Obsah článku
- 1. NÁZOV LIEKU
- 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
- 3. LIEKOVÁ FORMA
- 4. KLINICKÉ ÚDAJE
- 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
- 6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
- 7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
- 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
- 9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
- 10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
- 9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
1.NÁZOV LIEKU
ADENURIC 80 mg filmom obalené tablety
2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 80 mg febuxostatu.
Pomocná(é) látka(y) so známymi účinkami
Každá tableta obsahuje 76,50 mg laktózy (ako monohydrát).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3.LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta (tableta).
Svetložltá až žltá tableta, potiahnutá filmom, v tvare kapsuly, na jednej strane vtlačené číslo "80".
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikácie
Liečba chronickej hyperurikémie pri stavoch, v ktorých už došlo k ukladaniu urátov (vrátane anamnézy alebo prítomnosti tofu a/alebo dnavej artritídy).
ADENURIC je určený pre dospelých.
4.2Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Odporúčaná perorálna dávka ADENURICU je 80 mg denne bez ohľadu na jedlo. Ak je po
ADENURIC funguje dostatočne rýchlo, aby bolo možné opätovné vyšetrenie kyseliny močovej v sére po 2 týždňoch. Terapeutickým cieľom je znížiť a udržiavať kyselinu močovú v sére pod 6 mg/dL (357 µmol/L).
Odporúča sa profylaxia vzplanutia dnavého záchvatu minimálne 6 mesiacov (pozri časť 4.4).
Starší ľudia
U starších nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Poškodenie obličiek
Účinnosť a bezpečnosť neboli úplne vyhodnotené u pacientov s vážnym poškodením obličiek (klírens kreatinínu <30 mL/min, pozri časť 5.2).
Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek.
Poškodenie pečene
Účinnosť a bezpečnosť febuxostatu sa neštudovala u pacientov s ťažkou poruchou pečene (Child Pugh Trieda C).
Odporúčané dávkovanie u pacientov s miernym poškodením pečene je 80 mg. U pacientov so stredne závažným poškodením pečene sú k dispozícii iba obmedzené informácie.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť ADENURICU u detí do 18 rokov nebola stanovená. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Spôsob podávania
Vnútorné použitie.
ADENURIC sa má užívať ústami a môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla.
4.3Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri tiež čast 4.8).
4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Kardiovaskulárne poruchy
U pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo chronickým srdcovým zlyhávaním sa liečba febuxostatom neodporúča.
Číselne vyšší výskyt kardiovaskulárnych APTC príhod hlásených skúšajúcim (definovaných ako parameter z
v kombinovaných štúdiách fázy 3 (APEX, FACT a CONFIRMS) bol 0,7 oproti 0,6 príhodám na 100 pacientorokov. V dlhodobej rozšírenej štúdii výskyt skúšajúcim hlásených APTC príhod pre febuxostat bol 1,2 a pre allopurinol 0,6 príhod na 100 pacientorokov. Nenašli sa žiadne štatisticky významné rozdiely a u febuxostatu nebol potvrdený žiadny príčinný vzťah. Rizikové faktory, ktoré boli identifikované u týchto pacientov, zahŕňali anamnézu aterosklerotického ochorenia a/alebo infarktu myokardu alebo kongestívneho srdcového zlyhania.
Alergia na lieky/precitlivenosť
Počas postmarketingových skúseností boli zhromaždené zriedkavé hlásenia závažných alergických/hypersenzitívnych reakcií, vrátane život ohrozujúceho Stevensovho Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a akútnej anafylaktickej reakcie/šoku. Vo väčšine prípadov sa tieto reakcie vyskytli počas prvého mesiaca liečby febuxostatom.
Niektorí z týchto pacientov, ale nie všetci, hlásili poškodenie obličiek a/alebo predchádzajúcu hypersenzitivitu na allopurinol. Závažné hypersenzitívne reakcie vrátane liekovej reakcie
s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS) boli v niektorých prípadoch spojené s horúčkou, hematologickými zmenami a postihnutím obličiek alebo pečene.
Pacienti majú byť poučení o znakoch a symptómoch a majú byť dôsledne monitorovaní pre výskyt symptómov alergických/hypersenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8).
Liečba febuxostatom má byť ihneď ukončená pri výskyte závažných alergických/hypersenzitívnych reakcií, vrátane
s lepšou prognózou. Ak sa u pacienta vyvinuli alergické/hypersenzitívne reakcie, vrátane
Akútne záchvaty dny (vzplanutie dny)
Liečba febuxostatom sa nesmie začať, pokiaľ úplne neodznie akútny dnavý záchvat. Po začatí liečby sa môžu vyskytnúť dnavé záchvaty, a to kvôli zmene koncentrácie kyseliny močovej v sére vyplývajúcej z mobilizácie urátov uložených v tkanivách (pozri časti 4.8 a 5.1). Pri začatí liečby febuxostatom sa odporúča profylaxia záchvatu najmenej 6 mesiacov pomocou NSAID alebo kolchicínu (pozri časť 5.2).
Ak sa dnavý záchvat vyskytne počas liečby febuxostatom, liečba sa nesmie prerušiť. Dnavý záchvat je potrebné zvládnuť podľa vhodnosti pre príslušného pacienta. Nepretržité podávanie febuxostatu znižuje frekvenciu a intenzitu dnavých záchvatov.
Ukladanie xantínu
U pacientov, u ktorých je významne zvýšená rýchlosť tvorby urátov (napr. malígne ochorenie a jeho liečba,
Merkaptopurín/azatioprín
Použitie febuxostatu sa neodporúča u pacientov, ktorí sú súčasne liečení merkaptopurínom alebo azatioprínom. Ak nie je možné sa tejto kombinácii vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní. Odporúča sa redukcia dávky merkaptopurínu alebo azatioprínu s cieľom vyhnúť sa možným hematologickým účinkom (pozri časť 4.5).
Príjemcovia orgánových transplantátov
Doteraz nie sú žiadne skúsenosti u pacientov po transplantácii orgánov, preto sa užívanie febuxostatu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 5.1).
Teofylín
Súčasné podanie jednej dávky 80 mg febuxostatu a jednej dávky 400 mg teofylínu zdravým dobrovoľníkom neukázalo žiadnu farmakokinetickú interakciu (pozri časť 4.5). Febuxostat 80 mg sa môže používať u pacientov, ktorí sú súčasne liečení teofylínom bez rizika zvýšenia plazmatických hladín teofylínu. Nie sú dostupné údaje pre febuxostat 120 mg.
Poruchy pečene
Počas kombinovanej tretej fázy klinických štúdií boli u pacientov liečených febuxostatom pozorované mierne odchýlky v testoch funkcie pečene (5,0%). Pred začatím liečby febuxostatom a potom
v pravidelných intervaloch sa odporúča vyšetriť funkciu pečene na základe klinického hodnotenia (pozri časť 5.1).
Poruchy štítnej žľazy
V otvorených rozšírených dlhodobých štúdiách boli u pacientov s dlhodobou liečbou febuxostatom (5,5%) pozorované zvýšené hodnoty TSH (>5,5 µIU/mL). Pri použití febuxostatu u pacientov so zmenenou funkciou štítnej žľazy sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 5.1).
Laktóza
Tablety febuxostatu obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo
4.5Liekové a iné interakcie
Merkaptopurín/azatioprín
Na základe mechanizmu účinku febuxostatu na inhibíciu xantínoxidázy sa súčasné používanie neodporúča.
Inhibícia XO febuxostatom môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu týchto liekov a viesť k ich toxicite (pozri časť 4.4). Štúdie interakcií febuxostatu s liekmi, ktoré sú metabolizované XO neboli uskutočnené.
Liekové interakčné štúdie febuxostatu s cytotoxickou chemoterapiou neboli vykonané. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa bezpečnosti febuxostatu počas cytotoxickej terapie.
Rosiglitazon/CYP2C8 substráty
Febuxostat sa ukázal ako slabý inhibítor CYP2C8 in vitro. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi súčasné podanie perorálnej dávky 120 mg febuxostatu QD s jednou dávkou 4 mg perorálne podaného
rosiglitazonu nemalo účinok na farmakokinetiku rosiglitazonu a jeho metabolit
Teofylín
Interakčná štúdia febuxostatu so zdravými dobrovoľníkmi sledovala či inhibícia xantínoxidázy môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie teofylínu v cirkulácii ako bolo pozorované pri použití iných inhibítorov xantínoxidázy. Výsledky štúdie ukázali, že súčasné podanie 80 mg febuxostatu QD
s teofylínoom 400 mg v jednej dávke nemá účinok na farmakokinetiku alebo bezpečnosť teofylínu. Preto nie je potrebná špeciálna opatrnosť pri súčasnom podávaní teofylínu a febuxostatu. Nie sú dostupné údaje pre febuxostat 120 mg.
Naproxen a iné látky inhibujúce glukuronidáciu
Metabolizmus febuxostatu závisí na uridín glukuronyl transferáze (UGT). Lieky inhibujúce glukuronidáciu, ako napríklad NSAIDs a probenecid, by teoreticky mohli ovplyvniť eliminovanie febuxostatu. U zdravých osôb bolo súčasné užívanie febuxostatu a naproxenu 250 mg dvakrát denne spojené so zvýšenou expozíciou febuxostatu (Cmax 28%, AUC 41% and t1/2 26%). V klinických štúdiách nebolo užívanie naproxenu ani iných
Febuxostat možno podávať spolu s naproxenom, pričom nie je potrebná žiadna úprava dávky febuxostatu alebo naproxenu.
Látky indukujúce glukuronidáciu
Silné lieky indukujúce enzýmy UGT by mohli viesť k zvýšenému metabolizmu a zníženej účinnosti febuxostatu. Monitorovanie kyseliny močovej v sére sa preto odporúča
Kolchicín/indometacín/hydrochlortiazid/warfarín
Febuxostat možno podávať súčasne s kolchicínom alebo indometacínom bez potreby upraviť dávku febuxostatu alebo súčasne podávaného liečiva.
Pri podávaní febuxostatu s hydrochlortiazidom nie je potrebná žiadna úprava dávky pre febuxostat.
Pri podávaní febuxostatu s warfarínom nie je potrebná žiadna úprava dávky pre warfarín. Podávanie febuxostatu (80 mg alebo 120 mg jedenkrát denne) s warfarínom nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku warfarínu u zdravých jedincov. INR a pôsobenie faktora VII tiež neboli ovplyvnené so súčasným podávaním febuxostatu.
Dezipramín/ substráty CYP2D6.
Pri pokusoch in vitro sa ukázalo, že febuxostat je slabým inhibítorom CYP2D6 . V štúdii so zdravými subjektmi spôsobilo 120 mg ADENURICU QD priemerne 22% nárast AUC dezipramínu, CYP2D6 substrátu, čo naznačuje možný slabý inhibičný účinok febuxostatu na enzým CYP2D6 in vivo. Preto sa nepredpokladá, že súčasné podávanie febuxostatu s inými substrátmi CYP2D6 bude vyžadovať upravenie dávky pre tieto liečivá.
Antacidy
Ukázalo sa, že pri súčasnom užití antacidov s obsahom hydroxidu horečnatého a hydroxidu hlinitého sa oneskorí absorpcia febuxostatu (približne o 1 hodinu) a o 32% sa zníži hodnota Cmax, ale nebola pozorovaná žiadna významná zmena AUC. Febuxostat možno preto užívať bez ohľadu na užívanie antacidov.
4.6Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Údaje o veľmi obmedzenom počte gravidných žien užívajúcich febuxostat nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na graviditu alebo na zdravie plodu/novorodenca. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj alebo pôrod (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Febuxostat sa nesmie používať počas gravidity.
DojčenieNie je známe, či sa febuxostat vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie tohto liečiva do mlieka a zhoršený vývin kojených mláďat. Nemožno vylúčiť riziko pre dojča. Febuxostat sa nesmie používať počas dojčenia.
Fertilita
Štúdie reprodukcie na zvieratách pri dávke do 48 mg/kg/deň nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu závislé od dávky (pozri časť 5.3). Vplyv ADENURICU na fertilitu u ľudí nie je známy.
4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pri užívaní febuxostatu boli hlásené ospanlivosť, závraty, parestézia a rozmazané videnie. Pacienti by mali dbať na opatrnosť pred tým, než budú viesť vozidlo, obsluhovať stroje alebo sa podieľať na nebezpečných aktivitách, pokiaľ nie sú pevne presvedčení, že ADENURIC neovplyvňuje nežiaduco ich výkonnosť.
4.8Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v klinických štúdiách (4 072 subjektov liečených najmenej dávkou od 10 mg do 300 mg) a počas postmarketingových skúseností sú vzplanutia dny, poruchy funkcie pečene, hnačka, nauzea, bolesť hlavy, vyrážka a edém. Tieto nežiaduce účinky boli väčšinou mierne alebo stredne závažné. Zriedkavé závažné hypersenzitívne reakcie na febuxostat, z ktorých niektoré boli spojené so systémovými príznakmi, sa vyskytli počas postmarketingových skúseností.
Prehľadný zoznam nežiaducich účinkov
Nižšie sú uvedené časté ( ≥1/100 až <1/10), menej časté ( ≥1/1 000 až <1/100) a zriedkavé ( 1/10 000 až <1/1 000) nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali u pacientov liečených febuxostatom.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie v dlhodobých rozšírených štúdiách kombinovanej fázy 3 a počas postmarketingových skúseností
Poruchy krvi a lymfatického | Zriedkavé |
systému | Pancytopénia, trombocytopénia |
Poruchy imunitného systému | Zriedkavé |
| Anafylaktická reakcia*, hypersenzitivita na liek* |
Poruchy endokrinného systému | Menej časté |
| Zvýšenie hladiny hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi |
Poruchy oka | Zriedkavé |
| Rozmazané videnie |
Poruchy metabolizmu a výživy | Časté*** |
| Vzplanutie dny |
| Menej časté |
| Diabetes mellitus, hyperlipidémia, znížená chuť do jedla, zvýšenie |
| hmotnosti |
| Zriedkavé |
| Zníženie hmotnosti, zvýšená chuť do jedla, anorexia |
Psychické poruchy | Menej časté |
| Znížené libido, nespavosť |
| Zriedkavé |
| Nervozita |
Poruchy nervového systému | Časté |
| Bolesť hlavy |
| Menej časté |
| Závraty, parestézia, hemiparéza, ospanlivosť, zmenená chuť, |
| hypestézia, hyposmia |
Poruchy ucha a labyrintu | Zriedkavé |
| Tinnitus |
Poruchy srdca a poruchy srdcovej | Menej časté |
činnosti | Fibrilácia predsiení, palpitácie (búšenie srdca), abnormálne EKG |
Cievne poruchy | Menej časté |
| Hypertenzia, začervenenie, návaly tepla |
Poruchy dýchacej sústavy, | Menej časté |
hrudníka a mediastína | Dyspnoe, bronchitída, infekcia horných dýchacích ciest, kašeľ |
Poruchy gastrointestinálneho | Časté |
traktu | Hnačka**, nevoľnosť |
| Menej časté |
| Bolesti brucha, distenzia brucha, gastroezofageálny reflux, |
| vracanie, suchosť v ústach, dyspepsia, zápcha, častá stolica, |
| nadúvanie, gastrointestinálne ťažkosti |
| Zriedkavé |
| Pankreatitída, vredy v ústach |
Poruchy pečene a žlčových ciest | Časté |
| Abnormálna funkcia pečene** |
| Menej časté |
| Žlčové kamene |
| Zriedkavé |
| Hepatitída, žltačka*, poškodenie pečene * |
Poruchy kože a podkožného | Časté |
tkaniva | Vyrážka (vrátane rôznych druhov vyrážky hlásených s nižšou |
| frekvenciou, pozri nižšie) |
| Menej časté |
| Dermatitída, urtikária, pruritus, poruchy sfarbenia kože, kožné |
| lézie, petechie, makulózna vyrážka, makulopapulózna vyrážka, |
| papulózna vyrážka |
| Zriedkavé |
| Toxická epidermálna nekrolýza*, |
| syndróm*, angioedém*, lieková reakcia s eozinofíliou |
| a systémovými symptómami*, generalizovaná vyrážka |
| (závažná)*, erytém, exfoliatívna vyrážka, folikulárna vyrážka, |
| vezikulárna vyrážka, pustulárna vyrážka, svrbivá vyrážka*, |
| erytematózna vyrážka, morbilliformná vyrážka, alopécia, |
| hyperhydróza |
Poruchy kostrovej a svalovej | Menej časté |
sústavy a spojivového tkaniva | Artralgia, artritída, myalgia, bolesti svalov a kĺbov, svalová |
| slabosť, svalové spazmy, napätie svalov, burzitída |
| Zriedkavé |
| Rabdomyolýza*, stuhlosť kĺbov, muskuloskeletálna stuhlosť |
Poruchy obličiek a močovej | Menej časté |
sústavy | Renálne zlyhanie, nefrolitiáza, hematúria, polakisúria, proteinúria |
| Zriedkavé |
| Tubulointersticiálna nefritída*, nutkanie na močenie |
Poruchy reprodukčného systému | Menej časté |
a prsníkov | Erektilná dysfunkcia |
Celkové poruchy a reakcie | Časté |
v mieste podania | Edém |
| Menej časté |
| Únava, bolesť na hrudi, dyskomfort na hrudi |

| Zriedkavé |
| Smäd |
Abnormálne laboratórne | Menej časté |
a funkčné vyšetrenia | Zvýšenie amylázy v krvi, zníženie počtu trombocytov, zníženie |
| WBC, zníženie počtu lymfocytov, zvýšenie kreatínu v krvi, |
| zvýšenie kreatinínu v krvi, pokles hemoglobínu, zvýšenie |
| močoviny v krvi, zvýšenie triglyceridov v krvi, zvýšenie |
| cholesterolu v krvi, zníženie hematokritu, zvýšenie laktátovaj |
| dehydrogenázy v krvi, zvýšenie draslíka v krvi |
| Zriedkavé |
| Zvýšenie glukózy v krvi, predĺženie aktivovaného parciálneho |
| tromboplastínového času, zníženie počtu červených krviniek |
| v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšenie |
| kreatínfosfokinázy v krvi* |
* Nežiaduce reakcie pochádzajúce z postmarketingových skúseností.
** Liečba akútnej neinfekčnej hnačky a abnormálne výsledky testov pečeňovej funkcie
v kombinovanej štúdii fázy 3 sú častejšie u pacientov, ktorí sú súčasne liečení kolchicínom.
*** Pozri časť 5.1 pre výskyt vzplanutia dny v randomizovaných kontrolovaných štúdiách individuálnej fázy 3.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Zriedkavé závažné hypersenzitívne reakcie na febuxostat, vrátane
Vzplanutia dny boli často pozorované krátko po začatí liečby a počas prvých mesiacov. Potom sa frekvencia vzplanutia dny znížila v závislosti od času. Odporúča sa profylaxia vzplanutia dny (pozri časti 4.2 a 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9Predávkovanie
Liečba pacientov s prejavmi predávkovania je podporná a symptomatická.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Liek na liečbu dny, lieky inhibujúce produkciu kyseliny močovej. ATC kód: M04AA03
Mechanizmus účinku
Kyselina močová je koncový produkt metabolizmu purínov a vytvára sa v stupňoch hypoxantín xantín kyselina močová. Obidva stupne v uvedenom mechanizme sú katalyzované xantínoxidázou
(XO). Febuxostat je derivát
iné enzýmy, ktoré sa zúčastňujú na metabolizme purínu alebo pyrimidínu, konkrétne guaníndeaminázu, hypoxantínguanínfosforibozyltransferázu, orotát fosforibozyltransferázu, orotidín monofosfát dekarboxylázu alebo purínnukleozidfosforylázu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Dna
Účinnosť ADENURICU bola preukázaná v troch kľúčových štúdiách fázy 3 (dve kľúčové štúdie APEX a FACT, a v pridanej štúdii CONFIRMS popísaných nižšie), ktoré boli uskutočnené na 4101 pacientoch s hyperurikémiou a dnou. V každej kľúčovej štúdii fázy 3 preukázal ADENURIC vynikajúcu schopnosť znížiť a udržať koncentrácie kyseliny močovej v sére porovnateľnú
s allopurinolom. Primárny parameter účinnosti v APEX a FACT štúdiách predstavoval podiel pacientov, u ktorých boli koncentrácie kyseliny močovej v sére za posledné 3 mesiace < 6,0 mg/dL (357 µmol/L). V pridanej fáze 3 štúdie CONFIRMS, ktorej výsledky boli prvýkrát dostupné po registrácii Adenuricu, primárnym parametrom účinnosti bola časť pacientov, ktorých hladina urátov v sére bola < 6,0 mg/dL na poslednom vyšetrení. Do týchto štúdií neboli zahrnutí pacienti
s orgánovými transplantáciami (pozri časť 4.2).
Štúdia APEX: Štúdia účinnosti febuxostatu kontrolovaná na základe allopurinolu a placeba (APEX) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 v trvaní 28 týždňov. Randomizovaných bolo tisícsedemdesiatdva pacientov (1072): placebo (n=134), ADENURIC 80 mg QD (n=267), ADENURIC 120 mg QD (n=269), ADENURIC 240 mg QD (n=134) alebo allopurinol
(300 mg QD [n=258] u pacientov so základnou hodnotou kreatinínu v sére 1,5 mg/dL alebo 100 mg
QD [n=10] u pacientov so základnou hodnotou kreatinínu v sére >1,5 mg/dL a 2,0 mg/dL). Dvestoštyridsať mg febuxostatu (dvojnásobne vyššia dávka ako je najvyššia odporúčaná dávka) bolo použitých ako dávka na vyhodnotenie bezpečnosti.
Štúdia APEX ukázala štatisticky významnú superioritu obidvoch liekov ADENURIC 80 mg QD a ADENURIC 120 mg QD pri liečbe oproti tradične používaným dávkam allopurinolu 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) v liečbe pri znižovaní kyseliny močovej pod úroveň 6 mg/dl (357 µmol/L) (pozri tabuľku 2 a obrázok 1).
Štúdia FACT: Štúdia kontrolovaná febuxostatom a allopurinolom (FACT) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 v trvaní 52 týždňov. Sedemstošesťdesiat pacientov (760) bolo randomizovaných: ADENURIC 80 mg QD (n=256), ADENURIC 120 mg QD (n=251) alebo allopurinol 300 mg QD (n=253).
Štúdia FACT ukázala štatisticky významnú superioritu obidvoch liekov ADENURIC 80 mg a ADENURIC 120 mg QD pri liečbe oproti tradične používaným dávkam allopurinolu 300 mg v liečbe pri znižovaní kyseliny močovej a udržovaní jej hodnoty pod 6 mg/dL (357 µmol/L).
V tabuľke 2 sú výsledky primárneho parametra účinnosti:
Tabuľka 2
Percento pacientov s koncentráciami kyseliny močovej v sére <6,0 mg/dL (357 µmol/L) Posledné tri mesačné návštevy
|
|
| Allopurinol |
Štúdia | ADENURIC | ADENURIC | 300 / |
| 80 mg QD | 120 mg QD | 100 mg QD1 |
APEX | 48% * | 65% *, # | 22% |
(28 týždňov) | (n=262) | (n=269) | (n=268) |

FACT | 53%* | 62%* | 21% |
(52 týždňov) | (n=255) | (n=250) | (n=251) |
Kombinované | 51%* | 63%*, # | 22% |
výsledky | (n=517) | (n=519) | (n=519) |
1 výsledky od subjektov, ktorým bolo podávané buď 100 mg QD (n=10:
pacienti so sérovým kreatinínom >1,5 a 2,0 mg/dL) alebo 300 mg QD (n=509) boli kvôli analýzam zoskupené.
* p < 0,001 oproti allopurinolu, # p < 0,001 oproti 80 mg
Schopnosť ADENURICU znížiť koncentrácie kyseliny močovej v sére bola pohotová a pretrvávala. Zníženie koncentrácie kyseliny močovej v sére na <6,0 mg/dL (357 µmol/L) bolo zaznamenané počas návštevy v 2. týždni a udržovalo sa na rovnakej úrovni počas celej liečby. Priemerné koncentrácie kyseliny močovej v sére v čase pre každú skupinu podstupujúcu liečbu z dvoch kľúčových štúdií fázy 3 sú znázornené na obrázku 1.
Obrázok 1 Priemerné koncentrácie kyseliny močovej v sére v kombinovaných kľúčových | |||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
| štúdiách fázy 3 |
|
|
|
|
|
| ||||
močovej v sére | (mg/dl) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
| Placebo |
|
|
|
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
kyseliny |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
koncentrácie |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Allopurinol |
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
| ADENURIC 80 mg |
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
(±SEM) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
| ADENURIC 120 mg |
|
|
| |||||
Priemerné |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
| ADENURIC 240 mg |
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
| BL | |||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
| Týždeň |
|
|
|
|
|
|
|
BL=baseline SEM=standard error of the mean
Poznámka: 509 pacientom bolo podávané 300 mg QD allopurinolu; 10 pacientom so sérovým kreatinínom >1,5 a < 2,0 mg/dL bolo podávaných 100 mg QD. (10 pacientov z 268 v štúdii APEX).
Na vyhodnotenie bezpečnosti febuxostatu sa použilo 240 mg febuxostatu, čo je dvojnásobne vyššia dávka ako je najvyššia odporúčaná dávka.
CONFIRMS štúdia: CONFIRMS štúdia bola fáza 3 randomizovanej kontrolovanej
Počet pacientov s hladinou urátov < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) v sére počas posledného vyšetrenia bol 45% pre pacientov užívajúcich febuxostat 40 mg, 67% pre febuxostat 80 mg a 42 % pre allopurinol 300/200 mg.
Primárny parameter u podskupiny pacientov s poškodením obličiek
Štúdia APEX hodnotila účinnosť u 40 pacientov s poškodením obličiek (t.j. základný sérový kreatinín > 1,5 mg/dL a ≤2,0 mg/dL). U subjektov s poškodením obličiek, ktorí boli náhodne vybratí na užívanie allopurinolu, bola pokrytá dávka 100 mg QD. ADENURIC dosiahol primárny parameter účinnosti u 44% (80 mg QD), 45% (120 mg QD) a 60% (240 mg QD) pacientov v porovnaní s 0 % v skupine užívajúcej 100 mg QD allopurinolu a skupine užívajúcej placebo.
Medzi percentuálnym poklesom kyseliny močovej v sére u zdravých subjektov bez ohľadu na ich funkciu obličiek neboli žiadne klinicky významné rozdiely (58% v skupine s normálnou funkciou obličiek a 55% v skupine so závažným poškodením obličiek).
Analýza pacientov s dnou a s poškodením obličiek bola prospektívne definovaná v CONFIRMS štúdii a ukázala, že febuxostat bol podstatne viac účinný v znižovaní hladiny urátov (< 6,0 mg/dL) v sére
v porovnaní s allopurinolom 300/200 mg u pacientov, ktorí mali dnu s mierne až stredne ťažkým poškodením obličiek (65% sledovaných pacientov).
Primárny parameter u skupiny pacientov s koncentráciou kyseliny močovej v sére ≥ 10 mg/dL
Približne u 40% pacientov (kombinované APEX a FACT) bola základná koncentrácia kyseliny močovej v sére ≥ 10 mg/dL. V tejto podskupine ADENURIC dosiahol primárny parameter účinnosti (sUA < 6,0 mg/dL počas posledných troch návštev) u 41% (80 mg QD), 48% (120 mg QD) a 66% (240 mg QD) pacientov v porovnaní s 9% v skupine užívajúcej 300 mg/100 mg QD allopurinolu a 0 % v skupine užívajúcej placebo.
V CONFIRMS štúdii pomer pacientov dosahujúcich primárny koncový bod účinnosti (sUA < 6,0 mg/dL počas posledného vyšetrenia) v skupine pacientov so základnou hladinou urátov v sére ≥ 10,0 mg/dL liečených febuxostatom 40 mg QD bol 27 % (66/249), febuxostatom 80 mg QD 49 % (125/254) a s allopurinolom 300 mg/200 mg QD 31% (72/230).
Klinické výstupy: percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu dnavého záchvatu
APEX štúdia: Počas
FACT štúdia: Počas
a postupne v priebehu času klesla (64% a 70% subjektov prijalo liečbu dnového vzplanutia od 8. do 52. týždňa). Vzplanutie dny počas posledných 4 týždňov štúdie
Percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu dnavého záchvatu (štúdia APEX a FACT) bolo číselne nižšie v skupinách, ktoré dosiahli priemernú neskoršiu koncentráciu urátov v sére <6,0 mg/dL, <5,0 mg/dL, alebo <4,0 mg/dL v porovnaní so skupinou, ktorá dosiahla priemernú neskoršiu koncentráciu urátov v sére ≥6,0 mg/dL počas posledných 32 týždňov obdobia liečby (intervaly 20. týždeň – 24. týždeň až 49. – 52. týždeň).
Počas CONFIRMS štúdie percentuálny podiel pacientov, ktorí prijali liečbu dnového vzplanutia (v prvý deň počas 6 mesiacov) v skupine liečených febuxostatom 80 mg bol 31% a v skupine liečenej allopurinolom bolo 25%. Neboli pozorované žiadne rozdiely v pomere pacientov dostávajúcich liečbu na vzplanutie dny medzi skupinami liečenými febuxostatom 80 mg a 40 mg.
Dlhodobé otvorené rozšírené štúdie
EXCEL štúdia
(n=649), Adenuric 120 mg QD (n=292) a allopurinol 300/100 mg QD (n=145). Okolo 69% pacientov nevyžadovalo žiadnu zmenu liečby vedúcu k dosiahnutiu konečnej ustálenej liečby. Pacienti, ktorí mali trikrát po sebe hladiny sUA > 6,0 mg/dl, boli vyradení.
Hladiny urátov v sére boli v priebehu času udržované (t.j. 91% pacientov so začiatočnou dávkou febuxostatu 80 mg a 93 % pacientov s dávkou febuxostatu 120 mg mali sUA < 6 mg/dl v 36. mesiaci).
Údaje získané počas troch rokov ukázali, že sa znížil výskyt dnavých záchvatov u menej než 4% pacientov, ktorí vyžadovali liečbu záchvatu (t.j. viac než 96% pacientov nevyžadovalo liečbu záchvatu) v 16. až 24. a v 30. až 36. mesiaci.
46% pacientov s konečnou ustálenou liečbou febuxostatom 80 mg a 38% pacientov s febuxostatom 120 mg QD malo úplné rozpustenie primárnych hmatateľných tofov od začiatku po poslednú návštevu.
FOCUS štúdia
Pomer pacientov s hladinou urátov v sére < 6,0 mg/dL (357 µmol/L) počas poslednej návštevy bol väčší ako 80%
Počas klinických štúdií fázy 3 boli pozorované mierne abnormality v testoch funkcie pečene u pacientov liečených febuxostatom (5,0%). Frekvencie výskytu týchto odchýlok boli podobné ako pri liečbe allopurinolom (4,2%) (pozri časť 4.4). Zvýšené hodnoty TSH (>5,5 µIU/ml) boli pozorované u pacientov liečených febuxostatom dlhodobo (5,5%) a pacientov liečených allopurinolom (5,8%) v dlhodobých otvorených rozšírených štúdiách (pozri časť 4.4).
5.2Farmakokinetické vlastnosti
U zdravých subjektov sa maximálne koncentrácie febuxostatu v plazme (Cmax) a plocha pod krivkou koncentrácie febuxostatu v plazme v priebehu času (AUC) zvýšili úmerne k dávke podľa toho, či boli podávané jednotlivé alebo viaceré dávky 10 mg až 120 mg. Pri dávkach medzi 120 mg a 300 mg je vyšší nárast AUC ako nárast úmerný dávke pozorovaný v prípade febuxostatu. Pri podávaní dávok 10 mg až 240 mg každých 24 hodín nedochádza k žiadnemu významnejšiemu nárastu. Febuxostat má zjavný priemerný polčas eliminácie (t1/2) približne 5 až 8 hodín.
Farmakokinetické/ farmakodynamické analýzy jednotlivých skupín boli vykonané u 211 pacientov s hyperurikémiou a dnou, ktorí boli liečení ADENURICOM v množstve
Absorpcia
Febuxostat sa absorbuje veľmi rýchlo (tmax
Po jednej dávke alebo viacerých perorálnych 80 mg a 120 mg dávkach podávaných raz za deň má Cmax hodnotu približne
Po viacerých perorálnych 80 mg dávkach podávaných raz denne alebo 120 mg dávke s jedlom obsahujúcim vysoký podiel tukov bol odmeraný 49% a 38% pokles Cmax a 18% a 16% pokles AUC. V príslušných testoch však nebola pozorovaná žiadna klinicky významná zmena v percentuálnom poklese kyseliny močovej v sére (viacero 80 mg dávok). ADENURIC je preto možné užívať bez ohľadu na jedlo.
Distribúcia
Typický rovnovážny objem distribúcie (Vss/F) febuxostatu je po podaní perorálnych dávok
Biotransformácia
Febuxostat sa metabolizuje do značnej miery konjugáciou prostredníctvom enzýmového systému
Eliminácia
Febuxostat sa eliminuje prostredníctvom pečene aj prostredníctvom obličiek. Po podaní perorálnej dávky 80 mg febuxostatu označeného 14C bolo približne 49% dávky znova získaných v moči ako nezmenený febuxostat (3%), acylglukuronid liečiva (30%), jeho známe oxidačné metabolity a ich konjugáty (13%) a iné neznáme metabolity (3%). Okrem vylučovania obličkami bolo približne 45% dávky znova získaných v stolici ako nezmenený febuxostat (12%), acylglukuronid liečiva (1%), jeho známe oxidačné metabolity a ich konjugáty (25%) a iné neznáme metabolity (7%).
Poškodenie obličiek
Po viacerých dávkach 80 mg ADENURICU u pacientov s miernym, stredne závažným alebo závažným poškodením obličiek sa hodnota Cmax febuxostatu vzhľadom na subjekty s normálnou funkciou obličiek nezmenila. Priemerná celková AUC febuxostatu sa zvýšila približne
7,5 g h/mL v skupine s normálnou funkciou obličiek po 13,2 g.h/mL v skupine so závažnou renálnou dysfunkciou. Hodnoty Cmax a AUC aktívnych metabolitov sa zvýšili 2- násobne pre Cmax a 4- násobne pre AUC. U pacientov s miernym alebo stredným poškodením obličiek však nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Poškodenie pečene
Po viacerých 80 mg dávkach ADENURICU u pacientov s miernym poškodením pečene
Vek
Neboli pozorované žiadne významné zmeny AUC febuxostatu alebo jeho metabolitov po viacerých perorálnych dávkach ADENURICU u starších ľudí v porovnaní s mladšími zdravými subjektmi.
Pohlavie
Po viacerých perorálnych dávkach ADENURICU boli hodnoty Cmax o 24% vyššie u žien ako u mužov a hodnoty AUC boli o 12% vyššie u žien ako u mužov. Hodnoty Cmax a AUC upravené podľa hmotnosti boli však podobné medzi oboma pohlaviami. Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe pohlavia.
5.3Predklinické údaje o bezpečnosti
Účinky v predklinických štúdiách sa všeobecne pozorovali pri expozíciách vyšších než je maximálna expozícia u ľudí.
Karcinogenéza, mutagenéza, poruchy plodnosti
U samčích potkanov bol štatisticky významný nárast tumorov močového mechúra (prechodnobunkový papilóm a karcinóm) zistený iba v spojení s množstvom xantínu v skupine s vysokou dávkou pri dávke približne 11 krát vyššej, ako je podávaná u ľudí. Nebol pozorovaný
signifikantný nárast žiadneho iného typu tumoru v samčích ani v samičích myšiach ani potkanoch. Tieto nálezy sa pokladajú za dôsledok purínového metabolizmu a zloženia moču špecifického pre príslušný druh a nemajú žiadny význam pre klinické použitie.
Štandardná skupina testov na genotoxicitu neodhalila žiadne biologicky významné genotoxické účinky pre febuxostat.
Zistilo sa, že febuxostat, podávaný v perorálnych dávkach maximálne 48 mg /kg za deň, nemal žiadne účinky na plodnosť a reprodukciu u samčích ani samičích potkanov.
Neboli zistené žiadne dôkazy oslabenej plodnosti, teratogénnych účinkov alebo poškodenia plodu spôsobené febuxostatom. Pri použití dávok približne
u gravidných samíc potkanov pri použití dávok približne
a u gravidných samíc králikov
6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1Zoznam pomocných látok
Jadro tablety monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza magnéziumstearát hydroxypropylcelulóza sodná soľ kroskarmelózy
koloidný hydratovaný oxid kremičitý
Obal tablety
Opadry II, žltá, 85F42129, obsah: polyvinyl alkohol
oxid titaničitý (E171) makrogoly 3350 mastenec
žltý oxid železnatý (E172)
6.2Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3Čas použiteľnosti
3 roky
6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5Druh obalu a obsah balenia
Priehľadný (Aclar/PVC/hliník alebo PVC/PE/PVDC/hliník) blister so 14 tabletami.
ADENURIC 80 mg je k dispozícii vo veľkosti balení s 14, 28, 42, 56, 84 a 98 filmom obalenými tabletami.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare,
8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/08/447/001
EU/1/08/447/002
EU/1/08/447/005
EU/1/08/447/006
EU/1/08/447/007
EU/1/08/447/008
EU/1/08/447/013
EU/1/08/447/014
EU/1/08/447/015
EU/1/08/447/016
EU/1/08/447/017
EU/1/08/447/018
9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 21. apríl 2008
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. december 2012
10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMEA) http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
ADENURIC 120 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 120 mg febuxostatu.
Pomocná(é) látka(y) so známymi účinkami
Každá tableta obsahuje 114,75 mg laktózy (ako monohydrát).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta (tableta).
Svetložltá až žltá tableta, potiahnutá filmom, v tvare kapsuly, na jednej strane vtlačené číslo "120".
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
- Ranexa (latixa) - Menarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)
Zoznam liekov na lekársky predpis. Výrobca: "Menarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)"
ADENURIC je indikovaný na liečbu chronickej hyperurikémie pri stavoch, v ktorých už došlo k ukladaniu urátov (vrátane anamnézy alebo prítomnosti tofu a/alebo dnavej artritídy).
ADENURIC je indikovaný na prevenciu a liečbu hyperurikémie u dospelých pacientov podstupujúcich chemoterapiu hematologických zhubných nádorov pri strednom až vysokom riziku syndrómu rozpadu nádoru (TLS, Tumor Lysis Syndrome).
ADENURIC je určený pre dospelých.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Dna: Odporúčaná perorálna dávka ADENURICU je 80 mg denne bez ohľadu na jedlo. Ak je po
ADENURIC funguje dostatočne rýchlo, aby bolo možné opätovné vyšetrenie kyseliny močovej v sére po 2 týždňoch. Terapeutickým cieľom je znížiť a udržiavať kyselinu močovú v sére pod 6 mg/dL (357 µmol/L).
Odporúča sa profylaxia vzplanutia dnavého záchvatu minimálne 6 mesiacov (pozri časť 4.4).
Syndróm rozpadu nádoru: Odporúčaná perorálna dávka ADENURICU je 120 mg raz denne bez ohľadu na jedlo.
ADENURIC sa má začať podávať dva dni pred začiatkom cytotoxickej liečby a pokračovať v podávaní minimálne 7 dní, avšak liečba sa môže predĺžiť na 9 dní podľa dĺžky trvania chemoterapie na základe klinického posúdenia.
Starší ľudia
U starších nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Poškodenie obličiek
Účinnosť a bezpečnosť neboli úplne vyhodnotené u pacientov s vážnym poškodením obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min, pozri časť 5.2)
Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek.
Poškodenie pečene
Účinnosť a bezpečnosť febuxostatu sa neštudovala u pacientov s ťažkou poruchou pečene (Child Pugh Trieda C).
Dna: Odporúčané dávkovanie u pacientov s miernym poškodením pečene je 80 mg. U pacientov so stredne závažným poškodením pečene sú k dispozícii iba obmedzené informácie.
Syndróm rozpadu nádoru: v kľúčovej štúdii tretej fázy (FLORENCE) boli z účasti na štúdii vylúčení iba pacienti s ťažkou insuficienciou pečene. U pacientov zaradených do štúdie nebola požadovaná úprava dávky na základe funkcie pečene.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť ADENURICU u detí do 18 rokov nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Vnútorné použitie.
ADENURIC sa má užívať ústami a môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri tiež časť 4.8).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Kardiovaskulárne poruchy Liečba chronickej hyperurikémie
U pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo chronickým srdcovým zlyhávaním sa liečba febuxostatom neodporúča.
Číselne vyšší výskyt kardiovaskulárnych APTC príhod hlásených skúšajúcim (definovaných ako parameter z
v kombinovaných štúdiách fázy 3 (APEX, FACT a CONFIRMS) bol 0,7 oproti 0,6 príhodám na 100 pacientorokov. V dlhodobej rozšírenej štúdii výskyt skúšajúcim hlásených APTC príhod pre febuxostat bol 1,2 a pre allopurinol 0,6 príhod na 100 pacientorokov. Nenašli sa žiadne štatisticky významné rozdiely a u febuxostatu nebol potvrdený žiadny príčinný vzťah. Rizikové faktory, ktoré boli identifikované u týchto pacientov, zahŕňali anamnézu aterosklerotického ochorenia a/alebo infarktu myokardu alebo kongestívneho srdcového zlyhania.
Prevencia a liečba hyperurikémie u pacientov s rizikom syndrómu rozpadu nádoru (TLS)
U pacientov, podstupujúcich chemoterapiu hematologických zhubných nádorov pri strednom až vysokom riziku syndrómu rozpadu nádoru, liečených ADENURICOM, musí byť monitorovaná funkcia srdca, ako je klinicky vhodné.
Alergia na lieky/precitlivenosť
Počas postmarketingových skúseností boli zhromaždené zriedkavé hlásenia závažných alergických/hypersenzitívnych reakcií, vrátane život ohrozujúceho Stevensovho Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a akútnej anafylaktickej reakcie/šoku. Vo väčšine prípadov sa tieto reakcie vyskytli počas prvého mesiaca liečby febuxostatom.
Niektorí z týchto pacientov, ale nie všetci, hlásili poškodenie obličiek a/alebo predchádzajúcu hypersenzitivitu na allopurinol. Závažné hypersenzitívne reakcie vrátane liekovej reakcie
s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS) boli v niektorých prípadoch spojené s horúčkou, hematologickými zmenami a postihnutím obličiek alebo pečene.
Pacienti majú byť poučení o znakoch a symptómoch a majú byť dôsledne monitorovaní pre výskyt symptómov alergických/hypersenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8).
Liečba febuxostatom má byť ihneď ukončená pri výskyte závažných alergických/hypersenzitívnych reakcií, vrátane
s lepšou prognózou. Ak sa u pacienta vyvinuli alergické/hypersenzitívne reakcie, vrátane
Akútne záchvaty dny (vzplanutie dny)
Liečba febuxostatom sa nesmie začať, pokiaľ úplne neodznie akútny dnavý záchvat. Po začatí liečby sa môžu vyskytnúť dnavé záchvaty, a to kvôli zmene koncentrácie kyseliny močovej v sére vyplývajúcej z mobilizácie urátov uložených v tkanivách (pozri časti 4.8 a 5.1). Pri začatí liečby febuxostatom sa odporúča profylaxia záchvatu najmenej 6 mesiacov pomocou NSAID alebo kolchicínu (pozri časť 4.2).
Ak sa dnavý záchvat vyskytne počas liečby febuxostatom, liečba sa nesmie prerušiť. Dnavý záchvat je potrebné zvládnuť podľa vhodnosti pre príslušného pacienta. Nepretržité podávanie febuxostatu znižuje frekvenciu a intenzitu dnavých záchvatov.
Ukladanie xantínu
U pacientov, u ktorých je významne zvýšená rýchlosť tvorby urátov (napr. malígne ochorenie a jeho liečba,
s užívaním febuxostatu, jeho užívanie u pacientov s
Merkaptopurín/azatioprín
Použitie febuxostatu sa neodporúča u pacientov, ktorí sú súčasne liečení merkaptopurínom alebo azatioprínom. Ak nie je možné sa tejto kombinácii vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní. Odporúča sa redukcia dávky merkaptopurínu alebo azatioprínu s cieľom vyhnúť sa možným hematologickým účinkom (pozri časť 4.5).
Príjemcovia orgánových transplantátov
Doteraz nie sú žiadne skúsenosti u pacientov po transplantácii orgánov, preto sa užívanie febuxostatu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 5.1).
Teofylín
Súčasné podanie jednej dávky 80 mg febuxostatu a jednej dávky 400 mg teofylínu zdravým dobrovoľníkom neukázalo žiadnu farmakokinetickú interakciu (pozri časť 4.5). Febuxostat 80mg sa môže používať u pacientov, ktorí sú súčasne liečení teofylínom bez rizika zvýšenia plazmatických hladín teofylínu. Nie sú dostupné údaje pre febuxostat 120 mg.
Poruchy pečene
Počas kombinovanej tretej fázy klinických štúdií boli u pacientov liečených febuxostatom pozorované mierne odchýlky v testoch funkcie pečene (5,0%). Pred začatím liečby febuxostatom a potom
v pravidelných intervaloch sa odporúča vyšetriť funkciu pečene na základe klinického hodnotenia (pozri časť 5.1).
Poruchy štítnej žľazy
V otvorených rozšírených dlhodobých štúdiách boli u pacientov s dlhodobou liečbou febuxostatom (5,5%) pozorované zvýšené hodnoty TSH (>5,5 µIU/mL). Pri použití febuxostatu u pacientov so zmenenou funkciou štítnej žľazy sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 5.1).
Laktóza
Tablety febuxostatu obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie , lapónskeho deficitu laktázy alebo
4.5 Liekové a iné interakcie
Merkaptopurín/azatioprín
Na základe mechanizmu účinku febuxostatu na inhibíciu xantínoxidázy sa súčasné používanie febuxostatu neodporúča. Inhibícia XO febuxostatom môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu týchto liekov a viesť k ich toxicite (pozri časť 4.4). Štúdie interakcií febuxostatu s liekmi, ktoré sú metabolizované XO neboli uskutočnené.
Liekové interakčné štúdie febuxostatu s cytotoxickou chemoterapiou neboli vykonané.
V kľúčovej štúdii bol pri syndróme rozpadu nádoru podávaný febuxostat v dávke 120 mg denne pacientom podstupujúcim rôzne chemoterapeutické režimy, vrátane monoklonálnych protilátok. Interakcie medzi liekmi neboli v priebehu tejto štúdie zaznamenané. Možné interakcie s ktorýmkoľvek súčasne podávaným cytotoxickým liekom však nie je možné vylúčiť.
Rosiglitazon/CYP2C8 substráty
Febuxostat sa ukázal ako slabý inhibítor CYP2C8 in vitro. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi súčasné podanie perorálnej dávky 120 mg febuxostatu QD s jednou dávkou 4 mg perorálne podaného rosiglitazonu nemalo účinok na farmakokinetiku rosiglitazonu a jeho metabolit
s rosiglitazonom alebo inými substrátmi CYP2C8 nevyžaduje úpravu dávky pre tieto liečivá.
Teofylín
Interakčná štúdiafebuxostatu so zdravými dobrovoľníkmi sledovala, či inhibícia xantínoxidázy môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie teofylínu v cirkulácii ako bolo pozorované pri použití iných inhibítorov xantínoxidázy. Výsledky štúdie ukázali, že súčasné podanie 80 mg febuxostatu QD
s teofylínoom 400 mg v jednej dávke nemá účinok na farmakokinetiku alebo bezpečnosť teofylínu. Preto nie je potrebná špeciálna opatrnosť pri súčasnom podávaní teofylínu a febuxostatu. Nie sú dostupné dáta pre febuxostat 120 mg.
Naproxen a iné látky inhibujúce glukuronidáciu
Metabolizmus febuxostatu závisí na uridín glukuronyl transferáze (UGT). Lieky inhibujúce glukuronidáciu, ako napríklad NSAIDs a probenecid by teoreticky mohli ovplyvniť eliminovanie febuxostatu. U zdravých osôb bolo súčasné užívanie febuxostatu a naproxenu 250 mg dvakrát denne spojené so zvýšenou expozíciou febuxostatu (Cmax 28%, AUC 41% and t1/2 26%). V klinických štúdiách nebolo užívanie naproxenu ani iných
Febuxostat možno podávať spolu s naproxenom, pričom nie je potrebná žiadna úprava dávky febuxostatu alebo naproxenu.
Látky indukujúce glukuronidáciu
Silné lieky indukujúce enzýmy UGT by mohli viesť k zvýšenému metabolizmu a zníženej účinnosti febuxostatu. Monitorovanie kyseliny močovej v sére sa preto odporúča
Kolchicín/indometacín/hydrochlortiazid/warfarín
Febuxostat možno podávať súčasne s kolchicínom alebo indometacínom bez potreby upraviť dávku febuxostatu alebo súčasne podávaného liečiva.
Pri podávaní febuxostatu s hydrochlortiazidom nie je potrebná žiadna úprava dávky pre febuxostat.
Pri podávaní febuxostatu s warfarínom nie je potrebná žiadna úprava dávky pre warfarín. Podávanie febuxostatu (80 mg alebo 120 mg jedenkrát denne) s warfarínom nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku warfarínu u zdravých jedincov. INR a pôsobenie faktora VII tiež neboli ovplyvnené so súčasným podávaním febuxostatu.
Dezipramín/ substráty CYP2D6.
Pri pokusoch in vitro sa ukázalo, že febuxostat je slabým inhibítorom CYP2D6 . V štúdii so zdravými subjektmi spôsobilo 120 mg ADENURICU QD priemerne 22% nárast AUC dezipramínu, CYP2D6 substrátu, čo naznačuje možný slabý inhibičný účinok febuxostatu na enzým CYP2D6 in vivo. Preto sa nepredpokladá, že súčasné podávanie febuxostatu s inými substrátmi CYP2D6 bude vyžadovať upravenie dávky pre tieto liečivá.
Antacidy
Ukázalo sa, že pri súčasnom užití antacidov s obsahom hydroxidu horečnatého a hydroxidu hlinitého sa oneskorí absorpcia febuxostatu (približne o 1 hodinu) a o 32% sa zníži hodnota Cmax, ale nebola pozorovaná žiadna významná zmena AUC. Febuxostat možno preto užívať bez ohľadu na užívanie antacidov.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Údaje o veľmi obmedzenom počte gravidných žien užívajúcich febuxostat nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na graviditu alebo na zdravie plodu/novorodenca. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj alebo pôrod (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Febuxostat sa nesmie používať počas gravidity.
Dojčenie
Nie je známe, či sa febuxostat vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie tohto liečiva do mlieka a zhoršený vývin kojených mláďat. Nemožno vylúčiť riziko pre dojča. Febuxostat sa nesmie používať počas dojčenia.
Fertilita
Štúdie reprodukcie na zvieratách pri dávke do 48 mg/kg/deň nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu závislé od dávky (pozri časť 5.3). Vplyv ADENURICU na fertilitu u ľudí nie je známy.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pri užívaní febuxostatu boli hlásené ospanlivosť, závraty, parestézia a rozmazané videnie. Pacienti by mali dbať na opatrnosť pred tým, než budú viesť vozidlá, obsluhovať stroje alebo sa podieľať na nebezpečných aktivitách, pokiaľ nie sú pevne presvedčení, že ADENURIC neovplyvňuje nežiaduco ich výkonnosť.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v klinických štúdiách (4 072 subjektov liečených najmenej dávkou od 10 mg do 300 mg) a počas postmarketingových skúseností u pacientov s dnou sú vzplanutia dny, poruchy funkcie pečene, hnačka, nauzea, bolesť hlavy, vyrážka a edém. Tieto nežiaduce účinky boli väčšinou mierne alebo stredne závažné. Zriedkavé závažné hypersenzitívne reakcie na febuxostat, z ktorých niektoré boli spojené so systémovými príznakmi, sa vyskytli počas postmarketingových skúseností.
Prehľadný zoznam nežiaducich účinkov
Nižšie sú uvedené časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100) a zriedkavé ( 1/10 000 až <1/1 000) nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali u pacientov liečených febuxostatom. Frekvencie výskytu sú stanovené na základe štúdií a postmarketingových skúseností u pacientov s dnou.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie v dlhodobých rozšírených štúdiách kombinovanej fázy 3 a počas postmarketingových skúseností u pacientov s dnou
Poruchy krvi a lymfatického | Zriedkavé |
systému | Pancytopénia, trombocytopénia |
Poruchy imunitného systému | Zriedkavé |
| Anafylaktická reakcia*, hypersenzitivita na liek* |
Poruchy endokrinného systému | Menej časté |
| Zvýšenie hladiny hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi |
Poruchy oka | Zriedkavé |
| Rozmazané videnie |
Poruchy metabolizmu a výživy | Časté*** |
| Vzplanutie dny |
| Menej časté |
| Diabetes mellitus, hyperlipidémia, znížená chuť do jedla, zvýšenie |
| hmotnosti |
| Zriedkavé |
| Zníženie hmotnosti, zvýšená chuť do jedla, anorexia |
Psychické poruchy | Menej časté |
| Znížené libido, nespavosť |
| Zriedkavé |
| Nervozita |
Poruchy nervového systému | Časté |
| Bolesť hlavy |
| Menej časté |
| Závraty, parestézia, hemiparéza, ospanlivosť, zmenená chuť, |
| hypestézia, hyposmia |
Poruchy ucha a labyrintu | Zriedkavé |
| Tinnitus |
Poruchy srdca a poruchy srdcovej | Menej časté |
činnosti | Fibrilácia predsiení, palpitácie (búšenie srdca), abnormálne EKG, |
| blok ľavého ramienka (pozri časť Syndróm rozpadu nádoru), |
| sínusová tachykardia (pozri časť Syndróm rozpadu nádoru) |
Cievne poruchy | Menej časté |
| Hypertenzia, začervenenie, návaly tepla, hemorágia (pozri časť |
| Syndróm rozpadu nádoru) |
Poruchy dýchacej sústavy, | Menej časté |
hrudníka a mediastína | Dyspnoe, bronchitída, infekcia horných dýchacích ciest, kašeľ |
Poruchy gastrointestinálneho | Časté |
traktu | Hnačka**, nevoľnosť |
| Menej časté |
| Bolesti brucha, distenzia brucha, gastroezofageálny reflux, |
| vracanie, suchosť v ústach, dyspepsia, zápcha, častá stolica, |
| nadúvanie, gastrointestinálne ťažkosti |
| Zriedkavé |
| Pankreatitída, vredy v ústach |
Poruchy pečene a žlčových ciest | Časté |
| Abnormálna funkcia pečene** |
| Menej časté |
| Žlčové kamene |
| Zriedkavé |
| Hepatitída, žltačka*, poškodenie pečene * |
Poruchy kože a podkožného | Časté |
tkaniva | Vyrážka (vrátane rôznych druhov vyrážky hlásených s nižšou |
| frekvenciou, pozri nižšie) |

| Menej časté |
| Dermatitída, urtikária, pruritus, poruchy sfarbenia kože, kožné |
| lézie, petechie, makulózna vyrážka, makulopapulózna vyrážka, |
| papulózna vyrážka |
| Zriedkavé |
| Toxická epidermálna nekrolýza*, |
| syndróm*, angioedém*, lieková reakcia s eozinofíliou |
| a systémovými symptómami*, generalizovaná vyrážka |
| (závažná)*, erytém, exfoliatívna vyrážka, folikulárna vyrážka, |
| vezikulárna vyrážka, pustulárna vyrážka, svrbivá vyrážka*, |
| erytematózna vyrážka, morbilliformná vyrážka, alopécia, |
| hyperhydróza |
Poruchy kostrovej a svalovej | Menej časté |
sústavy a spojivového tkaniva | Artralgia, artritída, myalgia, bolesti svalov a kĺbov, svalová |
| slabosť, svalové spazmy, napätie svalov, burzitída |
| Zriedkavé |
| Rabdomyolýza*, stuhlosť kĺbov, muskuloskeletálna stuhlosť |
Poruchy obličiek a močovej | Menej časté |
sústavy | Renálne zlyhanie, nefrolitiáza, hematúria, polakisúria, proteinúria |
| Zriedkavé |
| Tubulointersticiálna nefritída*, nutkanie na močenie |
Poruchy reprodukčného systému | Menej časté |
a prsníkov | Erektilná dysfunkcia |
Celkové poruchy a reakcie | Časté |
v mieste podania | Edém |
| Menej časté |
| Únava, bolesť na hrudi, dyskomfort na hrudi |
| Zriedkavé |
| Smäd |
Abnormálne laboratórne | Menej časté |
a funkčné vyšetrenia | Zvýšenie amylázy v krvi, zníženie počtu trombocytov, zníženie |
| WBC, zníženie počtu lymfocytov, zvýšenie kreatínu v krvi, |
| zvýšenie kreatinínu v krvi, pokles hemoglobínu, zvýšenie |
| močoviny v krvi, zvýšenie triglyceridov v krvi, zvýšenie |
| cholesterolu v krvi, zníženie hematokritu, zvýšenie laktátovaj |
| dehydrogenázy v krvi, zvýšenie draslíka v krvi |
| Zriedkavé |
| Zvýšenie glukózy v krvi, predĺženie aktivovaného parciálneho |
| tromboplastínového času, zníženie počtu červených krviniek |
| v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšenie |
| kreatínfosfokinázy v krvi* |
*Nežiaduce reakcie pochádzajúce z postmarketingových skúseností.
**Liečba akútnej neinfekčnej hnačky a abnormálne testy pečeňovej funkcie v kombinovanej štúdii fázy 3 sú častejšie u pacientov, ktorí sú súčasne liečení kolchicínom
*** Pozri časť 5.1 pre výskyt vzplanutia dny v randomizovaných kontrolovaných štúdiách individuálnej fázy 3.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Zriedkavé závažné hypersenzitívne reakcie na febuxostat, vrátane

jedného alebo viacerých orgánov (pečene a obličky, vrátane tubulointersticiálnej nefritídy) (pozri časť 4.4).
Vzplanutia dny boli často pozorované krátko po začatí liečby a počas prvých mesiacov. Potom sa frekvencia vzplanutia dny znížila v závislosti od času. Odporúča sa profylaxia vzplanutia dny (pozri časti 4.2 a 4.4).
Syndróm rozpadu nádoru
Zhrnutie bezpečnostného profilu
V randomizovanej dvojito zaslepenej kľúčovej štúdii tretej fázy FLORENCE
Celkovo štúdia FLORENCE nepreukázala žiadne ďalšie závažné bezpečnostné skutočnosti v porovnaní s prechádzajúcimi skúsenosťami s ADENURICOM pri liečbe dny, okrem nasledujúcich troch nežiaducich účinkov (uvedených vyššie v tabuľke 1).
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Menej časté: blok ľavého ramienka, sínusová tachykardia
Poruchy ciev:
Menej časté: hemorágia
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Liečba pacientov s prejavmi predávkovania je podporná a symptomatická.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiuratiká (liečba dny), liečivá potlačujúce tvorbu kyseliny močovej, ATC kód: M04AA03
Mechanizmus účinku
Kyselina močová je koncový produkt metabolizmu purínov a vytvára sa v stupňoch hypoxantín
xantín kyselina močová. Obidva stupne v uvedenom mechanizme sú katalyzované xantínoxidázou (XO). Febuxostat je derivát
iné enzýmy, ktoré sa zúčastňujú na metabolizme purínu alebo pyrimidínu, konkrétne guaníndeaminázu, hypoxantínguanínfosforibozyltransferázu, orotát fosforibozyltransferázu, orotidín monofosfát dekarboxylázu alebo purínnukleozidfosforylázu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Dna

Účinnosť ADENURICU bola preukázaná v troch kľúčových štúdiách fázy 3 (v dvoch kľúčových štúdiách APEX a FACT a v pridanej CONFIRMS štúdii popísaných nižšie), ktoré boli uskutočnené na 4101 pacientoch s hyperurikémiou a dnou. V každej kľúčovej štúdii fázy 3 preukázal ADENURIC vynikajúcu schopnosť znížiť a udržať koncentrácie kyseliny močovej v sére porovnateľnú
s allopurinolom. Primárny parameter účinnosti v APEX a FACT štúdiách predstavoval podiel pacientov, u ktorých boli koncentrácie kyseliny močovej v sére za posledné 3 mesiace < 6,0 mg/dL (357 µmol/L). V pridanej fáze 3 štúdie CONFIRMS, ktorej výsledky boli prvýkrát dostupné po registrácii Adenuricu, primárnym parametrom účinnosti bola časť pacientov, ktorých hladina urátov v sére bola < 6,0 mg/dL na poslednom vyšetrení. Do týchto štúdií neboli zahrnutí pacienti
s orgánovými transplantáciami (pozri časť 4.2).
Štúdia APEX: Štúdia účinnosti febuxostatu kontrolovaná na základe allopurinolu a placeba (APEX) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 v trvaní 28 týždňov. Randomizovaných bolo tisícsedemdesiatdva pacientov (1072): placebo (n=134), ADENURIC 80 mg QD (n=267), ADENURIC 120 mg QD (n=269), ADENURIC 240 mg QD (n=134) alebo allopurinol
(300 mg QD [n=258] u pacientov so základnou hodnotou kreatinínu v sére 1,5 mg/dL alebo 100 mg
QD [n=10] u pacientov so základnou hodnotou kreatinínu v sére >1,5 mg/dL a 2,0 mg/dL). Dvestoštyridsať mg febuxostatu (dvojnásobne vyššia dávka ako je najvyššia odporúčaná dávka) bolo použitých ako dávka na vyhodnotenie bezpečnosti.
Štúdia APEX ukázala štatisticky významnú superioritu obidvoch liekov ADENURIC 80 mg QD a ADENURIC 120 mg QD pri liečbe oproti tradične používaným dávkam allopurinolu 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) v liečbe pri znižovaní kyseliny močovej pod úroveň 6 mg/dl (357 µmol/L) (pozri tabuľku 2 a obrázok 1).
Štúdia FACT: Štúdia kontrolovaná febuxostatom a allopurinolom (FACT) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 v trvaní 52 týždňov. Sedemstošesťdesiat pacientov (760) bolo randomizovaných: ADENURIC 80 mg QD (n=256), ADENURIC 120 mg QD (n=251), alebo allopurinol 300 mg QD (n=253).
Štúdia FACT ukázala štatisticky významnú superioritu obidvoch liekov ADENURIC 80 mg a ADENURIC 120 mg QD pri liečbe oproti tradične používaným dávkam allopurinolu 300 mg v liečbe pri znižovaní kyseliny močovej a udržovaní jej hodnoty pod 6 mg/dL (357 µmol/L).
V tabuľke 2 sú výsledky primárneho parametra účinnosti:
Tabuľka 2
Percento pacientov s koncentráciami kyseliny močovej v sére <6,0 mg/dL (357µmol/L) Posledné tri mesačné návštevy
|
|
| Allopurinol |
Štúdia | ADENURIC | ADENURIC | 300 / |
| 80 mg QD | 120 mg QD | 100 mg QD1 |
APEX | 48% * | 65% *, # | 22% |
(28 týždňov) | (n=262) | (n=269) | (n=268) |
FACT | 53%* | 62%* | 21% |
(52 týždňov) | (n=255) | (n=250) | (n=251) |
Kombinované | 51%* | 63%*, # | 22% |
výsledky | (n=517) | (n=519) | (n=519) |
1 výsledky od subjektov, ktorým bolo podávané buď 100 mg QD (n=10:
pacienti so sérovým kreatinínom >1,5 a 2,0 mg/dL) alebo 300 mg QD (n=509) boli kvôli analýzam zoskupené.
* p < 0,001 oproti allopurinolu, # p < 0,001 oproti 80 mg
Schopnosť ADENURICU znížiť koncentrácie kyseliny močovej v sére bola pohotová a pretrvávala. Zníženie koncentrácie kyseliny močovej v sére na <6,0 mg/dL (357 µmol/L) bolo zaznamenané počas návštevy v 2. týždni a udržovalo sa na rovnakej úrovni počas celej liečby. Priemerné koncentrácie

kyseliny močovej v sére v čase pre každú skupinu podstupujúcu liečbu z dvoch kľúčových štúdií fázy | ||||||||||||||||
3 sú znázornené na obrázku 1. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Obrázok 1 Priemerné koncentrácie kyseliny močovej v sére v kombinovaných kľúčových | ||||||||||||||||
|
|
|
|
|
| štúdiách fázy 3 |
|
|
|
|
|
| ||||
močovej v sére (mg/dl) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
| Placebo |
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
kyseliny |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
koncentrácie |
|
|
|
|
|
|
|
|
| Allopurinol |
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ADENURIC 80 mg |
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
(±SEM) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
| ADENURIC 120 mg |
|
|
| |||||
Priemerné |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ADENURIC 240 mg |
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
| BL | |||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
| Týždeň |
|
|
|
|
|
|
|
BL=baseline SEM=standard error of the mean
Poznámka: 509 pacientom bolo podávané 300 mg QD allopurinolu; 10 pacientom so sérovým kreatinínom >1,5 a < 2,0 mg/dL bolo podávaných 100 mg QD. (10 pacientov z 268 v štúdii APEX).
Na vyhodnotenie bezpečnosti febuxostatu sa použilo 240 mg febuxostatu, čo je dvojnásobne vyššia dávka ako je najvyššia odporúčaná dávka.
CONFIRMS štúdia: CONFIRMS štúdia bola fáza 3 randomizovanej kontrolovanej
Počet pacientov s hladinou urátov < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) v sére počas posledného vyšetrenia bol 45% pre pacientov užívajúcich febuxostat 40 mg, 67% pre febuxostat 80 mg a 42 % pre allopurinol 300/200 mg.
Primárny parameter u podskupiny pacientov s poškodením obličiek
Štúdia APEX hodnotila účinnosť u 40 pacientov s poškodením obličiek (t.j. základný sérový kreatinín > 1,5 mg/dL a ≤2,0 mg/dL). U subjektov s poškodením obličiek, ktorí boli náhodne vybratí na užívanie allopurinolu, bola pokrytá dávka 100mg QD. ADENURIC dosiahol primárny parameter účinnosti u 44% (80 mg QD), 45% (120 mg QD) a 60% (240 mg QD) pacientov v porovnaní s 0% v skupine užívajúcej 100 mg QD allopurinolu a skupine užívajúcej placebo.
Medzi percentuálnym poklesom kyseliny močovej v sére u zdravých subjektov bez ohľadu na ich funkciu obličiek neboli žiadne klinicky významné rozdiely (58% v skupine s normálnou funkciou obličiek a 55% v skupine so závažným poškodením obličiek).
Analýza pacientov s dnou a s poškodením obličiek bola prospektívne definovaná v CONFIRMS štúdii a ukázala, že febuxostat bol podstatne viac účinný v znižovaní hladiny urátov (< 6,0 mg/dL) v sére
v porovnaní s allopurinolom 300/200 mg u pacientov, ktorí mali dnu s mierne až stredne ťažkým poškodením obličiek (65% sledovaných pacientov).
Primárny parameter u skupiny pacientov s koncentráciou kyseliny močovej v sére ≥ 10 mg/dL
Približne u 40% pacientov (kombinované APEX a FACT) bola základná koncentrácia kyseliny močovej v sére ≥ 10 mg/dL. V tejto podskupine ADENURIC dosiahol primárny parameter účinnosti (sUA (< 6,0 mg/dL počas posledných troch návštev) u 41% (80 mg QD), 48% (120 mg QD) a 66% (240 mg QD) pacientov v porovnaní s 9% v skupine užívajúcej 300 mg/100 mg QD allopurinolu a 0 % v skupine užívajúcej placebo.
V CONFIRMS štúdii, pomer pacientov dosahujúcich primárny koncový bod účinnosti (sUA < 6,0 mg/dL počas posledného vyšetrenia) v skupine pacientov so základnou hladinou urátov v sére ≥ 10,0 mg/dL liečených febuxostatom 40 mg QD bol 27 % (66/249), febuxostatom 80 mg QD 49 % (125/254) a s allopurinolom 300 mg/200 mg QD 31% (72/230).
Klinické výstupy: percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu dnavého záchvatu.
APEX štúdia: Počas
FACT štúdia: Počas
a postupne v priebehu času klesla (64% a 70% subjektov prijalo liečbu dnového vzplanutia od 8. do 52. týždňa). Vzplanutie dny počas posledných 4 týždňov štúdie
Percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu dnavého záchvatu (štúdia APEX a FACT) bolo číselne nižšie v skupinách, ktoré dosiahli priemernú neskoršiu koncentráciu urátov v sére <6,0 mg/dL, <5,0 mg/dL alebo <4,0 mg/dL v porovnaní so skupinou, ktorá dosiahla priemernú neskoršiu koncentráciu urátov v sére ≥6,0 mg/dL počas posledných 32 týždňov obdobia liečby (intervaly 20. týždeň – 24. týždeň až 49. – 52. týždeň).
Počas CONFIRMS štúdie percentuálny podiel pacientov, ktorí prijali liečbu dnového vzplanutia (v prvý deň počas 6 mesiacov) v skupine liečených febuxostatom 80 mg bol 31% a v skupine liečenej allopurinolom bolo 25%. Neboli pozorované žiadne rozdiely v pomere pacientov dostávajúcich liečbu na vzplanutie dny medzi skupinami liečenými febuxostatom 80 mg a 40 mg.
Dlhodobé otvorené rozšírené štúdie
EXCEL štúdia
Hladiny urátov v sére boli v priebehu času udržované (tj. 91% pacientov so začiatočnou dávkou febuxostatu 80 mg a 93 % pacientov s dávkou febuxostatu 120 mg mali sUA < 6 mg/dL v 36. mesiaci).
Údaje získané počas troch rokov ukázali, že sa znížil výskyt dnavých záchvatov u menej než 4% pacientov, ktorí vyžadovali liečbu záchvatu (t.j. viac než 96% pacientov nevyžadovalo liečbu záchvatu) v 16. až 24. mesiaci. Toto bolo spojené so zmenšením veľkosti tofu, ktoré viedlo k úplnému rozpusteniu u 54% subjektov v
46% pacientov s konečnou ustálenou liečbou febuxostatom 80 mg a 38% pacientov s febuxostatom 120 mg QD malo úplné rozpustenie primárnych hmatateľných tofov od začiatku po poslednú návštevu.
FOCUS štúdia
Pomer pacientov s hladinou urátov v sére < 6,0 mg/dL (357 µmol/L) počas poslednej návštevy bol väčší ako 80%
Počas klinických štúdií fázy 3 boli pozorované mierne abnormality v testoch funkcie pečene u pacientov liečených febuxostatom (5,0%). Frekvencie výskytu týchto odchýlok boli podobné ako pri liečbe allopurinolom (4,2%) (pozri časť 4.4). Zvýšené hodnoty TSH (>5,5 µIU/ml) boli pozorované u pacientov liečených febuxostatom dlhodobo (5,5%) a pacientov liečených allopurinolom (5,8%) v dlhodobých otvorených rozšírených štúdiách (pozri časť 4.4).
Syndróm rozpadu nádoru
Účinnosť a bezpečnosť ADENURICU v prevencii a liečbe syndrómu rozpadu nádoru skúmala štúdia FLORENCE
FLORENCE bola randomizovaná (1:1), dvojito zaslepená štúdia tretej fázy, kľúčová štúdia, ktorá porovnávala ADENURIC v dávke 120 mg raz denne s alopurinolom v dávke 200 až 600 mg denne (priemerná denná dávka [± štandardná odchýlka]:349,7 ± 112,90 mg) v kontrole hladiny kyseliny močovej v sére. Vhodní pacienti boli indikovaní na liečbu alopurinolom alebo bez liečby rasburikázou. Primárne parametre účinnosti boli plocha pod krivkou sérovej kyseliny močovej (AUC
Celkovo bolo do štúdie zaradených 346 pacientov s hematologickým zhubným nádorom podstupujúcich chemoterapiu a so stredným až vysokým rizikom syndrómu rozpadu nádoru. Priemerná AUC
Účinok a bezpečnosť febuxostatu neboli stanovené u pacientov s akútnym ťažkým TLS, napr. u pacientov, u ktorých nebola úspešná iná liečba na zníženie urátov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
U zdravých subjektov sa maximálne koncentrácie febuxostatu v plazme (Cmax) a plocha pod krivkou koncentrácie febuxostatu v plazme v priebehu času (AUC) zvýšili úmerne k dávke podľa toho, či boli podávané jednotlivé alebo viaceré dávky 10 mg až 120 mg. Pri dávkach medzi 120 mg a 300 mg, je vyšší nárast AUC ako nárast úmerný dávke pozorovaný v prípade febuxostatu. Pri podávaní dávok 10
mg až 240 mg každých 24 hodín nedochádza k žiadnemu významnejšiemu nárastu. Febuxostat má zjavný priemerný polčas eliminácie (t1/2) približne 5 až 8 hodín.
Farmakokinetické/ farmakodynamické analýzy jednotlivých skupín boli vykonané u 211 pacientov s hyperurikémiou a dnou, ktorí boli liečení ADENURICOM v množstve
Absorpcia
Febuxostat sa absorbuje veľmi rýchlo (tmax
Po jednej dávke alebo viacerých perorálnych 80 mg a 120 mg dávkach podávaných raz za deň má
Cmax hodnotu približne
Po viacerých perorálnych 80 mg dávkach podávaných raz denne alebo 120 mg dávke s jedlom obsahujúcim vysoký podiel tukov bol odmeraný 49% a 38% pokles Cmax a 18% a 16% pokles AUC. V príslušných testoch však nebola pozorovaná žiadna klinicky významná zmena v percentuálnom poklese kyseliny močovej v sére (viacero 80 mg dávok). ADENURIC je preto možné užívať bez ohľadu na jedlo.
Distribúcia
Typický rovnovážny objem distribúcie (Vss/F) febuxostatu je po podaní perorálnych dávok
Biotransformácia
Febuxostat sa metabolizuje do značnej miery konjugáciou prostredníctvom enzýmového systému
Eliminácia
Febuxostat sa eliminuje prostredníctvom pečene aj prostredníctvom obličiek. Po podaní perorálnej dávky 80 mg febuxostatu označeného 14C bolo približne 49% dávky znova získaných v moči ako nezmenený febuxostat (3%), acylglukuronid liečiva (30%), jeho známe oxidačné metabolity a ich konjugáty (13%), a iné neznáme metabolity (3%). Okrem vylučovania obličkami bolo približne 45% dávky znova získaných v stolici ako nezmenený febuxostat (12%), acylglukuronid liečiva (1%), jeho známe oxidačné metabolity a ich konjugáty (25%), a iné neznáme metabolity (7%).
Poškodenie obličiek
Po viacerých dávkach 80 mg ADENURICU u pacientov s miernym, stredne závažným alebo závažným poškodením obličiek sa hodnota Cmax febuxostatu vzhľadom na subjekty s normálnou funkciou obličiek nezmenila. Priemerná celková AUC febuxostatu sa zvýšila približne
7,5 g h/mL v skupine s normálnou funkciou obličiek po 13,2 g.h/mL v skupine so závažnou renálnou dysfunkciou. Hodnoty Cmax a AUC aktívnych metabolitov sa zvýšili 2- násobne pre Cmax a 4- násobne pre AUC. U pacientov s miernym alebo stredným poškodením obličiek však nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Poškodenie pečene
Po viacerých 80 mg dávkach ADENURICU u pacientov s miernym poškodením pečene
pečene. Neboli uskutočnené štúdie u pacientov so závažným poškodením pečene
Vek
Neboli pozorované žiadne významné zmeny AUC febuxostatu alebo jeho metabolitov po viacerých perorálnych dávkach ADENURICU u starších ľudí v porovnaní s mladšími zdravými subjektmi.
Pohlavie
Po viacerých perorálnych dávkach ADENURICU boli hodnoty Cmax o 24% vyššie u žien ako u mužov a hodnoty AUC boli o 12% vyššie u žien ako u mužov. Hodnoty Cmax a AUC upravené podľa hmotnosti boli však podobné medzi oboma pohlaviami. Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe pohlavia.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Účinky v predklinických štúdiách sa všeobecne pozorovali pri expozíciách vyšších než je maximálna expozícia u ľudí.
Karcinogenéza, mutagenéza, poruchy plodnosti
U samčích potkanov bol štatisticky významný nárast tumorov močového mechúra (prechodnobunkový papilóm a karcinóm) zistený iba v spojení s množstvom xantínu v skupine s vysokou dávkou pri dávke približne 11 krát vyššej, ako je podávaná u ľudí. Nebol pozorovaný
signifikantný nárast žiadneho iného typu tumoru v samčích ani v samičích myšiach ani potkanoch. Tieto nálezy sa pokladajú za dôsledok purínového metabolizmu a zloženia moču špecifického pre príslušný druh a nemajú žiadny význam pre klinické použitie.
Štandardná skupina testov na genotoxicitu neodhalila žiadne biologicky významné genotoxické účinky pre febuxostat.
Zistilo sa, že febuxostat podávaný v perorálnych dávkach maximálne 48 mg/kg za deň, nemal žiadne účinky na plodnosť a reprodukciu u samčích ani samičích potkanov.
Neboli zistené žiadne dôkazy oslabenej plodnosti, teratogénnych účinkov alebo poškodenia plodu spôsobené febuxostatom. Pri použití dávok približne
u gravidných samíc potkanov pri použití dávok približne
a u gravidných samíc králikov
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza magnéziumstearát hydroxypropylcelulóza sodná soľ kroskarmelózy
koloidný hydratovaný oxid kremičitý
Obal tablety
Opadry II, žltá, 85F42129, obsah: polyvinyl alkohol
oxid titaničitý (E171)
makrogoly 3350 mastenec
žltý oxid železnatý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Priehľadný (Aclar/PVC/hliník alebo PVC/PE/PVDC/hliník) blister so 14 tabletami.
ADENURIC 120 mg je k dispozícii vo veľkosti balení s 14, 28, 42, 56, 84 a 98 filmom obalenými tabletami.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare,
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/08/447/003
EU/1/08/447/004
EU/1/08/447/009
EU/1/08/447/010
EU/1/08/447/011
EU/1/08/447/012
EU/1/08/447/019
EU/1/08/447/020
EU/1/08/447/021
EU/1/08/447/022
EU/1/08/447/023
EU/1/08/447/024
9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 21 apríl 2008
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. december 2012
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.
Príspevky