevensov-Johnsonov syndróm.

Najčastejšie pozorovanými (≥ 20 %) nežiaducimi reakciami v populácii štúdie fázy 2 a fázy 3 boli: periférna senzorická neuropatia, únava, žalúdočná nevoľnosť, hnačka, infekcia horných dýchacích ciest, neutropénia a kašeľ. Okrem toho boli v štúdiách fázy 2 tiež pozorované nežiaduce reakcie vracanie a pyrexia u ≥ 20 %, periférna motorická neuropatia bola pozorovaná aj v populácii fázy 3.

Nežiaduce reakcie viedli k prerušeniu liečby u 23 % a 32 % pacientov užívajúcich brentuximab vedotin v populácii fázy 2 a fázy 3, v uvedenom poradí. Závažné nežiaduce reakcie, ktoré viedli k prerušeniu liečby u dvoch alebo viacerých pacientov z populácie buď fázy 2 alebo fázy 3, boli periférna senzorická neuropatia a periférna motorická neuropatia, demyelinizujúca polyneuropatia, opakujúca sa Hodgkinova choroba, vracanie a syndróm akútnej respiračnej tiesne. Parestézia tiež viedla k prerušeniu liečby u dvoch alebo viacerých pacientov z populácie buď fázy 2 alebo fázy 3.

Údaje o bezpečnosti u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym HL, ktorí nedostali transplantáciu kmeňových buniek a boli liečení odporúčanou dávkou 1,8 mg/kg každé tri týždne, v štúdii fázy 1 so zvyšujúcou sa dávkou a z klinických farmakologických štúdií (n = 15 pacientov) a z NPP

(n = 26 pacientov) (pozri časť 5.1), boli v súlade s bezpečnostným profilom kľúčových klinických štúdií.

Tabuľka s nežiaducimi reakciami

Nežiaduce reakcie na ADCETRIS sú uvedené podľa MedDRA triedy orgánových systémov

a preferovaných výrazov (pozri Tabuľka 3). V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené vo frekvenčných kategóriách: Veľmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100 až < 1/10); Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); Veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nemožno posúdiť z dostupných údajov).

Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie na ADCETRIS

Trieda orgánových systémov

 

Nežiaduce reakcie

Infekcie a nákazy

 

Veľmi časté:

 

Infekciaa, infekcia horných dýchacích ciest

Časté:

 

Sepsa/septický šok, herpes zoster, zápal pľúc, herpes

 

 

 

simplex

Menej časté:

 

Orálna kandidóza, Pneumocystis jiroveci, zápal pľúc,

 

 

 

stafylokoková bakterémia

Neznáme

 

Progresívna multifokálna encefalopatia

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté:

 

Neutropénia

Časté:

 

Anémia, trombocytopénia

Neznáme

 

Febrilná neutropénia

Poruchy imunitného systému

 

Neznáme

 

Anafylaktická reakcia

Poruchy metabolizmu a výživy

 

Časté:

 

Hyperglykémia

Menej časté:

 

Syndróm lýzy tumoru

Poruchy nervového systému

 

Veľmi časté:

 

Periférna senzorická neuropatia, periférna motorická

 

 

 

neuropatia

Časté:

 

Závraty, demyelinizačná polyneuropatia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi časté:

 

Kašeľ, dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté:

 

Hnačka, žalúdočná nevoľnosť, vracanie, zápcha, bolesť

 

 

 

brucha

Menej časté:

 

Akútna pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

Časté:

 

Zvýšenie hladiny alanínaminotrans-

 

 

 

ferázy/aspartátaminotransferázy (ALT/AST)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté:

 

Alopécia, pruritus

Časté:

 

Vyrážka

Zriedkavé:

 

Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna

 

 

 

nekrolýza

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté:

 

Myalgia, artralgia

Časté:

 

Bolesť chrbta

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté:

 

Únava, triaška, pyrexia, reakcie na infúziu b

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

Veľmi časté:

Pokles telesnej hmotnosti

a.Preferované výrazy hlásené pod Infekcie a nákazy SOC zahrňujú sepsu/septický šok, infekcie horných dýchacích ciest, herpes zoster azápal pľúc.

b.Preferované výrazy spájané s IRR boli bolesť hlavy, vyrážka, bolesť chrbta, vracanie, triaška, žalúdočná nevoľnosť, dyspnoe, pruritus a kašeľ.

Popis zvolených nežiaducich reakcií

Neutropénia viedla k odloženiu dávkovania u 14 % a 22 % pacientov v populácii fázy 2 a fázy 3, v uvedenom poradí.

U tohto typu liečby sa môže vyskytnúť závažná a predĺžená (≥ 1 týždeň) neutropénia, ktorá

u pacientov môže zvýšiť riziko vzniku závažných infekcií. Vpopulácii fázy 2 bol medián trvania neutropénie stupňa 3 alebo stupňa 4 obmedzený (1 týždeň), 2 % pacientov mali neutropéniu stupňa 4, trvajúcu 7 a viac dní. U menej ako polovice populácie pacientov v pivotnej štúdii fázy 2

s neutropéniou stupňa 3 a stupňa 4 vznikli dočasné infekcie, pričom väčšina dočasne vyvolaných infekcií bola stupňa 1 alebo stupňa 2.

V populácii fázy 3 bola hlásená neutropénia stupňa 3 u 22 % pacientov v skupine s brentuximab vedotinom a neutropénia stupňa 4 u 7 % pacientov v skupine s brentuximab vedotinom. Žiaden pacient nevyžadoval zníženie dávky ani neprerušil liečbu z dôvodu neutropénie.

V populácii fázy 3 boli hlásené závažné infekcie u 9 % pacientov v skupine s brentuximab vedotinom. V skupine s brentuximab vedotinom sa nehlásili žiadne prípady bakteriémie, sepsy ani septického šoku.

Periférna senzorická neuropatia viedla k odloženiu dávkovania u 13 % a 16 % pacientov v populácii fázy 2 a fázy 3, v uvedenom poradí. Okrem toho viedli periférna motorická neuropatia ako aj infekcia horných dýchacích ciest k odloženiu dávkovania u 6 % pacientov z populácie fázy 3.

Periférna senzorická neuropatia viedla k zníženiam dávky u 9 % a 22 % pacientov v populácii fázy 2 a fázy 3, v uvedenom poradí. Okrem toho viedla periférna motorická neuropatia tiež kzníženiam dávky u 6 % pacientov z populácie fázy 3. Deväťdesiat (90 %) a šesťdesiatosem percent (68 %) pacientov v populácii fázy 2 a fázy 3, v uvedenom poradí, zostalo počas liečby pri odporúčanej dávke 1,8 mg/kg.

Spomedzi pacientov z populácie fázy 2, u ktorých sa vyskytla periférna neuropatia, bol medián času sledovania od ukončenia liečby až po posledné hodnotenie približne 48,9 týždňov. V čase posledného hodnotenia pociťovalo 83 % z 89 pacientov s periférnou neuropatiou odznenie alebo zlepšenie symptómov periférnej neuropatie. Medián času od začiatku odznenia či zlepšenia u všetkých udalostí bol 16 týždňov (rozsah od 0,3 týždňa do 106,6 týždňa).

Spomedzi pacientov z populácie fázy 3, u ktorých sa vyskytla periférna neuropatia, bol medián času sledovania od ukončenia liečby až po posledné hodnotenie približne 98 týždňov. V čase posledného hodnotenia pociťovalo 85 % pacientov s periférnou neuropatiou zo skupiny s brentuximab vedotinom odznenie alebo zlepšenie príznakov periférnej neuropatie. Celkovo bol medián času do odznenia či zlepšenia príhod periférnej neuropatie v skupine s brentuximab vedotinom 23,4 týždňov (rozsah od 0,1 týždňa do 138,3 týždňa).

IRR sa hlásili u 11 % a 15 % pacientov v populácii fázy 2 a fázy 3, v uvedenom poradí. V populácii fázy 2 aj fázy 3 boli nežiaduce reakcie najčastejšie súvisiace s IRR mierne až stredne ťažké (stupňa 1 alebo stupňa 2) a zahŕňali bolesť hlavy, vyrážku, bolesti chrbta, vracanie, triašku, nauzeu, dyspnoe, pruritus a kašeľ.

Boli hlásené anafylaktické reakcie (pozri časť 4.4). K prejavom anafylaktickej reakcie radíme predovšetkým žihľavku, angioedém, hypotenziu a bronchospazmus.

Bola hlásená febrilná neutropénia (pozri časť 4.2). U pacienta zaradeného do štúdie sa vyskytla febrilná neutropénia stupňa 5 potom, čo dostal jednotlivú dávku 3,6 mg/kg brentuximab vedotinu.

Imunogenita

Pacienti s relabovaným alebo refraktérnym HL alebo sALCL zaradení do pivotných štúdií fázy 2 boli testovaní na protilátky na brentuximab vedotin každé 3týždne metódou citlivej elektrochemoluminiscenčnej imunoanalýzy. V štúdii fázy 3 boli tiež testovaní pacienti s HL so zvýšeným rizikom recidívy alebo progresie ochorenia po ASCT. Približne 7 % pacientov v štúdiách fázy 2 a 6 % pacientov v skupine s brentuximab vedotinom v štúdii fázy 3 vytvorilo trvalo pozitívne

protilátky proti lieku (ADA, anti-drug antibodies). U 2 pacientov v štúdiách fázy 2 a u 2 pacientov v štúdii fázy 3 sa prejavili nežiaduce reakcie zhodné s IRR, ktoré viedli k prerušeniu liečby.

Prítomnosť protilátok proti brentuximab vedotinu nekorelovala s klinicky významne zníženou koncentráciou brentuximabu v sére a nespôsobila pokles jeho účinnosti. Kým prítomnosť protilátok na brentuximab vedotin nemusí nutne signalizovať vývoj IRR, vyšší výskyt IRR bol pozorovaný

u pacientov s trvale pozitívnymi ADA voči pacientom s prechodne pozitívnymi ADA a bez pozitivity ADA.

Opakovaná liečba

Opakovaná liečba ADCETRISOM bola podávaná 21 pacientom s relapsom alebo refraktérnym HL a 8 pacientom s relapsom ALCL. Medián počtu cyklov bol 7 (v rozmedzí 2 – 37 cyklov) (pozri časť 5.1). Druhy a závažnosť nežiaducich reakcií hlásených u pacientov s opakovanou liečbou ADCETRISOM boli zhodné s tými, ktoré boli získané počas kombinovanej pivotnej štúdie fázy 2,

s výnimkou periférnej motorickej neuropatie, ktorá sa vyskytovala častejšie (28 % v porovnaní s 9 % v pivotnej štúdii fázy 2) a to primárne 1 alebo 2 stupňa. U pacientov bol tiež pozorovaný vyšší výskyt bolesti kĺbov, anémia 3 stupňa a bolesti chrbta v porovnaní s pacientmi sledovanými v kombinovaných pivotných štúdiách fázy 2.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Nie je známe antidótum v prípade predávkovania brentuximab vedotinom. V prípade predávkovania je potrebné pozorne sledovať výskyt nežiaducich účinkov, predovšetkým neutropénie a podať podpornú liečbu (pozri časť 4.4).

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká; iné cytostatiká; monoklonálne protilátky, ATC kód: L01XC12

Mechanizmus účinku

Brentuximab vedotin je konjugát protilátky a lieku (ADC), ktorý cielene dopravuje antineoplastickú látku, ktorá selektívne spôsobuje apoptotickú bunkovú smrť v nádorových bunkách exprimujúcich CD30. Na základe neklinických údajov sa usudzuje, že biologická aktivita brentuximab vedotinu je výsledkom viacstupňového procesu. Naviazanie ADC na CD30 na povrchu bunky spúšťa internalizáciu komplexu ADC-CD30, ktorý sa potom presúva do lyzozómového kompartmentu. Proteolytickým štiepením sa vo vnútri bunky uvoľňuje aktívna látka – MMAE. Naviazanie MMAE na tubulín naruší sieť mikrotubúl v bunke, indukuje zastavenie bunkového cyklu a skončí apoptózou nádorových buniek exprimujúcich CD30.

Klasický HL a sALCL exprimuje CD 30 ako antigén na povrchu malígnych buniek. Táto expresia je nezávislá od štádia choroby, línie liečby alebo transplantačného statusu. Tieto vlastnosti robia CD30 cieľom pre terapeutickú intervenciu. Skutočnosť, že cieľom mechanizmu účinku brentuximab vedotinu je CD30, že ochorenia ako klasický HL asALCL sú spojené s expresiou CD30 a terapeutické spektrum a klinické dôkazy u dvoch CD30 pozitívnych malignít liečených mnohými predchádzajúcimi

líniami liečby poskytuje biologické zdôvodnenie pre jeho použitie u pacientov s relabovaným a refraktérnym klasickým HL a sALCL s alebo bez predchádzajúcej ALCL.

Spolupôsobenie iných protilátok v mechanizme účinku nebolo vylúčené.

Farmakodynamické účinky

Kardiálna elektrofyziológia

Štyridsaťšesť (46) pacientov s CD30 exprimujúcimi hematologickými malignitami bolo vyhodnotených z 52 pacientov, ktorí dostávali 1,8 mg/kg brentuximab vedotínu každé tri týždne ako súčasť jednoramennej, otvorenej, multicentrickej štúdie kardiálnej bezpečnosti fázy 1. Hlavným cieľom bolo vyhodnotiť účinok brentuximab vedotínu na kardiálnu ventrikulárnu repolarizáciu

a preddefinovaná primárna analýza bola zmena QTc od začiatku sledovania po viacnásobné časové body v cykle1.

Horný 90 % interval spoľahlivosti (CI) okolo priemerného efektu na QTc bol <10 msek v každom z časových bodov po začiatku sledovania v cykle1 a cykle 3. Tieto údaje potvrdzujú, že nedochádza

ku klinicky významnému predĺženiu QT v dôsledku podania brentuximab vedotínu v dávke 1,8 mg/kg každé 3 týždne u pacientov s malignitami exprimujúcimi CD30.

Klinická účinnosť

Hodgkinov lymfóm

Štúdia SG035-0003

Účinnosť a bezpečnosť brentuximab vedotinu bola hodnotená v pivotnej otvorenej multicentrickej štúdii účinnosti u 102 pacientov s relabovaným alebo refraktérnym HL. Tabuľka 4 nižšie uvádza súhrn základných charakteristík pacienta a ochorenia.

Tabuľka 4: Súhrn charakteristík pacienta a ochorenia na začiatku sledovania vštúdii fázy 2 s relabovaným a refraktérnym HL.

Charakteristiky pacienta

 

N = 102

Medián veku, roky (rozsah)

 

31 rokov (15-77)

Pohlavie

 

48M (47 %)/54Ž (53 %)

Stav ECOG

 

 

 

(41 %)

(59 %)

Predchádzajúca ASCT

(100 %)

Predchádzajúca chemoterapia

3,5 (1-13)

Čas od ASCT po prvú post-transplantačnú recidívu

 

6,7 me (0-131)

Histologicky potvrdené CD30 exprimujúce ochorenie

(100 %)

Charakteristiky ochorenia

 

 

 

 

 

 

 

Primárna refrakterita na úvodnú liečbua

(71 %)

Rafrakterita na najnovšiu liečbu

(42 %)

B príznaky na začiatku sledovania

(33 %)

Štádium III pri stanovení diagnózy

(26 %)

Štádium IV pri stanovení diagnózy

(20 %)

a.Primárny refraktérny HL je definovaný ako neschopnosť dosiahnuť kompletnú remisiu, alebo progredujúci počas 3 mesiacov od ukončenia úvodnej liečby.

Osemnásť (18) pacientov (18 %) dostalo 16 cyklov brentuximab vedotínu, medián počtu aplikovaných cyklov bol 9 (rozsah od 1 do 16).

Odpoveď na liečbu brentuximab vedotínom bola hodnotená Nezávislou hodnotiacou inštitúciou (IRF) pomocou Revidovaných kritérií odpovede pre malígny lymfóm (Cheson, 2007). Odpoveď na liečbu

bola hodnotená špirálovým (helikálnym) CT hrudníka, krku, brucha a panvy, PET skenov a na základe klinických dát. Odpovede boli hodnotené v cykle 2, 4, 7, 10, 13 a 16, s PET v cykloch 4 a 7.

Celková odpoveď (ORR) podľa IRF hodnotenia bola 75 % (76 zo 102 pacientov v skupine skutočne liečených [ITT]) a zmenšenie tumoru bolo dosiahnuté u 94 % pacientov. Kompletná remisia (CR) bola 33 % (34 pacientov zo 102 v skupine ITT). Medián celkového prežívania (OS) je 40,5 mesiacov (medián doby sledovania (čas po úmrtie alebo posledný kontakt) od prvej dávky bol 35,1 mesiacov)

(v rozmedzí 1,8 až 72,9+ mesiacov). Odhadovaná miera celkového prežívania po 5 rokoch bola 41% (95 % CI [31 %, 51 %]). Hodnotenie skúšajúceho bolo zhodné s nezávislým hodnotením skenov. (8) pacientov, z tých, ktorí odpovedali na liečbu podstúpilo alogénnu SCT. Viac výsledkov účinnosti nájdete v Tabuľke 5.

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti relabovaného alebo refraktérneho Hodgkinovho lymfómu u pacientov liečených dávkou 1,8 mg/kg brentuximab vedotínu každé 3 týždne.

Najlepšia klinická odozva (N = 102)

 

IRF N (%)

 

(95 % IS)

Celková odpoveď (CR + PR)

 

76 (75)

 

64,9, 82,6

Kompletná remisia (CR)

34 (33)

24,3, 43,4

Parciálna remisia (PR)

42 (41)

 

Nie je k dispozícii

Miera kontroly ochorenia (CR + PR

98 (96)

90,3, 98,9

+ SD)

 

 

 

 

Trvanie odpovede

 

Medián na IRF

 

(95 % IS)

Miera objekt. odpovede (CR + PR)a

 

6,7 mesiacov

 

3,6, 14,8

kompletná remisia (CR)

 

27,9 mesiacov

 

10,8, NEb

Celkové prežívanie

 

 

 

(95 % IS)

Medián

 

40,5 mesiacov

 

28,7, 61,9

Odhadovaná miera 5-ročného

 

41 %

 

31 %, 51 %

dlhodobého prežívania

 

 

 

 

a.Rozsah DOR bol 1.2+ mesiacov až 43+ mesiacov a medián času následného sledovania od prvej dávky u pacientov, ktorí dosiahli objektívnu odpoveď (OR) na IRF 9,0 mesiacov.

b.Neodhadnuteľné

Exploračná analýza pacientov ukázala, že približne 64 % pacientov s HL liečených brentuximab vedotinom v klinickej štúdii SG035-0003 dosiahli klinický benefit hodnotený predĺžením prežívania bez progresie v porovnaní s poslednou líniou liečby.

Z 35 pacientov (33 %), ktorí mali B príznaky na začiatku sledovania, u24 pacientov (77 %) odzneli B príznaky v mediáne 0,7 mesiaca od začiatku liečby brentuximab vedotinom.

Údaje boli získané od pacientov (n =15) v štúdii fázy 1 fáze na stanovenie dávky a v štúdiách zameraných na klinickú farmakológiu a od pacientov (n = 26) v NPP s relabovaným alebo refraktérnym HL, ktorí nepodstúpili ASCT, a ktorí boli liečení s 1,8 mg/kg brentuximab vedotinom každé 3 týždne.

Charakteristika pacientov na začiatku sledovania ukázala, že zlyhalo niekoľko predchádzajúcich režimov chemoterapie (medián 3 s rozsahom medzi 1 až 7) pred prvým podaním brentuximab vedotinu. Päťdesiat deväť percent (59 %) pacientov malo pokročilé štádium ochorenia (štádium III alebo IV) pri počiatočnej diagnóze.

Výsledky zo štúdie fázy 1 a skúseností z NPP ukázali, že upacientov s relabujúcim alebo refraktérnym HL bez predchádzajúcej ASCT, sa klinicky význame dosahujú objektívne odpovede u 54 %, na kompletné remisie 22 % v mediáne 5 cyklov liečby brentuximab vendotinom.

Štúdia SGN35-005

Účinnosť a bezpečnosť brentuximab vedotinu sa vyhodnocovali v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej multicentrickej štúdii s dvoma skupinami u 329 pacientov s HL s rizikom recidívy alebo progresie po ASCT. Pacienti so známym mozgovým/meningeálnym ochorením, vrátane

PML v anamnéze boli zo štúdie vylúčení. Pozri tabuľku 6 s charakteristikami pacientov.

Z 329 pacientov bolo 165 pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny a 164 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s placebom. V štúdii pacienti dostali prvú liečbu po zotavení z ASCT (v rozmedzí 30 - 45 dní po ASCT). Pacienti boli liečení ADCETRISOM 1,8 mg/kg alebo zodpovedajúcim placebom podávanými intravenózne po dobu 30 minút každé 3 týždne až 16 cyklov.

Spôsobilí pacienti museli mať aspoň jeden z nasledujúcich rizikových faktorov:

HL refraktérny na predchádzajúcu liečbu,

relabovaný alebo progresívny HL, ktorý sa vyskytol <12 mesiacov od ukončenia predchádzajúcej liečby,

extranodálne postihnutie v čase recidívy pred ASCT, vrátane extranodálneho rozšírenia nodálnej hmoty do susediacich vitálnych orgánov.

Tabuľka 6: Súhrn charakteristík pacienta a ochorenia na začiatku sledovania v štúdii fázy 3 HL po ASCT

Charakteristiky pacienta

 

Brentuximab vedotin

 

Placebo

 

 

N = 165

 

N = 164

Medián veku, roky (rozsah)

 

33 rokov (18 - 71)

 

32 rokov (18 - 76)

Pohlavie

 

76M (46 %)/

 

97M (59 %)/

Stav ECOG

 

89Ž (54 %)

 

67Ž (41 %)

 

 

 

 

 

 

(53 %)

(59 %)

(47 %)

(41 %)

(1 %)

 

 

Charakteristiky ochorenia

 

 

 

 

 

 

Medián počtu predchádzajúcich režimov

 

2 (2 - 8)

 

2 (2 - 7)

chemoterapie (rozsah)

 

 

 

 

 

 

Medián času od diagnózy HL po prvú dávku

 

18,7 mes (6,1 - 204,0)

 

18,8 mes (7,4 - 180,8)

(rozsah)

 

 

 

 

 

 

Štádium ochorenia pri stanovení diagnózy

 

 

 

 

 

 

HL

 

 

 

 

 

 

Štádium I

(1 %)

(3 %)

Štádium II

(44 %)

(37 %)

Štádium III

(29 %)

(27 %)

Štádium IV

(26 %)

(31 %)

Neznáme

 

 

(1 %)

Stav PET skenu pred ASCT

 

 

 

 

 

 

FDG POZITÍVNY

(39 %)

(31 %)

FDG NEGATÍVNY

(34 %)

(35 %)

NEUSKUTOČNIL SA

(27 %)

(34 %)

Extranodálne postihnutie v čase recidívy

(33 %)

(32 %)

pred ASCT

 

 

 

 

 

 

B príznakya

(28 %)

(24 %)

Najlepšia odpoveď na záchrannú liečbu

 

 

 

 

 

 

pred ASCTb

 

 

 

 

 

 

Úplná odpoveď

(37 %)

(38 %)

Čiastočná odpoveď

(35 %)

(34 %)

Stabilná odpoveď

(28 %)

(28 %)

Stav HL po ukončení predchádzajúcej

 

 

 

 

 

 

štandardnej chemoterapieb

 

 

 

 

 

 

Refraktérny

(60 %)

(59 %)

Refraktérny vyskytujúci sa < 12 mesiacov

(32 %)

(33 %)

Relabovaný vyskytujúci sa

13 (8 %)

13 (8 %)

>= 12 mesiacov

 

 

 

 

 

 

a.Pre refraktérne ochorenie alebo pri progresii alebo recidíve po predchádzajúcej liečbe.

b.Faktory rozvrstvenia pri randomizácii.

Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 7. Primárny koncový bod prežívania bez progresie bol dosiahnutý a ukazoval rozdiel mediánu prežívania bez progresie18,8 mesiacov v prospech liečebnej skupiny.

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti u pacientov s HL so zvýšeným rizikom recidívy alebo progresie po ASCT liečených s 1,8 mg/kg brentuximab vedotinu každé 3 týždne

 

Brentuximab vedotin

Placebo

Rozvrstvený pomer

 

 

 

 

N = 165

N = 164

rizík

 

 

 

 

 

 

 

Medián podľa IRF

 

 

 

 

 

 

 

 

0,57

Prežívanie bez

42,9 mesiacov

24,1 mesiacov

(95 % IS [0,40; 0,81])

 

 

progresiea

(95 % IS [30,4; 42,9])

(95 % IS [11,5; -])

Rozvrstvený log-rank

 

 

 

 

 

 

test P = 0,001

 

 

 

 

 

Medián podľa skúšajúceho

 

 

 

 

 

 

Nedosiahol sa

15,8 mesiacov

0,5

 

(95 % IS [26,4; -])

(95 % IS [8,5; -])

(95 % IS [0,36; 0,70])b

 

 

 

 

 

Počet úmrtí (%)

 

Celkové

 

 

 

 

 

1,15

prežívanie

28 (17)

25 (15)

 

 

(95 % IS [0,67, 1,97]

 

 

 

a.V čase primárnej analýzy bol medián času následného sledovania pre obidve skupiny 30 mesiacov [rozsah 0 až 50].

b.Rozvrstvený log-rank test sa nevykonal pre prežívanie bez progresie podľa skúšajúceho.

Analýzy prežívania bez progresie podľa IRF vopred špecifikovaných podskupín sa vykonali podľa pacientovej najlepšej odpovede na záchrannú liečbu pred ASCT, stavu HL po predchádzajúcej liečbe, veku, pohlavia, telesnej hmotnosti na začiatku liečby, výkonnostného stavu ECOG na začiatku liečby, počtu liečb pred ASCT, geografickej oblasti, stavu PET pred ASCT, stavu B príznakov po zlyhaní predchádzajúcej liečby a extranodálneho stavu choroby pred ASCT. Analýzy ukázali konzistentný trend smerom k prínosu pre pacientov dostávajúcich brentuximab vedotin v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo, s výnimkou pacientov vo veku ≥ 65 rokov (n = 8).

Neboli pozorované žiadne rozdiely v kvalite života medzi liečebnou skupinou a skupinou s placebom. Analýza využívania zdravotníckych zdrojov ukázala, že počet hospitalizácií a návštev lekára ako aj pracovných dní/iných aktivít, ktorých sa pacient aošetrujúci nemohli zúčastniť, bol nižší v skupine

s brentuximab vedotinom v porovnaní s placebom u pacientov s HL so zvýšeným rizikom recidívy.

Aktualizovaná analýza vykonaná po 3 rokoch sledovania ukázala udržateľné zlepšenie prežívania bez progresie podľa IRF (HR = 0,58 [95 % IS (0,41; 0,81)]).

Post-hoc analýzy rizikových faktorov

Post-hoc analýzy sa uskutočnili na vyhodnotenie vplyvu zvýšeného rizika (počet rizikových faktorov) na klinický prínos (Tabuľka 8). Reprezentatívne rizikové faktory pre tieto analýzy boli:

• HL, ktorý sa vyskytol < 12 mesiacov alebo HL ktorý bol refraktérny na predchádzajúcu liečbu,

najlepšia odpoveď PR alebo SD na poslednú záchrannú liečbu určená podľa CT a/alebo PET skenu,

extranodálne ochorenie pri recidíve pred ASCT,

B príznaky pri recidíve pred ASCT,

dve alebo viac predchádzajúcich záchranných liečb.

Výsledky týchto post-hoc analýz naznačujú zvýšený klinický prínos pre pacientov s dvoma alebo viacerými rizikovými faktormi, ale žiadny rozdiel na základe ktoréhokoľvek z individuálnych rizikových faktorov. Nebol pozorovaný prínos ohľadne prežívania bez progresie ani celkového prežívania u pacientov s jedným rizikovým faktorom pre recidívu alebo progresiu.

Tabuľka 8: Súhrn prežívania bez progresie podľa IRF a OS (celkové prežívanie) podľa počtu rizikových faktorov v štúdii fázy 3 HL po ASCT

Prežívanie bez progresie podľa IRF

 

Počet rizikových

Počet rizikových

Počet rizikových

 

faktorov = 1

faktorov ≥ 2

faktorov ≥ 3

 

 

 

 

 

 

 

 

Brentuximab

Placebo

Brentuximab

Placebo

Brentuximab

Placebo

 

vedotin

N = 28

vedotin

N = 136

vedotin

N = 84

 

 

 

 

 

N = 21

 

N = 144

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

Počet

9 (43)

7 (25)

51 (35)

68 (50)

32 (39)

49 (58)

pacientov

 

 

 

 

 

 

s progresiou

 

 

 

 

 

 

choroby

 

 

 

 

 

 

alebo

 

 

 

 

 

 

úmrtíma (%)

 

 

 

 

 

 

Rozvrstvený

1,65

 

0,49

 

0,43

 

pomer rizík

(95 % IS [0,60; 4,55])b

(95 % IS [0,34; 0,71])

(95 % IS [0,27; 0,68])

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celkové prežívanie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Počet rizikových

Počet rizikových

Počet rizikových

 

faktorov = 1

faktorov ≥ 2

faktorov ≥ 3

 

Brentuximab

Placebo

Brentuximab

Placebo

Brentuximab

Placebo

 

vedotin

N = 28

vedotin

N = 136

vedotin

N = 84

 

N = 21

N = 144

 

 

 

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

Počet úmrtíc

5 (24)

1 (4)

23 (16)

24 (18)

15 (18)

16 (19)

(%)

 

 

 

 

 

 

Rozvrstvený

7,94

 

0,94

 

0,92

 

pomer rizík

(95 % IS [0,93; 68.06])b

(95 % IS [0,53; 1.67])

(95 % IS [0,45; 1,88])

 

a.Úmrtie bez predchádzajúcej progresie alebo viac ako jedna zmeškaná kontrolná návšteva.

b.Ukazuje výsledky nerozvrstvenej analýzy.

c.Príhody sú úmrtia z akejkoľvek príčiny.

V čase aktualizovanej analýzy (3 roky sledovania) u pacientov s 2 alebo viacerými rizikovými faktormi bol pomer rizík pre prežívanie bez progresie podľa IRF 0,49 (95 % IS [0,34; 0,71]) a pomer rizík pre prežívanie bez progresie podľa skúšajúceho bol 0,41 (95 % IS [0,29; 0,58]) (pozri obrázky 1 a 2).

Obrázok 1: Kaplanov-Meierov graf prežívania bez progresie podľa IRF u pacientov s ≥ 2 rizikovými faktormi

Obrázok 2: Kaplanov-Meierov graf prežívania bez progresie podľa skúšajúceho u pacientov s ≥ 2 rizikovými faktormi

Štúdia SGN35-006 (Štúdia pri opakovanej liečbe)

Účinok opakovanej liečby u pacientov, ktorí už predtým odpovedali na liečbu (CR alebo PR) brentuximab vedotinom bol hodnotený vo fáze 2, otvorenej, multicentrickej štúdii. Dvadsať pacientov s relapsom alebo refraktérnym HL užívalo počiatočnú dávku 1,8mg/kg a jeden pacient užíval počiatočnú dávku 1,2 mg/kg ADCETRISU podávaného intravenózne po dobu 30 minút každé

3 týždne. Medián počtu cyklov bol 7 (v rozmedzí 2 - 37 cyklov). Z 20 hodnotených pacientov s HL, 6 pacientov (30 %) dosiahlo CR a 6 pacientov (30 %) dosiahlo PR pri opakovanej liečbe brentuximab vedotínom, pre ORR 60 %. Medián dĺžky odpovede bol 9,2 a 9,4 mesiaca u pacientov, ktorí dosiahli OR (CR + PR) a CR v uvedenom poradí.

Systémový anaplastický veľkobunkový lymfóm

Štúdia SG035 0004

Účinok a bezpečnosť brentuximab vedotínu v liečbe relabovaného a refraktérneho sALCL bola hodnotená v otvorenej multocentrickej štúdii s jedným ramenom u 58 pacientov. Pozri Tabuľku 9 nižšie, kde je súhrn charakteristík pacienta aochorenia na začiatku sledovania.

Tabuľka 9: Súhrn charakteristík pacienta a ochorenia v štúdii fázy 2 srelabovaným a refraktérnym sALCL na začiatku sledovania

Charakteristiky pacienta

 

N = 58

Medián veku, roky (rozsah)

 

52 rokov (14-76)

Pohlavie

 

33M (57 %)/25Ž (43 %)

Stav ECOGa

 

 

19 (33 %)

38 (66 %)

Predchádzajúca ASCT

15 (26 %)

Predchádzajúce liečby chemoterapiou (rozsah)

2 (1-6)

Histologicky potvrdené CD30 exprimujúce ochorenie

57 (98 %)

Anaplastická lymfómová kináza (ALK) negatívne ochorenie

42 (72 %)

Charakteristiky ochorenia

 

 

 

 

 

Primárne refraktérrny na úvodnú liečbub

36 (62 %)

Refraktérny na najnovšiu liečbu

29 (50 %)

Relaps počas najnovšej liečby

29 (50 %)

B príznaky na žačiatku liečby

17 (29 %)

Štádium III pri stanovení diagnózy

8 (14 %)

Štádium IV pri stanovení diagnózy

21 (36 %)

a.Jeden pacient mal ECOG stav 2 na začiatku sledovania, čo bolo protokolom zakázané a je zachytené ako nesplnené kritériá zaradenia.

b.Primárny refraktérny sALCL je definovaný ako neschopnosť dosiahnuť kompletnú remisiu, alebo progresia počas 3 mesiacov od ukončenia.

Medián času od stanovenia diagnózy sALCL po prvú dávku brentuximab vedotinu bol 16,8 mesiaca.

Desať (10) pacientov (17 %) dostalo 16 cyklov brentuximab vedotinu, pričom medián počtu aplikovaných cyklov bol 7 (rozsah od 1 do 16).

Odpoveď na liečbu brentuximab vedotinom bola hodnotená Nezávislou hodnotiacou inštitúciou (IRF) pomocou Revidovaných kritérií odpovede pre malígny lymfóm (Cheson, 2007). Odpoveď na liečbu bola hodnotená špirálovým (helikálnym) CT hrudníka, krku, brucha a panvy, PET skenov a na základe klinických dát. Odpoveď bola hodnotená v cykle 2, 4, 7, 10, 13 a 16, s PET v cykloch 4 a 7.

ORR na IRF hodnotenie bola 86 % (50 z 58 pacientov v skupine ITT). CR bolo 59 % (34 pacientov z 58 v skupine ITT) a zmenšenie nádoru bolo dosiahnuté u 97 % pacientov). Odhadované 36-mesačné celkové prežívanie bolo 63 % (medián doby sledovania (čas po úmrtie alebo posledný kontakt) od prvej dávky bol 33,4 mesiaca). Hodnotenie skúšajúceho bolo zhodné s nezávislým hodnotením skenov. 9 pacientov, z tých ktorí odpovedali na liečbu, podstúpilo alogénnu SCT a 7 pacientov, z tých ktorí odpovedali na liečbu, podstúpilo autológnu SCT. Viac výsledkov účinnosti nájdete

v Tabuľke 10.

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti u pacientov s relabovaným alebo refraktérnym sALCL, liečených dávkou 1,8 mg/kg brentuximab vedotínu každé 3 týždne

Najlepšia klinická odozva (N = 58)

 

IRF N (%)

 

(95 % IS)

Celková odpoveď (CR + PR)

 

50 (86)

 

74,6, 93,9

Kompletná remisia (CR)

34 (59)

44,9, 71,4

Parciálna remisia (PR)

16 (28)

 

Nie je k dispozícii

Miera kontroly ochorenia (CR + PR

52 (90)

78,8, 96,1

+ SD)

 

 

 

 

Trvanie odozvy

 

Medián na IRF

 

(95 % IS)

Objekt. odpoveď (CR + PR)a

 

13.2

 

5,7, NEb

Kompletná remisia (CR)

 

Nedosiahnutý

 

13,0, NE

Celkové prežívanie

 

Medián

 

(95 % IS)

Medián

 

Nedosiahnutýc

 

21,3, NE

a.Rozsah DOR bol 0,1+ mesiacov až 21,7 mesiacov a medián času následného sledovania od prvej dávky u pacientov, ktorí dosiahli objektívnu odpoveď (OR) na IRF bol 11,8mesiacov.

b.Neodhadnuteľné.

c.Odhadnuté 36-mesačné celkové prežívanie bolo 63 % (medián doby sledovania(čas po úmrtie alebo posledný kontakt) od prvej dávky bol 33,4 mesiaca).

Exploračná analýza pacientov ukázala, že približne 69 % pacientov s sALCL liečených brentuximab vedotinom v klinickej štúdii SG035-0004 dosiahlo klinický benefit hodnotený predĺžením prežívania bez progresie v porovnaní s poslednou líniou liečby.

Z 17 pacientov (29 %) s B príznakmi na začiatku sledovania, u 14 pacientov (82 %) odzneli B príznaky v mediáne 0,7 mesiaca od začiatku liečby brentuximab vedotinom.

Štúdia SGN35-006 (Štúdia pri opakovanej liečbe)

Účinok opakovanej liečby u pacientov, ktorí už predtým odpovedali (CR alebo PR) na liečbu brentuximab vedotinom bol hodnotený vo fáze 2, otvorenej, multicentrickej štúdii. Sedem pacientov s relapsom sALCL užívalo počiatočnú dávku 1,8 mg/kg a jeden pacient užíval počiatočnú dávku 1,2 mg/kg ADCETRISU podávaného intravenózne po dobu 30 minút každé 3 týždne.Medián počtu cyklov bol 8,5 (v rozmedzí 2 – 30 cyklov). Z 8 hodnotených pacientov s sALCL, 3 pacienti boli opakovane liečení dvakrát z celkových 11 opakovaní. Opakovaná liečba brentuximab vedotínom viedla ku 6 CR (55 %) a 4 PR (36 %) pre ORR 91 %. Medián dĺžky odpovede bol 8,8 a 12,3 mesiaca u pacientov, ktorí dosiahli OR (CR + PR) aCR v uvedenom poradí.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Adcetrisom

v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populáciepre liečbu Hodgkinovho lymfómu a v liečbe anaplastického veľkobunkového lymfómu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti brentuximab vedotinu boli hodnotené v štúdiách fázy 1 a v populačnej farmakokinetickej analýze dát od 314 pacientov. Vo všetkých klinických skúšaniach bol brentuximab vedotin podávaný intravenóznou infúziou.

Maximálne koncentrácie brentuximab vedotinu ADC boli typicky pozorované na konci infúzie alebo u vzoriek odobraných najtesnejšie pred koncom infúzie.Multiexponenciálny pokles sérových koncentrácií ADC bol pozorovaný s terminálnym polčasom života približne4 až 6 dní. Expozície boli

približne úmerné dávke. S viacnásobnými dávkami každé 3 týždne nebola pozorovaná, alebo len minimálna akumulácia ADC, čo súhlasí s odhadom terminálneho polčasom života.Typická Cmax

a AUC pre ADC po jedinej dávke 1,8 mg/kg v štúdii fázy 1 bola približne 31,98 μg/ml a 79,41 μg/ml x deň.

MMAE je hlavný metabolit brentuximab vedotinu. Medián Cmax, AUC a Tmax MMAE po jedinej dávke 1,8 mg/kg ADC v štúdii fázy 1 boli približne 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x deň a 2,09 dní. Expozícia MMAE poklesla po opakovaných dávkach brentuximab vedotinu približne o 50 % až 80 % oproti expozícii prvej dávky. MMAE sa ďalej metabolizuje hlavne na rovnako silný metabolit, avšak jeho expozícia je o veličinu nižšia než je expozícia MMAE. Preto nie je pravdepodobné, že by významne prispieval k systémovým účinkom MMAE.

V prvom cykle bola vyššia expozícia MMAE spojená s absolútnym poklesom počtu neutrofilov.

Distribúcia

In vitro, naviazanie MMAE na plazmové proteíny ľudského séra dosahovalo 68-82 %. Nie je pravdepodobné, že by MMAE vytlačilo alebo bolo vytlačené liekmi silne viazanými na proteíny. In vitro bol MMAE substrátom P-gp a nebol pri klinických koncentráciách inhibítorom P-gp.

U ľudí bol priemerný objem ustáleného stavu distribúcie približne 6-10 l ADC. Na základe odhadu PK populácie bol typický zdanlivý distribučný objem (VM a VMP) MMAE 7,37 l a 36,4 litra.

Metabolizmus

Predpokladá sa, že ADC bude katabolizovaný ako proteín, pričom zložkové aminokyseliny budú recyklované alebo vylúčené.

In vivo údaje u zvierat a u ľudí naznačujú, že sa metabolizuje iba malá časť MMAE uvoľneného z brentuximab vedotinu. Hladiny metabolitov MMAE v ľudskej plazme neboli merané. Ukázalo sa, že najmenej jeden metabolit MMAE je aktívny in vitro.

MMAE je substrátom CYP3A4 a možno aj CYP2D6. In vitro dáta indikujú, že metabolizmus MMAE, ktorý prebieha primárne cez oxidáciu enzýmom CYP3A4/5. In vitro štúdie s ľudskými pečeňovými mikrozómami naznačujú, že MMAE inhibuje iba CYP3A4/5 pri omnoho vyšších koncentráciách, než aké sa dosahujú počas klinického použitia. MMAE neinhibuje iné izoformy.

MMAE neindukuje žiadne hlavné CYP450 enzýmy primárnych kultúrach ľudských hepatocytov.

Eliminácia

ADC je katabolizovaný s typickým odhadnutým CL a polčasom 1,457 l/deň a 4 – 6 dní.

Eliminácia MMAE je limitovaná rýchlosťou jeho uvoľňovania zADC, typické zdanlivé CL a polčas pre MMAE boli 19,99 l/deň a 3 – 4 dní.

Štúdia vylučovania bola uskutočnená u pacientov, ktorí dostávali dávku 1,8 mg/kg brentuximab vedotinu. Približne 24 % celkového MMAE podaného ako súčasť ADC počas infúzie brentuximab vedotinu sa získalo z moču a stolice v priebehu 1 týždňa. Z opätovne získaného MMAE asi 72 % bolo vylúčených stolicou. Menšie množstvo MMAE (28 %) bolo vylúčených močom.

Farmakokinetika špeciálnych populácií

Populačná PK analýza ukázala, že koncentrácia sérového albumínu na začiatku sledovania významne závisela od eliminácie MMAE. Analýza naznačila, že rýchlosť eliminácie MMAE bola 2-krát nižšia u pacientov s nízkymi koncentráciami sérového albumínu < 3.0 g/dl v porovnaní s pacientmi,

u ktorých koncentrácie sérového albumínu boli vnormálnom rozmedzí.

Zhoršenie funkcie pečene:

Štúdia hodnotila PK brentuximab vedotinu a MMAE po podaní 1,2 mg/kg ADCETRISu pacientom s miernou (Child-Pugh A, n = 1), stredne ťažkou (Child-Pugh B, n = 5) a ťažkou (Child-Pugh C,

n = 1) poruchou funkcie pečene. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa expozícia MMAE zvýšila približne 2,3-krát (90 % CI 1,27 - 4,12 násobne) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene.

Zhoršená funkcia obličiek

Štúdia hodnotila PK brentuximab vedotinu a MMAE po podaní 1,2 mg/kg ADCETRISu pacientom s miernou (n = 4), stredne ťažkou (n = 3) a ťažkou (n = 3) poruchou funkcie obličiek. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa expozícia MMAE zvýšila približne 1,9-krát (90 % CI 0,85-4,21 násobne) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nebol pozorovaný žiadny účinok.

Starší pacienti

Klinické štúdie brentuximab vedotinu nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a starších, aby sa dalo zistiť, či reagujú inak ako mladší pacienti.

Pediatrická populácia

Klinické štúdie brentuximab vedotinu nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku menej ako 18 rokov, aby sa dalo zistiť, či sa ich PK profil líši od dospelých pacientov.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

V in vivo štúdii mikrojadierok kostnej drene u potkanov ukázala, že MMAE má neeugenické vlastnosti. Tieto výsledky odpovedajú farmakologickému účinku MMAE na mitotický aparát (rozrušenie siete mikrotubúl) v bunkách.

Účinok brentuximab vedotinu na plodnosť mužov a žien nebol skúmaný. Avšak výsledky štúdie toxicity pri opakovaných dávkach brentuximab vedotinu u potkanov naznačili možné zhoršenie reprodukčných schopností a plodnosti u mužov. Atrofia a degenerácia testes boli po 16-týždňovej prestávke v liečbe čiastočne reverzibilná.

U gravidných potkaních samíc spôsobil brentuximab vedotin úmrtnosť embrií a plodov.

V neklinických štúdiách bol pozorovaný pokles počtu lymfocytov aznížená hmotnosť týmu, čo odpovedá farmakologickému rozrušeniu mikrotubúl spôsobenému MMAE pochádzajúcemu

z brentuximab vedotinu.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

monohydrát kyseliny citrónovej dihydrát nátrium-citrátu α,α-Trehalózadihydrát polysorbát 80

6.2Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3Čas použiteľnosti

4 roky

Po nariedení z mikrobiologického hľadiska má roztok spotrebovať okamžite. Aj keď sa chemická a fyzikálna stabilita preukázala po dobu 24hodín pri teplote 2 °C – 8 °C.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka typu I s gumovou zátkou a alumíniovým/plastovým odklopným krytom, obsahujúca 50 mg prášku.

Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všeobecné bezpečnostné opatrenia

Pri manipulácii treba dodržiavať správne postupy manipulácie a likvidácie, platné pre liečivá proti rakovine.

Počas manipulácie s týmto liekom je potrebné dodržiavať aseptickú techniku.

Návod na riedenie:

Každá jednorázová injekčná liekovka musí byť rekonštituovaná s 10,5 ml vody na injekciu na konečnú koncentráciu 5 mg/ml. Každá injekčná liekovka je o 10 % preplnená, obsahuje 55 mg ADCETRISU

v každej liekovke a poskytuje celkový objem rekonštitúcie 11 ml.

1.Nasmerovať prúd smerom ku stene injekčnej liekovky a nie priamo na hmotu alebo prášok.

2.Jemným krúživým pohybom pohybovať s liekovkou, aby sa uľahčilo rozpúšťanie. NETRIASŤ.

3.Rekonštituovaný roztok v injekčnej liekovke je číry až slabo opaleskujúci, bezfarebný, s konečným pH 6,6.

4.Roztok sa musí vizuálne skontrolovať na prítomnosti cudzorodých častíc a/alebo sfarbenie. V prípade, že nevyhovuje, liek je nutné vyradiť.

Príprava infúzneho roztoku

Zodpovedajúce množstvo rekonštituovaného ADCETRISu musí byť stiahnuté z injekčnej liekovky/liekoviek a pridané do infúzneho vaku s obsahom injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby bola dosiahnutá výsledná koncetrácia 0,4 – 1,2 mg/ml ADCETRISu.

Doporučený rekonštituovaný objem je 150 ml. Už rekonštituovaný ADCETRIS sa môže nariediť aj do 5 % roztoku detxrózy na injekciu alebo do Ringer laktátového roztoku.

Jemne otočte vak s roztokom obsahujúcim ADCETRIS, čím roztok premiešate. NETRASTE.

Každá časť odobratého objemu roztoku z injekčnej liekovky, potrebná na riedenie musí byť zlikvidovaná v súlade s miestnymi požiadavkami.

K pripravenému infúznemu roztoku Adcetrisu ani k intravenóznej infúznej súprave nepridávajte iné lieky. Infúznu súpravu prepláchnite po podaní roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) pre injekcie, 5 % roztokom dextrózy pre injekcie, alebo laktátovým Ringerovým roztokom pre injekcie.

Po nariedení roztok prípravku Adcetris okamžite aplikujte s odporúčanou rýchlosťou infúzie.

Celkový čas uchovávania roztoku medzi nariedením a infúziou by nemal prekročiť 24 hodín.

Určenie veľkosti dávky:

Výpočet celkovej dávky prípravku ADCETRIS (ml), ktorá sa bude ďalej riediť (pozri časť 4.2):

Celková dávka ADCETRISU (ml) pre ďalšie riedenie

Poznámka: Ak je telesná hmotnosť pacienta viac ako 100kg, použite pri výpočte dávky tento údaj. Maximálna odporúčaná dávka je 180 mg.

Výpočet celkového potrebného počtu injekčných liekoviek ADCETRIS:

Potrebný počet liekoviek ADCETRISU

Tabuľka 11: Vzorkový výpočet pre pacientov užívajúcich odporúčanú dávku 1,8 mg/kg lieku ADCETRIS s telesnými hmotnosťami v rozsahu 60 kg až 120 kg.

Telesná

Celková dávka =

Celkový objem po

Potrebný počet

hmotnosť

Hmotnosť pacienta

nariedeníb = celková dávka

injekčných liekoviek =

(kg)

násobená odporúčanou

podelená koncentráciou

celkový objem po

 

dávkou [1,8 mg/kg*]

nariedenej injekčnej

nariedení vydelený

 

 

liekovky[5 mg/ml]

celkovým objemom na

 

 

 

injekčnú liekovku

 

 

 

[10 ml/liekovku]

60 kg

108 mg

21,6 ml

2,16 liekoviek

80 kg

144 mg

28,8 ml

2,88 liekoviek

100 kg

180 mg

36 ml

3,6 liekoviek

120 kgc

180 mg d

36 ml

3,6 liekoviek

a.Pri zníženej dávke použite vo výpočte 1,2 mg/kg.

b.Nariediť v 150 ml rozpúšťadla a podať intravenóznou infúziou počas 30 minút, raz za 3 týždne.

c.

Ak je telesná hmotnosť pacienta viac ako 100kg, použite pri výpočte dávky tento údaj.

d.

Maximálna odporúčaná dávka je 180 mg.

Likvidácia

ADCETRIS je len na jedno použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý zlieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dánsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/12/794/001

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. októbra 2012

Dátum posledného predĺženia registrácie: 21. októbra 2016

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    zoznam liekov na lekársky predpis