Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Afinitor (everolimus) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01XE10

Updated on site: 11-Jul-2017

1.NÁZOV LIEKU

Afinitor 2,5 mg tablety

Afinitor 5 mg tablety

Afinitor 10 mg tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Afinitor 2,5 mg tablety

Každá tableta obsahuje 2,5 mg everolimu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 74 mg laktózy.

Afinitor 5 mg tablety

Každá tableta obsahuje 5 mg everolimu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 149 mg laktózy.

Afinitor 10 mg tablety

Každá tableta obsahuje 10 mg everolimu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 297 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Afinitor 2,5 mg tablety

Biele až nažltlé, podlhovasté tablety so skoseným okrajom a bez deliacej ryhy, s vyrytým znakom „LCL” na jednej strane a „NVR” na druhej strane.

Afinitor 5 mg tablety

Biele až nažltlé, podlhovasté tablety so skoseným okrajom a bez deliacej ryhy, s vyrytým znakom „5” na jednej strane a „NVR” na druhej strane.

Afinitor 10 mg tablety

Biele až nažltlé, podlhovasté tablety so skoseným okrajom a bez deliacej ryhy, s vyrytým znakom „UHE” na jednej strane a „NVR” na druhej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Pokročilý karcinóm prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov

Afinitor je indikovaný na liečbu pokročilého karcinómu prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov a negativitou HER2/neu v kombinácii s exemestánom u postmenopauzálnych žien bez symptomatickej choroby vnútorných orgánov po recidíve alebo progresii pri nesteroidnom inhibítore aromatázy.

Neuroendokrinné nádory pankreatického pôvodu

Afinitor je indikovaný na liečbu neresekovateľných alebo metastazujúcich, dobre alebo stredne diferencovaných neuroendokrinných nádorov pankreatického pôvodu u dospelých s progredujúcou chorobou.

Neuroendokrinné nádory gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu

Afinitor je indikovaný na liečbu neresekovateľných alebo metastazujúcich, dobre diferencovaných (stupeň 1 alebo stupeň 2) nefunkčných neuroendokrinných nádorov gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu u dospelých s progredujúcou chorobou (pozri časti 4.4 a 5.1).

Karcinóm obličkových buniek

Afinitor je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým karcinómom obličkových buniek, u ktorých ochorenie progredovalo počas alebo po liečbe cielenej na VEGF.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Afinitorom má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorovej liečby.

Dávkovanie

Na rôzne režimy dávok je Afinitor dostupný ako 2,5 mg, 5 mg a 10 mg tablety.

Odporúčaná dávka je 10 mg everolimu raz denne. Liečba má pokračovať tak dlho, kým sa pozoruje klinický prínos alebo kým sa nevyskytnú neprijateľné toxické účinky.

Po vynechaní dávky si pacient nemá vziať dávku navyše, ale má užiť najbližšiu predpísanú dávku ako zvyčajne.

Úprava dávkovania pre nežiaduce účinky

Liečba závažných a/alebo netolerovateľných suspektných nežiaducich reakcií si môže vyžiadať zníženie dávkovania a/alebo dočasné prerušenie liečby Afinitorom. V prípade nežiaducich reakcií stupňa 1 nie je úprava dávky zvyčajne potrebná. Ak je potrebné dávkovanie znížiť, odporúčaná dávka je 5 mg denne a nesmie byť nižšia ako 5 mg denne.

Tabuľka 1 uvádza súhrn odporúčaní pre úpravu dávky v prípade špecifických nežiaducich reakcií (pozri tiež časť 4.4).

Tabuľka 1 Odporúčania pre úpravu dávky Afinitoru

Nežiaduca

Závažnosť1

Úprava dávky Afinitoru

reakcia

 

 

Neinfekčná

Stupeň 2

Zvážte prerušenie liečby až do zlepšenia príznakov na

pneumonitída

 

stupeň ≤ 1.

 

 

Opätovne začnite liečbu dávkou 5 mg denne.

 

 

Ukončite liečbu, ak nedôjde do 4 týždňov k zotaveniu.

 

Stupeň 3

Prerušte liečbu až do zlepšenia príznakov na stupeň ≤ 1.

 

 

Zvážte opätovný začiatok liečby dávkou 5 mg denne. Ak

 

 

dôjde k výskytu toxických reakcií stupňa 3, zvážte

 

 

ukončenie liečby.

 

Stupeň 4

Ukončite liečbu.

Stomatitída

Stupeň 2

Prerušte dočasne podávanie až do zotavenia na stupeň 1.

 

 

Opätovne začnite liečbu rovnakou dávkou.

 

 

Pri rekurencii stomatitídy stupňa 2 prerušte dávkovanie až

 

 

do zotavenia na stupeň 1. Opätovne začnite liečbu dávkou

 

 

5 mg denne.

 

Stupeň 3

Prerušte dočasne podávanie až do zotavenia na stupeň 1.

 

 

Opätovne začnite liečbu dávkou 5 mg denne.

 

Stupeň 4

Ukončite liečbu.

Iné

Stupeň 2

Ak je toxicita dobre znášaná, nie je potrebná úprava dávky.

nehematologické

 

Ak je toxicita zle tolerovaná, dočasne prerušte dávkovanie až

toxicity

 

do zotavenia na stupeň 1. Opätovne začnite liečbu

(vynímajúc

 

rovnakou dávkou.

metabolické

 

Pri rekurencii toxicity stupňa 2 prerušte dávkovanie až do

príhody)

 

zotavenia na stupeň 1. Opätovne začnite liečbu dávkou

 

 

5 mg denne.

 

Stupeň 3

Dočasne prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň 1.

 

 

Zvážte opätovný začiatok liečby dávkou 5 mg denne. Ak

 

 

dôjde k opätovnému výskytu toxických reakcií stupňa 3,

 

 

zvážte ukončenie liečby.

 

Stupeň 4

Ukončite liečbu.

Metabolické

Stupeň 2

Nie je potrebná úprava dávky.

príhody (napr.

 

 

hyperglykémia,

 

 

dyslipidémia)

 

 

 

Stupeň 3

Dočasne prerušte dávkovanie.

 

 

Opätovne začnite liečbu dávkou 5 mg denne.

 

Stupeň 4

Ukončite liečbu.

Trombocytopénia

Stupeň 2

Dočasne prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň 1

 

(< 75,

(≥ 75 x 109/l). Opätovne začnite liečbu rovnakou dávkou.

 

≥ 50 x 109/l)

 

 

Stupeň 3 a 4

Dočasne prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň 1

 

(< 50 x 109/l)

(≥ 75 x 109/l). Opätovne začnite liečbu dávkou 5 mg denne.

Neutropénia

Stupeň 2

Nie je potrebná úprava dávky.

 

 

(≥ 1 x 109/l)

 

 

 

Stupeň 3

Dočasne prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň 2

 

 

(< 1,

(≥ 1 x 109/l). Opätovne začnite liečbu rovnakou dávkou.

 

 

≥ 0,5 x 109/l)

 

 

 

Stupeň 4

Dočasne prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň 2

 

 

(< 0,5 x 109/l)

(≥ 1 x 109/l). Opätovne začnite liečbu dávkou 5 mg denne.

Febrilná

Stupeň 3

Dočasne prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň 2

neutropénia

 

(≥ 1,25 x 109/l) a bez horúčky.

 

 

 

Opätovne začnite liečbu dávkou 5 mg denne.

 

 

Stupeň 4

Ukončite liečbu.

Stupňovanie podľa Národného inštitútu pre výskum rakoviny (National Cancer Institute

 

Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) verzia 3

Osobitné skupiny

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

Nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Mierna porucha funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) – odporúčaná dávka je 7,5 mg denne.

Stredne ťažká porucha funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) – odporúčaná dávka je

5 mg denne.

Ťažká porucha funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) – Afinitor se odporúča len vtedy,

ak želaný prínos preváži riziko. V takom prípade sa nesmie prekročiť dávka 2,5 mg denne. Dávka sa má upravovať, ak sa počas liečby mení stav pečene pacienta (podľa Childa-Pugha) (pozri tiež časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Afinitoru u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Afinitor sa má podávať perorálne raz denne v rovnakom čase každý deň, vždy buď s jedlom, alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Tablety Afinitoru sa majú prehĺtať celé a zapíjať pohárom vody. Tablety sa nemajú hrýzť alebo drviť.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na iné deriváty rapamycínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Neinfekčná pneumonitída

Neinfekčná pneumonitída je účinok triedy derivátov rapamycínu vrátane everolimu. Neinfekčná pneumonitída (vrátane intersticiálnej choroby pľúc) bola opakovane hlásená u pacientov užívajúcich Afinitor (pozri časť 4.8). Niektoré prípady boli závažné a zriedkavo sa pozorovalo, že sa skončili fatálne. Diagnóza neinfekčnej pneumonitídy sa má vziať do úvahy u pacientov, u ktorých sa objavia nešpecifické respiračné príznaky a prejavy, napr. hypoxia, pleurálny výpotok, kašeľ alebo dyspnoe, a u ktorých sa príslušnými vyšetreniami vylúčili infekčné, neoplastické alebo iné nemedicínske príčiny. Pri diferenciálnej diagnostike neinfekčnej pneumonitídy sa majú vylúčiť oportúnne infekcie ako

pneumónia spôsobená pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (pozri „Infekcie“ nižšie). Pacientov je potrebné upozorniť, aby ihneď hlásili akékoľvek nové alebo zhoršujúce sa respiračné symptómy.

Pacienti, u ktorých nastanú rádiologické zmeny poukazujúce na neinfekčnú pneumonitídu a majú len málo symptómov alebo nemajú žiadne symptómy, môžu naďalej dostávať liečbu Afinitorom bez úpravy dávkovania. Ak sú symptómy stredne závažné (stupeň 2) alebo závažné (stupeň 3), môže byť indikované podávanie kortikosteroidov až do ústupu symptómov.

U pacientov s neinfekčnou pneumonitídou, ktorých je potrebné liečiť kortikosteroidmi, je vhodné zvážiť profylaxiu pneumónie spôsobenej pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infekcie

Everolimus má imunosupresívne vlastnosti a môže u pacientov vyvolať predispozíciu na bakteriálne, hubové, vírusové alebo protozoálne infekcie vrátane infekcií oportúnnymi patogénmi (pozri časť 4.8). U pacientov užívajúcich Afinitor boli opísané lokalizované a systémové infekcie vrátane pneumónie, iné bakteriálne infekcie, invazívne hubové infekcie, napr. aspergilóza, kandidóza alebo pneumónia spôsobená pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu hepatitídy B. Niektoré z týchto infekčných ochorení boli závažné (napr. viedli k sepse, zlyhaniu dýchania alebo pečene) a príležitostne sa skončili fatálne.

Lekári aj pacienti si majú byť vedomí zvýšeného rizika infekcie pri užívaní Afinitoru. Už existujúce infekčné ochorenia sa majú primerane liečiť a majú úplne vymiznúť pred začatím liečby Afinitorom. Počas užívania Afinitoru je potrebné dávať pozor na príznaky a prejavy infekcie; ak sa diagnostikuje infekcia, má sa ihneď začať náležitá liečba a má sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby

Afinitorom.

Ak sa diagnostikuje invazívna systémová hubová infekcia, liečba Afinitorom sa má ihneď a natrvalo ukončiť a pacient má dostať primeranú antifungálnu liečbu.

U pacientov užívajúcich everolimus sa zaznamenali prípady pneumónie spôsobenej pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), niektoré s fatálnym koncom. PJP/PCP môže súvisieť so súbežnou liečbou kortikosteroidmi alebo inými imunosupresívami. Ak je potrebná súbežná liečba kortikosteroidmi alebo inými imunosupresívami, má sa brať ohľad aj na profylaxiu PJP/PCP.

Reakcie z precitlivenosti

Pri everolime sa pozorovali reakcie z precitlivenosti prejavujúce sa symptómami, ktoré zahŕňali, ale neboli obmedzené len na anafylaxiu, dyspnoe, návaly horúčavy, bolesť na hrudi alebo angioedém (napr. edém dýchacích ciest alebo jazyka, so zhoršením dýchania alebo bez neho) (pozri časť 4.3).

Súčasná liečba s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE)

Pacienti užívajúci súčasne liečbu ACE inhibítormi (napr. ramipril) môžu mať zvýšené riziko angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s alebo bez zhoršenia dýchania) (pozri

časť 4.5)

Ulcerácia ústnej dutiny

U pacientov liečených Afinitorom sa pozorovali vredy v ústach, stomatitída a orálna mukozitída (pozri časť 4.8). V takých prípadoch sa odporúča topická liečba, ale je potrebné vyhnúť sa ústnym vodám obsahujúcim alkohol, peroxid, jód a tymián, pretože môžu stav zhoršiť. Fungicídne látky sa nemajú používať, pokiaľ sa nediagnostikovala hubová infekcia (pozri časť 4.5).

Prípady zlyhania obličiek

U pacientov liečených Afinitorom sa pozorovali prípady zlyhania obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), ktoré sa niekedy skončili fatálne (pozri časť 4.8). Funkcia obličiek sa má monitorovať najmä u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi, ktoré môžu funkciu obličiek ďalej zhoršovať.

Laboratórne testy a monitorovanie

Funkcia obličiek

Bolo hlásené zvýšenie sérového kreatinínu, zvyčajne mierne, a proteinúria (pozri časť 4.8). Monitorovanie funkcie obličiek, vrátane stanovenia dusíka močoviny v krvi (BUN), bielkovín v moči alebo sérového kreatinínu, sa odporúča pred začatím liečby Afinitorom a pravidelne neskôr.

Glukóza v krvi

Bola hlásená hyperglykémia (pozri časť 4.8). Monitorovanie glukózy v sére nalačno sa odporúča pred začatím liečby Afinitorom a pravidelne neskôr. Ak sa Afinitor podáva spolu s inými liekmi, ktoré môžu indukovať hyperglykémiu, odporúča sa častejší monitoring. Ak je to možné, optimálna úprava glykémie sa má u pacienta dosiahnuť pred začiatkom liečby Afinitorom.

Lipidy v krvi

Bola hlásená dyslipidémia (vrátane hyperlipidémie a hypertriacylglycerolémie). Monitorovanie cholesterolu a triacylglycerolov v krvi sa odporúča pred začatím liečby Afinitorom a pravidelne neskôr ako aj ich kontrola vhodnou liečbou.

Hematologické parametre

Bol hlásený pokles hemoglobínu, lymfocytov, neutrofilov a trombocytov (pozri časť 4.8).

Monitorovanie kompletného krvného obrazu sa odporúča pred začatím liečby Afinitorom a pravidelne neskôr.

Funkčné karcinoidné nádory

V randomizovanom, dvojito slepom, multicentrickom klinickom skúšaní s pacientmi s funkčnými karcinoidnými nádormi sa Afinitor a depotný oktreotid porovnali s placebom a depotným oktreotidom. V štúdii sa nedosiahol primárny ukazovateľ účinnosti (prežívanie bez progresie [PFS]) a predbežná analýza celkového prežívania (OS) ukázala numericky priaznivejšie výsledky v skupine placeba

a depotného oktreotidu. Bezpečnosť a účinnosť Afinitoru u pacientov s funkčnými karcinoidnými nádormi sa preto nepreukázali.

Prognostické faktory u neuroendokrinných nádorov gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu

U pacientov s nefunkčnými gastrointestinálnymi alebo pľúcnymi nádormi a dobrými prognostickými faktormi pri vstupnom vyšetrení, napr. ileum ako primárny pôvod nádoru a normálne hodnoty chromogranínu A alebo bez postihnutia kostí, sa má individuálne zhodnotenie pomeru prínosu a rizika vykonať pred začatím liečby Afinitorom. Obmedzené dôkazy o prínose pre PFS sa zaznamenali

v podskupine pacientov s ileom ako primárnym pôvodom nádoru (pozri časť 5.1).

Interakcie

Súčasnému podávaniu s inhibítormi a induktormi CYP3A4 a/alebo efluxnej pumpy mnohých liečiv glykoproteínu P (PgP) je potrebné sa vyhnúť. Ak sa nemožno vyhnúť súčasnému podávaniu stredne silného inhibítora alebo induktora CYP3A4 a/alebo PgP, na základe predpokladanej AUC sa môže zvážiť úprava dávky Afinitoru (pozri časť 4.5).

Súčasná liečba silnými inibítormi CYP3A4 má za následok dramaticky zvýšené plazmatické koncentrácie everolimu (pozri časť 4.5). V súčasnosti nie sú dostatočné údaje, ktoré by umožnili odporučiť dávkovanie v tejto situácii. Preto sa súčasná liečba Afinitorom a silnými inhibítormi neodporúča.

Vzhľadom na možnosť liekových interakcií je potrebná opatrnosť pri užívaní Afinitoru v kombinácii s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom. Ak sa Afinitor užíva s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (napr. pimozidom, terfenadínom, astemizolom, cisapridom, chinidínom alebo derivátmi námeľových alkaloidov), pacienta je potrebné sledovať pre nežiaduce účinky opísané v informácii o lieku perorálne podávaného substrátu CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie pečene

Expozícia everolimu sa zvýšila u pacientov s miernou (trieda A podľa Childa-Pugha), stredne ťažkou (trieda B podľa Childa-Pugha) a ťažkou (trieda C podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Použitie Afinitoru sa odporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha), len ak možný prínos preváži riziko (pozri časti 4.2 a 5.2).

V súčasností nie sú k dispozícii klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti, na základe ktorých by bolo možné odporučiť úpravu dávky pri manažmente nežiaducich reakcií u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Vakcinácie

Použitiu živých vakcín počas liečby Afinitorom je potrebné sa vyhnúť (pozri časť 4.5).

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Komplikácie hojenia rán

Zhoršené hojenie rán je účinok triedy derivátov rapamycínu, vrátane everolimu. Preto je potrebná opatrnosť pri použití Afinitoru v čase chirurgického zákroku.

4.5Liekové a iné interakcie

Everolimus je substrát CYP3A4 a tiež substrát a stredne silný inhibítor PgP. Preto môže byť absorpcia a následná eliminácia everolimu ovplyvnená liekmi, ktoré pôsobia na CYP3A4 a/alebo PgP. Everolimus je in vitro kompetitívny inhibítor CYP3A4 a zmiešaný inhibítor CYP2D6.

Známe a teoretické interakcie s vybranými inhibítormi a induktormi CYP3A4 a PgP sú uvedené nižšie v Tabuľke 2.

Inhibítory CYP3A4 a PgP zvyšujúce koncentrácie everolimu

Látky, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo PgP, môžu zvýšiť koncentrácie everolimu v krvi znížením metabolizmu alebo efluxu everolimu z črevných buniek.

Induktory CYP3A4 a PgP znižujúce koncentrácie everolimu

Látky, ktoré sú induktormi CYP3A4 alebo PgP, môžu znížiť koncentrácie everolimu v krvi zvyšovaním metabolizmu alebo efluxu everolimu z črevných buniek.

Tabuľka 2 Účinky iných liečiv na everolimus

Liečivo podľa interakcie

Interakcia – zmena AUC/Cmax

Odporúčania pre súčasné

 

everolimu

podávanie

 

Priemerný geometrický pomer

 

 

(pozorované rozmedzie)

 

 

 

 

 

 

 

Silné inhibítory CYP3A4/PgP

 

Ketokonazol

AUC ↑15,3-násobné

Súčasná liečba Afinitorom a silnými

 

(rozmedzie 11,2 – 22,5)

inhibítormi sa neodporúča.

 

Cmax ↑4,1-násobné

 

 

(rozmedzie 2,6 – 7,0)

 

Itrakonazol,

Nesledovalo sa. Očakáva sa veľké

 

posakonazol, vorikonazol

zvýšenie koncentrácie everolimu.

 

Telitromycín,

 

 

klaritromycín

 

 

Nefazodón

 

 

Ritonavir, atazanavir,

 

 

sakvinavir, darunavir,

 

 

indinavir, nelfinavir

 

 

 

 

 

Stredne silné inibítory CYP3A4/PgP

 

Erytromycín

AUC ↑4,4-násobné

Postupujte opatrne, keď sa nemožno

 

(rozmedzie 2,0 – 12,6)

vyhnúť súčasnému podávaniu so

 

Cmax ↑2,0-násobné

stredne silnými inhibítormi

 

(rozmedzie 0,9 – 3,5)

CYP3A4 alebo inhibítormi PgP. Ak

Verapamil

AUC ↑3,5-násobné

sa u pacientov vyžaduje súčasné

 

(rozmedzie 2,2 – 6,3)

podávanie so stredne silným

 

Cmax ↑2,3-násobné

inhibítorom CYP3A4 alebo PgP,

 

(rozmedzie1,3 – 3,8)

možno zvážiť zníženie dávky na

Cyklosporín perorálne

AUC ↑2,7-násobné

5 mg denne alebo 2,5 mg denne. Nie

 

(rozmedzie 1,5 – 4,7)

sú však klinické údaje pri tejto

 

Cmax ↑1,8-násobné

úprave dávky. Vzhľadom na

 

(rozmedzie 1,3 – 2,6)

variabilitu medzi jedincami nemusí

Flukonazol

Nesledovalo sa. Očakáva sa

byť odporúčaná úprava dávky

Diltiazem

zvýšená expozícia.

optimálna pre všetkých jedincov,

Amprenavir,

Nesledovalo sa. Očakáva sa

preto sa odporúča dôsledné

sledovanie vedľajších účinkov. Po

fosamprenavir

zvýšená expozícia.

ukončení podávania stredne silného

 

 

 

 

inhibítora je potrebné zvážiť dobu

 

 

na vyplavenie v dĺžke aspoň 2 až

 

 

3 dní (priemerný eliminačný polčas

 

 

pre väčšinu bežne používaných

 

 

stredne silných inhibítorov)

 

 

predtým, ako sa dávka Afinitoru

 

 

vráti na dávku používanú pred

 

 

začatím súčasného podávania.

Grapefruitová šťava

Nesledovalo sa. Očakáva sa

Kombinácii je potrebné sa vyhnúť.

alebo iné jedlo

zvýšená expozícia (účinok sa

 

ovplyvňujúce

značne líši).

 

CYP3A4/PgP

 

 

 

 

 

Silné a stredne silné induktory CYP3A4/PgP

Rifampicín

AUC ↓63 %

Vyhýbajte sa súčasnému podávaniu

 

(rozmedzie 0 – 80 %)

so silnými induktormi CYP3A4. Ak

 

Cmax ↓58 %

sa u pacientov vyžaduje súčasné

 

(rozmedzie 10 – 70 %)

podávanie so silným induktorom

Dexametazón

Nesledovalo sa. Očakáva sa

CYP3A4, má sa zvážiť zvýšenie

 

znížená expozícia.

dávky Afinitoru z 10 mg denne až

Karbamazepín,

Nesledovalo sa. Očakáva sa

na 20 mg denne, so zvyšovaním po

fenobarbital, fenytoín

znížená expozícia.

5 mg alebo menej uskutočneným na

Efavirenz, nevirapín

Nesledovalo sa. Očakáva sa

4. a 8. deň po začatí liečby

 

znížená expozícia.

induktorom. Pri tejto dávke

 

 

Afinitoru sa predpokladá, že AUC

 

 

sa upraví do rozmedzia

 

 

pozorovaného bez induktorov. Nie

 

 

sú však klinické údaje pri tejto

 

 

úprave dávky. Ak sa liečba

 

 

induktorom ukončí, je potrebné

 

 

zvážiť dobu na vyplavenie v dĺžke

 

 

aspoň 3 až 5 dní (dostatočný čas na

 

 

značnú enzýmovú deindukciu)

 

 

predtým, ako sa dávka Afinitoru

 

 

vráti na dávku používanú pred

 

 

začatím súčasného podávania.

Ľubovník bodkovaný

Nesledovalo sa. Očakáva sa veľké

Lieky obsahujúce ľubovník

(Hypericum perforatum)

zníženie expozície.

bodkovaný sa počas liečby

 

 

everolimom nemajú používať.

Látky, ktorých plazmatickú koncentráciu môže meniť everolimus

Vzhľadom na výsledky in vitro je nepravdepodobná inhibícia PgP, CYP3A4 a CYP2D6 systémovými koncentráciami, ktoré sa dosiahnu po perorálnych denných dávkach 10 mg. Inhibíciu CYP3A4 a PgP v čreve však nemožno vylúčiť. Štúdia interakcií u zdravých osôb ukázala, že súčasné perorálne podanie dávky midazolamu, citlivého testovacieho substrátu CYP3A, a everolimu malo za následok zvýšenie Cmax midazolamu o 25 % a zvýšenie AUC(0-inf) midazolamu o 30 %. Tento účinok pravdepodobne vyvoláva inhibícia črevného CYP3A4 everolimom. Preto everolimus môže ovplyvniť biologickú dostupnosť súčasne perorálne podávaných substrátov CYP3A4. Klinicky významný účinok na expozíciu systémovo podávaným substrátom CYP3A4 sa však neočakáva (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie everolimu a depotného oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým priemerným pomerom (everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovplyvnenie účinnosti odpovede na everolimus u pacientov s pokročilými neuroendokrinnými nádormi sa nepreukázalo.

Súbežné podávanie everolimu a exemestánu zvýšilo Cmin exemestánu o 45 % a C2h o 64 %. Avšak v rovnovážnom stave (4 týždne) sa zodpovedajúce koncentrácie estradiolu medzi oboma skupinami

liečby nelíšili. U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov, ktoré dostávali kombináciu, sa nepozorovalo zvýšenie nežiaducich udalostí súvisiacich

s exemestánom. Nie je pravdepodobné, že zvýšenie koncentrácií exemestánu má vplyv na účinnosť alebo bezpečnosť.

Súčasná liečba s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE)

Pacienti užívajúci súčasne liečbu ACE inhibítormi (napr. ramipril) môžu mať zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.4)

Vakcinácie

Počas liečby Afinitorom môže byť ovplyvnená imunitná odpoveď na vakcináciu, preto vakcinácia môže byť menej účinná. Použitiu živých vakcín počas liečby Afinitorom je potrebné sa vyhnúť (pozri časť 4.4). Príkladom živých vakcín je: intranazálna vakcína proti chrípke, vakcíny proti osýpkam,

mumpsu, rubeole, perorálna vakcína proti poliomyelitíde, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), vakcíny proti žltej zimnici, varicelle a týfu TY21a.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy v reprodukčnom veku musia používať vysoko účinnú antikoncepciu (napr. perorálne, injekčné alebo implantačné neestrogénové hormonálne formy zabránenia počatiu, progesterónovú antikoncepciu, hysterektómiu, tubálnu ligáciu, úplnú abstinenciu, bariérové metódy, vnútromaternicové teliesko [VMT] a/alebo ženskú/mužskú sterilizáciu) počas užívania everolimu a až do 8 týždňov po ukončení liečby. Pacientom mužského pohlavia nemá byť zakázané pokúšať sa počať deti.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití everolimu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane toxického účinku na embryo a plod (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Everolimus sa neodporúča podávať počas gravidity a ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa everolimus vylučuje do materského mlieka. U potkanov však everolimus a/alebo jeho metabolity ľahko prechádzajú do mlieka (pozri časť 5.3). Preto ženy užívajúce everolimus nemajú dojčiť.

Fertilita

Nie je známe, či everolimus môže zapríčiniť u pacientov mužského a ženského pohlavia neplodnosť, u pacientov ženského pohlavia však bola pozorovaná amenorea (sekundárna amenorea a iné nepravidelnosti menštruačného cyklu) a s ňou spojená nerovnováha medzi luteinizačným hormónom (LH) a folikuly stimulujúcim hormónom (FSH). Podľa predklinických zistení môže liečba everolimom zhoršiť mužskú a ženskú fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Afinitor môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné upozorniť, aby boli opatrní pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov, ak počas liečby Afinitorom pocítia únavu.

4.8Nežiaduce účinky

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Bezpečnostný profil je založený na združených údajoch od 2 672 pacientov liečených Afinitorom v desiatich klinických skúšaniach pozostávajúcich z piatich randomizovaných, dvojito zaslepených,

placebom kontrolovaných skúšaní fázy III a z piatich otvorených skúšaní fázy I a fázy II súvisiacich so schválenou indikáciou.

Najčastejšími nežiaducimi reakciami (incidencia ≥ 1/10) zo združených údajov o bezpečnosti boli

(v klesajúcom poradí): stomatitída, exantém, únava, hnačka, infekcie, nauzea, znížená chuť do jedla, anémia, dysgeúzia, pneumonitída, periférny edém, hyperglykémia, asténia, pruritus, pokles hmotnosti, hypercholesterolémia, epistaxa, kašeľ a bolesť hlavy.

Najčastejšie nežiaduce reakcie stupňa 3 – 4 (incidencia ≥ 1/100 až < 1/10) boli stomatitída, anémia, hyperglykémia, infekcie, únava, hnačka, pneumonitída, asténia, trombocytopénia, neutropénia, dyspnoe, proteínúria, lymfopénia, krvácanie, hypofosfatémia, exantém, hypertenzia, pneumónia, zvýšená alanín transamináza (ALT), zvýšená aspartát transamináza (AST) a diabetes mellitus. Stupne zodpovedajú CTCAE, verzii 3.0 a 4.03.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 3 uvádza kategóriu frekvencie nežiaducich reakcií hlásených v združenej analýze stanovenej pre bezpečnostný zber. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a kategórie frekvencií MedDRA. Kategórie frekvencie sú definované s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach

Infekcie a nákazy

Veľmi časté

Infekcie a, *

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté

Anémia

Časté

Trombocytopénia, neutropénia, leukopénia, lymfopénia

Menej časté

Pancytopénia

Zriedkavé

Čistá aplázia erytrocytov

Poruchy imunitného systému

Menej časté

Precitlivenosť

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté

Znížená chuť do jedla, hyperglykémia, hypercholesterolémia

Časté

Hypertriacyglycerolémia, hypofosfatémia, diabetes mellitus, hyperlipidémia,

 

hypokaliémia, dehydratácia, hypokalciémia

Psychické poruchy

Časté

Nespavosť

Poruchy nervového systému

Veľmi časté

Dysgeuzia, bolesť hlavy

Menej časté

Ageuzia

Poruchy oka

 

Časté

Edém mihalnice

Menej časté

Konjunktivitída

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté

Kongestívne zlyhávanie srdca

Poruchy ciev

 

Časté

Krvácanie b, hypertenzia

Menej časté

Návaly tepla, hĺbková venózna trombóza

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi časté

Pneumonitída c, epistaxa, kašeľ

Časté

Dyspnoe

Menej časté

Hemoptýza, pľúcna embólia

Zriedkavé

Syndróm akútnej respiratórnej tiesne

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté

Stomatitída d, hnačka, nauzea

Časté

Vracanie, suchosť v ústach, bolesť brucha, zápal slizníc, bolesť úst, dyspepsia,

 

dysfágia

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté

Zvýšenie aspartát transaminázy, zvýšenie alanín transaminázy

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté

Exantém, pruritus

Časté

Suchosť kože, ochorenie nechtov, mierna alopécia, akné, erytém, onychoklázia,

 

syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, exfoliácia kože, kožná lézia

Zriedkavé

Angioedém

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté

Artralgia

 

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté

 

Proteinúria*, zvýšenie kreatinínu v krvi, zlyhanie obličiek*

Menej časté

Zvýšené močenie počas dňa, akútne zlyhanie obličiek*

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté

 

Nepravidelná menštruácia e

Menej časté

Amenorea e

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté

Únava, asténia, periférny edém

Časté

 

Pyrexia

Menej časté

Bolesť na hrudi nie srdcového pôvodu, zhoršené hojenie rán

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Veľmi časté

Zníženie telesnej hmotnosti

*

pozri aj odsek „Popis vybraných nežiaducich reakcií”

a

Zahŕňa všetky reakcie v triede orgánových systémov ‘infekcie a nákazy’ vrátane (časté)

 

 

pneumónia, infekcie močových ciest; (menej časté) bronchitída, herpes zoster, sepsa, absces

 

a ojedinelé prípady oportúnnych infekcií [napr. aspergilóza, kandidóza, pneumónia spôsobená

 

pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a hepatitída B (pozri aj časť 4.4)] a (zriedkavé)

 

vírusová myokarditída

b

Zahŕňa rôzne prípady krvácania na rôznych miestach, ktoré nie sú uvedené osobitne

 

c

Zahŕňa (časté) pneumonitídu, intersticiálnu chorobu pľúc, pľúcnu infiltráciu a (zriedkavé)

 

 

pľúcnu alveolárnu hemorágiu, pľúcnu toxicitu a alveolitídu

d

Zahŕňa (veľmi časté) stomatitídu, (časté) aftóznu stomatitídu, ulceráciu úst a jazyka a (menej

 

 

časté) glosodyniu, glositídu

e

Frekvencia určená zo zlúčených dát podľa počtu žien vo veku 10 až 55 rokov

 

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Everolimus sa v klinických štúdiách a hláseniach po uvedení lieku na trh dával do súvislosti so závažnými prípadmi reaktivácie hepatitídy B, vrátane úmrtia. Reaktivácia infekcie je očakávaná udalosť v obdobiach imunosupresie.

V klinických štúdiách a spontánnych hláseniach po uvedení na trh sa everolimus dával do súvislosti s prípadmi zlyhania obličiek (vrátane fatálnych) a proteinúriou. Odporúča sa monitorovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

V klinických skúšaniach a v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh bolo používanie everolimusu spojené s prípadmi amenorey (sekundárna amenorea a iné nepravidelnosti menštruačného cyklu).

V klinických skúšaniach a v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh bolo používanie everolimusu spojené s prípadmi pneumónie spôsobenej pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), niektoré s fatálnym koncom (pozri časť 4.4).

V klinických skúšaniach a v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh bol zaznamenaný angioedém pri spoločnom užívaní s ACE inhibítormi aj bez nich (pozri časť 4.4).

Starší pacienti

V združených údajoch o bezpečnosti bolo 37 % pacientov liečených Afinitorom vo veku 65 a viac rokov. Počet pacientov, u ktorých bola liečba z dôvodu nežiaducej reakcie ukončená, bol vyšší vo vekovej skupine 65 rokov a viac (20 % vs. 13 %). Najčastejšíe nežiaduce rekacie vedúce k ukončeniu liečby boli pneumonitída (vrátane intersticiálnej choroby pľúc), stomatitída, únava a dyspnoe.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Hlásené skúsenosti s predávkovaním u ľudí sú veľmi obmedzené. Jednorazové dávky až do 70 mg boli podané s prijateľnou akútnou znášanlivosťou. Vo všetkých prípadoch predávkovania je potrebné začať s celkovými podpornými opatreniami.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, iné antineoplastické látky, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE10

Mechanizmus účinku

Everolimus je selektívny inhibítor mTOR (cieľ rapamycínu u cicavcov). mTOR je kľúčová seríntreonínkináza, o aktivite ktorej je známe, že je zvýšená pri niekoľkých druhoch rakoviny u ľudí. Everolimus sa viaže na vnútrobunkovú bielkovinu FKBP-12, čím tvorí komplex, ktorý inhibuje aktivitu komplexu-1 mTOR (mTORC1). Inhibícia signálnej dráhy mTORC1 narúša transláciu

a syntézu bielkovín znížením aktivity ribozómovej proteínkinázy S6 (S6K1) a proteínu viažuceho 4E eukaryotického elongačného faktora (4EBP-1), ktoré regulujú bielkoviny podieľajúce sa na bunkovom cykle, angiogenéze a glykolýze. Predpokladá sa, že S6K1 fosforyluje oblasť 1 funkčnej aktivácie estrogénového receptora, ktorý zodpovedá za aktiváciu receptora nezávislú od ligandu. Everolimus znižuje hladiny rastového faktora cievneho endotelu (VEGF), ktorý potenciuje angiogénne procesy

v nádore. Everolimus je účinný inhibítor rastu a proliferácie nádorových buniek, endotelových buniek, fibroblastov a buniek hladkého svalstva súvisiacich s krvnými cievami a preukázalo sa, že znižuje glykolýzu v solídnych nádoroch in vitro a in vivo.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Pokročilý karcinóm prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov

BOLERO-2 (klinické skúšanie CRAD001Y2301), randomizované, dvojito zaslepené, multicentrické klinické skúšanie fázy III Afinitoru + exemestánu oproti placebu + exemestánu, sa vykonalo

u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov a negativitou HER2/neu pri recidíve alebo progresii po predchádzajúcej liečbe letrozolom alebo anastrozolom. Randomizácia bola stratifikovaná podľa dokumentovanej citlivosti na predchádzajúcu hormonálnu liečbu a podľa prítomnosti viscerálnych metastáz. Citlivosť na predchádzajúcu hormonálnu liečbu bola definovaná buď ako (1) dokumentovaný klinický prínos (kompletná odpoveď [CR], čiastočná odpoveď [PR], stabilizovaná choroba ≥ 24 týždňov) vyvolaný najmenej jednou predchádzajúcou hormonálnou liečbou pri pokročilej chorobe, alebo (2) najmenej 24 mesiacov adjuvantnej hormonálnej liečby pred recidívou.

Primárnym ukazovateľom v klinickom skúšaní bolo prežívanie bez progresie (PFS) vyhodnotené prostredníctvom RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, kritériá vyhodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch), pri ktorom sa vychádzalo z hodnotenia skúšajúcim lekárom (lokálna rádiológia). Podporné analýzy PFS sa zakladali na posúdení nezávislou centrálnou rádiológiou.

Sekundárne ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie (OS), podiel objektívnych odpovedí, podiel klinického prínosu, bezpečnosť, zmenu kvality života (QoL) a čas do zhoršenia ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Celkovo bolo randomizovaných 724 pacientok v pomere 2:1 buď do skupiny kombinácie everolimu (10 mg denne) + exemestánu (25 mg denne) (n=485), alebo do skupiny placeba + exemestánu (25 mg denne) (n = 239). V čase finálnej analýzy celkového prežívania bol medián trvania liečby everolimusom 24,0 týždňov (rozmedzie 1,0 – 199,1 týždňov). Medián trvania liečby exemestánom bol dlhší v skupine everolimus + exemestán v hodnote 29,5 týždňov (1,0 – 199,1) v porovnaní s hodnotou 14,1 týždňov (1,0 – 156,0) v skupine placebo + exemestán.

Výsledky účinnosti pre primárny koncový bod sa získali z finálnej analýzy PFS (pozri Tabuľku 4 a Obrázok 1). Pacientky v skupine placeba + exemestánu neprešli v čase progresie na everolimus.

Tabuľka 4 BOLERO-2 – výsledky účinnosti

Analýza

Afinitora

 

Placeboa

Pomer rizika

Hodnota

 

n = 485

 

n = 239

 

p

Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95% IS)

 

 

Rádiologické hodnotenie

7,8

 

3,2

0,45

< 0,0001

skúšajúcim lekárom

(6,9 až 8,5)

 

(2,8 až 4,1)

(0,38 až 0,54)

 

Nezávislé rádiologické

11,0

 

4,1

0,38

< 0,0001

hodnotenie

(9,7 až 15,0)

 

(2,9 až 5,6)

(0,31 až 0,48)

 

Medián celkového prežívania (mesiace) (95% IS)

 

 

 

Medián celkového prežívania

31,0

 

26,6

0,89

0,1426

 

(28,0 – 34,6)

 

(22,6 – 33,1)

(0,73 – 1,10)

 

Najlepšia celková odpoveď (%) (95% IS)

 

 

 

Podiel objektívnych odpovedíb

12,6%

 

1,7%

n/ad

< 0,0001e

 

(9,8 až 15,9)

 

(0,5 až 4,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

Podiel klinického prínosuc

51,3%

 

26,4%

n/ad

< 0,0001e

 

(46,8 až 55,9)

 

(20,9 až 32,4)

 

 

a

Plus exemestán

 

b

Podiel objektívnych odpovedí = pomerný počet pacientok s kompletnou alebo čiastočnou

 

 

odpoveďou

c

Podiel klinického prínosu = pomerný počet pacientok s kompletnou alebo čiastočnou

 

 

odpoveďou alebo stabilizovanou chorobou ≥ 24 týždňov

d

Neaplikovateľné

 

e

Hodnota p získaná z exaktného testu podľa Cochrana-Mantela-Haenszela pomocou

 

 

stratifikovanej verzie permutačného testu podľa Cochrana-Armitagea.

Obrázok 1 BOLERO-2 – krivky prežívania bez progresie podľa Kaplana-Meiera (rádiologické

 

 

 

hodnotenie skúšajúcim lekárom)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pomer rizika = 0,45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% IS [0,38, 0,54]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hodnota log-rank p: < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediány podľa Kaplana-Meiera

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

udalosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus 10 mg + exemestán: 7,82 mesiacov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + exemestán: 3,19 mesiacov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sledované časy

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus 10 mg + exemestán (n/N = 310/485)

Pravdepodobnosť

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + exemestán (n/N = 200/239)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Počet pacientok s pretrvávajúcim rizikom

 

 

 

 

Čas (týždne)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas (týždne) 0

Everolimus

Placebo

Odhadovaný účinok liečby na PFS potvrdila plánovaná analýza PFS v podskupinách podľa hodnotenia

skúšajúcim lekárom. Vo všetkých analyzovaných podskupinách (vek, citlivosť na predchádzajúcu

hormonálnu liečbu, počet postihnutých orgánov, východiskový stav lézií len v kostiach a prítomnosť

viscerálnych metastáz, ako aj naprieč demografickými a prognostickými podskupinami) sa pozoroval

pozitívny účinok liečby pri everolime + exemestáne s odhadovaným pomerom rizika oproti placebu

+ exemestánu v rozmedzí 0,25 až 0,60.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

V oboch skupinách liečby sa nepozorovali rozdiely v čase do zhoršenia (≥ 5 %) celkového skóre a skóre vo funkčných oblastiach podľa QLQ-C30.

Pokročilé neuroendokrinné nádory pankreatického pôvodu (pNET)

RADIANT-3 (štúdia CRAD001C2324), multicentrická, randomizovaná, dvojito slepá štúdia fázy III Afinitoru s najlepšou podpornou starostlivosťou (BSC) oproti placebu s BSC u pacientov

s pokročilými pNET preukázala v porovnaní s placebom štatisticky významný prínos Afinitoru, ktorý 2,4-násobne predĺžil medián prežívania bez progresie (PFS) (11,04 mesiacov oproti 4,6 mesiacom) (pomer rizika 0,35; 95% IS: 0,27, 0,45; p< 0,0001) (pozri Tabuľku 5 a Obrázok 2).

Do RADIANT-3 boli zaradení pacienti s dobre a stredne diferencovanými pokročilými pNET, ktorých choroba progredovala počas predchádzajúcich 12 mesiacov. Liečba analógmi somatostatínu bola povolená ako súčasť BSC.

Primárnym ukazovateľom v štúdii bolo PFS hodnotené prostredníctvom RECIST (kritériá vyhodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po rádiologicky zdokumentovanej progresii mohol skúšajúci lekár pacientov odslepiť. Pacienti randomizovaní do skupiny placeba mohli potom bez zaslepenia dostávať Afinitor.

K sekundárnym ukazovateľom patrila bezpečnosť, podiel objektívnych odpovedí, trvanie odpovede a celkové prežívanie (OS).

Celkovo bolo randomizovaných 410 pacientov v pomere 1:1, aby dostávali buď Afinitor 10 mg/deň

(n = 207), alebo placebo (n = 203). Demografické parametre boli dobre vyvážené (medián veku 58 rokov, 55 % muži, 78,5 % belosi). Systémovú liečbu dostalo predtým 58 % pacientov v oboch skupinách. Medián trvania liečby v zaslepenej štúdii bol 37,8 týždňov (rozmedzie 1,1 –

129,9 týždňov) u pacientov, ktorí dostávali everolimus, a 16,1 týždňov (rozmedzie 0,4 – 147,0 týždňov) u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Po progresii ochorenia alebo po odslepení štúdie prešlo 172 z 203 pacientov (84,7 %) pôvodne randomizovaných na placebo na nezaslepené podávanie Afinitoru. Medián trvania nezaslepenej liečby bol 47,7 týždňov spomedzi všetkých pacientov; 67,1 týždňov u 53 pacientov randomizovaných na everolimus, ktorí prestúpili na otvorenú liečbu everolimom a 44,1 týždňov u 172 pacientov randomizovaných na placebo, ktorí prestúpili na otvorenú liečbu everolimom.

Tabuľka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti

Populácia

Afinitor

Placebo

Pomer rizika

Hodnota

 

n = 207

n = 203

(95% IS)

p

Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95% IS)

 

 

Rádiologické

11,04

4,60

0,35

< 0,0001

hodnotenie skúšajúcim

(8,41, 13,86)

(3,06, 5,39)

(0,27, 0,45)

 

lekárom

 

 

 

 

 

 

Nezávislé rádiologické

13,67

5,68

0,38

< 0,0001

hodnotenie

(11,17, 18,79)

(5,39, 8,31)

(0,28, 0,51)

 

Medián celkového prežívania (mesiace) (95% IS)

 

 

Medián celkového

44,02

37,68

0,94

0,300

prežívania

(35,61; 51,75)

(29,14; 45,77)

(0,73; 1,20)

 

Obrázok 2 RADIANT-3 – krivky prežívania bez progresie podľa Kaplana-Meiera (rádiologické

 

 

hodnotenie skúšajúcim lekárom)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pomer rizika = 0,35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% IS [0,27, 0,45]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hodnota log-rank p = <0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediány podľa Kaplana-Meiera

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor: 11,04 mesiacov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo: 4,60 mesiacov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sledované časy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor (n = 207)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo (n = 203)

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pravdepodobnosť

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Počet pacientov s

 

 

 

 

 

 

Čas (mesiace)

 

 

 

 

 

 

 

pretrvávajúcim rizikom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor

Placebo

Pokročilé neuroendokrinné nádory gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu

RADIANT-4 (štúdia CRAD001T2302), randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy III Afinitoru s najlepšou podpornou starostlivosťou (BSC) oproti placebu s BSC bola vykonaná

u pacientov s pokročilými, dobre diferencovanými (stupeň 1 alebo stupeň 2) nefunkčnými neuroendokrinnými nádormi gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu bez predošlej anamnézy a aktívnych príznakov spojených s karcinoidným syndrómom.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené podľa

RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základe nezávislého rádiologického hodnotenia. Podporná analýza PFS bola založená na hodnotení miestneho skúšajúceho lekára. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie (OS), celkovú mieru odpovede, mieru kontroly ochorenia, bezpečnosť, zmenu v kvalite života (FACT-G) a čas do zhoršenia výkonnostného stavu podľa WHO (WHO PS).

Celkovo bolo randomizovaných 302 pacientov v pomere 2:1 na everolimus (10 mg denne) (n = 205) alebo placebo (n = 97). Demografické údaje a charakteristika ochoreni boli v zásade vyvážené (medián veku pacientov 63 rokov [rozsah 22 až 86], 76 % kaukazskej rasy, predošlé užívanie somatostatínového analógu [SSA]). Medián trvania zaslepenej liečby bol 40,4 týždňov u pacientov užívajúcich Afinitor a 19,6 týždňov u pacientov užívajúcich placebo. Pacienti užívajúci placebo neprestúpili v čase progresie do ramena s everolimom.

Výsledky účinnosti pre primárny koncový bod boli získané zo záverečnej analýzy PFS (pozri tabuľku 6 a obrázok 3).

Tabuľka 6 RADIANT-4 – výsledky prežívania bez progresie

Populácia

Afinitor

Placebo

Pomer rizika

Hodnota pa

 

n = 205

n = 97

(95% IS)

 

Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95% IS)

 

 

 

 

 

 

 

Nezávislé rádiologické

11,01

3,91

0,48

< 0,0001

hodnotenie

(9,2; 13,3)

(3,6; 7,4)

(0,35; 0,67)

 

 

 

 

Rádiologické hodnotenie

13,96

5,45

0,39

< 0,0001

skúšajúcim lekárom

(11,2; 17,7)

(3,7; 7,4)

(0,28; 0,54)

 

a Jednostranná hodnota p podľa stratifikovaného log-rank testu

Obrázok 3 RADIANT-4 – krivky prežívania bez progresie podľa Kaplana-Meiera (nezávislé

 

 

 

rádiologické hodnotenie)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pomer rizika = 0,48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

95% IS [0,35; 0,67]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medián podľa Kaplana-Meiera

 

 

príhody

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] mesiacov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] mesiacov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pravdepodobnosť

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank hodnota p = < 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cenzurujúce časy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus + BSC (n/N = 113/205)

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + BSC (n/N = 65/97)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas (mesiace)

Počet pacientov s pretrvávajúcim rizikom

Čas (mesiace)

 

Everolimus

Placebo

Podľa podpornej analýzy bol pozitívny účinok liečby zaznamenaný vo všetkých podskupinách pacientov s výnimkou podskupiny pacientov, kde bolo ileum primárnym pôvodom nádoru (ileum:

HR = 1,22 [95% IS: 0,56 až 2,65]; iné ako ileum: HR = 0,34 [95% IS: 0,22 až 0,54]; pľúca: HR = 0,43 [95% IS: 0,24 až 0,79]) (pozri obrázok 4).

Obrázok 4 RADIANT-4 – Výsledky prežívania bez progresie podľa vopred špecifikovaných podskupín pacientov (nezávislé rádiologické hodnotenie)

Vek

WHO PS

Anamnéza liečby SAA Anamnéza chemoterapie

Primárny pôvod nádoru

Stupeň nádoru

Nádorová záťaž

Vstupné CgA

Vstupné NSE

Všetci pacienti (N = 302) < 65 rokov (N = 159)

≥ 65 rokov (N = 143) 0 (N = 216)

1 (N = 86) Áno (N = 157) Nie (N = 145) Áno (N = 77)

Nie (N = 225)

Pľúca (N = 90)

Ileum (N = 71)

Iné ako ileum* (N = 141)

Stupeň 1 (N = 194)

Stupeň 2 (N = 107)

10 % (N = 228) > 10 % (N = 72)

> 2 x HHN (N = 139)

2 x HHN (N = 138) > HHN (N = 87)

HHN (N = 188)

Everolimus + BSC

Placebo + BSC

V prospech

*Iné ako ileum: žalúdok, hrubé črevo, konečník, prívesok slepého čreva, slepé črevo, dvanástnik, stredná časť tenkého čreva, karcinóm s neznámym miestom primárneho vzniku a iného gastrointestinálneho pôvodu HHN: horná hranica normálu

CgA: chromogranín A

NSE: neurónová špecifická enoláza

Pomer rizika (95% IS) podľa stratifikovaného Coxovho modelu.

Výsledky vopred plánovanej predbežnej analýzy celkového prežívania po výskyte 101 úmrtí

(z celkového počtu 191 úmrtí potrebného pre záverečnú analýzu) a 33 mesačné obdobie následného sledovania boli v prospech ramena s everolimusom; štatisticky významný rozdiel v celkovom prežívaní sa však nezaznamenal (HR= 0,73 [95% IS: 0,48 až 1,11; p = 0,071]).

Medzi oboma ramenami sa nepozoroval rozdiel v čase do konečného zhoršenia WHO PS (≥ 1 bod) a v čase do konečného zhoršenia kvality života (celkové skóre FACT-G ≥ 7 bodov).

Pokročilý karcinóm obličkových buniek

RECORD-1 (štúdia CRAD001C2240), medzinárodné, multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie fázy III, porovnávajúce everolimus 10 mg/deň a placebo, oboje spojené s najlepšou podpornou starostlivosťou, sa vykonalo u pacientov s metastazujúcim karcinómom obličkových buniek, ktorých ochorenie progredovalo počas alebo po liečbe VEGFR-TKI (inhibítormi tyrozínkinázy receptora pre rastový faktor cievneho endotelu) (sunitinibom, sorafenibom, alebo sunitinibom aj sorafenibom). Povolená bola tiež predchádzajúca liečba bevacizumabom a interferónom-α. Pacienti boli stratifikovaní podľa prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering

Cancer Center (MSKCC) (skupiny s priaznivým vs. stredným vs. vysokým rizikom) a predchádzajúcej protinádorovej liečby (1 vs. 2 predchádzajúce liečby VEGFR-TKI).

Prežívanie bez progresie dokumentované pomocou RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid

Tumours) a stanovené zaslepeným, nezávislým centrálnym hodnotením, bolo primárnym koncovým ukazovateľom. Medzi sekundárne koncové ukazovatele patrila bezpečnosť, objektívna miera odpovede nádoru, celkové prežívanie, symptómy súvisiace s ochorením a kvalita života. Po zdokumentovanej rádiologickej progresii mohol skúšajúci lekár pacientov odslepiť: pacienti randomizovaní do skupiny placeba mohli potom dostávať otvorenú liečbu everolimom 10 mg/deň. Nezávislý výbor pre monitorovanie údajov (Independent Data Monitoring Committee) odporučil ukončiť toto skúšanie v čase druhej predbežnej analýzy, keďže sa dosiahol primárny koncový ukazovateľ.

Celkovo bolo randomizovaných 416 pacientov v pomere 2:1 na podávanie Afinitoru (n = 277) alebo placeba (n = 139). Demograficky bolo klinické skúšanie dobre vyvážené (zlúčený medián veku

[61 rokov; rozmedzie 27 – 85], 78 % mužov, 88 % belochov, počet podaní predchádzajúcej liečby VEGFR-TKI [1 – 74 %, 2 – 26 %]). Medián trvania liečby v zaslepenej štúdii bol 141 dní (rozmedzie 19-451 dní) u pacientov, ktorí dostávali everolimus, a 60 dní (rozmedzie 21 – 295 dní) u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Afinitor bol lepší než placebo z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa prežívania bez progresie, so štatisticky významným poklesom rizika progresie alebo úmrtia o 67% (pozri Tabuľku 7

a Obrázok 5).

Tabuľka 7 RECORD-1 – výsledky prežívania bez progresie

Populácia

 

n

 

Afinitor

Placebo

Pomer rizika

Hodno-t

 

 

 

 

n = 277

n = 139

(95% IS)

a p

 

 

 

 

Medián prežívania bez

 

 

 

 

 

 

progresie (mesiace) (95% IS)

 

 

Primárna analýza

 

 

 

 

 

 

Všetci (zaslepené

 

 

4,9

1,9

0,33

< 0,0001

nezávislé centrálne

 

 

 

(4,0 – 5,5)

(1,8 – 1,9)

(0,25 – 0,43)

a

 

 

 

 

hodnotenie)

 

 

 

 

 

 

 

Podporné analýzy/analýzy citlivosti

 

 

 

 

Všetci (lokálne

 

 

5,5

1,9

0,32

< 0,0001

hodnotenie skúšajúcim

 

 

 

(4,6 – 5,8)

(1,8 – 2,2)

(0,25 – 0,41)

a

 

 

 

 

lekárom)

 

 

 

 

 

 

 

Prognostické skóre MSKCC (zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie)

 

 

Priaznivé riziko

 

 

5,8

1,9

0,31

< 0,0001

 

 

 

 

(4,0 – 7,4)

(1,9 – 2,8)

(0,19 – 0,50)

 

Stredné riziko

 

 

4,5

1,8

0,32

< 0,0001

 

 

 

 

(3,8 – 5,5)

(1,8 – 1,9)

(0,22 – 0,44)

 

Vysoké riziko

 

 

3,6

1,8

0,44

0,007

 

 

 

 

(1,9 – 4,6)

(1,8 – 3,6)

(0,22 – 0,85)

 

a Stratifikovaný log-rank test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Obrázok 5 RECORD-1 – krivky prežívania bez progresie podľa Kaplana-Meiera (rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom)

Pravdepodobnosť (%)

Počet pacientov s pretrvávajúcim rizikom

Čas (mesiace)

Afinitor

Placebo

Sledované časy

Everolimus (n/N = 155/277)

Placebo (n/N = 111/139)

Pomer rizika = 0,33 95% IS [0,25, 0,43]

Mediány podľa Kaplana-Meiera

Everolimus: 4,90 mesiacov

Placebo: 1,87 mesiacov

Hodnota log-rank p = < 0,0001

Čas (mesiace)

Podiel prežívania bez progresie po 6 mesiacoch bol 36 % pri liečbe Afinitorom v porovnaní s 9 % pri placebe.

Potvrdená objektívna odpoveď nádoru sa pozorovala u 5 pacientov (2 %), ktorí dostávali Afinitor, zatiaľ čo u pacientov dostávajúcich placebo sa nepozorovala žiadna. Preto výhoda prežívania bez progresie primárne platí pre populáciu so stabilizáciou ochorenia (zodpovedá 67 % v skupine liečby Afinitorom).

Štatisticky významný rozdiel v celkovom prežívaní súvisiaci s liečbou sa nezaznamenal (pomer rizika 0,87; interval spoľahlivosti: 0,65 – 1,17; p = 0,177). Prechod na otvorenú liečbu Afinitorom po progresii ochorenia u pacientov zadelených do skupiny placeba znemožnil zistenie rozdielu

v celkovom prežívaní súvisiacom s liečbou.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Afinitorom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri neuroendokrinných nádoroch pankreatického pôvodu, hrudníkových neuroendokrinných nádoroch a karcinóme obličkových buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi sa maximálne koncentrácie everolimu (Cmax) dosahujú v mediáne času 1 hodiny po dennom podávaní dávky 5 a 10 mg everolimu nalačno alebo s ľahkým jedlom bez obsahu tuku. Cmax je úmerná dávke medzi 5 a 10 mg. Everolimus je substrát a stredne silný inhibítor PgP.

Vplyv jedla

U zdravých osôb jedlá s vysokým obsahom tuku znižovali systémovú expozíciu everolimu 10 mg (stanovené ako AUC) o 22 % a maximálnu plazmatickú koncentráciu Cmax o 54 %. Jedlá s nízkym

AUC0-τ

obsahom tuku znižovali AUC o 32 % a Cmax o 42 %. Jedlo však zjavne nemalo účinok na časový profil koncentrácie v postabsorpčnej fáze.

Distribúcia

Pomer everolimu v krvi a plazme, ktorý závisí od koncentrácie v rozmedzí 5 až 5 000 ng/ml, je 17 % až 73 %. Približne 20 % koncentrácie everolimu v plnej krvi je obsiahnutých v plazme onkologických pacientov, ktorým sa podáva everolimus 10 mg/deň. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 74 %

u zdravých osôb aj u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi bol Vd pre zdanlivý centrálny kompartment 191 l a pre zdanlivý periférny kompartment 517 l.

Biotransformácia

Everolimus je substrát CYP3A4 a PgP. Po perorálnom podaní je everolimus hlavnou cirkulujúcou zložkou v ľudskej krvi. V ľudskej krvi sa zistilo šesť hlavných metabolitov everolimu, vrátane troch monohydroxylovaných metabolitov, dvoch hydrolytických produktov s otvoreným reťazcom

a fosfatidylcholínového konjugátu everolimu. Tieto metabolity sa identifikovali aj u zvieracích druhov, ktoré sa použili v štúdiách toxicity, pričom vykazovali približne 100-násobne nižšiu aktivitu než samotný everolimus. Predpokladá sa preto, že everolimus zodpovedá za väčšinu celkovej farmakologickej aktivity.

Eliminácia

Priemerný perorálny klírens (CL/F) everolimu po dennej dávke 10 mg u pacientov s pokročilými solídnymi nádormi bol 24,5 l/h. Priemerný polčas eliminácie everolimu je približne 30 hodín.

U onkologických pacientov sa nevykonali žiadne špecifické štúdie zamerané na vylučovanie; dostupné sú však údaje zo štúdií s pacientmi po transplantácii. Po podaní jednorazovej dávky rádioaktívne značeného everolimu spolu s cyklosporínom sa 80% rádioaktivity našlo v stolici, zatiaľ čo 5 % sa vylúčilo močom. Nezmenená látka sa nezistila v moči ani v stolici.

Farmakokinetika v rovnovážnom stave

Po podaní everolimu pacientom s pokročilými solídnymi nádormi bola rovnovážna AUC0-τ úmerná dávke v rozmedzí dennej dávky 5 až 10 mg. Rovnovážny stav sa dosiahol v priebehu dvoch týždňov. Cmax je úmerná dávke v rozsahu 5 až 10 mg. tmax sa zaznamenáva 1 až 2 hodiny po užití dávky. Medzi

a minimálnou koncentráciou pred podaním dávky v rovnovážnom stave sa zistila významná korelácia.

Osobitné skupiny

Porucha funkcie pečene

Bezpečnosť, znášanlivosť a farmakokinetika everolimu sa hodnotili v dvoch štúdiách

s jednodávkovým perorálnym podaním tabliet Afinitoru u 8 a 34 jedincov s poruchou funkcie pečene vo vzťahu k jedincom s normálnou funkciou pečene.

V prvej štúdii bola u 8 subjektov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) priemerná hodnota AUC everolimu dvojnásobne vyššia ako u 8 subjektov s normálnou funkciou pečene.

V druhej štúdii s 34 subjektami s rozdielnym stupňom poruchy funkcie pečene mali v porovnaní so zdravými osobami subjekty s miernou (trieda A podľa Childa-Pugha), stredne tažkou (trieda B podľa Childa-Pugha) a ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) 1,6-násobne, respektíve 3,3-násobne a 3,6-násobne zvýšenú expozíciu (t.j. AUC0-inf).

Odporúčania na dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie pečene podľa tried Childa-Pugha sú podložené aj simuláciou farmakokinetiky po opakovanom podaní.

Na základe výsledkov z uvedených dvoch štúdii sa u pacientov s poruchou funkcie pečene odporúča úprava dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Analýzou farmakokinetiky v populácii 170 pacientov s pokročilými solídnymi nádormi sa nezistil významný vplyv klírensu kreatinínu (25 – 178 ml/min) na CL/F everolimu. Potransplantačná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu v rozmedzí 11 – 107 ml/min) nemala vplyv na farmakokinetiku everolimu u pacientov po transplantácii.

Starší pacienti

Vyhodnotením farmakokinetiky populácií u onkologických pacientov sa nezistil významný vplyv veku (27 – 85 rokov) na perorálny klírens everolimu.

Etnická príslušnosť

Perorálny klírens (CL/F) je podobný u japonských a belošských onkologických pacientov s podobnou funkciou pečene. Na základe analýzy farmakokinetiky u populácií je CL/F v priemere o 20 % vyšší

u černošských pacientov po transplantácii.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinický bezpečnostný profil everolimu sa hodnotil na myšiach, potkanoch, miniatúrnych prasiatkach, opiciach a králikoch. Hlavnými cieľovými orgánmi boli samčie a samičie reprodukčné systémy (degenerácia tubulov v semenníkoch, znížené množstvo spermií v nadsemenníkoch a atrofia maternice) u viacerých druhov zvierat; pľúca (zvýšené hodnoty alveolárnych makrofágov) u potkanov a myší; pankreas (degranulácia exokrinných buniek u opíc a vakuolizácia u miniatúrnych prasiatok

a degenerácia buniek Langerhansových ostrovčekov u opíc) a oči (opacity línie predného šošovkového šva) len u potkanov. Malé zmeny na obličkách sa pozorovali u potkanov (exacerbácia lipofuscínu súvisiaceho s vekom v epitele tubulov, zvýšený počet prípadov hydronefrózy) a u myší (exacerbácia latentných lézií). Nič nepoukazovalo na toxicitu pre obličky u opíc a miniatúrnych prasiatok.

Everolimus zjavne spontánne zhoršoval latentné ochorenia (chronická myokarditída u potkanov, infekcia vírusom Coxsackie v plazme a srdci opíc, kokcídiová nákaza gastrointestinálneho traktu u miniatúrnych prasiatok, kožné lézie u myší a opíc). Tieto nálezy sa spravidla pozorovali pri

hladinách systémovej expozície v rozmedzí terapeutickej expozície alebo vyšších, s výnimkou nálezov u potkanov, kde sa pre vysokú distribúciu do tkanív vyskytovali pri nižšej ako terapeutickej expozícii.

V štúdii samčej fertility na potkanoch bola morfológia semenníkov ovplyvnená pri 0,5 mg/kg a viac; pohyblivosť spermií, počet hlavičiek spermií a hladiny testosterónu v plazme boli znížené pri 5 mg/kg, čo spôsobilo zníženie samčej fertility. Preukázala sa reverzibilita.

V reprodukčných štúdiách u zvierat nebola samičia fertilita ovplyvnená. Avšak pri perorálnych dávkach everolimu ≥ 0,1 mg/kg (približne 4 % AUC0-24h u pacientov užívajúcich dennú dávku 10 mg) boli u samíc potkanov zvýšené predimplantačné straty.

Everolimus prestupoval cez placentu a mal toxické účinky na plod. U potkanov everolimus vyvolával embryo/fetotoxicitu pri systémovej expozícii nižšej, ako je terapeutická hladina. Prejavilo sa to ako mortalita a znížená hmotnosť plodov. Incidencia zmien a malformácií kostry (napr. rázštep hrudnej kosti) sa zvýšila pri 0,3 a 0,9 mg/kg. U králikov bola embryotoxicita zrejmá zo zvýšenia neskorých resorpcií.

Štúdie genotoxicity, ktoré zahrnuli významné koncové ukazovatele genotoxicity, nepreukázali klastogénnu alebo mutagénnu aktivitu. Podávanie everolimu trvajúce až 2 roky neodhalilo onkogénny potenciál u myší a potkanov až po najvyššie dávky, ktoré zodpovedajú 3,9-násobku a 0,2-násobku odhadovanej klinickej expozície.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Butylhydroxytoluén (E321)

Magnéziumstearát

Monohydrát laktózy

Hypromelóza

Krospovidón typu A

Bezvodá laktóza

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Hliník/polyamid/hliník/PVC blister obsahujúci 10 tabliet.

Afinitor 2,5 mg tablety

Balenia obsahujú 30 alebo 90 tabliet.

Afinitor 5 mg tablety

Balenia obsahujú 10, 30 alebo 90 tabliet.

Afinitor 10 mg tablety

Balenia obsahujú 10, 30 alebo 90 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Afinitor 2,5 mg tablety

EU/1/09/538/009

EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg tablety

EU/1/09/538/001

EU/1/09/538/003

EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg tablety

EU/1/09/538/004

EU/1/09/538/006

EU/1/09/538/008

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 03. augusta 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 03. augusta 2014

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    zoznam liekov na lekársky predpis