Adenuric (febuxostat) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - M04AA03

1.NÁZOV LIEKU

ADENURIC 80 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 80 mg febuxostatu.

Pomocná(é) látka(y) so známymi účinkami

Každá tableta obsahuje 76,50 mg laktózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Svetložltá až žltá tableta, potiahnutá filmom, v tvare kapsuly, na jednej strane vtlačené číslo "80".

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Liečba chronickej hyperurikémie pri stavoch, v ktorých už došlo k ukladaniu urátov (vrátane anamnézy alebo prítomnosti tofu a/alebo dnavej artritídy).

ADENURIC je určený pre dospelých.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná perorálna dávka ADENURICU je 80 mg denne bez ohľadu na jedlo. Ak je po 2-4 týždňoch koncentrácia kyseliny močovej v sére > 6 mg/dL (357 µmol/L), môže sa zvážiť podávanie

ADENURICU 120 mg raz denne.

ADENURIC funguje dostatočne rýchlo, aby bolo možné opätovné vyšetrenie kyseliny močovej v sére po 2 týždňoch. Terapeutickým cieľom je znížiť a udržiavať kyselinu močovú v sére pod 6 mg/dL (357

µmol/L).

Odporúča sa profylaxia vzplanutia dnavého záchvatu minimálne 6 mesiacov (pozri časť 4.4).

Starší ľudia

U starších nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Poškodenie obličiek

Účinnosť a bezpečnosť neboli úplne vyhodnotené u pacientov s vážnym poškodením obličiek (klírens kreatinínu <30 mL/min, pozri časť 5.2).

Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Poškodenie pečene

Účinnosť a bezpečnosť febuxostatu sa neštudovala u pacientov s ťažkou poruchou pečene (Child Pugh

Trieda C).

Odporúčané dávkovanie u pacientov s miernym poškodením pečene je 80 mg. U pacientov so stredne závažným poškodením pečene sú k dispozícii iba obmedzené informácie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť ADENURICU u detí do 18 rokov nebola stanovená. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Spôsob podávania

Vnútorné použitie.

ADENURIC sa má užívať ústami a môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri tiež čast 4.8).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kardiovaskulárne poruchy

U pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo chronickým srdcovým zlyhávaním sa liečba febuxostatom neodporúča.

Číselne vyšší výskyt kardiovaskulárnych APTC príhod hlásených skúšajúcim (definovaných ako parameter z Anti-Platelet Trialists´Collaboration (APTC) zahrňujúci kardiovaskulárnu smrť, nefatálny infarkt myokardu, nefatálnu mozgovú príhodu) bol pozorovaný u celej skupiny podstupujúcej liečbu febuxostatom v porovnaní so skupinou podstupujúcou liečbu allopurinolom v APEX a FACT štúdiách (1,3 oproti 0,3 príhodám na 100 Paciento Rokov (PR)), ale nie v CONFIRMS štúdii (pozri časť 5.1 pre podrobné údaje o štúdiách). Výskyt skúšajúcim hlásených kardiovaskulárnych APTC príhod

v kombinovaných štúdiách fázy 3 (APEX, FACT a CONFIRMS) bol 0,7 oproti 0,6 príhodám na 100 pacientorokov. V dlhodobej rozšírenej štúdii výskyt skúšajúcim hlásených APTC príhod pre febuxostat bol 1,2 a pre allopurinol 0,6 príhod na 100 pacientorokov. Nenašli sa žiadne štatisticky významné rozdiely a u febuxostatu nebol potvrdený žiadny príčinný vzťah. Rizikové faktory, ktoré boli identifikované u týchto pacientov, zahŕňali anamnézu aterosklerotického ochorenia a/alebo infarktu myokardu alebo kongestívneho srdcového zlyhania.

Alergia na lieky/precitlivenosť

Počas postmarketingových skúseností boli zhromaždené zriedkavé hlásenia závažných alergických/hypersenzitívnych reakcií, vrátane život ohrozujúceho Stevensovho Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a akútnej anafylaktickej reakcie/šoku. Vo väčšine prípadov sa tieto reakcie vyskytli počas prvého mesiaca liečby febuxostatom.

Niektorí z týchto pacientov, ale nie všetci, hlásili poškodenie obličiek a/alebo predchádzajúcu hypersenzitivitu na allopurinol. Závažné hypersenzitívne reakcie vrátane liekovej reakcie

s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS) boli v niektorých prípadoch spojené s horúčkou, hematologickými zmenami a postihnutím obličiek alebo pečene.

Pacienti majú byť poučení o znakoch a symptómoch a majú byť dôsledne monitorovaní pre výskyt symptómov alergických/hypersenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8).

Liečba febuxostatom má byť ihneď ukončená pri výskyte závažných alergických/hypersenzitívnych reakcií, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, pretože skoré ukončenie liečby je spojené

s lepšou prognózou. Ak sa u pacienta vyvinuli alergické/hypersenzitívne reakcie, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a akútnej anafylaktickej reakcie/šoku, liečba febuxostatom sa u týchto pacientov nesmie znovu začať.

Akútne záchvaty dny (vzplanutie dny)

Liečba febuxostatom sa nesmie začať, pokiaľ úplne neodznie akútny dnavý záchvat. Po začatí liečby sa môžu vyskytnúť dnavé záchvaty, a to kvôli zmene koncentrácie kyseliny močovej v sére vyplývajúcej z mobilizácie urátov uložených v tkanivách (pozri časti 4.8 a 5.1). Pri začatí liečby febuxostatom sa odporúča profylaxia záchvatu najmenej 6 mesiacov pomocou NSAID alebo kolchicínu (pozri časť 5.2).

Ak sa dnavý záchvat vyskytne počas liečby febuxostatom, liečba sa nesmie prerušiť. Dnavý záchvat je potrebné zvládnuť podľa vhodnosti pre príslušného pacienta. Nepretržité podávanie febuxostatu znižuje frekvenciu a intenzitu dnavých záchvatov.

Ukladanie xantínu

U pacientov, u ktorých je významne zvýšená rýchlosť tvorby urátov (napr. malígne ochorenie a jeho liečba, Leschov-Nyhanov syndróm), mohla absolútna koncentrácia xantínu v moči v ojedinelých prípadoch zvýšiť natoľko, že bude možné jeho ukladanie v močovom trakte. Keďže nie sú žiadne skúsenosti s užívaním febuxostatu, u týchto skupín sa jeho užívanie neodporúča.

Merkaptopurín/azatioprín

Použitie febuxostatu sa neodporúča u pacientov, ktorí sú súčasne liečení merkaptopurínom alebo azatioprínom. Ak nie je možné sa tejto kombinácii vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní. Odporúča sa redukcia dávky merkaptopurínu alebo azatioprínu s cieľom vyhnúť sa možným hematologickým účinkom (pozri časť 4.5).

Príjemcovia orgánových transplantátov

Doteraz nie sú žiadne skúsenosti u pacientov po transplantácii orgánov, preto sa užívanie febuxostatu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 5.1).

Teofylín

Súčasné podanie jednej dávky 80 mg febuxostatu a jednej dávky 400 mg teofylínu zdravým dobrovoľníkom neukázalo žiadnu farmakokinetickú interakciu (pozri časť 4.5). Febuxostat 80 mg sa môže používať u pacientov, ktorí sú súčasne liečení teofylínom bez rizika zvýšenia plazmatických hladín teofylínu. Nie sú dostupné údaje pre febuxostat 120 mg.

Poruchy pečene

Počas kombinovanej tretej fázy klinických štúdií boli u pacientov liečených febuxostatom pozorované mierne odchýlky v testoch funkcie pečene (5,0%). Pred začatím liečby febuxostatom a potom

v pravidelných intervaloch sa odporúča vyšetriť funkciu pečene na základe klinického hodnotenia (pozri časť 5.1).

Poruchy štítnej žľazy

V otvorených rozšírených dlhodobých štúdiách boli u pacientov s dlhodobou liečbou febuxostatom (5,5%) pozorované zvýšené hodnoty TSH (>5,5 µIU/mL). Pri použití febuxostatu u pacientov so zmenenou funkciou štítnej žľazy sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 5.1).

Laktóza

Tablety febuxostatu obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Merkaptopurín/azatioprín

Na základe mechanizmu účinku febuxostatu na inhibíciu xantínoxidázy sa súčasné používanie neodporúča.

Inhibícia XO febuxostatom môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu týchto liekov a viesť k ich toxicite (pozri časť 4.4). Štúdie interakcií febuxostatu s liekmi, ktoré sú metabolizované XO neboli uskutočnené.

Liekové interakčné štúdie febuxostatu s cytotoxickou chemoterapiou neboli vykonané. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa bezpečnosti febuxostatu počas cytotoxickej terapie.

Rosiglitazon/CYP2C8 substráty

Febuxostat sa ukázal ako slabý inhibítor CYP2C8 in vitro. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi súčasné podanie perorálnej dávky 120 mg febuxostatu QD s jednou dávkou 4 mg perorálne podaného

rosiglitazonu nemalo účinok na farmakokinetiku rosiglitazonu a jeho metabolit N-Desmethyl rosiglitazon, febuxostat nie je CYP2C8 enzýmový inhibítor in vivo. Súčasné podanie febuxostatu s rosiglitazonom alebo inými substrátmi CYP2C8 nevyžaduje úpravu dávky pre tieto liečivá.

Teofylín

Interakčná štúdia febuxostatu so zdravými dobrovoľníkmi sledovala či inhibícia xantínoxidázy môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie teofylínu v cirkulácii ako bolo pozorované pri použití iných inhibítorov xantínoxidázy. Výsledky štúdie ukázali, že súčasné podanie 80 mg febuxostatu QD

s teofylínoom 400 mg v jednej dávke nemá účinok na farmakokinetiku alebo bezpečnosť teofylínu. Preto nie je potrebná špeciálna opatrnosť pri súčasnom podávaní teofylínu a febuxostatu. Nie sú dostupné údaje pre febuxostat 120 mg.

Naproxen a iné látky inhibujúce glukuronidáciu

Metabolizmus febuxostatu závisí na uridín glukuronyl transferáze (UGT). Lieky inhibujúce glukuronidáciu, ako napríklad NSAIDs a probenecid, by teoreticky mohli ovplyvniť eliminovanie febuxostatu. U zdravých osôb bolo súčasné užívanie febuxostatu a naproxenu 250 mg dvakrát denne spojené so zvýšenou expozíciou febuxostatu (Cmax 28%, AUC 41% and t1/2 26%). V klinických štúdiách nebolo užívanie naproxenu ani iných NSAIDs/Cox-2 inhibítorov spojené so žiadnym signifikantným zvýšením nežiaducich účinkov.

Febuxostat možno podávať spolu s naproxenom, pričom nie je potrebná žiadna úprava dávky febuxostatu alebo naproxenu.

Látky indukujúce glukuronidáciu

Silné lieky indukujúce enzýmy UGT by mohli viesť k zvýšenému metabolizmu a zníženej účinnosti febuxostatu. Monitorovanie kyseliny močovej v sére sa preto odporúča 1-2 týždne po začatí liečby silným liekom indukujúcim glukuronidáciu. Naopak, skončenie liečby indukujúcim liekom by mohlo viesť k zvýšeným koncentráciám febuxostatu v plazme.

Kolchicín/indometacín/hydrochlortiazid/warfarín

Febuxostat možno podávať súčasne s kolchicínom alebo indometacínom bez potreby upraviť dávku febuxostatu alebo súčasne podávaného liečiva.

Pri podávaní febuxostatu s hydrochlortiazidom nie je potrebná žiadna úprava dávky pre febuxostat.

Pri podávaní febuxostatu s warfarínom nie je potrebná žiadna úprava dávky pre warfarín. Podávanie febuxostatu (80 mg alebo 120 mg jedenkrát denne) s warfarínom nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku warfarínu u zdravých jedincov. INR a pôsobenie faktora VII tiež neboli ovplyvnené so súčasným podávaním febuxostatu.

Dezipramín/ substráty CYP2D6.

Pri pokusoch in vitro sa ukázalo, že febuxostat je slabým inhibítorom CYP2D6 . V štúdii so zdravými subjektmi spôsobilo 120 mg ADENURICU QD priemerne 22% nárast AUC dezipramínu, CYP2D6 substrátu, čo naznačuje možný slabý inhibičný účinok febuxostatu na enzým CYP2D6 in vivo. Preto sa nepredpokladá, že súčasné podávanie febuxostatu s inými substrátmi CYP2D6 bude vyžadovať upravenie dávky pre tieto liečivá.

Antacidy

Ukázalo sa, že pri súčasnom užití antacidov s obsahom hydroxidu horečnatého a hydroxidu hlinitého sa oneskorí absorpcia febuxostatu (približne o 1 hodinu) a o 32% sa zníži hodnota Cmax, ale nebola pozorovaná žiadna významná zmena AUC. Febuxostat možno preto užívať bez ohľadu na užívanie antacidov.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje o veľmi obmedzenom počte gravidných žien užívajúcich febuxostat nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na graviditu alebo na zdravie plodu/novorodenca. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj alebo pôrod (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Febuxostat sa nesmie používať počas gravidity.

DojčenieNie je známe, či sa febuxostat vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie tohto liečiva do mlieka a zhoršený vývin kojených mláďat. Nemožno vylúčiť riziko pre dojča. Febuxostat sa nesmie používať počas dojčenia.

Fertilita

Štúdie reprodukcie na zvieratách pri dávke do 48 mg/kg/deň nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu závislé od dávky (pozri časť 5.3). Vplyv ADENURICU na fertilitu u ľudí nie je známy.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní febuxostatu boli hlásené ospanlivosť, závraty, parestézia a rozmazané videnie. Pacienti by mali dbať na opatrnosť pred tým, než budú viesť vozidlo, obsluhovať stroje alebo sa podieľať na nebezpečných aktivitách, pokiaľ nie sú pevne presvedčení, že ADENURIC neovplyvňuje nežiaduco ich výkonnosť.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v klinických štúdiách (4 072 subjektov liečených najmenej dávkou od 10 mg do 300 mg) a počas postmarketingových skúseností sú vzplanutia dny, poruchy funkcie pečene, hnačka, nauzea, bolesť hlavy, vyrážka a edém. Tieto nežiaduce účinky boli väčšinou mierne alebo stredne závažné. Zriedkavé závažné hypersenzitívne reakcie na febuxostat, z ktorých niektoré boli spojené so systémovými príznakmi, sa vyskytli počas postmarketingových skúseností.

Prehľadný zoznam nežiaducich účinkov

Nižšie sú uvedené časté ( ≥1/100 až <1/10), menej časté ( ≥1/1 000 až <1/100) a zriedkavé ( 1/10 000 až <1/1 000) nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali u pacientov liečených febuxostatom.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie v dlhodobých rozšírených štúdiách kombinovanej fázy 3 a počas postmarketingových skúseností

* Nežiaduce reakcie pochádzajúce z postmarketingových skúseností.

** Liečba akútnej neinfekčnej hnačky a abnormálne výsledky testov pečeňovej funkcie

v kombinovanej štúdii fázy 3 sú častejšie u pacientov, ktorí sú súčasne liečení kolchicínom.

*** Pozri časť 5.1 pre výskyt vzplanutia dny v randomizovaných kontrolovaných štúdiách individuálnej fázy 3.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zriedkavé závažné hypersenzitívne reakcie na febuxostat, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a anafylaktickej reakcie/šoku, sa vyskytli počas postmarketingových skúseností. Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza sú charakterizované progresívnymi kožnými vyrážkami spojenými s pľuzgiermi alebo léziami na slizniciach a podráždením očí. Hypersenzitívne reakcie na febuxostat môžu byť spojené s nasledujúcimi symptómami: kožné reakcie charakterizované infiltrovanými makulopapulóznymi erupciami, generalizovanými alebo exfoliatívnymi vyrážkami, ale aj kožnými léziami, edémom tváre, horúčkou, hematologickými abnormalitami ako je trombocytopénia a eozinofília a zasiahnutím jedného alebo viacerých orgánov (pečene a obličky, vrátane tubulointersticiálnej nefritídy) (pozri časť

4.4).

Vzplanutia dny boli často pozorované krátko po začatí liečby a počas prvých mesiacov. Potom sa frekvencia vzplanutia dny znížila v závislosti od času. Odporúča sa profylaxia vzplanutia dny (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Liečba pacientov s prejavmi predávkovania je podporná a symptomatická.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liek na liečbu dny, lieky inhibujúce produkciu kyseliny močovej. ATC kód: M04AA03

Mechanizmus účinku

Kyselina močová je koncový produkt metabolizmu purínov a vytvára sa v stupňoch hypoxantín xantín kyselina močová. Obidva stupne v uvedenom mechanizme sú katalyzované xantínoxidázou

(XO). Febuxostat je derivát 2-aryltiazolu, ktorý dosahuje terapeutický účinok zníženia kyseliny močovej v sére selektívnou inhibíciou XO. Febuxostat je potentný nepurínový selektívny inhibítor XO (NP-SIXO), ktorého hodnota Ki in vitro je menej ako jeden nanomol. Ukázalo sa, že febuxostat účinne inhibuje oxidované aj redukované formy XO. V terapeutických koncentráciách febuxostat neinhibuje iné enzýmy, ktoré sa zúčastňujú na metabolizme purínu alebo pyrimidínu, konkrétne guaníndeaminázu, hypoxantínguanínfosforibozyltransferázu, orotát fosforibozyltransferázu, orotidín monofosfát dekarboxylázu alebo purínnukleozidfosforylázu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Dna

Účinnosť ADENURICU bola preukázaná v troch kľúčových štúdiách fázy 3 (dve kľúčové štúdie APEX a FACT, a v pridanej štúdii CONFIRMS popísaných nižšie), ktoré boli uskutočnené na 4101 pacientoch s hyperurikémiou a dnou. V každej kľúčovej štúdii fázy 3 preukázal ADENURIC vynikajúcu schopnosť znížiť a udržať koncentrácie kyseliny močovej v sére porovnateľnú

s allopurinolom. Primárny parameter účinnosti v APEX a FACT štúdiách predstavoval podiel pacientov, u ktorých boli koncentrácie kyseliny močovej v sére za posledné 3 mesiace < 6,0 mg/dL (357 µmol/L). V pridanej fáze 3 štúdie CONFIRMS, ktorej výsledky boli prvýkrát dostupné po registrácii Adenuricu, primárnym parametrom účinnosti bola časť pacientov, ktorých hladina urátov v sére bola < 6,0 mg/dL na poslednom vyšetrení. Do týchto štúdií neboli zahrnutí pacienti

s orgánovými transplantáciami (pozri časť 4.2).

Štúdia APEX: Štúdia účinnosti febuxostatu kontrolovaná na základe allopurinolu a placeba (APEX) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 v trvaní 28 týždňov. Randomizovaných bolo tisícsedemdesiatdva pacientov (1072): placebo (n=134), ADENURIC 80 mg QD (n=267), ADENURIC 120 mg QD (n=269), ADENURIC 240 mg QD (n=134) alebo allopurinol

(300 mg QD [n=258] u pacientov so základnou hodnotou kreatinínu v sére 1,5 mg/dL alebo 100 mg QD [n=10] u pacientov so základnou hodnotou kreatinínu v sére >1,5 mg/dL a 2,0 mg/dL). Dvestoštyridsať mg febuxostatu (dvojnásobne vyššia dávka ako je najvyššia odporúčaná dávka) bolo použitých ako dávka na vyhodnotenie bezpečnosti.

Štúdia APEX ukázala štatisticky významnú superioritu obidvoch liekov ADENURIC 80 mg QD a ADENURIC 120 mg QD pri liečbe oproti tradične používaným dávkam allopurinolu 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) v liečbe pri znižovaní kyseliny močovej pod úroveň 6 mg/dl (357 µmol/L) (pozri tabuľku 2 a obrázok 1).

Štúdia FACT: Štúdia kontrolovaná febuxostatom a allopurinolom (FACT) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 v trvaní 52 týždňov. Sedemstošesťdesiat pacientov (760) bolo randomizovaných: ADENURIC 80 mg QD (n=256), ADENURIC 120 mg QD (n=251) alebo allopurinol 300 mg QD (n=253).

Štúdia FACT ukázala štatisticky významnú superioritu obidvoch liekov ADENURIC 80 mg a ADENURIC 120 mg QD pri liečbe oproti tradične používaným dávkam allopurinolu 300 mg v liečbe pri znižovaní kyseliny močovej a udržovaní jej hodnoty pod 6 mg/dL (357 µmol/L).

V tabuľke 2 sú výsledky primárneho parametra účinnosti:

Tabuľka 2

Percento pacientov s koncentráciami kyseliny močovej v sére <6,0 mg/dL (357 µmol/L) Posledné tri mesačné návštevy

1 výsledky od subjektov, ktorým bolo podávané buď 100 mg QD (n=10: pacienti so sérovým kreatinínom >1,5 a 2,0 mg/dL) alebo 300 mg QD (n=509) boli kvôli analýzam zoskupené.

* p < 0,001 oproti allopurinolu, # p < 0,001 oproti 80 mg

Schopnosť ADENURICU znížiť koncentrácie kyseliny močovej v sére bola pohotová a pretrvávala. Zníženie koncentrácie kyseliny močovej v sére na <6,0 mg/dL (357 µmol/L) bolo zaznamenané počas návštevy v 2. týždni a udržovalo sa na rovnakej úrovni počas celej liečby. Priemerné koncentrácie kyseliny močovej v sére v čase pre každú skupinu podstupujúcu liečbu z dvoch kľúčových štúdií fázy 3 sú znázornené na obrázku 1.

Obrázok 1 Priemerné koncentrácie kyseliny močovej v sére v kombinovaných kľúčových štúdiách fázy 3

BL=baseline SEM=standard error of the mean

Poznámka: 509 pacientom bolo podávané 300 mg QD allopurinolu; 10 pacientom so sérovým kreatinínom >1,5 a < 2,0 mg/dL bolo podávaných 100 mg QD. (10 pacientov z 268 v štúdii

APEX).

Na vyhodnotenie bezpečnosti febuxostatu sa použilo 240 mg febuxostatu, čo je dvojnásobne vyššia dávka ako je najvyššia odporúčaná dávka.

CONFIRMS štúdia: CONFIRMS štúdia bola fáza 3 randomizovanej kontrolovanej 26-týždňovej štúdie, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť febuxostatu 40 mg a 80 mg v porovnaní s allopurinolom 300 mg alebo 200 mg u pacientov s dnou a hyperurikémiou. 2269 pacientov bolo náhodne rozdelených: Adenuric 40 mg QD (n=757), Adenuric 80 mg QD (n=756) alebo allopurinol 300/200 mg QD (n=756). Najmenej 65 % pacientov malo mierne až stredne ťažké poškodenie obličiek (s klírensom kreatinínu 30-89 mL/min). Profylaxia opätovného vzplanutia dny bola záväzne nie menej ako 26 týždňov.

Počet pacientov s hladinou urátov < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) v sére počas posledného vyšetrenia bol 45% pre pacientov užívajúcich febuxostat 40 mg, 67% pre febuxostat 80 mg a 42 % pre allopurinol 300/200 mg.

Primárny parameter u podskupiny pacientov s poškodením obličiek

Štúdia APEX hodnotila účinnosť u 40 pacientov s poškodením obličiek (t.j. základný sérový kreatinín > 1,5 mg/dL a ≤2,0 mg/dL). U subjektov s poškodením obličiek, ktorí boli náhodne vybratí na užívanie allopurinolu, bola pokrytá dávka 100 mg QD. ADENURIC dosiahol primárny parameter účinnosti u 44% (80 mg QD), 45% (120 mg QD) a 60% (240 mg QD) pacientov v porovnaní s 0 % v skupine užívajúcej 100 mg QD allopurinolu a skupine užívajúcej placebo.

Medzi percentuálnym poklesom kyseliny močovej v sére u zdravých subjektov bez ohľadu na ich funkciu obličiek neboli žiadne klinicky významné rozdiely (58% v skupine s normálnou funkciou obličiek a 55% v skupine so závažným poškodením obličiek).

Analýza pacientov s dnou a s poškodením obličiek bola prospektívne definovaná v CONFIRMS štúdii a ukázala, že febuxostat bol podstatne viac účinný v znižovaní hladiny urátov (< 6,0 mg/dL) v sére

v porovnaní s allopurinolom 300/200 mg u pacientov, ktorí mali dnu s mierne až stredne ťažkým poškodením obličiek (65% sledovaných pacientov).

Primárny parameter u skupiny pacientov s koncentráciou kyseliny močovej v sére ≥ 10 mg/dL

Približne u 40% pacientov (kombinované APEX a FACT) bola základná koncentrácia kyseliny močovej v sére ≥ 10 mg/dL. V tejto podskupine ADENURIC dosiahol primárny parameter účinnosti

(sUA < 6,0 mg/dL počas posledných troch návštev) u 41% (80 mg QD), 48% (120 mg QD) a 66% (240 mg QD) pacientov v porovnaní s 9% v skupine užívajúcej 300 mg/100 mg QD allopurinolu a 0 % v skupine užívajúcej placebo.

V CONFIRMS štúdii pomer pacientov dosahujúcich primárny koncový bod účinnosti (sUA < 6,0 mg/dL počas posledného vyšetrenia) v skupine pacientov so základnou hladinou urátov v sére ≥ 10,0 mg/dL liečených febuxostatom 40 mg QD bol 27 % (66/249), febuxostatom 80 mg QD 49 % (125/254) a s allopurinolom 300 mg/200 mg QD 31% (72/230).

Klinické výstupy: percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu dnavého záchvatu

APEX štúdia: Počas 8-týždňového obdobia profylaxie väčšia časť subjektov (36%) v skupine liečenej febuxostatom 120 mg vyžadovala liečbu vzplanutia dny porovnateľnú s febuxostatom 80 mg (28%), allopurinolom 300 mg (23%) a placebom (20%). Vzplanutie sa zvyšuje sledujúc obdobie profylaxie a postupne v priebehu času klesá. 46 -55% subjektov dostalo liečbu dnového vzplanutia od 8. do 28. týždňa. Vzplanutie dny počas posledných 4 týždňov štúdie (24.-28. týždeň) sa pozorovalo u 15% (febuxostat 80, 120 mg), 14% (allopurinol 300 mg) a 20% (placebo) subjektov.

FACT štúdia: Počas 8-týždňového obdobia profylaxie väčšia časť subjektov (36%) v skupine liečenej febuxostatom 120 mg vyžadovala liečbu vzplanutia dny porovnateľnú s febuxostatom 80 mg (22%) a allopurinolom 300 mg (21%). Po 8-týždňovom období profylaxie incidencia vzplanutia sa zvýšila

a postupne v priebehu času klesla (64% a 70% subjektov prijalo liečbu dnového vzplanutia od 8. do 52. týždňa). Vzplanutie dny počas posledných 4 týždňov štúdie (49.-52. týždeň) sa pozorovalo u 6-8% (febuxostat 80, 120 mg) a 11% (allopurinol 300 mg) subjektov.

Percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu dnavého záchvatu (štúdia APEX a FACT) bolo číselne nižšie v skupinách, ktoré dosiahli priemernú neskoršiu koncentráciu urátov v sére <6,0 mg/dL, <5,0 mg/dL, alebo <4,0 mg/dL v porovnaní so skupinou, ktorá dosiahla priemernú neskoršiu koncentráciu urátov v sére ≥6,0 mg/dL počas posledných 32 týždňov obdobia liečby (intervaly 20. týždeň – 24. týždeň až 49. – 52. týždeň).

Počas CONFIRMS štúdie percentuálny podiel pacientov, ktorí prijali liečbu dnového vzplanutia (v prvý deň počas 6 mesiacov) v skupine liečených febuxostatom 80 mg bol 31% a v skupine liečenej allopurinolom bolo 25%. Neboli pozorované žiadne rozdiely v pomere pacientov dostávajúcich liečbu na vzplanutie dny medzi skupinami liečenými febuxostatom 80 mg a 40 mg.

Dlhodobé otvorené rozšírené štúdie

EXCEL štúdia (C02-021): Excel štúdia bola trojročná otvorená multicentrická randomizovaná štúdia fázy 3, allopurinolom kontrolovaná bezpečnostná rozšírená štúdia pacientov, ktorí dokončili kľúčové štúdie fázy 3 (APEX a FACT). Bolo zaradených všetkých 1086 pacientov: Adenuric 80 mg QD

(n=649), Adenuric 120 mg QD (n=292) a allopurinol 300/100 mg QD (n=145). Okolo 69% pacientov nevyžadovalo žiadnu zmenu liečby vedúcu k dosiahnutiu konečnej ustálenej liečby. Pacienti, ktorí mali trikrát po sebe hladiny sUA > 6,0 mg/dl, boli vyradení.

Hladiny urátov v sére boli v priebehu času udržované (t.j. 91% pacientov so začiatočnou dávkou febuxostatu 80 mg a 93 % pacientov s dávkou febuxostatu 120 mg mali sUA < 6 mg/dl v 36. mesiaci).

Údaje získané počas troch rokov ukázali, že sa znížil výskyt dnavých záchvatov u menej než 4% pacientov, ktorí vyžadovali liečbu záchvatu (t.j. viac než 96% pacientov nevyžadovalo liečbu záchvatu) v 16. až 24. a v 30. až 36. mesiaci.

46% pacientov s konečnou ustálenou liečbou febuxostatom 80 mg a 38% pacientov s febuxostatom 120 mg QD malo úplné rozpustenie primárnych hmatateľných tofov od začiatku po poslednú návštevu.

FOCUS štúdia (TMX-01-005) bola päť ročná otvorená multicentrická bezpečnostná rozšírená štúdia fázy 2 s pacientami, ktorí ukončili 4-týždňové dvojito zaslepené podávanie febuxostatu v štúdii TMX- 00-004. Bolo zaradených 116 pacientov, ktorí spočiatku dostávali febuxostat 80 mg QD. 62% pacientov nevyžadovalo žiadnu úpravu dávkovania pre udržanie sUA < 6 mg/dL a 38% pacientov vyžadovalo úpravu dávkovania s cieľom dosiahnuť stabilnú konečnú dávku.

Pomer pacientov s hladinou urátov v sére < 6,0 mg/dL (357 µmol/L) počas poslednej návštevy bol väčší ako 80% (81-100%) pre každú dávku febuxostatu.

Počas klinických štúdií fázy 3 boli pozorované mierne abnormality v testoch funkcie pečene u pacientov liečených febuxostatom (5,0%). Frekvencie výskytu týchto odchýlok boli podobné ako pri liečbe allopurinolom (4,2%) (pozri časť 4.4). Zvýšené hodnoty TSH (>5,5 µIU/ml) boli pozorované u pacientov liečených febuxostatom dlhodobo (5,5%) a pacientov liečených allopurinolom (5,8%) v dlhodobých otvorených rozšírených štúdiách (pozri časť 4.4).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých subjektov sa maximálne koncentrácie febuxostatu v plazme (Cmax) a plocha pod krivkou koncentrácie febuxostatu v plazme v priebehu času (AUC) zvýšili úmerne k dávke podľa toho, či boli podávané jednotlivé alebo viaceré dávky 10 mg až 120 mg. Pri dávkach medzi 120 mg a 300 mg je vyšší nárast AUC ako nárast úmerný dávke pozorovaný v prípade febuxostatu. Pri podávaní dávok 10 mg až 240 mg každých 24 hodín nedochádza k žiadnemu významnejšiemu nárastu. Febuxostat má zjavný priemerný polčas eliminácie (t1/2) približne 5 až 8 hodín.

Farmakokinetické/ farmakodynamické analýzy jednotlivých skupín boli vykonané u 211 pacientov s hyperurikémiou a dnou, ktorí boli liečení ADENURICOM v množstve 40-240 mg QD. Vo všeobecnosti sú farmakokinetické parametre febuxostatu určené týmito analýzami v súlade s parametrami získanými u zdravých subjektov, čo znamená, že zdravé subjekty sú reprezentatívnou vzorkou na hodnotenie farmakokinetických, resp. farmakodynamických vlastností u skupiny pacientov s dnou.

Absorpcia

Febuxostat sa absorbuje veľmi rýchlo (tmax 1,0-1,5 hod.) a dobre (minimálne 84%).

Po jednej dávke alebo viacerých perorálnych 80 mg a 120 mg dávkach podávaných raz za deň má Cmax hodnotu približne 2,8-3,2 µg/mL v prípade 80 mg dávok a 5,0-5,3 µg/mL v prípade 120 mg dávok. Absolútna biologická dostupnosť febuxostatu vo forme tabliet nebola stanovená.

Po viacerých perorálnych 80 mg dávkach podávaných raz denne alebo 120 mg dávke s jedlom obsahujúcim vysoký podiel tukov bol odmeraný 49% a 38% pokles Cmax a 18% a 16% pokles AUC. V príslušných testoch však nebola pozorovaná žiadna klinicky významná zmena v percentuálnom poklese kyseliny močovej v sére (viacero 80 mg dávok). ADENURIC je preto možné užívať bez ohľadu na jedlo.

Distribúcia

Typický rovnovážny objem distribúcie (Vss/F) febuxostatu je po podaní perorálnych dávok 10-300 mg od 29 do 75 l. Febuxostat sa viaže na proteíny v plazme približne v 99,2 %, (primárne na albumín), konštantne v priebehu celého rozsahu koncentrácie dosiahnutého dávkami 80 a 120 mg. Väzba aktívnych metabolitov na proteíny v plazme má rozsah približne od 82% do 91%.

Biotransformácia

Febuxostat sa metabolizuje do značnej miery konjugáciou prostredníctvom enzýmového systému uridíndifosfát-glukuronyltransferázy (UDPGT) a oxidáciou prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP). Boli identifikované štyri farmakologicky aktívne hydroxylové metabolity, z ktorých sa tri vyskytujú

v ľudskej plazme. Štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozómami ukázali, že tieto oxidačné metabolity boli vytvorené primárne pomocou CYP1A1, CYP1A2,CYP2C8 alebo CYP2C9 a febuxostat- glukuronid bol vytvorený najmä pomocou UGT 1A1, 1A8 a 1A9.

Eliminácia

Febuxostat sa eliminuje prostredníctvom pečene aj prostredníctvom obličiek. Po podaní perorálnej dávky 80 mg febuxostatu označeného 14C bolo približne 49% dávky znova získaných v moči ako nezmenený febuxostat (3%), acylglukuronid liečiva (30%), jeho známe oxidačné metabolity a ich konjugáty (13%) a iné neznáme metabolity (3%). Okrem vylučovania obličkami bolo približne 45% dávky znova získaných v stolici ako nezmenený febuxostat (12%), acylglukuronid liečiva (1%), jeho známe oxidačné metabolity a ich konjugáty (25%) a iné neznáme metabolity (7%).

Poškodenie obličiek

Po viacerých dávkach 80 mg ADENURICU u pacientov s miernym, stredne závažným alebo závažným poškodením obličiek sa hodnota Cmax febuxostatu vzhľadom na subjekty s normálnou funkciou obličiek nezmenila. Priemerná celková AUC febuxostatu sa zvýšila približne 1,8-násobne od 7,5 g h/mL v skupine s normálnou funkciou obličiek po 13,2 g.h/mL v skupine so závažnou renálnou dysfunkciou. Hodnoty Cmax a AUC aktívnych metabolitov sa zvýšili 2- násobne pre Cmax a 4- násobne pre AUC. U pacientov s miernym alebo stredným poškodením obličiek však nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Poškodenie pečene

Po viacerých 80 mg dávkach ADENURICU u pacientov s miernym poškodením pečene (Child-Pugh trieda A) alebo stredne závažným poškodením pečene (Child-Pugh trieda B) sa hodnoty Cmax a AUC febuxostatu a jeho metabolitov významne nezmenili v porovnaní so subjektmi s normálnou funkciou pečene. Neboli uskutočnené štúdie u pacientov so závažným poškodením pečene (Child-Pugh trieda C).

Vek

Neboli pozorované žiadne významné zmeny AUC febuxostatu alebo jeho metabolitov po viacerých perorálnych dávkach ADENURICU u starších ľudí v porovnaní s mladšími zdravými subjektmi.

Pohlavie

Po viacerých perorálnych dávkach ADENURICU boli hodnoty Cmax o 24% vyššie u žien ako u mužov a hodnoty AUC boli o 12% vyššie u žien ako u mužov. Hodnoty Cmax a AUC upravené podľa hmotnosti boli však podobné medzi oboma pohlaviami. Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe pohlavia.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa všeobecne pozorovali pri expozíciách vyšších než je maximálna expozícia u ľudí.

Karcinogenéza, mutagenéza, poruchy plodnosti

U samčích potkanov bol štatisticky významný nárast tumorov močového mechúra (prechodnobunkový papilóm a karcinóm) zistený iba v spojení s množstvom xantínu v skupine s vysokou dávkou pri dávke približne 11 krát vyššej, ako je podávaná u ľudí. Nebol pozorovaný

signifikantný nárast žiadneho iného typu tumoru v samčích ani v samičích myšiach ani potkanoch. Tieto nálezy sa pokladajú za dôsledok purínového metabolizmu a zloženia moču špecifického pre príslušný druh a nemajú žiadny význam pre klinické použitie.

Štandardná skupina testov na genotoxicitu neodhalila žiadne biologicky významné genotoxické účinky pre febuxostat.

Zistilo sa, že febuxostat, podávaný v perorálnych dávkach maximálne 48 mg /kg za deň, nemal žiadne účinky na plodnosť a reprodukciu u samčích ani samičích potkanov.

Neboli zistené žiadne dôkazy oslabenej plodnosti, teratogénnych účinkov alebo poškodenia plodu spôsobené febuxostatom. Pri použití dávok približne 4,3-krát vyšších ako sú expozície používané u ľudí sa zistila toxicita pre matky spojená s vysokými dávkami, ktorá bola sprevádzaná znížením indexu kojenia a spomaleným vývinom mláďat u potkanov. Teratologické štúdie uskutočnené

u gravidných samíc potkanov pri použití dávok približne 4,3-krát vyšších ako expozície u ľudí

a u gravidných samíc králikov 13-krát vyšších ako expozície u ľudí, neodhalili žiadne teratogénne účinky.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza magnéziumstearát hydroxypropylcelulóza sodná soľ kroskarmelózy

koloidný hydratovaný oxid kremičitý

Obal tablety

Opadry II, žltá, 85F42129, obsah: polyvinyl alkohol

oxid titaničitý (E171) makrogoly 3350 mastenec

žltý oxid železnatý (E172)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Priehľadný (Aclar/PVC/hliník alebo PVC/PE/PVDC/hliník) blister so 14 tabletami.

ADENURIC 80 mg je k dispozícii vo veľkosti balení s 14, 28, 42, 56, 84 a 98 filmom obalenými tabletami.

1. NÁZOV LIEKU

ADENURIC 120 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 120 mg febuxostatu.

Pomocná(é) látka(y) so známymi účinkami

Každá tableta obsahuje 114,75 mg laktózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Svetložltá až žltá tableta, potiahnutá filmom, v tvare kapsuly, na jednej strane vtlačené číslo "120".

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

ADENURIC je indikovaný na liečbu chronickej hyperurikémie pri stavoch, v ktorých už došlo k ukladaniu urátov (vrátane anamnézy alebo prítomnosti tofu a/alebo dnavej artritídy).

ADENURIC je indikovaný na prevenciu a liečbu hyperurikémie u dospelých pacientov podstupujúcich chemoterapiu hematologických zhubných nádorov pri strednom až vysokom riziku syndrómu rozpadu nádoru (TLS, Tumor Lysis Syndrome).

ADENURIC je určený pre dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dna: Odporúčaná perorálna dávka ADENURICU je 80 mg denne bez ohľadu na jedlo. Ak je po 2-4 týždňoch koncentrácia kyseliny močovej v sére > 6 mg/dL (357 µmol/L), môže sa zvážiť podávanie

ADENURICU 120 mg raz denne.

ADENURIC funguje dostatočne rýchlo, aby bolo možné opätovné vyšetrenie kyseliny močovej v sére po 2 týždňoch. Terapeutickým cieľom je znížiť a udržiavať kyselinu močovú v sére pod 6 mg/dL (357 µmol/L).

Odporúča sa profylaxia vzplanutia dnavého záchvatu minimálne 6 mesiacov (pozri časť 4.4).

Syndróm rozpadu nádoru: Odporúčaná perorálna dávka ADENURICU je 120 mg raz denne bez ohľadu na jedlo.

ADENURIC sa má začať podávať dva dni pred začiatkom cytotoxickej liečby a pokračovať v podávaní minimálne 7 dní, avšak liečba sa môže predĺžiť na 9 dní podľa dĺžky trvania chemoterapie na základe klinického posúdenia.

Starší ľudia

U starších nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Niektorí z týchto pacientov, ale nie všetci, hlásili poškodenie obličiek a/alebo predchádzajúcu hypersenzitivitu na allopurinol. Závažné hypersenzitívne reakcie vrátane liekovej reakcie

s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS) boli v niektorých prípadoch spojené s horúčkou, hematologickými zmenami a postihnutím obličiek alebo pečene.

Pacienti majú byť poučení o znakoch a symptómoch a majú byť dôsledne monitorovaní pre výskyt symptómov alergických/hypersenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8).

Liečba febuxostatom má byť ihneď ukončená pri výskyte závažných alergických/hypersenzitívnych reakcií, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, pretože skoré ukončenie liečby je spojené

s lepšou prognózou. Ak sa u pacienta vyvinuli alergické/hypersenzitívne reakcie, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a akútnej anafylaktickej reakcie/šoku, liečba febuxostatom sa u týchto pacientov nesmie znovu začať.

Akútne záchvaty dny (vzplanutie dny)

Liečba febuxostatom sa nesmie začať, pokiaľ úplne neodznie akútny dnavý záchvat. Po začatí liečby sa môžu vyskytnúť dnavé záchvaty, a to kvôli zmene koncentrácie kyseliny močovej v sére vyplývajúcej z mobilizácie urátov uložených v tkanivách (pozri časti 4.8 a 5.1). Pri začatí liečby febuxostatom sa odporúča profylaxia záchvatu najmenej 6 mesiacov pomocou NSAID alebo kolchicínu (pozri časť 4.2).

Ak sa dnavý záchvat vyskytne počas liečby febuxostatom, liečba sa nesmie prerušiť. Dnavý záchvat je potrebné zvládnuť podľa vhodnosti pre príslušného pacienta. Nepretržité podávanie febuxostatu znižuje frekvenciu a intenzitu dnavých záchvatov.

Ukladanie xantínu

U pacientov, u ktorých je významne zvýšená rýchlosť tvorby urátov (napr. malígne ochorenie a jeho liečba, Leschov-Nyhanov syndróm), mohla absolútna koncentrácia xantínu v moči v ojedinelých prípadoch zvýšiť natoľko, že bude možné jeho ukladanie v močovom trakte. To nebolo pozorované v kľúčovej štúdii s ADENURICOM pri syndróme rozpadu nádoru. Keďže nie sú žiadne skúsenosti

s užívaním febuxostatu, jeho užívanie u pacientov s Leschov-Nyhanovým syndrómom sa neodporúča.

Merkaptopurín/azatioprín

Použitie febuxostatu sa neodporúča u pacientov, ktorí sú súčasne liečení merkaptopurínom alebo azatioprínom. Ak nie je možné sa tejto kombinácii vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní. Odporúča sa redukcia dávky merkaptopurínu alebo azatioprínu s cieľom vyhnúť sa možným hematologickým účinkom (pozri časť 4.5).

Príjemcovia orgánových transplantátov

Doteraz nie sú žiadne skúsenosti u pacientov po transplantácii orgánov, preto sa užívanie febuxostatu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 5.1).

Teofylín

Súčasné podanie jednej dávky 80 mg febuxostatu a jednej dávky 400 mg teofylínu zdravým dobrovoľníkom neukázalo žiadnu farmakokinetickú interakciu (pozri časť 4.5). Febuxostat 80mg sa môže používať u pacientov, ktorí sú súčasne liečení teofylínom bez rizika zvýšenia plazmatických hladín teofylínu. Nie sú dostupné údaje pre febuxostat 120 mg.

Poruchy pečene

Počas kombinovanej tretej fázy klinických štúdií boli u pacientov liečených febuxostatom pozorované mierne odchýlky v testoch funkcie pečene (5,0%). Pred začatím liečby febuxostatom a potom

v pravidelných intervaloch sa odporúča vyšetriť funkciu pečene na základe klinického hodnotenia (pozri časť 5.1).

Poruchy štítnej žľazy

V otvorených rozšírených dlhodobých štúdiách boli u pacientov s dlhodobou liečbou febuxostatom (5,5%) pozorované zvýšené hodnoty TSH (>5,5 µIU/mL). Pri použití febuxostatu u pacientov so zmenenou funkciou štítnej žľazy sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 5.1).

Laktóza

Tablety febuxostatu obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie , lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Merkaptopurín/azatioprín

Na základe mechanizmu účinku febuxostatu na inhibíciu xantínoxidázy sa súčasné používanie febuxostatu neodporúča. Inhibícia XO febuxostatom môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu týchto liekov a viesť k ich toxicite (pozri časť 4.4). Štúdie interakcií febuxostatu s liekmi, ktoré sú metabolizované XO neboli uskutočnené.

Liekové interakčné štúdie febuxostatu s cytotoxickou chemoterapiou neboli vykonané.

V kľúčovej štúdii bol pri syndróme rozpadu nádoru podávaný febuxostat v dávke 120 mg denne pacientom podstupujúcim rôzne chemoterapeutické režimy, vrátane monoklonálnych protilátok. Interakcie medzi liekmi neboli v priebehu tejto štúdie zaznamenané. Možné interakcie s ktorýmkoľvek súčasne podávaným cytotoxickým liekom však nie je možné vylúčiť.

Rosiglitazon/CYP2C8 substráty

Febuxostat sa ukázal ako slabý inhibítor CYP2C8 in vitro. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi súčasné podanie perorálnej dávky 120 mg febuxostatu QD s jednou dávkou 4 mg perorálne podaného rosiglitazonu nemalo účinok na farmakokinetiku rosiglitazonu a jeho metabolit N-Desmethyl rosiglitazon, febuxostat nie je CYP2C8 enzýmový inhibítor in vivo. Súčasné podanie febuxostatu

s rosiglitazonom alebo inými substrátmi CYP2C8 nevyžaduje úpravu dávky pre tieto liečivá.

Teofylín

Interakčná štúdiafebuxostatu so zdravými dobrovoľníkmi sledovala, či inhibícia xantínoxidázy môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie teofylínu v cirkulácii ako bolo pozorované pri použití iných inhibítorov xantínoxidázy. Výsledky štúdie ukázali, že súčasné podanie 80 mg febuxostatu QD

s teofylínoom 400 mg v jednej dávke nemá účinok na farmakokinetiku alebo bezpečnosť teofylínu. Preto nie je potrebná špeciálna opatrnosť pri súčasnom podávaní teofylínu a febuxostatu. Nie sú dostupné dáta pre febuxostat 120 mg.

Naproxen a iné látky inhibujúce glukuronidáciu

Metabolizmus febuxostatu závisí na uridín glukuronyl transferáze (UGT). Lieky inhibujúce glukuronidáciu, ako napríklad NSAIDs a probenecid by teoreticky mohli ovplyvniť eliminovanie febuxostatu. U zdravých osôb bolo súčasné užívanie febuxostatu a naproxenu 250 mg dvakrát denne spojené so zvýšenou expozíciou febuxostatu (Cmax 28%, AUC 41% and t1/2 26%). V klinických štúdiách nebolo užívanie naproxenu ani iných NSAIDs/Cox-2 inhibítorov spojené so žiadnym signifikantným zvýšením nežiaducich účinkov.

Febuxostat možno podávať spolu s naproxenom, pričom nie je potrebná žiadna úprava dávky febuxostatu alebo naproxenu.

Látky indukujúce glukuronidáciu

Silné lieky indukujúce enzýmy UGT by mohli viesť k zvýšenému metabolizmu a zníženej účinnosti febuxostatu. Monitorovanie kyseliny močovej v sére sa preto odporúča 1-2 týždne po začatí liečby silným liekom indukujúcim glukuronidáciu. Naopak, skončenie liečby indukujúcim liekom by mohlo viesť k zvýšeným koncentráciám febuxostatu v plazme.

Kolchicín/indometacín/hydrochlortiazid/warfarín

Febuxostat možno podávať súčasne s kolchicínom alebo indometacínom bez potreby upraviť dávku febuxostatu alebo súčasne podávaného liečiva.

Pri podávaní febuxostatu s hydrochlortiazidom nie je potrebná žiadna úprava dávky pre febuxostat.

Pri podávaní febuxostatu s warfarínom nie je potrebná žiadna úprava dávky pre warfarín. Podávanie febuxostatu (80 mg alebo 120 mg jedenkrát denne) s warfarínom nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku warfarínu u zdravých jedincov. INR a pôsobenie faktora VII tiež neboli ovplyvnené so súčasným podávaním febuxostatu.

Dezipramín/ substráty CYP2D6.

Pri pokusoch in vitro sa ukázalo, že febuxostat je slabým inhibítorom CYP2D6 . V štúdii so zdravými subjektmi spôsobilo 120 mg ADENURICU QD priemerne 22% nárast AUC dezipramínu, CYP2D6 substrátu, čo naznačuje možný slabý inhibičný účinok febuxostatu na enzým CYP2D6 in vivo. Preto sa nepredpokladá, že súčasné podávanie febuxostatu s inými substrátmi CYP2D6 bude vyžadovať upravenie dávky pre tieto liečivá.

Antacidy

Ukázalo sa, že pri súčasnom užití antacidov s obsahom hydroxidu horečnatého a hydroxidu hlinitého sa oneskorí absorpcia febuxostatu (približne o 1 hodinu) a o 32% sa zníži hodnota Cmax, ale nebola pozorovaná žiadna významná zmena AUC. Febuxostat možno preto užívať bez ohľadu na užívanie antacidov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje o veľmi obmedzenom počte gravidných žien užívajúcich febuxostat nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na graviditu alebo na zdravie plodu/novorodenca. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj alebo pôrod (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Febuxostat sa nesmie používať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa febuxostat vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie tohto liečiva do mlieka a zhoršený vývin kojených mláďat. Nemožno vylúčiť riziko pre dojča. Febuxostat sa nesmie používať počas dojčenia.

Fertilita

Štúdie reprodukcie na zvieratách pri dávke do 48 mg/kg/deň nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu závislé od dávky (pozri časť 5.3). Vplyv ADENURICU na fertilitu u ľudí nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní febuxostatu boli hlásené ospanlivosť, závraty, parestézia a rozmazané videnie. Pacienti by mali dbať na opatrnosť pred tým, než budú viesť vozidlá, obsluhovať stroje alebo sa podieľať na nebezpečných aktivitách, pokiaľ nie sú pevne presvedčení, že ADENURIC neovplyvňuje nežiaduco ich výkonnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v klinických štúdiách (4 072 subjektov liečených najmenej dávkou od 10 mg do 300 mg) a počas postmarketingových skúseností u pacientov s dnou sú vzplanutia dny, poruchy funkcie pečene, hnačka, nauzea, bolesť hlavy, vyrážka a edém. Tieto nežiaduce účinky boli väčšinou mierne alebo stredne závažné. Zriedkavé závažné hypersenzitívne reakcie na febuxostat, z ktorých niektoré boli spojené so systémovými príznakmi, sa vyskytli počas postmarketingových skúseností.

Prehľadný zoznam nežiaducich účinkov

Nižšie sú uvedené časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100) a zriedkavé ( 1/10 000 až <1/1 000) nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali u pacientov liečených febuxostatom. Frekvencie výskytu sú stanovené na základe štúdií a postmarketingových skúseností u pacientov s dnou.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie v dlhodobých rozšírených štúdiách kombinovanej fázy 3 a počas postmarketingových skúseností u pacientov s dnou

*Nežiaduce reakcie pochádzajúce z postmarketingových skúseností.

**Liečba akútnej neinfekčnej hnačky a abnormálne testy pečeňovej funkcie v kombinovanej štúdii fázy 3 sú častejšie u pacientov, ktorí sú súčasne liečení kolchicínom

***Pozri časť 5.1 pre výskyt vzplanutia dny v randomizovaných kontrolovaných štúdiách individuálnej fázy 3.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zriedkavé závažné hypersenzitívne reakcie na febuxostat, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a anafylaktickej reakcie/šoku, sa vyskytli počas postmarketingových skúseností. Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza sú charakterizované progresívnymi kožnými vyrážkami spojenými s pľuzgiermi alebo léziami na slizniciach a podráždením očí. Hypersenzitívne reakcie na febuxostat môžu byť spojené s nasledujúcimi symptómami: kožné reakcie charakterizované infiltrovanými makulopapulóznymi erupciami, generalizovanými alebo exfoliatívnymi vyrážkami, ale aj kožnými léziami, edémom tváre, horúčkou, hematologickými abnormalitami ako je trombocytopénia a eozinofília a zasiahnutím

jedného alebo viacerých orgánov (pečene a obličky, vrátane tubulointersticiálnej nefritídy) (pozri časť

4.4).

Vzplanutia dny boli často pozorované krátko po začatí liečby a počas prvých mesiacov. Potom sa frekvencia vzplanutia dny znížila v závislosti od času. Odporúča sa profylaxia vzplanutia dny (pozri časti 4.2 a 4.4).

Syndróm rozpadu nádoru

Zhrnutie bezpečnostného profilu

V randomizovanej dvojito zaslepenej kľúčovej štúdii tretej fázy FLORENCE (FLO-01), ktorá porovnáva febuxostat s allopurinolom (346 pacientov podstupujúcich chemoterapiu hematologických zhubných nádorov so stredným až vysokým TLS), iba 22 (6,4%) pacientov zaznamenalo nežiaduce účinky, konkrétne 11 (6,4%) v každej liečenej skupine. Väčšina nežiaducich účinkov bola mierna alebo stredne silná.

Celkovo štúdia FLORENCE nepreukázala žiadne ďalšie závažné bezpečnostné skutočnosti v porovnaní s prechádzajúcimi skúsenosťami s ADENURICOM pri liečbe dny, okrem nasledujúcich troch nežiaducich účinkov (uvedených vyššie v tabuľke 1).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Menej časté: blok ľavého ramienka, sínusová tachykardia

Poruchy ciev:

Menej časté: hemorágia

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Liečba pacientov s prejavmi predávkovania je podporná a symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiuratiká (liečba dny), liečivá potlačujúce tvorbu kyseliny močovej, ATC kód: M04AA03

Mechanizmus účinku

Kyselina močová je koncový produkt metabolizmu purínov a vytvára sa v stupňoch hypoxantín xantín kyselina močová. Obidva stupne v uvedenom mechanizme sú katalyzované xantínoxidázou (XO). Febuxostat je derivát 2-aryltiazolu, ktorý dosahuje terapeutický účinok zníženia kyseliny močovej v sére selektívnou inhibíciou XO. Febuxostat je potentný nepurínový selektívny inhibítor XO (NP-SIXO), ktorého hodnota Ki in vitro je menej ako jeden nanomol. Ukázalo sa, že febuxostat účinne inhibuje oxidované aj redukované formy XO. V terapeutických koncentráciách febuxostat neinhibuje iné enzýmy, ktoré sa zúčastňujú na metabolizme purínu alebo pyrimidínu, konkrétne guaníndeaminázu, hypoxantínguanínfosforibozyltransferázu, orotát fosforibozyltransferázu, orotidín monofosfát dekarboxylázu alebo purínnukleozidfosforylázu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Dna

Účinnosť ADENURICU bola preukázaná v troch kľúčových štúdiách fázy 3 (v dvoch kľúčových štúdiách APEX a FACT a v pridanej CONFIRMS štúdii popísaných nižšie), ktoré boli uskutočnené na 4101 pacientoch s hyperurikémiou a dnou. V každej kľúčovej štúdii fázy 3 preukázal ADENURIC vynikajúcu schopnosť znížiť a udržať koncentrácie kyseliny močovej v sére porovnateľnú

s allopurinolom. Primárny parameter účinnosti v APEX a FACT štúdiách predstavoval podiel pacientov, u ktorých boli koncentrácie kyseliny močovej v sére za posledné 3 mesiace < 6,0 mg/dL (357 µmol/L). V pridanej fáze 3 štúdie CONFIRMS, ktorej výsledky boli prvýkrát dostupné po registrácii Adenuricu, primárnym parametrom účinnosti bola časť pacientov, ktorých hladina urátov v sére bola < 6,0 mg/dL na poslednom vyšetrení. Do týchto štúdií neboli zahrnutí pacienti

s orgánovými transplantáciami (pozri časť 4.2).

Štúdia APEX: Štúdia účinnosti febuxostatu kontrolovaná na základe allopurinolu a placeba (APEX) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 v trvaní 28 týždňov. Randomizovaných bolo tisícsedemdesiatdva pacientov (1072): placebo (n=134), ADENURIC 80 mg QD (n=267), ADENURIC 120 mg QD (n=269), ADENURIC 240 mg QD (n=134) alebo allopurinol

(300 mg QD [n=258] u pacientov so základnou hodnotou kreatinínu v sére 1,5 mg/dL alebo 100 mg QD [n=10] u pacientov so základnou hodnotou kreatinínu v sére >1,5 mg/dL a 2,0 mg/dL). Dvestoštyridsať mg febuxostatu (dvojnásobne vyššia dávka ako je najvyššia odporúčaná dávka) bolo použitých ako dávka na vyhodnotenie bezpečnosti.

Štúdia APEX ukázala štatisticky významnú superioritu obidvoch liekov ADENURIC 80 mg QD a ADENURIC 120 mg QD pri liečbe oproti tradične používaným dávkam allopurinolu 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) v liečbe pri znižovaní kyseliny močovej pod úroveň 6 mg/dl (357 µmol/L) (pozri tabuľku 2 a obrázok 1).

Štúdia FACT: Štúdia kontrolovaná febuxostatom a allopurinolom (FACT) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 v trvaní 52 týždňov. Sedemstošesťdesiat pacientov (760) bolo randomizovaných: ADENURIC 80 mg QD (n=256), ADENURIC 120 mg QD (n=251), alebo allopurinol 300 mg QD (n=253).

Štúdia FACT ukázala štatisticky významnú superioritu obidvoch liekov ADENURIC 80 mg a ADENURIC 120 mg QD pri liečbe oproti tradične používaným dávkam allopurinolu 300 mg v liečbe pri znižovaní kyseliny močovej a udržovaní jej hodnoty pod 6 mg/dL (357 µmol/L).

V tabuľke 2 sú výsledky primárneho parametra účinnosti:

Tabuľka 2

Percento pacientov s koncentráciami kyseliny močovej v sére <6,0 mg/dL (357µmol/L) Posledné tri mesačné návštevy

1 výsledky od subjektov, ktorým bolo podávané buď 100 mg QD (n=10: pacienti so sérovým kreatinínom >1,5 a 2,0 mg/dL) alebo 300 mg QD (n=509) boli kvôli analýzam zoskupené.

* p < 0,001 oproti allopurinolu, # p < 0,001 oproti 80 mg

Schopnosť ADENURICU znížiť koncentrácie kyseliny močovej v sére bola pohotová a pretrvávala. Zníženie koncentrácie kyseliny močovej v sére na <6,0 mg/dL (357 µmol/L) bolo zaznamenané počas návštevy v 2. týždni a udržovalo sa na rovnakej úrovni počas celej liečby. Priemerné koncentrácie

kyseliny močovej v sére v čase pre každú skupinu podstupujúcu liečbu z dvoch kľúčových štúdií fázy 3 sú znázornené na obrázku 1.

Obrázok 1 Priemerné koncentrácie kyseliny močovej v sére v kombinovaných kľúčových štúdiách fázy 3

BL=baseline SEM=standard error of the mean

Poznámka: 509 pacientom bolo podávané 300 mg QD allopurinolu; 10 pacientom so sérovým kreatinínom >1,5 a < 2,0 mg/dL bolo podávaných 100 mg QD. (10 pacientov z 268 v štúdii

APEX).

Na vyhodnotenie bezpečnosti febuxostatu sa použilo 240 mg febuxostatu, čo je dvojnásobne vyššia dávka ako je najvyššia odporúčaná dávka.

CONFIRMS štúdia: CONFIRMS štúdia bola fáza 3 randomizovanej kontrolovanej 26-týždňovej štúdie, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť febuxostatu 40 mg a 80 mg v porovnaní s allopurinolom 300 mg alebo 200 mg u pacientov s dnou a hyperurikémiou. 2269 pacientov bolo náhodne rozdelených: Adenuric 40 mg QD (n=757), Adenuric 80 mg QD (n=756) alebo allopurinol 300/200 mg QD (n=756). Najmenej 65 % pacientov malo mierne až stredne ťažké poškodenie obličiek (s klírensom kreatinínu 30-89 mL/min). Profylaxia opätovného vzplanutia dny bola záväzne nie menej ako 26 týždňov.

Počet pacientov s hladinou urátov < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) v sére počas posledného vyšetrenia bol 45% pre pacientov užívajúcich febuxostat 40 mg, 67% pre febuxostat 80 mg a 42 % pre allopurinol 300/200 mg.

Primárny parameter u podskupiny pacientov s poškodením obličiek

Štúdia APEX hodnotila účinnosť u 40 pacientov s poškodením obličiek (t.j. základný sérový kreatinín > 1,5 mg/dL a ≤2,0 mg/dL). U subjektov s poškodením obličiek, ktorí boli náhodne vybratí na užívanie allopurinolu, bola pokrytá dávka 100mg QD. ADENURIC dosiahol primárny parameter účinnosti u 44% (80 mg QD), 45% (120 mg QD) a 60% (240 mg QD) pacientov v porovnaní s 0% v skupine užívajúcej 100 mg QD allopurinolu a skupine užívajúcej placebo.

Medzi percentuálnym poklesom kyseliny močovej v sére u zdravých subjektov bez ohľadu na ich funkciu obličiek neboli žiadne klinicky významné rozdiely (58% v skupine s normálnou funkciou obličiek a 55% v skupine so závažným poškodením obličiek).

Analýza pacientov s dnou a s poškodením obličiek bola prospektívne definovaná v CONFIRMS štúdii a ukázala, že febuxostat bol podstatne viac účinný v znižovaní hladiny urátov (< 6,0 mg/dL) v sére

v porovnaní s allopurinolom 300/200 mg u pacientov, ktorí mali dnu s mierne až stredne ťažkým poškodením obličiek (65% sledovaných pacientov).

Primárny parameter u skupiny pacientov s koncentráciou kyseliny močovej v sére ≥ 10 mg/dL

Približne u 40% pacientov (kombinované APEX a FACT) bola základná koncentrácia kyseliny močovej v sére ≥ 10 mg/dL. V tejto podskupine ADENURIC dosiahol primárny parameter účinnosti

(sUA (< 6,0 mg/dL počas posledných troch návštev) u 41% (80 mg QD), 48% (120 mg QD) a 66% (240 mg QD) pacientov v porovnaní s 9% v skupine užívajúcej 300 mg/100 mg QD allopurinolu a 0 % v skupine užívajúcej placebo.

V CONFIRMS štúdii, pomer pacientov dosahujúcich primárny koncový bod účinnosti (sUA < 6,0 mg/dL počas posledného vyšetrenia) v skupine pacientov so základnou hladinou urátov v sére ≥ 10,0 mg/dL liečených febuxostatom 40 mg QD bol 27 % (66/249), febuxostatom 80 mg QD 49 % (125/254) a s allopurinolom 300 mg/200 mg QD 31% (72/230).

Klinické výstupy: percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu dnavého záchvatu.

APEX štúdia: Počas 8-týždňového obdobia profylaxie väčšia časť subjektov (36%) v skupine liečenej febuxostatom 120 mg vyžadovala liečbu vzplanutia dny porovnateľnú s febuxostatom 80 mg (28%), allopurinolom 300 mg (23%) a placebom (20%). Vzplanutie sa zvyšuje sledujúc obdobie profylaxie a postupne v priebehu času klesá. 46 -55% subjektov dostalo liečbu dnového vzplanutia od 8 do 28 týždňa. Vzplanutie dny počas posledných 4 týždňov štúdie (24.-28. týždeň) sa pozorovalo u 15% (febuxostat 80, 120 mg), 14% (allopurinol 300 mg) a 20% (placebo) subjektov.

FACT štúdia: Počas 8-týždňového obdobia profylaxie väčšia časť subjektov (36%) v skupine liečenej febuxostatom 120 mg vyžadovala liečbu vzplanutia dny porovnateľnú s febuxostatom 80 mg (22%) a allopurinolom 300 mg (21%). Po 8-týždňovom období profylaxie incidencia vzplanutia sa zvýšila

a postupne v priebehu času klesla (64% a 70% subjektov prijalo liečbu dnového vzplanutia od 8. do 52. týždňa). Vzplanutie dny počas posledných 4 týždňov štúdie (49.-52. týždeň) sa pozorovalo u 6-8% (febuxostat 80, 120 mg) a 11% (allopurinol 300 mg) subjektov.

Percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu dnavého záchvatu (štúdia APEX a FACT) bolo číselne nižšie v skupinách, ktoré dosiahli priemernú neskoršiu koncentráciu urátov v sére <6,0 mg/dL, <5,0 mg/dL alebo <4,0 mg/dL v porovnaní so skupinou, ktorá dosiahla priemernú neskoršiu koncentráciu urátov v sére ≥6,0 mg/dL počas posledných 32 týždňov obdobia liečby (intervaly 20. týždeň – 24. týždeň až 49. – 52. týždeň).

Počas CONFIRMS štúdie percentuálny podiel pacientov, ktorí prijali liečbu dnového vzplanutia (v prvý deň počas 6 mesiacov) v skupine liečených febuxostatom 80 mg bol 31% a v skupine liečenej allopurinolom bolo 25%. Neboli pozorované žiadne rozdiely v pomere pacientov dostávajúcich liečbu na vzplanutie dny medzi skupinami liečenými febuxostatom 80 mg a 40 mg.

Dlhodobé otvorené rozšírené štúdie

EXCEL štúdia (C02-021): Excel štúdia bola trojročná otvorená multicentrická randomizovaná štúdia fázy 3 allopurinolom kontrolovaná bezpečnostná rozšírená štúdia pacientov, ktorí dokončili kľúčové štúdie fázy 3 (APEX a FACT). Bolo zaradených všetkých 1086 pacientov: Adenuric 80 mg QD

(n=649), Adenuric 120 mg QD (n=292) a allopurinol 300/100 mg QD (n=145). Okolo 69% pacientov nevyžadovalo žiadnu zmenu liečby vedúcu k dosiahnutiu konečnej ustálenej liečby. Pacienti, ktorí mali trikrát po sebe hladiny sUA > 6,0 mg/dL, boli vyradení.

Hladiny urátov v sére boli v priebehu času udržované (tj. 91% pacientov so začiatočnou dávkou febuxostatu 80 mg a 93 % pacientov s dávkou febuxostatu 120 mg mali sUA < 6 mg/dL v 36. mesiaci).

Údaje získané počas troch rokov ukázali, že sa znížil výskyt dnavých záchvatov u menej než 4% pacientov, ktorí vyžadovali liečbu záchvatu (t.j. viac než 96% pacientov nevyžadovalo liečbu záchvatu) v 16. až 24. mesiaci. Toto bolo spojené so zmenšením veľkosti tofu, ktoré viedlo k úplnému rozpusteniu u 54% subjektov v 16.-24. a 30.-36. mesiaci.

46% pacientov s konečnou ustálenou liečbou febuxostatom 80 mg a 38% pacientov s febuxostatom 120 mg QD malo úplné rozpustenie primárnych hmatateľných tofov od začiatku po poslednú návštevu.

FOCUS štúdia (TMX-01-005) bola päť ročná otvorená multicentrická bezpečnostná rozšírená štúdia fázy 2 s pacientami, ktorí ukončili 4-týždňové dvojito zaslepené podávanie febuxostatu v štúdii TMX- 00-004. Bolo zaradených 116 pacientov, ktorí spočiatku dostávali febuxostat 80 mg QD. 62% pacientov nevyžadovalo žiadnu úpravu dávkovania pre udržanie sUA < 6 mg/dL a 38% pacientov vyžadovalo úpravu dávkovania s cieľom dosiahnuť stabilnú konečnú dávku.

Pomer pacientov s hladinou urátov v sére < 6,0 mg/dL (357 µmol/L) počas poslednej návštevy bol väčší ako 80% (81-100%) pre každú dávku febuxostatu.

Počas klinických štúdií fázy 3 boli pozorované mierne abnormality v testoch funkcie pečene u pacientov liečených febuxostatom (5,0%). Frekvencie výskytu týchto odchýlok boli podobné ako pri liečbe allopurinolom (4,2%) (pozri časť 4.4). Zvýšené hodnoty TSH (>5,5 µIU/ml) boli pozorované u pacientov liečených febuxostatom dlhodobo (5,5%) a pacientov liečených allopurinolom (5,8%) v dlhodobých otvorených rozšírených štúdiách (pozri časť 4.4).

Syndróm rozpadu nádoru

Účinnosť a bezpečnosť ADENURICU v prevencii a liečbe syndrómu rozpadu nádoru skúmala štúdia FLORENCE (FLO-01). ADENURIC preukázal superioritu a rýchlejšiu aktivitu v znižovaní urátov v porovnaní s alopurinolom.

FLORENCE bola randomizovaná (1:1), dvojito zaslepená štúdia tretej fázy, kľúčová štúdia, ktorá porovnávala ADENURIC v dávke 120 mg raz denne s alopurinolom v dávke 200 až 600 mg denne (priemerná denná dávka [± štandardná odchýlka]:349,7 ± 112,90 mg) v kontrole hladiny kyseliny močovej v sére. Vhodní pacienti boli indikovaní na liečbu alopurinolom alebo bez liečby rasburikázou. Primárne parametre účinnosti boli plocha pod krivkou sérovej kyseliny močovej (AUC sUA1-8) a zmena hladiny sérového kreatinínu (sC), obidva rozdiely boli stanovené medzi východzou hodnotou a hodnotou v dni 8.

Celkovo bolo do štúdie zaradených 346 pacientov s hematologickým zhubným nádorom podstupujúcich chemoterapiu a so stredným až vysokým rizikom syndrómu rozpadu nádoru. Priemerná AUC sUA1-8 (mgxh/dl) bola významne nižšia pri ADENURICU (514,0 ± 225,71 versus 708,0 ± 234,42; rozdiel metódou najmenších štvorcov: -196,794 [95 % konfidenčný interval: -238,600 ; - 154,988]; p < 0,0001). Navyše priemerné hladiny sérovej kyseliny močovej boli významne nižšie pri ADENURICU od prvých 24 hodín liečby aj naďalej. V zmene sérového kreatinínu (%) nebol významný rozdiel medzi ADENURICOM a alopurinolom (-0,83 ± 26,98 versus -4,92 ± 16,70 v uvedenom poradí; rozdiel metódou najmenších štvorcov: 4,0970 [95% konfidenčný interval: -0,6467 ; 8,8406]; p=0,0903). Čo sa týka sekundárnych parametrov neboli zaznamenané významné rozdiely v incidencii laboratórneho syndrómu rozpadu nádoru (8,1% a 9,2% pri ADENURICU a alopurinole v uvedenom poradí; relatívne riziko: 0,875 [95% konfidenčný interval: 0,4408 ; 1,7369]; p=0,8488) ani klinického TLS (1,7% a 1,2% pri ADENURICU a alopurinole v uvedenom poradí; relatívne riziko: 0,994 [95% konfidenčný interval: 0,9691 ; 1,0199]; p=1,0000). Incidencia celkových náhlych príznakov a symptómov a nežiaducich účinkov bola 67,6 % versus 64,7 % a 6,4 % versus 6,4 % pri ADENURICU a alopurinole v uvedenom poradí. V štúdii FLORENCE preukázal ADENURIC superioritu v kontrole sérových hladín kyseliny močovej nad alopurinolom. V súčasnosti nie sú dostupné údaje porovnávajúce ADENURIC s rasburikázou.

Účinok a bezpečnosť febuxostatu neboli stanovené u pacientov s akútnym ťažkým TLS, napr. u pacientov, u ktorých nebola úspešná iná liečba na zníženie urátov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých subjektov sa maximálne koncentrácie febuxostatu v plazme (Cmax) a plocha pod krivkou koncentrácie febuxostatu v plazme v priebehu času (AUC) zvýšili úmerne k dávke podľa toho, či boli podávané jednotlivé alebo viaceré dávky 10 mg až 120 mg. Pri dávkach medzi 120 mg a 300 mg, je vyšší nárast AUC ako nárast úmerný dávke pozorovaný v prípade febuxostatu. Pri podávaní dávok 10

mg až 240 mg každých 24 hodín nedochádza k žiadnemu významnejšiemu nárastu. Febuxostat má zjavný priemerný polčas eliminácie (t1/2) približne 5 až 8 hodín.

Farmakokinetické/ farmakodynamické analýzy jednotlivých skupín boli vykonané u 211 pacientov s hyperurikémiou a dnou, ktorí boli liečení ADENURICOM v množstve 40-240 mg QD. Vo všeobecnosti sú farmakokinetické parametre febuxostatu určené týmito analýzami v súlade s parametrami získanými u zdravých subjektov, čo znamená, že zdravé subjekty sú reprezentatívnou vzorkou na hodnotenie farmakokinetických, resp. farmakodynamických vlastností u pacientov s dnou.

Absorpcia

Febuxostat sa absorbuje veľmi rýchlo (tmax 1,0-1,5 hod.) a dobre (minimálne 84%).

Po jednej dávke alebo viacerých perorálnych 80 mg a 120 mg dávkach podávaných raz za deň má

Cmax hodnotu približne 2,8-3,2 µg/mL v prípade 80 mg dávok a 5,0-5,3 µg/mL v prípade 120 mg dávok. Absolútna biologická dostupnosť febuxostatu vo forme tabliet nebola stanovená.

Po viacerých perorálnych 80 mg dávkach podávaných raz denne alebo 120 mg dávke s jedlom obsahujúcim vysoký podiel tukov bol odmeraný 49% a 38% pokles Cmax a 18% a 16% pokles AUC. V príslušných testoch však nebola pozorovaná žiadna klinicky významná zmena v percentuálnom poklese kyseliny močovej v sére (viacero 80 mg dávok). ADENURIC je preto možné užívať bez ohľadu na jedlo.

Distribúcia

Typický rovnovážny objem distribúcie (Vss/F) febuxostatu je po podaní perorálnych dávok 10-300 mg od 29 do 75 l. Febuxostat sa viaže na proteíny v plazme približne v 99,2 %, (primárne na albumín), konštantne v priebehu celého rozsahu koncentrácie dosiahnutého dávkami 80 a 120 mg. Väzba aktívnych metabolitov na proteíny v plazme má rozsah približne od 82% do 91%.

Biotransformácia

Febuxostat sa metabolizuje do značnej miery konjugáciou prostredníctvom enzýmového systému uridíndifosfát-glukuronyltransferázy (UDPGT) a oxidáciou prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP). Boli identifikované štyri farmakologicky aktívne hydroxylové metabolity, z ktorých sa tri vyskytujú

v ľudskej plazme. Štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozómami ukázali, že tieto oxidačné metabolity boli vytvorené primárne pomocou CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 alebo CYP2C9 a febuxostat- glukuronid bol vytvorený najmä pomocou UGT 1A1, 1A8 a 1A9.

Eliminácia

Febuxostat sa eliminuje prostredníctvom pečene aj prostredníctvom obličiek. Po podaní perorálnej dávky 80 mg febuxostatu označeného 14C bolo približne 49% dávky znova získaných v moči ako nezmenený febuxostat (3%), acylglukuronid liečiva (30%), jeho známe oxidačné metabolity a ich konjugáty (13%), a iné neznáme metabolity (3%). Okrem vylučovania obličkami bolo približne 45% dávky znova získaných v stolici ako nezmenený febuxostat (12%), acylglukuronid liečiva (1%), jeho známe oxidačné metabolity a ich konjugáty (25%), a iné neznáme metabolity (7%).

Poškodenie obličiek

Po viacerých dávkach 80 mg ADENURICU u pacientov s miernym, stredne závažným alebo závažným poškodením obličiek sa hodnota Cmax febuxostatu vzhľadom na subjekty s normálnou funkciou obličiek nezmenila. Priemerná celková AUC febuxostatu sa zvýšila približne 1,8-násobne od 7,5 g h/mL v skupine s normálnou funkciou obličiek po 13,2 g.h/mL v skupine so závažnou renálnou dysfunkciou. Hodnoty Cmax a AUC aktívnych metabolitov sa zvýšili 2- násobne pre Cmax a 4- násobne pre AUC. U pacientov s miernym alebo stredným poškodením obličiek však nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Poškodenie pečene

Po viacerých 80 mg dávkach ADENURICU u pacientov s miernym poškodením pečene (Child-Pugh trieda A) alebo stredne závažným poškodením pečene (Child-Pugh trieda B) sa hodnoty Cmax a AUC febuxostatu a jeho metabolitov významne nezmenili v porovnaní so subjektmi s normálnou funkciou

pečene. Neboli uskutočnené štúdie u pacientov so závažným poškodením pečene (Child-Pugh trieda C).

Vek

Neboli pozorované žiadne významné zmeny AUC febuxostatu alebo jeho metabolitov po viacerých perorálnych dávkach ADENURICU u starších ľudí v porovnaní s mladšími zdravými subjektmi.

Pohlavie

Po viacerých perorálnych dávkach ADENURICU boli hodnoty Cmax o 24% vyššie u žien ako u mužov a hodnoty AUC boli o 12% vyššie u žien ako u mužov. Hodnoty Cmax a AUC upravené podľa hmotnosti boli však podobné medzi oboma pohlaviami. Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe pohlavia.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa všeobecne pozorovali pri expozíciách vyšších než je maximálna expozícia u ľudí.

Karcinogenéza, mutagenéza, poruchy plodnosti

U samčích potkanov bol štatisticky významný nárast tumorov močového mechúra (prechodnobunkový papilóm a karcinóm) zistený iba v spojení s množstvom xantínu v skupine s vysokou dávkou pri dávke približne 11 krát vyššej, ako je podávaná u ľudí. Nebol pozorovaný

signifikantný nárast žiadneho iného typu tumoru v samčích ani v samičích myšiach ani potkanoch. Tieto nálezy sa pokladajú za dôsledok purínového metabolizmu a zloženia moču špecifického pre príslušný druh a nemajú žiadny význam pre klinické použitie.

Štandardná skupina testov na genotoxicitu neodhalila žiadne biologicky významné genotoxické účinky pre febuxostat.

Zistilo sa, že febuxostat podávaný v perorálnych dávkach maximálne 48 mg/kg za deň, nemal žiadne účinky na plodnosť a reprodukciu u samčích ani samičích potkanov.

Neboli zistené žiadne dôkazy oslabenej plodnosti, teratogénnych účinkov alebo poškodenia plodu spôsobené febuxostatom. Pri použití dávok približne 4,3-krát vyšších ako sú expozície používané u ľudí sa zistila toxicita pre matky spojená s vysokými dávkami, ktorá bola sprevádzaná znížením indexu kojenia a spomaleným vývinom mláďat u potkanov. Teratologické štúdie uskutočnené

u gravidných samíc potkanov pri použití dávok približne 4,3-krát vyšších ako expozície u ľudí

a u gravidných samíc králikov 13-krát vyšších ako expozície u ľudí, neodhalili žiadne teratogénne účinky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza magnéziumstearát hydroxypropylcelulóza sodná soľ kroskarmelózy

koloidný hydratovaný oxid kremičitý

Obal tablety

Opadry II, žltá, 85F42129, obsah: polyvinyl alkohol

oxid titaničitý (E171)

makrogoly 3350 mastenec

žltý oxid železnatý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadný (Aclar/PVC/hliník alebo PVC/PE/PVDC/hliník) blister so 14 tabletami.

ADENURIC 120 mg je k dispozícii vo veľkosti balení s 14, 28, 42, 56, 84 a 98 filmom obalenými tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxembursko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/08/447/003

EU/1/08/447/004

EU/1/08/447/009

EU/1/08/447/010

EU/1/08/447/011

EU/1/08/447/012

EU/1/08/447/019

EU/1/08/447/020

EU/1/08/447/021

EU/1/08/447/022

EU/1/08/447/023

EU/1/08/447/024

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21 apríl 2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. december 2012