Aldurazyme (laronidase) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - A16AB05

1.NÁZOV LIEKU

Aldurazyme, 100 U/ml infúzny koncentrát.

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml obsahuje 100 U (približne 0,58 mg) laronidázy. Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 500 U laronidázy.

Jednotka aktivity (U) je definovaná ako hydrolýza jedného mikromólu substrátu (4-MUI) za minútu.

Laronidáza je rekombinantnou formou humánnej -L-iduronidázy a je vyrábaná technológiou rekombinantnej DNA s použitím cicavčích bunkových kultúr ovariálnych buniek čínskych škrečkov (CHO).

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 1,29 mmol sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry až ľahko opalescentný, bezfarebný až svetložltý roztok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Aldurazyme je určený na dlhodobú enzýmovú substitučnú liečbu u pacientov s potvrdenou diagnózou mukopolysacharidózy I (MPS I; deficiencia α-L-iduronidázy) na liečbu neneurologických prejavov choroby (pozri časť 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Na liečbu Aldurazymom by mal dohliadať lekár, ktorý má skúsenosti so starostlivosťou o pacientov s MPS I alebo inými dedičnými metabolickými chorobami. Aldurazyme sa má podávať v primeranom klinickom prostredí, v ktorom sú ľahko dostupné resuscitačné prostriedky na zvládnutie medicínskych núdzových stavov.

Dávkovanie

Odporúčané dávkovanie Aldurazymu je 100 U/kg telesnej hmotnosti, podávaných raz týždenne

Deti a dospievajúci

U detí a dospievajúcich nie je potrebná úprava dávky.

Starší pacienti

Bezpečnosť a účinnosť Aldurazymu u pacientov starších ako 65 rokov neboli stanovené, preto nemožno odporúčať dávkovanie lieku u týchto pacientov.

Poškodenie funkcie obličiek a pečene

Bezpečnosť a účinnosť Aldurazymu u pacientov s renálnou alebo hepatálnou insuficienciou nebola hodnotená, preto u týchto pacientov nemožno odporučiť žiadnu dávkovaciu schému.

Spôsob podania

Aldurazyme sa má podávať ako intravenózna infúzia.

Ak to pacient znáša, počiatočnú rýchlosť infúzie 2 U/kg/h možno postupne zvyšovať každých 15 minút na maximum 43 U/kg/h. Celý objem dávky má byť podaný v priebehu 3 až 4 hodín. Informácie o premedikácii pozri časť 4. 4.

NávodPokyny na nariedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3Kontraindikácie

Závažná hypersenzitivita (napr. anafylaktická reakcia) na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Reakcie spojené s infúziou

U pacientov liečených Aldurazymom sa môžu rozvinúť reakcie spojené s infúziou (infusion-associated reactions, IARs), definované ako akákoľvek nepriaznivá udalosť počas infúzie alebo do konca dňa podania infúzie (pozri časť 4.8.). Niektoré IARs môžu byť závažné (pozri ďalej).

Pacientov liečených Aldurazymom je potrebné prísne monitorovať a oznámiť všetky prípady reakcií spojených s infúziou, oneskorených reakcií a možných imunologických reakcií. Stav protilátok je potrebné pravidelne monitorovať a hlásiť.

U pacientov s predchádzajúcim závažným základným postihnutím horných dýchacích ciest boli hlásené závažné reakcie IARs a preto obzvlášť títo pacienti musia byť prísne sledovaní a infúzia Aldurazyme sa im má podávať len v primeranom klinickom prostredí, v ktorom sú ľahko dostupné resuscitačné prostriedky na zvládnutie medicínskych núdzových stavov.

Pacienti s akútnym základným ochorením sú vystavení väčšiemu riziku reakcií IARs v čase infúzie Aldurazymu. Pred podaním Aldurazymu je potrebné starostlivo posúdiť klinický stav pacienta.

Na základe klinickej štúdie 3. fázy sa očakáva, že takmer u všetkých pacientov sa vytvoria IgG protilátky proti laronidáze, väčšinou do 3 mesiacov od začiatku liečby.

U pacientov, u ktorých sa vytvorili protilátky alebo vznikli symptómy IARs treba pri podávaní Aldurazymu postupovať veľmi opatrne (pozri časti 4.3 a 4.8).

V klinických štúdiách boli reakcie spojené s infúziou zvyčajne zvládnuteľné spomalením rýchlosti infúzie a (pre)medikáciou pacienta antihistaminikami alebo antipyretikami (paracetamol alebo ibuprofén), čo umožnilo pacientom pokračovať v liečbe.

Keďže je len veľmi málo skúseností s opätovným začiatkom liečby po dlhom prerušení, je potrebná opatrnosť v dôsledku teoreticky zvýšeného rizika hypersenzitívnej reakcie po prerušení terapie.

Po začiatku podávania Aldurazymu alebo jeho opätovnom nasadení po prerušení liečby sa odporúča pacienta premedikovať (antihistaminiká alebo antipyretiká) približne 60 minút pred začiatkom infúzie, aby sa minimalizoval možný výskyt reakcií spojených s infúziou. Ak je to klinicky indikované, treba uvážiť podanie premedikácie s následnými infúziami Aldurazymu.

V prípade miernej až stredne silnej reakcie spojenej s infúziou je potrebné zvážiť liečbu antihistaminikami a paracetamolom/ibuprofénom alebo zníženie rýchlosti infúzie na polovicu tej rýchlosti, pri ktorej došlo k reakcii.

V prípade jednej závažnej reakcie na infúziu je potrebné infúziu prerušiť až do vymiznutia symptómov a zvážiť liečbu antihistaminikami a paracetamolom/ibuprofénom. Infúziu možno obnoviť znížením rýchlosti podávania na ½ - ¼ rýchlosti, pri ktorej došlo k reakcii.

V prípade opakovanej stredne silnej reakcie alebo v prípade opakovaného podania po jednej závažnej reakcii je potrebné zvážiť premedikáciu (antihistaminiká a paracetamol/ibuprofen alebo kortikosteroidy) a zníženie rýchlosti infúzie na ½ - ¼ rýchlosti, pri ktorej došlo k predchádzajúcej reakcii.

Ako pri každom intravenóznom proteínovom lieku sú možné vážne hypersenzitívne reakcie alergického typu.

Ak vzniknú takéto reakcie, odporúča sa okamžité zastavenie podávania Aldurazymu a začatie primeranej medikamentóznej liečby. Pritom treba dodržiavať bežné medicínske štandardy urgentnej liečby.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje sodík a podáva sa v 0,9 % intravenóznom roztoku chloridu sodného (pozri časť 6.6). U pacientov s kontrolovanou sodíkovou diétou na to treba prihliadať.

4.5Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Na základe jeho metabolizmu sa interakcie laronidázy sprostredkované cytochrómom P450 neočakávajú.

Aldurazyme sa nemá podávať súčasne s chlorochínom alebo prokaínom kvôli možnému riziku interferencie s intracelulárnym príjmom laronidázy.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Aldurazymu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas gravidity /a alebo/ embryonálneho/fetálneho vývoja/ a- alebo/ pôrodu/ a-alebo/ postnatálneho vývoja (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Preto má byť Aldurazyme užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

Laronidáza sa môže vylučovať do mlieka. Keďže nie sú známe žiadne údaje o novorodencoch vystavených pôsobeniu laronidázy prostredníctvom materského mlieka, odporúča sa počas liečby Aldurazymom prerušiť dojčenie.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinkoch laronidázy na fertilitu. Predklinické údaje neukázali žiadne výrazné nežiaduce nálezy (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Väčšina súvisiacich nežiaducich účinkov pri klinickom skúšaní bola klasifikovaná ako reakcie súvisiace s infúziou (IAR), ktoré sa vyskytovali u 53 % pacientov v štúdii 3. fázy (liečených až do 4 rokov) a u 35 % pacientov v štúdií 5 (do 1 roka liečby). Niektoré IAR boli vážne. S postupom času sa počet týchto reakcií znižoval. Najčastejšie nežiaduce reakcie na liek (ADR) boli : bolesti hlavy, nevoľnosť, bolesti brucha, exantém, artralgia, bolesti chrbta, bolesti končatín, návaly horúčavy, pyrexia, reakcie miesta infúzie, zvýšený krvný tlak, znížená saturácia kyslíkom, tachykardia a triaška. Po uvedení lieku na trh bol v súvislosti s reakciami spojenými s infúziou hlásený výskyt cyanózy,

hypoxie, tachypnoe, pyrexie, vracanie, triašky a erytému, pričom niektoré z týchto reakcií boli závažné.

Zoznam nežiaducich reakcií uvedený v tabuľke

ADR pri podávaní Aldurazymu hlásené počas štúdie 3. fázy a jej predĺženia u celkového počtu 45 pacientov vo veku 5 rokov a viac liečených až do 4 rokov pri použití nasledujúcich kategórií frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). S ohľadom na malý počet pacientov sa nežiaduci účinok pozorovaný u jediného pacienta klasifikuje ako častý.

U jedného pacienta s predchádzajúcim poškodením dýchacích ciest sa tri hodiny po začiatku podávania infúzie (v 62. týždni liečby) objavila silná reakcia, ktorá pozostávala z urtikárie a obštrukcie dýchacích ciest vyžadujúcej tracheostómiu. Tento pacient bol pozitívne testovaný na IgE.

Navyše, u niekoľkých pacientov s predchádzajúcou diagnózou závažného s MPS I spojeného postihnutia horných dýchacích ciest a pľúc, sa pozorovali závažné reakcie vrátane bronchospazmu, uzavretia dýchacích ciest a opuchu tváre (pozri časť 4.4).

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: enzýmy, ATC kód: A16AB05.

Ochorenie MPS I

Poruchy ukladania mukopolysacharidov sú spôsobené nedostatkom špecifických lysozomálnych enzýmov potrebných pre katabolizmus glykozamínoglykánov (GAGs). MPS I je heterogénna

a multisystémová porucha charakterizovaná nedostatkom -L-iduronidázy, lysozomálnej hydrolázy, ktorá katalyzuje hydrolýzu terminálnych -L-iduronových reziduí dermatániumsulfátu a

heparániumsulfátu. Redukovaná alebo chýbajúca aktivita -L-iduronidázy má za následok akumuláciu CAGs, dermatániumsulfátu a heparániumsulfátu v mnohých druhoch buniek a tkanív.

Mechanizmus účinku

Princípom enzýmovej substitučnej terapie je obnova hladiny enzymatickej aktivity, ktorá by bola dostatočná na to, aby hydrolyzovala nahromadené látky a zabránila ich ďalšej akumulácii. Po intravenóznej infúzii sa laronidáza rýchlo eliminuje z obehu a je prijímaná bunkami do lysozýmov, pravdepodobne cez receptory manóza-6 fosfátu.

Purifikovaná laronidáza je glykoproteín s molekulovou hmotnosťou približne 83 kD. Laronidáza je tvorená 628 aminokyselinami po rozštiepení N-konca. Molekula obsahuje 6 N-viazaných miest modifikácie oligosacharidov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť Aldurazymu bola hodnotená v troch klinických štúdiách. Jedna klinická štúdia sa zameriavala hlavne na účinok Aldurazymu na systémové manifestácie MPS I ako je slabá vytrvalosť, reštriktívna choroba pľúc, obštrukcia horných dýchacích ciest, zníženie pohybového rozsahu kĺbov, hepatomegália a poruchy zraku. Jedna štúdia sa zameriavala hlavne na bezpečnosť

a farmakokinetiku Aldurazymu u pacientov mladších ako 5 rokov, zahrnuté však bolo aj určité hodnotenie účinnosti. Tretia štúdia bola uskutočnená za účelom zhodnotenia farmakodynamiky a bezpečnosti rôznych dávkovacích režimov Aldurazymu.

Zatiaľ nie sú k dispozícii klinické údaje preukazujúce priaznivý vplyv na neurologické prejavy ochorenia.

Bezpečnosť a účinnosť Aldurazymu bola zisťovaná v randomizovanej, dvojitej slepej placebom kontrolovanej štúdii 3. fázy u 45 pacientov vo veku od 6 do 43 rokov. Hoci sa jej zúčastnili pacienti reprezentujúci celé spektrum choroby, väčšina z nich bola stredného fenotypu a len jeden pacient vykazoval závažný fenotyp. Pacienti zúčastňujúci sa štúdie mali nútenú vitálnu kapacitu (FVC) menej než 80 % predpokladanej hodnoty pre ich výšku a boli schopní stáť 6 minút a prejsť 5 metrov. Pacientom sa podávalo buď 100 U/kg Aldurazymu alebo placebo, každý týždeň po celkovú dobu 26 týždňov. Hranicami primárnej účinnosti boli zmeny v percente očakávanej normálnej FVC a absolútna vzdialenosť, ktorú pacienti prešli v 6-minútovom teste chôdze (6MWT). Všetci pacienti sa následne zapojili do otvorenej extenznej štúdie, v ktorej všetci dostávali 100 U/kg Aldurazymu za týždeň v priebehu ďalšieho 3,5 roka (182 týždňov).

Po 26 týždňoch terapie bola u pacientov liečených Aldurazymom pozorovaná zlepšená funkcia pľúc a schopnosti chôdze v porovnaní so skupinou dostávajúcou placebo, ako sa uvádza dolu.

skóre Z (n=17). U viacerých pacientov bol zaznamenaný rast vo výške (n=7) a hmotnosti (n=3) pre rastové Z-skóre. Najmladší pacienti so závažným fenotypom (< 2,5 roka) a všetci 4 pacienti so stredným fenotypom vykázali normálnu rýchlosť mentálneho vývoja, zatiaľ čo u starších pacientov so závažným fenotypom dosiahli sa pozorovalo obmedzené alebo žiadne zvýšenie kognície.

Bola uskutočnená štúdia fázy 4 na vyhodnotenie farmakodynamických účinkov rôznych dávkovacích režimov Aldurazymu na glykozamínoglykány v moči, objem pečene a 6-minútový test chôdze. V tejto 26-týždňovej otvorenej štúdii 33 pacientov MPS I dostávalo jeden zo štyroch dávkovacích režimov Aldurazymu: 100 U/kg intravenózne týždenne (odporúčaná dávka), 200 U/kg intravenózne týždenne, 200 U/kg intravenózne každé 2 týždne alebo 300 U/kg intravenózne každé 2 týždne. Žiadny prínos vyšších dávok oproti odporúčanej dávke nebol preukázaný. Režim s 200 U/kg intravenózne každé

2 týždne môže byť prijateľnou alternatívou pre pacientov pociťujúcich ťažkosti pri týždenných infúziách; neexistujú však žiadne dôkazy, že dlhodobá klinická účinnosť týchto dvoch dávkovacích režimov je ekvivalentná.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti boli merané po intravenóznom podaní laronidázy s trvaním infúzie 240 minút a pri dávke 100 U/kg telesnej hmotnosti v 1., 12. a 26. týždni.

Cmax vykazovala zvýšenie s časom. Distribučný objem sa znižoval s pokračujúcou liečbou, pravdepodobne vo vzťahu k tvorbe protilátok a/alebo zmenšovaniu objemu pečene. Farmakokinetický profil u pacientov mladších ako 5 rokov bol podobný ako u starších alebo menej závažne postihnutých pacientov.

Laronidáza je proteín a predpokladá sa, že sa metabolicky odbúrava hydrolýzou peptidov. V dôsledku toho sa nepredpokladá, že by poškodená funkcia pečene ovplyvnila klinicky

signifikantným spôsobom farmakokinetiku laronidázy. Renálna eliminácia laronidázy sa považuje za minoritnú cestu clearance (pozri časť 4.2.).

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Genotoxický ani karcinogénny potenciál sa nepredpokladá.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný

Dihydrogenfosforečnan sodný, monohydrát

Hydrogenfosforečnan dvojsodný, heptahydrát

Polysorbát 80

Voda na injekciu

6.2Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky: 3 roky.

Zriedené roztoky:

Z hľadiska mikrobiologickej bezpečnosti treba liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, skladovanie pripraveného lieku by nemalo trvať dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8˚C za predpokladu, že roztok bol pripravený v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C).

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3

6.5Druh obalu a obsah balenia

5 ml infúzny roztok v injekčnej liekovke (sklo typ I) so zátkou (silikónová chlórobutylová guma) a uzáverom (hliník) so snímateľnou čiapočkou (polypropylén).

Veľkosť balenia: 1, 10 a 25 injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Každá injekčná liekovka je určená len na jedno použitie. Infúzny koncentrát sa musí riediť 9 mg/ml (0,9 %-ným) infúznym roztokom chloridu sodného aseptickou technikou. Odporúča sa, aby bol zriedený roztok Aldurazymu pacientom podávaný infúznou súpravou vybavenou 0,2 µm zabudovaným filtrom.

Príprava infúzie Aldurazymu (Použite aseptickú techniku)

Na základe hmotnosti jednotlivých pacientov určite počet injekčných liekoviek, ktoré sa majú zriediť. Asi 20 minút pred aplikáciou vyberte potrebný počet liekoviek z chladničky, aby sa mohli zohriať na izbovú teplotu (nižšiu ako 30°C).

Pred zriedením vizuálne skontrolujte každú injekčnú liekovku, či neobsahuje čiastočky alebo nemá nežiaduce zafarbenie. Číry až mierne opalescentný a bezfarebný až bledožltý roztok by nemal obsahovať viditeľné čiastočky. Nepoužívajte injekčné liekovky, ktoré obsahujú čiastočky alebo roztok inej farby.

Na základe hmotnosti jednotlivého pacienta stanovte celkový objem infúzie, ktorý je 100 ml (ak

je telesná hmotnosť nižšia alebo rovná 20 kg) alebo 250 ml (ak je telesná hmotnosť vyššia ako 20 kg) infúzneho roztoku obsahujúceho 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného.

Z infúzneho vaku/fľaše nasajte a znehodnoťte taký objem infúzneho roztoku chloridu sodného, ktorý sa rovná celkovému objemu Aldurazymu, ktorý bude do objemu pridaný.

Nasajte potrebný objem z injekčných liekoviek obsahujúcich Aldurazyme a spojte obe množstvá.

Spojené množstvá Aldurazymu pridajte do infúzneho roztoku obsahujúceho 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného.

Infúzny roztok jemne premiešajte.

Pred použitím zrakom skontrolujte, či sa v roztoku nenachádzajú čiastočky. Použite len číre

a bezfarebné roztoky bez viditeľných čiastočiek.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Holandsko.

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/03/253/001-003

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10. júna 2003

Dátum posledného predĺženia: 10. júna 2008

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

12/2015

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.