Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bexsero (recombinant Neisseria meningitidis group-B...) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - J07AH09

Updated on site: 05-Oct-2017

Názov liekuBexsero
Kód ATC klasifikácieJ07AH09
Látkarecombinant Neisseria meningitidis group-B NHBA fusion protein /recombinant Neisseria meningitidis group-B NadA protein /recombinant Neisseria meningitidis group B fHbp fusion protein /outer membrane vesiclesfrom Neisseria meningitidis group-B strain NZ98
VýrobcaGSK Vaccines S.r.l.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Bexsero injekčná suspenzia v naplnenej injekčnej striekačke

Vakcína proti meningokokom skupiny B (rDNA, zložková, adsorbovaná)

2.

KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

 

Jedna dávka (0,5 ml) obsahuje:

 

Rekombinantný fúzny proteín NHBA Neisserie meningitidis skupiny B 1, 2, 3

50 mikrogramov

Rekombinantný proteín NadA Neisserie meningitidis skupiny B 1, 2, 3

50 mikrogramov

Rekombinantný fúzny proteín fHbp Neisserie meningitidis skupiny B 1, 2, 3

50 mikrogramov

Vezikuly vonkajšej membrány (OMV) z Neisserie meningitidis skupiny B, kmeňa

25 mikrogramov

NZ98/254, merané ako celkové množstvo proteínov obsahujúcich PorA P1.4 2

 

1vytvorený bunkami E. coli pomocou technológie rekombinantnej DNA

2adsorbovaný na hydroxid hlinitý (0,5 mg Al³+)

3NHBA (heparín viažuci antigén Neisserie), NadA (neisseriový adhezín A) fHbp (faktor H viažuci proteín)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Injekčná suspenzia.

Biela opaleskujúca tekutá suspenzia.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Bexsero je indikovaný na aktívnu imunizáciu jedincov vo veku od 2 mesiacov a starších proti invazívnemu meningokokovému ochoreniu spôsobenému Neisseria meningitidis skupiny B.

Pri použití vakcíny sa má vziať do úvahy vplyv invazívneho ochorenia na rôzne vekové skupiny,

ako aj na variabilitu epidemiológie antigénov kmeňov skupiny B v rôznych geografických oblastiach. Informácie o ochrane proti špecifickým kmeňom skupiny B sú uvedené v časti 5.1.

Táto vakcína sa má používať v súlade s oficiálnymi odporúčaniami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Tabuľka 1. Zhrnutie dávkovania

 

Základné

Intervaly medzi

 

Veková skupina

základnými

Posilňovacia dávka

očkovanie

 

dávkami

 

 

 

 

 

Tri dávky, každá

 

 

Dojčatá, 2 mesiace

po 0,5 ml, prvá

Nie kratšie

Áno, jedna dávka

až 5 mesiacov

dávka sa podáva vo

ako 1 mesiac

medzi 12 a 15 mesiacmib, c

 

veku 2 mesiacova

 

 

Neočkované

 

 

Áno, jedna dávka v druhom roku

Dve dávky, každá

Nie kratšie

života s minimálne 2-mesačným

dojčatá, 6 mesiacov

po 0,5 ml

ako 2 mesiace

odstupom medzi základnou

až 11 mesiacov

 

 

sériou a posilňovacou dávkouc

Neočkované

 

 

Áno, jedna dávka s 12-

Dve dávky, každá

Nie kratšie

23-mesačným odstupom

deti, 12 mesiacov

po 0,5 ml

ako 2 mesiace

medzi základnou sériou

až 23 mesiacov

 

 

a posilňovacou dávkouc

Deti, 2 roky

Dve dávky, každá

Nie kratšie

Potreba nebola stanovenád

až 10 rokov

po 0,5 ml

ako 2 mesiace

 

Dospievajúci

Dve dávky, každá

Nie kratšie

 

(od 11 rokov veku)

Potreba nebola stanovenád

a dospelí*

po 0,5 ml

ako 1 mesiac

 

 

 

 

aPrvá dávka sa má podať vo veku 2 mesiacov. Bezpečnosť a účinnosť vakcíny Bexsero u dojčiat mladších ako 8 týždňov nebola doteraz stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

bV prípade oneskorenia sa posilňovacia dávka nemá podať neskôr ako 24 mesiacov.

cPozri časť 5.1. Potreba a časový interval ďalších posilňovacích dávok ešte neboli stanovené.

dPozri časť 5.1.

* Nie sú dostupné údaje u dospelých nad 50 rokov

Spôsob podávania

Vakcína sa podáva ako hlboká intramuskulárna injekcia, pokiaľ možno do anterolaterálnej časti stehna dojčiat alebo do oblasti deltového svalu ramena u starších osôb.

Ak sa v rovnakom čase podáva viac ako jedna vakcína, musia sa použiť rôzne miesta aplikácie injekcie.

Vakcína sa nesmie podávať intravenózne, subkutánne ani intradermálne a nesmie sa miešať v tej istej injekčnej striekačke s inými vakcínami.

Pokyny na manipuláciu s vakcínou pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Podobne ako pri iných vakcínach sa aplikácia Bexsero musí odložiť u osôb trpiacich závažným akútnym horúčkovým ochorením. Prítomnosť ľahkej infekcie, ako je nádcha, však nemusí byť dôvodom na odloženie očkovania.

Neaplikujte intravaskulárne.

Rovnako ako v prípade všetkých injekčných vakcín, musí byť aj po podaní tejto vakcíny vždy k dispozícii náležitá lekárska starostlivosť a dohľad pre prípad vzniku anafylaktického šoku

V súvislosti s podaním vakcíny sa môžu objaviť reakcie súvisiace s úzkosťou, vrátane vazovagálnych reakcií (synkopa), hyperventilácie alebo reakcií súvisiacich so stresom, ako psychogénna odpoveď na vpich injekčnou ihlou (pozri časť 4.8). Je dôležité zabezpečiť opatrenia, aby sa predišlo zraneniu v dôsledku mdloby.

Táto vakcína sa nemá podávať osobám s trombocytopéniou alebo akoukoľvek poruchou zrážania krvi, ktorá je kontraindikáciou intramuskulárneho podania, pokiaľ možný prínos jednoznačne nepreváži riziko takéhoto podania.

Podobne ako pri každej vakcíne, očkovanie Bexserom nemusí chrániť všetkých očkovaných jedincov. Neočakáva sa, že Bexsero poskytuje ochranu pred všetkými cirkulujúcimi kmeňmi meningokoka skupiny B (pozri časť 5.1).

Podobne ako pri mnohých vakcínach si musí byť zdravotnícky pracovník vedomý, že po očkovaní dojčiat a detí (mladších ako 2 roky) môže dôjsť k zvýšeniu telesnej teploty. Profylaktické podávanie antipyretík v čase očkovania a tesne po očkovaní môže znížiť výskyt a intenzitu postvakcinačných horúčkových reakcií. Dojčatám a deťom (vo veku menej ako 2 roky) sa majú antipyretiká podávať v súlade s miestnymi nariadeniami.

U jedincov s narušenou schopnosťou imunitnej odpovede, či už v dôsledku používania imunosupresívnej liečby, genetickej poruchy alebo z iných príčin, môže dôjsť k zníženej tvorbe protilátok po aktívnej imunizácii.

K dispozícii sú údaje o imunogenite u jedincov s deficitom zložiek komplementu, s aspléniou alebo dysfunkciou sleziny (pozri časť 5.1).

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Bexsero u osôb starších ako 50 rokov a údaje u pacientov s chronickými ochoreniami sú obmedzené.

Pri podávaní série základného očkovania veľmi nezrelým dojčatám (narodeným ≤ v 28. týždni gravidity), a najmä v prípade predchádzajúcej anamnézy respiračnej nezrelosti, je nutné brať ohľad na možné riziko apnoe a potrebu monitorovania respirácie počas 48 – 72 hodín. V tejto skupine dojčiat je prínos očkovania vysoký, a preto sa očkovaniu netreba brániť a ani sa nemá odkladať.

Kryt hrotu injekčnej striekačky môže obsahovať prírodný gumený latex. Aj keď je riziko vzniku alergickej reakcie veľmi malé, zdravotnícki pracovníci musia zvážiť pomer prínosu a rizika pred podaním tejto vakcíny osobám so známou anamnézou precitlivenosti na latex.

Na začiatku výrobného procesu sa používa kanamycín, ktorý sa v neskorších štádiách výroby odstraňuje. Ak je kanamycín prítomný vo vakcíne, jeho hladiny sú nižšie ako 0,01 mikrogramov na dávku. Bezpečné použitie Bexsera u jedincov s precitlivenosťou na kanamycín nebolo doteraz stanovené.

4.5Liekové a iné interakcie

Použitie s inými vakcínami

Bexsero sa môže podávať súčasne s ktorýmikoľvek nasledujúcimi antigénmi buď vo forme monovalentných, alebo kombinovaných vakcín: vakcína proti diftérii, tetanu, pertussis (acelulárna), Haemophilus influenzae typu b, poliomyelitíde (inaktivovaná), hepatitíde B, heptavalentná konjugovaná pneumokoková vakcína a vakcína proti osýpkam, mumpsu, rubeole, ovčím kiahňam a konjugovaná vakcína proti meningokokom skupiny C-CRM.

Klinické štúdie preukázali, že imunitné odpovede súčasne podaných vakcín neovplyvnilo súbežné podanie Bexsero, čo sa zakladá na neznížení mier protilátkovej odpovede v porovnaní so samostatným podaním bežných vakcín. Nekonzistentné výsledky boli pozorované v štúdiách odpovedí na vakcínu

s inaktivovaným poliovírusom typu 2 a konjugovanú pneumokokovú vakcínu sérotyp 6B a boli zaznamenané nižšie titre protilátok proti antigénu pertusového pertaktínu, ale tieto údaje nepoukazujú na klinicky signifikantnú interferenciu.

Vzhľadom na zvýšené riziko horúčky, citlivosti v mieste aplikácie injekcie, zmeny stravovacích zvyklostí a podráždenosti, keď Bexsero bolo podané súčasne s vakcínami uvedenými vyššie, ak je to možné, odporúča sa samostatné očkovanie. Profylaktické použitie paracetamolu znižuje výskyt

a závažnosť horúčky bez vplyvu na imunogenitu vakcíny Bexsero alebo bežných vakcín. Vplyv iných antipyretík ako paracetamolu na imunitnú odpoveď sa neskúmal.

Súbežná aplikácia Bexsero s inými ako vyššie spomenutými vakcínami sa neskúmala.

Ak sa Bexsero podáva súbežne s inými vakcínami, musia sa použiť rôzne miesta aplikácie injekcie (pozri časť 4.2).

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné klinické údaje o použití vakcíny počas gravidity.

Potenciálne riziko pre gravidné ženy nie je známe. Napriek tomu očkovaniu netreba brániť, ak existuje jednoznačné riziko vystavenia meningokokovej infekcii.

V štúdii, v ktorej samice králika dostávali Bexsero v dávkach približne 10-násobne vyšších ako ekvivalent ľudskej dávky založený na telesnej hmotnosti, sa nezistili žiadne dôkazy o toxicite pre matku alebo plod, materinské správanie, fertilitu žien alebo postnatálny vývoj.

Dojčenie

Informácie o bezpečnosti vakcíny pre ženy a ich deti počas dojčenia nie sú k dispozícii. Pred vykonaním rozhodnutia o imunizácii počas dojčenia sa musí preskúmať pomer prínos-riziko.

U očkovaných králičích matiek ani u ich mláďat sa počas 29 dní laktácie nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie. Vakcína Bexsero bola imunogénna u zvieracích matiek očkovaných pred laktáciou a protilátky sa zachytili aj u ich mláďat, ale hladiny protilátok v mlieku neboli stanovené.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve na fertilitu u ľudí.

V štúdiách na zvieratách sa nepreukázali žiadne vplyvy na fertilitu samíc.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Bexsero nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak niektoré z účinkov uvedených v časti 4.8 „Nežiaduce účinky“ môžu prechodne ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť vakcíny Bexsero bola hodnotená v 14 štúdiách vrátane 10 randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaní so 8 776 osobami (vo veku od 2 mesiacov), ktoré dostali aspoň jednu dávku Bexsero. Spomedzi osôb, ktoré dostali Bexsero, bolo 5 849 dojčiat a detí (vo veku menej ako 2 roky), 250 detí (vo veku 2 až 10 rokov) a 2 677 dospievajúcich a dospelých. Z dojčiat, ktoré dostali sériu základného očkovania, dostalo 3 285 v druhom roku života posilňovaciu dávku.

V následnej štúdii boli dodatočne hodnotené údaje u 207 detí, ktoré dostali vakcínu Bexsero.

U dojčiat a detí (vo veku menej ako 2 roky) boli najčastejšie lokálne a systémové nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach citlivosť a erytém v mieste aplikácie injekcie, horúčka a podráždenosť.

V klinických štúdiách bol u dojčiat očkovaných v 2, 4 a 6 mesiaci hlásený výskyt horúčky (≥ 38°C) u 69 % až 79 % osôb vtedy, keď sa vakcína Bexsero podávala súčasne s bežnými vakcínami

(obsahujúcimi nasledujúce antigény: 7-valentný pneumokokový konjugát, diftéria, tetanus, pertussis /acelulárna/, hepatitída B, poliomyelitída /inaktivovaná/ a Haemophilus influenzae typu b) v porovnaní so 44 % až 59 % u osôb, ktoré dostávali bežné vakcíny samotne. Vyššia miera použitia antipyretík sa rovnako zaznamenala u dojčiat očkovaných Bexserom a bežnými vakcínami. Pri podaní samotnej vakcíny Bexsero bola frekvencia výskytu horúčky podobná ako frekvencia jej výskytu spojená

s podávaním bežných vakcín dojčatám počas klinických skúšaní. Ak sa objavila horúčka, obvykle mala predvídateľný charakter, pričom väčšinou odznela do jedného dňa po očkovaní.

U dospievajúcich a dospelých boli najčastejšie pozorované lokálne a systémové nežiaduce reakcie bolesť v mieste aplikácie injekcie, malátnosť a bolesť hlavy.

Pri nasledujúcich dávkach v rámci očkovacej schémy nebolo pozorované žiadne zvýšenie výskytu ani závažnosti nežiaducich reakcií.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie (po základnom očkovaní alebo posilňovacej dávke), ktoré sa považovali minimálne za možno súvisiace s očkovaním, boli kategorizované podľa frekvencie výskytu.

Frekvencie výskytu sú definované nasledovne:

Veľmi časté:

(≥ 1/10)

Časté:

(≥1/100 až <1/10)

Menej časté:

(≥1/1 000 až <1/100)

Zriedkavé:

(≥1/10 000 až <1/1 000)

Veľmi zriedkavé:

(<1/10 000)

Neznáme:

(nedá sa odhadnúť z dostupných údajov)

V rámci každej frekvenčnej skupiny sú nežiaduce účinky zobrazené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Okrem správ z klinických štúdií, sú zaradené v zozname celosvetové dobrovoľné správy o nežiaducich reakciách, ktoré boli získané od uvedenia vakcíny Bexsero na trh. Keďže tieto reakcie sú hlásené dobrovoľne z populácie neznámej veľkosti, nie je vždy možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu

a preto sú zahrnuté do zoznamu s frekvenciou neznáme.

Dojčatá a deti (do veku 10 rokov)

Poruchy imunitného systému

Neznáme: alergické reakcie (vrátane anafylaktických reakcií)

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: poruchy príjmu potravy

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: spavosť, neobvyklý plač, bolesť hlavy

Menej časté: kŕče (vrátane febrilných kŕčov)

Neznáme: hypotonicko-hyporeaktívna epizóda

Poruchy ciev

Menej časté: bledosť (zriedkavé po posilňovacej dávke)

Zriedkavé: Kawasakiho syndróm

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: hnačka, vracanie (menej časté po posilňovacej dávke)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: vyrážky (deti vo veku 12 až 23 mesiacov) (menej časté po posilňovacej dávke) Časté: vyrážky (dojčatá a deti vo veku 2 až 10 rokov)

Menej časté: ekzém

Zriedkavé: urtikária

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté: artralgia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: horúčka (≥38 °C), citlivosť v mieste aplikácie injekcie (vrátane závažnej citlivosti v mieste aplikácie injekcie definovanej ako plač pri pohybe končatinou, do ktorej bola podaná

vakcína), erytém v mieste aplikácie injekcie, opuch v mieste aplikácie injekcie, indurácia v mieste aplikácie injekcie, podráždenosť

Menej časté: horúčka (≥40 °C)

Neznáme: pľuzgiere v mieste alebo v okolí miesta podania injekcie

Dospievajúci (od 11 rokov veku) a dospelí

Poruchy imunitného systému

Neznáme: alergické reakcie (vrátane anafylaktických reakcií)

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: bolesť hlavy

Neznáme: synkopa alebo vazovagálne odpovede na injekciu

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: nevoľnosť

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté: myalgia, artralgia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: bolesť v mieste aplikácie injekcie (vrátane závažnej bolesti v mieste aplikácie injekcie definovanej ako neschopnosť vykonávať bežné denné činnosti), opuch v mieste aplikácie injekcie, indurácia v mieste aplikácie injekcie, erytém v mieste aplikácie injekcie, malátnosť

Neznáme: horúčka, pľuzgiere v mieste alebo v okolí miesta podania injekcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. V prípade predávkovania sa odporúča sledovanie vitálnych funkcií a prípadná symptomatická liečba.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: meningokokové vakcíny, ATC kód: J07AH09

Mechanizmus účinku

Cieľom imunizácie vakcínou Bexsero je stimulovať tvorbu baktericídnych protilátok, ktoré rozpoznávajú vakcínové antigény NHBA, NadA, fHbp a PorA P1.4 (imunodominantný antigén prítomný v zložke

OMV), a ktoré podľa predpokladu chránia pred invazívnym meningokokovým ochorením (IMO). Pretože tieto antigény vyjadrujú variabilitu rôznych kmeňov, meningokoky, ktoré vytvárajú dostatočné hladiny týchto antigénov, sú citlivé na zničenie protilátkami, ktorých tvorbu stimuluje vakcína. Systém na typizáciu meningokokových antigénov (MATS) bol vyvinutý na zisťovanie súvislosti medzi antigénovými profilmi rôznych kmeňov meningokokov skupiny B a ničením týchto kmeňov v analýze baktericídnosti séra

s ľudským komplementom (hSBA). Preskúmanie približne 1 000 rozličných izolátov invazívnych meningokokov skupiny B zozbieraných v rokoch 2007 – 2008 v 5 európskych krajinách preukázalo,

že vhodný MATS typ antigénu, ktorý je krytý vakcínou, malo v závislosti od krajiny pôvodu 73 % až 87 % izolátov meningokoka skupiny B. Zistilo sa, že celkovo 78 % (95 % interval spoľahlivosti od 63 – 90 %)

z približne 1 000 kmeňov malo potenciálne citlivé vakcínou indukované protilátky.

Klinická účinnosť

Účinnosť Bexsero sa nehodnotila v klinických skúšaniach. Účinnosť vakcíny sa predpokladá na základe preukázania indukcie odpovedí sérových baktericídnych protilátok na každý z antigénov vakcíny (pozri časť Imunogenita).

Imunogenita

Odpovede sérových baktericídnych protilátok na každý z antigénov vakcíny, NadA, fHbp, NHBA

a PorA P1.4 bol hodnotený pomocou súboru štyroch referenčných kmeňov meningokoka skupiny B. Baktericídne protilátky proti týmto kmeňom sa merali pomocou analýzy baktericídnosti séra

s použitím ľudského séra ako zdroja komplementu (hSBA). Nie sú dostupné údaje zo všetkých očkovacích schém pri použití referenčného kmeňa pre NHBA.

Štúdie primárnej imunogenity sa väčšinou viedli ako randomizované, kontrolované, multicentrické klinické skúšania. Imunogenita sa hodnotila u dojčiat, detí, dospievajúcich a dospelých.

Imunogenita u dojčiat a detí

V štúdiách u dojčiat dostali účastníci tri dávky Bexsero buď vo veku 2, 4 a 6 mesiacov,

alebo 2, 3 a 4 mesiace a posilňovaciu dávku v druhom roku života, najskôr vo veku 12 mesiacov. Vzorky séra sa získavali pred očkovaním, mesiac po tretej dávke (pozri Tabuľku 2) a mesiac po posilňovacej dávke (pozri Tabuľku 3). V predĺžení štúdie sa hodnotilo pretrvávanie imunitnej odpovede jeden rok po posilňovacej dávke (pozri Tabuľku 3). Predtým neočkované deti dostali dve dávky v druhom roku života, s hodnotením pretrvávania prítomnosti protilátok jeden rok po druhej dávke (pozri Tabuľku 4). Imunogenita po dvoch dávkach bola zdokumentovaná aj v ďalšej štúdii u dojčiat vo veku 6 mesiacov až 8 mesiacov v čase zaradenia do štúdie (pozri Tabuľka 4).

Imunogenita u dojčiat vo veku od 2 mesiacov do 6 mesiacov

Výsledky imunogenity jeden mesiac po troch dávkach Bexsero podaných vo

veku 2, 3, 4 a 2, 4, 6 mesiacov sumarizuje Tabuľka 2. Pri obidvoch očkovacích schémach vakcíny

Bexsero boli odpovede baktericídnych protilátok jeden mesiac po tretej dávke proti referenčným kmeňom meningokokov vysoké proti antigénom fHbp, NadA a PorA P1.4. Baktericídne odpovede proti antigénu NHBA boli u dojčiat očkovaných v schéme 2, 4 a 6-mesiac taktiež vysoké, ale tento antigén sa javil byť menej imunogénny pri schéme 2, 3 a 4-mesiac. Klinické dôsledky zníženej imunogenity antigénu NHBA pri tejto schéme nie sú známe.

Tabuľka 2. Odpovede sérových baktericídnych protilátok 1 mesiac po očkovaní treťou dávkou vakcíny Bexsero vo veku 2, 3, 4 alebo 2, 4, 6 mesiacov

Antigén

 

Štúdia V72P13

Štúdia V72P12

Štúdia V72P16

 

2, 4, 6 mesiacov

2, 3, 4 mesiace

2, 3, 4 mesiace

 

 

 

% séropozitívnych*

N=1149

N=273

N=170

fHbp

(95 % IS)

100% (99-100)

99% (97-100)

100% (98-100)

hSBA GMT**

 

 

(95 % IS)

(87-95)

(75-91)

(90-113)

 

% séropozitívnych

N=1152

N=275

N=165

NadA

(95 % IS)

100% (99-100)

100% (99-100)

99% (97-100)

hSBA GMT

 

 

(95 % IS)

(606-665)

(292-362)

(348-450)

 

% séropozitívnych

N=1152

N=274

N=171

PorA P1.4

(95 % IS)

84% (82-86)

81% (76-86)

78% (71-84)

hSBA GMT

 

 

(95 % IS)

(13-15)

(9,14-12)

(8,59-12)

 

% séropozitívnych

N=100

N=112

N=35

NHBA

(95 % IS)

84% (75-91)

37% (28-46)

43% (26-61)

hSBA GMT

3,24

3,29

 

 

(95 % IS)

(13-21)

(2,49-4,21)

(1,85-5,83)

*% séropozitívnych = percento jedincov, ktorí dosiahli hSBA ≥ 1:5.

**GMT = priemerný geometrický titer.

Údaje o pretrvávaní prítomnosti baktericídnych protilátok 8 mesiacov po očkovaní vakcínou Bexsero vo veku 2, 3 a 4 mesiace a 6 mesiacov po očkovaní vakcínou Bexsero vo veku 2, 4 a 6 mesiacov

(časový bod pred posilňovacou dávkou), a údaje o posilňovacej dávke získané po štvrtej dávke vakcíny Bexsero podanej vo veku 12 mesiacov sú zhrnuté v Tabuľke 3. V Tabuľke 3 sú uvedené aj údaje o pretrvávaní imunitnej odpovede jeden rok po posilňovacej dávke.

Tabuľka 3. Odpovede sérových baktericídnych protilátok po posilňovacej dávke

podanej 12 mesiacov po základnej sérii podanej vo veku 2, 3, 4 alebo 2, 4 a 6 mesiacov a pretrvávanie prítomnosti baktericídnych protilátok jeden rok po posilňovacej dávke

Antigén

 

2, 3, 4, 12 mesiacov

2, 4, 6, 12 mesiacov

 

pred posilňovacou dávkou*

N=81

N=426

 

% séropozitívnych** (95 % IS)

58% (47-69)

82% (78-85)

 

hSBA GMT*** (95 % IS)

5,79 (4,54-7,39)

10 (9,55-12)

 

1 mesiac po posilňovacej dávke

N=83

N=422

fHbp

% séropozitívnych (95 % IS)

100% (96-100)

100% (99-100)

 

hSBA GMT (95 % IS)

135 (108-170)

128 (118-139)

 

12 mesiacov po posilňovacej dávke

 

N=299

 

% séropozitívnych (95 % IS)

-

62% (56-67)

 

hSBA GMT (95 % IS)

 

6,5 (5,63-7,5)

 

pred posilňovacou dávkou

N=79

N=423

 

% séropozitívnych (95 % IS)

97% (91-100)

99% (97-100)

 

hSBA GMT (95 % IS)

63 (49-83)

81 (74-89)

 

1 mesiac po posilňovacej dávke

N=84

N=421

NadA

% séropozitívnych (95 % IS)

100% (96-100)

100% (99-100)

 

hSBA GMT (95 % IS)

1558 (1262-1923)

1465 (1350-1590)

 

12 mesiacov po posilňovacej dávke

 

N=298

 

% séropozitívnych (95 % IS)

-

97% (95-99)

 

hSBA GMT (95 % IS)

 

81 (71-94)

 

pred posilňovacou dávkou

N=83

N=426

 

% séropozitívnych (95 % IS)

19% (11-29)

22% (18-26)

 

hSBA GMT (95 % IS)

1,61 (1,32-1,96)

2,14 (1,94-2,36)

 

1 mesiac po posilňovacej dávke

N=86

N=424

PorA P1.4

% séropozitívnych (95 % IS)

97% (90-99)

95% (93-97)

 

hSBA GMT (95 % IS)

47 (36-62)

35 (31-39)

 

12 mesiacov po posilňovacej dávke

 

N=300

 

% séropozitívnych (95 % IS)

-

17% (13-22)

 

hSBA GMT (95 % IS)

 

1,91 (1,7-2,15)

 

pred posilňovacou dávkou

N=69

N=100

 

% séropozitívnych (95 % IS)

25% (15-36)

61% (51-71)

 

hSBA GMT (95 % IS)

2,36 (1,75-3,18)

8,4 (6,4-11)

 

1 mesiac po posilňovacej dávke %

N= 67

N=100

NHBA

séropozitívnych (95 % IS)

76% (64-86)

98% (93-100)

 

hSBA GMT (95 % IS)

12 (8,52-17)

42 (36-50)

 

12 mesiacov po posilňovacej dávke

 

N=291

 

% séropozitívnych (95 % IS)

-

36 % (31 – 42 %)

 

hSBA GMT (95 % IS)

 

3,35 (2,88-3,9)

*časový bod pred posilňovacou dávkou reprezentuje pretrvávanie prítomnosti baktericídnych protilátok 8 mesiacov po očkovaní vakcínou Bexsero vo veku 2, 3 a 4 mesiace a 6 mesiacov po očkovaní vakcínou Bexsero vo veku 2, 4 a 6 mesiacov.

**% séropozitívnych = percento jedincov, ktorí dosiahli hSBA ≥ 1:5.

***GMT = priemerný geometrický titer.

Pokles titrov protilátok proti PorA P1.4 (približne u 9 % – 10 % jedincov s hSBA ≥ 1:5) a antigénom fHbp (približne u 12 % – 20 % jedincov s hSBA ≥ 1:5) bol pozorovaný v doplňujúcej štúdii u detí vo veku 4 roky, ktoré dostali úplné základné očkovanie a preočkovanie ako dojčatá. V rovnakej štúdii naznačovala odpoveď na ďalšiu dávku imunologickú pamäť, keďže 81 % – 95 % jedincov dosiahlo hSBA ≥ 1:5 proti PorA P1.4 a 97 % – 100 % k antigénom fHbp po ďalšom očkovaní. Klinický význam tohto pozorovania a potreba ďalších posilňovacích dávok na zachovanie dlhodobejšej ochrannej imunity nebola stanovená.

Imunogenita u detí vo veku od 6 do 11 mesiacov, od 12 do 23 mesiacov a od 2 do 10 rokov

Imunogenita po dvoch dávkach podaných v dvojmesačnom odstupe deťom vo veku od 6 mesiacov do 26 mesiacov bola zdokumentovaná v troch štúdiách, ktorých výsledky sú zhrnuté v Tabuľke 4. Miery sérologickej odpovede a GMT hSBA proti každému antigénu vakcíny boli vysoké a podobné po dvojdávkovej sérii u dojčiat vo veku 6 – 8 mesiacov a u detí vo veku 13 – 15 a 24 – 26 mesiacov. Údaje o pretrvávaní prítomnosti protilátok jeden rok po dvoch dávkach podaných vo

veku 13 a 15 mesiacov sú zhrnuté v Tabuľke 4.

Tabuľka 4. Odpovede sérových baktericídnych protilátok po očkovaní vakcínou Bexsero vo veku 6 a 8 mesiacov, 13 a 15 mesiacov alebo 24 a 26 mesiacov, a pretrvávanie prítomnosti baktericídnych protilátok jeden rok po dvoch dávkach podaných vo veku 13 a 15 mesiacov

 

 

 

 

Vekové rozpätie

 

Antigén

 

Od 6 do 11 mesiacov

 

Od 12 do 23 mesiacov

Od 2 do 10 rokov

 

 

Vek pri podaní vakcíny

 

 

 

 

 

 

 

6, 8 mesiacov*

 

13, 15 mesiacov

24, 26 mesiacov

 

1 mesiac po 2. Dávke

N=23

 

N=163

N=105

 

% séropozitívnych**

100% (85-100)

 

100% (98-100)

100% (97-100)

 

(95 % IS)

 

 

 

 

 

 

 

hSBA GMT***

250 (173-361)

 

271 (237-310)

220 (186-261)

 

(95 % IS)

 

fHbp

 

 

 

 

12 mesiacov

 

 

N=68

 

 

 

 

 

 

po 2. Dávke

 

 

 

 

 

 

 

 

 

% séropozitívnych

-

 

74% (61-83)

-

 

(95 % IS)

 

 

 

 

 

 

 

hSBA GMT (95 % IS)

 

 

14 (9,4-20)

 

 

1 mesiac po 2. Dávke

N=23

 

N=164

N=103

 

% séropozitívnych

100% (85-100)

 

100% (98-100)

99% (95-100)

 

(95 % IS)

 

 

 

 

 

 

 

hSBA GMT (95 % IS)

534 (395-721)

 

599 (520-690)

455 (372-556)

NadA

12 mesiacov

 

 

N=68

 

 

po 2. Dávke

 

 

 

 

 

 

 

 

 

% séropozitívnych

-

 

97% (90-100)

-

 

(95 % IS)

 

 

 

 

 

 

 

hSBA GMT (95 % IS)

 

 

70 (47-104)

 

 

1 mesiac po 2. Dávke

N=22

 

N=164

N=108

 

% séropozitívnych

95% (77-100)

 

100% (98-100)

98% (93-100)

 

(95 % IS)

 

 

 

 

 

 

PorA

hSBA GMT (95 % IS)

27 (21-36)

 

43 (38-49)

27 (23-32)

12 mesiacov

 

 

 

 

P1.4

 

 

N=68

 

po 2. Dávke

 

 

 

 

 

 

 

 

 

% séropozitívnych

-

 

18% (9-29)

-

 

(95 % IS)

 

 

 

 

 

 

 

hSBA GMT (95 % IS)

 

 

1,65 (1,2-2,28)

 

 

1 mesiac po 2. Dávke

 

 

N=46

N=100

 

% séropozitívnych

-

 

63% (48-77)

97% (91-99)

 

(95 % IS)

 

 

 

 

 

 

 

hSBA GMT (95 % IS)

 

 

11 (7,07-16)

38 (32-45)

NHBA

12 mesiacov

 

 

N=65

 

 

po 2. Dávke

 

 

 

 

 

 

 

 

 

% séropozitívnych

-

 

38% (27-51)

-

 

(95 % IS)

 

 

 

 

 

 

 

hSBA GMT (95 % IS)

 

 

3,7 (2,15-6,35)

 

*% séropozitívnych = percento jedincov, ktorí dosiahli hSBA ≥ 1:4 (v rozpätí veku od 6 do 11 mesiacov) a hSBA ≥ 1:5 (v rozpätí veku od 12 do 23 mesiacov a od 2 do 10 rokov).

**GMT = priemerný geometrický titer.

V ďalšej skupine 67 detí hodnotených po očkovaní vakcínou Bexsero vo veku 40 až 44 mesiacov v dvoch predĺženiach štúdií (N=36) a (N=29 – 31, jednotlivo) sa pozorovalo zvýšenie titrov hSBA štyroch referenčných antigénov. Percentá séropozitívnych jedincov boli 100 % pre fHbp

a NadA; 94 % a 90 % pre PorA P1.4; 89 % a 72 % pre NHBA.

Imunogenita u dospievajúcich (od 11 rokov veku) a dospelých

Dospievajúci dostali dve dávky vakcíny Bexsero s jedno-, dvoj- alebo šesťmesačným odstupom medzi dávkami; tieto údaje sú zhrnuté v tabuľkách 5 a 6.

V štúdiách u dospelých sa získali údaje po dvoch dávkach vakcíny Bexsero podávaných s jednomesačným alebo dvojmesačným odstupom medzi dávkami (pozri Tabuľku 7).

Pri očkovacích schémach s dvomi dávkami podávanými s odstupom jeden alebo dva mesiace sa preukázali podobné imunitné odpovede u dospelých aj dospievajúcich. Podobné odpovede sa

pozorovali aj u dospievajúcich, ktorým sa podávali dve dávky Bexsero s odstupom šiestich mesiacov.

Tabuľka 5. Odpovede sérových baktericídnych protilátok u dospievajúcich jeden mesiac po podaní dvoch dávok vakcíny Bexsero podľa rôznych dvojdávkových schém a pretrvávanie prítomnosti baktericídnych protilátok 18 až 23 mesiacov po druhej dávke

Antigén

 

0, 1 mesiac

0, 2 mesiace

0, 6 mesiacov

 

 

 

 

 

 

1 mesiac po 2. dávke

N=638

N=319

N=86

 

% séropozitívnych*

100%

100%

100%

 

(95 % IS)

(99-100)

(99-100)

(99-100)

 

hSBA GMT**

 

(95 % IS)

(193-229)

(209-263)

(157-302)

fHbp

18 – 23 mesiacov

N=102

N=106

N=49

 

po 2. dávke

 

 

 

 

 

% séropozitívnych

82%

81%

84%

 

(95 % IS)

(74-89)

(72-88)

(70-93)

 

hSBA GMT

 

(95 % IS)

(20-42)

(24-49)

(16-45)

 

1 mesiac po 2. dávke

N=639

N=320

N=86

 

% séropozitívnych

100%

99%

99%

 

(95 % IS)

(99-100)

(98-100)

(94-100)

 

hSBA GMT

 

(95 % IS)

(455-528)

(653-825)

(675-1147)

NadA

18 – 23 mesiacov

N=102

N=106

N=49

 

po 2. dávke

 

 

 

 

 

% séropozitívnych

93%

95%

94%

 

(95 % IS)

(86-97)

(89-98)

(83-99)

 

hSBA GMT

 

(95 % IS)

(30-54)

(33-58)

(43-98)

 

1 mesiac po 2. dávke

N=639

N=319

N=86

 

% séropozitívnych

100%

100%

100%

 

(95 % IS)

(99-100)

(99-100)

(96-100)

 

hSBA GMT

 

(95% IS)

(84-102)

(107-142)

(101-195)

PorA P1.4

18 – 23 mesiacov

N=102

N=106

N=49

 

po 2. dávke

 

 

 

 

 

% séropozitívnych

75%

75%

86%

 

(95 % IS)

(65-83)

(66-83)

(73-94)

 

hSBA GMT

 

(95 % IS)

(12-24)

(14-27)

(17-43)

 

1 mesiac po 2. dávke

N=46

N=46

-

 

% séropozitívnych

100%

100%

-

NHBA

(95 % IS)

(92-100)

(92-100)

 

 

hSBA GMT

-

 

(95 % IS)

(76-129)

(82-140)

 

 

*% séropozitívnych = percento jedincov, ktorí dosiahli hSBA ≥ 1:4.

**GMT = priemerný geometrický titer.

V štúdii u dospievajúcich boli baktericídne odpovede po dvoch dávkach vakcíny Bexsero stratifikované podľa toho, či bola východisková hodnota hSBA menej ako 1:4 alebo rovná alebo väčšia ako 1:4. Miery sérologickej odpovede a percentá jedincov s minimálne 4-násobným zvýšením titra hSBA oproti východiskovému stavu jeden mesiac po druhej dávke vakcíny Bexsero sú zhrnuté v Tabuľke 6. Po očkovaní vakcínou Bexsero bolo vysoké percento jedincov séropozitívnych

a dosiahlo 4-násobné zvýšenie titrov hSBA, nezávisle od predchádzajúceho stavu očkovania.

Tabuľka 6. Percento dospievajúcich so sérologickou odpoveďou a minimálne 4-násobným nárastom baktericídnych titrov jeden mesiac po podaní dvoch dávok vakcíny

Bexsero podaných podľa rôznych dvojdávkových schém - stratifikované podľa titrov pred očkovaním

Antigén

 

 

0, 1 mesiac

0, 2 mesiace

0, 6 mesiacov

 

 

 

 

 

 

 

%

titer pred

N=369

N=179

N=55

 

séropozitívnych*

očkovaním <1:4

100% (98-100)

100% (98-100)

100% (94-100)

 

po 2. dávke

titer pred

N=269

N=140

N=31

fHbp

(95 % IS)

očkovaním ≥1:4

100% (99-100)

100% (97-100)

100% (89-100)

 

 

 

 

 

% so 4-násobným

titer pred

N=369

N=179

N=55

 

 

nárastom

očkovaním <1:4

100% (98-100)

100% (98-100)

100% (94-100)

 

po 2. dávke

titer pred

N=268

N=140

N=31

 

(95 % IS)

očkovaním ≥1:4

90% (86-93)

86% (80-92)

90% (74-98)

 

 

 

 

 

 

 

% séropozitívnych

titer pred

N=427

N=211

N=64

 

očkovaním <1:4

100% (99-100)

99% (97-100)

98% (92-100)

 

po 2. dávke

 

 

 

 

 

titer pred

N=212

N=109

N=22

 

(95 % IS)

NadA

očkovaním ≥1:4

100% (98-100)

100% (97-100)

100% (85-100)

 

 

 

 

 

 

 

% so 4-násobným

titer pred

N=426

N=211

N=64

 

nárastom

očkovaním <1:4

99% (98-100)

99% (97-100)

98% (92-100)

 

po 2. dávke

titer pred

N=212

N=109

N=22

 

(95 % IS)

očkovaním ≥1:4

96% (93-98)

95% (90-98)

95% (77-100)

 

 

 

 

 

 

 

% séropozitívnych

titer pred

N=427

N=208

N=64

 

očkovaním <1:4

100% (98-100)

100% (98-100)

100% (94-100)

 

po 2. dávke

 

 

 

 

 

titer pred

N=212

N=111

N=22

 

(95 % IS)

PorA

očkovaním ≥1:4

100% (98–100)

100% (97–100)

100% (85–100)

 

 

 

 

 

 

P1.4

% so 4-násobným

titer pred

N=426

N=208

N=64

 

nárastom

očkovaním <1:4

99% (98–100)

100% (98–100)

100% (94–100)

 

po 2. dávke

titer pred

N=211

N=111

N=22

 

(95 % IS)

očkovaním ≥1:4

81% (75–86)

77% (68–84)

82% (60–95)

 

 

 

 

 

 

 

% séropozitívnych

titer pred

N=2

N=9

-

 

očkovaním <1:4

100% (16–100)

100% (66–100)

 

 

 

po 2. dávke

 

 

 

 

 

titer pred

N=44

N=37

 

 

(95 % IS)

-

 

očkovaním ≥1:4

100% (92–100)

100% (91–100)

NHBA

 

 

 

 

 

 

 

% so 4-násobným

titer pred

N=2

N=9

-

 

 

nárastom

očkovaním <1:4

100% (16–100)

89% (52–100)

 

 

 

po 2. dávke

titer pred

N=44

N=37

-

 

(95 % IS)

očkovaním ≥1:4

30% (17–45)

19% (8–35)

 

 

 

 

 

 

 

 

*% séropozitívnych = percento jedincov, ktorí dosiahli hSBA ≥ 1:4.

Tabuľka 7. Odpovede sérových baktericídnych protilátok u dospelých po podaní dvoch dávok vakcíny Bexsero podľa rôznych dvojdávkových schém

Antigén

 

0, 1 mesiac

0, 2 mesiace

 

 

 

 

 

1 mesiac do 2. dávke

N=28

N=46

 

% séropozitívnych*

100%

100%

fHbp

(95 % IS)

(88-100)

(92-100)

 

hSBA GMT**

 

(95 % CI)

(75-133)

(71-121)

 

1 mesiac do 2. dávke

N=28

N=46

 

% séropozitívnych

100%

100%

NadA

(95 % IS)

(88-100)

(92-100)

 

hSBA GMT

 

(95 % IS)

(338-948)

(108-193)

 

1 mesiac do 2. dávke

N=28

N=46

 

% séropozitívnych

96%

91%

PorA P1.4

(95 % IS)

(82-100)

(79-98)

 

hSBA GMT

 

(95 % IS)

(30-75)

(21-48)

*% séropozitívnych = percento jedincov, ktorí dosiahli hSBA ≥ 1:4.

**GMT = priemerný geometrický titer.

Sérová baktericídna odpoveď na antigén NHBA nebola hodnotená.

Imunogenita v osobitných skupinách pacientov

Deti a dospievajúci s deficitomu zložiek komplementu, s aspléniou alebo dysfunkciou sleziny

V klinickej štúdii fázy 3 boli deťom a dospievajúcim vo veku od 2 do 17 rokov, ktorí mali deficit zložiek komplementu (40), aspléniu alebo dysfunkciu sleziny (107), a zdravým osobám rovnakého veku (85) podané dve dávky Bexsera s dvojmesačným odstupom. Jeden mesiac po 2-dávkovej očkovacej schéme bolo percento osôb s hSBA ≥ 1:5 zistené u jedincov s deficitom zložiek komplementu a u jedincov s aspléniou alebo dysfunkciou sleziny v uvedenom poradí 87 % a 97 % v prípade antigénu fHbp, 95 % a 100 % v prípade antigénu NadA, 68 % a 86 % v prípade antigénu PorA P1.4, 73 % a 94 % v prípade antigénu NHBA, čo svedčí o dosiahnutí imunitnej odpovede

u týchto osôb s oslabeným imunitným systémom. Percento zdravých osôb s hSBA ≥ 1:5 bolo

98 % v prípade antigénu fHbp, 99 % v prípade antigénu NadA, 83 % v prípade antigénu PorA P1.4 a 99 % v prípade antigénu NHBA.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s vakcínou Bexsero v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na prevenciu meningokokového ochorenia spôsobeného baktériou Neisseria meningitidis skupiny B (informácie o použití v pediatrickej polulácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Neaplikovateľné.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe štúdií toxicity po opakovanom podávaní, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný

Histidín

Sacharóza

Voda na injekciu.

Adsorbent, pozri časť 2.

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 C – 8 C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5Druh obalu a obsah balenia

0,5 ml suspenzie naplnenej v injekčnej striekačke (sklo typu I) s piestovou zátkou (brómbutylová guma typu I) a ochranným krytom na hrot (guma typu I alebo typu II) s ihlou alebo bez ihly.

Veľkosť balenia 1 alebo 10 injekčných striekačiek. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Počas uchovávania sa môže vytvoriť jemný šedo-biely sediment v naplnenej injekčnej striekačke obsahujúcej suspenziu.

Pred použitím sa má naplnená injekčná striekačka dobre pretrepať, aby sa vytvorila homogénna suspenzia.

Pred aplikáciou sa má vakcína vizuálne skontrolovať na prítomnosť čiastočiek hmoty a zmenu sfarbenia. V prípade prítomnosti akýchkoľvek cudzorodých čiastočiek a/alebo zmeny fyzikálneho vzhľadu vakcínu nepodávajte. Ak sa v balení nachádzajú dve ihly rôznej dĺžky, vyberte vhodnú ihlu tak, aby sa zabezpečilo intramuskulárne podanie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GSK Vaccines S.r.l.,

Via Fiorentina 1,

53100 Siena,

Taliansko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/12/812/001

EU/1/12/812/002

EU/1/12/812/003

EU/1/12/812/004

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14. január 2013

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

DD/MM/RRRR

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis