Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advagraf (tacrolimus) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L04AD02

Updated on site: 05-Oct-2017

1.NÁZOV LIEKU

Advagraf 0,5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 0,5 mg takrolimu (ako monohydrát).

Pomocné látky so známym účinkom: Každá kapsula obsahuje 51,09 mg laktózy.

Potlačová farba použitá na označenie kapsuly obsahuje stopové množstvá sójového lecitínu (0,48 % z celkového zloženia potlačovej farby).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním.

Želatínové kapsuly s červeným označením „0.5 mg“ na svetložltej časti a „647“ na oranžovej časti obsahujúce biely prášok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Profylaxia rejekcie transplantátu u dospelých príjemcov štepu pečene alebo obličiek.

Liečba rejekcie štepu rezistentného na liečbu inými imunosupresívnymi liekmi u dospelých pacientov.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Advagraf je forma takrolimu, ktorá sa užíva perorálne raz denne. Liečba liekom Advagraf si vyžaduje starostlivé sledovanie primerane kvalifikovaným a vybaveným personálom. Predpísať tento liek

a meniť už začatú imunosupresívnu liečbu majú iba lekári so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou a manažmentom pacientov po transplantácii.

Náhodná, neúmyselná alebo nekontrolovaná zámena medzi formou takrolimu s okamžitým uvoľňovaním alebo formou takrolimu s predĺženým uvoľňovaním je nebezpečná. Môže viesť k rejekcii štepu alebo k zvýšenému výskytu nežiaducich reakcií, vrátane nedostačujúcej alebo

nadmernej imunosupresie z dôvodu klinicky závažných rozdielov v systémovej expozícii takrolimu. Pacient má pokračovať v užívaní jednej formy takrolimu s príslušným denným dávkovacím režimom; zmeny foriem a režimov sa majú robiť len pod dohľadom špecialistu na transplantológiu (pozri časti 4.4 a 4.8). Po konverzii na ktorúkoľvek alternatívnu formu sa musí vykonať terapeutické monitorovanie koncentrácií liečiva a urobiť úprava dávkovania na udržanie rovnakej systémovej expozície takrolimu.

Dávkovanie

Odporúčané počiatočné dávky, uvedené nižšie, slúžia len ako návod. Počas počiatočnej pooperačnej fázy sa Advagraf zvyčajne podáva v kombinácii s inými imunosupresívnymi liekmi. Dávka sa môže meniť v závislosti od zvoleného imunosupresívneho režimu. Dávkovanie lieku Advagraf má byť

v prvom rade založené na klinickom posúdení rejekcie a znášanlivosti u každého pacienta individuálne

a podporené monitorovaním hladiny lieku v krvi (pozri nižšie „Monitorovanie koncentrácie liečiva“).

Ak sú klinické príznaky rejekcie zjavné, má sa uvažovať o zmene imunosupresívneho režimu.

1. deň bola AUC0-24 takrolimu pre Advagraf u pacientov s de novo transplantovanou obličkou o 30 % nižšia a u pacientov s transplantovanou pečeňou o 50 % nižšia v porovnaní s ekvivalentnou dávkou kapsúl s okamžitým uvoľňovaním (Prograf). Do 4. dňa bola systémová expozícia, zmeraná pomocou hladín na konci dávkovacieho intervalu podobná u pacientov s transplantovanou obličkou

i transplantovanou pečeňou pri oboch formách. Pri lieku Advagraf sa odporúča dôkladné a časté sledovanie hladiny takrolimu na konci dávkovacieho intervalu počas prvých dvoch týždňov

po transplantácii, aby sa zabezpečilo adekvátne pôsobenie lieku v období bezprostredne

po transplantácii. Pretože takrolimus je liečivo s nízkym klírensom, úpravy režimu dávky lieku Advagraf môžu trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne rovnovážny stav.

Aby sa potlačila rejekcia štepu, imunosupresia sa musí udržiavať. Z tohto dôvodu je perorálna liečba časovo neobmedzená.

Profylaxia rejekcie obličkového transplantátu

Perorálna terapia liekom Advagraf sa má začať dávkou 0,20 – 0,30 mg/kg/deň, ktorá sa užíva raz denne ráno. Aplikácia sa má začať do 24 hodín po ukončení operácie.

Počas potransplantačného obdobia sa dávky lieku Advagraf zvyčajne znížia. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť na monoterapiu liekom Advagraf. Potransplantačné zmeny stavu pacienta môžu zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať si ďalšie úpravy dávky.

Profylaxia rejekcie pečeňového transplantátu

Perorálna terapia liekom Advagraf sa má začať dávkou 0,10 – 0,20 mg/kg/deň, ktorá sa užíva raz denne ráno. Aplikácia sa má začať približne 12-18 hodín po ukončení operácie.

Počas potransplantačného obdobia sa dávky lieku Advagraf zvyčajne znížia. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť na monoterapiu liekom Advagraf. Potransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať si ďalšie úpravy dávky.

Prechod na Advagraf u pacientov liečených liekom Prograf

Pacienti s transplantovaným štepom s udržiavacou liečbou kapsulami Prograf, ktoré sa užívajú dva razy denne, vyžadujúci si prechod na Advagraf, ktorý sa užíva raz denne, majú prejsť na celkové denné dávkovanie v pomere 1:1 (mg:mg). Advagraf sa má podávať ráno.

U stabilizovaných pacientov, ktorí boli prestavení z kapsúl Prograf (dvakrát denne) na Advagraf (raz denne) v pomere 1:1 (mg:mg) celkovej dennej dávky, bola systémová expozícia takrolimu (AUC0-24) pri lieku Advagraf približne o 10 % nižšia ako pri lieku Prograf. Vzťah medzi koncentráciami takrolimu na konci dávkovacieho intervalu (C24) a systémovou expozíciou (AUC0-24) pre Advagraf je podobný ako pre Prograf. Pri prechode z kapsúl Prograf na Advagraf sa majú hladiny takrolimu

na konci dávkovacieho intervalu zmerať pred prechodom a počas dvoch týždňov po prechode. Po prechode sa majú monitorovať hladiny takrolimu na konci dávkovacieho intervalu, a ak je to

potrebné, majú sa upraviť dávky, aby sa udržala podobná systémová expozícia. Majú sa urobiť úpravy dávky, aby sa zabezpečilo zachovanie podobnej systémovej expozície.

Prechod z cyklosporínu na takrolimus

Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorým sa mení liečba založená na cyklosporíne na liečbu založenú na takrolime (pozri časti 4.4 a 4.5). Neodporúča sa kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu.

Terapia liekom Advagraf sa má začať po zhodnotení koncentrácií cyklosporínu v krvi a klinického stavu pacienta. Podávanie sa má odložiť v prípade zvýšených hladín cyklosporínu v krvi. Liečba takrolimom obvykle začína 12 - 24 hodín po prerušení liečby cyklosporínom. Po zmene liečby sa má pokračovať v sledovaní hladiny cyklosporínu v krvi, pretože by mohlo dôjsť k ovplyvneniu klírensu cyklosporínu.

Liečba rejekcie štepu

Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a zavedenie krátkodobého podávania mono/polyklonálnych protilátok. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity, v podobe závažných nežiaducich účinkov (pozri časť 4.8), môže byť potrebné dávku lieku Advagraf znížiť.

Liečba rejekcie štepu po transplantácii obličiek alebo pečene

Pri prechode z iného imunosupresíva na Advagraf, ktorý sa užíva raz denne, sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou odporúčanou pri transplantácii obličky, respektíve pečene

na profylaxiu transplantačnej rejekcie.

Liečba rejekcie štepu po transplantácii srdca

U dospelých pacientov má byť pri prechode na Advagraf podaná počiatočná perorálna dávka 0,15 mg/kg/deň raz denne ráno.

Liečba rejekcie štepu po transplantáciách iných štepov

Hoci nie sú klinické skúsenosti s liekom Advagraf u pacientov s transplantovanými pľúcami, transplantovaným pankreasom alebo transplantáciou čriev, Prograf bol použitý u pacientov

s transplantovanými pľúcami v počiatočnej perorálnej dávke 0,10 - 0,15 mg/kg/deň, u pacientov s transplantovaným pankreasom v počiatočnej perorálnej dávke 0,2 mg/kg/deň a pri intestinálnej transplantácii v počiatočnej perorálnej dávke 0,3 mg/kg/deň.

Monitorovanie koncentrácie liečiva

Dávkovanie má byť primárne založené na klinickom hodnotení rejekcie a tolerancie u každého jednotlivého pacienta za pomoci monitorovania koncentrácie takrolimu na konci dávkovacieho intervalu v plnej krvi.

Na optimalizovanie dávkovania je dostupných niekoľko imunometód, pomocou ktorých možno stanoviť koncentrácie takrolimu v plnej krvi. Porovnania koncentrácií v publikovanej literatúre

s individuálnymi hodnotami v klinickej praxi sa majú vyhodnocovať opatrne a na základe znalosti použitých metód. V súčasnej klinickej praxi sa hladiny v plnej krvi monitorujú pomocou imunometód. Vzťah medzi koncentráciou na konci dávkovacieho intervalu (C24) a systémovou expozíciou (AUC0-24) takrolimu je podobný pri oboch formách lieku Advagraf a Prograf.

Hladiny takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa majú sledovať počas celého potransplantačného obdobia. Hladiny takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa majú stanoviť približne 24 hodín po užití lieku Advagraf, teda tesne pred ďalšou dávkou. Odporúča sa časté monitorovanie koncentrácie na konci dávkovacieho intervalu počas počiatočných dvoch týždňov

po transplantácii a pravidelné monitorovanie počas udržiavacej liečby. Koncentrácia takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa má dôkladne monitorovať aj po prechode z lieku Prograf

na Advagraf, po úprave dávky, zmenách v imunosupresívnom režime alebo pri súbežnej liečbe s liečivami, ktoré môžu meniť koncentráciu takrolimu v plnej krvi (pozri časť 4.5). Frekvencia

monitorovania krvi má byť založená na klinických potrebách. Vzhľadom na to, že takrolimus je látka s nízkym klírensom, po úprave režimu dávkovania lieku Advagraf môže trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne požadovaný rovnovážny stav.

Údaje z klinických štúdií naznačujú, že väčšinu pacientov je možné úspešne liečiť, ak sa koncentrácia takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu udržiava na hodnotách pod 20 ng/ml.

Pri interpretácii hladín v plnej krvi je potrebné vziať do úvahy klinický stav pacienta. V klinickej praxi bývajú hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu v ranom potransplantačnom období obvykle v rozsahu 5 – 20 ng /ml u recipientov transplantátu pečene a 10 – 20 ng/ml

u pacientov s transplantovanou obličkou a srdcom. Počas následnej udržiavacej liečby bývajú koncentrácie v krvi v rozmedzí 5 – 15 ng/ml u recipientov transplantátu pečene, obličiek a srdca.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebné zníženie dávky, aby sa udržali hladiny takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu v odporúčanom cieľovom rozmedzí.

Porucha funkcie obličiek

Keďže farmakokinetika takrolimu nie je ovplyvnená funkciou obličiek (pozri časť 5.2), nevyžaduje sa úprava dávkovania. Takrolimus však má nefrotoxický potenciál, preto sa odporúča pozorné monitorovanie renálnej funkcie (vrátane koncentrácie kreatinínu v sére, výpočtu klírensu kreatinínu

a sledovania množstva moču).

Rasa

V porovnaní s belošskou populáciou, pacienti černošskej populácie môžu vyžadovať vyššie dávky takrolimu na dosiahnutie rovnakých hladín na konci dávkovacieho intervalu.

Pohlavie

Nie je dôkaz o tom, že by pacienti mužského a ženského pohlavia vyžadovali rozdielne dávky na dosiahnutie rovnakých hladín na konci dávkovacieho intervalu.

Starší ľudia

Z doposiaľ získaných údajov nevyplýva, že je potrebné upraviť dávkovanie u starších ľudí.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Advagrafu u detí do 18 rokov nebola stanovená. Sú k dispozícii obmedzené

údaje, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Spôsob podávania

Advagraf je perorálna forma takrolimu, ktorá sa užíva raz denne. Perorálnu dennú dávku lieku

Advagraf sa odporúča podávať raz denne ráno. Advagraf tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním sa majú užiť ihneď po vybratí z blistra. Je potrebné poučiť pacientov, aby neprehltli vysušovadlo.

Kapsuly sa majú prehltnúť celé s tekutinou (najlepšie s vodou). Advagraf sa má obvykle užívať nalačno alebo najmenej 1 hodinu pred, alebo 2 až 3 hodiny po jedle, aby sa dosiahla maximálna absorpcia (pozri časť 5.2). Vynechaná ranná dávka sa má užiť čo možno najskôr v ten istý deň. Nemá sa užiť dvojitá dávka nasledujúce ráno.

U pacientov, ktorí počas počiatočnej pooperačnej fázy nemôžu užívať lieky perorálne, sa liečba takrolimom môže začať intravenózne (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku Prograf 5 mg/ml infúzny koncentrát) s dávkou predstavujúcou jednu pätinu odporúčanej perorálnej dávky pre danú indikáciu.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na takrolimus alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na iné makrolidy.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vyskytli sa prípady chybnej medikácie, vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo nekontrolovanej zámeny medzi formou takrolimu s okamžitým uvoľňovaním alebo formou takrolimu s predĺženým uvoľňovaním. To viedlo k závažným nežiaducim reakciám, vrátane rejekcie štepu, alebo k iným nežiaducim účinkom, ktoré mohli vzniknúť dôsledkom nedostačujúcej alebo nadmernej expozície takrolimu. Pacient má pokračovať v užívaní jednej formy takrolimu s príslušným denným dávkovacím režimom; zmeny foriem a režimov sa majú robiť len pod dohľadom špecialistu na transplantológiu

(pozri časti 4.2 a 4.8).

Advagraf sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov pre obmedzené údaje o bezpečnosti a/alebo účinnosti.

Doposiaľ nie sú dostupné klinické údaje pre formu Advagraf s predĺženým uvoľňovaním pri liečbe rejekcie štepu rezistentného voči liečbe inými imunosupresívami u dospelých pacientov.

Doposiaľ nie sú dostupné klinické údaje pre formu Advagraf s predĺženým uvoľňovaním pri profylaxii rejekcie transplantátu u dospelých príjemcov štepu srdca.

Počas počiatočného potransplantačného obdobia sa majú pravidelne sledovať nasledovné parametre: krvný tlak, EKG, neurologické a zrakové funkcie, hladina krvného cukru nalačno, elektrolyty (hlavne draslík), funkčné testy pečene a obličiek, hematologické a koagulačné parametre, proteíny v plazme. Pokiaľ sa zistia klinicky závažné zmeny, majú sa zvážiť úpravy imunosupresívneho režimu.

Ak sa látky s potenciálom interakcie (pozri časť 4.5) – najmä silné inhibítory CYP3A4 (ako telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycín alebo klaritromycín) alebo induktory CYP3A4 (ako rifampicín, rifabutín) - kombinujú s takrolimom, majú sa sledovať hladiny takrolimu v krvi na úpravu dávky takrolimu tak, aby sa udržala rovnaká expozícia takrolimu.

Pri užívaní lieku Advagraf je potrebné sa vyhnúť použitiu rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) alebo použitiu iných prípravkov pre riziko interakcií vedúcich buď k poklesu koncentrácií takrolimu v krvi a k zníženiu klinického účinku takrolimu, alebo k zvýšeniu koncentrácií takrolimu v krvi a riziku toxicity takrolimu (pozri časť 4.5).

Cyklosporín a takrolimus sa nemajú podávať súčasne a pri podávaní takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín, sa má postupovať opatrne (pozri časti 4.2 a 4.5).

Je potrebné eliminovať zvýšený príjem draslíka alebo draslík šetriacich diuretík (pozri časť 4.5).

Niektoré kombinácie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické a neurotoxické efekty, môžu zvyšovať riziko týchto účinkov (pozri časť 4.5).

Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Živé atenuované vakcíny sa nemajú používať.

Gastrointestinálne poruchy

U pacientov liečených takrolimom bola hlásená gastrointestinálna perforácia. Vzhľadom na to, že gastrointestinálna perforácia je medicínsky závažná udalosť, ktorá môže viesť k život ohrozujúcemu alebo závažnému zdravotnému stavu, má sa zvážiť primeraná liečba bezprostredne po výskyte podozrivých prejavov alebo príznakov.

Keďže sa hladiny takrolimu v krvi môžu výrazne zmeniť počas hnačky, odporúča sa dodatočné sledovanie koncentrácií takrolimu počas príhod hnačky.

Poruchy srdca

U pacientov liečených liekom Prograf boli v zriedkavých prípadoch pozorované hypertrofia komory alebo hypertrofia septa, opísané ako kardiomyopatie, ktoré sa môžu vyskytnúť aj pri lieku Advagraf.

Väčšina týchto prípadov býva reverzibilná, pričom sa vyskytovali pri koncentrácii takrolimu na konci dávkovacieho režimu podstatne vyššej, ako sú odporúčané maximálne hladiny. K ďalším faktorom,

u ktorých sa pozorovalo zvýšené riziko týchto klinických stavov, patria už existujúce ochorenie srdca, používanie kortikosteroidov, hypertenzia, renálna a hepatálna dysfunkcia, infekcie, objemové preťaženie a edém. Z tohto dôvodu majú byť vysoko rizikoví pacienti dostávajúci vysoké dávky imunosupresív monitorovaní s využitím postupov ako echokardiografia alebo EKG, a to pred aj

po transplantácii (napr. na začiatku po troch mesiacoch, neskôr po 9 – 12 mesiacoch). Pokiaľ by sa vyskytli abnormality, má sa zvážiť zníženie dávky lieku Advagraf alebo zmena liečby na iné imunosupresívum. Takrolimus môže predĺžiť QT interval a môže spôsobiť Torsades de Pointes. Opatrnosť je potrebná u pacientov s faktormi, ktoré zvyšujú riziko predĺženia QT intervalu, vrátane pacientov s osobnou alebo rodinnou anamnézou predĺženého QT intervalu, kongestívnym srdcovým zlyhaním, bradyarytmiou a abnormalitami elektrolytov. Opatrnosť je tiež potrebná u pacientov

s diagnózou alebo s podozrením na vrodené predĺženie QT intervalu alebo získané predĺženie QT

intervalu alebo u pacientov ktorí súčasne užívajú lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, vyvolávajú abnormality elektrolytov alebo je o nich známe, že zvyšujú expozíciu takrolimu (pozri časť

4.5).

Lymfoproliferatívne ochorenia a malígne nádory

U pacientov liečených takrolimom bol hlásený výskyt vírusom Epsteina-Barrovej (EBV) - asociovaných lymfoproliferatívnych ochorení (pozri časť 4.8). Kombinácia imunosupresív, akými sú antilymfocytové protilátky (napr. baziliximab, daklizumab), podávaná súbežne zvyšuje riziko EBV- asociovaných lymfoproliferatívnych ochorení. Uvádza sa, že u pacientov s negatívnym EBV- vírusovým kapsidovým antigénom (VCA) dochádza k zvýšeniu rizika vzniku lymfoproliferatívnych ochorení. Preto sa má u tejto skupiny pacientov zistiť EBV-VCA sérológia ešte pred začiatkom liečby liekom Advagraf. Počas liečby sa odporúča dôkladné monitorovanie s EBV-PCR. Pozitívne EBV- PCR môže pretrvávať mesiace a ako také nie je indikátorom lymfoproliferatívneho ochorenia alebo lymfómu.

Tak, ako pri iných vysoko účinných imunosupresívach, nie je známe riziko sekundárnych karcinómov (pozri časť 4.8).

Tak, ako pri iných imunosupresívach, pre potenciálne riziko vzniku malígnych zmien kože sa má obmedziť vystavovanie kože slnečnému a ultrafialovému žiareniu nosením ochranného oblečenia a používaním krému s vysokým ochranným faktorom.

U pacientov liečených imunosupresívami, vrátane lieku Advagraf, je zvýšené riziko oportúnnych infekcií (bakteriálnych, hubových, vírusových a protozoálnych). Patrí medzi ne nefropatia spojená s BK vírusom a progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom. Tieto infekcie často súvisia s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k závažným až fatálnym stavom, ktoré má lekár zvážiť v diferenciálnej diagnóze u imunosuprimovaných pacientov so zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo neurologickými príznakmi.

U pacientov, liečených takrolimom, bol hlásený vznik syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES). Ak sa u pacientov, ktorí užívajú takrolimus, vyskytnú niektoré z príznakov

PRES, ako je bolesť hlavy, zmenené mentálne funkcie, záchvaty alebo poruchy videnia, má sa vykonať rádiologické vyšetrenie (napr. MRI). V prípade, ak sa stanoví diagnóza PRES, odporúča sa adekvátna kontrola krvného tlaku a záchvatov a okamžité ukončenie liečby systémovým takrolimom. Väčšina pacientov sa úplne uzdraví po prijatí náležitých opatrení.

Získaná čistá aplázia červených krviniek

U pacientov liečených takrolimom boli hlásené prípady získanej čistej aplázie červených krviniek (PRCA). Všetci pacienti uvádzali rizikové faktory PRCA, ako sú infekcia spôsobená parvovírusom

B19, chronické ochorenie alebo súbežná liečba spojená s PRCA.

Osobitné skupiny pacientov

Sú len obmedzené skúsenosti u pacientov nebelošskej populácie a u pacientov so zvýšeným imunologickým rizikom (napr. retransplantácia, dôkaz panelovo reaktívnych protilátok, PRA).

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebné zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Pomocné látky

Kapsuly Advagraf s predĺženým uvoľňovaním obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek. Potlačová farba použitá na označenie kapsúl Advagraf obsahuje sójový lecitín. U pacientov, ktorí sú precitlivení na arašidy alebo sóju, sa má zvážiť pomer rizika

a závažnosti precitlivenosti a prínosu použitia lieku Advagraf.

4.5Liekové a iné interakcie

Systémovo dostupný takrolimus sa metabolizuje pečeňovým CYP3A4. Existuje aj dôkaz

o gastrointestinálnom metabolizme pomocou CYP3A4 v črevnej stene. Súčasné užívanie látok,

o ktorých je známe, že inhibujú alebo indukujú CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu, a tak znížiť alebo zvýšiť jeho hladinu v krvi.

Pri súbežnom používaní akýchkoľvek látok, ktoré by mohli meniť metabolizmus CYP3A4 alebo inak ovplyvňovať hladiny takrolimu v krvi, sa dôrazne odporúča dôkladne sledovať hladiny takrolimu

v krvi, rovnako ako aj predĺženie QT intervalu (na EKG), funkciu obličiek a ďalšie nežiaduce účinky, a prerušiť podávanie alebo nastaviť vhodnú dávku takrolimu na udržanie podobnej expozície takrolimu (pozri časti 4.2 a 4.4).

CYP3A4 inhibítory, ktoré potenciálne zvyšujú hladiny takrolimu v krvi

U nasledujúcich liečiv bolo klinicky dokázané, že zvyšujú hladinu takrolimu v krvi:

Silné interakcie boli pozorované s antimykotikami ako ketokonazol, flukonazol, itrakonazol

a vorikonazol, s makrolidovým antibiotikom erytromycínom, s inhibítormi HIV proteázy (napr. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir), alebo s inhibítormi HCV proteázy (napr. telaprevir, boceprevir). Súbežné užívanie týchto liečiv si môže vyžadovať zníženie dávok takrolimu u takmer všetkých pacientov. Farmakokinetické štúdie naznačujú, že zvýšenie hladiny v krvi je predovšetkým následok zvýšenia perorálnej biodostupnosti takrolimu inhibíciou gastrointestinálneho metabolizmu. Vplyv na hepatálny klírens je menej výrazný.

Slabšie interakcie boli pozorované pri klotrimazole, klaritromycíne, josamycíne, nifedipíne, nikardipíne, diltiazeme, verapamile, amiodaróne, danazole, etinylestradiole, omeprazole, nefazodone a (čínskych) rastlinných prostriedkoch obsahujúcich extrakty z rastliny Schisandra sphenanthera.

.

Na základe in vitro štúdií bolo dokázané, že ako potenciálne inhibítory metabolizmu takrolimu sa ukazujú: bromkriptín, kortizón, dapsón, ergotamín, gestodén, lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín, noretindron, chinidín, tamoxifen, triacetyloleandomycín.

Bolo hlásené, že grapefruitová šťava zvyšuje hladinu takrolimu v krvi, a preto sa jej treba vyhnúť. Lansoprazol a cyklosporín môžu potenciálne inhibovať CYP3A4-sprostredkovateľa metabolizmu takrolimu, dôsledkom čoho sa zvýši celková koncentrácia takrolimu v krvi.

Iné interakcie, ktoré potenciálne zvyšujú hladiny takrolimu v krvi

Takrolimus sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Majú sa zvážiť možné interakcie s inými liečivami, o ktorých je známe, že vykazujú vysokú väzbu na plazmatické bielkoviny (napr. neselektívne nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs), perorálne podávané antikoagulanciá alebo perorálne podávané antidiabetiká).

Iné potenciálne interakcie, ktoré môžu zvyšovať systémovú expozíciu takrolimu zahŕňajú prokinetiká, (ako napríklad metoklopramid a cisaprid), cimetidín a hydroxid horečnato-hlinitý.

CYP3A4 induktory, ktoré potenciálne znižujú hladiny takrolimu v krvi

U nasledujúcich liečiv bolo klinicky dokázané, že znižujú hladiny takrolimu v krvi:

Silné interakcie boli pozorované s rifampicínom, fenytoínom, ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum), čo si môže vyžadovať zvýšenie dávok takrolimu skoro u všetkých pacientov. Boli pozorované klinicky významné interakcie s fenobarbitalom. Preukázalo sa, že udržiavacie dávky kortikosteroidov znižujú hladiny takrolimu v krvi.

Vysoké dávky prednizolónu alebo metylprednizolónu podávané pri liečbe akútnej rejekcie majú potenciál zvýšiť alebo znížiť hladiny takrolimu v krvi.

Karbamazepín, metamizol a izoniazid majú potenciál znížiť koncentrácie takrolimu.

Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov

Takrolimus je známy CYP3A4 inhibítor, a preto súbežné užívanie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované cez CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus týchto liekov.

Polčas cyklosporínu sa predlžuje, ak je súbežne podávaný takrolimus. Navyše sa môžu objaviť synergicko/aditívne nefrotoxické účinky. Z týchto dôvodov sa neodporúča kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu a má sa postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorým bol predtým podávaný cyklosporín (pozri časti 4.2 a 4.4).

Dokázalo sa, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.

Vzhľadom na to, že takrolimus môže znížiť klírens kontraceptív na báze steroidov, čím dochádza k zvýšenej expozícii hormónom, zvláštna pozornosť sa má venovať rozhodovaniu o metódach antikoncepcie.

K dispozícii sú len obmedzené vedomosti o interakciách medzi takrolimom a statínmi. Klinické údaje naznačujú, že farmakokinetika statínov sa väčšinou nemení pri súbežnom podaní s takrolimom. Údaje získané na zvieratách ukázali, že takrolimus má potenciál znížiť klírens a zvýšiť polčas pentobarbitalu a fenazónu.

Iné interakcie, ktoré vedú ku klinicky škodlivým účinkom

Súčasné použitie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické alebo neurotoxické

účinky, môže tieto účinky zvýšiť (napr. aminoglykozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, kotrimoxazol, NSAIDs, ganciklovir alebo aciklovir).

Zvýšená nefrotoxicita bola pozorovaná po podaní amfotericínu B a ibuprofénu v spojení s takrolimom.

Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť už existujúcu hyperkaliémiu, má sa eliminovať vysoký príjem draslíka alebo draslík šetriacich diuretík (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón) (pozri časť 4.4).

Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Živé atenuované vakcíny sa nemajú používať (pozri časť 4.4).

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje získané na ľuďoch ukazujú, že takrolimus prechádza cez placentu. Obmedzené údaje, získané od príjemcov transplantovaných orgánov nepreukazujú zvýšené riziko nežiaducich udalostí na priebeh a ukončenie gravidity pri liečbe takrolimom v porovnaní s inými imunosupresívnymi liekmi. Boli ale hlásené prípady spontánneho potratu. V súčasnosti nie sú dostupné žiadne ďalšie významné epidemiologické údaje. Takrolimus môže byť podaný gravidnej žene, ak neexistuje žiadna bezpečnejšia alternatíva, a ak očakávaný prospech vyváži potenciálne riziko pre plod. V prípade expozície in utero sa odporúča sledovanie novorodenca pre prípad eventuálnych nežiaducich udalostí takrolimu (obzvlášť účinky na obličky). Existuje riziko predčasného pôrodu (< 37. týždeň) (výskyt

u 66 zo 123 novorodencov, čo je 53,7 %, údaje však ukazujú, že väčšina z novorodencov mala na svoj gestačný vek normálnu pôrodnú hmotnosť), rovnako ako riziko hyperkaliémie u novorodencov (výskyt u 8 zo 111 novorodencov, čo je 7,2%), hoci táto sa normalizuje spontánne.

U potkanov a králikov spôsobil takrolimus embryofetálnu toxicitu pri dávkach, ktoré predstavovali toxicitu aj pre matku (pozri časť 5.3).

Laktácia

Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prechádza do materského mlieka. Keďže sa nedá vylúčiť škodlivý vplyv na novorodenca, ženy nemajú dojčiť, pokiaľ užívajú Advagraf.

Fertilita

Bol pozorovaný negatívny efekt takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu spermií a zníženej pohyblivosti spermií (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Takrolimus môže spôsobiť poruchy videnia a neurologické poruchy. Uvedený vplyv môže byť zosilnený, ak sa takrolimus užíva v spojení s alkoholom.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch takrolimu (Advagraf) na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Profil nežiaducich účinkov spojených s imunosupresívnymi liečivami je často ťažké stanoviť pre základné ochorenie a súbežné užívanie viacerých liekov.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky (vyskytujúce sa u > 10 % pacientov) sú tremor, poškodenie obličiek, hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkaliémia, infekcie, hypertenzia a insomnia.

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé

(<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencie výskytu sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Infekcie a nákazy

Ako je známe aj u iných imunosupresívnych liečiv, pacienti, ktorým je podávaný takrolimus, sú často vystavení zvýšenému riziku infekcií (vírusových, bakteriálnych, mykotických, protozoálnych).

Priebeh už existujúcich infekcií sa môže zhoršiť. Môžu sa vyskytnúť generalizované i lokálne infekcie.

Prípady nefropatie spojenej s BK vírusmi, rovnako ako prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) spojenej s JC vírusmi, boli hlásené u pacientov liečených imunosupresívami, vrátane lieku Advagraf.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

U pacientov, ktorým je podávaná imunosupresívna liečba, je zvýšené riziko vzniku malignít. Vo vzťahu k liečbe takrolimom boli hlásené benígne ako aj malígne novotvary, vrátane EBV- pridružených lymfoproliferatívnych porúch a malignít kože.

Poruchy krvi a lymfatického systému

časté: anémia, trombocytopénia, leukopénia, abnormálne výsledky testov červených krviniek, leukocytóza

menej časté: koagulopatia, pancytopénia, neutropénia, abnormálne výsledky analýzy koagulácie a krvácania

zriedkavé: trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémia

neznáme : získaná čistá aplázia červených krviniek, agranulocytóza, hemolytická anémia

Poruchy imunitného systému

U pacientov, ktorým bol podávaný takrolimus, boli pozorované alergické a anafylaktoidné reakcie

(pozri časť 4.4).

Poruchy endokrinného systému zriedkavé: hirzutizmus

Poruchy metabolizmu a výživy

veľmi časté: diabetes mellitus, hyperglykémia, hyperkaliémia

časté: metabolická acidóza, iné abnormality elektrolytov, hyponatriémia, objemové preťaženie, hyperurikémia, hypomagnezémia, hypokaliémia, hypokalciémia, znížená chuť do jedla, hypercholesterolémia, hyperlipidémia, hypertriacylglycerolémia, hypofosfatémia

menej časté: dehydratácia, hypoglykémia, hypoproteinémia, hyperfosfatémia

Psychické poruchy

veľmi časté:

nespavosť

časté:

zmätenosť a dezorientácia, depresia, prejavy úzkosti, halucinácie, duševné poruchy,

 

depresívna nálada, poruchy a výkyvy nálady, nočné mory

menej časté:

psychotické poruchy

Poruchy nervového systému

veľmi časté:

bolesti hlavy, triaška

časté: poruchy nervového systému, záchvaty, poruchy vedomia, periférna neuropatia, závraty, parestézia a dyzestézia, porucha písania

menej časté: encefalopatia, hemorágia centrálneho nervového systému a cerebrovaskulárne príhody, kóma, abnormality v používaní reči a používaní jazyka, paralýza a paréza, amnézia

zriedkavé: hypertónia veľmi zriedkavé: myasténia

Poruchy oka

 

časté:

poruchy oka, rozmazané videnie, fotofóbia

menej časté:

katarakta

zriedkavé:

slepota

Poruchy ucha a labyrintu

časté:

tinitus

menej časté:

hypoakúzia

zriedkavé:

neurosenzorická hluchota

veľmi zriedkavé: zhoršenie sluchu

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

časté:

ischemické postihnutie koronárnych artérií, tachykardia

menej časté:

srdcové zlyhanie, ventrikulárna arytmia a zástava srdca, supraventrikulárna arytmia,

 

kardiomyopatia, ventrikulárna hypertrofia, palpitácie

zriedkavé:

perikardiálna efúzia

veľmi zriedkavé: ,Torsades de Pointes

Poruchy ciev

 

veľmi časté:

hypertenzia

časté:

tromboembolické a ischemické príhody, hypotenzné cievne poruchy, krvácanie,

 

periférne cievne poruchy

menej časté:

hlboká žilová trombóza končatín, šok, infarkt myokardu

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

časté: postihnutie pľúcneho parenchýmu, dyspnoe, pleurálna efúzia, kašeľ, faryngitída, kongescia nosa a zápaly

menej časté: respiračné zlyhanie, poruchy dýchacej sústavy, astma zriedkavé: syndróm akútnej respiračnej tiesne

Poruchy gastrointestinálneho traktu

veľmi časté:

hnačka, nauzea

časté:

gastrointestinálne prejavy a príznaky, vracanie, bolesti gastrointestinálneho traktu

 

a brušnej dutiny, zápaly gastrointestinálneho traktu, krvácanie gastrointestinálneho

 

traktu, perforácie a vredy gastrointestinálneho traktu, ascites, stomatitída

 

a ulcerácia, zápcha, dyspeptické príznaky a prejavy, flatulencia, plynatosť

 

a distenzia, riedka stolica

menej časté:

akútna a chronická pankreatitída, paralytický ileus, ochorenie gastroezofageálneho

 

refluxu, zhoršené vyprázdňovanie žalúdka

zriedkavé:

pankreatické pseudocysty, neúplný ileus

Poruchy pečene a žlčových ciest

časté: poruchy žlčovodu, poškodenie pečeňových buniek a hepatitída, cholestáza a žltačka zriedkavé: veno-okluzívne ochorenie pečene, trombóza artérie pečene

veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

časté: vyrážka, pruritus, alopécia, akné, zvýšené potenie menej časté: dermatitída, fotosenzitivita

zriedkavé:

toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)

veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

časté:

artralgia, bolesti chrbta, svalové spazmy, bolesti končatín

menej časté:

poruchy kĺbov

zriedkavé:

znížená pohyblivosť

Poruchy obličiek a močových ciest

veľmi časté: poškodenie funkcie obličiek

časté: zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, toxická nefropatia, tubulárna nekróza obličiek, abnormality močových ciest, oligúria, príznaky ochorenia močového mechúra a močovodu

menej časté: hemolyticko-uremický syndróm, anúria veľmi zriedkavé: nefropatia, hemoragická cystitída

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

menej časté: bolestivá menštruácia a uterinné krvácanie

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

časté:

horúčkovité stavy, bolesť a dyskomfort, astenické stavy, edém, narušené vnímanie

 

telesnej teploty

menej časté:

ochorenia podobné chrípke, pocit nervozity, neobvyklé pocity, zlyhanie mnohých

 

orgánov, pocit tlaku na hrudi, teplotná neznášanlivosť

zriedkavé:

pády, vredy, zvieranie hrudníka, smäd

veľmi zriedkavé:

zvýšenie objemu tukového tkaniva

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

veľmi časté: abnormálne výsledky testov pečeňových funkcií časté: zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, nárast hmotnosti

menej časté: zvýšená amyláza v krvi, abnormálne výsledky vyšetrenia EKG, abnormálne výsledky vyšetrenia srdcového rytmu a tepu, zníženie hmotnosti, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi

veľmi zriedkavé: abnormálny echokardiogram, predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

časté: primárna dysfunkcia transplantačného štepu

Vyskytli sa prípady chybnej medikácie, vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo nekontrolovanej zámeny medzi formou takrolimu s okamžitým uvoľňovaním alebo formou takrolimu s predĺženým uvoľňovaním. Boli hlásené viaceré prípady rejekcie súvisiace so zámenou (z dostupných údajov nie je možné stanoviť frekvenciu).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Popísaných je niekoľko prípadov náhodného predávkovania takrolimom s príznakmi, ktoré zahŕňajú tras, bolesť hlavy, nauzea a vracanie, infekcie, žihľavka, letargia a zvýšené hladiny močovinového dusíka v krvi, kreatinínu v sére

a alanínaminotransferázy.

Špecifické antidotum na takrolimus nie je dostupné. Pokiaľ by došlo k predávkovaniu, musia sa urobiť všeobecné podporné opatrenia a symptomatická liečba.

Na základe vysokej molekulárnej hmotnosti, zlej rozpustnosti vo vode a rozsiahlej väzby na proteíny plazmy a erytrocyty sa dá očakávať, že takrolimus nebude dialyzovateľný. U jednotlivých pacientov s veľmi vysokou plazmatickou hladinou je na zníženie toxických koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo diafiltrácia. V prípadoch perorálnej intoxikácie môže byť prospešný výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (ako je aktívne uhlie), ak sa použijú krátko po užití.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory kalcineurínu, ATC kód: L04AD02

Mechanizmus účinku

Na molekulovej úrovni sprostredkuje účinok takrolimu väzba na cytozolový proteín (FKBP12), ktorý je zodpovedný za vnútrobunkovú akumuláciu zlúčeniny. Komplex FKBP12-takrolimus sa špecificky a kompetitívne viaže na kalcineurín a inhibuje ho, čo vedie k inhibícii od vápnika závislých transdukčných signálnych dráh T-buniek, čím sa zabráni transkripcii určitej skupiny génov

pre cytokíny.

Takrolimus je silne účinné imunosupresívum, jeho aktivita bola dokázaná in vitro aj in vivo experimentmi.

Takrolimus inhibuje predovšetkým tvorbu cytotoxických lymfocytov, ktoré sú hlavne zodpovedné za rejekciu štepu. Takrolimus potláča aktiváciu T-buniek a proliferáciu B-buniek závislú na T- pomocných bunkách, ako aj tvorbu lymfokínov (ako sú interleukíny-2, -3 a γ-interferón) a expresiu receptoru interleukínu-2.

Výsledky z klinických skúšaní s liekom Advagraf s obsahom takrolimu užívaným raz denne Transplantácia pečene

Porovnávala sa účinnosť a bezpečnosť liekov Advagraf a Prograf, obidva v kombinácii

s kortikosteroidmi, u 471 príjemcov transplantovanej pečene de novo. Počet prípadov biopsiou potvrdenej akútnej rejekcie počas prvých 24 týždňov po transplantácii bol 32,6 % v skupine užívajúcej liek Advagraf (N=237) a 29,3 % v skupine užívajúcej liek Prograf (N=234). Rozdiel v účinnosti liečby (Advagraf - Prograf) bol 3,3 % (95 % interval spoľahlivosti [-5,7 %, 12,3 %]). Podiel prežívajúcich pacientov po 12 mesiacoch bol 89,2 % pre Advagraf a 90,8 % pre Prograf; v ramene s liekom Advagraf zomrelo 25 pacientov (14 žien, 11 mužov) a v ramene s liekom Prograf umrelo 24 pacientov (5 žien, 19 mužov). 12-mesačné prežívanie štepu bolo 85,3 % pre Advagraf a 85,6 % pre Prograf.

Transplantácia obličky

Porovnávala sa účinnosť a bezpečnosť liekov Advagraf a Prograf, obidva v kombinácii

s mykofenolátmofetilom (MMF) a kortikosteroidmi, u 667 príjemcov transplantovanej obličky de novo. Počet prípadov biopsiou potvrdenej akútnej rejekcie počas prvých 24 týždňov po transplantácii bol 18,6 % v skupine užívajúcej liek Advagraf (N=331) a 14,9 % v skupine užívajúcej liek Prograf (N=336). Rozdiel v účinnosti liečby (Advagraf - Prograf) bol 3,8 % (95 % interval spoľahlivosti

[-2,1 %, 9,6 %]). Podiel prežívajúcich pacientov po 12 mesiacoch bol 96,9 % pre Advagraf a 97,5 % pre Prograf; v ramene s liekom Advagraf umrelo 10 pacientov (3 ženy, 7 mužov) a v ramene s liekom Prograf zomrelo 8 pacientov (3 ženy, 5 mužov). 12-mesačné prežívanie štepu bolo 91,5 %

pre Advagraf a 92,8 % pre Prograf.

Porovnávala sa účinnosť a bezpečnosť lieku Prograf, cyklosporínu a lieku Advagraf, všetky

v kombinácii s protilátkovou indukciou basiliximabom, MMF a kortikosteroidmi, u 638 príjemcov transplantovanej obličky de novo. Výskyt zlyhania účinnosti po 12 mesiacoch (definovaný ako úmrtie, strata štepu, biopsiou potvrdená akútna rejekcia alebo nemožnosť ďalšieho sledovanie pacienta) bol

14,0 % v skupine užívajúcej liek Advagraf (N=214), 15,1 % v skupine užívajúcej liek Prograf (N=212) a 17,0 % v cyklosporínovej skupine (N=212). Rozdiel v liečbe bol -3,0 % (Advagraf - cyklosporín) (95,2 % interval spoľahlivosti [-9,9 %, 4,0 %]) pre Advagraf verzus cyklosporín a -1,9 % (Prograf - cyklosporín) (95,2 % interval spoľahlivosti [-8,9 %, 5,2 %]) pre Prograf verzus cyklosporín. Podiel prežívajúcich pacientov po 12 mesiacoch bol 98,6 % pre Advagraf, 95,7 % pre Prograf

a 97,6 % pre cyklosporín; v ramene s liekom Advagraf umreli 3 pacienti (všetko muži), v ramene s liekom Prograf umrelo 10 pacientov (3 ženy, 7 mužov) a v cyklosporínovom ramene umrelo

6 pacientov (3 ženy, 3 muži). 12-mesačné prežívanie štepu bolo 96,7 % pre Advagraf, 92,9 % pre Prograf a 95,7 % pre cyklosporín.

Klinická účinnosť a bezpečnosť kapsúl Prograf, podávaných dvakrát denne v primárnych transplantáciách orgánov

V prospektívnych štúdiách sa perorálny liek Prograf sledoval ako primárne imunosupresívum približne u 175 pacientov po transplantácii pľúc, u 475 pacientov po transplantácii pankreasu a u 630 pacientov po transplantácii čreva. Celkovo bol bezpečnostný profil perorálneho lieku Prograf v týchto publikovaných štúdiách podobný tomu, aký zaznamenali vo veľkých štúdiách, kde sa Prograf použil v primárnej liečbe po transplantácii pečene, obličiek a srdca. Výsledky účinnosti najväčších štúdií

v každej indikácii sú sumarizované nižšie.

Transplantácia pľúc

Predbežná analýza nedávnej multicentrickej štúdie sa zaoberala 110 pacientmi, ktorí boli randomizovaní 1:1 buď na takrolimus alebo cyklosporín. Terapia takrolimom sa začala ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,01 až 0,03 mg/kg/deň, perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,05 až 0,3 mg/kg/deň. V prvom roku po transplantácii sa zaznamenal nižší výskyt akútnych

rejekčných epizód u pacientov liečených takrolimom voči pacientom liečeným cyklosporínom (11,5 % verzus 22,6 %) a nižší výskyt chronickej rejekcie, syndrómu bronchiolotis obliterans (2,86 % verzus 8,57 %). Miera prežitia po jednom roku bola 80,8 % v takrolimovej a 83 % v cyklosporínovej skupine. V inej randomizovanej štúdii bolo 66 pacientov liečených takrolimom voči 67 pacientom liečených cyklosporínom. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke

0,025 mg/kg/deň a perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,15 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľovú hladinu na konci dávkovacieho intervalu 10 až 20 ng/ml. Po jednom roku prežívalo 83 % pacientov v takrolimovej a 71 % pacientov v cyklosporínovej skupine, po dvoch rokoch bol tento pomer 76 % voči 66 %. Akútnych rejekčných epizód na 100 paciento-dní bolo numericky menej v takrolimovej (0,85 epizód) ako v cyklosporínovej skupine (1,09 epizód). Obliteratívna bronchiolitída sa vyvinula u 21,7 % pacientov v takrolimovej skupine v porovnaní s 38,0 % pacientov

v cyklosporínovej skupine (p = 0,025). Signifikantne viacej pacientov liečených cyklosporínom (n = 13) vyžadovalo prechod na takrolimus ako pacientov liečených takrolimom na cyklosporín (n = 2) (p

= 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

V ďalšej štúdii v dvoch centrách bolo randomizovaných 26 pacientov v takrolimovej voči

24 pacientom v cyklosporínovej skupine. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,05 mg/kg/deň, perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,1 až 0,3 mg/kg/deň

s následným nastavením na cieľovú hladinu na konci dávkovacieho intervalu 12 až 15 ng/ml.

Po jednom roku prežívalo 73,1 % v takrolimovej skupine voči 79,2 % v cyklosporínovej skupine. Bez akútnej rejekcie bolo viacej pacientov v takrolimovej skupine po 6 mesiacoch (57,7 % verzus 45,8 %) a po jednom roku po transplantácii pľúc (50 % verzus 33,3 %).

Tieto tri štúdie preukázali podobnú mieru prežívania. Výskyt akútnej rejekcie bol numericky nižší u takrolimu vo všetkých troch štúdiách a v jednej z nich zaznamenali signifikantne nižší výskyt syndrómu bronchiolotis obliterans s takrolimom.

Transplantácia pankreasu

Na multicentrickej štúdii, v ktorej sa užíval Prograf, sa zúčastnilo 205 pacientov, ktorým bol simultánne transplantovaný pankreas a oblička, a ktorí boli randomizovaní na takrolimus (n = 103) alebo na cyklosporín (n = 102). Počiatočná perorálna dávka takrolimu podľa protokolu bola

0,2 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľové hladiny na konci dávkovacieho intervalu 8 až 15 ng/ml do piateho dňa a 5 až 10 ng/ml po šiestom mesiaci. Miera prežitia pankreasu bola signifikantne vyššia s takrolimom: 91,3 % verzus 74,5 % s cyklosporínom (p < 0,0005), zatiaľ čo miera prežitia obličkového štepu bola v obidvoch skupinách podobná. Celkovo bola liečba zmenená z cyklosporínu na takrolimus u 34 pacientov, zatiaľ čo alternatívnu liečbu si vyžadovalo len 6 takrolimových pacientov.

Transplantácia čriev

Publikované klinické údaje z jedného centra, týkajúce sa používania perorálne podávaného Prografu na primárnu liečbu po transplantácii čriev ukázali, že zo 155 pacientov (65 črevá samotné, 75 pečeň a črevá a 25 multiviscerálne), ktorí dostávali takrolimus a prednizón, prežívalo 75 % po 1 roku, 54 % po 5 rokoch a 42 % po 10 rokoch. V prvých rokoch po transplantácii bola počiatočná perorálna dávka takrolimu 0,3 mg/kg/deň. Výsledky sa kontinuálne zlepšovali s narastajúcimi skúsenosťami počas obdobia 11 rokov. Predpokladá sa, že rôzne inovácie, napr. techniky na skorú detekciu infekcií vírusom Epsteina-Barrovej (EBV) a CMV, posilnenie kostnej drene, doplnkové používanie interleukin-2 antagonistu daklizumabu, nižšie počiatočné dávky takrolimu s cieľovými hladinami na konci dávkovacieho intervalu 10 až 15 ng/ml a najnovšie ožarovanie štepu, prispieva v priebehu času k zlepšeniu výsledkov v tejto indikácii.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

U ľudí sa preukázala schopnosť absorbovať takrolimus cez gastrointestinálny trakt. Voľný takrolimus sa zvyčajne rýchlo absorbuje. Advagraf je lieková forma s predĺženým uvoľňovaním takrolimu, výsledkom čoho je predĺžený absorpčný profil po perorálnom podaní s priemerným časom dosiahnutia maximálnej koncentrácie v krvi (Cmax) približne 2 hodiny (tmax).

Absorpcia je rôzna a priemerná biodostupnosť takrolimu (skúmané vo forme lieku Prograf) podávaného perorálne je v rozpätí 20 % - 25 % (individuálny rozsah u dospelého pacienta 6 %-43 %). Biodostupnosť lieku Advagraf, podávaného perorálne, sa znížila, ak bol užitý po jedle. Rýchlosť

i rozsah absorpcie lieku Advagraf sa znížila pri užívaní s jedlom.

Vylučovanie žlče neovplyvňuje absorpciu takrolimu, a preto sa liečba liekom Advagraf môže začať perorálne.

U kapsúl Advagraf je výrazná korelácia medzi AUC a hladinami v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu pri rovnováhe. Monitorovanie hladín v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu preto poskytuje dobrý odhad systémovej expozície.

Distribúcia

U ľudí sa distribúcia takrolimu po intravenóznej infúzii môže hodnotiť ako dvojfázová. V systémovej cirkulácii sa takrolimus silne viaže na erytrocyty v distribučnom pomere plná krv/plazmatická koncentrácia približne 20:1. V plazme sa takrolimus značne viaže (> 98.8 %) na plazmatické proteíny, hlavne na sérový albumín a α-1-kyslý glykoproteín.

Takrolimus sa vo veľkej miere distribuuje v tele. Rovnovážny distribučný objem založený

na plazmatických koncentráciách je približne 1 300 l (zdraví jedinci). Zodpovedajúce údaje založené na plnej krvi sú v priemere 47,6 l.

Biotransformácia

Takrolimus sa metabolizuje najmä v pečeni, hlavne cytochrómom P450-3A4. Takrolimus sa taktiež značne metabolizuje v stene čreva. Je identifikovaných viacero metabolitov. Len u jediného z nich sa preukázala in vitro imunosupresívna aktivita podobná ako u takrolimu. Ďalšie metabolity majú len slabú alebo žiadnu imunosupresívnu aktivitu. Len jeden z inaktívnych metabolitov je prítomný

v nízkej koncentrácii v systémovej cirkulácii. Preto sa metabolity nepodieľajú na farmakologickej aktivite takrolimu.

Eliminácia

Takrolimus je látka s nízkym klírensom. U zdravých jedincov bol priemerný telesný klírens stanovený z koncentrácií v plnej krvi 2,25 l/h. U dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou, obličkou

a srdcom sa zistili hladiny 4,1 l/h, 6,7 l/h a 3,9 l/h, podľa uvedeného poradia. Nízky hematokrit a nízka hladina proteínov, ktorých dôsledkom je zvýšenie neviazanej frakcie takrolimu alebo kortikosteroidmi indukované zvýšenie metabolizmu, sa považujú za faktory zodpovedné za vyšší klírens pozorovaný po transplantácii.

Polčas takrolimu je dlhý a premenlivý. U zdravých jedincov je priemerný polčas v plnej krvi približne 43 hodín.

Po intravenóznom a perorálnom podaní 14C-značeného takrolimu sa väčšina rádioaktivity eliminovala stolicou. Približne 2 % rádioaktivity sa eliminovalo močom. Menej ako 1 % nezmeneného takrolimu

sa detegovalo v moči a stolici, čo indikuje, že takrolimus sa pred elimináciou takmer úplne metabolizuje: žlč je hlavnou cestou vylučovania.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Pri štúdiách toxicity vykonaných na potkanoch a paviánoch boli postihnuté hlavne obličky a pankreas. U potkanov mal takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. Reverzibilné kardiotoxické účinky boli pozorované u králikov po intravenóznom podaní takrolimu.

U niektorých druhov zvierat bolo pozorované predĺženie QTc, keď bol takrolimus podaný intravenózne formou rýchlej infúzie/ bolusovej injekcie v dávke od 0,1 do 1,0 mg/kg. Maximálne koncentrácie v krvi sa dosiahli pri dávkach, ktoré boli vyššie ako 150 ng/ml, čo zodpovedá 6-násobku priemerných vrcholových koncentrácií pozorovaných v klinickom použití pri transplantáciách

s Advagrafom.

Embryofetálna toxicita bola pozorovaná u potkanov a králikov a bola limitovaná dávkami, ktoré mali signifikantnú toxicitu pre matku. U potkanov boli pri toxických dávkach narušené reprodukčné funkcie samíc, vrátane pôrodu, a potomstvo malo nižšiu pôrodnú hmotnosť, životaschopnosť a rast. Bol pozorovaný negatívny efekt takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu

a pohyblivosti spermií.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly: hypromelóza etylcelulóza monohydrát laktózy stearan horečnatý.

Plášť kapsuly:

oxid titaničitý (E 171)

žltý oxid železitý (E 172)

červený oxid železitý (E 172) laurylsulfát sodný

želatína.

Potlač (Opacode S-1-15083): šelak

lecitín (sójový) simetikón

červený oxid železitý (E 172) hydroxypropylcelulóza.

6.2Inkompatibility

Takrolimus nie je kompatibilný s PVC (polyvinylchlorid). Hadičky, injekčné striekačky a iné pomôcky používané pri príprave suspenzie z kapsúl Advagraf nesmú obsahovať PVC.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

Po otvorení hliníkového obalu: 1 rok.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Priehľadný PVC/PVDC hliníkový blister alebo blister s perforáciou, umožňujúci oddelenie jednotlivej dávky, zabalený do hliníkového obalu s vysušovadlom obsahuje 10 kapsúl v blistri.

Veľkosti balenia: 30 , 50 a 100 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním v blistroch alebo 30x1, 50x1 a 100x1 tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním v blistroch, umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holandsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/387/001

EU/1/07/387/002

EU/1/07/387/009

EU/1/07/387/014

EU/1/07/387/015

EU/1/07/387/016

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. apríl 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 13. apríl 2012

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Advagraf 1 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 1 mg takrolimu (ako monohydrát).

Pomocné látky so známym účinkom: Každá kapsula obsahuje 102,17 mg laktózy.

Potlačová farba použitá na označenie kapsuly obsahuje stopové množstvá sójového lecitínu (0,48 % z celkového zloženia potlačovej farby).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním.

Želatínové kapsuly s červeným označením „1 mg“ na bielej časti a „677“ na oranžovej časti obsahujúce biely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Profylaxia rejekcie transplantátu u dospelých príjemcov štepu pečene alebo obličiek.

Liečba rejekcie štepu rezistentného na liečbu inými imunosupresívnymi liekmi u dospelých pacientov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Advagraf je forma takrolimu, ktorá sa užíva perorálne raz denne. Liečba liekom Advagraf si vyžaduje starostlivé sledovanie primerane kvalifikovaným a vybaveným personálom. Predpísať tento liek

a meniť už začatú imunosupresívnu liečbu majú iba lekári so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou a manažmentom pacientov po transplantácii.

Náhodná, neúmyselná alebo nekontrolovaná zámena medzi formou takrolimu s okamžitým uvoľňovaním alebo formou takrolimu s predĺženým uvoľňovaním je nebezpečná. Môže viesť k rejekcii štepu alebo k zvýšenému výskytu nežiaducich reakcií, vrátane nedostačujúcej alebo

nadmernej imunosupresie z dôvodu klinicky závažných rozdielov v systémovej expozícii takrolimu. Pacient má pokračovať v užívaní jednej formy takrolimu s príslušným denným dávkovacím režimom; zmeny foriem a režimov sa majú robiť len pod dohľadom špecialistu na transplantológiu (pozri časti 4.4 a 4.8). Po konverzii na ktorúkoľvek alternatívnu formu sa musí vykonať terapeutické monitorovanie koncentrácií liečiva a urobiť úprava dávkovania na udržanie rovnakej systémovej expozície takrolimu.

Dávkovanie

Odporúčané počiatočné dávky, uvedené nižšie, slúžia len ako návod. Počas počiatočnej pooperačnej fázy sa Advagraf zvyčajne podáva v kombinácii s inými imunosupresívnymi liekmi. Dávka sa môže meniť v závislosti od zvoleného imunosupresívneho režimu. Dávkovanie lieku Advagraf má byť

v prvom rade založené na klinickom posúdení rejekcie a znášanlivosti u každého pacienta individuálne a podporené monitorovaním hladiny lieku v krvi (pozri nižšie „Monitorovanie koncentrácie liečiva“).

Ak sú klinické príznaky rejekcie zjavné, má sa uvažovať o zmene imunosupresívneho režimu.

1. deň bola AUC0-24 takrolimu pre Advagraf u pacientov s de novo transplantovanou obličkou o 30 % nižšia a u pacientov s transplantovanou pečeňou o 50 % nižšia v porovnaní s ekvivalentnou dávkou kapsúl s okamžitým uvoľňovaním (Prograf). Do 4. dňa bola systémová expozícia, zmeraná pomocou hladín na konci dávkovacieho intervalu podobná u pacientov s transplantovanou obličkou

i transplantovanou pečeňou pri oboch formách. Pri lieku Advagraf sa odporúča dôkladné a časté sledovanie hladiny takrolimu na konci dávkovacieho intervalu počas prvých dvoch týždňov

po transplantácii, aby sa zabezpečilo adekvátne pôsobenie lieku v období bezprostredne

po transplantácii. Pretože takrolimus je liečivo s nízkym klírensom, úpravy režimu dávky lieku

Advagraf môžu trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne rovnovážny stav.

Aby sa potlačila rejekcia štepu, imunosupresia sa musí udržiavať. Z tohto dôvodu je perorálna liečba časovo neobmedzená.

Profylaxia rejekcie obličkového transplantátu

Perorálna terapia liekom Advagraf sa má začať dávkou 0,20 – 0,30 mg/kg/deň, ktorá sa užíva raz denne ráno. Aplikácia sa má začať do 24 hodín po ukončení operácie.

Počas potransplantačného obdobia sa dávky lieku Advagraf zvyčajne znížia. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť na monoterapiu liekom Advagraf. Potransplantačné zmeny stavu pacienta môžu zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať si ďalšie

úpravy dávky.

Profylaxia rejekcie pečeňového transplantátu

Perorálna terapia liekom Advagraf sa má začať dávkou 0,10 – 0,20 mg/kg/deň, ktorá sa užíva raz denne ráno. Aplikácia sa má začať približne 12-18 hodín po ukončení operácie.

Počas potransplantačného obdobia sa dávky lieku Advagraf zvyčajne znížia. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť na monoterapiu liekom Advagraf. Potransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať si ďalšie úpravy dávky.

Prechod na Advagraf u pacientov liečených liekom Prograf

Pacienti s transplantovaným štepom s udržiavacou liečbou kapsulami Prograf, ktoré sa užívajú dva razy denne, vyžadujúci si prechod na Advagraf, ktorý sa užíva raz denne, majú prejsť na celkové denné dávkovanie v pomere 1:1 (mg:mg). Advagraf sa má podávať ráno.

U stabilizovaných pacientov, ktorí boli prestavení z kapsúl Prograf (dvakrát denne) na Advagraf (raz denne) v pomere 1:1 (mg:mg) celkovej dennej dávky, bola systémová expozícia takrolimu (AUC0-24) pri lieku Advagraf približne o 10 % nižšia ako pri lieku Prograf. Vzťah medzi koncentráciami takrolimu na konci dávkovacieho intervalu (C24) a systémovou expozíciou (AUC0-24) pre Advagraf je podobný ako pre Prograf. Pri prechode z kapsúl Prograf na Advagraf sa majú hladiny takrolimu

na konci dávkovacieho intervalu zmerať pred prechodom a počas dvoch týždňov po prechode. Po prechode sa majú monitorovať hladiny takrolimu na konci dávkovacieho intervalu, a ak je to

potrebné, majú sa upraviť dávky, aby sa udržala podobná systémová expozícia. Majú sa urobiť úpravy dávky, aby sa zabezpečilo zachovanie podobnej systémovej expozície.

Prechod z cyklosporínu na takrolimus

Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorým sa mení liečba založená na cyklosporíne na liečbu založenú na takrolime (pozri časti 4.4 a 4.5). Neodporúča sa kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu.

Terapia liekom Advagraf sa má začať po zhodnotení koncentrácií cyklosporínu v krvi a klinického stavu pacienta. Podávanie sa má odložiť v prípade zvýšených hladín cyklosporínu v krvi. Liečba takrolimom obvykle začína 12 - 24 hodín po prerušení liečby cyklosporínom. Po zmene liečby sa má pokračovať v sledovaní hladiny cyklosporínu v krvi, pretože by mohlo dôjsť k ovplyvneniu klírensu cyklosporínu.

Liečba rejekcie štepu

Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a zavedenie krátkodobého podávania mono/polyklonálnych protilátok. Ak sa

zaznamenajú príznaky toxicity, v podobe závažných nežiaducich účinkov (pozri časť 4.8), môže byť potrebné dávku lieku Advagraf znížiť.

Liečba rejekcie štepu po transplantácii obličiek alebo pečene

Pri prechode z iného imunosupresíva na Advagraf, ktorý sa užíva raz denne, sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou odporúčanou pri transplantácii obličky, respektíve pečene

na profylaxiu transplantačnej rejekcie.

Liečba rejekcie štepu po transplantácii srdca

U dospelých pacientov má byť pri prechode na Advagraf podaná počiatočná perorálna dávka 0,15 mg/kg/deň raz denne ráno.

Liečba rejekcie štepu po transplantáciách iných štepov

Hoci nie sú klinické skúsenosti s liekom Advagraf u pacientov s transplantovanými pľúcami, transplantovaným pankreasom alebo transplantáciou čriev, Prograf bol použitý u pacientov

s transplantovanými pľúcami v počiatočnej perorálnej dávke 0,10 - 0,15 mg/kg/deň, u pacientov s transplantovaným pankreasom v počiatočnej perorálnej dávke 0,2 mg/kg/deň a pri intestinálnej transplantácii v počiatočnej perorálnej dávke 0,3 mg/kg/deň.

Monitorovanie koncentrácie liečiva

Dávkovanie má byť primárne založené na klinickom hodnotení rejekcie a tolerancie u každého jednotlivého pacienta za pomoci monitorovania koncentrácie takrolimu na konci dávkovacieho intervalu v plnej krvi.

Na optimalizovanie dávkovania je dostupných niekoľko imunometód, pomocou ktorých možno stanoviť koncentrácie takrolimu v plnej krvi. Porovnania koncentrácií v publikovanej literatúre

s individuálnymi hodnotami v klinickej praxi sa majú vyhodnocovať opatrne a na základe znalosti použitých metód. V súčasnej klinickej praxi sa hladiny v plnej krvi monitorujú pomocou imunometód. Vzťah medzi koncentráciou na konci dávkovacieho intervalu (C24) a systémovou expozíciou (AUC0-24) takrolimu je podobný pri oboch formách lieku Advagraf a Prograf.

Hladiny takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa majú sledovať počas celého potransplantačného obdobia. Hladiny takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa majú stanoviť približne 24 hodín po užití lieku Advagraf, teda tesne pred ďalšou dávkou. Odporúča sa časté monitorovanie koncentrácie na konci dávkovacieho intervalu počas počiatočných dvoch týždňov

po transplantácii a pravidelné monitorovanie počas udržiavacej liečby. Koncentrácia takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa má dôkladne monitorovať aj po prechode z lieku Prograf

na Advagraf, po úprave dávky, zmenách v imunosupresívnom režime alebo pri súbežnej liečbe s liečivami, ktoré môžu meniť koncentráciu takrolimu v plnej krvi (pozri časť 4.5). Frekvencia

monitorovania krvi má byť založená na klinických potrebách. Vzhľadom na to, že takrolimus je látka s nízkym klírensom, po úprave režimu dávkovania lieku Advagraf môže trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne požadovaný rovnovážny stav.

Údaje z klinických štúdií naznačujú, že väčšinu pacientov je možné úspešne liečiť, ak sa koncentrácia takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu udržiava na hodnotách pod 20 ng/ml.

Pri interpretácii hladín v plnej krvi je potrebné vziať do úvahy klinický stav pacienta. V klinickej praxi bývajú hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu v ranom potransplantačnom období obvykle v rozsahu 5 – 20 ng /ml u recipientov transplantátu pečene a 10 – 20 ng/ml

u pacientov s transplantovanou obličkou a srdcom. Počas následnej udržiavacej liečby bývajú koncentrácie v krvi v rozmedzí 5 – 15 ng/ml u recipientov transplantátu pečene, obličiek a srdca.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebné zníženie dávky, aby sa udržali hladiny takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu v odporúčanom cieľovom rozmedzí.

Porucha funkcie obličiek

Keďže farmakokinetika takrolimu nie je ovplyvnená funkciou obličiek (pozri časť 5.2), nevyžaduje sa úprava dávkovania. Takrolimus však má nefrotoxický potenciál, preto sa odporúča pozorné monitorovanie renálnej funkcie (vrátane koncentrácie kreatinínu v sére, výpočtu klírensu kreatinínu a sledovania množstva moču).

Rasa

V porovnaní s belošskou populáciou, pacienti černošskej populácie môžu vyžadovať vyššie dávky takrolimu na dosiahnutie rovnakých hladín na konci dávkovacieho intervalu.

Pohlavie

Nie je dôkaz o tom, že by pacienti mužského a ženského pohlavia vyžadovali rozdielne dávky na dosiahnutie rovnakých hladín na konci dávkovacieho intervalu.

Starší ľudia

Z doposiaľ získaných údajov nevyplýva, že je potrebné upraviť dávkovanie u starších ľudí.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Advagrafu u detí do 18 rokov nebola stanovená. Sú k dispozícii obmedzené

údaje, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Spôsob podávania

Advagraf je perorálna forma takrolimu, ktorá sa užíva raz denne. Perorálnu dennú dávku lieku

Advagraf sa odporúča podávať raz denne ráno. Advagraf tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním sa majú užiť ihneď po vybratí z blistra. Je potrebné poučiť pacientov, aby neprehltli vysušovadlo. Kapsuly sa majú prehltnúť celé s tekutinou (najlepšie s vodou). Advagraf sa má obvykle užívať nalačno alebo najmenej 1 hodinu pred, alebo 2 až 3 hodiny po jedle, aby sa dosiahla maximálna absorpcia (pozri časť 5.2). Vynechaná ranná dávka sa má užiť čo možno najskôr v ten istý deň. Nemá sa užiť dvojitá dávka nasledujúce ráno.

U pacientov, ktorí počas počiatočnej pooperačnej fázy nemôžu užívať lieky perorálne, sa liečba takrolimom môže začať intravenózne (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku Prograf 5 mg/ml infúzny koncentrát) s dávkou predstavujúcou jednu pätinu odporúčanej perorálnej dávky pre danú indikáciu.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na takrolimus alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na iné makrolidy.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vyskytli sa prípady chybnej medikácie, vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo nekontrolovanej zámeny medzi formou takrolimu s okamžitým uvoľňovaním alebo formou takrolimu s predĺženým uvoľňovaním. To viedlo k závažným nežiaducim reakciám, vrátane rejekcie štepu, alebo k iným nežiaducim účinkom, ktoré mohli vzniknúť dôsledkom nedostačujúcej alebo nadmernej expozície takrolimu. Pacient má pokračovať v užívaní jednej formy takrolimu s príslušným denným dávkovacím režimom; zmeny foriem a režimov sa majú robiť len pod dohľadom špecialistu na transplantológiu

(pozri časti 4.2 a 4.8).

Advagraf sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov pre obmedzené údaje o bezpečnosti a/alebo účinnosti.

Doposiaľ nie sú dostupné klinické údaje pre formu Advagraf s predĺženým uvoľňovaním pri liečbe rejekcie štepu rezistentného voči liečbe inými imunosupresívami u dospelých pacientov.

Doposiaľ nie sú dostupné klinické údaje pre formu Advagraf s predĺženým uvoľňovaním pri profylaxii rejekcie transplantátu u dospelých príjemcov štepu srdca.

Počas počiatočného potransplantačného obdobia sa majú pravidelne sledovať nasledovné parametre: krvný tlak, EKG, neurologické a zrakové funkcie, hladina krvného cukru nalačno, elektrolyty (hlavne draslík), funkčné testy pečene a obličiek, hematologické a koagulačné parametre, proteíny v plazme. Pokiaľ sa zistia klinicky závažné zmeny, majú sa zvážiť úpravy imunosupresívneho režimu.

Ak sa látky s potenciálom interakcie (pozri časť 4.5) – najmä silné inhibítory CYP3A4 (ako telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycín alebo klaritromycín) alebo induktory CYP3A4 (ako rifampicín, rifabutín) - kombinujú s takrolimom, majú sa sledovať hladiny takrolimu v krvi na úpravu dávky takrolimu tak, aby sa udržala rovnaká expozícia takrolimu.

Pri užívaní lieku Advagraf je potrebné sa vyhnúť použitiu rastlinných prípravkov obsahujúcich

ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) alebo použitiu iných prípravkov pre riziko interakcií vedúcich buď k poklesu koncentrácií takrolimu v krvi a k zníženiu klinického účinku takrolimu, alebo k zvýšeniu koncentrácií takrolimu v krvi a riziku toxicity takrolimu (pozri časť 4.5).

Cyklosporín a takrolimus sa nemajú podávať súčasne a pri podávaní takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín, sa má postupovať opatrne (pozri časti 4.2 a 4.5).

Je potrebné eliminovať zvýšený príjem draslíka alebo draslík šetriacich diuretík (pozri časť 4.5).

Niektoré kombinácie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické a neurotoxické efekty, môžu zvyšovať riziko týchto účinkov (pozri časť 4.5).

Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Živé atenuované vakcíny sa nemajú používať.

Gastrointestinálne poruchy

U pacientov liečených takrolimom bola hlásená gastrointestinálna perforácia. Vzhľadom na to, že gastrointestinálna perforácia je medicínsky závažná udalosť, ktorá môže viesť k život ohrozujúcemu alebo závažnému zdravotnému stavu, má sa zvážiť primeraná liečba bezprostredne po výskyte podozrivých prejavov alebo príznakov.

Keďže sa hladiny takrolimu v krvi môžu výrazne zmeniť počas hnačky, odporúča sa dodatočné sledovanie koncentrácií takrolimu počas príhod hnačky.

Poruchy srdca

U pacientov liečených liekom Prograf boli v zriedkavých prípadoch pozorované hypertrofia komory alebo hypertrofia septa, opísané ako kardiomyopatie, ktoré sa môžu vyskytnúť aj pri lieku Advagraf.

Väčšina týchto prípadov býva reverzibilná, pričom sa vyskytovali pri koncentrácii takrolimu na konci dávkovacieho režimu podstatne vyššej, ako sú odporúčané maximálne hladiny. K ďalším faktorom,

u ktorých sa pozorovalo zvýšené riziko týchto klinických stavov, patria už existujúce ochorenie srdca, používanie kortikosteroidov, hypertenzia, renálna a hepatálna dysfunkcia, infekcie, objemové preťaženie a edém. Z tohto dôvodu majú byť vysoko rizikoví pacienti dostávajúci vysoké dávky imunosupresív monitorovaní s využitím postupov ako echokardiografia alebo EKG, a to pred aj

po transplantácii (napr. na začiatku po troch mesiacoch, neskôr po 9 – 12 mesiacoch). Pokiaľ by sa vyskytli abnormality, má sa zvážiť zníženie dávky lieku Advagraf alebo zmena liečby na iné imunosupresívum. Takrolimus môže predĺžiť QT interval a môže spôsobiť Torsades de Pointes. Opatrnosť je potrebná u pacientov s faktormi, ktoré zvyšujú riziko predĺženia QT intervalu, vrátane pacientov s osobnou alebo rodinnou anamnézou predĺženého QT intervalu, kongestívnym srdcovým zlyhaním, bradyarytmiou a abnormalitami elektrolytov. Opatrnosť je tiež potrebná u pacientov

s diagnózou alebo s podozrením na vrodené predĺženie QT intervalu alebo získané predĺženie QT intervalu alebo u pacientov ktorí súčasne užívajú lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, vyvolávajú abnormality elektrolytov alebo je o nich známe, že zvyšujú expozíciu takrolimu (pozri časť

4.5).

Lymfoproliferatívne ochorenia a malígne nádory

U pacientov liečených takrolimom bol hlásený výskyt vírusom Epsteina-Barrovej (EBV) - asociovaných lymfoproliferatívnych ochorení (pozri časť 4.8). Kombinácia imunosupresív, akými sú antilymfocytové protilátky (napr. baziliximab, daklizumab), podávaná súbežne zvyšuje riziko EBV- asociovaných lymfoproliferatívnych ochorení. Uvádza sa, že u pacientov s negatívnym EBV- vírusovým kapsidovým antigénom (VCA) dochádza k zvýšeniu rizika vzniku lymfoproliferatívnych ochorení. Preto sa má u tejto skupiny pacientov zistiť EBV-VCA sérológia ešte pred začiatkom liečby liekom Advagraf. Počas liečby sa odporúča dôkladné monitorovanie s EBV-PCR. Pozitívne EBV-

PCR môže pretrvávať mesiace a ako také nie je indikátorom lymfoproliferatívneho ochorenia alebo lymfómu.

Tak, ako pri iných vysoko účinných imunosupresívach, nie je známe riziko sekundárnych karcinómov (pozri časť 4.8).

Tak, ako pri iných imunosupresívach, pre potenciálne riziko vzniku malígnych zmien kože sa má obmedziť vystavovanie kože slnečnému a ultrafialovému žiareniu nosením ochranného oblečenia a používaním krému s vysokým ochranným faktorom.

U pacientov liečených imunosupresívami, vrátane lieku Advagraf, je zvýšené riziko oportúnnych infekcií (bakteriálnych, hubových, vírusových a protozoálnych). Patrí medzi ne nefropatia spojená s BK vírusom a progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom. Tieto infekcie často súvisia s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k závažným až fatálnym stavom, ktoré má lekár zvážiť v diferenciálnej diagnóze u imunosuprimovaných pacientov so zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo neurologickými príznakmi.

U pacientov, liečených takrolimom, bol hlásený vznik syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES). Ak sa u pacientov, ktorí užívajú takrolimus, vyskytnú niektoré z príznakov

PRES, ako je bolesť hlavy, zmenené mentálne funkcie, záchvaty alebo poruchy videnia, má sa vykonať rádiologické vyšetrenie (napr. MRI). V prípade, ak sa stanoví diagnóza PRES, odporúča sa adekvátna kontrola krvného tlaku a záchvatov a okamžité ukončenie liečby systémovým takrolimom. Väčšina pacientov sa úplne uzdraví po prijatí náležitých opatrení.

Získaná čistá aplázia červených krviniek

U pacientov liečených takrolimom boli hlásené prípady získanej čistej aplázie červených krviniek (PRCA). Všetci pacienti uvádzali rizikové faktory PRCA, ako sú infekcia spôsobená parvovírusom

B19, chronické ochorenie alebo súbežná liečba spojená s PRCA.

Osobitné skupiny pacientov

Sú len obmedzené skúsenosti u pacientov nebelošskej populácie a u pacientov so zvýšeným imunologickým rizikom (napr. retransplantácia, dôkaz panelovo reaktívnych protilátok, PRA).

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebné zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Pomocné látky

Kapsuly Advagraf s predĺženým uvoľňovaním obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek. Potlačová farba použitá na označenie kapsúl Advagraf obsahuje sójový lecitín. U pacientov, ktorí sú precitlivení na arašidy alebo sóju, sa má zvážiť pomer rizika

a závažnosti precitlivenosti a prínosu použitia lieku Advagraf.

4.5 Liekové a iné interakcie

Systémovo dostupný takrolimus sa metabolizuje pečeňovým CYP3A4. Existuje aj dôkaz

o gastrointestinálnom metabolizme pomocou CYP3A4 v črevnej stene. Súčasné užívanie látok,

o ktorých je známe, že inhibujú alebo indukujú CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu, a tak znížiť alebo zvýšiť jeho hladinu v krvi.

Pri súbežnom používaní akýchkoľvek látok, ktoré by mohli meniť metabolizmus CYP3A4 alebo inak ovplyvňovať hladiny takrolimu v krvi, sa dôrazne odporúča dôkladne sledovať hladiny takrolimu

v krvi, rovnako ako aj predĺženie QT intervalu (na EKG), funkciu obličiek a ďalšie nežiaduce účinky, a prerušiť podávanie alebo nastaviť vhodnú dávku takrolimu na udržanie podobnej expozície takrolimu (pozri časti 4.2 a 4.4).

CYP3A4 inhibítory, ktoré potenciálne zvyšujú hladiny takrolimu v krvi

U nasledujúcich liečiv bolo klinicky dokázané, že zvyšujú hladinu takrolimu v krvi:

Silné interakcie boli pozorované s antimykotikami ako ketokonazol, flukonazol, itrakonazol

a vorikonazol, s makrolidovým antibiotikom erytromycínom, s inhibítormi HIV proteázy (napr. ritonavir nelfinavir, sakvinavir), alebo s inhibítormi HCV proteázy (napr. telaprevir, boceprevir). Súbežné užívanie týchto liečiv si môže vyžadovať zníženie dávok takrolimu u takmer všetkých pacientov. Farmakokinetické štúdie naznačujú, že zvýšenie hladiny v krvi je predovšetkým následok zvýšenia perorálnej biodostupnosti takrolimu inhibíciou gastrointestinálneho metabolizmu. Vplyv na hepatálny klírens je menej výrazný.

Slabšie interakcie boli pozorované pri klotrimazole, klaritromycíne, josamycíne, nifedipíne, nikardipíne, diltiazeme, verapamile, amiodaróne, danazole, etinylestradiole, omeprazole, nefazodone a (čínskych) rastlinných prostriedkoch obsahujúcich extrakty z rastliny Schisandra sphenanthera.. Na základe in vitro štúdií bolo dokázané, že ako potenciálne inhibítory metabolizmu takrolimu sa ukazujú: bromkriptín, kortizón, dapsón, ergotamín, gestodén, lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín, noretindron, chinidín, tamoxifen, triacetyloleandomycín.

Bolo hlásené, že grapefruitová šťava zvyšuje hladinu takrolimu v krvi, a preto sa jej treba vyhnúť. Lansoprazol a cyklosporín môžu potenciálne inhibovať CYP3A4-sprostredkovateľa metabolizmu takrolimu, dôsledkom čoho sa zvýši celková koncentrácia takrolimu v krvi.

Iné interakcie, ktoré potenciálne zvyšujú hladiny takrolimu v krvi

Takrolimus sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Majú sa zvážiť možné interakcie s inými liečivami, o ktorých je známe, že vykazujú vysokú väzbu na plazmatické bielkoviny (napr. neselektívne nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs), perorálne podávané antikoagulanciá alebo perorálne podávané antidiabetiká).

Iné potenciálne interakcie, ktoré môžu zvyšovať systémovú expozíciu takrolimu zahŕňajú prokinetiká,

(ako napríklad metoklopramid a cisaprid), cimetidín a hydroxid horečnato-hlinitý.

CYP3A4 induktory, ktoré potenciálne znižujú hladiny takrolimu v krvi

U nasledujúcich liečiv bolo klinicky dokázané, že znižujú hladiny takrolimu v krvi:

Silné interakcie boli pozorované s rifampicínom, fenytoínom, ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum), čo si môže vyžadovať zvýšenie dávok takrolimu skoro u všetkých pacientov. Boli pozorované klinicky významné interakcie s fenobarbitalom. Preukázalo sa, že udržiavacie dávky kortikosteroidov znižujú hladiny takrolimu v krvi.

Vysoké dávky prednizolónu alebo metylprednizolónu podávané pri liečbe akútnej rejekcie majú potenciál zvýšiť alebo znížiť hladiny takrolimu v krvi.

Karbamazepín, metamizol a izoniazid majú potenciál znížiť koncentrácie takrolimu.

Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov

Takrolimus je známy CYP3A4 inhibítor, a preto súbežné užívanie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované cez CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus týchto liekov.

Polčas cyklosporínu sa predlžuje, ak je súbežne podávaný takrolimus. Navyše sa môžu objaviť synergicko/aditívne nefrotoxické účinky. Z týchto dôvodov sa neodporúča kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu a má sa postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorým bol predtým podávaný cyklosporín (pozri časti 4.2 a 4.4).

Dokázalo sa, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.

Vzhľadom na to, že takrolimus môže znížiť klírens kontraceptív na báze steroidov, čím dochádza k zvýšenej expozícii hormónom, zvláštna pozornosť sa má venovať rozhodovaniu o metódach antikoncepcie.

K dispozícii sú len obmedzené vedomosti o interakciách medzi takrolimom a statínmi. Klinické údaje naznačujú, že farmakokinetika statínov sa väčšinou nemení pri súbežnom podaní s takrolimom. Údaje získané na zvieratách ukázali, že takrolimus má potenciál znížiť klírens a zvýšiť polčas pentobarbitalu a fenazónu.

Iné interakcie, ktoré vedú ku klinicky škodlivým účinkom

Súčasné použitie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické alebo neurotoxické

účinky, môže tieto účinky zvýšiť (napr. aminoglykozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, kotrimoxazol, NSAIDs, ganciklovir alebo aciklovir).

Zvýšená nefrotoxicita bola pozorovaná po podaní amfotericínu B a ibuprofénu v spojení s takrolimom.

Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť už existujúcu hyperkaliémiu, má sa eliminovať vysoký príjem draslíka alebo draslík šetriacich diuretík (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón) (pozri časť 4.4).

Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Živé atenuované vakcíny sa nemajú používať (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje získané na ľuďoch ukazujú, že takrolimus prechádza cez placentu. Obmedzené údaje, získané od príjemcov transplantovaných orgánov nepreukazujú zvýšené riziko nežiaducich udalostí na priebeh a ukončenie gravidity pri liečbe takrolimom v porovnaní s inými imunosupresívnymi liekmi. Boli ale hlásené prípady spontánneho potratu. V súčasnosti nie sú dostupné žiadne ďalšie významné epidemiologické údaje. Takrolimus môže byť podaný gravidnej žene, ak neexistuje žiadna bezpečnejšia alternatíva, a ak očakávaný prospech vyváži potenciálne riziko pre plod. V prípade expozície in utero sa odporúča sledovanie novorodenca pre prípad eventuálnych nežiaducich udalostí takrolimu (obzvlášť účinky na obličky). Existuje riziko predčasného pôrodu (< 37. týždeň) (výskyt

u 66 zo 123 novorodencov, čo je 53,7 %, údaje však ukazujú, že väčšina z novorodencov mala na svoj gestačný vek normálnu pôrodnú hmotnosť), rovnako ako riziko hyperkaliémie u novorodencov (výskyt u 8 zo 111 novorodencov, čo je 7,2%), hoci táto sa normalizuje spontánne.

U potkanov a králikov spôsobil takrolimus embryofetálnu toxicitu pri dávkach, ktoré predstavovali toxicitu aj pre matku (pozri časť 5.3).

Laktácia

Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prechádza do materského mlieka. Keďže sa nedá vylúčiť škodlivý vplyv na novorodenca, ženy nemajú dojčiť, pokiaľ užívajú Advagraf.

Fertilita

Bol pozorovaný negatívny efekt takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu spermií a zníženej pohyblivosti spermií (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Takrolimus môže spôsobiť poruchy videnia a neurologické poruchy. Uvedený vplyv môže byť zosilnený, ak sa takrolimus užíva v spojení s alkoholom.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch takrolimu (Advagraf) na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Profil nežiaducich účinkov spojených s imunosupresívnymi liečivami je často ťažké stanoviť pre základné ochorenie a súbežné užívanie viacerých liekov.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky (vyskytujúce sa u > 10 % pacientov) sú tremor, poškodenie obličiek, hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkaliémia, infekcie, hypertenzia a insomnia.

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé

(<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencie výskytu sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Infekcie a nákazy

Ako je známe aj u iných imunosupresívnych liečiv, pacienti, ktorým je podávaný takrolimus, sú často vystavení zvýšenému riziku infekcií (vírusových, bakteriálnych, mykotických, protozoálnych).

Priebeh už existujúcich infekcií sa môže zhoršiť. Môžu sa vyskytnúť generalizované i lokálne infekcie.

Prípady nefropatie spojenej s BK vírusmi, rovnako ako prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) spojenej s JC vírusmi, boli hlásené u pacientov liečených imunosupresívami, vrátane lieku Advagraf.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

U pacientov, ktorým je podávaná imunosupresívna liečba, je zvýšené riziko vzniku malignít. Vo vzťahu k liečbe takrolimom boli hlásené benígne ako aj malígne novotvary, vrátane EBV- pridružených lymfoproliferatívnych porúch a malignít kože.

Poruchy krvi a lymfatického systému

časté:

anémia, trombocytopénia, leukopénia, abnormálne výsledky testov červených

 

krviniek, leukocytóza

menej časté:

koagulopatia, pancytopénia, neutropénia, abnormálne výsledky analýzy koagulácie

 

a krvácania

zriedkavé:

trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémia

neznáme :

získaná čistá aplázia červených krviniek, agranulocytóza, hemolytická anémia

Poruchy imunitného systému

U pacientov, ktorým bol podávaný takrolimus, boli pozorované alergické a anafylaktoidné reakcie

(pozri časť 4.4).

Poruchy endokrinného systému zriedkavé: hirzutizmus

Poruchy metabolizmu a výživy

veľmi časté: diabetes mellitus, hyperglykémia, hyperkaliémia

časté: metabolická acidóza, iné abnormality elektrolytov, hyponatriémia, objemové preťaženie, hyperurikémia, hypomagnezémia, hypokaliémia, hypokalciémia, znížená chuť do jedla, hypercholesterolémia, hyperlipidémia, hypertriacylglycerolémia, hypofosfatémia

menej časté: dehydratácia, hypoglykémia, hypoproteinémia, hyperfosfatémia

Psychické poruchy

veľmi časté:

nespavosť

časté:

zmätenosť a dezorientácia, depresia, prejavy úzkosti, halucinácie, duševné poruchy,

 

depresívna nálada, poruchy a výkyvy nálady, nočné mory

menej časté:

psychotické poruchy

Poruchy nervového systému

veľmi časté: bolesti hlavy, triaška

časté: poruchy nervového systému, záchvaty, poruchy vedomia, periférna neuropatia, závraty, parestézia a dyzestézia, porucha písania

menej časté: encefalopatia, hemorágia centrálneho nervového systému a cerebrovaskulárne príhody, kóma, abnormality v používaní reči a používaní jazyka, paralýza a paréza, amnézia

zriedkavé: hypertónia veľmi zriedkavé: myasténia

Poruchy oka

časté:

poruchy oka, rozmazané videnie, fotofóbia

menej časté:

katarakta

zriedkavé:

slepota

Poruchy ucha a labyrintu

časté:

tinitus

menej časté:

hypoakúzia

zriedkavé:

neurosenzorická hluchota

veľmi zriedkavé: zhoršenie sluchu

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

časté:

ischemické postihnutie koronárnych artérií, tachykardia

menej časté:

srdcové zlyhanie, ventrikulárna arytmia a zástava srdca, supraventrikulárna arytmia,

 

kardiomyopatia,, ventrikulárna hypertrofia, palpitácie

zriedkavé:

perikardiálna efúzia

veľmi zriedkavé: Torsades de Pointes

Poruchy ciev

 

veľmi časté:

hypertenzia

časté:

tromboembolické a ischemické príhody, hypotenzné cievne poruchy, krvácanie,

 

periférne cievne poruchy

menej časté:

hlboká žilová trombóza končatín, šok, infarkt myokardu

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

časté: postihnutie pľúcneho parenchýmu, dyspnoe, pleurálna efúzia, kašeľ, faryngitída, kongescia nosa a zápaly

menej časté: respiračné zlyhanie, poruchy dýchacej sústavy, astma zriedkavé: syndróm akútnej respiračnej tiesne

Poruchy gastrointestinálneho traktu

veľmi časté:

hnačka, nauzea

časté:

gastrointestinálne prejavy a príznaky, vracanie, bolesti gastrointestinálneho traktu

 

a brušnej dutiny, zápaly gastrointestinálneho traktu, krvácanie gastrointestinálneho

 

traktu, perforácie a vredy gastrointestinálneho traktu, ascites, stomatitída

 

a ulcerácia, zápcha, dyspeptické príznaky a prejavy, flatulencia, plynatosť

 

a distenzia, riedka stolica

menej časté:

akútna a chronická pankreatitída, peritonitída, paralytický ileus, ochorenie

 

gastroezofageálneho refluxu, zhoršené vyprázdňovanie žalúdka

zriedkavé:

pankreatické pseudocysty, neúplný ileus

Poruchy pečene a žlčových ciest

časté: poruchy žlčovodu, poškodenie pečeňových buniek a hepatitída, cholestáza a žltačka zriedkavé: veno-okluzívne ochorenie pečene, trombóza artérie pečene

veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

časté: vyrážka, pruritus, alopécia, akné, zvýšené potenie menej časté: dermatitída, fotosenzitivita

zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

časté:

artralgia, bolesti chrbta, svalové spazmy, bolesti končatín

menej časté:

poruchy kĺbov

zriedkavé:

znížená pohyblivosť

Poruchy obličiek a močových ciest

veľmi časté: poškodenie funkcie obličiek

časté: zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, toxická nefropatia, tubulárna nekróza obličiek, abnormality močových ciest, oligúria, príznaky ochorenia močového mechúra a močovodu

menej časté: hemolyticko-uremický syndróm, anúria veľmi zriedkavé: nefropatia, hemoragická cystitída

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

menej časté: bolestivá menštruácia a uterinné krvácanie

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

časté:

horúčkovité stavy, bolesť a dyskomfort, astenické stavy, edém, narušené vnímanie

 

telesnej teploty,

menej časté:

ochorenia podobné chrípke, pocit nervozity, neobvyklé pocity, zlyhanie mnohých

 

orgánov, pocit tlaku na hrudi, teplotná neznášanlivosť

zriedkavé:

pády, vredy, zvieranie hrudníka, smäd

veľmi zriedkavé:

zvýšenie objemu tukového tkaniva

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

veľmi časté: abnormálne výsledky testov pečeňových funkcií časté: zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, nárast hmotnosti

menej časté: zvýšená amyláza v krvi, abnormálne výsledky vyšetrenia EKG, abnormálne výsledky vyšetrenia srdcového rytmu a tepu, zníženie hmotnosti, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi

veľmi zriedkavé: abnormálny echokardiogram, predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

časté: primárna dysfunkcia transplantačného štepu

Vyskytli sa prípady chybnej medikácie, vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo nekontrolovanej zámeny medzi formou takrolimu s okamžitým uvoľňovaním alebo formou takrolimu s predĺženým uvoľňovaním. Boli hlásené viaceré prípady rejekcie súvisiace so zámenou (z dostupných údajov nie je možné stanoviť frekvenciu).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Popísaných je niekoľko prípadov náhodného predávkovania takrolimom s príznakmi, ktoré zahŕňajú tras, bolesť hlavy, nauzea a vracanie, infekcie, žihľavka, letargia a zvýšené hladiny močovinového dusíka v krvi, kreatinínu v sére

a alanínaminotransferázy.

Špecifické antidotum na takrolimus nie je dostupné. Pokiaľ by došlo k predávkovaniu, musia sa urobiť všeobecné podporné opatrenia a symptomatická liečba.

Na základe vysokej molekulárnej hmotnosti, zlej rozpustnosti vo vode a rozsiahlej väzby na proteíny plazmy a erytrocyty sa dá očakávať, že takrolimus nebude dialyzovateľný. U jednotlivých pacientov s veľmi vysokou plazmatickou hladinou je na zníženie toxických koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo diafiltrácia. V prípadoch perorálnej intoxikácie môže byť prospešný výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (ako je aktívne uhlie), ak sa použijú krátko po užití.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory kalcineurínu, ATC kód: L04AD02

Mechanizmus účinku

Na molekulovej úrovni sprostredkuje účinok takrolimu väzba na cytozolový proteín (FKBP12), ktorý je zodpovedný za vnútrobunkovú akumuláciu zlúčeniny. Komplex FKBP12-takrolimus sa špecificky a kompetitívne viaže na kalcineurín a inhibuje ho, čo vedie k inhibícii od vápnika závislých transdukčných signálnych dráh T-buniek, čím sa zabráni transkripcii určitej skupiny génov

pre cytokíny.

Takrolimus je silne účinné imunosupresívum, jeho aktivita bola dokázaná in vitro aj in vivo experimentmi.

Takrolimus inhibuje predovšetkým tvorbu cytotoxických lymfocytov, ktoré sú hlavne zodpovedné za rejekciu štepu. Takrolimus potláča aktiváciu T-buniek a proliferáciu B-buniek závislú na T- pomocných bunkách, ako aj tvorbu lymfokínov (ako sú interleukíny-2, -3 a γ-interferón) a expresiu receptoru interleukínu-2.

Výsledky z klinických skúšaní s liekom Advagraf s obsahom takrolimu užívaným raz denne Transplantácia pečene

Porovnávala sa účinnosť a bezpečnosť liekov Advagraf a Prograf, obidva v kombinácii

s kortikosteroidmi, u 471 príjemcov transplantovanej pečene de novo. Počet prípadov biopsiou potvrdenej akútnej rejekcie počas prvých 24 týždňov po transplantácii bol 32,6 % v skupine užívajúcej liek Advagraf (N=237) a 29,3 % v skupine užívajúcej liek Prograf (N=234). Rozdiel v účinnosti liečby (Advagraf - Prograf) bol 3,3 % (95 % interval spoľahlivosti [-5,7 %, 12,3 %]). Podiel prežívajúcich pacientov po 12 mesiacoch bol 89,2 % pre Advagraf a 90,8 % pre Prograf; v ramene s liekom Advagraf zomrelo 25 pacientov (14 žien, 11 mužov) a v ramene s liekom Prograf umrelo 24 pacientov (5 žien, 19 mužov). 12-mesačné prežívanie štepu bolo 85,3 % pre Advagraf a 85,6 % pre Prograf.

Transplantácia obličky

Porovnávala sa účinnosť a bezpečnosť liekov Advagraf a Prograf, obidva v kombinácii

s mykofenolátmofetilom (MMF) a kortikosteroidmi, u 667 príjemcov transplantovanej obličky de novo. Počet prípadov biopsiou potvrdenej akútnej rejekcie počas prvých 24 týždňov po transplantácii bol 18,6 % v skupine užívajúcej liek Advagraf (N=331) a 14,9 % v skupine užívajúcej liek Prograf (N=336). Rozdiel v účinnosti liečby (Advagraf - Prograf) bol 3,8 % (95 % interval spoľahlivosti

[-2,1 %, 9,6 %]). Podiel prežívajúcich pacientov po 12 mesiacoch bol 96,9 % pre Advagraf a 97,5 % pre Prograf; v ramene s liekom Advagraf umrelo 10 pacientov (3 ženy, 7 mužov) a v ramene s liekom Prograf zomrelo 8 pacientov (3 ženy, 5 mužov). 12-mesačné prežívanie štepu bolo 91,5 %

pre Advagraf a 92,8 % pre Prograf.

Porovnávala sa účinnosť a bezpečnosť lieku Prograf, cyklosporínu a lieku Advagraf, všetky

v kombinácii s protilátkovou indukciou basiliximabom, MMF a kortikosteroidmi, u 638 príjemcov transplantovanej obličky de novo. Výskyt zlyhania účinnosti po 12 mesiacoch (definovaný ako úmrtie, strata štepu, biopsiou potvrdená akútna rejekcia alebo nemožnosť ďalšieho sledovanie pacienta) bol

14,0 % v skupine užívajúcej liek Advagraf (N=214), 15,1 % v skupine užívajúcej liek Prograf (N=212) a 17,0 % v cyklosporínovej skupine (N=212). Rozdiel v liečbe bol -3,0 % (Advagraf - cyklosporín) (95,2 % interval spoľahlivosti [-9,9 %, 4,0 %]) pre Advagraf verzus cyklosporín a -1,9 % (Prograf - cyklosporín) (95,2 % interval spoľahlivosti [-8,9 %, 5,2 %]) pre Prograf verzus cyklosporín. Podiel prežívajúcich pacientov po 12 mesiacoch bol 98,6 % pre Advagraf, 95,7 % pre Prograf

a 97,6 % pre cyklosporín; v ramene s liekom Advagraf umreli 3 pacienti (všetko muži), v ramene s liekom Prograf umrelo 10 pacientov (3 ženy, 7 mužov) a v cyklosporínovom ramene umrelo

6 pacientov (3 ženy, 3 muži). 12-mesačné prežívanie štepu bolo 96,7 % pre Advagraf, 92,9 % pre Prograf a 95,7 % pre cyklosporín.

Klinická účinnosť a bezpečnosť kapsúl Prograf, podávaných dvakrát denne v primárnych transplantáciách orgánov

V prospektívnych štúdiách sa perorálny liek Prograf sledoval ako primárne imunosupresívum približne u 175 pacientov po transplantácii pľúc, u 475 pacientov po transplantácii pankreasu a u 630

pacientov po transplantácii čreva. Celkovo bol bezpečnostný profil perorálneho lieku Prograf v týchto publikovaných štúdiách podobný tomu, aký zaznamenali vo veľkých štúdiách, kde sa Prograf použil v primárnej liečbe po transplantácii pečene, obličiek a srdca. Výsledky účinnosti najväčších štúdií

v každej indikácii sú sumarizované nižšie.

Transplantácia pľúc

Predbežná analýza nedávnej multicentrickej štúdie sa zaoberala 110 pacientmi, ktorí boli randomizovaní 1:1 buď na takrolimus alebo cyklosporín. Terapia takrolimom sa začala ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,01 až 0,03 mg/kg/deň, perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,05 až 0,3 mg/kg/deň. V prvom roku po transplantácii sa zaznamenal nižší výskyt akútnych

rejekčných epizód u pacientov liečených takrolimom voči pacientom liečeným cyklosporínom (11,5 % verzus 22,6 %) a nižší výskyt chronickej rejekcie, syndrómu bronchiolotis obliterans (2,86 % verzus 8,57 %). Miera prežitia po jednom roku bola 80,8 % v takrolimovej a 83 % v cyklosporínovej skupine. V inej randomizovanej štúdii bolo 66 pacientov liečených takrolimom voči 67 pacientom liečených cyklosporínom. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke

0,025 mg/kg/deň a perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,15 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľovú hladinu na konci dávkovacieho intervalu 10 až 20 ng/ml. Po jednom roku prežívalo 83 % pacientov v takrolimovej a 71 % pacientov v cyklosporínovej skupine, po dvoch rokoch bol tento pomer 76 % voči 66 %. Akútnych rejekčných epizód na 100 paciento-dní bolo numericky menej v takrolimovej (0,85 epizód) ako v cyklosporínovej skupine (1,09 epizód). Obliteratívna bronchiolitída sa vyvinula u 21,7 % pacientov v takrolimovej skupine v porovnaní s 38,0 % pacientov

v cyklosporínovej skupine (p = 0,025). Signifikantne viacej pacientov liečených cyklosporínom (n = 13) vyžadovalo prechod na takrolimus ako pacientov liečených takrolimom na cyklosporín (n = 2) (p

= 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

V ďalšej štúdii v dvoch centrách bolo randomizovaných 26 pacientov v takrolimovej voči

24 pacientom v cyklosporínovej skupine. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,05 mg/kg/deň, perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,1 až 0,3 mg/kg/deň

s následným nastavením na cieľovú hladinu na konci dávkovacieho intervalu 12 až 15 ng/ml.

Po jednom roku prežívalo 73,1 % v takrolimovej skupine voči 79,2 % v cyklosporínovej skupine. Bez akútnej rejekcie bolo viacej pacientov v takrolimovej skupine po 6 mesiacoch (57,7 % verzus 45,8 %) a po jednom roku po transplantácii pľúc (50 % verzus 33,3 %).

Tieto tri štúdie preukázali podobnú mieru prežívania. Výskyt akútnej rejekcie bol numericky nižší u takrolimu vo všetkých troch štúdiách a v jednej z nich zaznamenali signifikantne nižší výskyt syndrómu bronchiolotis obliterans s takrolimom.

Transplantácia pankreasu

Na multicentrickej štúdii, v ktorej sa užíval Prograf, sa zúčastnilo 205 pacientov, ktorým bol simultánne transplantovaný pankreas a oblička, a ktorí boli randomizovaní na takrolimus (n = 103) alebo na cyklosporín (n = 102). Počiatočná perorálna dávka takrolimu podľa protokolu bola

0,2 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľové hladiny na konci dávkovacieho intervalu 8 až 15 ng/ml do piateho dňa a 5 až 10 ng/ml po šiestom mesiaci. Miera prežitia pankreasu bola signifikantne vyššia s takrolimom: 91,3 % verzus 74,5 % s cyklosporínom (p < 0,0005), zatiaľ čo miera prežitia obličkového štepu bola v obidvoch skupinách podobná. Celkovo bola liečba zmenená z cyklosporínu na takrolimus u 34 pacientov, zatiaľ čo alternatívnu liečbu si vyžadovalo len 6 takrolimových pacientov.

Transplantácia čriev

Publikované klinické údaje z jedného centra, týkajúce sa používania perorálne podávaného Prografu na primárnu liečbu po transplantácii čriev ukázali, že zo 155 pacientov (65 črevá samotné, 75 pečeň a črevá a 25 multiviscerálne), ktorí dostávali takrolimus a prednizón, prežívalo 75 % po 1 roku, 54 % po 5 rokoch a 42 % po 10 rokoch. V prvých rokoch po transplantácii bola počiatočná perorálna dávka takrolimu 0,3 mg/kg/deň. Výsledky sa kontinuálne zlepšovali s narastajúcimi skúsenosťami počas obdobia 11 rokov. Predpokladá sa, že rôzne inovácie, napr. techniky na skorú detekciu infekcií vírusom Epsteina-Barrovej (EBV) a CMV, posilnenie kostnej drene, doplnkové používanie interleukin-2 antagonistu daklizumabu, nižšie počiatočné dávky takrolimu s cieľovými hladinami na konci dávkovacieho intervalu 10 až 15 ng/ml a najnovšie ožarovanie štepu, prispieva v priebehu času k zlepšeniu výsledkov v tejto indikácii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

U ľudí sa preukázala schopnosť absorbovať takrolimus cez gastrointestinálny trakt. Voľný takrolimus sa zvyčajne rýchlo absorbuje. Advagraf je lieková forma s predĺženým uvoľňovaním takrolimu, výsledkom čoho je predĺžený absorpčný profil po perorálnom podaní s priemerným časom dosiahnutia maximálnej koncentrácie v krvi (Cmax) približne 2 hodiny (tmax).

Absorpcia je rôzna a priemerná biodostupnosť takrolimu (skúmané vo forme lieku Prograf) podávaného perorálne je v rozpätí 20 % - 25 % (individuálny rozsah u dospelého pacienta 6 %-43 %).

Biodostupnosť lieku Advagraf, podávaného perorálne, sa znížila, ak bol užitý po jedle. Rýchlosť i rozsah absorpcie lieku Advagraf sa znížila pri užívaní s jedlom.

Vylučovanie žlče neovplyvňuje absorpciu takrolimu, a preto sa liečba liekom Advagraf môže začať perorálne.

U kapsúl Advagraf je výrazná korelácia medzi AUC a hladinami v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu pri rovnováhe. Monitorovanie hladín v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu preto poskytuje dobrý odhad systémovej expozície.

Distribúcia

U ľudí sa distribúcia takrolimu po intravenóznej infúzii môže hodnotiť ako dvojfázová. V systémovej cirkulácii sa takrolimus silne viaže na erytrocyty v distribučnom pomere plná krv/plazmatická koncentrácia približne 20:1. V plazme sa takrolimus značne viaže (> 98.8 %) na plazmatické proteíny, hlavne na sérový albumín a α-1-kyslý glykoproteín.

Takrolimus sa vo veľkej miere distribuuje v tele. Rovnovážny distribučný objem založený

na plazmatických koncentráciách je približne 1 300 l (zdraví jedinci). Zodpovedajúce údaje založené na plnej krvi sú v priemere 47,6 l.

Biotransformácia

Takrolimus sa metabolizuje najmä v pečeni, hlavne cytochrómom P450-3A4. Takrolimus sa taktiež značne metabolizuje v stene čreva. Je identifikovaných viacero metabolitov. Len u jediného z nich sa preukázala in vitro imunosupresívna aktivita podobná ako u takrolimu. Ďalšie metabolity majú len slabú alebo žiadnu imunosupresívnu aktivitu. Len jeden z inaktívnych metabolitov je prítomný

v nízkej koncentrácii v systémovej cirkulácii. Preto sa metabolity nepodieľajú na farmakologickej aktivite takrolimu.

Eliminácia

Takrolimus je látka s nízkym klírensom. U zdravých jedincov bol priemerný telesný klírens stanovený z koncentrácií v plnej krvi 2,25 l/h. U dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou, obličkou

a srdcom sa zistili hladiny 4,1 l/h, 6,7 l/h a 3,9 l/h, podľa uvedeného poradia. Nízky hematokrit a nízka hladina proteínov, ktorých dôsledkom je zvýšenie neviazanej frakcie takrolimu alebo kortikosteroidmi indukované zvýšenie metabolizmu, sa považujú za faktory zodpovedné za vyšší klírens pozorovaný po transplantácii.

Polčas takrolimu je dlhý a premenlivý. U zdravých jedincov je priemerný polčas v plnej krvi približne 43 hodín.

Po intravenóznom a perorálnom podaní 14C-značeného takrolimu sa väčšina rádioaktivity eliminovala stolicou. Približne 2 % rádioaktivity sa eliminovalo močom. Menej ako 1 % nezmeneného takrolimu sa detegovalo v moči a stolici, čo indikuje, že takrolimus sa pred elimináciou takmer úplne metabolizuje: žlč je hlavnou cestou vylučovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Pri štúdiách toxicity vykonaných na potkanoch a paviánoch boli postihnuté hlavne obličky a pankreas. U potkanov mal takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. Reverzibilné kardiotoxické účinky boli pozorované u králikov po intravenóznom podaní takrolimu.

U niektorých druhov zvierat bolo pozorované predĺženie QTc, keď bol takrolimus podaný intravenózne formou rýchlej infúzie/ bolusovej injekcie v dávke od 0,1 do 1,0 mg/kg. Maximálne koncentrácie v krvi sa dosiahli pri dávkach, ktoré boli vyššie ako 150 ng/ml, čo zodpovedá 6-násobku

priemerných vrcholových koncentrácií pozorovaných v klinickom použití pri transplantáciách s Advagrafom.

Embryofetálna toxicita bola pozorovaná u potkanov a králikov a bola limitovaná dávkami, ktoré mali signifikantnú toxicitu pre matku. U potkanov boli pri toxických dávkach narušené reprodukčné funkcie samíc, vrátane pôrodu, a potomstvo malo nižšiu pôrodnú hmotnosť, životaschopnosť a rast. Bol pozorovaný negatívny efekt takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu

a pohyblivosti spermií.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly: hypromelóza etylcelulóza monohydrát laktózy stearan horečnatý.

Plášť kapsuly:

oxid titaničitý (E 171)

žltý oxid železitý (E 172)

červený oxid železitý (E 172) laurylsulfát sodný

želatína.

Potlač (Opacode S-1-15083): šelak

lecitín (sójový) simetikón

červený oxid železitý (E 172) hydroxypropylcelulóza.

6.2 Inkompatibility

Takrolimus nie je kompatibilný s PVC (polyvinylchlorid). Hadičky, injekčné striekačky a iné pomôcky používané pri príprave suspenzie z kapsúl Advagraf nesmú obsahovať PVC.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po otvorení hliníkového obalu: 1 rok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadný PVC/PVDC hliníkový blister alebo blister s perforáciou, umožňujúci oddelenie jednotlivej dávky, zabalený do hliníkového obalu s vysušovadlom obsahuje 10 kapsúl v blistri.

Veľkosti balenia: 30, 50, 60 a 100 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním v blistroch alebo 30x1, 50x1, 60x1 a 100x1 tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním v blistroch, umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/387/003

EU/1/07/387/004

EU/1/07/387/005

EU/1/07/387/006

EU/1/07/387/017

EU/1/07/387/018

EU/1/07/387/019

EU/1/07/387/020

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. apríl 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 13. apríl 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky (EMA) http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Advagraf 3 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 3 mg takrolimu (ako monohydrát).

Pomocné látky so známym účinkom: Každá kapsula obsahuje 306,52 mg laktózy.

Potlačová farba použitá na označenie kapsuly obsahuje stopové množstvá sójového lecitínu (0,48 % z celkového zloženia potlačovej farby).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním.

Želatínové kapsuly s červeným označením „3 mg“ na oranžovej časti a „637“ na druhej oranžovej

časti obsahujúce biely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Profylaxia rejekcie transplantátu u dospelých príjemcov štepu pečene alebo obličiek.

Liečba rejekcie štepu rezistentného na liečbu inými imunosupresívnymi liekmi u dospelých pacientov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Advagraf je forma takrolimu, ktorá sa užíva perorálne raz denne. Liečba liekom Advagraf si vyžaduje starostlivé sledovanie primerane kvalifikovaným a vybaveným personálom. Predpísať tento liek

a meniť už začatú imunosupresívnu liečbu majú iba lekári so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou a manažmentom pacientov po transplantácii.

Náhodná, neúmyselná alebo nekontrolovaná zámena medzi formou takrolimu s okamžitým uvoľňovaním alebo formou takrolimu s predĺženým uvoľňovaním je nebezpečná. Môže viesť k rejekcii štepu alebo k zvýšenému výskytu nežiaducich reakcií, vrátane nedostačujúcej alebo

nadmernej imunosupresie z dôvodu klinicky závažných rozdielov v systémovej expozícii takrolimu. Pacient má pokračovať v užívaní jednej formy takrolimu s príslušným denným dávkovacím režimom; zmeny foriem a režimov sa majú robiť len pod dohľadom špecialistu na transplantológiu (pozri časti 4.4 a 4.8). Po konverzii na ktorúkoľvek alternatívnu formu sa musí vykonať terapeutické monitorovanie koncentrácií liečiva a urobiť úprava dávkovania na udržanie rovnakej systémovej expozície takrolimu.

Dávkovanie

Odporúčané počiatočné dávky, uvedené nižšie, slúžia len ako návod. Počas počiatočnej pooperačnej fázy sa Advagraf zvyčajne podáva v kombinácii s inými imunosupresívnymi liekmi. Dávka sa môže meniť v závislosti od zvoleného imunosupresívneho režimu. Dávkovanie lieku Advagraf má byť

v prvom rade založené na klinickom posúdení rejekcie a znášanlivosti u každého pacienta individuálne a podporené monitorovaním hladiny lieku v krvi (pozri nižšie „Monitorovanie koncentrácie liečiva“).

Ak sú klinické príznaky rejekcie zjavné, má sa uvažovať o zmene imunosupresívneho režimu.

1. deň bola AUC0-24 takrolimu pre Advagraf u pacientov s de novo transplantovanou obličkou o 30 % nižšia a u pacientov s transplantovanou pečeňou o 50 % nižšia v porovnaní s ekvivalentnou dávkou kapsúl s okamžitým uvoľňovaním (Prograf). Do 4. dňa bola systémová expozícia, zmeraná pomocou hladín na konci dávkovacieho intervalu podobná u pacientov s transplantovanou obličkou

i transplantovanou pečeňou pri oboch formách. Pri lieku Advagraf sa odporúča dôkladné a časté sledovanie hladiny takrolimu na konci dávkovacieho intervalu počas prvých dvoch týždňov

po transplantácii, aby sa zabezpečilo adekvátne pôsobenie lieku v období bezprostredne

po transplantácii. Pretože takrolimus je liečivo s nízkym klírensom, úpravy režimu dávky lieku

Advagraf môžu trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne rovnovážny stav.

Aby sa potlačila rejekcia štepu, musí sa imunosupresia sa musí udržiavať. Z tohto dôvodu je perorálna liečba časovo neobmedzená.

Profylaxia rejekcie obličkového transplantátu

Perorálna terapia liekom Advagraf sa má začať dávkou 0,20 – 0,30 mg/kg/deň, ktorá sa užíva raz denne ráno. Aplikácia sa má začať do 24 hodín po ukončení operácie.

Počas potransplantačného obdobia sa dávky lieku Advagraf zvyčajne znížia. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť na monoterapiu liekom Advagraf. Potransplantačné zmeny stavu pacienta môžu zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať si ďalšie

úpravy dávky.

Profylaxia rejekcie pečeňového transplantátu

Perorálna terapia liekom Advagraf sa má začať dávkou 0,10 – 0,20 mg/kg/deň, ktorá sa užíva raz denne ráno. Aplikácia sa má začať približne 12-18 hodín po ukončení operácie.

Počas potransplantačného obdobia sa dávky lieku Advagraf zvyčajne znížia. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť na monoterapiu liekom Advagraf. Potransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať si ďalšie úpravy dávky.

Prechod na Advagraf u pacientov liečených liekom Prograf

Pacienti s transplantovaným štepom s udržiavacou liečbou kapsulami Prograf, ktoré sa užívajú dva razy denne, vyžadujúci si prechod na Advagraf, ktorý sa užíva raz denne, majú prejsť na celkové denné dávkovanie v pomere 1:1 (mg:mg). Advagraf sa má podávať ráno.

U stabilizovaných pacientov, ktorí boli prestavení z kapsúl Prograf (dvakrát denne) na Advagraf (raz denne) v pomere 1:1 (mg:mg) celkovej dennej dávky, bola systémová expozícia takrolimu (AUC0-24) pri lieku Advagraf približne o 10 % nižšia ako pri lieku Prograf. Vzťah medzi koncentráciami takrolimu na konci dávkovacieho intervalu (C24) a systémovou expozíciou (AUC0-24) pre Advagraf je podobný ako pre Prograf. Pri prechode z kapsúl Prograf na Advagraf sa majú hladiny takrolimu

na konci dávkovacieho intervalu zmerať pred prechodom a počas dvoch týždňov po prechode. Po prechode sa majú monitorovať hladiny takrolimu na konci dávkovacieho intervalu, a ak je to

potrebné, majú sa upraviť dávky, aby sa udržala podobná systémová expozícia. Majú sa urobiť úpravy dávky, aby sa zabezpečilo zachovanie podobnej systémovej expozície.

Prechod z cyklosporínu na takrolimus

Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorým sa mení liečba založená na cyklosporíne na liečbu založenú na takrolime (pozri časti 4.4 a 4.5). Neodporúča sa kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu.

Terapia liekom Advagraf sa má začať po zhodnotení koncentrácií cyklosporínu v krvi a klinického stavu pacienta. Podávanie sa má odložiť v prípade zvýšených hladín cyklosporínu v krvi. Liečba takrolimom obvykle začína 12 - 24 hodín po prerušení liečby cyklosporínom. Po zmene liečby sa má pokračovať v sledovaní hladiny cyklosporínu v krvi, pretože by mohlo dôjsť k ovplyvneniu klírensu cyklosporínu.

Liečba rejekcie štepu

Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a zavedenie krátkodobého podávania mono/polyklonálnych protilátok. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity, v podobe závažných nežiaducich účinkov (pozri časť 4.8), môže byť potrebné dávku lieku Advagraf znížiť.

Liečba rejekcie štepu po transplantácii obličiek alebo pečene

Pri prechode z iného imunosupresíva na Advagraf, ktorý sa užíva raz denne, sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou odporúčanou pri transplantácii obličky, respektíve pečene

na profylaxiu transplantačnej rejekcie.

Liečba rejekcie štepu po transplantácii srdca

U dospelých pacientov má byť pri prechode na Advagraf podaná počiatočná perorálna dávka

0,15 mg/kg/deň raz denne ráno.

Liečba rejekcie štepu po transplantáciách iných štepov

Hoci nie sú klinické skúsenosti s liekom Advagraf u pacientov s transplantovanými pľúcami, transplantovaným pankreasom alebo transplantáciou čriev, Prograf bol použitý u pacientov

s transplantovanými pľúcami v počiatočnej perorálnej dávke 0,10 - 0,15 mg/kg/deň, u pacientov s transplantovaným pankreasom v počiatočnej perorálnej dávke 0,2 mg/kg/deň a pri intestinálnej transplantácii v počiatočnej perorálnej dávke 0,3 mg/kg/deň.

Monitorovanie koncentrácie liečiva

Dávkovanie má byť primárne založené na klinickom hodnotení rejekcie a tolerancie u každého jednotlivého pacienta za pomoci monitorovania koncentrácie takrolimu na konci dávkovacieho intervalu v plnej krvi.

Na optimalizovanie dávkovania je dostupných niekoľko imunometód, pomocou ktorých možno stanoviť koncentrácie takrolimu v plnej krvi. Porovnania koncentrácií v publikovanej literatúre

s individuálnymi hodnotami v klinickej praxi sa majú vyhodnocovať opatrne a na základe znalosti použitých metód. V súčasnej klinickej praxi sa hladiny v plnej krvi monitorujú pomocou imunometód. Vzťah medzi koncentráciou na konci dávkovacieho intervalu (C24) a systémovou expozíciou (AUC0-24) takrolimu je podobný pri oboch formách lieku Advagraf a Prograf.

Hladiny takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa majú sledovať počas celého potransplantačného obdobia. Hladiny takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa majú stanoviť približne 24 hodín po užití lieku Advagraf, teda tesne pred ďalšou dávkou. Odporúča sa časté monitorovanie koncentrácie na konci dávkovacieho intervalu počas počiatočných dvoch týždňov

po transplantácii a pravidelné monitorovanie počas udržiavacej liečby. Koncentrácia takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa má dôkladne monitorovať aj po prechode z lieku Prograf

na Advagraf, po úprave dávky, zmenách v imunosupresívnom režime alebo pri súbežnej liečbe s liečivami, ktoré môžu meniť koncentráciu takrolimu v plnej krvi (pozri časť 4.5). Frekvencia

monitorovania krvi má byť založená na klinických potrebách. Vzhľadom na to, že takrolimus je látka s nízkym klírensom, po úprave režimu dávkovania lieku Advagraf môže trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne požadovaný rovnovážny stav.

Údaje z klinických štúdií naznačujú, že väčšinu pacientov je možné úspešne liečiť, ak sa koncentrácia takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu udržiava na hodnotách pod 20 ng/ml.

Pri interpretácii hladín v plnej krvi je potrebné vziať do úvahy klinický stav pacienta. V klinickej praxi bývajú hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu v ranom potransplantačnom období obvykle v rozsahu 5 – 20 ng /ml u recipientov transplantátu pečene a 10 – 20 ng/ml

u pacientov s transplantovanou obličkou a srdcom. Počas následnej udržiavacej liečby bývajú koncentrácie v krvi v rozmedzí 5 – 15 ng/ml u recipientov transplantátu pečene, obličiek a srdca.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebné zníženie dávky, aby sa udržali hladiny takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu v odporúčanom cieľovom rozmedzí.

Porucha funkcie obličiek

Keďže farmakokinetika takrolimu nie je ovplyvnená funkciou obličiek (pozri časť 5.2), nevyžaduje sa úprava dávkovania. Takrolimus však má nefrotoxický potenciál, preto sa odporúča pozorné monitorovanie renálnej funkcie (vrátane koncentrácie kreatinínu v sére, výpočtu klírensu kreatinínu a sledovania množstva moču).

Rasa

V porovnaní s belošskou populáciou, pacienti černošskej populácie môžu vyžadovať vyššie dávky takrolimu na dosiahnutie rovnakých hladín na konci dávkovacieho intervalu.

Pohlavie

Nie je dôkaz o tom, že by pacienti mužského a ženského pohlavia vyžadovali rozdielne dávky na dosiahnutie rovnakých hladín na konci dávkovacieho intervalu.

Starší ľudia

Z doposiaľ získaných údajov nevyplýva, že je potrebné upraviť dávkovanie u starších ľudí.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Advagrafu u detí do 18 rokov nebola stanovená. Sú k dispozícii obmedzené údaje, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Spôsob podávania

Advagraf je perorálna forma takrolimu, ktorá sa užíva raz denne. Perorálnu dennú dávku lieku

Advagraf sa odporúča podávať raz denne ráno. Advagraf tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním sa majú užiť ihneď po vybratí z blistra. Je potrebné poučiť pacientov, aby neprehltli vysušovadlo. Kapsuly sa majú prehltnúť celé s tekutinou (najlepšie s vodou). Advagraf sa má obvykle užívať nalačno alebo najmenej 1 hodinu pred, alebo 2 až 3 hodiny po jedle, aby sa dosiahla maximálna absorpcia (pozri časť 5.2). Vynechaná ranná dávka sa má užiť čo možno najskôr v ten istý deň. Nemá sa užiť dvojitá dávka nasledujúce ráno.

U pacientov, ktorí počas počiatočnej pooperačnej fázy nemôžu užívať lieky perorálne, sa liečba takrolimom môže začať intravenózne (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku Prograf 5 mg/ml infúzny koncentrát) s dávkou predstavujúcou jednu pätinu odporúčanej perorálnej dávky pre danú indikáciu.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na takrolimus alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Precitlivenosť na iné makrolidy.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vyskytli sa prípady chybnej medikácie, vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo nekontrolovanej zámeny medzi formou takrolimu s okamžitým uvoľňovaním alebo formou takrolimu s predĺženým uvoľňovaním. To viedlo k závažným nežiaducim reakciám, vrátane rejekcie štepu, alebo k iným nežiaducim účinkom, ktoré mohli vzniknúť dôsledkom nedostačujúcej alebo nadmernej expozície takrolimu. Pacient má pokračovať v užívaní jednej formy takrolimu s príslušným denným dávkovacím režimom; zmeny foriem a režimov sa majú robiť len pod dohľadom špecialistu na transplantológiu (pozri časti 4.2 a 4.8).

Advagraf sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov pre obmedzené údaje o bezpečnosti a/alebo účinnosti.

Doposiaľ nie sú dostupné klinické údaje pre formu Advagraf s predĺženým uvoľňovaním pri liečbe rejekcie štepu rezistentného voči liečbe inými imunosupresívami u dospelých pacientov

Doposiaľ nie sú dostupné klinické údaje pre formu Advagraf s predĺženým uvoľňovaním pri profylaxii rejekcie transplantátu u dospelých príjemcov štepu srdca.

Počas počiatočného potransplantačného obdobia sa majú pravidelne sledovať nasledovné parametre: krvný tlak, EKG, neurologické a zrakové funkcie, hladina krvného cukru nalačno, elektrolyty (hlavne draslík), funkčné testy pečene a obličiek, hematologické a koagulačné parametre, proteíny v plazme. Pokiaľ sa zistia klinicky závažné zmeny, majú sa zvážiť úpravy imunosupresívneho režimu.

Ak sa látky s potenciálom interakcie (pozri časť 4.5) – najmä silné inhibítory CYP3A4 (ako telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycín alebo klaritromycín) alebo induktory CYP3A4 (ako rifampicín, rifabutín) - kombinujú s takrolimom, majú sa sledovať hladiny takrolimu v krvi na úpravu dávky takrolimu tak, aby sa udržala rovnaká expozícia takrolimu.

Pri užívaní lieku Advagraf je potrebné sa vyhnúť použitiu rastlinných prípravkov obsahujúcich

ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) alebo použitiu iných prípravkov pre riziko interakcií vedúcich buď k poklesu koncentrácií takrolimu v krvi a k zníženiu klinického účinku takrolimu, alebo k zvýšeniu koncentrácií takrolimu v krvi a riziku toxicity takrolimu (pozri časť 4.5).

Cyklosporín a takrolimus sa nemajú podávať súčasne a pri podávaní takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín, sa má postupovať opatrne (pozri časti 4.2 a 4.5).

Je potrebné eliminovať zvýšený príjem draslíka alebo draslík šetriacich diuretík (pozri časť 4.5).

Niektoré kombinácie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické a neurotoxické efekty, môžu zvyšovať riziko týchto účinkov (pozri časť 4.5).

Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Živé atenuované vakcíny sa nemajú používať.

Gastrointestinálne poruchy

U pacientov liečených takrolimom bola hlásená gastrointestinálna perforácia. Vzhľadom na to, že gastrointestinálna perforácia je medicínsky závažná udalosť, ktorá môže viesť k život ohrozujúcemu alebo závažnému zdravotnému stavu, má sa zvážiť primeraná liečba bezprostredne po výskyte podozrivých prejavov alebo príznakov.

Keďže sa hladiny takrolimu v krvi môžu výrazne zmeniť počas hnačky, odporúča sa dodatočné sledovanie koncentrácií takrolimu počas príhod hnačky.

Poruchy srdca

U pacientov liečených liekom Prograf boli v zriedkavých prípadoch pozorované hypertrofia komory alebo hypertrofia septa, opísané ako kardiomyopatie, ktoré sa môžu sa vyskytnúť aj pri lieku

Advagraf. Väčšina týchto prípadov býva reverzibilná, pričom sa vyskytovali pri koncentrácii takrolimu na konci dávkovacieho režimu podstatne vyššej, ako sú odporúčané maximálne hladiny. K ďalším faktorom, u ktorých sa pozorovalo zvýšené riziko týchto klinických stavov, patria už existujúce ochorenie srdca, používanie kortikosteroidov, hypertenzia, renálna a hepatálna dysfunkcia, infekcie, objemové preťaženie a edém. Z tohto dôvodu majú byť vysoko rizikoví pacienti dostávajúci

vysoké dávky imunosupresív monitorovaní s využitím postupov ako echokardiografia alebo EKG, a to pred aj po transplantácii (napr. na začiatku po troch mesiacoch, neskôr po 9 – 12 mesiacoch). Pokiaľ by sa vyskytli abnormality, má sa zvážiť zníženie dávky lieku Advagraf alebo zmena liečby na iné imunosupresívum. Takrolimus môže predĺžiť QT interval a môže spôsobiť Torsades de Pointes. Opatrnosť je potrebná u pacientov s faktormi, ktoré zvyšujú riziko predĺženia QT intervalu, vrátane pacientov s osobnou alebo rodinnou anamnézou predĺženého QT intervalu, kongestívnym srdcovým zlyhaním, bradyarytmiou a abnormalitami elektrolytov. Opatrnosť je tiež potrebná u pacientov

s diagnózou alebo s podozrením na vrodené predĺženie QT intervalu alebo získané predĺženie QT intervalu alebo u pacientov ktorí súčasne užívajú lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, vyvolávajú abnormality elektrolytov alebo je o nich známe, že zvyšujú expozíciu takrolimu (pozri časť

4.5).

Lymfoproliferatívne ochorenia a malígne nádory

U pacientov liečených takrolimom bol hlásený výskyt vírusom Epsteina-Barrovej (EBV) - asociovaných lymfoproliferatívnych ochorení (pozri časť 4.8). Kombinácia imunosupresív, akými sú antilymfocytové protilátky (napr. baziliximab, daklizumab), podávaná súbežne zvyšuje riziko EBV- asociovaných lymfoproliferatívnych ochorení. Uvádza sa, že u pacientov s negatívnym EBV- vírusovým kapsidovým antigénom (VCA) dochádza k zvýšeniu rizika vzniku lymfoproliferatívnych ochorení. Preto sa má u tejto skupiny pacientov zistiť EBV-VCA sérológia ešte pred začiatkom liečby liekom Advagraf. Počas liečby sa odporúča dôkladné monitorovanie s EBV-PCR. Pozitívne EBV-

PCR môže pretrvávať mesiace a ako také nie je indikátorom lymfoproliferatívneho ochorenia alebo lymfómu.

Tak, ako pri iných vysoko účinných imunosupresívach, nie je známe riziko sekundárnych karcinómov (pozri časť 4.8).

Tak, ako pri iných imunosupresívach, pre potenciálne riziko vzniku malígnych zmien kože sa má obmedziť vystavovanie kože slnečnému a ultrafialovému žiareniu nosením ochranného oblečenia a používaním krému s vysokým ochranným faktorom.

U pacientov liečených imunosupresívami, vrátane lieku Advagraf, je zvýšené riziko oportúnnych infekcií (bakteriálnych, hubových, vírusových a protozoálnych). Patrí medzi ne nefropatia spojená s BK vírusom a progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom. Tieto infekcie často súvisia s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k závažným až fatálnym stavom, ktoré má lekár zvážiť v diferenciálnej diagnóze u imunosuprimovaných pacientov so zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo neurologickými príznakmi.

U pacientov, liečených takrolimom, bol hlásený vznik syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES). Ak sa u pacientov, ktorí užívajú takrolimus, vyskytnú niektoré z príznakov

PRES, ako je bolesť hlavy, zmenené mentálne funkcie, záchvaty alebo poruchy videnia, má sa vykonať rádiologické vyšetrenie (napr. MRI). V prípade, ak sa stanoví diagnóza PRES, odporúča sa adekvátna kontrola krvného tlaku a záchvatov a okamžité ukončenie liečby systémovým takrolimom. Väčšina pacientov sa úplne uzdraví po prijatí náležitých opatrení.

Získaná čistá aplázia červených krviniek

U pacientov liečených takrolimom boli hlásené prípady získanej čistej aplázie červených krviniek

(PRCA). Všetci pacienti uvádzali rizikové faktory PRCA, ako sú infekcia spôsobená parvovírusom

B19, chronické ochorenie alebo súbežná liečba spojená s PRCA.

Osobitné skupiny pacientov

Sú len obmedzené skúsenosti u pacientov nebelošskej populácie a u pacientov so zvýšeným imunologickým rizikom (napr. retransplantácia, dôkaz panelovo reaktívnych protilátok, PRA).

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebné zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Pomocné látky

Kapsuly Advagraf s predĺženým uvoľňovaním obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek. Potlačová farba použitá na označenie kapsúl Advagraf obsahuje sójový lecitín. U pacientov, ktorí sú precitlivení na arašidy alebo sóju, sa má zvážiť pomer rizika

a závažnosti precitlivenosti a prínosu použitia lieku Advagraf.

4.5 Liekové a iné interakcie

Systémovo dostupný takrolimus sa metabolizuje pečeňovým CYP3A4. Existuje aj dôkaz

o gastrointestinálnom metabolizme pomocou CYP3A4 v črevnej stene. Súčasné užívanie látok,

o ktorých je známe, že inhibujú alebo indukujú CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu, a tak znížiť alebo zvýšiť jeho hladinu v krvi.

Pri súbežnom používaní akýchkoľvek látok, ktoré by mohli meniť metabolizmus CYP3A4 alebo inak ovplyvňovať hladiny takrolimu v krvi, sa dôrazne odporúča dôkladne sledovať hladiny takrolimu

v krvi, rovnako ako aj predĺženie QT intervalu (na EKG), rovnako ako aj funkciu obličiek a ďalšie nežiaduce účinky, a prerušiť podávanie alebo nastaviť vhodnú dávku takrolimu na udržanie podobnej expozície takrolimu (pozri časti 4.2 a 4.4).

CYP3A4 inhibítory, ktoré potenciálne zvyšujú hladiny takrolimu v krvi

U nasledujúcich liečiv bolo klinicky dokázané, že zvyšujú hladinu takrolimu v krvi:

Silné interakcie boli pozorované s antimykotikami ako ketokonazol, flukonazol, itrakonazol

a vorikonazol, s makrolidovým antibiotikom erytromycínom, s inhibítormi HIV proteázy (napr. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir), alebo s inhibítormi HCV proteázy (napr. telaprevir, boceprevir). Súbežné užívanie týchto liečiv si môže vyžadovať zníženie dávok takrolimu u takmer všetkých pacientov. Farmakokinetické štúdie naznačujú, že zvýšenie hladiny v krvi je predovšetkým následok zvýšenia perorálnej biodostupnosti takrolimu inhibíciou gastrointestinálneho metabolizmu. Vplyv na hepatálny klírens je menej výrazný.

Slabšie interakcie boli pozorované pri klotrimazole, klaritromycíne, josamycíne, nifedipíne, nikardipíne, diltiazeme, verapamile, amiodaróne, danazole, etinylestradiole, omeprazole, nefazodone a (čínskych) rastlinných prostriedkoch obsahujúcich extrakty z rastliny Schisandra sphenanthera. Na základe in vitro štúdií bolo dokázané, že ako potenciálne inhibítory metabolizmu takrolimu sa ukazujú: bromkriptín, kortizón, dapsón, ergotamín, gestodén, lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín, noretindron, chinidín, tamoxifen, triacetyloleandomycín.

Bolo hlásené, že grapefruitová šťava zvyšuje hladinu takrolimu v krvi, a preto sa jej treba vyhnúť. Lansoprazol a cyklosporín môžu potenciálne inhibovať CYP3A4-sprostredkovateľa metabolizmu takrolimu, dôsledkom čoho sa zvýši celková koncentrácia takrolimu v krvi.

Iné interakcie, ktoré potenciálne zvyšujú hladiny takrolimu v krvi

Takrolimus sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Majú sa zvážiť možné interakcie s inými liečivami, o ktorých je známe, že vykazujú vysokú väzbu na plazmatické bielkoviny (napr. neselektívne nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs), perorálne podávané antikoagulanciá alebo perorálne podávané antidiabetiká).

Iné potenciálne interakcie, ktoré môžu zvyšovať systémovú expozíciu takrolimu zahŕňajú prokinetiká,

(ako napríklad metoklopramid a cisaprid), cimetidín a hydroxid horečnato-hlinitý.

CYP3A4 induktory, ktoré potenciálne znižujú hladiny takrolimu v krvi

U nasledujúcich liečiv bolo klinicky dokázané, že znižujú hladiny takrolimu v krvi:

Silné interakcie boli pozorované s rifampicínom, fenytoínom, ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum), čo si môže vyžadovať zvýšenie dávok takrolimu skoro u všetkých pacientov. Boli pozorované klinicky významné interakcie s fenobarbitalom. Preukázalo sa, že udržiavacie dávky kortikosteroidov znižujú hladiny takrolimu v krvi.

Vysoké dávky prednizolónu alebo metylprednizolónu podávané pri liečbe akútnej rejekcie majú potenciál zvýšiť alebo znížiť hladiny takrolimu v krvi.

Karbamazepín, metamizol a izoniazid majú potenciál znížiť koncentrácie takrolimu.

Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov

Takrolimus je známy CYP3A4 inhibítor, a preto súbežné užívanie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované cez CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus týchto liekov.

Polčas cyklosporínu sa predlžuje, ak je súbežne podávaný takrolimus. Navyše sa môžu objaviť synergicko/aditívne nefrotoxické účinky. Z týchto dôvodov sa neodporúča kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu a má sa postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorým bol predtým podávaný cyklosporín (pozri časti 4.2 a 4.4).

Dokázalo sa, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.

Vzhľadom na to, že takrolimus môže znížiť klírens kontraceptív na báze steroidov, čím dochádza k zvýšenej expozícii hormónom, zvláštna pozornosť sa má venovať rozhodovaniu o metódach antikoncepcie.

K dispozícii sú len obmedzené vedomosti o interakciách medzi takrolimom a statínmi. Klinické údaje naznačujú, že farmakokinetika statínov sa väčšinou nemení pri súbežnom podaní s takrolimom.

Údaje získané na zvieratách ukázali, že takrolimus má potenciál znížiť klírens a zvýšiť polčas pentobarbitalu a fenazónu.

Iné interakcie, ktoré vedú ku klinicky škodlivým účinkom

Súčasné použitie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické alebo neurotoxické

účinky, môže tieto účinky zvýšiť (napr. aminoglykozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, kotrimoxazol, NSAIDs, ganciklovir alebo aciklovir).

Zvýšená nefrotoxicita bola pozorovaná po podaní amfotericínu B a ibuprofénu v spojení s takrolimom.

Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť už existujúcu hyperkaliémiu, má sa eliminovať vysoký príjem draslíka alebo draslík šetriacich diuretík (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón) (pozri časť 4.4).

Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Živé atenuované vakcíny sa nemajú používať (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje získané na ľuďoch ukazujú, že takrolimus prechádza cez placentu. Obmedzené údaje, získané od príjemcov transplantovaných orgánov nepreukazujú zvýšené riziko nežiaducich udalostí na priebeh a ukončenie gravidity pri liečbe takrolimom v porovnaní s inými imunosupresívnymi liekmi. Boli ale hlásené prípady spontánneho potratu. V súčasnosti nie sú dostupné žiadne ďalšie významné epidemiologické údaje. Takrolimus môže byť podaný gravidnej žene, ak neexistuje žiadna bezpečnejšia alternatíva, a ak očakávaný prospech vyváži potenciálne riziko pre plod. V prípade expozície in utero sa odporúča sledovanie novorodenca pre prípad eventuálnych nežiaducich udalostí takrolimu (obzvlášť účinky na obličky). Existuje riziko predčasného pôrodu (< 37. týždeň) (výskyt

u 66 zo 123 novorodencov, čo je 53,7 %, údaje však ukazujú, že väčšina z novorodencov mala na svoj gestačný vek normálnu pôrodnú hmotnosť), rovnako ako riziko hyperkaliémie u novorodencov (výskyt u 8 zo 111 novorodencov, čo je 7,2 %), hoci táto sa normalizuje spontánne.

U potkanov a králikov spôsobil takrolimus embryofetálnu toxicitu pri dávkach, ktoré predstavovali toxicitu aj pre matku (pozri časť 5.3).

Laktácia

Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prechádza do materského mlieka. Keďže sa nedá vylúčiť škodlivý vplyv na novorodenca, ženy nemajú dojčiť, pokiaľ užívajú Advagraf.

Fertilita

Bol pozorovaný negatívny efekt takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu spermií a zníženej pohyblivosti spermií (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Takrolimus môže spôsobiť poruchy videnia a neurologické poruchy. Uvedený vplyv môže byť zosilnený, ak sa takrolimus užíva v spojení s alkoholom.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch takrolimu (Advagraf) na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Profil nežiaducich účinkov spojených s imunosupresívnymi liečivami je často ťažké stanoviť pre základné ochorenie a súbežné užívanie viacerých liekov.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky (vyskytujúce sa u > 10 % pacientov) sú tremor, poškodenie obličiek, hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkaliémia, infekcie, hypertenzia a insomnia.

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé

(<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencie výskytu sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Infekcie a nákazy

Ako je známe aj u iných imunosupresívnych liečiv, pacienti, ktorým je podávaný takrolimus, sú často vystavení zvýšenému riziku infekcií (vírusových, bakteriálnych, mykotických, protozoálnych).

Priebeh už existujúcich infekcií sa môže zhoršiť. Môžu sa vyskytnúť generalizované i lokálne infekcie.

Prípady nefropatie spojenej s BK vírusmi, rovnako ako prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) spojenej s JC vírusmi, boli hlásené u pacientov liečených imunosupresívami, vrátane lieku Advagraf.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

U pacientov, ktorým je podávaná imunosupresívna liečba, je zvýšené riziko vzniku malignít. Vo vzťahu k liečbe takrolimom boli hlásené benígne ako aj malígne novotvary, vrátane EBV- pridružených lymfoproliferatívnych porúch a malignít kože.

Poruchy krvi a lymfatického systému

časté:

anémia, trombocytopénia, leukopénia, abnormálne výsledky testov červených

 

krviniek, leukocytóza

menej časté:

koagulopatia, pancytopénia, neutropénia, abnormálne výsledky analýzy koagulácie

 

a krvácania

zriedkavé:

trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémia

neznáme :

získaná čistá aplázia červených krviniek, agranulocytóza, hemolytická anémia

Poruchy imunitného systému

U pacientov, ktorým bol podávaný takrolimus, boli pozorované alergické a anafylaktoidné reakcie

(pozri časť 4.4).

Poruchy endokrinného systému zriedkavé: hirzutizmus

Poruchy metabolizmu a výživy

veľmi časté: diabetes mellitus, hyperglykémia, hyperkaliémia

časté: metabolická acidóza, iné abnormality elektrolytov, hyponatriémia, objemové preťaženie, hyperurikémia, hypomagnezémia, hypokaliémia, hypokalciémia, znížená chuť do jedla, hypercholesterolémia, hyperlipidémia, hypertriacylglycerolémia, hypofosfatémia

menej časté: dehydratácia, hypoglykémia, hypoproteinémia, hyperfosfatémia

Psychické poruchy

veľmi časté:

nespavosť

časté:

zmätenosť a dezorientácia, depresia, prejavy úzkosti, halucinácie, duševné poruchy,

 

depresívna nálada, poruchy a výkyvy nálady, nočné mory

menej časté:

psychotické poruchy

Poruchy nervového systému

veľmi časté: bolesti hlavy, triaška

časté: poruchy nervového systému, záchvaty, poruchy vedomia, periférna neuropatia, závraty, parestézia a dyzestézia, porucha písania

menej časté: encefalopatia, hemorágia centrálneho nervového systému a cerebrovaskulárne príhody, kóma, abnormality v používaní reči a používaní jazyka, paralýza a paréza, amnézia

zriedkavé: hypertónia veľmi zriedkavé: myasténia

Poruchy oka

 

časté:

poruchy oka, rozmazané videnie, fotofóbia

menej časté:

katarakta

zriedkavé:

slepota

Poruchy ucha a labyrintu

časté:

tinitus

menej časté:

hypoakúzia

zriedkavé:

neurosenzorická hluchota

veľmi zriedkavé: zhoršenie sluchu

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

časté:

ischemické postihnutie koronárnych artérií, tachykardia

menej časté:

srdcové zlyhanie, ventrikulárna arytmia a zástava srdca, supraventrikulárna arytmia,

 

kardiomyopatia, ventrikulárna hypertrofia, palpitácie

zriedkavé:

perikardiálna efúzia

veľmi zriedkavé: Torsades de Pointes

Poruchy ciev

 

veľmi časté:

hypertenzia

časté:

tromboembolické a ischemické príhody, hypotenzné cievne poruchy, krvácanie,

 

periférne cievne poruchy

menej časté:

hlboká žilová trombóza končatín, šok, infarkt myokardu

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

časté: postihnutie pľúcneho parenchýmu, dyspnoe, pleurálna efúzia, kašeľ, faryngitída, kongescia nosa a zápaly

menej časté: respiračné zlyhanie, poruchy dýchacej sústavy, astma zriedkavé: syndróm akútnej respiračnej tiesne

Poruchy gastrointestinálneho traktu

veľmi časté:

hnačka, nauzea

časté:

gastrointestinálne prejavy a príznaky, vracanie, bolesti gastrointestinálneho traktu

 

a brušnej dutiny, zápaly gastrointestinálneho traktu, krvácanie gastrointestinálneho

 

traktu, perforácie a vredy gastrointestinálneho traktu, ascites, stomatitída

 

a ulcerácia, zápcha, dyspeptické príznaky a prejavy, flatulencia, plynatosť

 

a distenzia, riedka stolica

menej časté:

akútna a chronická pankreatitída, peritonitída, zvýšená amyláza v krvi, paralytický

 

ileus, ochorenie gastroezofageálneho refluxu, zhoršené vyprázdňovanie žalúdka

zriedkavé:

pankreatické pseudocysty, neúplný ileus

Poruchy pečene a žlčových ciest

časté: poruchy žlčovodu, poškodenie pečeňových buniek a hepatitída, cholestáza a žltačka zriedkavé: veno-okluzívne ochorenie pečene, trombóza artérie pečene

veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

časté: vyrážka, pruritus, alopécia, akné, zvýšené potenie menej časté: dermatitída, fotosenzitivita

zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

časté:

artralgia, bolesti chrbta, svalové spazmy, bolesti končatín

menej časté:

poruchy kĺbov

zriedkavé:

znížená pohyblivosť

 

Poruchy obličiek a močových ciest

veľmi časté:

poškodenie funkcie obličiek

časté:

zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, toxická nefropatia, tubulárna nekróza

 

obličiek, abnormality močových ciest, oligúria, príznaky ochorenia močového

 

mechúra a močovodu

menej časté:

hemolyticko-uremický syndróm, anúria

veľmi zriedkavé: nefropatia, hemoragická cystitída

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

menej časté:

bolestivá menštruácia a uterinné krvácanie

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

časté:

horúčkovité stavy, bolesť a dyskomfort, astenické stavy, edém, narušené vnímanie

 

telesnej teploty

menej časté:

ochorenia podobné chrípke, pocit nervozity, neobvyklé pocity, zlyhanie mnohých

 

orgánov, pocit tlaku na hrudi, teplotná neznášanlivosť

zriedkavé:

pády, vredy, zvieranie hrudníka, smäd

veľmi zriedkavé:

zvýšenie objemu tukového tkaniva

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

veľmi časté: abnormálne výsledky testov pečeňových funkcií časté: zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, nárast hmotnosti

menej časté: zvýšená amyláza v krvi, abnormálne výsledky vyšetrenia EKG, abnormálne výsledky vyšetrenia srdcového rytmu a tepu, zníženie hmotnosti, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi

veľmi zriedkavé: abnormálny echokardiogram, predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

časté: primárna dysfunkcia transplantačného štepu

Vyskytli sa prípady chybnej medikácie, vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo nekontrolovanej zámeny medzi formou takrolimu s okamžitým uvoľňovaním alebo formou takrolimu s predĺženým uvoľňovaním. Boli hlásené viaceré prípady rejekcie súvisiace so zámenou (z dostupných údajov nie je možné stanoviť frekvenciu).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Popísaných je niekoľko prípadov náhodného predávkovania takrolimom s príznakmi, ktoré zahŕňajú tras, bolesť hlavy, nauzea a vracanie, infekcie,

žihľavka, letargia a zvýšené hladiny močovinového dusíka v krvi, kreatinínu v sére a alanínaminotransferázy.

Špecifické antidotum na takrolimus nie je dostupné. Pokiaľ by došlo k predávkovaniu, musia sa urobiť všeobecné podporné opatrenia a symptomatická liečba.

Na základe vysokej molekulárnej hmotnosti, zlej rozpustnosti vo vode a rozsiahlej väzby na proteíny plazmy a erytrocyty sa dá očakávať, že takrolimus nebude dialyzovateľný. U jednotlivých pacientov s veľmi vysokou plazmatickou hladinou je na zníženie toxických koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo diafiltrácia. V prípadoch perorálnej intoxikácie môže byť prospešný výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (ako je aktívne uhlie), ak sa použijú krátko po užití.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory kalcineurínu, ATC kód: L04AD02

Mechanizmus účinku

Na molekulovej úrovni sprostredkuje účinok takrolimu väzba na cytozolový proteín (FKBP12), ktorý je zodpovedný za vnútrobunkovú akumuláciu zlúčeniny. Komplex FKBP12-takrolimus sa špecificky a kompetitívne viaže na kalcineurín a inhibuje ho, čo vedie k inhibícii od vápnika závislých transdukčných signálnych dráh T-buniek, čím sa zabráni transkripcii určitej skupiny génov

pre cytokíny.

Takrolimus je silne účinné imunosupresívum, jeho aktivita bola dokázaná in vitro aj in vivo experimentmi.

Takrolimus inhibuje predovšetkým tvorbu cytotoxických lymfocytov, ktoré sú hlavne zodpovedné za rejekciu štepu. Takrolimus potláča aktiváciu T-buniek a proliferáciu B-buniek závislú na T- pomocných bunkách, ako aj tvorbu lymfokínov (ako sú interleukíny-2, -3 a γ-interferón) a expresiu receptoru interleukínu-2.

Výsledky z klinických skúšaní s liekom Advagraf s obsahom takrolimu užívaným raz denne

Transplantácia pečene

Porovnávala sa účinnosť a bezpečnosť liekov Advagraf a Prograf, obidva v kombinácii

s kortikosteroidmi, u 471 príjemcov transplantovanej pečene de novo. Počet prípadov biopsiou potvrdenej akútnej rejekcie počas prvých 24 týždňov po transplantácii bol 32,6 % v skupine užívajúcej liek Advagraf (N=237) a 29,3 % v skupine užívajúcej liek Prograf (N=234). Rozdiel v účinnosti liečby (Advagraf - Prograf) bol 3,3 % (95 % interval spoľahlivosti [-5,7 %, 12,3 %]). Podiel prežívajúcich pacientov po 12 mesiacoch bol 89,2 % pre Advagraf a 90,8 % pre Prograf; v ramene s liekom Advagraf zomrelo 25 pacientov (14 žien, 11 mužov) a v ramene s liekom Prograf umrelo 24 pacientov (5 žien, 19 mužov). 12-mesačné prežívanie štepu bolo 85,3 % pre Advagraf a 85,6 % pre Prograf.

Transplantácia obličky

Porovnávala sa účinnosť a bezpečnosť liekov Advagraf a Prograf, obidva v kombinácii

s mykofenolátmofetilom (MMF) a kortikosteroidmi, u 667 príjemcov transplantovanej obličky de novo. Počet prípadov biopsiou potvrdenej akútnej rejekcie počas prvých 24 týždňov po transplantácii bol 18,6 % v skupine užívajúcej liek Advagraf (N=331) a 14,9 % v skupine užívajúcej liek Prograf (N=336). Rozdiel v účinnosti liečby (Advagraf - Prograf) bol 3,8 % (95 % interval spoľahlivosti [-2,1 %, 9,6 %]). Podiel prežívajúcich pacientov po 12 mesiacoch bol 96,9 % pre Advagraf a 97,5 % pre Prograf; v ramene s liekom Advagraf umrelo 10 pacientov (3 ženy, 7 mužov) a v ramene s liekom Prograf zomrelo 8 pacientov (3 ženy, 5 mužov). 12-mesačné prežívanie štepu bolo 91,5 %

pre Advagraf a 92,8 % pre Prograf.

Porovnávala sa účinnosť a bezpečnosť lieku Prograf, cyklosporínu a lieku Advagraf, všetky

v kombinácii s protilátkovou indukciou basiliximabom, MMF a kortikosteroidmi, u 638 príjemcov transplantovanej obličky de novo. Výskyt zlyhania účinnosti po 12 mesiacoch (definovaný ako úmrtie, strata štepu, biopsiou potvrdená akútna rejekcia alebo nemožnosť ďalšieho sledovanie pacienta) bol

14,0 % v skupine užívajúcej liek Advagraf (N=214), 15,1 % v skupine užívajúcej liek Prograf (N=212) a 17,0 % v cyklosporínovej skupine (N=212). Rozdiel v liečbe bol -3,0 % (Advagraf - cyklosporín) (95,2 % interval spoľahlivosti [-9,9 %, 4,0 %]) pre Advagraf verzus cyklosporín a -1,9 % (Prograf - cyklosporín) (95,2 % interval spoľahlivosti [-8,9 %, 5,2 %]) pre Prograf verzus cyklosporín. Podiel prežívajúcich pacientov po 12 mesiacoch bol 98,6 % pre Advagraf, 95,7 % pre Prograf

a 97,6 % pre cyklosporín; v ramene s liekom Advagraf umreli 3 pacienti (všetko muži), v ramene s liekom Prograf umrelo 10 pacientov (3 ženy, 7 mužov) a v cyklosporínovom ramene umrelo

6 pacientov (3 ženy, 3 muži). 12-mesačné prežívanie štepu bolo 96,7 % pre Advagraf, 92,9 % pre Prograf a 95,7 % pre cyklosporín.

Klinická účinnosť a bezpečnosť kapsúl Prograf, podávaných dvakrát denne v primárnych transplantáciách orgánov

V prospektívnych štúdiách sa perorálny liek Prograf sledoval ako primárne imunosupresívum približne u 175 pacientov po transplantácii pľúc, u 475 pacientov po transplantácii pankreasu a u 630 pacientov po transplantácii čreva. Celkovo bol bezpečnostný profil perorálneho lieku Prograf v týchto publikovaných štúdiách podobný tomu, aký zaznamenali vo veľkých štúdiách, kde sa Prograf použil v primárnej liečbe po transplantácii pečene, obličiek a srdca. Výsledky účinnosti najväčších štúdií

v každej indikácii sú sumarizované nižšie.

Transplantácia pľúc

Predbežná analýza nedávnej multicentrickej štúdie sa zaoberala 110 pacientmi, ktorí boli randomizovaní 1:1 buď na takrolimus alebo cyklosporín. Terapia takrolimom sa začala ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,01 až 0,03 mg/kg/deň, perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,05 až 0,3 mg/kg/deň. V prvom roku po transplantácii sa zaznamenal nižší výskyt akútnych

rejekčných epizód u pacientov liečených takrolimom voči pacientom liečeným cyklosporínom (11,5 % verzus 22,6 %) a nižší výskyt chronickej rejekcie, syndrómu bronchiolotis obliterans (2,86 % verzus 8,57 %). Miera prežitia po jednom roku bola 80,8 % v takrolimovej a 83 % v cyklosporínovej skupine. V inej randomizovanej štúdii bolo 66 pacientov liečených takrolimom voči 67 pacientom liečených cyklosporínom. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke

0,025 mg/kg/deň a perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,15 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľovú hladinu na konci dávkovacieho intervalu10 až 20 ng/ml. Po jednom roku prežívalo 83 % pacientov v takrolimovej a 71 % pacientov v cyklosporínovej skupine, po dvoch rokoch bol tento pomer 76 % voči 66 %. Akútnych rejekčných epizód na 100 paciento-dní bolo numericky menej v takrolimovej (0,85 epizód) ako v cyklosporínovej skupine (1,09 epizód). Obliteratívna bronchiolitída sa vyvinula u 21,7 % pacientov v takrolimovej skupine v porovnaní s 38,0 % pacientov

v cyklosporínovej skupine (p = 0,025). Signifikantne viacej pacientov liečených cyklosporínom (n =

13) vyžadovalo prechod na takrolimus ako pacientov liečených takrolimom na cyklosporín (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

V ďalšej štúdii v dvoch centrách bolo randomizovaných 26 pacientov v takrolimovej voči

24 pacientom v cyklosporínovej skupine. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,05 mg/kg/deň, perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,1 až 0,3 mg/kg/deň

s následným nastavením na cieľovú hladinu na konci dávkovacieho intervalu 12 až 15 ng/ml.

Po jednom roku prežívalo 73,1 % v takrolimovej skupine voči 79,2 % v cyklosporínovej skupine. Bez akútnej rejekcie bolo viacej pacientov v takrolimovej skupine po 6 mesiacoch (57,7 % verzus 45,8 %) a po jednom roku po transplantácii pľúc (50 % verzus 33,3 %).

Tieto tri štúdie preukázali podobnú mieru prežívania. Výskyt akútnej rejekcie bol numericky nižší u takrolimu vo všetkých troch štúdiách a v jednej z nich zaznamenali signifikantne nižší výskyt syndrómu bronchiolotis obliterans s takrolimom.

Transplantácia pankreasu

Na multicentrickej štúdii, v ktorej sa užíval Prograf, sa zúčastnilo 205 pacientov, ktorým bol simultánne transplantovaný pankreas a oblička, a ktorí boli randomizovaní na takrolimus (n = 103) alebo na cyklosporín (n = 102). Počiatočná perorálna dávka takrolimu podľa protokolu bola

0,2 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľové hladiny na konci dávkovacieho intervalu 8 až 15 ng/ml do piateho dňa a 5 až 10 ng/ml po šiestom mesiaci. Miera prežitia pankreasu bola signifikantne vyššia s takrolimom: 91,3 % verzus 74,5 % s cyklosporínom (p < 0,0005), zatiaľ čo miera prežitia obličkového štepu bola v obidvoch skupinách podobná. Celkovo bola liečba zmenená z cyklosporínu na takrolimus u 34 pacientov, zatiaľ čo alternatívnu liečbu si vyžadovalo len 6 takrolimových pacientov.

Transplantácia čriev

Publikované klinické údaje z jedného centra, týkajúce sa používania perorálne podávaného Prografu na primárnu liečbu po transplantácii čriev ukázali, že zo 155 pacientov (65 črevá samotné, 75 pečeň a črevá a 25 multiviscerálne), ktorí dostávali takrolimus a prednizón, prežívalo 75 % po 1 roku, 54 % po 5 rokoch a 42 % po 10 rokoch. V prvých rokoch po transplantácii bola počiatočná perorálna dávka takrolimu 0,3 mg/kg/deň. Výsledky sa kontinuálne zlepšovali s narastajúcimi skúsenosťami počas obdobia 11 rokov. Predpokladá sa, že rôzne inovácie, napr. techniky na skorú detekciu infekcií vírusom Epsteina-Barrovej (EBV) a CMV, posilnenie kostnej drene, doplnkové používanie interleukin-2 antagonistu daklizumabu, nižšie počiatočné dávky takrolimu s cieľovými hladinami na

konci dávkovacieho intervalu 10 až 15 ng/ml a najnovšie ožarovanie štepu, prispieva v priebehu času k zlepšeniu výsledkov v tejto indikácii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

U ľudí sa preukázala schopnosť absorbovať takrolimus cez gastrointestinálny trakt. Voľný takrolimus sa zvyčajne rýchlo absorbuje. Advagraf je lieková forma s predĺženým uvoľňovaním takrolimu, výsledkom čoho je predĺžený absorpčný profil po perorálnom podaní s priemerným časom dosiahnutia maximálnej koncentrácie v krvi (Cmax) približne 2 hodiny (tmax).

Absorpcia je rôzna a priemerná biodostupnosť takrolimu (skúmané vo forme lieku Prograf) podávaného perorálne je v rozpätí 20 % - 25 % (individuálny rozsah u dospelého pacienta 6 %-43 %).

Biodostupnosť lieku Advagraf, podávaného perorálne, sa znížila, ak bol užitý po jedle. Rýchlosť i rozsah absorpcie lieku Advagraf sa znížila pri užívaní s jedlom.

Vylučovanie žlče neovplyvňuje absorpciu takrolimu, a preto sa liečba liekom Advagraf môže začať perorálne.

U kapsúl Advagraf je výrazná korelácia medzi AUC a hladinami v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu pri rovnováhe. Monitorovanie hladín v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu preto poskytuje dobrý odhad systémovej expozície.

Distribúcia

U ľudí sa distribúcia takrolimu po intravenóznej infúzii môže hodnotiť ako dvojfázová. V systémovej cirkulácii sa takrolimus silne viaže na erytrocyty v distribučnom pomere plná krv/plazmatická koncentrácia približne 20:1. V plazme sa takrolimus značne viaže (> 98.8 %) na plazmatické proteíny, hlavne na sérový albumín a α-1-kyslý glykoproteín.

Takrolimus sa vo veľkej miere distribuuje v tele. Rovnovážny distribučný objem založený

na plazmatických koncentráciách je približne 1 300 l (zdraví jedinci). Zodpovedajúce údaje založené na plnej krvi sú v priemere 47,6 l.

Biotransformácia

Takrolimus sa metabolizuje najmä v pečeni, hlavne cytochrómom P450-3A4. Takrolimus sa taktiež značne metabolizuje v stene čreva. Je identifikovaných viacero metabolitov. Len u jediného z nich sa preukázala in vitro imunosupresívna aktivita podobná ako u takrolimu. Ďalšie metabolity majú len slabú alebo žiadnu imunosupresívnu aktivitu. Len jeden z inaktívnych metabolitov je prítomný

v nízkej koncentrácii v systémovej cirkulácii. Preto sa metabolity nepodieľajú na farmakologickej aktivite takrolimu.

Eliminácia

Takrolimus je látka s nízkym klírensom. U zdravých jedincov bol priemerný telesný klírens stanovený z koncentrácií v plnej krvi 2,25 l/h. U dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou, obličkou

a srdcom sa zistili hladiny 4,1 l/h, 6,7 l/h a 3,9 l/h, podľa uvedeného poradia. Nízky hematokrit a nízka hladina proteínov, ktorých dôsledkom je zvýšenie neviazanej frakcie takrolimu alebo kortikosteroidmi indukované zvýšenie metabolizmu, sa považujú za faktory zodpovedné za vyšší klírens pozorovaný po transplantácii.

Polčas takrolimu je dlhý a premenlivý. U zdravých jedincov je priemerný polčas v plnej krvi približne 43 hodín.

Po intravenóznom a perorálnom podaní 14C-značeného takrolimu sa väčšina rádioaktivity eliminovala stolicou. Približne 2 % rádioaktivity sa eliminovalo močom. Menej ako 1 % nezmeneného takrolimu sa detegovalo v moči a stolici, čo indikuje, že takrolimus sa pred elimináciou takmer úplne metabolizuje: žlč je hlavnou cestou vylučovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Pri štúdiách toxicity vykonaných na potkanoch a paviánoch boli postihnuté hlavne obličky a pankreas. U potkanov mal takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. Reverzibilné kardiotoxické účinky boli pozorované u králikov po intravenóznom podaní takrolimu.

U niektorých druhov zvierat bolo pozorované predĺženie QTc, keď bol takrolimus podaný intravenózne formou rýchlej infúzie/ bolusovej injekcie v dávke od 0,1 do 1,0 mg/kg. Maximálne koncentrácie v krvi sa dosiahli pri dávkach, ktoré boli vyššie ako 150 ng/ml, čo zodpovedá 6-násobku priemerných vrcholových koncentrácií pozorovaných v klinickom použití pri transplantáciách

s Advagrafom.

Embryofetálna toxicita bola pozorovaná u potkanov a králikov a bola limitovaná dávkami, ktoré mali signifikantnú toxicitu pre matku. U potkanov boli pri toxických dávkach narušené reprodukčné funkcie samíc, vrátane pôrodu, a potomstvo malo nižšiu pôrodnú hmotnosť, životaschopnosť a rast. Bol pozorovaný negatívny efekt takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu

a pohyblivosti spermií.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly: hypromelóza etylcelulóza monohydrát laktózy stearan horečnatý.

Plášť kapsuly:

oxid titaničitý (E 171)

žltý oxid železitý (E 172)

červený oxid železitý (E 172) laurylsulfát sodný

želatína.

Potlač (Opacode S-1-15083): šelak

lecitín (sójový) simetikón

červený oxid železitý (E 172) hydroxypropylcelulóza.

6.2 Inkompatibility

Takrolimus nie je kompatibilný s PVC (polyvinylchlorid). Hadičky, injekčné striekačky a iné pomôcky používané pri príprave suspenzie z kapsúl Advagraf nesmú obsahovať PVC.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po otvorení hliníkového obalu: 1 rok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadný PVC/PVDC hliníkový blister alebo blister s perforáciou, umožňujúci oddelenie jednotlivej dávky, zabalený do hliníkového obalu s vysušovadlom obsahuje 10 kapsúl v blistri.

Veľkosti balenia: 30 , 50 a 100 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním v blistroch alebo 30x1, 50x1 a 100x1 tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním v blistroch, umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/387/011

EU/1/07/387/012

EU/1/07/387/013

EU/1/07/387/021

EU/1/07/387/022

EU/1/07/387/023

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. apríl 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 13. apríl 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Advagraf 5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 5 mg takrolimu (ako monohydrát).

Pomocné látky so známym účinkom: Každá kapsula obsahuje 510,9 mg laktózy.

Potlačová farba použitá na označenie kapsuly obsahuje stopové množstvá sójového lecitínu (0,48 % z celkového zloženia potlačovej farby).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním.

Želatínové kapsuly s červeným označením „5 mg“ na sivo-červenej časti a „687“ na oranžovej časti obsahujúce biely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Profylaxia rejekcie transplantátu u dospelých príjemcov štepu pečene alebo obličiek.

Liečba rejekcie štepu rezistentného na liečbu inými imunosupresívnymi liekmi u dospelých pacientov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Advagraf je forma takrolimu, ktorá sa užíva perorálne raz denne. Liečba liekom Advagraf si vyžaduje starostlivé sledovanie primerane kvalifikovaným a vybaveným personálom. Predpísať tento liek

a meniť už začatú imunosupresívnu liečbu majú iba lekári so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou a manažmentom pacientov po transplantácii.

Náhodná, neúmyselná alebo nekontrolovaná zámena medzi formou takrolimu s okamžitým uvoľňovaním alebo formou takrolimu s predĺženým uvoľňovaním je nebezpečná. Môže viesť k rejekcii štepu alebo k zvýšenému výskytu nežiaducich reakcií, vrátane nedostačujúcej alebo

nadmernej imunosupresie z dôvodu klinicky závažných rozdielov v systémovej expozícii takrolimu. Pacient má pokračovať v užívaní jednej formy takrolimu s príslušným denným dávkovacím režimom; zmeny foriem a režimov sa majú robiť len pod dohľadom špecialistu na transplantológiu (pozri časti 4.4 a 4.8). Po konverzii na ktorúkoľvek alternatívnu formu sa musí vykonať terapeutické monitorovanie koncentrácií liečiva a urobiť úprava dávkovania na udržanie rovnakej systémovej expozície takrolimu.

Dávkovanie

Odporúčané počiatočné dávky, uvedené nižšie, slúžia len ako návod. Počas počiatočnej pooperačnej fázy sa Advagraf zvyčajne podáva v kombinácii s inými imunosupresívnymi liekmi. Dávka sa môže meniť v závislosti od zvoleného imunosupresívneho režimu. Dávkovanie lieku Advagraf má byť

v prvom rade založené na klinickom posúdení rejekcie a znášanlivosti u každého pacienta individuálne a podporené monitorovaním hladiny lieku v krvi (pozri nižšie „Monitorovanie koncentrácie liečiva“).

Ak sú klinické príznaky rejekcie zjavné, má sa uvažovať o zmene imunosupresívneho režimu.

1. deň bola AUC0-24 takrolimu pre Advagraf u pacientov s de novo transplantovanou obličkou o 30 % nižšia a u pacientov s transplantovanou pečeňou o 50 % nižšia v porovnaní s ekvivalentnou dávkou kapsúl s okamžitým uvoľňovaním (Prograf). Do 4. dňa bola systémová expozícia, zmeraná pomocou hladín na konci dávkovacieho intervalu podobná u pacientov s transplantovanou obličkou

i transplantovanou pečeňou pri oboch formách. Pri lieku Advagraf sa odporúča dôkladné a časté sledovanie hladiny takrolimu na konci dávkovacieho intervalu počas prvých dvoch týždňov

po transplantácii, aby sa zabezpečilo adekvátne pôsobenie lieku v období bezprostredne

po transplantácii. Pretože takrolimus je liečivo s nízkym klírensom, úpravy režimu dávky lieku Advagraf môžu trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne rovnovážny stav.

Aby sa potlačila rejekcia štepu, imunosupresia sa musí udržiavať. Z tohto dôvodu je perorálna liečba časovo neobmedzená.

Profylaxia rejekcie obličkového transplantátu

Perorálna terapia liekom Advagraf sa má začať dávkou 0,20 – 0,30 mg/kg/deň, ktorá sa užíva raz denne ráno. Aplikácia sa má začať do 24 hodín po ukončení operácie.

Počas potransplantačného obdobia sa dávky lieku Advagraf zvyčajne znížia. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť na monoterapiu liekom Advagraf. Potransplantačné zmeny stavu pacienta môžu zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať si ďalšie

úpravy dávky.

Profylaxia rejekcie pečeňového transplantátu

Perorálna terapia liekom Advagraf sa má začať dávkou 0,10 – 0,20 mg/kg/deň, ktorá sa užíva raz denne ráno. Aplikácia sa má začať približne 12-18 hodín po ukončení operácie.

Počas potransplantačného obdobia sa dávky lieku Advagraf zvyčajne znížia. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť na monoterapiu liekom Advagraf. Potransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať si ďalšie úpravy dávky.

Prechod na Advagraf u pacientov liečených liekom Prograf

Pacienti s transplantovaným štepom s udržiavacou liečbou kapsulami Prograf, ktoré sa užívajú dva razy denne, vyžadujúci si prechod na Advagraf, ktorý sa užíva raz denne, majú prejsť na celkové denné dávkovanie v pomere 1:1 (mg:mg). Advagraf sa má podávať ráno.

U stabilizovaných pacientov, ktorí boli prestavení z kapsúl Prograf (dvakrát denne) na Advagraf (raz denne) v pomere 1:1 (mg:mg) celkovej dennej dávky, bola systémová expozícia takrolimu (AUC0-24) pri lieku Advagraf približne o 10 % nižšia ako pri lieku Prograf. Vzťah medzi koncentráciami takrolimu na konci dávkovacieho intervalu (C24) a systémovou expozíciou (AUC0-24) pre Advagraf je podobný ako pre Prograf. Pri prechode z kapsúl Prograf na Advagraf sa majú hladiny takrolimu

na konci dávkovacieho intervalu zmerať pred prechodom a počas dvoch týždňov po prechode. Po prechode sa majú monitorovať hladiny takrolimu na konci dávkovacieho intervalu a, ak je to

potrebné, majú sa upraviť dávky, aby sa udržala podobná systémová expozícia. Majú sa urobiť úpravy dávky, aby sa zabezpečilo zachovanie podobnej systémovej expozície.

Prechod z cyklosporínu na takrolimus

Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorým sa mení liečba založená na cyklosporíne na liečbu založenú na takrolime (pozri časti 4.4 a 4.5). Neodporúča sa kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu.

Terapia liekom Advagraf sa má začať po zhodnotení koncentrácií cyklosporínu v krvi a klinického stavu pacienta. Podávanie sa má odložiť v prípade zvýšených hladín cyklosporínu v krvi. Liečba takrolimom obvykle začína 12 - 24 hodín po prerušení liečby cyklosporínom. Po zmene liečby sa má pokračovať v sledovaní hladiny cyklosporínu v krvi, pretože by mohlo dôjsť k ovplyvneniu klírensu cyklosporínu.

Liečba rejekcie štepu

Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a zavedenie krátkodobého podávania mono/polyklonálnych protilátok. Ak sa

zaznamenajú príznaky toxicity, v podobe závažných nežiaducich účinkov (pozri časť 4.8), môže byť potrebné dávku lieku Advagraf znížiť.

Liečba rejekcie štepu po transplantácii obličiek alebo pečene

Pri prechode z iného imunosupresíva na Advagraf, ktorý sa užíva raz denne, sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou odporúčanou pri transplantácii obličky, respektíve pečene

na profylaxiu transplantačnej rejekcie.

Liečba rejekcie štepu po transplantácii srdca

U dospelých pacientov má byť pri prechode na Advagraf podaná počiatočná perorálna dávka 0,15 mg/kg/deň raz denne ráno.

Liečba rejekcie štepu po transplantáciách iných štepov

Hoci nie sú klinické skúsenosti s liekom Advagraf u pacientov s transplantovanými pľúcami, transplantovaným pankreasom alebo transplantáciou čriev, Prograf bol použitý u pacientov

s transplantovanými pľúcami v počiatočnej perorálnej dávke 0,10 - 0,15 mg/kg/deň, u pacientov s transplantovaným pankreasom v počiatočnej perorálnej dávke 0,2 mg/kg/deň a pri intestinálnej transplantácii v počiatočnej perorálnej dávke 0,3 mg/kg/deň.

Monitorovanie koncentrácie liečiva

Dávkovanie má byť primárne založené na klinickom hodnotení rejekcie a tolerancie u každého jednotlivého pacienta za pomoci monitorovania koncentrácie takrolimu na konci dávkovacieho intervalu v plnej krvi.

Na optimalizovanie dávkovania je dostupných niekoľko imunometód, pomocou ktorých možno stanoviť koncentrácie takrolimu v plnej krvi. Porovnania koncentrácií v publikovanej literatúre

s individuálnymi hodnotami v klinickej praxi sa majú vyhodnocovať opatrne a na základe znalosti použitých metód. V súčasnej klinickej praxi sa hladiny v plnej krvi monitorujú pomocou imunometód. Vzťah medzi koncentráciou na konci dávkovacieho intervalu (C24) a systémovou expozíciou (AUC0-24) takrolimu je podobný pri oboch formách lieku Advagraf a Prograf.

Hladiny takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa majú sledovať počas celého potransplantačného obdobia. Hladiny takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa majú stanoviť približne 24 hodín po užití lieku Advagraf, teda tesne pred ďalšou dávkou.

Odporúča sa časté monitorovanie koncentrácie na konci dávkovacieho intervalu počas počiatočných dvoch týždňov po transplantácii a pravidelné monitorovanie počas udržiavacej liečby. Koncentrácia takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa má dôkladne monitorovať aj po prechode z lieku Prograf na Advagraf, po úprave dávky, zmenách v imunosupresívnom režime alebo pri súbežnej liečbe s liečivami, ktoré môžu meniť koncentráciu takrolimu v plnej krvi (pozri časť 4.5). Frekvencia monitorovania krvi má byť založená na klinických potrebách. Vzhľadom na to, že takrolimus je látka s nízkym klírensom, po úprave režimu dávkovania lieku Advagraf môže trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne požadovaný rovnovážny stav.

Údaje z klinických štúdií naznačujú, že väčšinu pacientov je možné úspešne liečiť, ak sa koncentrácia takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu udržiava na hodnotách pod 20 ng/ml.

Pri interpretácii hladín v plnej krvi je potrebné vziať do úvahy klinický stav pacienta. V klinickej praxi bývajú hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu v ranom potransplantačnom období obvykle v rozsahu 5 – 20 ng /ml u recipientov transplantátu pečene a 10 – 20 ng/ml

u pacientov s transplantovanou obličkou a srdcom. Počas následnej udržiavacej liečby bývajú koncentrácie v krvi v rozmedzí 5 – 15 ng/ml u recipientov transplantátu pečene, obličiek a srdca.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebné zníženie dávky, aby sa udržali hladiny takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu v odporúčanom cieľovom rozmedzí.

Porucha funkcie obličiek

Keďže farmakokinetika takrolimu nie je ovplyvnená funkciou obličiek (pozri časť 5.2), nevyžaduje sa úprava dávkovania. Takrolimus však má nefrotoxický potenciál, preto sa odporúča pozorné monitorovanie renálnej funkcie (vrátane koncentrácie kreatinínu v sére, výpočtu klírensu kreatinínu

a sledovania množstva moču).

Rasa

V porovnaní s belošskou populáciou, pacienti černošskej populácie môžu vyžadovať vyššie dávky takrolimu na dosiahnutie rovnakých hladín na konci dávkovacieho intervalu.

Pohlavie

Nie je dôkaz o tom, že by pacienti mužského a ženského pohlavia vyžadovali rozdielne dávky na dosiahnutie rovnakých hladín na konci dávkovacieho intervalu.

Starší ľudia

Z doposiaľ získaných údajov nevyplýva, že je potrebné upraviť dávkovanie u starších ľudí.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Advagrafu u detí do 18 rokov nebola stanovená. Sú k dispozícii obmedzené

údaje, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Spôsob podávania

Advagraf je perorálna forma takrolimu, ktorá sa užíva raz denne. Perorálnu dennú dávku lieku

Advagraf sa odporúča podávať raz denne ráno. Advagraf tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním sa majú užiť ihneď po vybratí z blistra. Je potrebné poučiť pacientov, aby neprehltli vysušovadlo. Kapsuly sa majú prehltnúť celé s tekutinou (najlepšie s vodou). Advagraf sa má obvykle užívať nalačno alebo najmenej 1 hodinu pred, alebo 2 až 3 hodiny po jedle, aby sa dosiahla maximálna absorpcia (pozri časť 5.2). Vynechaná ranná dávka sa má užiť čo možno najskôr v ten istý deň. Nemá sa užiť dvojitá dávka nasledujúce ráno.

U pacientov, ktorí počas počiatočnej pooperačnej fázy nemôžu užívať lieky perorálne, sa liečba takrolimom môže začať intravenózne (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku Prograf 5 mg/ml infúzny koncentrát) s dávkou predstavujúcou jednu pätinu odporúčanej perorálnej dávky pre danú indikáciu.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na takrolimus alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na iné makrolidy.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vyskytli sa prípady chybnej medikácie, vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo nekontrolovanej zámeny medzi formou takrolimu s okamžitým uvoľňovaním alebo formou takrolimu s predĺženým uvoľňovaním. To viedlo k závažným nežiaducim reakciám, vrátane rejekcie štepu, alebo k iným nežiaducim účinkom, ktoré mohli vzniknúť dôsledkom nedostačujúcej alebo nadmernej expozície takrolimu. Pacient má pokračovať v užívaní jednej formy takrolimu s príslušným denným dávkovacím režimom; zmeny foriem a režimov sa majú robiť len pod dohľadom špecialistu na transplantológiu (pozri časti 4.2 a 4.8).

Advagraf sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov pre obmedzené údaje o bezpečnosti a/alebo účinnosti.

Doposiaľ nie sú dostupné klinické údaje pre formu Advagraf s predĺženým uvoľňovaním pri liečbe rejekcie štepu rezistentného voči liečbe inými imunosupresívami u dospelých pacientov

Doposiaľ nie sú dostupné klinické údaje pre formu Advagraf s predĺženým uvoľňovaním pri profylaxii rejekcie transplantátu u dospelých príjemcov štepu srdca.

Počas počiatočného potransplantačného obdobia sa majú pravidelne sledovať nasledovné parametre: krvný tlak, EKG, neurologické a zrakové funkcie, hladina krvného cukru nalačno, elektrolyty (hlavne draslík), funkčné testy pečene a obličiek, hematologické a koagulačné parametre, proteíny v plazme. Pokiaľ sa zistia klinicky závažné zmeny, majú sa zvážiť úpravy imunosupresívneho režimu.

Ak sa látky s potenciálom interakcie (pozri časť 4.5) – najmä silné inhibítory CYP3A4 (ako telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycín alebo klaritromycín) alebo induktory CYP3A4 (ako rifampicín, rifabutín) - kombinujú s takrolimom, majú sa sledovať hladiny takrolimu v krvi na úpravu dávky takrolimu tak, aby sa udržala rovnaká expozícia takrolimu.

Pri užívaní lieku Advagraf je potrebné sa vyhnúť použitiu rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) alebo použitiu iných prípravkov pre riziko interakcií vedúcich buď k poklesu koncentrácií takrolimu v krvi a k zníženiu klinického účinku takrolimu, alebo k zvýšeniu koncentrácií takrolimu v krvi a riziku toxicity takrolimu (pozri časť 4.5).

Cyklosporín a takrolimus sa nemajú podávať súčasne a pri podávaní takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín, sa má postupovať opatrne (pozri časti 4.2 a 4.5).

Je potrebné eliminovať zvýšený príjem draslíka alebo draslík šetriacich diuretík (pozri časť 4.5).

Niektoré kombinácie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické a neurotoxické efekty, môžu zvyšovať riziko týchto účinkov (pozri časť 4.5).

Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Živé atenuované vakcíny sa nemajú používať.

Gastrointestinálne poruchy

U pacientov liečených takrolimom bola hlásená gastrointestinálna perforácia. Vzhľadom na to, že gastrointestinálna perforácia je medicínsky závažná udalosť, ktorá môže viesť k život ohrozujúcemu alebo závažnému zdravotnému stavu, má sa zvážiť primeraná liečba bezprostredne po výskyte podozrivých prejavov alebo príznakov.

Keďže sa hladiny takrolimu v krvi môžu výrazne zmeniť počas hnačky, odporúča sa dodatočné sledovanie koncentrácií takrolimu počas príhod hnačky.

Poruchy srdca

U pacientov liečených liekom Prograf boli v zriedkavých prípadoch pozorované hypertrofia komory alebo hypertrofia septa, opísané ako kardiomyopatie, ktoré sa môžu sa vyskytnúť aj pri lieku

Advagraf. Väčšina týchto prípadov býva reverzibilná, pričom sa vyskytovali pri koncentrácii takrolimu na konci dávkovacieho režimu podstatne vyššej, ako sú odporúčané maximálne hladiny. K ďalším faktorom, u ktorých sa pozorovalo zvýšené riziko týchto klinických stavov, patria už existujúce ochorenie srdca, používanie kortikosteroidov, hypertenzia, renálna a hepatálna dysfunkcia, infekcie, objemové preťaženie a edém. Z tohto dôvodu majú byť vysoko rizikoví pacienti dostávajúci

vysoké dávky imunosupresív monitorovaní s využitím postupov ako echokardiografia alebo EKG, a to pred aj po transplantácii (napr. na začiatku po troch mesiacoch, neskôr po 9 – 12 mesiacoch). Pokiaľ by sa vyskytli abnormality, má sa zvážiť zníženie dávky lieku Advagraf alebo zmena liečby na iné imunosupresívum. Takrolimus môže predĺžiť QT interval a môže spôsobiť Torsades de Pointes. Opatrnosť je potrebná u pacientov s faktormi, ktoré zvyšujú riziko predĺženia QT intervalu, vrátane pacientov s osobnou alebo rodinnou anamnézou predĺženého QT intervalu, kongestívnym srdcovým zlyhaním, bradyarytmiou a abnormalitami elektrolytov. Opatrnosť je tiež potrebná u pacientov

s diagnózou alebo s podozrením na vrodené predĺženie QT intervalu alebo získané predĺženie QT intervalu alebo u pacientov ktorí súčasne užívajú lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, vyvolávajú abnormality elektrolytov alebo je o nich známe, že zvyšujú expozíciu takrolimu (pozri časť 4.5).

Lymfoproliferatívne ochorenia a malígne nádory

U pacientov liečených takrolimom bol hlásený výskyt vírusom Epsteina-Barrovej (EBV) - asociovaných lymfoproliferatívnych ochorení (pozri časť 4.8). Kombinácia imunosupresív, akými sú antilymfocytové protilátky (napr. baziliximab, daklizumab), podávaná súbežne zvyšuje riziko EBV- asociovaných lymfoproliferatívnych ochorení. Uvádza sa, že u pacientov s negatívnym EBV- vírusovým kapsidovým antigénom (VCA) dochádza k zvýšeniu rizika vzniku lymfoproliferatívnych ochorení. Preto sa má u tejto skupiny pacientov zistiť EBV-VCA sérológia ešte pred začiatkom liečby liekom Advagraf. Počas liečby sa odporúča dôkladné monitorovanie s EBV-PCR. Pozitívne EBV-

PCR môže pretrvávať mesiace a ako také nie je indikátorom lymfoproliferatívneho ochorenia alebo lymfómu.

Tak, ako pri iných vysoko účinných imunosupresívach, nie je známe riziko sekundárnych karcinómov (pozri časť 4.8).

Tak, ako pri iných imunosupresívach, pre potenciálne riziko vzniku malígnych zmien kože sa má obmedziť vystavovanie kože slnečnému a ultrafialovému žiareniu nosením ochranného oblečenia a používaním krému s vysokým ochranným faktorom.

U pacientov liečených imunosupresívami, vrátane lieku Advagraf, je zvýšené riziko oportúnnych infekcií (bakteriálnych, hubových, vírusových a protozoálnych). Patrí medzi ne nefropatia spojená s BK vírusom a progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom. Tieto infekcie často súvisia s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k závažným až fatálnym stavom, ktoré má lekár zvážiť v diferenciálnej diagnóze u imunosuprimovaných pacientov so zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo neurologickými príznakmi.

U pacientov, liečených takrolimom, bol hlásený vznik syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES). Ak sa u pacientov, ktorí užívajú takrolimus, vyskytnú niektoré z príznakov

PRES, ako je bolesť hlavy, zmenené mentálne funkcie, záchvaty alebo poruchy videnia, má sa vykonať rádiologické vyšetrenie (napr. MRI). V prípade, ak sa stanoví diagnóza PRES, odporúča sa adekvátna kontrola krvného tlaku a záchvatov a okamžité ukončenie liečby systémovým takrolimom. Väčšina pacientov sa úplne uzdraví po prijatí náležitých opatrení.

Získaná čistá aplázia červených krviniek

U pacientov liečených takrolimom boli hlásené prípady získanej čistej aplázie červených krviniek

(PRCA). Všetci pacienti uvádzali rizikové faktory PRCA, ako sú infekcia spôsobená parvovírusom

B19, chronické ochorenie alebo súbežná liečba spojená s PRCA.

Osobitné skupiny pacientov

Sú len obmedzené skúsenosti u pacientov nebelošskej populácie a u pacientov so zvýšeným imunologickým rizikom (napr. retransplantácia, dôkaz panelovo reaktívnych protilátok, PRA).

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebné zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Pomocné látky

Kapsuly Advagraf s predĺženým uvoľňovaním obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek. Potlačová farba použitá na označenie kapsúl Advagraf obsahuje sójový lecitín. U pacientov, ktorí sú precitlivení na arašidy alebo sóju, sa má zvážiť pomer rizika

a závažnosti precitlivenosti a prínosu použitia lieku Advagraf.

4.5 Liekové a iné interakcie

Systémovo dostupný takrolimus sa metabolizuje pečeňovým CYP3A4. Existuje aj dôkaz

o gastrointestinálnom metabolizme pomocou CYP3A4 v črevnej stene. Súčasné užívanie látok,

o ktorých je známe, že inhibujú alebo indukujú CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu, a tak znížiť alebo zvýšiť jeho hladinu v krvi.

Pri súbežnom používaní akýchkoľvek látok, ktoré by mohli meniť metabolizmus CYP3A4 alebo inak ovplyvňovať hladiny takrolimu v krvi, sa dôrazne odporúča dôkladne sledovať hladiny takrolimu

v krvi, rovnako ako aj predĺženie QT intervalu (na EKG), funkciu obličiek a ďalšie nežiaduce účinky, a prerušiť podávanie alebo nastaviť vhodnú dávku takrolimu na udržanie podobnej expozície takrolimu (pozri časti 4.2 a 4.4).

CYP3A4 inhibítory, ktoré potenciálne zvyšujú hladiny takrolimu v krvi

U nasledujúcich liečiv bolo klinicky dokázané, že zvyšujú hladinu takrolimu v krvi:

Silné interakcie boli pozorované s antimykotikami ako ketokonazol, flukonazol, itrakonazol

a vorikonazol, s makrolidovým antibiotikom erytromycínom, s inhibítormi HIV proteázy (napr. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir), alebo s inhibítormi HCV proteázy (napr. telaprevir, boceprevir). Súbežné užívanie týchto liečiv si môže vyžadovať zníženie dávok takrolimu u takmer všetkých pacientov. Farmakokinetické štúdie naznačujú, že zvýšenie hladiny v krvi je predovšetkým následok zvýšenia perorálnej biodostupnosti takrolimu inhibíciou gastrointestinálneho metabolizmu. Vplyv na hepatálny klírens je menej výrazný.

Slabšie interakcie boli pozorované pri klotrimazole, klaritromycíne, josamycíne, nifedipíne, nikardipíne, diltiazeme, verapamile, amiodaróne, danazole, etinylestradiole, omeprazole, nefazodone a (čínskych) rastlinných prostriedkoch obsahujúcich extrakty z rastliny Schisandra sphenanthera. Na základe in vitro štúdií bolo dokázané, že ako potenciálne inhibítory metabolizmu takrolimu sa ukazujú: bromkriptín, kortizón, dapsón, ergotamín, gestodén, lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín, noretindron, chinidín, tamoxifen, triacetyloleandomycín.

Bolo hlásené, že grapefruitová šťava zvyšuje hladinu takrolimu v krvi, a preto sa jej treba vyhnúť. Lansoprazol a cyklosporín môžu potenciálne inhibovať CYP3A4-sprostredkovateľa metabolizmu takrolimu, dôsledkom čoho sa zvýši celková koncentrácia takrolimu v krvi.

Iné interakcie, ktoré potenciálne zvyšujú hladiny takrolimu v krvi

Takrolimus sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Majú sa zvážiť možné interakcie s inými liečivami, o ktorých je známe, že vykazujú vysokú väzbu na plazmatické bielkoviny (napr. neselektívne nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs), perorálne podávané antikoagulanciá alebo perorálne podávané antidiabetiká).

Iné potenciálne interakcie, ktoré môžu zvyšovať systémovú expozíciu takrolimu zahŕňajú prokinetiká,

(ako napríklad metoklopramid a cisaprid), cimetidín a hydroxid horečnato-hlinitý.

CYP3A4 induktory, ktoré potenciálne znižujú hladiny takrolimu v krvi

U nasledujúcich liečiv bolo klinicky dokázané, že znižujú hladiny takrolimu v krvi:

Silné interakcie boli pozorované s rifampicínom, fenytoínom, ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum), čo si môže vyžadovať zvýšenie dávok takrolimu skoro u všetkých pacientov. Boli pozorované klinicky významné interakcie s fenobarbitalom. Preukázalo sa, že udržiavacie dávky kortikosteroidov znižujú hladiny takrolimu v krvi.

Vysoké dávky prednizolónu alebo metylprednizolónu podávané pri liečbe akútnej rejekcie majú potenciál zvýšiť alebo znížiť hladiny takrolimu v krvi.

Karbamazepín, metamizol a izoniazid majú potenciál znížiť koncentrácie takrolimu.

Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov

Takrolimus je známy CYP3A4 inhibítor, a preto súbežné užívanie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované cez CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus týchto liekov.

Polčas cyklosporínu sa predlžuje, ak je súbežne podávaný takrolimus. Navyše sa môžu objaviť synergicko/aditívne nefrotoxické účinky. Z týchto dôvodov sa neodporúča kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu a má sa postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorým bol predtým podávaný cyklosporín (pozri časti 4.2 a 4.4).

Dokázalo sa, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.

Vzhľadom na to, že takrolimus môže znížiť klírens kontraceptív na báze steroidov, čím dochádza k zvýšenej expozícii hormónom, zvláštna pozornosť sa má venovať rozhodovaniu o metódach antikoncepcie.

K dispozícii sú len obmedzené vedomosti o interakciách medzi takrolimom a statínmi. Klinické údaje naznačujú, že farmakokinetika statínov sa väčšinou nemení pri súbežnom podaní s takrolimom. Údaje získané na zvieratách ukázali, že takrolimus má potenciál znížiť klírens a zvýšiť polčas pentobarbitalu a fenazónu.

Iné interakcie, ktoré vedú ku klinicky škodlivým účinkom

Súčasné použitie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické alebo neurotoxické

účinky, môže tieto účinky zvýšiť (napr. aminoglykozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, kotrimoxazol, NSAIDs, ganciklovir alebo aciklovir).

Zvýšená nefrotoxicita bola pozorovaná po podaní amfotericínu B a ibuprofénu v spojení s takrolimom.

Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť už existujúcu hyperkaliémiu, má sa eliminovať vysoký príjem draslíka alebo draslík šetriacich diuretík (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón) (pozri časť 4.4).

Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Živé atenuované vakcíny sa nemajú používať (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje získané na ľuďoch ukazujú, že takrolimus prechádza cez placentu. Obmedzené údaje, získané od príjemcov transplantovaných orgánov nepreukazujú zvýšené riziko nežiaducich udalostí na priebeh a ukončenie gravidity pri liečbe takrolimom v porovnaní s inými imunosupresívnymi liekmi. Boli ale hlásené prípady spontánneho potratu. V súčasnosti nie sú dostupné žiadne ďalšie významné epidemiologické údaje. Takrolimus môže byť podaný gravidnej žene, ak neexistuje žiadna bezpečnejšia alternatíva, a ak očakávaný prospech vyváži potenciálne riziko pre plod. V prípade expozície in utero sa odporúča sledovanie novorodenca pre prípad eventuálnych nežiaducich udalostí takrolimu (obzvlášť účinky na obličky). Existuje riziko predčasného pôrodu (< 37. týždeň) (výskyt

u 66 zo 123 novorodencov, čo je 53,7 %, údaje však ukazujú, že väčšina z novorodencov mala na svoj gestačný vek normálnu pôrodnú hmotnosť), rovnako ako riziko hyperkaliémie u novorodencov (výskyt u 8 zo 111 novorodencov, čo je 7,2 %), hoci táto sa normalizuje spontánne.

U potkanov a králikov spôsobil takrolimus embryofetálnu toxicitu pri dávkach, ktoré predstavovali toxicitu aj pre matku (pozri časť 5.3).

Laktácia

Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prechádza do materského mlieka. Keďže sa nedá vylúčiť škodlivý vplyv na novorodenca, ženy nemajú dojčiť, pokiaľ užívajú Advagraf.

Fertilita

Bol pozorovaný negatívny efekt takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu spermií a zníženej pohyblivosti spermií (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Takrolimus môže spôsobiť poruchy videnia a neurologické poruchy. Uvedený vplyv môže byť zosilnený, ak sa takrolimus užíva v spojení s alkoholom.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch takrolimu (Advagraf) na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Profil nežiaducich účinkov spojených s imunosupresívnymi liečivami je často ťažké stanoviť pre základné ochorenie a súbežné užívanie viacerých liekov.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky (vyskytujúce sa u > 10 % pacientov) sú tremor, poškodenie obličiek, hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkaliémia, infekcie, hypertenzia a insomnia.

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé

(<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencie výskytu sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Infekcie a nákazy

Ako je známe aj u iných imunosupresívnych liečiv, pacienti, ktorým je podávaný takrolimus, sú často vystavení zvýšenému riziku infekcií (vírusových, bakteriálnych, mykotických, protozoálnych). Priebeh už existujúcich infekcií sa môže zhoršiť. Môžu sa vyskytnúť generalizované i lokálne infekcie.

Prípady nefropatie spojenej s BK vírusmi, rovnako ako prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) spojenej s JC vírusmi, boli hlásené u pacientov liečených imunosupresívami, vrátane lieku Advagraf.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

U pacientov, ktorým je podávaná imunosupresívna liečba, je zvýšené riziko vzniku malignít. Vo vzťahu k liečbe takrolimom boli hlásené benígne ako aj malígne novotvary, vrátane EBV- pridružených lymfoproliferatívnych porúch a malignít kože.

Poruchy krvi a lymfatického systému

časté:

anémia, trombocytopénia, leukopénia, abnormálne výsledky testov červených

 

krviniek, leukocytóza

menej časté:

koagulopatia, pancytopénia, neutropénia, abnormálne výsledky analýzy koagulácie

 

a krvácania

zriedkavé:

trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémia

neznáme :

získaná čistá aplázia červených krviniek, agranulocytóza, hemolytická anémia

Poruchy imunitného systému

U pacientov, ktorým bol podávaný takrolimus, boli pozorované alergické a anafylaktoidné reakcie

(pozri časť 4.4).

Poruchy endokrinného systému zriedkavé: hirzutizmus

Poruchy metabolizmu a výživy

veľmi časté: diabetes mellitus, hyperglykémia, hyperkaliémia

časté: metabolická acidóza, iné abnormality elektrolytov, hyponatriémia, objemové preťaženie, hyperurikémia, hypomagnezémia, hypokaliémia, hypokalciémia, znížená chuť do jedla, hypercholesterolémia, hyperlipidémia, hypertriacylglycerolémia, hypofosfatémia

menej časté: dehydratácia, hypoglykémia, hypoproteinémia, hyperfosfatémia

Psychické poruchy

veľmi časté:

nespavosť

časté:

zmätenosť a dezorientácia, depresia, prejavy úzkosti, halucinácie, duševné poruchy,

 

depresívna nálada, poruchy a výkyvy nálady, nočné mory

menej časté:

psychotické poruchy

Poruchy nervového systému

veľmi časté: bolesti hlavy, triaška

časté: poruchy nervového systému, záchvaty, poruchy vedomia, periférna neuropatia, závraty, parestézia a dyzestézia, porucha písania

menej časté: encefalopatia, hemorágia centrálneho nervového systému a cerebrovaskulárne príhody, kóma, abnormality v používaní reči a používaní jazyka, paralýza a paréza, amnézia

zriedkavé: hypertónia veľmi zriedkavé: myasténia

Poruchy oka

časté:

poruchy oka, rozmazané videnie, fotofóbia

menej časté:

katarakta

zriedkavé:

slepota

Poruchy ucha a labyrintu

časté:

tinitus

menej časté:

hypoakúzia

zriedkavé:

neurosenzorická hluchota

veľmi zriedkavé: zhoršenie sluchu

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

časté:

ischemické postihnutie koronárnych artérií, tachykardia

menej časté:

srdcové zlyhanie, ventrikulárna arytmia a zástava srdca, supraventrikulárna arytmia,

 

kardiomyopatia, ventrikulárna hypertrofia, palpitácie

zriedkavé:

perikardiálna efúzia

veľmi zriedkavé: Torsades de Pointes

Poruchy ciev

 

veľmi časté:

hypertenzia

časté:

tromboembolické a ischemické príhody, hypotenzné cievne poruchy, krvácanie,

 

periférne cievne poruchy

menej časté:

hlboká žilová trombóza končatín, šok, infarkt myokardu

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

časté: postihnutie pľúcneho parenchýmu, dyspnoe, pleurálna efúzia, kašeľ, faryngitída, kongescia nosa a zápaly

menej časté: respiračné zlyhanie, poruchy dýchacej sústavy, astma zriedkavé: syndróm akútnej respiračnej tiesne

Poruchy gastrointestinálneho traktu

veľmi časté:

hnačka, nauzea

časté:

gastrointestinálne prejavy a príznaky, vracanie, bolesti gastrointestinálneho traktu

 

a brušnej dutiny, zápaly gastrointestinálneho traktu, krvácanie gastrointestinálneho

 

traktu, perforácie a vredy gastrointestinálneho traktu, ascites, stomatitída

 

a ulcerácia, zápcha, dyspeptické príznaky a prejavy, flatulencia, plynatosť

 

a distenzia, riedka stolica

menej časté:

akútna a chronická pankreatitída, peritonitída, zvýšená amyláza v krvi, paralytický

 

ileus, ochorenie gastroezofageálneho refluxu, zhoršené vyprázdňovanie žalúdka

zriedkavé:

pankreatické pseudocysty, neúplný ileus

Poruchy pečene a žlčových ciest

časté: poruchy žlčovodu, poškodenie pečeňových buniek a hepatitída, cholestáza a žltačka zriedkavé: veno-okluzívne ochorenie pečene, trombóza artérie pečene

veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

časté: vyrážka, pruritus, alopécia, akné, zvýšené potenie menej časté: dermatitída, fotosenzitivita

zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

časté:

artralgia, bolesti chrbta, svalové spazmy, bolesti končatín

menej časté:

poruchy kĺbov

zriedkavé:

znížená pohyblivosť

Poruchy obličiek a močových ciest

veľmi časté:

poškodenie funkcie obličiek

časté:

zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, toxická nefropatia, tubulárna nekróza

 

obličiek, abnormality močových ciest, oligúria, príznaky ochorenia močového

 

mechúra a močovodu

menej časté:

hemolyticko-uremický syndróm, anúria

veľmi zriedkavé: nefropatia, hemoragická cystitída

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

menej časté:

bolestivá menštruácia a uterinné krvácanie

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

časté:

horúčkovité stavy, bolesť a dyskomfort, astenické stavy, edém, narušené vnímanie

 

telesnej teploty

menej časté:

ochorenia podobné chrípke, pocit nervozity, neobvyklé pocity, zlyhanie mnohých

 

orgánov, pocit tlaku na hrudi, teplotná neznášanlivosť

zriedkavé:

pády, vredy, zvieranie hrudníka, smäd

veľmi zriedkavé:

zvýšenie objemu tukového tkaniva

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

veľmi časté: abnormálne výsledky testov pečeňových funkcií časté: zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, nárast hmotnosti

menej časté: zvýšená amyláza v krvi, abnormálne výsledky vyšetrenia EKG, abnormálne výsledky vyšetrenia srdcového rytmu a tepu, zníženie hmotnosti, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi

veľmi zriedkavé: abnormálny echokardiogram, predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

časté: primárna dysfunkcia transplantačného štepu

Vyskytli sa prípady chybnej medikácie, vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo nekontrolovanej zámeny medzi formou takrolimu s okamžitým uvoľňovaním alebo formou takrolimu s predĺženým uvoľňovaním. Boli hlásené viaceré prípady rejekcie súvisiace so zámenou (z dostupných údajov nie je možné stanoviť frekvenciu).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Popísaných je niekoľko prípadov náhodného predávkovania takrolimom s príznakmi, ktoré zahŕňajú tras, bolesť hlavy, nauzea a vracanie, infekcie,

žihľavka, letargia a zvýšené hladiny močovinového dusíka v krvi, kreatinínu v sére a alanínaminotransferázy.

Špecifické antidotum na takrolimus nie je dostupné. Pokiaľ by došlo k predávkovaniu, musia sa urobiť všeobecné podporné opatrenia a symptomatická liečba.

Na základe vysokej molekulárnej hmotnosti, zlej rozpustnosti vo vode a rozsiahlej väzby na proteíny plazmy a erytrocyty sa dá očakávať, že takrolimus nebude dialyzovateľný. U jednotlivých pacientov s veľmi vysokou plazmatickou hladinou je na zníženie toxických koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo diafiltrácia. V prípadoch perorálnej intoxikácie môže byť prospešný výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (ako je aktívne uhlie), ak sa použijú krátko po užití.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory kalcineurínu, ATC kód: L04AD02

Mechanizmus účinku

Na molekulovej úrovni sprostredkuje účinok takrolimu väzba na cytozolový proteín (FKBP12), ktorý je zodpovedný za vnútrobunkovú akumuláciu zlúčeniny. Komplex FKBP12-takrolimus sa špecificky a kompetitívne viaže na kalcineurín a inhibuje ho, čo vedie k inhibícii od vápnika závislých transdukčných signálnych dráh T-buniek, čím sa zabráni transkripcii určitej skupiny génov

pre cytokíny.

Takrolimus je silne účinné imunosupresívum, jeho aktivita bola dokázaná in vitro aj in vivo experimentmi.

Takrolimus inhibuje predovšetkým tvorbu cytotoxických lymfocytov, ktoré sú hlavne zodpovedné za rejekciu štepu. Takrolimus potláča aktiváciu T-buniek a proliferáciu B-buniek závislú na T- pomocných bunkách, ako aj tvorbu lymfokínov (ako sú interleukíny-2, -3 a γ-interferón) a expresiu receptoru interleukínu-2.

Výsledky z klinických skúšaní s liekom Advagraf s obsahom takrolimu užívaným raz denne

Transplantácia pečene

Porovnávala sa účinnosť a bezpečnosť liekov Advagraf a Prograf, obidva v kombinácii

s kortikosteroidmi, u 471 príjemcov transplantovanej pečene de novo. Počet prípadov biopsiou potvrdenej akútnej rejekcie počas prvých 24 týždňov po transplantácii bol 32,6 % v skupine užívajúcej liek Advagraf (N=237) a 29,3 % v skupine užívajúcej liek Prograf (N=234). Rozdiel v účinnosti liečby (Advagraf - Prograf) bol 3,3 % (95 % interval spoľahlivosti [-5,7 %, 12,3 %]). Podiel prežívajúcich pacientov po 12 mesiacoch bol 89,2 % pre Advagraf a 90,8 % pre Prograf; v ramene s liekom Advagraf zomrelo 25 pacientov (14 žien, 11 mužov) a v ramene s liekom Prograf umrelo 24 pacientov (5 žien, 19 mužov). 12-mesačné prežívanie štepu bolo 85,3 % pre Advagraf a 85,6 % pre Prograf.

Transplantácia obličky

Porovnávala sa účinnosť a bezpečnosť liekov Advagraf a Prograf, obidva v kombinácii

s mykofenolátmofetilom (MMF) a kortikosteroidmi, u 667 príjemcov transplantovanej obličky de novo. Počet prípadov biopsiou potvrdenej akútnej rejekcie počas prvých 24 týždňov po transplantácii bol 18,6 % v skupine užívajúcej liek Advagraf (N=331) a 14,9 % v skupine užívajúcej liek Prograf (N=336). Rozdiel v účinnosti liečby (Advagraf - Prograf) bol 3,8 % (95 % interval spoľahlivosti [-2,1 %, 9,6 %]). Podiel prežívajúcich pacientov po 12 mesiacoch bol 96,9 % pre Advagraf a 97,5 % pre Prograf; v ramene s liekom Advagraf umrelo 10 pacientov (3 ženy, 7 mužov) a v ramene s liekom Prograf zomrelo 8 pacientov (3 ženy, 5 mužov). 12-mesačné prežívanie štepu bolo 91,5 %

pre Advagraf a 92,8 % pre Prograf.

Porovnávala sa účinnosť a bezpečnosť lieku Prograf, cyklosporínu a lieku Advagraf, všetky

v kombinácii s protilátkovou indukciou basiliximabom, MMF a kortikosteroidmi, u 638 príjemcov transplantovanej obličky de novo. Výskyt zlyhania účinnosti po 12 mesiacoch (definovaný ako úmrtie, strata štepu, biopsiou potvrdená akútna rejekcia alebo nemožnosť ďalšieho sledovanie pacienta) bol

14,0 % v skupine užívajúcej liek Advagraf (N=214), 15,1 % v skupine užívajúcej liek Prograf (N=212) a 17,0 % v cyklosporínovej skupine (N=212). Rozdiel v liečbe bol -3,0 % (Advagraf - cyklosporín) (95,2 % interval spoľahlivosti [-9,9 %, 4,0 %]) pre Advagraf verzus cyklosporín a -1,9 % (Prograf - cyklosporín) (95,2 % interval spoľahlivosti [-8,9 %, 5,2 %]) pre Prograf verzus cyklosporín. Podiel prežívajúcich pacientov po 12 mesiacoch bol 98,6 % pre Advagraf, 95,7 % pre Prograf

a 97,6 % pre cyklosporín; v ramene s liekom Advagraf umreli 3 pacienti (všetko muži), v ramene s liekom Prograf umrelo 10 pacientov (3 ženy, 7 mužov) a v cyklosporínovom ramene umrelo

6 pacientov (3 ženy, 3 muži). 12-mesačné prežívanie štepu bolo 96,7 % pre Advagraf, 92,9 % pre Prograf a 95,7 % pre cyklosporín.

Klinická účinnosť a bezpečnosť kapsúl Prograf, podávaných dvakrát denne v primárnych transplantáciách orgánov

V prospektívnych štúdiách sa perorálny liek Prograf sledoval ako primárne imunosupresívum približne u 175 pacientov po transplantácii pľúc, u 475 pacientov po transplantácii pankreasu a u 630

pacientov po transplantácii čreva. Celkovo bol bezpečnostný profil perorálneho lieku Prograf v týchto publikovaných štúdiách podobný tomu, aký zaznamenali vo veľkých štúdiách, kde sa Prograf použil v primárnej liečbe po transplantácii pečene, obličiek a srdca. Výsledky účinnosti najväčších štúdií

v každej indikácii sú sumarizované nižšie.

Transplantácia pľúc

Predbežná analýza nedávnej multicentrickej štúdie sa zaoberala 110 pacientmi, ktorí boli randomizovaní 1:1 buď na takrolimus alebo cyklosporín. Terapia takrolimom sa začala ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,01 až 0,03 mg/kg/deň, perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,05 až 0,3 mg/kg/deň. V prvom roku po transplantácii sa zaznamenal nižší výskyt akútnych

rejekčných epizód u pacientov liečených takrolimom voči pacientom liečeným cyklosporínom (11,5 % verzus 22,6 %) a nižší výskyt chronickej rejekcie, syndrómu bronchiolotis obliterans (2,86 % verzus 8,57 %). Miera prežitia po jednom roku bola 80,8 % v takrolimovej a 83 % v cyklosporínovej skupine. V inej randomizovanej štúdii bolo 66 pacientov liečených takrolimom voči 67 pacientom liečených cyklosporínom. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke

0,025 mg/kg/deň a perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,15 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľovú hladinu na konci dávkovacieho intervalu 10 až 20 ng/ml. Po jednom roku prežívalo 83 % pacientov v takrolimovej a 71% pacientov v cyklosporínovej skupine, po dvoch rokoch bol tento pomer 76 % voči 66 %. Akútnych rejekčných epizód na 100 paciento-dní bolo numericky menej

v takrolimovej (0,85 epizód) ako v cyklosporínovej skupine (1,09 epizód). Obliteratívna bronchiolitída sa vyvinula u 21,7 % pacientov v takrolimovej skupine v porovnaní s 38,0 % pacientov

v cyklosporínovej skupine (p = 0,025). Signifikantne viacej pacientov liečených cyklosporínom (n =

13) vyžadovalo prechod na takrolimus ako pacientov liečených takrolimom na cyklosporín (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

V ďalšej štúdii v dvoch centrách bolo randomizovaných 26 pacientov v takrolimovej voči

24 pacientom v cyklosporínovej skupine. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,05 mg/kg/deň, perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,1 až 0,3 mg/kg/deň

s následným nastavením na cieľovú hladinu na konci dávkovacieho intervalu 12 až 15 ng/ml.

Po jednom roku prežívalo 73,1 % v takrolimovej skupine voči 79,2 % v cyklosporínovej skupine. Bez akútnej rejekcie bolo viacej pacientov v takrolimovej skupine po 6 mesiacoch (57,7 % verzus 45,8 %) a po jednom roku po transplantácii pľúc (50 % verzus 33,3 %).

Tieto tri štúdie preukázali podobnú mieru prežívania. Výskyt akútnej rejekcie bol numericky nižší u takrolimu vo všetkých troch štúdiách a v jednej z nich zaznamenali signifikantne nižší výskyt syndrómu bronchiolotis obliterans s takrolimom.

Transplantácia pankreasu

Na multicentrickej štúdii, v ktorej sa užíval Prograf, sa zúčastnilo 205 pacientov, ktorým bol simultánne transplantovaný pankreas a oblička, a ktorí boli randomizovaní na takrolimus (n = 103) alebo na cyklosporín (n = 102). Počiatočná perorálna dávka takrolimu podľa protokolu bola

0,2 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľové hladiny na konci dávkovacieho intervalu 8 až 15 ng/ml do piateho dňa a 5 až 10 ng/ml po šiestom mesiaci. Miera prežitia pankreasu bola signifikantne vyššia s takrolimom: 91,3 % verzus 74,5 % s cyklosporínom (p < 0,0005), zatiaľ čo miera prežitia obličkového štepu bola v obidvoch skupinách podobná. Celkovo bola liečba zmenená z cyklosporínu na takrolimus u 34 pacientov, zatiaľ čo alternatívnu liečbu si vyžadovalo len 6 takrolimových pacientov.

Transplantácia čriev

Publikované klinické údaje z jedného centra, týkajúce sa používania perorálne podávaného Prografu na primárnu liečbu po transplantácii čriev ukázali, že zo 155 pacientov (65 črevá samotné, 75 pečeň a črevá a 25 multiviscerálne), ktorí dostávali takrolimus a prednizón, prežívalo 75 % po 1 roku, 54 % po 5 rokoch a 42 % po 10 rokoch. V prvých rokoch po transplantácii bola počiatočná perorálna dávka takrolimu 0,3 mg/kg/deň. Výsledky sa kontinuálne zlepšovali s narastajúcimi skúsenosťami počas obdobia 11 rokov. Predpokladá sa, že rôzne inovácie, napr. techniky na skorú detekciu infekcií vírusom Epsteina-Barrovej (EBV) a CMV, posilnenie kostnej drene, doplnkové používanie interleukin-2 antagonistu daklizumabu, nižšie počiatočné dávky takrolimu s cieľovými hladinami na konci dávkovacieho intervalu 10 až 15 ng/ml a najnovšie ožarovanie štepu, prispieva v priebehu času k zlepšeniu výsledkov v tejto indikácii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

U ľudí sa preukázala schopnosť absorbovať takrolimus cez gastrointestinálny trakt. Voľný takrolimus sa zvyčajne rýchlo absorbuje. Advagraf je lieková forma s predĺženým uvoľňovaním takrolimu, výsledkom čoho je predĺžený absorpčný profil po perorálnom podaní s priemerným časom dosiahnutia maximálnej koncentrácie v krvi (Cmax) približne 2 hodiny (tmax).

Absorpcia je rôzna a priemerná biodostupnosť takrolimu (skúmané vo forme lieku Prograf) podávaného perorálne je v rozpätí 20 % - 25 % (individuálny rozsah u dospelého pacienta 6 %-43 %).

Biodostupnosť lieku Advagraf, podávaného perorálne, sa znížila, ak bol užitý po jedle. Rýchlosť i rozsah absorpcie lieku Advagraf sa znížila pri užívaní s jedlom.

Vylučovanie žlče neovplyvňuje absorpciu takrolimu, a preto sa liečba liekom Advagraf môže začať perorálne.

U kapsúl Advagraf je výrazná korelácia medzi AUC a hladinami v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu pri rovnováhe. Monitorovanie hladín v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu preto poskytuje dobrý odhad systémovej expozície.

Distribúcia

U ľudí sa distribúcia takrolimu po intravenóznej infúzii môže hodnotiť ako dvojfázová. V systémovej cirkulácii sa takrolimus silne viaže na erytrocyty v distribučnom pomere plná krv/plazmatická koncentrácia približne 20:1. V plazme sa takrolimus značne viaže (> 98.8 %) na plazmatické proteíny, hlavne na sérový albumín a α-1-kyslý glykoproteín.

Takrolimus sa vo veľkej miere distribuuje v tele. Rovnovážny distribučný objem založený

na plazmatických koncentráciách je približne 1 300 l (zdraví jedinci). Zodpovedajúce údaje založené na plnej krvi sú v priemere 47,6 l.

Biotransformácia

Takrolimus sa metabolizuje najmä v pečeni, hlavne cytochrómom P450-3A4. Takrolimus sa taktiež značne metabolizuje v stene čreva. Je identifikovaných viacero metabolitov. Len u jediného z nich sa preukázala in vitro imunosupresívna aktivita podobná ako u takrolimu. Ďalšie metabolity majú len slabú alebo žiadnu imunosupresívnu aktivitu. Len jeden z inaktívnych metabolitov je prítomný

v nízkej koncentrácii v systémovej cirkulácii. Preto sa metabolity nepodieľajú na farmakologickej aktivite takrolimu.

Eliminácia

Takrolimus je látka s nízkym klírensom. U zdravých jedincov bol priemerný telesný klírens stanovený z koncentrácií v plnej krvi 2,25 l/h. U dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou, obličkou

a srdcom sa zistili hladiny 4,1 l/h, 6,7 l/h a 3,9 l/h, podľa uvedeného poradia. Nízky hematokrit a nízka hladina proteínov, ktorých dôsledkom je zvýšenie neviazanej frakcie takrolimu alebo kortikosteroidmi indukované zvýšenie metabolizmu, sa považujú za faktory zodpovedné za vyšší klírens pozorovaný po transplantácii.

Polčas takrolimu je dlhý a premenlivý. U zdravých jedincov je priemerný polčas v plnej krvi približne 43 hodín.

Po intravenóznom a perorálnom podaní 14C-značeného takrolimu sa väčšina rádioaktivity eliminovala stolicou. Približne 2 % rádioaktivity sa eliminovalo močom. Menej ako 1% nezmeneného takrolimu sa detegovalo v moči a stolici, čo indikuje, že takrolimus sa pred elimináciou takmer úplne metabolizuje:

žlč je hlavnou cestou vylučovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Pri štúdiách toxicity vykonaných na potkanoch a paviánoch boli postihnuté hlavne obličky a pankreas. U potkanov mal takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. Reverzibilné kardiotoxické účinky boli pozorované u králikov po intravenóznom podaní takrolimu.

U niektorých druhov zvierat bolo pozorované predĺženie QTc, keď bol takrolimus podaný intravenózne formou rýchlej infúzie/ bolusovej injekcie v dávke od 0,1 do 1,0 mg/kg. Maximálne koncentrácie v krvi sa dosiahli pri dávkach, ktoré boli vyššie ako 150 ng/ml, čo zodpovedá 6-násobku

priemerných vrcholových koncentrácií pozorovaných v klinickom použití pri transplantáciách s Advagrafom.

Embryofetálna toxicita bola pozorovaná u potkanov a králikov a bola limitovaná dávkami, ktoré mali signifikantnú toxicitu pre matku. U potkanov boli pri toxických dávkach narušené reprodukčné funkcie samíc, vrátane pôrodu, a potomstvo malo nižšiu pôrodnú hmotnosť, životaschopnosť a rast. Bol pozorovaný negatívny efekt takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu

a pohyblivosti spermií.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly: hypromelóza etylcelulóza monohydrát laktózy stearan horečnatý.

Plášť kapsuly:

oxid titaničitý (E 171)

žltý oxid železitý (E 172)

červený oxid železitý (E 172) laurylsulfát sodný

želatína.

Potlač (Opacode S-1-15083): šelak

lecitín (sójový) simetikón

červený oxid železitý (E 172) hydroxypropylcelulóza.

6.2 Inkompatibility

Takrolimus nie je kompatibilný s PVC (polyvinylchlorid). Hadičky, injekčné striekačky a iné pomôcky používané pri príprave suspenzie z kapsúl Advagraf nesmú obsahovať PVC.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po otvorení hliníkového obalu: 1 rok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadný PVC/PVDC hliníkový blister alebo blister s perforáciou, umožňujúci oddelenie jednotlivej dávky, zabalený do hliníkového obalu s vysušovadlom obsahuje 10 kapsúl v blistri.

Veľkosti balenia: 30 , 50 a 100 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním v blistroch alebo 30x1, 50x1 a 100x1 tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním v blistroch, umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky.

.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/387/007

EU/1/07/387/008

EU/1/07/387/010

EU/1/07/387/024

EU/1/07/387/025

EU/1/07/387/026

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. apríl 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 13. apríl 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis