Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Betaferon (interferon beta-1b) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L03AB08

Updated on site: 05-Oct-2017

Názov liekuBetaferon
Kód ATC klasifikácieL03AB08
Látkainterferon beta-1b
VýrobcaBayer AG  

1.NÁZOV LIEKU

Betaferon 250 mikrogramov/ml, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Rekombinantný interferón beta-1b 250 mikrogramov (8,0 miliónov IU) na ml po príprave.

Betaferon obsahuje 300 mikrogramov (9,6 milióna IU) rekombinantného interferónu beta-1b v jednej injekčnej liekovke.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.

Sterilný biely až sivobiely prášok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Betaferon je indikovaný na liečbu:

pacientov s jednou demyelinizačnou príhodou s aktívnym zápalovým procesom, ak to je dostatočne závažné na oprávnenie liečby s intravenóznymi kortikosteroidmi, pokiaľ boli vylúčené alternatívne diagnózy, a ak sa zistí, že u nich existuje vysoké riziko vzniku klinicky jednoznačnej sklerózy multiplex (pozri časť 5.1).

pacientov s relaps-remitujúcou formou roztrúsenej sklerózy s dvoma alebo viacerými relapsami v posledných dvoch rokoch.

pacientov so sekundárne progresívnou formou roztrúsenej sklerózy, u aktívneho ochorenia, prejavujúceho sa relapsami.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba Betaferonom sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou roztrúsenej sklerózy.

Dávkovanie

Dospelí

Odporučená dávka Betaferonu je 250 mikrogramov (8,0 miliónov IU) v 1 ml pripraveného roztoku (pozri časť 6.6) aplikovaná subkutánne každý druhý deň.

Pediatrická populácia

U detí a dospievajúcich neboli vykonané žiadne formálne klinické štúdie ani farmakokinetické štúdie. Avšak obmedzené publikované údaje naznačujú, že bezpečnostný profil u dospievajúcich vo veku od 12 do 16 rokov, ktorí dostávali 8,0 milióna IU Betaferonu subkutánne každý druhý deň, je podobný

vyrobený pomocou genetického inžinierstva z kmeňa Escherichia coli

ako u dospelých. K dispozícii nie sú žiadne informácie o používaní Betaferonu u detí vo veku do 12 rokov. Preto sa Betaferon u tejto skupiny pacientov nemá používať.

Na začiatku liečby sa vo všeobecnosti odporúča titrácia dávky.

Pacienti majú začať s dávkou 62,5 mikrogramov (0,25 ml) subkutánne každý druhý deň a pomaly zvyšovať na dávku 250 mikrogramov (1,0 ml) každý druhý deň (pozri tabuľku A). Ak sa vyskytnú akékoľvek významné nežiaduce reakcie, doba titrácie sa môže upraviť. Aby sa dosiahla adekvátna účinnosť, musí sa dosiahnuť dávka 250 mikrogramov (1,0 ml) každý druhý deň.

Tabuľka A: Rozvrh titrácie dávky*

Deň liečby

Dávka

Objem

1, 3, 5

62,5

mikrogramu

0,25

ml

7, 9, 11

mikrogramov

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

mikrogramu

0,75

ml

19, 21, 23 tomto poradí.

mikrogramov

1,0

ml

*Ak sa vyskytnú akékoľvek významné nežiaduce reakcie, doba titrácie sa môže upraviť.

Optimálna dávka nebola presne určená.

V súčasnej dobe nie je známe, ako dlho sa má pacient liečiť. U pacientov s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou existujú až päťročné údaje a pre pacientov so sekundárne progresívnou roztrúsenou sklerózou až trojročné údaje o sledovaní za kontrolovaných klinických podmienok. Účinnosť na relaps-remitujúcu roztrúsenú sklerózu sa preukázala pre liečbu počas prvých dvoch rokov. Dostupné údaje pre ďalšie tri roky sú v súlade s pretrvávajúcou účinnosťou liečby Betaferonom počas celého časového obdobia. U pacientov s jednou klinickou príhodou naznačujúcou roztrúsenú sklerózu sa progresia do klinicky jednoznačnej roztrúsenej sklerózy signifikantne oddialila počas obdobia piatich rokov.

Liečba sa neodporúča u pacientov s relaps - remitujúcou formou roztrúsenej sklerózy, ktorí mali počas predchádzajúcich 2 rokov menej ako 2 relapsy alebo u pacientov so sekundárne progresívnou formou roztrúsenej sklerózy, ktorých ochorenie nebolo v posledných dvoch rokoch aktívne .

Ak pacient neodpovedá na liečbu, napr. sa objaví stála progresia v EDSS počas 6 mesiacov alebo napriek terapii Betaferonom je potrebná liečba najmenej 3 cyklami ACTH alebo kortikoidov počas roka, liečbu Betaferonom treba prerušiť.

Spôsob podávania

Na subkutánnu injekciu.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3Kontraindikácie

Začiatok liečby v gravidite (pozri časť 4.6).

Pacienti s precitlivenosťou na prirodzený alebo rekombinantný interferón beta, ľudský albumín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 v anamnéze.

Pacienti so súčasnou závažnou depresiou a/alebo so samovražednými myšlienkami (pozri časti 4.4 a 4.8).

Pacienti s dekompenzovaným ochorením pečene (pozri časti 4.4, 4.5 a 4.8).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poruchy imunitného systému

Podanie cytokínov pacientom s už existujúcou monoklonálnou gamapatiou bolo spojené s rozvojom systémového syndrómu zvýšenej permeability kapilár s príznakmi podobnými šoku a s fatálnym koncom.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

V zriedkavých prípadoch sa v priebehu liečby Betaferonom pozorovala pankreatitída, často spojená s hypertriglyceridémiou.

Poruchy nervového systému

Betaferon sa musí podávať opatrne pacientom s predchádzajúcimi alebo súčasnými depresívnymi poruchami, najmä tým, u ktorých sa už vyskytli samovražedné myšlienky (pozri časť 4.3). O depresii a samovražedných myšlienkach je známe, že sa vyskytujú vo zvýšenej miere u populácie pacientov s roztrúsenou sklerózou a v súvislosti s používaním interferónov. Pacienti liečení Betaferonom sa musia upozorniť aby okamžite hlásili akékoľvek príznaky depresie a/alebo samovražedné myšlienky svojmu ošetrujúcemu lekárovi. Pacientov, u ktorých sa depresia prejaví, je počas liečby Betaferonom nutné starostlivo sledovať a zodpovedajúco liečiť. Musí sa zvážiť ukončenie liečby Betaferonom (pozri tiež časti 4.3 a 4.8).

Pacientom so záchvatmi v anamnéze a pacientom liečeným antiepileptikami sa musí Betaferon podávať opatrne, najmä ak ich epilepsia nie je antiepileptikami adekvátne kontrolovaná (pozri časti 4.5 a 4.8).

Tento liek obsahuje ľudský albumín, a preto predstavuje potenciálne riziko prenosu vírusových ochorení. Teoretické riziko prenosu Creutzfeld-Jacobovej choroby (CJD) nemožno vylúčiť.

Laboratórne testy

U pacientov s tyreoidálnou dysfunkciou alebo ak je to klinicky indikované, sa odporúčajú pravidelné tyreoidálne funkčné testy.

Okrem laboratórnych testov, ktoré sa obvykle vyžadujú na sledovanie pacientov s roztrúsenou sklerózou, sa pred začatím liečby Betaferonom a následne v pravidelných intervaloch počas liečby a v prípade absencie klinických príznakov aj po jej skončení odporúča vyšetrenie úplného krvného obrazu a diferenciálneho počtu bielych krviniek, počtu trombocytov a rozbor krvi vrátane pečeňových testov

(napríklad AST (SGOT), ALT (SGPT) a γ-GT).

Pacienti s anémiou, trombocytopéniou, leukopéniou (samostatne alebo v kombinácii) môžu vyžadovať dôkladnejšie sledovanie úplného krvného obrazu, diferenciálneho počtu a počtu trombocytov. Pacientov, u ktorých sa rozvinie neutropénia, treba dôkladne sledovať s ohľadom na výskyt horúčky alebo infekcie Boli hlásené prípady trombocytopénie s veľkým poklesom počtu krvných doštičiek.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Počas klinického skúšania sa u pacientov liečených Betaferonom veľmi často vyskytlo asymptomatické zvýšenie sérových transamináz, vo väčšine prípadov mierne a prechodné.

U pacientov liečených Betaferonom, sa v zriedkavých prípadoch zaznamenalo, podobne ako u iných beta interferónov, závažné poškodenie pečene, vrátane prípadov pečeňového zlyhania. Najzávažnejšie prípady sa často vyskytovali u pacientov vystavených ďalším liečivám alebo látkam, o ktorých sa vie, že sú spojené s hepatotoxicitou alebo v prípade komorbídnych zdravotných stavov (napr. metastázujúce malígne ochorenie, ťažká infekcia a sepsa, abúzus alkoholu).

Pacienti sa musia sledovať kvôli znakom pečeňového poškodenia. Výskyt zvýšených sérových transamináz je dôvodom k starostlivému sledovaniu a vyšetrovaniu. Ak je zvýšenie hladín signifikantné alebo ak je spojené sklinickými príznakmi ako je žltačka, musí sa zvážiť vysadenie Betaferonu. Ak nie sú klinické dôkazy poškodenia pečene, možno po úprave hladín pečeňových enzýmov zvážiť obnovenie terapie pri riadnom priebežnom sledovaní pečeňových funkcií.

Poruchy obličiek a močových ciest

Pri podávaní interferónu beta pacientom so závažným zlyhaním činnosti obličiek treba postupovať opatrne a zvážiť dôkladné sledovanie.

Nefrotický syndróm

Počas liečby s liekmi s obsahom interferónov beta boli hlásené udalosti nefrotického syndrómu s rôznymi podkladovými nefropatiami vrátane kolabujúcej fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy (FSGS), minimálnych zmien glomerulov (MCD), membránovoproliferatívnej glomerulonefritídy (MPGN) a membranóznej glomerulopatie (MGN). Udalosti boli hlásené v rôznych časových obdobiach v priebehu liečby a môžu sa objaviť po niekoľkých rokoch liečby s interferónom beta. Pravidelné sledovanie skorých prejavov alebo príznakov, napríklad opuchy, proteinúria a poruchy funkcie obličiek sa odporúča predovšetkým u pacientov s vyšším rizikom ochorenia obličiek. Okamžitá liečba nefrotického syndrómu je potrená a má sa zvážiť ukončenie liečby Betaferonom.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Betaferon sa taktiež musí používať opatrne u pacientov so srdcovými poruchami. U pacientov so závažným ochorením srdca, ako je napríklad kongestívne zlyhanie srdca, ochorenie koronárnych artérií alebo arytmia, sa musí sledovať zhoršenie jeho stavu, najmä na začiatku liečby Betaferonom. Aj keď Betaferon nemá žiadne známe priame toxické účinky na srdce, príznaky podobné chrípke spojené s používaním beta interferónov môžu byť pre pacientov so závažným ochorením srdca zaťažujúce. Počas postmarketingového obdobia boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zhoršenia stavu srdca u pacientov so závažným ochorením srdca, ktoré boli dočasne spojené so začatím liečby Betaferonom.

Zriedkavo sa zaznamenali prípady kardiomyopatie. Pri jej výskyte a ak je podozrenie na súvislosť s Betaferonom, liečba sa musí prerušiť.

Trombotická mikroangiopatia (TMA)

Počas liečby liekmi obsahujúcimi interferón beta boli hlásené prípady trombotickej mikroangiopatie, prejavujúcej sa ako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) alebo hemolyticko-uremický syndróm (HUS), vrátane smrteľných prípadov. Udalosti boli hlásené v rôznych obdobiach liečby a môžu sa vyskytnúť po niekoľkých týždňoch až niekoľkých rokoch od začiatku liečby interferónom beta. K prvým klinickým príznakom patrí trombocytopénia, novovzniknutá hypertenzia, horúčka, príznaky súvisiace s centrálnym nervovým systémom (napr. zmätenosť a paréza) a porucha funkcie obličiek. Laboratórne nálezy naznačujúce TMA zahŕňajú znížený počet trombocytov, zvýšenú koncentráciu laktátdehydrogenázy v sére (LDH) v dôsledku hemolýzy a schistocyty (fragmentáciu erytrocytov) v krvnom nátere. V prípade objavenia sa klinických príznakov TMA sa preto odporúča ďalšie testovanie počtu trombocytov, sérovej LDH, krvných náterov a funkcie obličiek. Po stanovení diagnózy TMA je potrebná bezodkladná liečba (so zvážením výmeny plazmy) a odporúča sa okamžité ukončenie liečby Betaferonom.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Môžu sa objaviť ťažké reakcie z precitlivenosti (zriedkavé, ale závažné akútne stavy, ako je bronchspazmus, anafylaxia a urtikária). Ak sú tieto reakcie závažné, liečba Betaferonom sa musí prerušiť a musia sa začať potrebné liečebné opatrenia.

U pacientov liečených Betaferonom sa zaznamenali nekrózy v mieste podania injekcie (pozri

časť 4.8). Môžu byť rozsiahle a zahrňovať svalovú fasciu i tukové tkanivo a výsledkom potom môžu byť jazvy. Niekedy je nutná excízia nekrotického tkaniva, menej často i kožná transplantácia. Hojenie potom môže trvať až 6 mesiacov.

Pacienta treba poučiť, že ak zaznamená akékoľvek porušenie kože, ktoré môže byť spojené s opuchom alebo drenážou tekutiny z miesta injekcie, musí pred ďalšou injekciou Betaferonu konzultovať nález so svojím lekárom.

Ak má pacient početné lézie, liečba Betaferonom sa musí prerušiť, až kým nedôjde k ich zhojeniu. Keď nie je nekróza príliš rozsiahla, pacient s ojedinelými poškodeniami môže v liečbe pokračovať, pretože u niektorých pacientov došlo ku zhojeniu nekróz v mieste vpichu i počas pokračujúcej liečby Betaferonom.

Aby sa minimalizovalo riziko vzniku nekrózy v mieste injekcie, je nutné pacienta poučiť o tom, ako:

použiť aseptickú techniku pri podaní injekcie

striedať miesta vpichu injekcie pri podaní každej dávky

Výskyt reakcií v mieste vpichu sa môže znížiť pomocou autoinjektora. V pivotnej štúdii pacientov s jednou klinickou príhodou naznačujúcou roztrúsenú sklerózu sa u väčšiny pacientov používal autoinjektor. Reakcie v mieste vpichu ako aj nekrózy v mieste vpichu sa pozorovali menej často v tejto štúdii než v iných pivotných štúdiách.

Proces aplikácie injekcií samotným pacientom je treba pravidelne kontrolovať, najmä vtedy, ak vznikne reakcia v mieste vpichu.

Imunogenicita

Podobne ako u všetkých terapeutických proteínov, existuje možnosť imunogenicity. V kontrolovaných klinických štúdiách sa každé 3 mesiace zhromažďovali vzorky séra na účely sledovania rozvoja protilátok na Betaferon.

V rôznych kontrolovaných klinických štúdiách s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou a so sekundárne progresívnou roztrúsenou sklerózou došlo u 23 % až 41 % pacientov ku vzniku sérovej neutralizačnej aktivity proti interferónu beta-1b potvrdenej nálezom minimálne dvoch po sebe idúcich pozitívnych titrov; u 43 % až 55 % týchto pacientov došlo počas nasledujúceho pozorovacieho obdobia v príslušnej štúdii ku zmene na trvalý stav bez prítomnosti protilátok (založené na dvoch po sebe idúcich negatívnych titroch).

Rozvoj neutralizačnej aktivity sa v týchto štúdiách spájal so znížením klinickej účinnosti len s ohľadom na aktivitu relapsov. Niektoré analýzy naznačujú, že tento účinok môže byť väčší u pacientov s vyššou hladinou titra neutralizačnej aktivity.

V štúdii u pacientov s jednou klinickou príhodou naznačujúcou roztrúsenú sklerózu sa neutralizačná aktivita, meraná každých 6 mesiacov, pozorovala najmenej raz u 32 % (89) pacientov liečených Betaferonom okamžite; na základe posledného dostupného hodnotenia v priebehu päťročného obdobia sa z týchto pacientov u 60 % (53) obnovil negatívny stav. Počas tohto obdobia štúdie bol rozvoj neutralizačnej aktivity pri zobrazovaní pomocou magnetickej rezonancie spojený s významným vzostupom nových aktívnych lézií a objemu T2 lézií. Nezdá sa však, že by to bolo spojené so znížením klinickej účinnosti (s ohľadom na čas do vzniku klinicky jednoznačnej roztrúsenej sklerózy (clinically definite multiple sclerosis, CDMS), času do potvrdenej progresie EDSS a výskyt relapsov).

S rozvojom neutralizačnej aktivity neboli spojené žiadne nové nežiaduce účinky.

In vitro bola dokázaná krížová reakcia Betaferonu s prirodzeným interferónom beta. Toto testovanie však neprebehlo in vivo a jeho klinický význam je neistý.

O pacientoch, u ktorých sa rozvinula neutralizačná aktivita a ktorí ukončili liečbu Betaferonom je málo údajov, a tieto údaje sú nepreukázateľné.

Rozhodnutie, či pokračovať v liečbe alebo ju prerušiť, sa má zakladať skôr na všetkých aspektoch stavu ochorenia pacienta než na stave samotnej neutralizačnej aktivity.

4.5Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Účinok podávania 250 mikrogramov (8,0 miliónov IU) Betaferonu každý druhý deň pacientom s roztrúsenou sklerózou na ich liekový metabolizmus je neznámy. Kortikosteroidy alebo liečba ACTH počas relapsov v priebehu až 28 dní boli pacientmi liečenými Betaferonom dobre tolerované.

Vzhľadom na nedostatok klinických skúseností u pacientov s roztrúsenou sklerózou liečených Betaferonom a imunomodulanciami inými ako kortikosteroidy alebo ACTH, sa tento spôsob liečby neodporúča.

Interferóny znižujú u ľudí i zvierat aktivitu enzýmov závislých od pečeňového cytochrómu P450. Opatrne sa má Betaferon podávať v kombinácii s liekmi, ktoré majú úzky terapeutický index a ich klírens je silno závislý od systému pečeňového cytochrómu P450, napr. antiepileptiká. Veľká opatrnosť je potrebná aj pri akejkoľvek súčasnej liečbe, ktorá ovplyvňuje hematopoetický systém.

Nevykonali sa žiadne interakčné štúdie s antiepileptikami.

4.6Gravidita a laktácia

Gravidita

O použití Betaferonu v gravidite sú obmedzené informácie. Dostupné údaje naznačujú možnosť zvýšeného rizika spontánneho potratu. Začatie liečby je kontraindikované počas gravidity (pozri časť 4.3).

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať vhodnú antikoncepciu. Ak pacientka používajúca Betaferon počas liečby otehotnie alebo graviditu plánuje, je nutné ju upozorniť na možné riziko a musí sa zvážiť prerušenie liečby (pozri časť 5.3). U pacientok s vysokým počtom relapsov pred začatím liečby sa musí zvážiť riziko závažného relapsu po vysadení Betaferonu oproti možnému zvýšeniu rizika spontánneho potratu.

Laktácia

Nie je známe, či sa interferón beta-1b vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na nebezpečenstvo závažných nežiaducich reakcií u dojčených detí je treba rozhodnúť, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu Betaferonom.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Nežiaduce účinky na centrálny nervový systém spojené s užívaním Betaferonu by mohli u vnímavých pacientov ovplyvniť schopnosť riadiť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Na začiatku liečby sú nežiaduce účinky časté ale zvyčajne sa s pokračujúcou liečbou zmierňujú. Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi účinkami je komplex príznakov podobných chrípke (horúčka, zimnica, bolesť kĺbov, nevoľnosť, potenie, bolesť hlavy, bolesť svalov), ktorý je spôsobený najmä farmakologickými účinkami lieku a reakciami v mieste vpichu. Po podaní Betaferonu sa často vyskytujú reakcie v mieste vpichu. S liečbou Betaferonom 250 mikrogramov (8,0 milióna IU) boli významne spojené príznaky ako začervenanie, opuch, zmena farby, zápal, bolesť, precitlivenosť, nekróza a nešpecifické reakcie.

Na začiatku liečby sa vo všeobecnosti odporúča titrácia dávky, aby sa zvýšila znášanlivosť Betaferonu (pozri časť 4.2). Príznaky podobné chrípke sa môžu potlačiť aj podávaním nesteroidových protizápalových liekov. Výskyt reakcií v mieste vpichu sa môže znížiť pomocou autoinjektora.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúci zoznam nežiaducich udalostí je založený na hláseniach z klinických skúšaní s Betaferonom (Tabuľka 1, nežiaduce udalosti a laboratórne abnormality) a na hláseniach po uvedení lieku na trh (Tabuľka 2, frekvencie – ktoré sú známe – zakladajúce sa na zhromaždených klinických

skúšaniach (veľmi časté ≥ 1/10, časté ≥ 1/100 až < 1/10, menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, veľmi zriedkavé < 1/10 000)). Skúsenosti s Betaferonom u pacientov s RS sú obmedzené. V dôsledku toho doposiaľ nemuseli byť zaznamenané nežiaduce udalosti s veľmi zriedkavým výskytom.

Tabuľka 1: Nežiaduce udalosti a laboratórne abnormality s incidenciou ≥ 10 % a zodpovedajúce percentá pri použití placeba; významne súvisiace nežiaduce účinky < 10 % , ktoré sú založené na hláseniach z klinických skúšaní.

Trieda orgánových

Jeden prípad

Sekundárne

Sekundárne

Relaps-

systémov

naznačujúci

progresívna

progresívna

remitujúca

 

roztrúsenú

roztrúsená

roztrúsená

roztrúsená

Nežiaduca udalosť

sklerózu

skleróza

skleróza

skleróza

a

(BENEFIT) #

(európska

(štúdia

 

laboratórne

 

štúdia)

Severnej

 

abnormality

 

 

Ameriky)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Infekcie a nákazy

 

 

 

 

Infekcia

6 % (3 %)

13 % (11 %)

11 % (10 %)

14 % (13 %)

Absces

0 % (1 %)

4 % (2 %)

4 % (5 %)

1 % (6 %)

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

Znížený počet

79 % (45 %)

53 % (28 %)

88 % (68 %)

82 % (67 %)

lymfocytov

 

 

 

 

(<1 500/mm³) Λ °

 

 

 

 

Znížený celkový počet

11 % (2 %)

18 % (5 %)

4 % (10 %)

18 % (5 %)

neutrofilov (<1 500/mm³)

 

 

 

 

Λ * °

 

 

 

 

Znížený počet leukocytov

11 % (2 %)

13 % (4 %)

13 % (4 %)

16 % (4 %)

(<3 000/mm³) Λ * °

 

 

 

 

Lymfadenopatia

1 % (1 %)

3 % (1 %)

11 % (5 %)

14 % (11 %)

Poruchy metabolizmu a

výživy

 

 

 

Znížená hladina glukózy

3 % (5 %)

27 % (27 %)

5 % (3 %)

15 % (13 %)

v krvi (<55 mg/dl)

 

 

 

 

Psychické poruchy

 

 

 

 

Depresia

10 % (11 %)

24 % (31 %)

44 % (41 %)

25 % (24 %)

Úzkosť

3 % (5 %)

6 % (5 %)

10 % (11 %)

15 % (13 %)

Poruchy nervového systému

 

 

 

Bolesť hlavy Λ

27 % (17 %)

47 % (41 %)

55 % (46 %)

84 % (77 %)

Závrat

3 % (4 %)

14 % (14 %)

28 % (26 %)

35 % (28 %)

Nespavosť

8 % (4 %)

12 % (8 %)

26 % (25 %)

31 % (33 %)

Migréna

2 % (2 %)

4 % (3 %)

5 % (4 %)

12 % (7 %)

Parestézia

16 % (17 %)

35 % (39 %)

40 % (43 %)

19 % (21 %)

Poruchy oka

 

 

 

 

Konjunktivitída

1 % (1 %)

2 % (3 %)

6 % (6 %)

12 % (10 %)

Poruchy zraku Λ

3 % (1 %)

11 % (15 %)

11 % (11 %)

7 % (4 %)

Poruchy ucha a labyrintu

 

 

 

 

Bolesť uší

0 % (1 %)

<1 % (1 %)

6 % (8 %)

16 % (15 %)

Trieda orgánových

Jeden prípad

Sekundárne

Sekundárne

Relaps-

systémov

naznačujúci

progresívna

progresívna

remitujúca

 

roztrúsenú

roztrúsená

roztrúsená

roztrúsená

Nežiaduca udalosť

sklerózu

skleróza

skleróza

skleróza

a

(BENEFIT) #

(európska

(štúdia

 

laboratórne

 

štúdia)

Severnej

 

abnormality

 

 

Ameriky)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Poruchy srdca a srdcovej

činnosti

 

 

 

Palpitácie *

1 % (1 %)

2 % (3 %)

5 % (2 %)

8 % (2 %)

Poruchy ciev

 

 

 

 

Vazodilatácia

0 % (0 %)

6 % (4 %)

13 % (8 %)

18 % (17 %)

Hypertenzia°

2 % (0 %)

4 % (2 %)

9 % (8 %)

7 % (2 %)

Poruchy dýchacej sústavy,

hrudníka a mediastína

 

 

Infekcia horných

18 % (19 %)

3 % (2 %)

 

 

dýchacích ciest

 

 

 

 

Sinusitída

4 % (6 %)

6 % (6 %)

16 % (18 %)

36 % (26 %)

Zhoršenie kašľa

2 % (2 %)

5 % (10 %)

11 % (15 %)

31 % (23 %)

Dyspnoe *

0 % (0 %)

3 % (2 %)

8 % (6 %)

8 % (2 %)

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

Hnačka

4 % (2 %)

7 % (10 %)

21 % (19 %)

35 % (29 %)

Zápcha

1 % (1 %)

12 % (12 %)

22 % (24 %)

24 % (18 %)

Nauzea

3 % (4 %)

13 % (13 %)

32 % (30 %)

48 % (49 %)

Vracanie Λ

5 % (1 %)

4 % (6 %)

10 % (12 %)

21 % (19 %)

Bolesť brucha °

5 % (3 %)

11 % (6 %)

18 % (16 %)

32 % (24 %)

Poruchy pečene a žlčových

ciest

 

 

 

Zvýšená hladina

18 % (5 %)

14 % (5 %)

4 % (2 %)

19 % (6 %)

alanínaminotransferázy

 

 

 

 

(SGPT > 5-násobok

 

 

 

 

základnej hodnoty) Λ * °

 

 

 

 

Zvýšená hladina

6 % (1 %)

4 % (1 %)

2 % (1 %)

4 % (0 %)

aspartátaminotransferázy

 

 

 

 

(SGOT > 5-násobok

 

 

 

 

základnej hodnoty) Λ * °

 

 

 

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

Kožné poruchy

1 % (0 %)

4 % (4 %)

19 % (17 %)

6 % (8 %)

Vyrážka Λ °

11 % (3 %)

20 % (12 %)

26 % (20 %)

27 % (32 %)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

 

 

Hypertónia°

2 % (1 %)

41 % (31 %)

57 % (57 %)

26 % (24 %)

Myalgia * °

8 % (8 %)

23 % (9 %)

19 % (29 %)

44 % (28 %)

Myasténia

2 % (2 %)

39 % (40 %)

57 % (60 %)

13 % (10 %)

Bolesť chrbta

10 % (7 %)

26 % (24 %)

31 % (32 %)

36 % (37 %)

Bolesť končatín

6 % (3 %)

14 % (12 %)

 

0 % (0 %)

Poruchy obličiek a močových ciest

 

 

 

Retencia moču

1 % (1 %)

4 % (6 %)

15 % (13 %)

 

Prítomnosť bielkovín v

25 % (26 %)

14 % (11 %)

5 % (5 %)

5 % (3 %)

moči (> 1+)

 

 

 

 

Časté močenie

1 % (1 %)

6 % (5 %)

12 % (11 %)

3 % (5 %)

Inkontinencia

1 % (1 %)

8 % (15 %)

20 % (19 %)

2 % (1 %)

Urgentné močenie

1 % (1 %)

8 % (7 %)

21 % (17 %)

4 % (2 %)

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Trieda orgánových

Jeden prípad

Sekundárne

Sekundárne

Relaps-

systémov

naznačujúci

progresívna

progresívna

remitujúca

 

roztrúsenú

roztrúsená

roztrúsená

roztrúsená

Nežiaduca udalosť

sklerózu

skleróza

skleróza

skleróza

a

(BENEFIT) #

(európska

(štúdia

 

laboratórne

 

štúdia)

Severnej

 

abnormality

 

 

Ameriky)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Dysmenorea

2 % (0 %)

<1 % (<1 %)

6 % (5 %)

18 % (11 %)

Menštruačné poruchy *

1 % (2 %)

9 % (13 %)

10 % (8 %)

17 % (8 %)

Metroragia

2 % (0 %)

12 % (6 %)

10 % (10 %)

15 % (8 %)

Impotencia

1 % (0 %)

7 % (4 %)

10 % (11 %)

2 % (1 %)

Celkové poruchy a reakcie

v mieste podania

 

 

 

Reakcie v miesta vpichu

52 % (11 %)

78 % (20 %)

89 % (37 %)

85 % (37 %)

(rôzne) Λ * ° §

 

 

 

 

Nekróza v mieste vpichu

1 % (0 %)

5 % (0 %)

6 % (0 %)

5 % (0 %)

* °

 

 

 

 

Príznaky podobné

44 % (18 %)

61 % (40 %)

43 % (33 %)

52 % (48 %)

chrípke & Λ

 

 

 

 

Horúčka Λ * °

13 % (5 %)

40 % (13 %)

29 % (24 %)

59 % (41 %)

Bolesť

4 % (4 %)

31 % (25 %)

59 % (59 %)

52 % (48 %)

Bolesť na hrudi °

1 % (0 %)

5 % (4 %)

15 % (8 %)

15 % (15 %)

Periférne opuchy

0 % (0 %)

7 % (7 %)

21 % (18 %)

7 % (8 %)

Asténia *

22 % (17 %)

63 % (58 %)

64 % (58 %)

49 % (35 %)

Zimnica Λ * °

5 % (1 %)

23 % (7 %)

22 % (12 %)

46 % (19 %)

Potenie *

2 % (1 %)

6 % (6 %)

10 % (10 %)

23 % (11 %)

Nevoľnosť *

0 % (1 %)

8 % (5 %)

6 % (2 %)

15 % (3 %)

Laboratórne abnormality

Λ Signifikantne spojené s liečbou Betaferonom pre pacientov s prvou príhodou naznačujúcou roztrúsenú sklerózu, p < 0,05

* Signifikantne spojené s liečbou Betaferonom pre RRRS, p < 0,05 ° Signifikantne spojené s liečbou Betaferonom pre SPRS, p < 0,05

§ Reakcie v mieste vpichu (rôzne) zahŕňa všetky nežiaduce udalosti v mieste vpichu, t.j. nasledujúce termíny: krvácanie miesta vpichu, precitlivenosť miesta vpichu, zápal miesta vpichu, zdurenie miesta vpichu, nekróza miesta vpichu, bolesť miesta vpichu, reakcia v mieste vpichu, opuch miesta vpichu a atrofia miesta vpichu

& „Komplex príznakov podobných chrípke“ označuje chrípkový syndróm a/alebo kombináciu najmenej dvoch nasledujúcich nežiaducich udalostí: horúčka, zimnica, myalgia, nevoľnosť, potenie.

# V priebehu štúdie následného sledovania BENEFIT sa nepozorovala žiadna zmena v známom profile rizika Betaferonu.

Na popis určitej reakcie, jej synoným a súvisiacich stavov je uvedený najvhodnejší pojem podľa klasifikácie MedDRA.

Tabuľka 2: Nežiaduce účinky (NÚ) zistené pri sledovaní po uvedení lieku na trh (frekvencie – ktoré sú známe - vypočítané na základe údajov zo zhromaždených klinických skúšaní, n = 1093)

Trieda orgánového

Veľmi

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Neznáma

systému

časté

(1/100 až

(1/1 000 až

(1/10 000 až

frekvencia

 

(1/10)1

< 1/10)1

< 1/100)1

< 1/1000)1

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy krvi a

 

anémia

trombocytopénia

trombotická

 

lymfatického

 

 

 

mikroangiopati

 

systému

 

 

 

a vrátane

 

 

 

 

 

trombotickej

 

 

 

 

 

trombocytopeni

 

 

 

 

 

ckej

 

 

 

 

 

purpury/hemoly

 

 

 

 

 

ticko-

 

 

 

 

 

uremického

 

 

 

 

 

syndrómu 3

 

Poruchy imunitného

 

 

 

anafylaktické

syndróm

systému

 

 

 

reakcie

presakovania

 

 

 

 

 

kapilár pri

 

 

 

 

 

existujúcej

 

 

 

 

 

monoklonálnej

 

 

 

 

 

gamapatii2

Poruchy

 

hypotyreóza

 

hypertyreóza,

 

endokrinného

 

 

 

dysfunkcia

 

systému

 

 

 

štítnej žľazy

 

Poruchy

 

prírastok

zvýšená hladina

anorexia2

 

metabolizmu a

 

telesnej

triglyceridov

 

 

výživy

 

hmotnosti,

v krvi

 

 

 

 

úbytok

 

 

 

 

 

telesnej

 

 

 

 

 

hmotnosti

 

 

 

Psychické poruchy

 

stav

pokus

 

 

 

 

zmätenosti

o samovraždu

 

 

 

 

 

(pozri aj časť 4.4),

 

 

 

 

 

emocionálna

 

 

 

 

 

labilita

 

 

Poruchy nervového

 

 

kŕče

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy srdca

 

tachykardia

 

kardiomyopatia

 

a srdcovej činnosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy dýchacej

 

 

 

bronchospazmu

pľúcna arteriálna

sústavy, hrudníka a

 

 

 

s2

hypertenzia4

mediastína

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

pankreatitída

 

gastrointestinálneho

 

 

 

 

 

traktu

 

 

 

 

 

Poruchy pečene

 

zvýšená

zvýšená hladina

 

 

a žlčových ciest

 

hladina

gamaglutamyl-

poškodenie

 

 

 

bilirubínu

transferázy,

pečene (vrátane

 

 

 

v krvi

hepatitída

hepatitídy)

 

 

 

 

 

zlyhanie

 

 

 

 

 

pečene2

 

Trieda orgánového

Veľmi

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Neznáma

systému

časté

(1/100 až

(1/1 000 až

(1/10 000 až

frekvencia

 

(1/10)1

< 1/10)1

< 1/100)1

< 1/1000)1

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy kože a

 

žihľavka,

zmena farby kože

 

 

podkožného tkaniva

 

pruritus,

 

 

 

 

 

alopécia

 

 

 

Poruchy kostrovej

artralgia

 

 

 

lupus

a svalovej sústavy a

 

 

 

 

erythematosus

spojivového tkaniva

 

 

 

 

vyvolaný liekom

Poruchy obličiek a

 

 

nefrotický

 

 

močových ciest

 

 

syndróm,

 

 

 

 

 

glomeruloskleróza

 

 

 

 

 

(pozri časť 4.4)2

 

 

Poruchy

 

menorágia

 

 

 

reprodukčného

 

 

 

 

 

systému a prsníkov

 

 

 

 

 

1frekvencie založené na zhromaždených klinických skúšaniach (veľmi časté ≥ 1/10, časté ≥ 1/100 až < 1/10,

menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, veľmi zriedkavé < 1/10 000). 2 NÚ získané iba po uvedení lieku na trh

3 Označenie skupiny pre lieky obsahujúce interferón beta (pozri časť 4.4).

4 Označenie skupiny pre lieky obsahujúce interferón je uvedené ďalej pod nadpisom Pľúcna arteriálna hypertenzia.

Na popis určitej reakcie, jej synoným a súvisiacich stavov je uvedený najvhodnejší pojem podľa klasifikácie MedDRA.

Pľúcna arteriálna hypertenzia

Pri používaní liekov obsahujúcich interferon beta boli hlásené prípady pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH). Udalosti boli hlásené v rôznych časových bodoch až do niekoľkých rokov po začatí liečby interferónom beta.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Interferón beta-1b sa podával bez závažných nežiaducich účinkov ovplyvňujúcich vitálne funkcie dospelým pacientom s karcinómom v individuálnych dávkach až 5 500 mikrogramov

(176 miliónov IU) intravenózne, trikrát týždenne.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytokíny, interferóny

ATC kód: L03 AB 08

Mechanizmus účinku

Interferóny patria do skupiny cytokínov, čo sú prirodzene sa vyskytujúce proteíny. Interferóny majú molekulovú hmotnosť od 15 000 do 21 000 daltonov. Sú známe tri veľké skupiny interferónov: alfa, beta a gama. Interferón alfa, interferón beta a interferón gama majú prekrývajúcu sa a napriek tomu

odlišnú biologickú účinnosť. Účinnosť interferónu beta-1b je druhovo špecifická, a preto najviac relevantných farmakologických informácií, týkajúcich sa interferónu beta-1b, sa získalo zo štúdií na kultúrach ľudských buniek alebo in vivo od pacientov zúčastňujúcich sa klinických štúdií.

Interferón beta-1b má antivírusovú i imunoregulačnú aktivitu. Mechanizmus účinku interferónu beta- 1b u roztrúsenej sklerózy doposiaľ nie je presne známy. Isté však je, že vlastnosti interferónu beta-1b modifikujúce biologickú odpoveď sú sprostredkované jeho interakciou so špecifickými bunkovými receptormi nachádzajúcimi sa na povrchu ľudských buniek. Väzba interferónu beta-1b na tieto receptory indukuje expresiu množstva génových produktov, ktoré sú považované za mediátory biologického účinku interferónu beta-1b. Mnoho týchto produktov sa zistilo v sére a v bunkových frakciách krvi odobratej pacientom liečeným interferónom beta-1b. Interferón beta-1b znižuje väzbovú afinitu a zvyšuje internalizáciu a degradáciu receptorov interferónu gama. Interferón beta-1b tiež zosilňuje supresorovú aktivitu mononukleárnych buniek v periférnej krvi.

Nevykonávali sa zvláštne sledovania týkajúce sa vplyvu Betaferonu na kardiovaskulárny systém, respiračný systém a funkciu endokrinných orgánov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

RR-MS

Vykonala sa jedna kontrolovaná klinická štúdia s Betaferonom u pacientov s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou, ktorí boli schopní chodiť sami bez pomoci (začiatočné EDSS 0 – 5,5).

U pacientov dostávajúcich Betaferon došlo ku zníženiu frekvencie (o 30 %) a závažnosti klinických relapsov, rovnako ako aj počtu hospitalizácií vzťahujúcich sa na ochorenie. Naviac sa predĺžil interval bez relapsov. Nie je dôkaz o účinku Betaferonu na trvanie relapsov alebo na príznaky medzi dvoma relapsami, a nepozoroval sa významný účinok na progresiu ochorenia u relaps-remitujúcej roztrúsenej sklerózy.

SP-MS

Vykonali sa dve kontrolované klinické štúdie u 1 657 pacientov so sekundárne progresívnou formou roztrúsenej sklerózy (úvodné EDSS 3 – 6,5, t.j. pacienti boli schopní chodiť). Neštudovali sa pacienti s miernym ochorením a pacienti, ktorí neboli schopní chodiť. Tieto dve štúdie priniesli nekonzistentné výsledky pre koncový ukazovateľ – stanovenie času nástupu potvrdenej progresie, predstavovaný dobou oneskorenia progresie invalidity:

Prvá z týchto dvoch štúdií demonštrovala u pacientov, ktorí sa liečili Betaferonom, štatisticky významné oddialenie progresie invalidity (Hazard Ratio = 0,69, 95 % interval spoľahlivosti (0,55, 0,86), p=0,0010, čo zodpovedá 31 % redukcii rizika Betaferonom) a oddialenie progresie k ťažkej invalidite, kedy sa pacienti stávajú závislí od invalidného kresla (Hazard Ratio = 0,61, 95 % interval spoľahlivosti (0,44, 0,85), p=0,0036, čo zodpovedá 39 % redukcii rizika Betaferonom). Tento účinok pokračoval počas celého obdobia sledovania až do 33 mesiacov. Liečebný efekt sa pozoroval na všetkých úrovniach hodnotených schopností a bol nezávislý od aktivity relapsov.

V druhej štúdii, ktorá hodnotila liečbu Betaferonom pri sekundárne progresívnej roztrúsenej skleróze sa nepozorovalo žiadne časové oneskorenie progresie postihnutia. To je dôkazom toho, že pacienti zahrnutí do tejto štúdie mali celkovo menej aktívne ochorenie než pacienti v prvej štúdii sekundárne progresívnej roztrúsenej sklerózy.

V retrospektívnych meta-analýzach vrátane údajov z oboch štúdií, sa zistil celkový liečebný účinok, ktorý bol štatisticky významný (p=0,0076; 8,0 milióna IU Betaferonu oproti všetkým pacientom dostávajúcim placebo).

Retrospektívne analýzy v podskupinách ukázali, že liečebný efekt na progresiu postihnutia je najpravdepodobnejší u pacientov s aktívnym ochorením pred začiatkom liečby (Hazard Ratio = 0,72, 95 % interval spoľahlivosti (0,59, 0,88), p=0,0011, čo zodpovedá 28 % redukcii rizika Betaferonom u pacientov s relapsami alebo s vyjadrenou EDSS progresiou, 8,0 milióna IU Betaferonu oproti všetkým pacientom dostávajúcim placebo). Z týchto retrospektívnych analýz podskupín je zrejmé, že relapsy

ako aj vyjadrená progresia EDSS (EDSS >1 bod alebo >0,5 bodu pre EDSS > =6 v predošlých dvoch rokoch) môžu pomôcť identifikovať pacientov s aktívnym ochorením.

V oboch štúdiách sekundárne progresívnej roztrúsenej sklerózy pacienti dostávajúci Betaferon vykazovali redukciu frekvencie klinických relapsov (30 %). Nie je dôkaz o tom, že by Betaferon mal efekt na trvanie relapsov.

Jedna demyelinizačná príhoda naznačujúca roztrúsenú sklerózu

Vykonala sa jedna kontrolovaná klinická štúdia s Betaferonom u pacientov s jednou klinickou príhodou a výsledkami NMR naznačujúcimi roztrúsenú sklerózu (najmenej dve klinicky latentné lézie na T2-váženom NMR). Zahrnutí boli pacienti s monofokálnym alebo multifokálnym prepuknutím ochorenia (t. j. pacienti s klinickým dôkazom jednej lézie centrálneho nervového systému v prípade monofokálneho prepuknutia resp. aspoň dvoch lézií centrálneho nervového systému v prípade multifokálneho prepuknutia). Muselo sa vylúčiť akékoľvek ochorenie iné ako roztrúsená skleróza, ktoré by mohlo lepšie vysvetliť znaky a príznaky u pacienta. Táto štúdia pozostávala z dvoch fáz, placebom kontrolovanej fázy, nasledovanej plánovanou fázou sledovania pacienta. Placebom kontrolovaná fáza trvala buď 2 roky alebo kým sa u pacienta nevyvinula klinicky jednoznačná skleróza multiplex (CDMS), podľa toho, čo nastalo skôr. Po placebom kontrolovanej fáze pacienti vstúpili do plánovanej fázy sledovania počas používania Betaferonu na posúdenie účinku okamžitého začatia liečby s Betaferonom oproti oneskorenému začatiu, porovnaním pacientov pôvodne randomizovaných na Betaferon („skupina s okamžitým začatím liečby“) a na placebo („skupina

s oneskoreným začatím liečby“). Pacienti a skúšajúci zostali aj naďalej neoboznámení s úvodným pridelením liečby.

Tabuľka 3 Výsledky primárnej účinnosti štúdie BENEFIT a následného sledovania štúdie BENEFIT

 

Výsledky po 2 rokoch

Výsledky po 3 rokoch

Výsledky po 5 rokoch

 

Placebom

Otvorené následné

Otvorené následné

 

kontrolovaná fáza

sledovanie

sledovanie

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

Placebo

Okamžitá

Oneskore

Okamžitá

Oneskore

 

250 g

 

liečba

ná liečba

liečba

ná liečba

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

n=292

n=176

om

om

om

om

 

250 g

250 g

250 g

250 g

 

 

 

n=292

n=176

n=292

n=176

 

 

 

 

 

 

 

Počet pacientov, ktorí

 

 

 

 

 

 

ukončili fázu

271 (93 %

166 (94 %

249 (85 %

143 (81 %

235 (80 %

 

klinického skúšania

)

)

)

)

)

123 (70 %

 

 

 

 

 

 

)

 

 

 

 

 

 

 

Premenné primárnej účinnosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas do vzniku CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meierove

28 %

45 %

37 %

51 %

46 %

57 %

odhady

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zníženie rizika

47 % voči placebu

41 % voči oneskorenej

37 % voči oneskorenej

 

 

 

 

liečbe Betaferonom

liečbe Betaferonom

Miera rizika s 95 %

HR = 0,53 [0,39; 0,73]

HR = 0,59 [0,42; 0,83]

HR = 0,63 [0,48; 0,83]

intervalom

 

 

 

 

 

 

 

spoľahlivosti

p < 0,0001

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

log-rank test

 

 

 

Betaferon predĺžil čas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

do vzniku CDMS o

 

 

 

 

 

363 dní, od 255 dní v

 

 

 

 

 

skupine s placebom po

 

 

 

 

 

618 dní v skupine s

 

 

 

 

 

Betaferonom (na

 

 

 

 

 

základe 25.

 

 

 

 

 

 

percentilov).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas do MS, diagnostikovaný podľa McDonalda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meierove

69 %

 

85 %

Bez primárneho

Bez primárneho

odhady

 

 

 

koncového

koncového

 

 

 

 

ukazovateľa

ukazovateľa

 

 

 

 

 

 

 

Zníženie rizika

43 % voči placebu

 

 

 

 

Miera rizika s 95 %

HR = 0,57 [0,46; 0,71]

 

 

 

 

intervalom

 

 

 

 

 

 

 

spoľahlivosti

p < 0,00001

 

 

 

 

 

log-rank test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas do potvrdenej progresie EDSS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meierove

Bez primárneho

16 %

24 %

25 %

29 %

odhady

koncového

 

 

 

 

 

ukazovateľa

 

 

 

 

Zníženie rizika

40 % voči oneskorenej

24 % voči oneskorenej

 

 

 

 

 

 

 

liečbe Betaferonom

liečbe Betaferonom

Miera rizika s 95 %

 

 

 

HR = 0,60 [0,39; 0,92]

HR = 0,76 [0,52; 1,11]

intervalom

 

 

 

 

 

 

 

spoľahlivosti

 

 

 

p = 0,022

 

p=0,177

 

log-rank test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

V placebom kontrolovanej fáze Betaferon oneskoril postup ochorenia od prvej klinickej príhody po CDMS štatisticky významným a klinicky významným spôsobom.Robustnosť liečebného účinku bola preukázaná aj oneskorením progresie roztrúsenej sklerózy na základe McDonaldovho kritéria (Tabuľka 3).

Analýzy podskupín na základe základných faktorov preukázali významný účinok na postup ochorenia po CDMS vo všetkých hodnotených podskupinách. Riziko progresie na CDMS v priebehu 2 rokov bolo vyššie u monofokálnych pacientov s najmenej 9 léziami T2 alebo so zvýraznením pomocou Gd pri NMR mozgu pri základnej hodnote. U multifokálnych pacientov bolo riziko vzniku CDMS nezávislé od nálezov NMR pri základnej hodnote, čo indikovalo vysoké riziko pre vznik CDMS z dôvodu roztrúsenia ochorenia podloženého klinickými nálezmi. Zatiaľ nie je k dispozícii žiadna všeobecne uznávaná definícia vysoko rizikového pacienta, hoci opatrnejší prístup má akceptovať najmenej deväť T2 hyperintenzívnych lézií na úvodnom snímku a najmenej jednu novú T2 léziu alebo

jednu novú, gadolíniom zvýraznenú léziu na kontrolnom snímku, urobenom aspoň 1 mesiac po úvodnom snímku. V každom prípade, liečba sa má zvážiť iba pre pacientov klasifikovaných ako vysoko rizikoví.

Liečba Betaferonom bola dobre znášaná, čo naznačuje vysoká miera dokončenia štúdie (93 % v skupine s Betaferonom). Aby sa zvýšila znášanlivosť Betaferonu na začiatku liečby sa použila titrácia dávky a podávali sa nesteroidové protizápalové lieky. Väčšina pacientov v štúdii navyše používala autoinjektor.

Vo fáze otvoreného následného sledovania bol liečebný účinok na vznik CDMS po 3 a 5 rokoch stále evidentný (Tabuľka 3), dokonca i keď väčšina pacientov z placebo skupiny bola liečená Betaferonom minimálne od druhého roku. Vo fáze následného sledovania bola progresia EDSS (potvrdené zvýšenie EDSS minimálne o jeden bod v porovnaní s hodnotami pred liečbou) v skupine s okamžitou liečbou nižšia (Tabuľka 3, signifikantný účinok po 3 rokoch, bez signifikantného účinku po 5 rokoch). Väčšina pacientov v oboch liečebných skupinách nemala progresiu invalidity počas päťročného obdobia. Robustný dôkaz prospechu na tomto koncovom parametri nemožno dokázať pri „okamžitej“ liečbe. Prospech kvality života (merané pomocou FAMS – Functional Assessment of MS: Treatment Outcomes Index), ktorý by bolo možné pripísať okamžitej liečbe Betaferonom, sa nepozoroval.

RR-MS, SP-MS a jedna klinická príhoda naznačujúca MS

Betaferon vo všetkých štúdiách roztrúsenej sklerózy redukoval aktivitu ochorenia (akútny zápal v centrálnom nervovom systéme a trvalé poškodenie tkaniva) merané zobrazením pomocou

magnetickej rezonancie (NMR). Vzťah aktivity ochorenia roztrúsenou sklerózou hodnotenej pomocou NMR a klinickým nálezom nie je ešte v súčasnosti úplne pochopený.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Sérové hladiny Betaferonu sa sledovali u pacientov a dobrovoľníkov pomocou čiastočne špecifickej skúšky. Maximálne sérové hladiny asi 40 IU/ml boli namerané za 1-8 hodín po subkutánnej injekcii 500 mikrogramov (16,0 miliónov IU) interferónu beta-1b. Z rôznych štúdií sa stanovila priemerná

hodnota klírensu nie viac ako 30 ml.min-1.kg-1 a polčas dispozičnej fázy zo séra nie viac ako 5 hodín.

Injekcie Betaferonu podávané každý druhý deň nevedú ku zvýšeniu sérovej hladiny a farmakokinetika sa pravdepodobne počas liečby nemení.

Absolútna biologická dostupnosť subkutánne podaného interferónu beta-1b je približne 50 %.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie akútnej toxicity sa nevykonali. Pretože hlodavce nereagujú na ľudský interferón beta, štúdie s opakovaným podávaním sa vykonali na opiciach rodu makak. Pozorovala sa prechodná hypertermia, výrazné zvýšenie počtu lymfocytov a výrazný pokles trombocytov a segmentovaných neutrofilov.

Dlhodobé štúdie sa nevykonali. Reprodukčné štúdie vykonávané na opiciach rodu makak dokázali maternálnu toxicitu a zvýšenie výskytu potratov, vyúsťujúcu do prenatálnej mortality. U prežívajúcich zvierat sa nepozorovali žiadne malformácie.

Sledovanie fertility sa nevykonalo. Nepozoroval sa vplyv na estrálny cyklus u opíc. Skúsenosti s ostatnými interferónmi poukazujú na možnosť zhoršenia fertility samcov i samíc.

V jedinej štúdii genotoxicity (Amesov test) sa žiadny mutagénny efekt nepozoroval. Štúdie karcinogenity sa nevykonali. Test na transformáciu buniek in vitro nepreukázal žiadne príznaky karcinogénneho potenciálu.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Injekčná liekovka (s práškom na injekčný roztok): Ľudský albumín

Manitol

Rozpúšťadlo (roztok chloridu sodného 5,4 mg/ml (0,54 % m/V)):

Chlorid sodný

Voda na injekciu

6.2Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem dodávaného rozpúšťadla uvedeného v časti 6.6.

6.3Čas použiteľnosti

2 roky.

Po príprave sa odporúča použiť liek ihneď. Stabilita po príprave sa však preukázala počas 3 hodín pri 2-8 °C.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka (s práškom na injekčný roztok):

3 ml číra injekčná liekovka (sklo typu I) so zátkou z butylkaučuku (typ I) a hliníkovou obrubou a

Rozpúšťadlo (s roztokom chloridu sodného s koncentráciou 5,4 mg/ml (0,54 % m/V)): 1,2-ml naplnená injekčná striekačka (sklo typu I) s 1,2 ml roztoku.

Veľkosti balení:

-5 injekčných liekoviek s práškom a 5 naplnených injekčných striekačiek s rozpúšťadlom alebo

-15 injekčných liekoviek s práškom a 15 naplnených injekčných striekačiek s rozpúšťadlom

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rekonštitúcia

Na prípravu lyofilizovaného interferónu beta-1b použite dodanú naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom a ihlu na injikovanie 1,2 ml rozpúšťadla (roztok chloridu sodného, 5,4 mg/ml (0,54 % m/V)) do injekčnej liekovky s Betaferonom. Prášok sa bez trepania kompletne rozpustí.

Po príprave natiahnite 1,0 ml z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky na podanie 250 mikrogramov Betaferonu.

Kontrola pred použitím

Pripravený liek sa pred použitím vizuálne skontroluje. Pripravený liek je bezfarebný až žltkastý a mierne opalizujúci až opalizujúci.

Ak je roztok sfarbený alebo obsahuje mechanické nečistoty, nesmie sa použiť a musí sa zlikvidovať.

Likvidácia

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer AG

51368 Leverkusen

Nemecko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/95/003/003

EU/1/95/003/004

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30 novembra 1995

Dátum posledného predĺženia registrácie: 31. januára 2006

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Betaferon 250 mikrogramov/ml, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Rekombinantný interferón beta-1b 250 mikrogramov (8,0 miliónov IU) na ml po príprave.

Betaferon obsahuje 300 mikrogramov (9,6 milióna IU) rekombinantného interferónu beta-1b v jednej injekčnej liekovke.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.

Sterilný biely až sivobiely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Betaferon je indikovaný na liečbu:

pacientov s jednou demyelinizačnou príhodou s aktívnym zápalovým procesom, ak to je dostatočne závažné na oprávnenie liečby s intravenóznymi kortikosteroidmi, pokiaľ boli vylúčené alternatívne diagnózy, a ak sa zistí, že u nich existuje vysoké riziko vzniku klinicky jednoznačnej sklerózy multiplex (pozri časť 5.1).

pacientov s relaps-remitujúcou formou roztrúsenej sklerózy s dvoma alebo viacerými relapsami v posledných dvoch rokoch.

pacientov so sekundárne progresívnou formou roztrúsenej sklerózy, u aktívneho ochorenia, prejavujúceho sa relapsami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba Betaferonom sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou roztrúsenej sklerózy.

Dávkovanie

Dospelí

Odporučená dávka Betaferonu je 250 mikrogramov (8,0 miliónov IU) v 1 ml pripraveného roztoku (pozri časť 6.6) aplikovaná subkutánne každý druhý deň.

Pediatrická populácia

U detí a dospievajúcich neboli vykonané žiadne formálne klinické štúdie ani farmakokinetické štúdie. Avšak obmedzené publikované údaje naznačujú, že bezpečnostný profil u dospievajúcich vo veku od 12 do 16 rokov, ktorí dostávali 8,0 milióna IU Betaferonu subkutánne každý druhý deň, je podobný

vyrobený pomocou genetického inžinierstva z kmeňa Escherichia coli

ako u dospelých. K dispozícii nie sú žiadne informácie o používaní Betaferonu u detí vo veku do 12 rokov. Preto sa Betaferon u tejto skupiny pacientov nemá používať.

Na začiatku liečby sa vo všeobecnosti odporúča titrácia dávky.

Pacienti majú začať s dávkou 62,5 mikrogramov (0,25 ml) subkutánne každý druhý deň a pomaly zvyšovať na dávku 250 mikrogramov (1,0 ml) každý druhý deň (pozri tabuľku A). Ak sa vyskytnú akékoľvek významné nežiaduce reakcie, doba titrácie sa môže upraviť. Aby sa dosiahla adekvátna účinnosť, musí sa dosiahnuť dávka 250 mikrogramov (1,0 ml) každý druhý deň.

Na obdobie titrácie a začiatočnú liečbu pacienta Betaferonom je k dispozícii titračné balenie so štyrmi trojbaleniami.Toto balenie zodpovedá potrebám pacienta na prvých 12 injekcií. Trojbalenia sú označené rôznymi farbami (pozri časť 6.5).

Tabuľka A: Rozvrh titrácie dávky*

Deň liečby

Dávka

Objem

1, 3, 5

62,5

mikrogramu

0,25

ml

7, 9, 11

mikrogramov

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

mikrogramu

0,75

ml

19, 21, 23 tomto poradí

mikrogramov

1,0

ml

*Ak sa vyskytnú akékoľvek významné nežiaduce reakcie, doba titrácie sa môže upraviť.

Optimálna dávka nebola presne určená.

V súčasnej dobe nie je známe, ako dlho sa má pacient liečiť. U pacientov s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou existujú až päťročné údaje a pre pacientov so sekundárne progresívnou roztrúsenou sklerózou až trojročné údaje o sledovaní za kontrolovaných klinických podmienok. Účinnosť na relaps-remitujúcu roztrúsenú sklerózu sa preukázala pre liečbu počas prvých dvoch rokov. Dostupné údaje pre ďalšie tri roky sú v súlade s pretrvávajúcou účinnosťou liečby Betaferonom počas celého časového obdobia. U pacientov s jednou klinickou príhodou naznačujúcou roztrúsenú sklerózu sa progresia do klinicky jednoznačnej roztrúsenej sklerózy signifikantne oddialila počas obdobia piatich rokov.

Liečba sa neodporúča u pacientov s relaps - remitujúcou formou roztrúsenej sklerózy, ktorí mali počas predchádzajúcich 2 rokov menej ako 2 relapsy alebo u pacientov so sekundárne progresívnou formou roztrúsenej sklerózy, ktorých ochorenie nebolo v posledných dvoch rokoch aktívne .

Ak pacient neodpovedá na liečbu, napr. sa objaví stála progresia v EDSS počas 6 mesiacov alebo napriek terapii Betaferonom je potrebná liečba najmenej 3 cyklami ACTH alebo kortikoidov počas roka, liečbu Betaferonom treba prerušiť.

Spôsob podávania

Na subkutánnu injekciu.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Začiatok liečby v gravidite (pozri časť 4.6).

Pacienti s precitlivenosťou na prirodzený alebo rekombinantný interferón beta, ľudský albumín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 v anamnéze.

Pacienti so súčasnou závažnou depresiou a/alebo so samovražednými myšlienkami (pozri časti 4.4 a 4.8).

Pacienti s dekompenzovaným ochorením pečene (pozri časti 4.4, 4.5 a 4.8).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poruchy imunitného systému

Podanie cytokínov pacientom s už existujúcou monoklonálnou gamapatiou bolo spojené s rozvojom systémového syndrómu zvýšenej permeability kapilár s príznakmi podobnými šoku a s fatálnym koncom.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

V zriedkavých prípadoch sa v priebehu liečby Betaferonom pozorovala pankreatitída, často spojená s hypertriglyceridémiou.

Poruchy nervového systému

Betaferon sa musí podávať opatrne pacientom s predchádzajúcimi alebo súčasnými depresívnymi poruchami, najmä tým, u ktorých sa už vyskytli samovražedné myšlienky (pozri časť 4.3). O depresii a samovražedných myšlienkach je známe, že sa vyskytujú vo zvýšenej miere u populácie pacientov s roztrúsenou sklerózou a v súvislosti s používaním interferónov. Pacienti liečení Betaferonom sa musia upozorniť aby okamžite hlásili akékoľvek príznaky depresie a/alebo samovražedné myšlienky svojmu ošetrujúcemu lekárovi. Pacientov, u ktorých sa depresia prejaví, je počas liečby Betaferonom nutné starostlivo sledovať a zodpovedajúco liečiť. Musí sa zvážiť ukončenie liečby Betaferonom (pozri tiež časti 4.3 a 4.8).

Pacientom so záchvatmi v anamnéze a pacientom liečeným antiepileptikami sa musí Betaferon podávať opatrne, najmä ak ich epilepsia nie je antiepileptikami adekvátne kontrolovaná (pozri časti 4.5 a 4.8).

Tento liek obsahuje ľudský albumín, a preto predstavuje potenciálne riziko prenosu vírusových ochorení. Teoretické riziko prenosu Creutzfeld-Jacobovej choroby (CJD) nemožno vylúčiť.

Laboratórne testy

U pacientov s tyreoidálnou dysfunkciou alebo ak je to klinicky indikované, sa odporúčajú pravidelné tyreoidálne funkčné testy.

Okrem laboratórnych testov, ktoré sa obvykle vyžadujú na sledovanie pacientov s roztrúsenou sklerózou, sa pred začatím liečby Betaferonom a následne v pravidelných intervaloch počas liečby a v prípade absencie klinických príznakov aj po jej skončení odporúča vyšetrenie úplného krvného obrazu a diferenciálneho počtu bielych krviniek, počtu trombocytov a rozbor krvi vrátane pečeňových testov

(napríklad AST (SGOT), ALT (SGPT) a γ-GT).

Pacienti s anémiou, trombocytopéniou, leukopéniou (samostatne alebo v kombinácii) môžu vyžadovať dôkladnejšie sledovanie úplného krvného obrazu, diferenciálneho počtu a počtu trombocytov. Pacientov, u ktorých sa rozvinie neutropénia, treba dôkladne sledovať s ohľadom na výskyt horúčky alebo infekcie Boli hlásené prípady trombocytopénie s veľkým poklesom počtu krvných doštičiek.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Počas klinického skúšania sa u pacientov liečených Betaferonom veľmi často vyskytlo asymptomatické zvýšenie sérových transamináz, vo väčšine prípadov mierne a prechodné.

U pacientov liečených Betaferonom, sa v zriedkavých prípadoch zaznamenalo, podobne ako u iných beta interferónov, závažné poškodenie pečene, vrátane prípadov pečeňového zlyhania. Najzávažnejšie prípady sa často vyskytovali u pacientov vystavených ďalším liečivám alebo látkam, o ktorých sa vie, že sú spojené s hepatotoxicitou alebo v prípade komorbídnych zdravotných stavov (napr. metastázujúce malígne ochorenie, ťažká infekcia a sepsa, abúzus alkoholu).

Pacienti sa musia sledovať kvôli znakom pečeňového poškodenia. Výskyt zvýšených sérových transamináz je dôvodom k starostlivému sledovaniu a vyšetrovaniu. Ak je zvýšenie hladín signifikantné alebo ak je spojené sklinickými príznakmi ako je žltačka, musí sa zvážiť vysadenie Betaferonu. Ak nie sú klinické dôkazy poškodenia pečene, možno po úprave hladín pečeňových enzýmov zvážiť obnovenie terapie pri riadnom priebežnom sledovaní pečeňových funkcií.

Poruchy obličiek a močových ciest

Pri podávaní interferónu beta pacientom so závažným zlyhaním činnosti obličiek treba postupovať opatrne a zvážiť dôkladné sledovanie.

Nefrotický syndróm

Počas liečby s liekmi s obsahom interferónov beta boli hlásené udalosti nefrotického syndrómu s rôznymi podkladovými nefropatiami vrátane kolabujúcej fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy (FSGS), minimálnych zmien glomerulov (MCD), membránovoproliferatívnej glomerulonefritídy (MPGN) a membranóznej glomerulopatie (MGN). Udalosti boli hlásené v rôznych časových obdobiach v priebehu liečby a môžu sa objaviť po niekoľkých rokoch liečby s interferónom beta. Pravidelné sledovanie skorých prejavov alebo príznakov, napríklad opuchy, proteinúria a poruchy funkcie obličiek sa odporúča predovšetkým u pacientov s vyšším rizikom ochorenia obličiek. Okamžitá liečba nefrotického syndrómu je potrená a má sa zvážiť ukončenie liečby Betaferonom.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Betaferon sa taktiež musí používať opatrne u pacientov so srdcovými poruchami. U pacientov so závažným ochorením srdca, ako je napríklad kongestívne zlyhanie srdca, ochorenie koronárnych artérií alebo arytmia, sa musí sledovať zhoršenie jeho stavu, najmä na začiatku liečby Betaferonom. Aj keď Betaferon nemá žiadne známe priame toxické účinky na srdce, príznaky podobné chrípke spojené s používaním beta interferónov môžu byť pre pacientov so závažným ochorením srdca zaťažujúce. Počas postmarketingového obdobia boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zhoršenia stavu srdca u pacientov so závažným ochorením srdca, ktoré boli dočasne spojené so začatím liečby Betaferonom.

Zriedkavo sa zaznamenali prípady kardiomyopatie. Pri jej výskyte a ak je podozrenie na súvislosť s Betaferonom, liečba sa musí prerušiť.

Trombotická mikroangiopatia (TMA)

Počas liečby liekmi obsahujúcimi interferón beta boli hlásené prípady trombotickej mikroangiopatie, prejavujúcej sa ako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) alebo hemolyticko-uremický syndróm (HUS), vrátane smrteľných prípadov. Udalosti boli hlásené v rôznych obdobiach liečby a môžu sa vyskytnúť po niekoľkých týždňoch až niekoľkých rokoch od začiatku liečby interferónom beta. K prvým klinickým príznakom patrí trombocytopénia, novovzniknutá hypertenzia, horúčka, príznaky súvisiace s centrálnym nervovým systémom (napr. zmätenosť a paréza) a porucha funkcie obličiek. Laboratórne nálezy naznačujúce TMA zahŕňajú znížený počet trombocytov, zvýšenú koncentráciu laktátdehydrogenázy v sére (LDH) v dôsledku hemolýzy a schistocyty (fragmentáciu erytrocytov) v krvnom nátere. V prípade objavenia sa klinických príznakov TMA sa preto odporúča ďalšie testovanie počtu trombocytov, sérovej LDH, krvných náterov a funkcie obličiek. Po stanovení diagnózy TMA je potrebná bezodkladná liečba (so zvážením výmeny plazmy) a odporúča sa okamžité ukončenie liečby Betaferonom.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Môžu sa objaviť ťažké reakcie z precitlivenosti (zriedkavé, ale závažné akútne stavy ako bronchspazmus, anafylaxia a urtikária). Ak sú tieto reakcie závažné, liečba Betaferonom sa musí prerušiť a musia sa začať potrebné liečebné opatrenia.

U pacientov liečených Betaferonom sa zaznamenali nekrózy v mieste podania injekcie (pozri

časť 4.8). Môžu byť rozsiahle a zahrňovať svalovú fasciu i tukové tkanivo a výsledkom potom môžu byť jazvy. Niekedy je nutná excízia nekrotického tkaniva, menej často i kožná transplantácia. Hojenie potom môže trvať až 6 mesiacov.

Pacienta treba poučiť, že ak zaznamená akékoľvek porušenie kože, ktoré môže byť spojené s opuchom alebo drenážou tekutiny z miesta injekcie, musí pred ďalšou injekciou Betaferonu konzultovať nález so svojím lekárom.

Ak má pacient početné lézie, liečba Betaferonom sa musí prerušiť, až kým nedôjde k ich zhojeniu. Keď nie je nekróza príliš rozsiahla, pacient s ojedinelými poškodeniami môže v liečbe pokračovať,

pretože u niektorých pacientov došlo ku zhojeniu nekróz v mieste vpichu i počas pokračujúcej liečby Betaferonom.

Aby sa minimalizovalo riziko vzniku nekrózy v mieste injekcie, je nutné pacienta poučiť o tom, ako:

použiť aseptickú techniku pri podaní injekcie

striedať miesta vpichu injekcie pri podaní každej dávky

Výskyt reakcií v mieste vpichu sa môže znížiť pomocou autoinjektora. V pivotnej štúdii pacientov s jednou klinickou príhodou naznačujúcou roztrúsenú sklerózu sa u väčšiny pacientov používal autoinjektor. Reakcie v mieste vpichu ako aj nekrózy v mieste vpichu sa pozorovali menej často v tejto štúdii než v iných pivotných štúdiách.

Proces aplikácie injekcií samotným pacientom je treba pravidelne kontrolovať, najmä vtedy, ak vznikne reakcia v mieste vpichu.

Imunogenicita

Podobne ako u všetkých terapeutických proteínov, existuje možnosť imunogenicity. V kontrolovaných klinických štúdiách sa každé 3 mesiace zhromažďovali vzorky séra na účely sledovania rozvoja protilátok na Betaferon.

V rôznych kontrolovaných klinických štúdiách s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou a so sekundárne progresívnou roztrúsenou sklerózou došlo u 23 % až 41 % pacientov ku vzniku sérovej neutralizačnej aktivity proti interferónu beta-1b potvrdenej nálezom minimálne dvoch po sebe idúcich pozitívnych titrov; u 43 % až 55 % týchto pacientov došlo počas nasledujúceho pozorovacieho obdobia v príslušnej štúdii ku zmene na trvalý stav bez prítomnosti protilátok (založené na dvoch po sebe idúcich negatívnych titroch).

Rozvoj neutralizačnej aktivity sa v týchto štúdiách spájal so znížením klinickej účinnosti len s ohľadom na aktivitu relapsov. Niektoré analýzy naznačujú, že tento účinok môže byť väčší u pacientov s vyššou hladinou titra neutralizačnej aktivity.

V štúdii u pacientov s jednou klinickou príhodou naznačujúcou roztrúsenú sklerózu sa neutralizačná aktivita, meraná každých 6 mesiacov, pozorovala najmenej raz u 32 % (89) pacientov liečených Betaferonom okamžite; na základe posledného dostupného hodnotenia v priebehu päťročného obdobia sa z týchto pacientov u 60 % (53) obnovil negatívny stav. Počas tohto obdobia štúdie bol rozvoj neutralizačnej aktivity pri zobrazovaní pomocou magnetickej rezonancie spojený s významným vzostupom nových aktívnych lézií a objemu T2 lézií. Nezdá sa však, že by to bolo spojené so znížením klinickej účinnosti (s ohľadom na čas do vzniku klinicky jednoznačnej roztrúsenej sklerózy (clinically definite multiple sclerosis, CDMS), času do potvrdenej progresie EDSS a výskyt relapsov).

S rozvojom neutralizačnej aktivity neboli spojené žiadne nové nežiaduce účinky.

In vitro bola dokázaná krížová reakcia Betaferonu s prirodzeným interferónom beta. Toto testovanie však neprebehlo in vivo a jeho klinický význam je neistý.

O pacientoch, u ktorých sa rozvinula neutralizačná aktivita a ktorí ukončili liečbu Betaferonom je málo údajov, a tieto údaje sú nepreukázateľné.

Rozhodnutie, či pokračovať v liečbe alebo ju prerušiť, sa má zakladať skôr na všetkých aspektoch stavu ochorenia pacienta než na stave samotnej neutralizačnej aktivity.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Účinok podávania 250 mikrogramov (8,0 miliónov IU) Betaferonu každý druhý deň pacientom s roztrúsenou sklerózou na ich liekový metabolizmus je neznámy. Kortikosteroidy alebo liečba ACTH počas relapsov v priebehu až 28 dní boli pacientmi liečenými Betaferonom dobre tolerované.

Vzhľadom na nedostatok klinických skúseností u pacientov s roztrúsenou sklerózou liečených Betaferonom a imunomodulanciami inými ako kortikosteroidy alebo ACTH, sa tento spôsob liečby neodporúča.

Interferóny znižujú u ľudí i zvierat aktivitu enzýmov závislých od pečeňového cytochrómu P450. Opatrne sa má Betaferon podávať v kombinácii s liekmi, ktoré majú úzky terapeutický index a ich klírens je silno závislý od systému pečeňového cytochrómu P450, napr. antiepileptiká. Veľká opatrnosť je potrebná aj pri akejkoľvek súčasnej liečbe, ktorá ovplyvňuje hematopoetický systém.

Nevykonali sa žiadne interakčné štúdie s antiepileptikami.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

O použití Betaferonu v gravidite sú obmedzené informácie. Dostupné údaje naznačujú možnosť zvýšeného rizika spontánneho potratu. Začatie liečby je kontraindikované počas gravidity (pozri časť 4.3).

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať vhodnú antikoncepciu. Ak pacientka používajúca Betaferon počas liečby otehotnie alebo graviditu plánuje, je nutné ju upozorniť na možné riziko a musí sa zvážiť prerušenie liečby (pozri časť 5.3). U pacientok s vysokým počtom relapsov pred začatím liečby sa musí zvážiť riziko závažného relapsu po vysadení Betaferonu oproti možnému zvýšeniu rizika spontánneho potratu.

Laktácia

Nie je známe, či sa interferón beta-1b vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na nebezpečenstvo závažných nežiaducich reakcií u dojčených detí je treba rozhodnúť, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu Betaferonom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Nežiaduce účinky na centrálny nervový systém spojené s užívaním Betaferonu by mohli u vnímavých pacientov ovplyvniť schopnosť riadiť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Na začiatku liečby sú nežiaduce účinky časté ale zvyčajne sa s pokračujúcou liečbou zmierňujú. Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi účinkami je komplex príznakov podobných chrípke (horúčka, zimnica, bolesť kĺbov, nevoľnosť, potenie, bolesť hlavy, bolesť svalov), ktorý je spôsobený najmä farmakologickými účinkami lieku a reakciami v mieste vpichu. Po podaní Betaferonu sa často vyskytujú reakcie v mieste vpichu. S liečbou Betaferonom 250 mikrogramov (8,0 milióna IU) boli významne spojené príznaky ako začervenanie, opuch, zmena farby, zápal, bolesť, precitlivenosť, nekróza a nešpecifické reakcie.

Na začiatku liečby sa vo všeobecnosti odporúča titrácia dávky, aby sa zvýšila znášanlivosť Betaferonu (pozri časť 4.2). Príznaky podobné chrípke sa môžu potlačiť aj podávaním nesteroidových protizápalových liekov. Výskyt reakcií v mieste vpichu sa môže znížiť pomocou autoinjektora.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúci zoznam nežiaducich udalostí je založený na hláseniach z klinických skúšaní s Betaferonom (Tabuľka 1, nežiaduce udalosti a laboratórne abnormality) a na hláseniach po uvedení lieku na trh (Tabuľka 2, frekvencie – ktoré sú známe – zakladajúce sa na zhromaždených klinických

skúšaniach (veľmi časté ≥ 1/10, časté ≥ 1/100 až < 1/10, menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, veľmi zriedkavé < 1/10 000)). Skúsenosti s Betaferonom u pacientov s RS sú obmedzené. V dôsledku toho doposiaľ nemuseli byť zaznamenané nežiaduce udalosti s veľmi zriedkavým výskytom.

Tabuľka 1: Nežiaduce udalosti a laboratórne abnormality s incidenciou ≥ 10 % a zodpovedajúce percentá pri použití placeba; významne súvisiace nežiaduce účinky < 10 %, ktoré sú založené na hláseniach z klinických skúšaní.

Trieda orgánových

Jeden prípad

Sekundárne

Sekundárne

Relaps-

systémov

naznačujúci

progresívna

progresívna

remitujúca

 

roztrúsenú

roztrúsená

roztrúsená

roztrúsená

Nežiaduca udalosť

sklerózu

skleróza

skleróza

skleróza

a

(BENEFIT) #

(európska

(štúdia

 

laboratórne

 

štúdia)

Severnej

 

abnormality

 

 

Ameriky)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Infekcie a nákazy

 

 

 

 

Infekcia

6 % (3 %)

13 % (11 %)

11 % (10 %)

14 % (13 %)

Absces

0 % (1 %)

4 % (2 %)

4 % (5 %)

1 % (6 %)

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

Znížený počet

79 % (45 %)

53 % (28 %)

88 % (68 %)

82 % (67 %)

lymfocytov

 

 

 

 

(<1 500/mm³) Λ °

 

 

 

 

Znížený celkový počet

11 % (2 %)

18 % (5 %)

4 % (10 %)

18 % (5 %)

neutrofilov (<1 500/mm³)

 

 

 

 

Λ * °

 

 

 

 

Znížený počet leukocytov

11 % (2 %)

13 % (4 %)

13 % (4 %)

16 % (4 %)

(<3 000/mm³) Λ * °

 

 

 

 

Lymfadenopatia

1 % (1 %)

3 % (1 %)

11 % (5 %)

14 % (11 %)

Poruchy metabolizmu a

výživy

 

 

 

Znížená hladina glukózy

3 % (5 %)

27 % (27 %)

5 % (3 %)

15 % (13 %)

v krvi (<55 mg/dl)

 

 

 

 

Psychické poruchy

 

 

 

 

Depresia

10 % (11 %)

24 % (31 %)

44 % (41 %)

25 % (24 %)

Úzkosť

3 % (5 %)

6 % (5 %)

10 % (11 %)

15 % (13 %)

Poruchy nervového systému

 

 

 

Bolesť hlavy Λ

27 % (17 %)

47 % (41 %)

55 % (46 %)

84 % (77 %)

Závrat

3 % (4 %)

14 % (14 %)

28 % (26 %)

35 % (28 %)

Nespavosť

8 % (4 %)

12 % (8 %)

26 % (25 %)

31 % (33 %)

Migréna

2 % (2 %)

4 % (3 %)

5 % (4 %)

12 % (7 %)

Parestézia

16 % (17 %)

35 % (39 %)

40 % (43 %)

19 % (21 %)

Poruchy oka

 

 

 

 

Konjunktivitída

1 % (1 %)

2 % (3 %)

6 % (6 %)

12 % (10 %)

Poruchy zraku Λ

3 % (1 %)

11 % (15 %)

11 % (11 %)

7 % (4 %)

Poruchy ucha a labyrintu

 

 

 

 

Bolesť uší

0 % (1 %)

<1 % (1 %)

6 % (8 %)

16 % (15 %)

Trieda orgánových

Jeden prípad

Sekundárne

Sekundárne

Relaps-

systémov

naznačujúci

progresívna

progresívna

remitujúca

 

roztrúsenú

roztrúsená

roztrúsená

roztrúsená

Nežiaduca udalosť

sklerózu

skleróza

skleróza

skleróza

a

(BENEFIT) #

(európska

(štúdia

 

laboratórne

 

štúdia)

Severnej

 

abnormality

 

 

Ameriky)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Poruchy srdca a srdcovej

činnosti

 

 

 

Palpitácie *

1 % (1 %)

2 % (3 %)

5 % (2 %)

8 % (2 %)

Poruchy ciev

 

 

 

 

Vazodilatácia

0 % (0 %)

6 % (4 %)

13 % (8 %)

18 % (17 %)

Hypertenzia°

2 % (0 %)

4 % (2 %)

9 % (8 %)

7 % (2 %)

Poruchy dýchacej sústavy,

hrudníka a mediastína

 

 

Infekcia horných

18 % (19 %)

3 % (2 %)

 

 

dýchacích ciest

 

 

 

 

Sinusitída

4 % (6 %)

6 % (6 %)

16 % (18 %)

36 % (26 %)

Zhoršenie kašľa

2 % (2 %)

5 % (10 %)

11 % (15 %)

31 % (23 %)

Dyspnoe *

0 % (0 %)

3 % (2 %)

8 % (6 %)

8 % (2 %)

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

Hnačka

4 % (2 %)

7 % (10 %)

21 % (19 %)

35 % (29 %)

Zápcha

1 % (1 %)

12 % (12 %)

22 % (24 %)

24 % (18 %)

Nauzea

3 % (4 %)

13 % (13 %)

32 % (30 %)

48 % (49 %)

Vracanie Λ

5 % (1 %)

4 % (6 %)

10 % (12 %)

21 % (19 %)

Bolesť brucha °

5 % (3 %)

11 % (6 %)

18 % (16 %)

32 % (24 %)

Poruchy pečene a žlčových

ciest

 

 

 

Zvýšená hladina

18 % (5 %)

14 % (5 %)

4 % (2 %)

19 % (6 %)

alanínaminotransferázy

 

 

 

 

(SGPT > 5-násobok

 

 

 

 

základnej hodnoty) Λ * °

 

 

 

 

Zvýšená hladina

6 % (1 %)

4 % (1 %)

2 % (1 %)

4 % (0 %)

aspartátaminotransferázy

 

 

 

 

(SGOT > 5-násobok

 

 

 

 

základnej hodnoty) Λ * °

 

 

 

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

Kožné poruchy

1 % (0 %)

4 % (4 %)

19 % (17 %)

6 % (8 %)

Vyrážka Λ °

11 % (3 %)

20 % (12 %)

26 % (20 %)

27 % (32 %)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

 

 

Hypertónia°

2 % (1 %)

41 % (31 %)

57 % (57 %)

26 % (24 %)

Myalgia * °

8 % (8 %)

23 % (9 %)

19 % (29 %)

44 % (28 %)

Myasténia

2 % (2 %)

39 % (40 %)

57 % (60 %)

13 % (10 %)

Bolesť chrbta

10 % (7 %)

26 % (24 %)

31 % (32 %)

36 % (37 %)

Bolesť končatín

6 % (3 %)

14 % (12 %)

 

0 % (0 %)

Poruchy obličiek a močových ciest

 

 

 

Retencia moču

1 % (1 %)

4 % (6 %)

15 % (13 %)

 

Prítomnosť bielkovín v

25 % (26 %)

14 % (11 %)

5 % (5 %)

5 % (3 %)

moči (> 1+)

 

 

 

 

Časté močenie

1 % (1 %)

6 % (5 %)

12 % (11 %)

3 % (5 %)

Inkontinencia

1 % (1 %)

8 % (15 %)

20 % (19 %)

2 % (1 %)

Urgentné močenie

1 % (1 %)

8 % (7 %)

21 % (17 %)

4 % (2 %)

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Trieda orgánových

Jeden prípad

Sekundárne

Sekundárne

Relaps-

systémov

naznačujúci

progresívna

progresívna

remitujúca

 

roztrúsenú

roztrúsená

roztrúsená

roztrúsená

Nežiaduca udalosť

sklerózu

skleróza

skleróza

skleróza

a

(BENEFIT) #

(európska

(štúdia

 

laboratórne

 

štúdia)

Severnej

 

abnormality

 

 

Ameriky)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Dysmenorea

2 % (0 %)

<1 % (<1 %)

6 % (5 %)

18 % (11 %)

Menštruačné poruchy *

1 % (2 %)

9 % (13 %)

10 % (8 %)

17 % (8 %)

Metroragia

2 % (0 %)

12 % (6 %)

10 % (10 %)

15 % (8 %)

Impotencia

1 % (0 %)

7 % (4 %)

10 % (11 %)

2 % (1 %)

Celkové poruchy a reakcie

v mieste podania

 

 

 

Reakcie v miesta vpichu

52 % (11 %)

78 % (20 %)

89 % (37 %)

85 % (37 %)

(rôzne) Λ * ° §

 

 

 

 

Nekróza v mieste vpichu

1 % (0 %)

5 % (0 %)

6 % (0 %)

5 % (0 %)

* °

 

 

 

 

Príznaky podobné

44 % (18 %)

61 % (40 %)

43 % (33 %)

52 % (48 %)

chrípke & Λ

 

 

 

 

Horúčka Λ * °

13 % (5 %)

40 % (13 %)

29 % (24 %)

59 % (41 %)

Bolesť

4 % (4 %)

31 % (25 %)

59 % (59 %)

52 % (48 %)

Bolesť na hrudi °

1 % (0 %)

5 % (4 %)

15 % (8 %)

15 % (15 %)

Periférne opuchy

0 % (0 %)

7 % (7 %)

21 % (18 %)

7 % (8 %)

Asténia *

22 % (17 %)

63 % (58 %)

64 % (58 %)

49 % (35 %)

Zimnica Λ * °

5 % (1 %)

23 % (7 %)

22 % (12 %)

46 % (19 %)

Potenie *

2 % (1 %)

6 % (6 %)

10 % (10 %)

23 % (11 %)

Nevoľnosť *

0 % (1 %)

8 % (5 %)

6 % (2 %)

15 % (3 %)

Laboratórne abnormality

Λ Signifikantne spojené s liečbou Betaferonom pre pacientov s prvou príhodou naznačujúcou roztrúsenú sklerózu, p < 0,05

* Signifikantne spojené s liečbou Betaferonom pre RRRS, p < 0,05 ° Signifikantne spojené s liečbou Betaferonom pre SPRS, p < 0,05

§ Reakcie v mieste vpichu (rôzne) zahŕňa všetky nežiaduce udalosti v mieste vpichu, t.j. nasledujúce termíny: krvácanie miesta vpichu, precitlivenosť miesta vpichu, zápal miesta vpichu, zdurenie miesta vpichu, nekróza miesta vpichu, bolesť miesta vpichu, reakcia v mieste vpichu, opuch miesta vpichu a atrofia miesta vpichu

& „Komplex príznakov podobných chrípke“ označuje chrípkový syndróm a/alebo kombináciu najmenej dvoch nasledujúcich nežiaducich udalostí: horúčka, zimnica, myalgia, nevoľnosť, potenie.

# V priebehu štúdie následného sledovania BENEFIT sa nepozorovala žiadna zmena v známom profile rizika Betaferonu.

Na popis určitej reakcie, jej synoným a súvisiacich stavov je uvedený najvhodnejší pojem podľa klasifikácie MedDRA.

Tabuľka 2: Nežiaduce účinky (NÚ) zistené pri sledovaní po uvedení lieku na trh (frekvencie – ktoré sú známe - vypočítané na základe údajov zo zhromaždených klinických skúšaní, n = 1093)

Trieda orgánového

Veľmi

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Neznáma

systému

časté

(1/100 až

(1/1 000 až

(1/10 000 až

frekvencia

 

(1/10)1

< 1/10)1

< 1/100)1

< 1/1000)1

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy krvi a

 

anémia

trombocytopénia

trombotická

 

lymfatického

 

 

 

mikroangiopati

 

systému

 

 

 

a vrátane

 

 

 

 

 

trombotickej

 

 

 

 

 

trombocytopeni

 

 

 

 

 

ckej

 

 

 

 

 

purpury/hemoly

 

 

 

 

 

ticko-

 

 

 

 

 

uremického

 

 

 

 

 

syndrómu 3

 

Poruchy imunitného

 

 

 

anafylaktické

syndróm

systému

 

 

 

reakcie

presakovania

 

 

 

 

 

kapilár pri

 

 

 

 

 

existujúcej

 

 

 

 

 

monoklonálnej

 

 

 

 

 

gamapatii2

Poruchy

 

hypotyreóza

 

hypertyreóza,

 

endokrinného

 

 

 

dysfunkcia

 

systému

 

 

 

štítnej žľazy

 

Poruchy

 

prírastok

zvýšená hladina

anorexia2

 

metabolizmu a

 

telesnej

triglyceridov

 

 

výživy

 

hmotnosti,

v krvi

 

 

 

 

úbytok

 

 

 

 

 

telesnej

 

 

 

 

 

hmotnosti

 

 

 

Psychické poruchy

 

stav

pokus

 

 

 

 

zmätenosti

o samovraždu

 

 

 

 

 

(pozri aj časť 4.4),

 

 

 

 

 

emocionálna

 

 

 

 

 

labilita

 

 

Poruchy nervového

 

 

kŕče

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy srdca

 

tachykardia

 

kardiomyopatia

 

a srdcovej činnosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy dýchacej

 

 

 

bronchospazmu

pľúcna arteriálna

sústavy, hrudníka a

 

 

 

s2

hypertenzia4

mediastína

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

pankreatitída

 

gastrointestinálneho

 

 

 

 

 

traktu

 

 

 

 

 

Poruchy pečene

 

zvýšená

zvýšená hladina

 

 

a žlčových ciest

 

hladina

gamaglutamyl-

poškodenie

 

 

 

bilirubínu

transferázy,

pečene (vrátane

 

 

 

v krvi

hepatitída

hepatitídy)

 

 

 

 

 

zlyhanie

 

 

 

 

 

pečene2

 

Trieda orgánového

Veľmi

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Neznáma

systému

časté

(1/100 až

(1/1 000 až

(1/10 000 až

frekvencia

 

(1/10)1

< 1/10)1

< 1/100)1

< 1/1000)1

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy kože a

 

žihľavka,

zmena farby kože

 

 

podkožného tkaniva

 

pruritus,

 

 

 

 

 

alopécia

 

 

 

Poruchy kostrovej

artralgia

 

 

 

lupus

a svalovej sústavy a

 

 

 

 

erythematosus

spojivového tkaniva

 

 

 

 

vyvolaný liekom

Poruchy obličiek a

 

 

nefrotický

 

 

močových ciest

 

 

syndróm,

 

 

 

 

 

glomeruloskleróza

 

 

 

 

 

(pozri časť 4.4)2

 

 

Poruchy

 

menorágia

 

 

 

reprodukčného

 

 

 

 

 

systému a prsníkov

 

 

 

 

 

1frekvencie založené na zhromaždených klinických skúšaniach (veľmi časté ≥ 1/10, časté ≥ 1/100 až < 1/10,

menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, veľmi zriedkavé < 1/10 000). 2 NÚ získané iba po uvedení lieku na trh

3 Označenie skupiny pre lieky obsahujúce interferón beta (pozri časť 4.4).

    Zoznam liekov na lekársky predpis. Kód ATC klasifikácie: "L03AB08"

  • Extavia - L03AB08

4 Označenie skupiny pre lieky obsahujúce interferón je uvedené ďalej pod nadpisom Pľúcna arteriálna hypertenzia.

Na popis určitej reakcie, jej synoným a súvisiacich stavov je uvedený najvhodnejší pojem podľa klasifikácie MedDRA.

Pľúcna arteriálna hypertenzia

Pri používaní liekov obsahujúcich interferon beta boli hlásené prípady pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH). Udalosti boli hlásené v rôznych časových bodoch až do niekoľkých rokov po začatí liečby interferónom beta.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Interferón beta-1b sa podával bez závažných nežiaducich účinkov ovplyvňujúcich vitálne funkcie dospelým pacientom s karcinómom v individuálnych dávkach až 5 500 mikrogramov

(176 miliónov IU) intravenózne, trikrát týždenne.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytokíny, interferóny

ATC kód: L03 AB 08

Mechanizmus účinku

Interferóny patria do skupiny cytokínov, čo sú prirodzene sa vyskytujúce proteíny. Interferóny majú molekulovú hmotnosť od 15 000 do 21 000 daltonov. Sú známe tri veľké skupiny interferónov: alfa, beta a gama. Interferón alfa, interferón beta a interferón gama majú prekrývajúcu sa a napriek tomu odlišnú biologickú účinnosť. Účinnosť interferónu beta-1b je druhovo špecifická, a preto najviac

relevantných farmakologických informácií, týkajúcich sa interferónu beta-1b, sa získalo zo štúdií na kultúrach ľudských buniek alebo in vivo od pacientov zúčastňujúcich sa klinických štúdií.

Interferón beta-1b má antivírusovú i imunoregulačnú aktivitu. Mechanizmus účinku interferónu beta- 1b u roztrúsenej sklerózy doposiaľ nie je presne známy. Isté však je, že vlastnosti interferónu beta-1b modifikujúce biologickú odpoveď sú sprostredkované jeho interakciou so špecifickými bunkovými receptormi nachádzajúcimi sa na povrchu ľudských buniek. Väzba interferónu beta-1b na tieto receptory indukuje expresiu množstva génových produktov, ktoré sú považované za mediátory biologického účinku interferónu beta-1b. Mnoho týchto produktov sa zistilo v sére a v bunkových frakciách krvi odobratej pacientom liečeným interferónom beta-1b. Interferón beta-1b znižuje väzbovú afinitu a zvyšuje internalizáciu a degradáciu receptorov interferónu gama. Interferón beta-1b tiež zosilňuje supresorovú aktivitu mononukleárnych buniek v periférnej krvi.

Nevykonávali sa zvláštne sledovania týkajúce sa vplyvu Betaferonu na kardiovaskulárny systém, respiračný systém a funkciu endokrinných orgánov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

RR-MS

Vykonala sa jedna kontrolovaná klinická štúdia s Betaferonom u pacientov s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou, ktorí boli schopní chodiť sami bez pomoci (začiatočné EDSS 0 – 5,5).

U pacientov dostávajúcich Betaferon došlo ku zníženiu frekvencie (o 30 %) a závažnosti klinických relapsov, rovnako ako aj počtu hospitalizácií vzťahujúcich sa na ochorenie. Naviac sa predĺžil interval bez relapsov. Nie je dôkaz o účinku Betaferonu na trvanie relapsov alebo na príznaky medzi dvoma relapsami, a nepozoroval sa významný účinok na progresiu ochorenia u relaps-remitujúcej roztrúsenej sklerózy.

SP-MS

Vykonali sa dve kontrolované klinické štúdie u 1 657 pacientov so sekundárne progresívnou formou roztrúsenej sklerózy (úvodné EDSS 3 – 6,5, t.j. pacienti boli schopní chodiť). Neštudovali sa pacienti s miernym ochorením a pacienti, ktorí neboli schopní chodiť. Tieto dve štúdie priniesli nekonzistentné výsledky pre koncový ukazovateľ – stanovenie času nástupu potvrdenej progresie, predstavovaný dobou oneskorenia progresie invalidity:

Prvá z týchto dvoch štúdií demonštrovala u pacientov, ktorí sa liečili Betaferonom, štatisticky významné oddialenie progresie invalidity (Hazard Ratio = 0,69, 95 % interval spoľahlivosti (0,55, 0,86), p=0,0010, čo zodpovedá 31 % redukcii rizika Betaferonom) a oddialenie progresie k ťažkej invalidite, kedy sa pacienti stávajú závislí od invalidného kresla (Hazard Ratio = 0,61, 95 % interval spoľahlivosti (0,44, 0,85), p=0,0036, čo zodpovedá 39 % redukcii rizika Betaferonom). Tento účinok pokračoval počas celého obdobia sledovania až do 33 mesiacov. Liečebný efekt sa pozoroval na všetkých úrovniach hodnotených schopností a bol nezávislý od aktivity relapsov.

V druhej štúdii, ktorá hodnotila liečbu Betaferonom pri sekundárne progresívnej roztrúsenej skleróze sa nepozorovalo žiadne časové oneskorenie progresie postihnutia. To je dôkazom toho, že pacienti zahrnutí do tejto štúdie mali celkovo menej aktívne ochorenie než pacienti v prvej štúdii sekundárne progresívnej roztrúsenej sklerózy.

V retrospektívnych meta-analýzach vrátane údajov z oboch štúdií, sa zistil celkový liečebný účinok, ktorý bol štatisticky významný (p=0,0076; 8,0 milióna IU Betaferonu oproti všetkým pacientom dostávajúcim placebo).

Retrospektívne analýzy v podskupinách ukázali, že liečebný efekt na progresiu postihnutia je najpravdepodobnejší u pacientov s aktívnym ochorením pred začiatkom liečby (Hazard Ratio = 0,72, 95 % interval spoľahlivosti (0,59, 0,88), p=0,0011, čo zodpovedá 28 % redukcii rizika Betaferonom u pacientov s relapsami alebo s vyjadrenou EDSS progresiou, 8,0 milióna IU Betaferonu oproti všetkým pacientom dostávajúcim placebo). Z týchto retrospektívnych analýz podskupín je zrejmé, že relapsy

ako aj vyjadrená progresia EDSS (EDSS >1 bod alebo >0,5 bodu pre EDSS > =6 v predošlých dvoch rokoch) môžu pomôcť identifikovať pacientov s aktívnym ochorením.

V oboch štúdiách sekundárne progresívnej roztrúsenej sklerózy pacienti dostávajúci Betaferon vykazovali redukciu frekvencie klinických relapsov (30 %). Nie je dôkaz o tom, že by Betaferon mal efekt na trvanie relapsov.

Jedna demyelinizačná príhoda naznačujúca roztrúsenú sklerózu

Vykonala sa jedna kontrolovaná klinická štúdia s Betaferonom u pacientov s jednou klinickou príhodou a výsledkami NMR naznačujúcimi roztrúsenú sklerózu (najmenej dve klinicky latentné lézie na T2-váženom NMR). Zahrnutí boli pacienti s monofokálnym alebo multifokálnym prepuknutím ochorenia (t. j. pacienti s klinickým dôkazom jednej lézie centrálneho nervového systému v prípade monofokálneho prepuknutia resp. aspoň dvoch lézií centrálneho nervového systému v prípade multifokálneho prepuknutia). Muselo sa vylúčiť akékoľvek ochorenie iné ako roztrúsená skleróza, ktoré by mohlo lepšie vysvetliť znaky a príznaky u pacienta. Táto štúdia pozostávala z dvoch fáz, placebom kontrolovanej fázy, nasledovanej plánovanou fázou sledovania pacienta. Placebom kontrolovaná fáza trvala buď 2 roky alebo kým sa u pacienta nevyvinula klinicky jednoznačná skleróza multiplex (CDMS), podľa toho, čo nastalo skôr. Po placebom kontrolovanej fáze pacienti vstúpili do plánovanej fázy sledovania počas používania Betaferonu na posúdenie účinku okamžitého začatia liečby s Betaferonom oproti oneskorenému začatiu, porovnaním pacientov pôvodne randomizovaných na Betaferon („skupina s okamžitým začatím liečby“) a na placebo („skupina

s oneskoreným začatím liečby“). Pacienti a skúšajúci zostali aj naďalej neoboznámení s úvodným pridelením liečby.

Tabuľka 3 Výsledky primárnej účinnosti štúdie BENEFIT a následného sledovania štúdie BENEFIT

 

Výsledky po 2 rokoch

Výsledky po 3 rokoch

Výsledky po 5 rokoch

 

Placebom

Otvorené následné

Otvorené následné

 

kontrolovaná fáza

sledovanie

sledovanie

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

Placebo

Okamžitá

Oneskore

Okamžitá

Oneskore

 

250 g

 

liečba

ná liečba

liečba

ná liečba

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

n=292

n=176

om

om

om

om

 

250 g

250 g

250 g

250 g

 

 

 

n=292

n=176

n=292

n=176

 

 

 

 

 

 

 

Počet pacientov, ktorí

 

 

 

 

 

 

ukončili fázu

271 (93 %

166 (94 %

249 (85 %

143 (81 %

235 (80 %

 

klinického skúšania

)

)

)

)

)

123 (70 %

 

 

 

 

 

 

)

 

 

 

 

 

 

 

Premenné primárnej účinnosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas do vzniku CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meierove

28 %

45 %

37 %

51 %

46 %

57 %

odhady

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zníženie rizika

47 % voči placebu

41 % voči oneskorenej

37 % voči oneskorenej

 

 

 

 

liečbe Betaferonom

liečbe Betaferonom

Miera rizika s 95 %

HR = 0,53 [0,39; 0,73]

HR = 0,59 [0,42; 0,83]

HR = 0,63 [0,48; 0,83]

intervalom

 

 

 

 

 

 

 

spoľahlivosti

p < 0,0001

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

log-rank test

 

 

 

Betaferon predĺžil čas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

do vzniku CDMS o

 

 

 

 

 

363 dní, od 255 dní v

 

 

 

 

 

skupine s placebom po

 

 

 

 

 

618 dní v skupine s

 

 

 

 

 

Betaferonom (na

 

 

 

 

 

základe 25.

 

 

 

 

 

 

percentilov).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas do MS, diagnostikovaný podľa McDonalda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meierove

69 %

 

85 %

Bez primárneho

Bez primárneho

odhady

 

 

 

koncového

koncového

 

 

 

 

ukazovateľa

ukazovateľa

 

 

 

 

 

 

 

Zníženie rizika

43 % voči placebu

 

 

 

 

Miera rizika s 95 %

HR = 0,57 [0,46; 0,71]

 

 

 

 

intervalom

 

 

 

 

 

 

 

spoľahlivosti

p < 0,00001

 

 

 

 

 

log-rank test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas do potvrdenej progresie EDSS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meierove

Bez primárneho

16 %

24 %

25 %

29 %

odhady

koncového

 

 

 

 

 

ukazovateľa

 

 

 

 

Zníženie rizika

40 % voči oneskorenej

24 % voči oneskorenej

 

 

 

 

 

 

 

liečbe Betaferonom

liečbe Betaferonom

Miera rizika s 95 %

 

 

 

HR = 0,60 [0,39; 0,92]

HR = 0,76 [0,52; 1,11]

intervalom

 

 

 

 

 

 

 

spoľahlivosti

 

 

 

p = 0,022

 

p=0,177

 

log-rank test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

V placebom kontrolovanej fáze Betaferon oneskoril postup ochorenia od prvej klinickej príhody po CDMS štatisticky významným a klinicky významným spôsobom.

Robustnosť liečebného účinku bola preukázaná aj oneskorením progresie roztrúsenej sklerózy na základe McDonaldovho kritéria (Tabuľka 3).

Analýzy podskupín na základe základných faktorov preukázali významný účinok na postup ochorenia po CDMS vo všetkých hodnotených podskupinách. Riziko progresie na CDMS v priebehu 2 rokov bolo vyššie u monofokálnych pacientov s najmenej 9 léziami T2 alebo so zvýraznením pomocou Gd pri NMR mozgu pri základnej hodnote. U multifokálnych pacientov bolo riziko vzniku CDMS nezávislé od nálezov NMR pri základnej hodnote. čo indikovalo vysoké riziko pre vznik CDMS z dôvodu roztrúsenia ochorenia podloženého klinickými nálezmi. Zatiaľ nie je k dispozícii žiadna všeobecne uznávaná definícia vysoko rizikového pacienta, hoci opatrnejší prístup má akceptovať

najmenej deväť T2 hyperintenzívnych lézií na úvodnom snímku a najmenej jednu novú T2 léziu alebo jednu novú, gadolíniom zvýraznenú léziu na kontrolnom snímku, urobenom aspoň 1 mesiac po úvodnom snímku. V každom prípade, liečba sa má zvážiť iba pre pacientov klasifikovaných ako vysoko rizikoví.

Liečba Betaferonom bola dobre znášaná, čo naznačuje vysoká miera dokončenia štúdie (93 % v skupine s Betaferonom). Aby sa zvýšila znášanlivosť Betaferonu, na začiatku liečby sa použila titrácia dávky a podávali sa nesteroidové protizápalové lieky. Väčšina pacientov v štúdii navyše používala autoinjektor.

Vo fáze otvoreného následného sledovania bol liečebný účinok na vznik CDMS po 3 a 5 rokoch stále evidentný (Tabuľka 3), dokonca i keď väčšina pacientov z placebo skupiny bola liečená Betaferonom minimálne od druhého roku. Vo fáze následného sledovania bola progresia EDSS (potvrdené zvýšenie EDSS minimálne o jeden bod v porovnaní s hodnotami pred liečbou) v skupine s okamžitou liečbou nižšia (Tabuľka 3, signifikantný účinok po 3 rokoch, bez signifikantného účinku po 5 rokoch). Väčšina pacientov v oboch liečebných skupinách nemala progresiu invalidity počas päťročného obdobia. Robustný dôkaz prospechu na tomto koncovom parametri nemožno dokázať pri „okamžitej“ liečbe. Prospech kvality života (merané pomocou FAMS – Functional Assessment of MS: Treatment Outcomes Index), ktorý by bolo možné pripísať okamžitej liečbe Betaferonom, sa nepozoroval.

RR-MS, SP-MS a jedna klinická príhoda naznačujúca MS

Betaferon vo všetkých štúdiách roztrúsenej sklerózy redukoval aktivitu ochorenia (akútny zápal v centrálnom nervovom systéme a trvalé poškodenie tkaniva) merané zobrazením pomocou

magnetickej rezonancie (NMR). Vzťah aktivity ochorenia roztrúsenou sklerózou hodnotenej pomocou NMR a klinickým nálezom nie je ešte v súčasnosti úplne pochopený.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Sérové hladiny Betaferonu sa sledovali u pacientov a dobrovoľníkov pomocou čiastočne špecifickej skúšky. Maximálne sérové hladiny asi 40 IU/ml boli namerané za 1-8 hodín po subkutánnej injekcii 500 mikrogramov (16,0 miliónov IU) interferónu beta-1b. Z rôznych štúdií sa stanovila priemerná

hodnota klírensu nie viac ako 30 ml.min-1.kg-1 a polčas dispozičnej fázy zo séra nie viac ako 5 hodín.

Injekcie Betaferonu podávané každý druhý deň nevedú ku zvýšeniu sérovej hladiny a farmakokinetika sa pravdepodobne počas liečby nemení.

Absolútna biologická dostupnosť subkutánne podaného interferónu beta-1b je približne 50 %.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie akútnej toxicity sa nevykonali. Pretože hlodavce nereagujú na ľudský interferón beta, štúdie s opakovaným podávaním sa vykonali na opiciach rodu makak. Pozorovala sa prechodná hypertermia, výrazné zvýšenie počtu lymfocytov a výrazný pokles trombocytov a segmentovaných neutrofilov.

Dlhodobé štúdie sa nevykonali. Reprodukčné štúdie vykonávané na opiciach rodu makak dokázali maternálnu toxicitu a zvýšenie výskytu potratov, vyúsťujúcu do prenatálnej mortality. U prežívajúcich zvierat sa nepozorovali žiadne malformácie.

Sledovanie fertility sa nevykonalo. Nepozoroval sa vplyv na estrálny cyklus u opíc. Skúsenosti s ostatnými interferónmi poukazujú na možnosť zhoršenia fertility samcov i samíc.

V jedinej štúdii genotoxicity (Amesov test) sa žiadny mutagénny efekt nepozoroval. Štúdie karcinogenity sa nevykonali. Test na transformáciu buniek in vitro nepreukázal žiadne príznaky karcinogénneho potenciálu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Injekčná liekovka (s práškom na injekčný roztok): Ľudský albumín

Manitol

Rozpúšťadlo (roztok chloridu sodného 5,4 mg/ml (0,54 % m/V)):

Chlorid sodný

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem dodávaného rozpúšťadla uvedeného v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Po príprave sa odporúča použiť liek ihneď. Stabilita po príprave sa však preukázala počas 3 hodín pri 2-8 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka (s práškom na injekčný roztok):

3 ml číra injekčná liekovka (sklo typu I) so zátkou z butylkaučuku (typ I) a hliníkovou obrubou a

Rozpúšťadlo (s roztokom chloridu sodného s koncentráciou 5,4 mg/ml (0,54 % m/V)): 2,25 ml naplnená injekčná striekačka (sklo typu I) s 1,2 ml rozpúšťadla.

Veľkosti balení:

-Balenie s 5 samostatnými baleniami, z ktorých každé obsahuje 1 injekčnú liekovku s práškom, 1 naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom, 1 adaptér na injekčnú liekovku s ihlou, 2 tampóny namočené v alkohole, alebo

-Balenie s 15 samostatnými baleniami, z ktorých každé obsahuje 1 injekčnú liekovku s práškom, 1 naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom, 1 adaptér na injekčnú liekovku s ihlou, 2 tampóny namočené v alkohole, alebo

-Balenie so 14 samostatnými baleniami, z ktorých každé obsahuje 1 injekčnú liekovku s práškom, 1 naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom, 1 adaptér na injekčnú liekovku s ihlou, 2 tampóny namočené v alkohole, alebo

-Balenie s 12 samostatnými baleniami, z ktorých každé obsahuje 1 injekčnú liekovku s práškom, 1 naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom, 1 adaptér na injekčnú liekovku s ihlou, 2 tampóny namočené v alkohole, alebo

-2-mesačné balenie s 2x14 samostatnými baleniami, z ktorých každé obsahuje 1 injekčnú liekovku s práškom, 1 naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom, 1 adaptér na injekčnú liekovku s ihlou, 2 tampóny namočené v alkohole alebo

-3-mesačné balenie s 3x14 samostatnými baleniami, z ktorých každé obsahuje 1 injekčnú liekovku s práškom, 1 naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom, 1 adaptér na injekčnú liekovku s ihlou, 2 tampóny namočené v alkohole alebo

-3-mesačné balenie s 3x15 samostatnými baleniami, z ktorých každé obsahuje 1 injekčnú liekovku s práškom, 1 naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom, 1 adaptér na injekčnú liekovku s ihlou, 2 tampóny namočené v alkohole alebo

-Titračné balenie na titráciu dávky so 4 rôzne zafarbenými a očíslovanými trojbaleniami:

-žlté s číslicou „1“ (na 1., 3. a 5. deň liečby; označenie na injekčnej striekačke 0,25 ml),

-červené s číslicou „2“ (na 7., 9. a 11. deň liečby; označenie na injekčnej striekačke 0,5 ml),

-zelené s číslicou „3“ (na 13., 15. a 17. deň liečby; označenie na injekčnej striekačke 0,75 ml),

-modré s číslicou „4“ (na 19., 21. a 23. deň liečby; označenie na injekčnej striekačke 0,25 ml, 0,5 ml, 0,75 a 1 ml).

Každé trojbalenie obsahuje 3 injekčné liekovky s práškom, 3 naplnenené injekčné striekačky s rozpúšťadlom, 3 adaptéry na injekčnú liekovku s nasadenou ihlou a 6 tampónov namočených v alkohole na očistenie kože a injekčnej liekovky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rekonštitúcia

Na prípravu lyofilizovaného interferónu beta-1b na injekciu pripojte adaptér na injekčnú liekovku s nasadenou ihlou na injekčnú liekovku. Pripojte naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom k adaptéru na injekčnú liekovku a vstreknite 1,2 ml rozpúšťadla (roztok chloridu sodného s koncentráciou 5,4 mg/ml, (0,54 % m/V)) do injekčnej liekovky s Betaferonom. Prášok sa bez trepania kompletne rozpustí.

Po príprave natiahnite 1,0 ml z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky na podanie 250 mikrogramov Betaferonu. Na titráciu dávky na začiatku liečby natiahnite príslušný objem, ako je uvedené v časti 4.2.

Pred injekčným podaním odstráňte injekčnú liekovku s adaptérom na injekčnú liekovku z naplnenej injekčnej striekačky.

Betaferon možno podávať aj s vhodným autoinjektorom.

Kontrola pred použitím

Pripravený liek sa pred použitím vizuálne skontroluje. Pripravený liek je bezfarebný až žltkastý a mierne opalizujúci až opalizujúci.

Ak je roztok sfarbený alebo obsahuje mechanické nečistoty, nesmie sa použiť a musí sa zlikvidovať.

Likvidácia

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer AG

51368 Leverkusen

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/95/003/005

EU/1/95/003/006

EU/1/95/003/007

EU/1/95/003/008

EU/1/95/003/009

EU/1/95/003/010

EU/1/95/003/011

EU/1/95/003/012

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30 novembra 1995

Dátum posledného predĺženia registrácie: 31. januára 2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis