Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Arzerra (ofatumumab) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01XC10

Updated on site: 05-Oct-2017

Názov liekuArzerra
Kód ATC klasifikácieL01XC10
Látkaofatumumab
VýrobcaNovartis Europharm Ltd

1.NÁZOV LIEKU

Arzerra 100 mg infúzny koncentrát

Arzerra 1000 mg infúzny koncentrát

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml koncentrátu obsahuje 20 mg ofatumumabu.

Arzerra 100 mg infúzny koncentrát

Každá injekčná liekovka obsahuje 100 mg ofatumumabu v 5 ml.

Arzerra 1000 mg infúzny koncentrát

Každá injekčná liekovka obsahuje 1000 mg ofatumumabu v 50 ml.

Ofatumumab je ľudská monoklonálna protilátka vyrobená v rekombinantnej myšacej bunkovej línii

(NS0).

Pomocná látka so známym účinkom

Tento liek obsahuje 34,8 mg sodíka v 300 mg dávke, 116 mg sodíka v 1000 mg dávke a 232 mg sodíka v 2000 mg dávke.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát).

Číra až opaleskujúca, bezfarebná až svetložltá tekutina.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Predtým neliečená chronická lymfocytová leukémia (CLL)

Arzerra v kombinácii s chlorambucilom alebo bendamustínom je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s CLL, ktorí nepodstúpili predchádzajúcu liečbu a ktorí nie sú vhodní na liečbu založenú na fludarabíne.

Ďalšie informácie, pozri časť 5.1.

Recidivujúca CLL

Arzerra v kombinácii s fludarabínom a cyklofosfamidom je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s recidivujúcou CLL.

Ďalšie informácie, pozri časť 5.1.

Refraktérna CLL

Arzerra je indikovaná na liečbu CLL u dospelých pacientov, ktorí sú refraktérni na liečbu fludarabínom a alemtuzumabom.

Ďalšie informácie, pozri časť 5.1.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Arzerra sa má podávať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorových liekov a v prostredí, v ktorom je okamžite k dispozícii kompletné resuscitačné vybavenie.

Monitorovanie

Pacienti majú byť počas podávania ofatumumabu pozorne sledovaní kvôli vzniku reakcií súviacich s podaním infúzie vrátane syndrómu v dôsledku uvoľnenia cytokínov, najmä počas prvej infúzie.

Premedikácia

Pacienti majú dostať ako premedikáciu nasledujúce lieky 30 minút až 2 hodiny pred každou infúziou

Arzerry podľa nasledujúcich schém dávkovania:

Schéma premedikácie pre Arzerru

 

Predtým neliečená

 

 

 

 

 

CLL alebo

 

 

Refraktérna CLL

 

 

recidivujúca CLL

 

 

 

 

Poradie infúzie

1 a 2

3 až n*

1 a 2

3 až 8

10 až 12

 

 

 

 

 

 

 

Intravenózny

 

 

 

 

 

 

kortikosteroid

50 mg

0 až

100 mg

0 až

100 mg

50 až

(prednizolón alebo

50 mg**

100 mg**

100 mg***

 

 

 

ekvivalent)

 

 

 

 

 

 

Perorálny paracetamol

1000 mg

 

 

 

 

 

(acetaminofén)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perorálne alebo

 

 

 

 

 

 

intravenózne

Difenhydramín 50 mg alebo cetirizín 10 mg (alebo ekvivalent)

 

antihistaminikum

 

 

 

 

 

 

*Až do 13 infúzií pri predtým neliečenej CLL; až do 7 infúzií pri recidivujúcej CLL

**Dávka kortikosteroidu sa pred následnými infúziami môže podľa uváženia lekára buď znížiť alebo vynechať, ak sa pri predchádzajúcich infúziách nevyskytla závažná nežiaduca reakcia na liek (adverse drug reaction, ADR) súvisiaca s infúziou (infúziami).

***Dávka kortikosteroidu sa pred následnými infúziami môže podľa uváženia lekára znížiť, ak sa pri predchádzajúcich infúziách nevyskytla závažná ADR súvisiaca s infúziou (infúziami).

Dávkovanie

Predtým neliečená CLL

Pri predtým neliečenej CLL je odporúčaná dávka a schéma:

1. cyklus: 300 mg v 1. deň, potom sa o 1 týždeň neskôr podá 1000 mg na 8. deň

Následné cykly (až do dosiahnutia najlepšej odpovede na liečbu alebo podania maximálne 12 cyklov): 1000 mg v 1. deň každých 28 dní.

Každý cyklus trvá 28 dní a počíta sa od 1. dňa cyklu.

Najlepšia odpoveď na liečbu je klinická odpoveď, ktorá sa nezlepšila pri 3 ďalších cykloch liečby.

Recidivujúca CLL

Pri recidivujúcej CLL je odporúčaná dávka a schéma:

1. cyklus: 300 mg v 1. deň, potom sa o 1 týždeň neskôr podá 1000 mg na 8. deň

Následné cykly (až po súhrnne maximálne 6 cyklov): 1000 mg v 1. deň každých 28 dní.

Každý cyklus trvá 28 dní a počíta sa od 1. dňa cyklu.

Predtým neliečená CLL a recidivujúca CLL Prvá infúzia

Počiatočná rýchlosť podávania prvej infúzie Arzerry má byť 12 ml/hodinu. Počas podávania infúzie sa má táto rýchlosť zvýšiť každých 30 minút, a to maximálne na 400 ml/hodinu (pozri časť 6.6). Ak sa počas infúzie zaznamená s ňou súvisiaca ADR, pozri nižšie časť „Úprava dávky a opätovné začatie liečby v prípade ADR súvisiacej s infúziou“.

Následné infúzie

Ak pri predošlej infúzii (infúziách) nedošlo k ťažkým ADR súvisiacim s infúziou, následné infúzie sa môžu začať podávať rýchlosťou 25 ml/hodinu a táto rýchlosť sa má zvýšiť každých 30 minút, a to maximálne až na 400 ml/hodinu (pozri časť 6.6). Ak sa počas infúzie zaznamená s ňou súvisiaca ADR, pozri nižšie časť „Úprava dávky a opätovné začatie liečby v prípade ADR súvisiacej

s infúziou“.

Úprava dávky a opätovné začatie liečby v prípade ADR súvisiacej s infúziou

Pri výskyte miernej alebo stredne závažnej ADR sa má podávanie infúzie prerušiť, a keď je stav pacienta stabilný, má sa znovu začať podávať polovičnou rýchlosťou ako v čase prerušenia. Ak pred prerušením infúzie z dôvodu ADR nedošlo k zvýšeniu rýchlosti infúzie z počiatočnej rýchlosti 12 ml/hodinu, infúzia sa má znovu začať podávať rýchlosťou 12 ml/hodinu, čo je štandardná počiatočná rýchlosť podávania infúzie. Podľa uváženia lekára a tolerancie pacienta sa môže

vo zvyšovaní rýchlosti infúzie pokračovať v súlade so štandardnými postupmi (rýchlosť sa nesmie zdvojnásobiť častejšie ako každých 30 minút).

Pri výskyte závažnej ADR sa má podávanie infúzie prerušiť a keď je stav pacienta stabilný, má sa znovu začať podávať rýchlosťou 12 ml/hodinu. Podľa uváženia lekára a tolerancie pacienta sa môže v zvyšovaní rýchlosti infúzie pokračovať v súlade so štandardnými postupmi (rýchlosť sa nesmie zvyšovať častejšie ako každých 30 minút).

Liečba Arzerrou sa má natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých sa vyvinie anafylaktická reakcia na liek.

Refraktérna CLL

Odporúčaná dávka a schéma je 12 dávok podaných nasledovne:

300 mg v 1. deň, potom sa o 1 týždeň podá

2000 mg týždenne v 7 dávkach (2. až 8. infúzia), potom sa o 4-5 týždňov podá

2000 mg každých 28 dní v 4 dávkach (9. až 12. infúzia)

Prvá a druhá infúzia

Počiatočná rýchlosť podávania prvej a druhej infúzie Arzerry má byť 12 ml/hodinu. Počas podávania infúzie sa má táto rýchlosť zvýšiť každých 30 minút, a to maximálne na 200 ml/hodinu

(pozri časť 6.6). Ak sa počas infúzie zaznamená s ňou súvisiaca ADR, pozri nižšie časť „Úprava dávky a opätovné začatie liečby v prípade ADR súvisiacej s infúziou“.

Následné infúzie

Ak pri predošlej infúzii (infúziách) nedošlo k závažným ADR súvisiacim s infúziou, nasledujúce infúzie sa môžu začať podávať rýchlosťou 25 ml/hodinu a táto rýchlosť sa má zvýšiť každých

30 minút, a to maximálne až na 400 ml/hodinu (pozri časť 6.6). Ak sa počas infúzie zaznamená s ňou súvisiaca ADR, pozri nižšie časť „Úprava dávky a opätovné začatie liečby v prípade ADR súvisiacej s infúziou“.

Úprava dávky a opätovné začatie liečby v prípade ADR súvisiacej s infúziou

Pri výskyte miernej alebo stredne závažnej ADR sa má podávanie infúzie prerušiť a keď je stav pacienta stabilný, má sa znovu začať podávať polovičnou rýchlosťou ako v čase prerušenia. Ak pred prerušením infúzie kvôli ADR nedošlo k zvýšeniu rýchlosti infúzie z počiatočnej rýchlosti 12 ml/hodinu, infúzia sa má znovu začať podávať rýchlosťou 12 ml/hodinu, čo je štandardná počiatočná rýchlosť podávania infúzie. Podľa uváženia lekára a tolerancie pacienta sa môže

v zvyšovaní rýchlosti infúzie pokračovať v súlade so štandardnými postupmi (rýchlosť sa nesmie zdvojnásobiť častejšie ako každých 30 minút).

Pri výskyte závažnej ADR sa má podávanie infúzie prerušiť a keď je stav pacienta stabilný, má sa znovu začať podávať rýchlosťou 12 ml/hodinu. Podľa uváženia lekára a tolerancie pacienta sa môže v zvyšovaní rýchlosti infúzie pokračovať v súlade so štandardnými postupmi (rýchlosť sa nesmie zvyšovať častejšie ako každých 30 minút).

Liečba Arzerrou sa má natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých sa vyvinie anafylaktická reakcia na liek.

Osobitné skupiny pacientov Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Arzerry u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. Preto sa neodporúča používať Arzerru v tejto skupine pacientov.

Starší pacienti

V súvislosti s vekom sa nepozorovali žiadne významné rozdiely v bezpečnosti a účinnosti (pozri

časť 5.1). Na základe dostupných údajov o bezpečnosti a účinnosti u starších pacientov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnili žiadne formálne štúdie s Arzerrou.

Pri miernej až stredne ťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 30 ml/min) sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnili žiadne formálne štúdie s Arzerrou. Avšak u pacientov s poruchou funkcie pečene pravdepodobne nebude potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Arzerra sa podáva intravenóznou infúziou a pred podaním sa musí riediť. Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na ofatumumab alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Reakcie súvisiace s infúziou

Intravenózne podávanie ofatumumabu bolo spojené s reakciami súvisiacimi s infúziou. Tieto reakcie môžu viesť k dočasnému prerušeniu alebo vysadeniu liečby. Hoci podanie premedikácie zmierňuje reakcie súvisiace s infúziou, môžu sa tieto reakcie vyskytnúť, a to hlavne počas prvej infúzie. Reakcie súvisiace s infúziou môžu zahŕňať, ale neobmedzujú sa len na anafylaktoidné príhody, bronchospazmus, srdcové príhody (napr. ischémia/infarkt myokardu, bradykardia), triašku/zimnicu, kašeľ, syndróm v dôsledku uvoľnenia cytokínov, hnačku, dyspnoe, únavu, návaly tepla, hypertenziu, hypotenziu, nauzeu, bolesť, pľúcny edém, pruritus, pyrexiu, vyrážku a urtikáriu. V zriedkavých prípadoch môžu tieto reakcie viesť k smrti. Po podaní ofatumumabu boli dokonca aj po použití premedikácie hlásené ťažké reakcie, vrátane syndrómu v dôsledku uvoľnenia cytokínov. V prípade ťažkej reakcie súvisiacej s infúziou sa musí podávanie infúzie Arzerry ihneď prerušiť a musí sa začať liečba príznakov (pozri časť 4.2).

Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia, liečba Arzerrou sa má okamžite a natrvalo ukončiť a má sa nasadiť adekvátna liečba.

Reakcie súvisiace s infúziou sa vyskytujú predovšetkým počas prvej infúzie a pri následných infúziách sa ich výskyt zvyčajne znižuje. Pacienti, ktorí majú v anamnéze zníženú funkciu pľúc, môžu mať vyššie riziko vzniku pľúcnych komplikácií následkom ťažkých reakcií a počas podávania infúzie Arzerry ich treba pozorne sledovať.

Syndróm z rozpadu nádoru

U pacientov s CLL sa pri použití Arzerry môže vyskytnúť syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS). Rizikové faktory vzniku TLS zahŕňajú vysoké zaťaženie nádorovou masou, vysoké koncentrácie cirkulujúcich buniek (≥ 25 000/mm3), hypovolémiu, renálnu insuficienciu, zvýšené hladiny kyseliny močovej pred liečbou a zvýšené hladiny laktátdehydrogenázy. Liečba TLS spočíva v úprave abnormálnych hladín elektrolytov, monitorovaní funkcie obličiek, udržiavaní rovnováhy tekutín a v podpornej starostlivosti.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia

U pacientov s CLL, ktorí dostávali cytotoxickú farmakoterapiu, vrátane ofatumumabu, boli hlásené prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) vedúce k smrti. Diagnóza PML sa má zvážiť u každého pacienta liečeného Arzerrou, ktorý hlási novo vzniknuté neurologické znaky

a príznaky alebo zmeny v už existujúcich neurologických znakoch a príznakoch. Pri podozrení na diagnózu PML sa má liečba Arzerrou ukončiť a má sa zvážiť odborné vyšetrenie neurológom.

Očkovanie

Bezpečnosť očkovania živými, oslabenými alebo inaktivovanými očkovacími látkami a ich schopnosť vyvolať primárnu alebo anamnestickú odpoveď sa počas liečby ofatumumabom nesledovala.

Pri deplécii B-buniek môže byť odpoveď na očkovanie narušená. Počas liečby ofatumumabom a po jej skončení sa kvôli riziku infekcie treba vyhnúť podaniu živých oslabených očkovacích látok, a to až do normalizácie počtu B-buniek. Majú sa zvážiť riziká a prínosy očkovania pacientov počas liečby

Arzerrou.

Hepatitída B

U pacientov liečených liekmi klasifikovanými ako cytolytické protilátky namierené proti CD20, vrátane Arzerry, došlo k infekcii vírusom hepatitídy B (HBV) a k reaktivácii vírusu hepatitídy B (HBV), ktoré v niektorých prípadoch viedli k fulminantnej hepatitíde, k zlyhaniu pečene a k smrti. Prípady boli hlásené u pacientov, u ktorých je pozitívny povrchový antigén vírusu hepatitídy B (HBsAg) a aj u tých, u ktorých sú pozitívne protilátky proti jadrovému antigénu vírusu hepatitídy B (anti-HBc), ale negatívne HBsAg. K reaktivácii došlo aj u pacientov, ktorí sa javili, ako keby sa

z infekcie vírusom hepatitídy B uzdravili (t.j. bolo u nich negatívne HBsAg, pozitívne anti-HBc a pozitívne protilátky proti povrchovému antigénu vírusu hepatitídy B [anti-HBs]).

Reaktivácia HBV je definovaná ako prudké zvýšenie replikácie HBV prejavujúce sa ako rýchly vzostup hladiny HBV DNA v sére alebo detekcia HBsAg u osoby, ktorá bola predtým HBsAg negatívna a anti-HBc pozitívna. Po reaktivácii replikácie HBV často nasleduje hepatitída B, t.j. zvýšenie hladín transamináz a v niekoľkých prípadoch aj zvýšenie hladín bilirubínu, zlyhanie pečene a smrť. Pred začiatkom liečby Arzerrou majú všetci pacienti podstúpiť skríningové vyšetrenie

na prítomnosť infekcie HBV stanovením HBsAg a anti-HBc. U pacientov, ktorí vykazujú známky predchádzajúcej infekcie vírusom hepatitídy B (sú HBsAg negatívni, anti-HBc pozitívni), je potrebné prekonzultovať monitorovanie a začatie antivírusovej liečby HBV s lekármi, ktorí majú skúsenosti

s liečbou hepatitídy B. Liečba Arzerrou sa nemá začať u pacientov so známkami súčasnej infekcie vírusom hepatitídy B (sú HBsAg pozitívni), pokým nie je infekcia adekvátne vyliečená.

Pacientov so známkami predchádzajúcej infekcie HBV treba sledovať kvôli klinickým a laboratórnym znakom hepatitídy alebo reaktivácie HBV počas liečby Arzerrou a počas 6 - 12 mesiacov po podaní poslednej infúzie Arzerry. Reaktivácia HBV bola hlásená do 12 mesiacov po skončení liečby. Ukončenie antivírusovej liečby HBV sa má prediskutovať s lekármi, ktorí majú skúsenosti s liečbou hepatitídy B.

U pacientov, u ktorých dôjde k reaktivácii HBV počas liečby Arzerrou, sa má liečba Arzerrou a akákoľvek súbežná chemoterapia ihneď prerušiť a začať náležitá liečba. K dispozícii nie sú

dostatočné údaje týkajúce sa bezpečnosti obnovenia liečby Arzerrou u pacientov, u ktorých došlo k reaktivácii HBV. Obnovenie liečby Arzerrou u pacientov, u ktorých došlo k ústupu reaktivácie

HBV, sa má prediskutovať s lekármi, ktorí majú skúsenosti s liečbou hepatitídy B.

Kardiovaskulárne ochorenia

Pacientov, ktorí majú v anamnéze srdcové ochorenie, treba pozorne sledovať. U pacientov, u ktorých vzniknú závažné alebo život ohrozujúce srdcové arytmie, sa má liečba Arzerrou ukončiť.

Vplyv opakovaných dávok Arzerry na QTc interval sa hodnotil v súhrnnej analýze troch otvorených

štúdií s pacientmi s CLL (N = 85). V súhrnnej analýze sa zistilo zvýšenie mediánu/priemernej hodnoty QT/QTc intervalov o viac ako 5 msek. Nezistili sa veľké zmeny v priemernej hodnote QTc intervalu (t.j. > 20 milisekúnd). U žiadneho z pacientov nedošlo k zvýšeniu hodnoty QTc na > 500 msek. Nezistilo sa predĺženie QTc intervalu závislé od koncentrácie. Odporúča sa zmerať pacientom hladiny elektrolytov, ako napríklad draslíka a horčíka, pred začiatkom a počas liečby ofatumumabom. Abnormality hladín elektrolytov treba korigovať. Vplyv ofatumumabu u pacientov s predĺženým

QT intervalom (napr. získaným alebo vrodeným) je neznámy.

Obštrukcia čreva

U pacientov, ktorí dostávali liečbu monoklonálnymi protilátkami proti CD20, vrátane ofatumumabu, bola hlásená obštrukcia čreva. Pacientov, ktorí majú bolesť brucha, a to najmä na začiatku liečby ofatumumabom, treba vyšetriť a má sa začať náležitá liečba.

Laboratórne sledovanie

Počas liečby ofatumumabom boli hlásené cytopénie vrátane dlhotrvajúcej neutropénie a neutropénie s oneskoreným nástupom. Počas liečby Arzerrou sa má v pravidelných intervaloch vyšetrovať kompletný krvný obraz vrátane počtu neutrofilov a trombocytov a u pacientov, u ktorých vzniknú cytopénie, sa tieto vyšetrenia majú robiť častejšie.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje 34,8 mg sodíka v 300 mg dávke, 116 mg sodíka v 1000 mg dávke a 232 mg sodíka v 2000 mg dávke. Má sa to vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5Liekové a iné interakcie

Hoci existuje obmedzené množstvo údajov o liekových interakciách týkajúcich sa ofatumumabu, nie sú známe žiadne klinicky významné interakcie s inými liekmi. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ofatumumabom a fludarabínom, cyklofosfamidom, bendamustínom, chlorambucilom alebo jeho aktívnym metabolitom dusíkatým yperitom viazaným na kyselinu fenyloctovú.

Pri liečbe ofatumumabom môže byť narušená účinnosť živých oslabených alebo inaktivovaných očkovacích látok. Preto sa treba vyhnúť súbežnému použitiu týchto látok s ofatumumabom. Ak sa ich súbežné podanie považuje za nevyhnutné, majú sa zvážiť riziká a prínosy očkovania pacientov počas liečby ofatumumabom (pozri časť 4.4).

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Keďže ofatumumab môže viesť k deplécii B-buniek plodu, má sa počas liečby Arzerrou a počas najmenej 12 mesiacov po poslednej dávke Arzerry používať účinná antikoncepcia (metódy

s výskytom gravidity nižším ako 1 %). Po tomto období má plánovanie gravidity, vzhľadom na základné ochorenie, prehodnotiť ošetrujúci lekár.

Gravidita

Na základe nálezov zo skúšaní na zvieratách a na základe jeho mechanizmu účinku môže ofatumumab viesť k deplécii B-buniek plodu (pozri časť 5.1).

K dispozícii nie sú informácie o riziku spojenom s liekom zo žiadnych postačujúcich a dobre kontrolovaných štúdií u gravidných žien. V reprodukčných štúdiách na zvieratách pri podávaní ofatumumabu gravidným opiciam sa nepozorovala žiadna teratogenita ani toxické účinky u matiek (pozri časť 5.3). Ofatumumab sa nemá podávať gravidným ženám, pokiaľ možný prínos pre matku neprevažuje možné riziko pre plod.

Je potrebné vyhnúť sa podávaniu živých očkovacích látok novorodencom a dojčatám vystaveným ofatumumabu in utero, kým nenastane obnovenie B-buniek (pozri časti 4.4 a 4.5).

Dojčenie

Nie je známe, či sa Arzerra vylučuje do ľudského mlieka, ale ľudský IgG sa do ľudského mlieka vylučuje. Bezpečnosť použitia ofatumumabu u ľudí počas laktácie nebola stanovená. Vylučovanie ofatumumabu do mlieka sa u zvierat nesledovalo. Publikované údaje svedčia o tom, že konzumácia materského mlieka nevedie u novorodenca a dojčaťa k významnej absorpcii týchto materských protilátok do krvného obehu. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie sa má prerušiť počas liečby Arzerrou a počas 12 mesiacov po liečbe.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch ofatumumabu na fertilitu u ľudí. Účinky na samčiu a samičiu fertilitu sa v štúdiách na zvieratách nehodnotili.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Arzerry na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Na základe farmakologického účinku ofatumumabu sa nepredpokladajú žiadne škodlivé účinky

na takéto činnosti. Pri posudzovaní schopnosti pacienta vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú úsudok, motorické alebo kognitívne schopnosti, treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil ADR ofatumumabu (pozri časť 4.8).

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil ofatumumabu vychádza z údajov získaných od 1 168 pacientov

v klinických skúšaniach s CLL (pozri časť 5.1). Týka sa to 643 pacientov liečených ofatumumabom v monoterapii (u pacientov s recidivujúcou alebo refraktérnou CLL) a 525 pacientov liečených ofatumumabom v kombinácii s chemoterapiou (chlorambucil alebo bendamustín alebo fludarabín

a cyklofosfamid).

Zoznam nežiaducich reakcií uvedený v tabuľke

Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených ofatumumabom v monoterapii a ofatumumabom

v kombinácii s chemoterapiou sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a podľa frekvencie, pomocou nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

systémov MedDRA

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Infekcia

Sepsa (vrátane

Infekcia vírusom

 

 

dolných

neutropenickej sepsy

hepatitídy B

 

 

dýchacích ciest

a septického šoku),

a reaktivácia vírusu

 

 

(vrátane

infekcia herpetickým

hepatitídy B,

 

 

pneumónie),

vírusom, infekcia

progresívna

 

 

infekcia

močových ciest

multifokálna

 

 

horných

 

leukoencefalopatia

 

 

dýchacích ciest

 

 

 

Poruchy krvi a

Neutropénia,

Febrilná neutropénia,

Agranulocytóza,

 

lymfatického

anémia

trombocytopénia,

koagulopatia, aplázia

 

systému

 

leukopénia

červených krviniek,

 

 

 

 

lymfopénia

 

Poruchy imunitného

 

Precitlivenosť*

Anafylaktické reakcie

 

systému

 

 

(vrátane

 

 

 

 

anafylaktického

 

 

 

 

šoku)*

 

Poruchy nervového

 

Bolesť hlavy*

 

 

systému

 

 

 

 

Poruchy

 

 

Syndróm z rozpadu

 

metabolizmu a

 

 

nádoru

 

výživy

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy srdca a

 

Tachykardia*

Bradykardia*

 

srdcovej činnosti

 

 

 

 

Poruchy ciev

 

Hypotenzia*,

 

 

 

 

hypertenzia*

 

 

Poruchy dýchacej

Dyspnoe*,

Bronchospazmus*,

Pľúcny edém*,

 

sústavy, hrudníka a

kašeľ*

nepríjemný pocit na

hypoxia*

 

mediastína

 

hrudníku*,

 

 

 

 

orofaryngeálna

 

 

 

 

bolesť*, kongescia

 

 

 

 

nosovej sliznice*

 

 

Poruchy

Nauzea*,

 

Obštrukcia tenkého

 

gastrointestinálneho

hnačka*

 

čreva

 

traktu

 

 

 

 

Poruchy kože a

Vyrážka*

Urtikária*, pruritus*,

 

 

podkožného tkaniva

 

návaly tepla*

 

 

Poruchy kostrovej a

 

Bolesť chrbta*

 

 

svalovej sústavy a

 

 

 

 

spojivového tkaniva

 

 

 

 

Celkové poruchy a

Pyrexia*,

Syndróm v dôsledku

 

 

reakcie v mieste

únava*

uvoľnenia cytokínov*,

 

 

podania

 

triaška (vrátane

 

 

 

 

zimnice)*,

 

 

 

 

hyperhidróza*

 

 

Úrazy, otravy

 

Reakcie súvisiace

 

 

a komplikácie

 

s infúziou*

 

 

liečebného postupu

 

 

 

 

*Tieto udalosti sú pravdepodobne spôsobené ofatumumabom v kontexte reakcie súvisiacej s infúziou a zvyčajne sa objavujú po začatí infúzie a v priebehu 24 hodín po ukončení infúzie (pozri časť 4.4).

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie súvisiace s infúziou

Z 1 168 pacientov liečených ofatumumabom v klinických skúšaniach s CLL boli najčastejšie pozorované ADR reakcie súvisiace s infúziou, ktoré sa vyskytli u 711 pacientov (61 %) kedykoľvek počas liečby. Väčšina reakcií súvisiacich s infúziou bola 1. stupňa alebo 2. stupňa závažnosti. Sedem percent pacientov malo reakcie súvisiace s infúziou ≥ 3. stupňa kedykoľvek počas liečby. Dve percentá reakcií súvisiacich s infúziou viedli k ukončeniu liečby. Nevyskytli sa žiadne smrteľné reakcie súvisiace s infúziou (pozri časť 4.4).

Infekcie

Z 1 168 pacientov liečených ofatumumabom v klinických skúšaniach s CLL sa u 682 pacientov (58 %) vyskytla infekcia. Išlo o bakteriálne, vírusové a plesňové infekcie. U 268 (23 %)

z 1 168 pacientov sa vyskytli infekcie ≥ 3. stupňa. U 65 (6 %) z 1 168 pacientov sa vyskytla smrteľná infekcia.

Neutropénia

Z 1 168 pacientov liečených ofatumumabom v klinických skúšaniach sa u 420 pacientov (36 %) vyskytla nežiaduca udalosť súvisiaca so zníženým počtom neutrofilov; u 129 (11 %) pacientov sa vyskytla závažná nežiaduca udalosť súvisiaca so zníženým počtom neutrofilov.

V pivotnej štúdii zameranej na neliečenú CLL (OMB110911; ofatumumab v kombinácii

s chlorambucilom 217 pacientov, chlorambucil v monoterapii 227 pacientov) bola dlhotrvajúca neutropénia (definovaná ako neutropénia 3. alebo 4. stupňa, ktorá neustúpila do 24 až 42 dní po poslednej dávke liečby) hlásená u 41 pacientov (9 %) (23 pacientov [11 %] liečených ofatumumabom a chlorambucilom, 18 pacientov [8 %] liečených chlorambucilom v monoterapii). Deviati pacienti

(4 %) liečení ofatumumabom a chlorambucilom a traja pacienti liečení chlorambucilom v monoterapii mali neutropéniu s oneskoreným nástupom (definovaná ako neutropénia 3. alebo 4. stupňa objavujúca sa najskôr 42 dní po podaní poslednej dávky). V hlavnej štúdii (OMB110913; ofatumumab

v kombinácii s fludarabínom a cyklofosfamidom 181 pacientov; fludarabín a cyklofosfamid

178 pacientov) u pacientov s recidivujúcou CLL bola hlásená dlhotrvajúca neutropénia u 38 (11 %) pacientov (18 pacientov [10 %] liečených ofatumumabom v kombinácii s fludarabínom

a cyklofosfamidom v porovnaní s 20 pacientami [11 %] v ramene s fludarabínom a cyklofosfamidom). Trinásť (7 %) pacientov liečených ofatumumabom v kombinácii s fludarabínom a cyklofosfamidom a 5 (3 %) pacientov liečených fludarabínom a cyklofosfamidom malo neutropéniu s oneskoreným nástupom.

Kardiovaskulárne ochorenia

Vplyv opakovaných dávok Arzerry na QTc interval sa hodnotil v súhrnnej analýze troch otvorených

štúdií s pacientmi s CLL (N = 85). V súhrnnej analýze sa zistilo zvýšenie mediánu/priemernej hodnoty

QT/QTc intervalov o viac ako 5 msek. Nezistili sa veľké zmeny v priemernej hodnote QTc intervalu (t.j. > 20 milisekúnd). U žiadneho z pacientov nedošlo k zvýšeniu hodnoty QTc na > 500 msek. Nezistilo sa predĺženie QTc intervalu závislé od koncentrácie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01XC10

Mechanizmus účinku

Ofatumumab je ľudská monoklonálna protilátka (IgG1), ktorá sa špecificky viaže na zvláštny epitop zahŕňajúci malú aj veľkú extracelulárnu slučku molekuly CD20. Molekula CD20 je transmembránový fosfoproteín exprimovaný na B-lymfocytoch, a to od štádia pre-B-lymfocytov po štádium zrelých

B-lymfocytov, a na B-bunkových nádoroch. B-bunkové nádory zahŕňajú CLL (obvykle spojenú s nižšími hladinami expresie CD20) a non-Hodgkinove lymfómy (pri ktorej má > 90 % nádorov vysoké hladiny expresie CD20). Molekula CD20 sa po naviazaní protilátky neodlúči od povrchu bunky a nevnikne dovnútra bunky.

Väzba ofatumumabu na epitop molekuly CD20 nachádzajúci sa v blízkosti membrány navodzuje nahromadenie zložiek komplementu a jeho aktiváciu na povrchu bunky, čo vedie k cytotoxicite závislej od komplementu a k výslednej lýze nádorových buniek. Ofatumumab preukázateľne navodzuje značnú lýzu buniek s vysokými hladinami expresie molekúl chrániacich pred pôsobením komplementu. Ofatumumab taktiež preukázateľne navodzuje lýzu buniek s vysokou aj nízkou expresiou CD20 a lýzu buniek rezistentných na rituximab. Väzba ofatumumabu navyše umožňuje nahromadenie NK buniek, čo umožňuje navodenie smrti bunky prostredníctvom od protilátok závislej bunkami sprostredkovanej cytotoxicity.

Farmakodynamické účinky

U pacientov s hematologickými nádorovými ochoreniami po podaní prvej infúzie ofatumumabu klesá počet periférnych B-buniek. U všetkých pacientov s CLL ofatumumab navodzuje prudkú a výraznú depléciu B-buniek, či už je podávaný v monoterapii, alebo v kombinácii.

U pacientov s refraktérnou CLL, ktorým sa ofatumumab podával v monoterapii, bol medián poklesu počtu B-buniek 22 % po prvej infúzii a 92 % pri ôsmej infúzii podávanej raz týždenne. Počet periférnych B-buniek zostal u väčšiny pacientov nízky počas celej zvyšnej doby liečby a u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, zostal pod hodnotou zistenou pred liečbou až 15 mesiacov po poslednej dávke.

U pacientov s predtým neliečenou CLL, ktorým sa ofatumumab podával v kombinácii

s chlorambucilom, bol medián poklesu počtu B-buniek 94 % po prvom cykle a > 99 % pred šiestym cyklom. Šesť mesiacov po poslednej dávke bol medián poklesu počtu B-buniek > 99 % .

U pacientov s recidivujúcou CLL, ktorým sa ofatumumab podával v kombinácii s fludarabínom

a cyklofosfamidom, bol medián poklesu oproti východiskovej hodnote 60 % po prvej infúzii a úplná deplécia (100 %) sa dosiahla po 4 cykloch.

Imunogenicita

Pri terapeutických proteínoch ako ofatumumab existuje možnosť imunogenicity. V rámci programu klinických skúšaní zameraných na CLL boli vzorky séra viac ako 1 000 pacientov testované

na prítomnosť protilátok proti ofatumumabu počas obdobia liečby a po období liečby trvajúcom

v rozmedzí od 8 týždňov do 2 rokov. Tvorba protilátok proti ofatumumabu po liečbe ofatumumabom bola pozorovaná u menej ako 0,5 % pacientov s CLL.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Predtým neliečená CLL

Štúdia OMB110911 (randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia s paralelným usporiadaním skupín) hodnotila účinnosť Arzerry v kombinácii s chlorambucilom v porovnaní s chlorambucilom v monoterapii u 447 pacientov s predtým neliečenou CLL, ktorí sa považovali za nevhodných

na liečbu založenú na fludarabíne (napr. kvôli pokročilému veku alebo prítomnosti komorbidít) a ktorí mali aktívne ochorenie a spĺňali indikáciu na liečbu. Pacienti boli liečení buď Arzerrou podávanou raz mesačne formou intravenóznej infúzie (1. cyklus: 300 mg v 1. deň a 1000 mg na 8. deň, následné cykly: 1000 mg v 1. deň každých 28. dní) v kombinácii s chlorambucilom (10 mg/m2 perorálne

v 1. - 7. deň každých 28 dní), alebo chlorambucilom v monoterapii (10 mg/m2 perorálne v 1. - 7. deň každých 28 dní). Pacienti dostávali liečbu minimálne 3 mesiace až do dosiahnutia najlepšej odpovede na liečbu alebo podania maximálne až 12 cyklov. Medián veku bol 69 rokov (rozmedzie:

35 až 92 rokov), 27 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov, 63 % tvorili muži a 89 % tvorili belosi. Medián skóre CIRS-G (Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics, t.j. škály súhrnného hodnotenia ochorení v zmysle ich počtu a závažnosti, verzia pre geriatrických pacientov) bol 9

a 31 % pacientov malo skóre CIRS-G > 10. Medián klírensu kreatinínu (CrCl), hodnoteného pomocou Cockroftovho-Gaultovho vzorca, bol 70 ml/min a 48 % pacientov malo CrCl < 70 ml/min. Do štúdie boli zaradení pacienti s výkonnostným stavom 0 až 2 podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) a 91 % malo výkonnostný stav 0 alebo 1 podľa ECOG. Približne 60 % pacientov podstúpilo

3 - 6 cyklov liečby Arzerrou a 32 % podstúpilo 7 - 12 cyklov. Medián počtu absolvovaných cyklov u pacientov bol 6 (celková dávka Arzerry bola 6 300 mg).

Primárny cieľ bol medián prežívania bez príznakov progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) hodnoteného pri zaslepení liečby nezávislou posudkovou komisiou (Independent Review Committee, IRC) pomocou odporúčaní pracovnej skupiny pre CLL sponzorovanej Národným onkologickým ústavom (National Cancer Institute-sponsored Working Group, NCI-WG) aktualizovaných medzinárodnou pracovnou skupinou pre CLL (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia, IWCLL) v roku 2008. Výskyt celkovej odpovede na liečbu (overall response rate, ORR) vrátane kompletnej remisie (complete response, CR) tiež hodnotila IRC pomocou odporúčaní IWCLL z roku 2008.

Pri Arzerre v kombinácii s chlorambucilom sa preukázalo štatisticky významné (71 %) zlepšenie mediánu PFS v porovnaní s chlorambucilom v monoterapii (HR: 0,57; 95 % IS: 0,45; 0,72) (pozri tabuľku 1 a graf 1). Prínos pridania Arzerry z hľadiska PFS sa pozoroval u všetkých pacientov vrátane pacientov s nepriaznivými (poor-risk) biologickými prognostickými faktormi (akými sú delécia 17p alebo 11q, nemutovaný stav IGHV, β2M > 3 500 μg/l a expresia ZAP-70).

Tabuľka 1. Súhrn údajov o PFS pri Arzerre v kombinácii s chlorambucilom v porovnaní s chlorambucilom pri predtým neliečenej CLL

Primárna analýza a analýza podskupín

Chlorambucil

Arzerra

zameraná na PFS hodnotené IRC, mesiace

 

 

a chlorambucil

 

(N = 226)

 

(N = 221)

Medián, všetci pacienti

13,1

 

22,4

95 % IS

(10,6; 13,8)

 

(19,0; 25,2)

Pomer rizík

0,57 (0,45; 0,72)

hodnota p

 

p < 0,001

Vek ≥ 75 rokov (n = 119)

12,2

 

23,8

Skóre komorbidity 0 alebo 1 (n = 126)

10,9

 

23,0

 

 

 

 

Skóre komorbidity 2 alebo viac (n = 321)

13,3

 

21,9

 

 

 

 

ECOG 0, 1 (n = 411)

13,3

 

23,0

ECOG 2 (n = 35)

7,9

 

20,9

CIRS-G ≤ 10 (n = 310)

13,1

 

21,7

 

 

 

 

CIRS-G > 10 (n = 137)

12,2

 

23,2

 

 

 

 

CrCl < 70 ml/min (n = 214)

10,9

 

23,1

 

 

 

 

CrCl ≥ 70 ml/min (n = 227)

14,5

 

22,1

Delécia 17p alebo 11q (n = 90)

7,9

 

13,6

Mutovaný stav IGHV (≤ 98 %) (n = 177)

12,2

 

30,5

Nemutovaný stav IGHV (> 98 %) (n = 227)

11,7

 

17,3

 

 

 

 

β2M ≤ 3 500 μg/l (n = 109)

13,8

 

25,5

 

 

 

 

β2M > 3 500 μg/l (n = 322)

11,6

 

19,6

Pozitivita ZAP-70 (n = 161)

9,7

 

17,7

Nepravidelná pozitivita ZAP-70 (n = 160)

13,6

 

25,3

Negativita ZAP-70 (n = 100)

13,8

 

25,6

 

 

 

 

Mutovaný stav IGHV a negativita ZAP-70

10,5

 

NR

(n = 60)

 

 

 

 

Mutovaný stav IGHV a pozitivita ZAP-70

7,9

 

27,2

(n = 35)

 

 

 

 

Nemutovaný IGHV a negativita ZAP-70 (n = 27)

16,7

 

16,2

 

 

 

 

Nemutovaný stav IGHV a pozitivita ZAP-70

11,2

 

16,2

(n = 122)

 

 

 

 

Skratky: β2M = beta-2-mikroglobulín, IS = interval spoľahlivosti; CIRS-G = škála súhrnného hodnotenia ochorení u geriatrických pacientov (Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics), CLL = chronická lymfocytová leukémia, CrCl = klírens kreatinínu, ECOG = Eastern

Cooperative Oncology Group, IGHV = variabilná oblasť ťažkého reťazca imunoglobulínu

(Immunoglobulin Heavy Chain Variable Region), IRC = nezávislá posudková komisia (Independent Review Committee), N = počet, NR = nedosiahnuté, PFS = prežívanie bez príznakov progresie ochorenia, ZAP 70 = proteínkináza 70 asociovaná so zeta-reťazcom.

K dispozícii sú obmedzené údaje získané u heterogénnej nebelošskej populácie a u pacientov s výkonnostným stavom (PS) = 2 podľa ECOG.

Graf 1 Kaplanove-Meierove odhady PFS hodnoteného IRC pri predtým neliečenej CLL

ochorenia

1,0

 

progresie

0,9

0,8

 

bez

0,7

0,6

prežívania

0,5

 

 

0,4

Pravdepodobnosť

0,3

0,2

 

 

0,1

 

0,0

Chlorambucil

Ofatumumab + chlorambucil

------Chlorambucil (N = 226) Medián 13,1 mesiacov

____Ofatumumab + chloram- bucil (N = 221)

Medián 22,4 mesiacov

Pomer rizík = 0,57 95 % IS (0,45; 0,72) Hodnota p < 0,001

Počet rizikových pri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas prežívania bez progresie ochorenia (mesiace)

Tabuľka 2. Súhrn údajov o sekundárnych cieľoch dosiahnutých pri Arzerre v kombinácii s chlorambucilom v porovnaní s chlorambucilom pri predtým neliečenej CLL

Sekundárny cieľ hodnotený IRC

Chlorambucil

 

Arzerra

 

 

 

a chlorambucil

 

(N = 226)

 

(N = 221)

ORR (%)

95 % IS

(62,1; 74,6)

(76,7; 87,1)

Hodnota p

 

p < 0,001

 

 

 

 

CR (%)

 

CR s negativitou MRD (% CR)

 

Medián trvania odpovede na liečbu, všetci

13,2

22,1

pacienti, mesiace

 

 

 

95 % IS

(10,8; 16,4)

(19,1; 24,6)

Hodnota p

 

p < 0,001

 

 

 

 

Skratky: IS = interval spoľahlivosti, CLL = chronická lymfocytová leukémia, CR = kompletná remisia, IRC = nezávislá posudková komisia, MRD = minimálne reziduálne ochorenie, N = počet, ORR = výskyt celkovej odpovede na liečbu

Štúdia OMB115991 hodnotila účinnosť Arzerry v kombinácii s bendamustínom u 44 pacientov

s predtým neliečenou CLL, ktorí sa považovali za nevhodných na liečbu založenú na fludarabíne. Pacienti boli liečení Arzerrou podávanou raz mesačne formou intravenóznej infúzie (1. cyklus: 300 mg v 1. deň a 1000 mg na 8. deň, následné cykly: 1000 mg v 1. deň každých 28. dní)

v kombinácii s intravenóznym bendamustínom v dávke 90 mg/m2 podanej v 1. a 2. deň každých

28 dní. Pacienti dostávali liečbu počas maximálne počas 6 cyklov. Medián počtu absolvovaných cyklov u pacientov bol 6 (celková dávka Arzerry bola 6 300 mg).

Primárny cieľ bol ORR hodnotený skúšajúcim lekárom podľa odporúčaní IWCLL z roku 2008.

Výsledky tejto štúdie preukázali, že Arzerra v kombinácii s bendamustínom je efektívnou liečbou, pri ktorej sa dosahuje ORR u 95 % pacientov (95 % IS: 85, 99) a CR u 43 % pacientov. Viac ako polovica pacientov (56 %) s CR mala negatívne MRD po ukončení liečby v štúdii.

K dispozícii nie sú žiadne údaje porovnávajúce Arzerru v kombinácii s bendamustínom

alebo s chlorambucilom oproti režimu založenému na rituximabe, akým je napríklad rituximab

s chlorambucilom. Prínos takejto novej kombinácie oproti režimu založenému na rituximabe preto nie je známy.

Recidivujúca CLL

V štúdii OMB110913 (randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia s paralelným usporiadaním skupín) sa hodnotila účinnosť ofatumumabu v kombinácii s fludarabínom a cyklofosfamidom oproti fludarabínu a cyklofosfamidu u 365 pacientov s recidivujúcou CLL (definované ako pacient, ktorý dostal najmenej jednu predchádzajúcu CLL liečbu a toho času dosiahol úplnú alebo čiastočnú remisiu/odpoveď, ale po období šiestich alebo viac mesiacov sa u neho potvrdila progresia ochorenia). Východiskové hodnoty ochorenia a prognostické markery boli medzi oboma liečebnými ramenami dobre vyvážené a boli typické pre populáciu s recidivujúcou CLL. Medián veku pacientov bol

61 rokov (rozpätie: 32 až 90 rokov, 7 % bolo vo veku 75 rokov a viac), 60 % bolo mužského pohlavia a 16 %, 55 % a 28 % pacientov bolo podľa Binetovej stupnice v štádiu A, B a C, v uvedenom poradí. Väčšina pacientov (81 %) dostala 1 – 2 predchádzajúce cykly liečby (z toho približne 50 % dostalo jednu predchádzajúcu liečbu) a 21 % pacientov bolo predtým liečených rituximabom. Medián CIRS skóre bol 7 (rozpätie: 4 až 17), 36 % pacientov malo CrCL < 70 ml/min, 93% pacientov malo ECOG 0 alebo 1. Obmedzené údaje sú k dispozícii u heterogénnej nebelošskej populácie a u pacientov

s hodnotu výkonnostného stavu ECOG 2.

Pacientom sa podával ofatumumab vo forme intravenóznej infúzie (cyklus 1: 300 mg na 1. deň a 1000 mg na 8. deň; nasledujúce cykly: 1000 mg v 1. deň každých 28 dní). Približne 90 % pacientov dostalo 3 6 cyklov ofatumumabu a 66 % ukončilo 6 cyklov.

Primárny koncový ukazovateľ prežívania bez progresie (PFS) hodnotený zaslepenou nezávislou posudkovou komisiou (IRC) podľa aktualizovaných smerníc NCI-WG (National Cancer Institute- sponsored Working Group) (2008) bol v ramene ofatumumabu s fludarabínom a cykofosfamidom (OFA+FC) oproti ramenu s fludarabínom a cyklofosfamidom (FC) predĺžený (28,9 mesiacov oproti 18,8 mesiacom; HR: 0,67; 95 % IS: 0,51 – 0,88; p = 0,0032), čo viedlo k 10-mesačnému zlepšeniu strednej hodnoty PFS (pozri graf 2). PFS podľa investigátorov (lokálneho hodnotenia) bolo zhodné s primárnym koncovým ukazovateľom a viedlo k približne k 11-mesačnému zlepšeniu strednej hodnoty PFS (OFA+FC 27,2 mesiacov oproti 16,8 mesiacom pre FC; HR = 0,66 (95 % IS: 0,51; 0,85;

p = 0,0009).

Pravdepodobnosť prežívania bez progresie ochorenia

Graf 2 Kaplanove-Meierove odhady PFS pri recidivujúcej CLL

 

----OFA + FC (N = 183)

 

Medián 28,94 mesiacov

1,0

95 % IS (22,80; 35,88)

0,9

____FC (N = 182)

0,8

Medián 18,83 mesiacov

0,7

95 % IS (14,42; 25,82)

 

0,6

Pomer rizík = 0,67

0,5

95 % IS (0,51; 0,88)

0,4

Hodnota p = 0,0032

 

0,3

 

0,2

 

0,1

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Počet rizikových pri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OFA +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas prežívania bez progresie ochorenia (mesiace)

Miera celkovej odpovede (ORR, overall response rate) bola tiež hodnotená zo strany IRC podľa smerníc NCI-WG (2008). ORR bola vyššia pri OFA+FC oproti FC (84 % oproti 68 %, p = 0,0003). Medián času do ďalšej liečby bol v ramene OFA+FC oproti ramenu FC dlhší (48,1 mesiacov oproti 40,1 mesiacov; HR: 0,73; 95 % IS: 0,51 – 1,05). Medián času do progresie bol dlhší v ramene OFA+FC oproti ramenu FC (42,1 mesiacov oproti 26,8 mesiacov; HR: 0,63; 95 % IS: 0,45 – 0,87).

Pri mediáne sledovania približne 34 mesiacov sa zaznamenalo 67 úmrtí (37 %) v ramene OFA+FC a 69 úmrtí (38 %) v ramene FC. Pre celkové prežívanie sa preukázal výsledok HR = 0,78

(56,4 mesiacov oproti 45,8 mesiacom pri ramene OFA+FC oproti ramenu FC; 95 % IS: 0,56 – 1,09; p = 0,1410).

Refraktérna CLL

Arzerra bola podávaná v monoterapii 223 pacientom s refraktérnou CLL (štúdia Hx-CD20-406). Medián veku pacientov bol 64 rokov (rozmedzie: 41 až 87 rokov) a väčšina z nich boli muži (73 %) a belosi (96 %). Medián predchádzajúcich terapií, vrátane liečby rituximabom (57 %), ktoré pacienti podstúpili bol 5. Z týchto 223 pacientov bolo 95 refraktérnych na liečbu fludarabínom a alemtuzumabom (definované ako nedosiahnutie aspoň čiastočnej odpovede pri liečbe fludarabínom alebo alemtuzumabom alebo progresia ochorenia do 6 mesiacov od poslednej dávky fludarabínu alebo alemtuzumabu). Predliečebné cytogenetické (FISH) údaje boli k dispozícii u 209 pacientov. Tridsaťšesť pacientov malo normálny karyotyp a chromozómové aberácie sa zistili u 174 pacientov; 47 pacientov malo deléciu 17p, 73 pacientov malo deléciu 11q, 23 pacientov malo trizómiu 12q

a 31 pacientov malo deléciu 13q ako jedinú aberáciu.

U 49 % pacientov refraktérnych na liečbu fludarabínom a alemtuzumabom sa zaznamenal ORR (súhrn údajov o účinnosti zo štúdie si pozrite v tabuľke 3). Pacienti, ktorí podstúpili predchádzajúcu liečbu rituximabom, buď v monoterapii alebo v kombinácii s inými liekmi, dosiahli odpoveď na liečbu Arzerrou v podobnom percente ako pacienti bez predchádzajúcej liečby rituximabom.

Tabuľka 3. Súhrn údajov o odpovedi na liečbu Arzerrou u pacientov s refraktérnou CLL

 

Pacienti refraktérni na liečbu

(Primárny) cieľ1

fludarabínom a alemtuzumabom

 

n = 95

Výskyt celkovej odpovede na liečbu

 

Pacienti odpovedajúci na liečbu, n (%)

47 (49)

95,3 % IS (Interval spoľahlivosti) (%)

39, 60

Percento pacientov odpovedajúcich na liečbu

 

po predchádzajúcej liečbe rituximabom

 

Pacienti odpovedajúci na liečbu, n (%)

25/56 (45)

95 % IS (%)

31, 59

Percento pacientov odpovedajúcich na liečbu u pacientov

 

s chromozómovou abnormalitou

 

Delécia 17p

 

Pacienti odpovedajúci na liečbu, n (%)

10/27 (37)

95 % CI (%)

19, 58

Delécia 11q

 

Pacienti odpovedajúci na liečbu, n (%)

15/32 (47)

95 % IS (%)

29, 65

Medián celkového prežívania

 

Mesiace

13,9

95 % IS

9,9; 18,6

Prežívanie bez príznakov progresie ochorenia

 

Mesiace

4,6

95 % IS

3,9; 6,3

Medián trvania odpovede na liečbu

 

Mesiace

5,5

95 % IS

3,7; 7,2

Medián času do nasledujúcej liečby CLL

 

Mesiace

8,5

95 % IS

7,2; 9,9

1 Výskyt celkovej odpovede na liečbu hodnotila nezávislá komisia pomocou odporúčaní NCI-WG pre CLL z roku 1996.

Zlepšenie sa preukázalo aj v zložkách NCIWG kritérií odpovede na liečbu. Tieto zložky zahŕňali zlepšenie v súvislosti s konštitučnými príznakmi, lymfadenopatiou, organomegáliou alebo cytopéniami (pozri tabuľku 4).

Tabuľka 4. Súhrn údajov o zlepšení klinického stavu trvajúcom minimálne 2 mesiace u refraktérnych pacientov s abnormalitami pred liečbou

 

 

Pacienti s prínosom liečby/pacienti s abnormalitou

 

 

pred liečbou (%)

 

 

Pacienti refraktérni na liečbu fludarabínom a

Cieľ účinnosti alebo hematologický parametera

alemtuzumabom

Počet lymfocytov

 

 

 

≥ 50 % pokles

49/71

(69)

 

Normalizácia (≤ 4 x 109/l)

36/71

(51)

Úplný ústup konštitučných príznakovb

21/47

(45)

Lymfadenopatiac

 

 

 

50 % zlepšenie

51/88

(58)

 

Úplný ústup

17/88

(19)

Splenomegália

 

 

 

50 % zlepšenie

27/47

(57)

 

Úplný ústup

23/47

(49)

Hepatomegália

 

 

 

50 % zlepšenie

14/24

(58)

 

Úplný ústup

11/24

(46)

Hemoglobín < 11 g/dl pred liečbou a > 11 g/dl

12/49

(24)

po liečbe

 

 

Počet trombocytov ≤ 100 x 109/l pred liečbou a

19/50

(38)

> 50 % zvýšenie alebo > 100 x 109/l po liečbe

 

 

Počet neutrofilov < 1 x 109/l pred liečbou a

1/17

(6)

1,5 x 109/l po liečbe

 

 

a

S vylúčením návštev pacientov od dátumu podania prvej transfúzie, liečby erytropoetínom

 

alebo liečby rastovými faktormi. Pri pacientoch s chýbajúcimi údajmi pred začatím liečby sa údaje

z posledného skríningového/neplánovaného vyšetrenia preniesli do obdobia pred začatím liečby.

b

Úplný ústup konštitučných príznakov (horúčka, nočné potenie, únava, úbytok telesnej

 

hmotnosti) definovaný ako prítomnosť akýchkoľvek príznakov pred liečbou a následne neprítomnosť

príznakov.

c

Lymfadenopatia meraná ako výsledná hodnota súčtu druhých mocnín dvoch najväčších

 

rozmerov zistených fyzikálnym vyšetrením.

Arzerra bola podaná aj skupine pacientov (n = 112) s rozsiahlou „bulky“ lymfadenopatiou

(definovanou ako aspoň jedna lymfatická uzlina > 5 cm), ktorí boli taktiež refraktérni na liečbu fludarabínom. ORR v tejto skupine bol 43 % (95,3 % IS: 33, 53). Medián prežívania bez príznakov progresie ochorenia bol 5,5 mesiaca (95 % IS: 4,6; 6,4) a medián celkového prežívania bol

17,4 mesiaca (95 % IS: 15,0; 24,0). 38 % pacientov, ktorí podstúpili predchádzajúcu liečbu rituximabom, odpovedalo na liečbu (95 % IS: 23, 61). Títo pacienti taktiež dosiahli podobné klinické zlepšenie, v zmysle cieľov účinnosti a hematologických parametrov uvedených vyššie, porovnateľné s pacientmi refraktérnymi na liečbu fludarabínom aj alemtuzumabom.

Okrem toho bola Arzerrou liečená skupina pacientov (n = 16), ktorí netolerovali alebo neboli vhodní na liečbu fludarabínom a/alebo netolerovali liečbu alemtuzumabom. Výskyt celkovej odpovede

na liečbu v tejto skupine bol 63 % (95,3 % IS: 35, 85).

Otvorená, randomizovaná štúdia (OMB114242) s dvoma skupinami sa uskutočnila u pacientov s CLL s rozsiahlou “bulky” lymfadenopatiou, ktorí boli refraktérni na liečbu fludarabínom a u ktorých zlyhali aspoň 2 predchádzajúce liečby (n = 122), a porovnala Arzerru v monoterapii (n = 79) s liečbou zvolenou lekármi (physicians’ choice, PC) (n = 43). Nezistil sa žiadny štatisticky významný rozdiel

v primárnom cieli, ktorým bolo PFS (5,4 vs. 3,6 mesiaca, HR=0,79, p=0,27) hodnotené IRC.

PFS v skupine s Arzerrou v monoterapii bolo porovnateľné s výsledkami pozorovanými pri Arzerre v monoterapii v štúdii Hx-CD20-406.

Štúdia zisťujúca optimálny rozsah dávky (Hx-CD20-402) sa uskutočnila s 33 pacientmi

s recidivujúcou alebo refraktérnou CLL. Priemerný vek pacientov bol 61 rokov (rozmedzie:

27 až 82 rokov) a väčšina z nich boli muži (58 %) a belosi. Liečba Arzerrou (podávaná formou infúzie raz týždenne počas 4 týždňov) viedla k výskytu objektívnej odpovede na liečbu u 50 % pacientov

v skupine s najvyššou dávkou (1. dávka: 500 mg; 2., 3. a 4. dávka: 2000 mg) a dosiahlo sa pri nej 12

čiastočných remisií ochorenia a jedna nodulárna čiastočná remisia. V skupine s najvyššou dávkou bol medián času do progresie ochorenia 15,6 týždňa (95 % IS: 15; 22,6) v analýze všetkých pacientov

a 23 týždňov (IS: 20; 31,4) u pacientov odpovedajúcich na liečbu. Trvanie odpovede na liečbu bolo 16 týždňov (IS: 13; 19) a čas do nasledujúcej liečby CLL bol 52,4 týždňa (IS: 36,9 - nehodnotiteľné).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Arzerrou

vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s chronickou lymfocytovou leukémiou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Celkovo sa farmakokinetika ofatumumabu zhodovala pri všetkých indikáciách, či už sa podával v monoterapii alebo v kombinácii s fludarabínom a cyklofosfamidom, alebo chlorambucilom. Ofatumumab má nelineárnu farmakokinetiku, ktorá súvisí so znižovaním jeho klírensu v priebehu času.

Absorpcia

Arzerra sa podáva intravenóznou infúziou; o absorpcii preto nemožno hovoriť.

Distribúcia

Ofatumumab má malý distribučný objem a priemerné hodnoty Vss boli v rozsahu od 1,7 po 8,1 l vo všetkých štúdiách, pri všetkých veľkostiach dávky a pri každej podanej infúzii.

Biotransformácia

Ofatumumab je proteín, pri ktorom očakávaná metabolická cesta spočíva v degradácii na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny sprostredkovanej všadeprítomnými proteolytickými enzýmami. Klasické biotransformačné štúdie sa neuskutočnili.

Eliminácia

Ofatumumab sa vylučuje dvoma cestami: cestou nezávislou od cieľovej štruktúry ako ostatné molekuly IgG a cestou sprostredkovanou cieľovou štruktúrou, ktorá súvisí s väzbou na B-bunky. Po podaní prvej infúzie ofatumumabu došlo k rýchlej a trvalej deplécii CD20+ B-buniek, čo viedlo k zníženému počtu CD20+ buniek, ktoré boli dostupné pre naviazanie protilátky pri následných infúziách. V dôsledku toho boli hodnoty klírensu ofatumumabu nižšie a hodnoty t½ boli významne

vyššie po neskoršie podaných infúziách ako po úvodnej infúzii; počas opakovaného podávania infúzie raz týždenne došlo k vyššiemu nárastu hodnôt AUC a Cmax oproti očakávanej kumulácii vychádzajúcej z údajov pri podaní prvej infúzie.

Hlavné farmakokinetické parametre ofatumumabu podávaného v monoterapii alebo v kombinácii sú zhrnuté v tabuľke 5.

Recidivujúcia CLL

1. cyklu s

 

 

 

 

 

(ofatumumab + FC)

 

 

 

 

 

nasledovnými

 

 

 

 

 

Tabuľka 5

 

 

 

 

 

 

 

1000 mg

 

 

 

 

 

 

mesačnými

 

 

 

 

 

 

infúziami

 

 

 

 

 

Farmakokinetické parametre ofatumumabu (geometrický priemer)

 

Skupina pacientov

Dávkovacia

Cyklus(1)

Cmax

AUC

CL

t½ (dni)

(liečba)

 

schéma

 

(µg/ml)

(µg.h/ml)

(ml/h)

 

 

 

1. infúzia

1. cyklus

61,4

 

 

 

 

 

(300 mg)

 

 

 

 

 

 

 

2000 mg:

12. dávka

166 000

12,1

11,5

Refraktérna CLL

8 týždňových

 

 

 

 

 

(ofatumumab)

 

infúzií s

 

 

 

 

 

 

 

nasledovnými

 

 

 

 

 

 

 

4-mesačnými

 

 

 

 

 

 

 

infúziami

 

 

 

 

 

Predtým neliečení

1. infúzia

1. cyklus

51,8

 

 

pacienti

 

(300 mg)

 

 

 

 

 

(ofatumumab +

 

1000 mg

4. cyklus

15,4

18,5

chlorambucil)

 

mesačné

 

 

 

 

 

 

 

infúzie

 

 

 

 

 

 

 

1. infúzia

1. cyklus

61,4

 

 

 

 

(300 mg)

 

 

 

 

 

 

 

1000 mg na

4. cyklus

11,2

19,9

 

 

8. deň

 

 

 

 

 

(1) Cyklus, pre ktorý sú v tejto tabuľke uvedené farmakokinetické parametre.

Cmax: maximálna koncentrácia ofatumumabu na konci infúzie, AUC: expozícia ofatumumabu počas dávkovacieho obdobia, CL: klírens ofatumumabu po opakovanom podávaní, T½: terminálny polčas Čísla sú zaokrúhlené na tri významné číslice

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

Vo farmakokinetickej analýze populácie z viacerých štúdií vykonanej s pacientmi vo veku od 21 do 87 rokov sa zistilo, že vek nie je významný faktor vplývajúci na farmakokinetiku ofatumumabu.

Pediatrická populácia

Nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje týkajúce sa pediatrických pacientov.

Pohlavie

V analýze populácie z viacerých štúdií sa zistilo, že pohlavie má mierny vplyv (12 %) na centrálny distribučný objem ofatumumabu, pričom u žien sa zistili vyššie hodnoty Cmax a AUC (48 % pacientov v tejto analýze tvorili muži a 52 % tvorili ženy); tieto účinky sa nepovažujú za klinicky významné

a neodporúča sa žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek

V analýze populácie z viacerých štúdií sa zistilo, že klírens kreatinínu vypočítaný pred liečbou nie je významný faktor vplývajúci na farmakokinetiku ofatumumabu u pacientov s vypočítanými hodnotami klírensu kreatinínu v rozmedzí od 26 do 287 ml/min. Pri miernej až stredne ťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 30 ml/min) sa neodporúča žiadna úprava dávky. K dispozícii sú obmedzené farmakokinetické údaje týkajúce sa pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie skúmajúce vplyv poruchy funkcie pečene. Molekuly IgG1 ako ofatumumab sú katabolizované všadeprítomnými proteolytickými enzýmami, ktoré sa neobmedzujú na tkanivo pečene; zmeny funkcie pečene preto pravdepodobne nemajú žiadny vplyv na vylučovanie ofatumumabu.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Intravenózne a subkutánne podanie ofatumumabu opiciam viedlo k očakávanej deplécii periférnych B-buniek a B-buniek v lymfoidnom tkanive, a to bez súvisiacich toxikologických nálezov. Tak ako sa očakávalo, zaznamenalo sa zníženie IgG sprostredkovanej humorálnej imunitnej odpovede

na hemocyanín z Megathura crenulata, ale nezistili sa žiadne účinky na reakcie z precitlivenosti oneskoreného typu. U niektorých zvierat došlo k zvýšenej deštrukcii červených krviniek pravdepodobne následkom obalenia červených krviniek opičími protilátkami proti liečivu. Zodpovedajúce zvýšenie počtu retikulocytov pozorované u týchto opíc svedčilo o regeneratívnej odpovedi kostnej drene.

Intravenózne podanie ofatumumabu gravidným opiciam rodu Cynomolgus v dávke 100 mg/kg raz týždenne od 20. po 50. deň gestácie nevyvolalo toxické prejavy u matky ani u plodu ani

teratogenitu. Na konci organogenézy (48. deň gestácie) zodpovedala expozícia ofatumumabu (AUCinf) 0,46- až 3,6-násobku expozície u ľudí po ôsmej infúzii maximálnej odporúčanej dávky u ľudí

(MRHD, maximum recommended human dose) 2000 mg. Na 100. deň gestácie sa v pupočníkovej krvi plodu a v tkanive sleziny plodu zaznamenala deplécia B-buniek súvisiaca s farmakologickým účinkom ofatumumabu. Hmotnosť sleziny sa znížila o približne 15 % v skupine nízkej dávky a o približne 30 % v skupine vysokej dávky v porovnaní s východiskovými hodnotami. Štúdie prenátalneho

a postnatálneho vývoja sa neuskutočnili. Postnatálna obnova počtu B-buniek sa preto nepreukázala.

Keďže ofatumumab je monoklonálna protilátka, štúdie genotoxicity a karcinogenicity sa s ofatumumabom neuskutočnili.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Arginín

Octan sodný (E262)

Chlorid sodný

Polysorbát 80 (E433)

Dihydrát edetanu disodného (E386)

Kyselina chlorovodíková (E507) (na úpravu pH)

Voda na injekciu

6.2Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3Čas použiteľnosti

Injekčná liekovka

3 roky.

Riedený infúzny roztok

Chemická a fyzikálna stabilita riedeného infúzneho roztoku je za normálnych podmienok (teplota nižšia ako 25 °C) preukázaná na 48 hodín.

Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania riedeného infúzneho roztoku pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností to nemá byť viac ako 24 hodín pri teplote 2 - 8 ºC, pokiaľ sa príprava/riedenie uskutočnilo v kontrolovaných a overených aseptických podmienkach.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chlade (2 C – 8 C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšej škatuli na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Arzerra 100 mg infúzny koncentrát

Injekčné liekovky z číreho skla typu I s brómbutylovou gumenou zátkou a s hliníkovým viečkom obsahujúce 5 ml infúzneho koncentrátu.

Arzerra je dostupná v baleniach po 3 injekčných liekovkách.

Arzerra 1000 mg infúzny koncentrát

Injekčné liekovky z číreho skla typu I s brómbutylovou gumenou zátkou a s hliníkovým viečkom obsahujúce 50 ml infúzneho koncentrátu.

Arzerra je dostupná v baleniach po 1 injekčnej liekovke.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Riedenie

Infúzny koncentrát Arzerry neobsahuje konzervačnú látku; preto sa má riedenie uskutočniť

v aseptických podmienkach. Riedený infúzny roztok sa musí použiť do 24 hodín od prípravy.

Nepoužitý roztok zostávajúci po tomto čase sa má zlikvidovať.

Pred riedením Arzerry

Skontrolujte, či koncentrát Arzerry pred riedením neobsahuje cudzorodé častice a nemá zmenenú farbu. Ofatumumab má byť číry až svetložltý roztok. Nepoužívajte koncentrát Arzerry, ak došlo k zmene jeho farby.

Pri tejto kontrole injekčnou liekovkou s ofatumumabom netrepte.

Ako riediť infúzny roztok

Koncentrát Arzerry sa pred podaním musí aseptickým spôsobom riediť v injekčnom roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %).

Arzerra 100 mg infúzny koncentrát

300 mg dávka - Použite 3 injekčné liekovky (celkovo 15 ml, 5 ml na injekčnú liekovku)

-Z 1000 ml vaku s injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) odoberte a zlikvidujte 15 ml;

-Odoberte 5 ml ofatumumabu z každej z 3 injekčných liekoviek a vstreknite do 1000 ml vaku;

-Riedený roztok netrepte; premiešajte ho jemným prevrátením.

Arzerra 1000 mg infúzny koncentrát

1000 mg dávka: Použite 1 injekčnú liekovku (celkovo 50 ml, 50 ml na injekčnú liekovku)

-Z 1000 ml vaku s injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) odoberte a zlikvidujte 50 ml;

-Odoberte 50 ml ofatumumabu z injekčnej liekovky a vstreknite do 1000 ml vaku;

-Riedený roztok netrepte; premiešajte ho jemným prevrátením.

2000 mg dávka: Použite 2 injekčné liekovky (celkovo 100 ml, 50 ml na injekčnú liekovku)

-Z 1000 ml vaku s injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) odoberte a zlikvidujte 100 ml;

-Odoberte 50 ml ofatumumabu z každej z 2 injekčných liekoviek a vstreknite do 1000 ml vaku;

-Riedený roztok netrepte; premiešajte ho jemným prevrátením.

Ako podať riedený roztok

Arzerra sa nesmie podať formou pretlakovej infúzie (tzv. i.v. push) ani intravenóznej bolusovej injekcie. Podajte pomocou intravenóznej infúznej pumpy.

Infúzny roztok sa musí podať do 24 hodín od prípravy. Nepoužitý roztok zostávajúci po tomto čase sa musí zlikvidovať.

Arzerra sa nesmie zmiešať ani podávať formou infúzie s inými liekmi alebo intravenóznymi roztokmi. Aby sa tomuto predišlo, pred a po podaní ofatumumabu prepláchnite infúznu hadičku injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %).

Predtým neliečená CLL a recidivujúca CLL

Pri prvej infúzii podávajte liek 4,5 hodiny (pozri časť 4.2) periférnym alebo permanentným katétrom podľa nasledujúcej schémy:

Ak pri prvej infúzii nedošlo k závažnej nežiaducej reakcii, zvyšné infúzie po 1000 mg sa majú podávať 4 hodiny (pozri časť 4.2) periférnym alebo permanentným katétrom podľa nasledujúcej schémy. Ak sa zaznamenajú akékoľvek nežiaduce reakcie súvisiace s infúziou, infúzia sa má prerušiť a s jej podávaním sa má opätovne začať, až keď je stav pacienta stabilný (pozri časť 4.2 pre ďalšie informácie).

Infúzna schéma

Čas po začiatku infúzie (minúty)

1. infúzia

Následné infúzie*

Rýchlosť infúzie (ml/hodinu)

Rýchlosť infúzie (ml/hodinu)

 

0-30

31-60

61-90

91-120

121-150

151-180

180+

*Ak sa predchádzajúca infúzia skončila bez závažných ADR súvisiacich s infúziou. Ak sa pozorovali akékoľvek ADR súvisiace s infúziou, infúzia sa má prerušiť a v podávaní sa má pokračovať, keď sa pacientov stav ustáli (pozri časť 4.2).

Refraktérna CLL

Pri prvej a druhej infúzii podávajte liek 6,5 hodiny (pozri časť 4.2) periférnym alebo permanentným katétrom podľa nasledujúcej schémy:

Ak pri druhej infúzii nedošlo k závažnej nežiaducej reakcii, zvyšné infúzie (3. - 12.) sa majú podávať 4 hodiny (pozri časť 4.2) periférnym alebo permanentným katétrom podľa nasledujúcej schémy. Ak sa zaznamenajú akékoľvek nežiaduce reakcie súvisiace s infúziou, infúzia sa má prerušiť a s jej podávaním sa má opätovne začať, až keď je stav pacienta stabilný (pozri časť 4.2 pre ďalšie informácie).

Infúzna schéma

Čas po začiatku infúzie (minúty)

1. a 2. infúzia

3.* až 12. infúzia

Rýchlosť infúzie (ml/hodinu)

Rýchlosť infúzie (ml/hodinu)

 

0-30

31- 60

61-90

91-120

121+

*Ak sa druhá infúzia skončila bez závažných ADR súvisiacich s infúziou. Ak sa pozorovali akékoľvek ADR súvisiace s infúziou, infúzia sa má prerušiť a v podávaní sa má pokračovať, keď sa pacientov stav ustáli (pozri časť 4.2).

Ak sa zaznamenajú akékoľvek nežiaduce reakcie, rýchlosť podávania infúzie sa musí znížiť

(pozri časť 4.2).

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Arzerra 100 mg infúzny koncentrát

EU/1/10/625/001

Arzerra 1000 mg infúzny koncentrát

EU/1/10/625/003

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. apríl 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. február 2015

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis