Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Voľba jazykovej verzie

Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01XE26

Updated on site: 05-Oct-2017

Názov liekuCabometyx
Kód ATC klasifikácieL01XE26
Látkacabozantinib s-malate
VýrobcaIpsen Pharma

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií

o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

CABOMETYX 20 mg filmom obalené tablety

CABOMETYX 40 mg filmom obalené tablety

CABOMETYX 60 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

CABOMETYX 20 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje cabozantinib (S)-maleát, ktorý zodpovedá 20 mg cabozantinibu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 15,54 mg laktózy.

CABOMETYX 40 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje cabozantinib (S)-maleát, ktorý zodpovedá 40 mg cabozantinibu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 31,07 mg laktózy.

CABOMETYX 60 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje cabozantinib (S)-maleát, ktorý zodpovedá 60 mg cabozantinibu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 46,61 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

CABOMETYX 20 mg filmom obalené tablety

Tablety sú žlté, okrúhle, bez ryhy a s vyrytým nápisom „XL“ na jednej strane a „20“ na druhej strane tablety.

CABOMETYX 40 mg filmom obalené tablety

Tablety sú žlté, trojuholníkové, bez ryhy a s vyrytým nápisom „XL“ na jednej strane a „40“ na druhej strane tablety.

CABOMETYX 60 mg filmom obalené tablety

Tablety sú žlté, oválne, bez ryhy a s vyrytým nápisom „XL“ na jednej strane a „60“ na druhej strane tablety.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

CABOMETYX je indikovaný na liečbu pokročilého karcinómu z renálnych buniek (renal cell carcinoma – RCC) u dospelých, ktorá nadväzuje na predchádzajúcu terapiu cielenú proti rastovému faktoru cievneho endotelu (VEGF).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu CABOMETYXOM má začať lekár so skúsenosťami s podávaním liekov proti rakovine.

Dávkovanie

Tablety CABOMETYXU (cabozantinib) a kapsuly lieku COMETRIQ (cabozantinib) nie sú biologicky rovnocenné a nemajú sa pri užívaní zamieňať (pozri časť 5.2). Ak pacient musí prejsť od kapsúl cabozantinibu na tablety cabozantinibu, má pokračovať s dávkou CABOMETYXU neprevyšujúcou 60 mg alebo súčasnú dávku lieku COMETRIQ (podľa toho, ktorá je nižšia).

Odporúčaná dávka CABOMETYXU je 60 mg raz denne. Liečba má pokračovať dovtedy, kým pacient neprestane mať klinický prínos z liečby alebo kým sa nevyskytne neprijateľná toxicita.

Zvládnutie podozrení na nežiaduce reakcie lieku si môže vyžadovať dočasné prerušenie liečby CABOMETYXOM a/alebo zníženie jeho dávky (pozri tabuľku 1). Ak je nevyhnutné znížiť dávku, odporúča sa znížiť ju na 40 mg denne a potom na 20 mg denne. Prerušenie dávkovania sa odporúča pri zvládaní toxicít 3. alebo vyššieho stupňa podľa CTCAE alebo netolerovateľných toxicít 2. stupňa. Zníženie dávky sa odporúča pri takých udalostiach, ktoré by sa v prípade pretrvávania mohli stať závažnými alebo netolerovateľnými.

Ak pacient vynechá dávku, vynechaná dávka sa nemá užiť, ak zostáva menej ako 12 hodín do ďalšej dávky.

Tabuľka 1: Odporúčané úpravy dávky CABOMETYXU v prípade nežiaducich reakcií

Nežiaduca reakcia a závažnosť

Úprava liečby

 

 

Nežiaduce reakcie 1. a 2. stupňa, ktoré

Úprava dávky sa zvyčajne nevyžaduje.

sú tolerovateľné a ľahko zvládateľné

Zvážte pridanie podpornej starostlivosti podľa indikácie.

 

 

 

Nežiaduce reakcie 2. stupňa, ktoré sú

Prerušte liečbu, kým sa nežiaduca reakcia nezníži na stupeň

netolerovateľné a nezvládateľné

≤ 1.

znížením dávky alebo podpornou

Pridajte podpornú starostlivosť podľa indikácie.

starostlivosťou

 

 

Zvážte opätovné začatie liečby s nižšou dávkou.

 

 

Nežiaduce reakcie 3. stupňa (okrem

Prerušte liečbu, kým sa nežiaduca reakcia nezníži na stupeň

klinicky nepodstatných laboratórnych

≤ 1.

abnormalít)

Pridajte podpornú starostlivosť podľa indikácie.

 

 

Opäť začnite liečbu s nižšou dávkou.

 

 

Nežiaduce reakcie 4. stupňa (okrem

Prerušte liečbu.

klinicky nepodstatných laboratórnych

Poskytnite vhodnú lekársku starostlivosť.

abnormalít)

 

 

Ak sa nežiaduca reakcia zníži na stupeň ≤ 1, opäť začnite

 

liečbu s nižšou dávkou.

 

Ak sa nežiaduca reakcia nezníži, trvale zastavte liečbu

 

CABOMETYXOM.

 

 

Poznámka: Stupne toxicity sú v súlade s bežnými terminologickými kritériami pre nežiaduce udalosti Národného inštitútu pre výskum rakoviny verzie 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology

Criteria for Adverse Events – NCI-CTCAE v4).

Súčasne užívané lieky

Súčasne užívané lieky, ktoré sú silnými inhibítormi CYP3A4, sa majú užívať s opatrnosťou a dlhodobému užívaniu súčasne užívaných liekov, ktoré sú silnými induktormi CYP3A4, sa treba vyhnúť (pozri časti 4.4 a 4.5).

Treba zvážiť voľbu alternatívnych súčasne užívaných liekov, ktoré nemajú žiadny alebo majú minimálny potenciál indukovať či inhibovať CYP3A4.

Osobitné populácie

Starší pacienti

Pri použití cabozantinibu u starších osôb (≥ 65 rokov) sa neodporúča žiadna osobitná úprava dávky.

Rasa

Skúsenosti s cabozantinibom u iných ako belošských pacientov sú malé.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa má cabozantinib používať opatrne. Cabozantinib sa neodporúča používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, pretože v tejto populácii nebola dosiaľ stanovená jeho bezpečnosť a účinnosť.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene je odporúčaná dávka 40 mg jedenkrát denne. Pacienti majú byť monitorovaní kvôli výskytu prípadných nežiaducich udalostí a úprava dávky alebo prerušenie dávkovania majú byť podľa potreby zvážené (pozri časť 4.2). Cabozantinib sa neodporúča používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, pretože v tejto populácii nebola dosiaľ stanovená jeho bezpečnosť a účinnosť.

Pacienti s poruchou funkcie srdca

O pacientoch s poruchou funkcie srdca sú len obmedzené údaje. K dávkovaniu nie je možné dať žiadne osobitné odporúčania.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť cabozantinibu u detí a dospievajúcich vo veku < 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

CABOMETYX je určený na perorálne použitie. Tablety sa majú prehltnúť celé a nerozdrvené. Pacienti majú byť poučení, aby nič nejedli aspoň 2 hodiny pred užitím a 1 hodinu po užití CABOMETYXU.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Keďže väčšina udalostí sa môže vyskytnúť na začiatku liečby, lekár má počas prvých ôsmich týždňov liečby pozorne hodnotiť stav pacienta s cieľom stanoviť, či je potrebná úprava dávky. Udalosti, ktoré sa zvyčajne prejavia na začiatku liečby, zahŕňajú hypokalcémiu, hypokaliémiu, trombocytopéniu, hypertenziu, palmárno- plantárny erytrodyzestetický syndróm (PPES), proteinúriu a gastrointestinálne (GI) udalosti (abdominálnu bolesť, zápal sliznice, zápchu, hnačku, vracanie).

Ku zníženiu dávky a prerušeniu dávkovania z dôvodu výskytu nežiaducich udalostí došlo u 59,8%, resp. u 70% pacientov liečených cabozantinibom v pivotnej klinickej štúdii. Zníženie dávky dvakrát bolo nutné u 19,3% pacientov. Medián času do prvého zníženia dávky bol 55 dní, do prvého prerušenia dávky 38 dní.

Perforácie a fistuly

Pri užívaní cabozantinibu boli pozorované závažné perforácie a fistuly gastrointestinálneho traktu, ktoré boli niekedy smrteľné. Pred začatím liečby cabozantinibom je potrebné starostlivo vyhodnotiť pacientov, ktorí majú zápalové črevné ochorenie (napr. Crohnovu chorobu, ulceróznu kolitídu, peritonitídu, divertikulitídu alebo apendicitídu), infiltrácie tumoru do gastrointestinálneho traktu alebo komplikácie z predchádzajúceho chirurgického zákroku v gastrointestinálnom trakte (najmä ak sú spojené s predĺženým alebo neúplným hojením). Následne je nutné týchto pacientov pozorne sledovať, či sa u nich nevyskytnú príznaky perforácií a fistúl vrátane abscesov. Pretrvávajúca alebo recidivujúca hnačka počas liečby môže byť rizikovým faktorom tvorby análnej fistuly. Cabozantinib sa má vysadiť u pacientov s perforáciou gastrointestinálneho traktu alebo fistulou, ktorá sa nedá primerane zvládnuť.

Tromboembolické príhody

Pri užívaní cabozantinibu boli pozorované príhody venózneho tromboembolizmu vrátane pľúcneho embolizmu a príhody arteriálneho tromboembolizmu. Cabozantinib sa má používať s opatrnosťou

u pacientov s rizikom takýchto príhod alebo u pacientov, ktorí majú takéto príhody v anamnéze. Podávanie cabozantinibu sa má zastaviť u pacientov, u ktorých došlo k akútnemu infarktu myokardu alebo inej klinicky významnej arteriálnej tromboembolickej komplikácii.

Hemorágia

Pri užívaní cabozantinibu sa pozorovala závažná hemorágia. Pacientov, ktorí majú pred začiatkom liečby v anamnéze závažné krvácanie, je nutné pred začiatkom liečby cabozantinibom dôkladne vyhodnotiť. Cabozantinib sa nemá podávať pacientom so závažnou hemorágiou alebo s rizikom závažnej hemorágie.

Komplikácie hojenia rán

Pri užívaní cabozantinibu boli pozorované komplikácie hojenia rán. Ak je to možné, liečba cabozantinibom sa má zastaviť aspoň 28 dní pred plánovaným chirurgickým zákrokom vrátane dentálneho zákroku. Rozhodnutie o pokračovaní v liečbe cabozantinibom po chirurgickom zákroku sa má urobiť na základe klinického posúdenia dostatočného hojenia rany. Cabozantinib sa má vysadiť u pacientov s komplikáciami hojenia rán, ktoré si vyžadujú lekársky zásah.

Hypertenzia

Pri užívaní cabozantinibu bola pozorovaná hypertenzia. Pred začatím liečby cabozantinibom je nutné riadne kontrolovať krvný tlak. Počas liečby cabozantinibom, všetkých pacientov treba sledovať, či sa u nich nevyskytne hypertenzia, a podľa potreby liečiť štandardnou antihypertenznou liečbou. Ak napriek použitiu antihypertenzív hypertenzia pretrváva, dávka cabozantinibu sa má znížiť. Ak je hypertenzia závažná

a pretrváva aj napriek antihypertenznej liečbe a zníženiu dávky cabozantinibu, cabozantinib sa má vysadiť. V prípade hypertenznej krízy sa má cabozantinib vysadiť.

Palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm

Pri užívaní cabozantinibu bol pozorovaný palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm (PPES). V prípade závažného PPES sa má zvážiť prerušenie liečby cabozantinibom. Liečba s nižšou dávkou cabozantinibu sa má znovu začať až po zlepšení PPES na 1. stupeň.

Proteinúria

Pri užívaní cabozantinibu bola pozorovaná proteinúria. Počas liečby cabozantinibom sa majú pravidelne sledovať proteíny v moči. Ak sa u pacienta vyvinie nefrotický syndróm, cabozantinib sa má vysadiť.

Syndróm reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie

Pri užívaní cabozantinibu bol pozorovaný syndróm reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS), známy aj ako syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (PRES). O tomto syndróme je nutné uvažovať u všetkých pacientov s viacerými príznakmi, ako sú záchvaty, bolesť hlavy, poruchy videnia, zmätenosť alebo zmenená duševná funkcia. U pacientov s RPLS sa má cabozantinib vysadiť.

Predĺženie QT intervalu

Cabozantinib sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou predĺženia QT intervalu, u pacientov užívajúcich antiarytmiká alebo u pacientov s relevantným preexistujúcim srdcovým ochorením, bradykardiou alebo výkyvmi hladín elektrolytov. Počas používania cabozantinibu sa má zvážiť pravidelné sledovanie EKG a elektrolytov (sérového vápnika, draslíka a horčíka).

Induktory a inhibítory CYP3A4

Cabozantinib je substrátom pre CYP3A4. Súbežné podávanie cabozantinibu so silným inhibítorom CYP3A4 ketokonazolom viedlo k zvýšeniu expozície cabozantinibu v plazme. Pri podávaní cabozantinibu spolu so silnými inhibítormi CYP3A4 sa vyžaduje opatrnosť. Súbežné podávanie cabozantinibu so silným induktorom CYP3A4 rifampicínom viedlo k zníženiu expozície cabozantinibu v plazme. Preto sa treba vyhnúť dlhodobému podávaniu liekov, ktoré sú silnými induktormi CYP3A4, spolu s cabozantinibom (pozri

časti 4.2 a 4.5).

Substráty P-glykoproteínu

Cabozantinib bol inhibítorom (IC50 = 7,0 μM), ale nie substrátom P-glykoproteínových (P-gp) transportných aktivít v dvojsmernom testovacom systéme, ktorý používal bunky MDCK-MDR1. Cabozantinib preto môže mať potenciál zvýšiť koncentrácie súbežne podávaných substrátov P-gp v plazme. Pri užívaní cabozantinibu musia byť pacienti upozornení na užívanie substrátov P-gp (ako je fexofenadín, aliskirén, ambrisentan, dabigatran etexilát, digoxín, kolchicín, maravirok, posakonazol, ranolazín, saxagliptín, sitagliptín, talinolol, tolvaptan) (pozri časť 4.5).

Inhibítory MRP2

Podávanie inhibítorov MRP2 môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie cabozantinibu v plazme. Preto sa má k súčasnému užívaniu inhibítorov MRP2 (napr. cyklosporínu, efavirenzu, emtricitabínu) pristupovať

s opatrnosťou (pozri časť 4.5).

Upozornenie v súvislosti s pomocnými látkami

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, Lapp laktázovej deficiencie alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Účinok iných liekov na cabozantinib

Inhibítory a induktory CYP3A4

Podávanie silného inhibítora CYP3A4 ketokonazolu (400 mg denne počas 27 dní) zdravým dobrovoľníkom znížilo klírens cabozantinibu (o 29 %) a zvýšilo expozíciu cabozantinibu v plazme po jednorazovej dávke (AUC) o 38 %. Preto sa má k súčasnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. ritonaviru, itrakonazolu, erytromycínu, klaritromycínu, grapefruitového džúsu) s cabozantinibom pristupovať opatrne.

Podávanie silného induktora CYP3A4 rifampicínu (600 mg denne počas 31 dní) zdravým dobrovoľníkom zvýšilo klírens cabozantinibu (4,3-krát) a znížilo expozíciu cabozantinibu v plazme po jednorazovej dávke (AUC) o 77 %. Preto sa treba vyhnúť dlhodobému súbežnému podávaniu induktorov CYP3A4 (napr. fenytoínu, karbamazepínu, rifampicínu, fenobarbitalu alebo rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum]) s cabozantinibom.

Látky meniace pH žalúdka

Súbežné podávanie inhibítora protónovej pumpy (PPI) ezomeprazolu (40 mg denne počas 6 dní) spolu

s jednorazovou dávkou cabozantinibu 100 mg zdravým dobrovoľníkom neviedlo ku klinicky významnému účinku na expozíciu cabozantinibu v plazme (AUC). Pri podávaní látok meniacich pH žalúdka (t. j. PPI, antagonistov receptorov H2 a antacíd) súbežne s cabozantinibom nie je indikovaná úprava dávky.

Inhibítory MRP2

Údaje in vitro preukázali, že cabozantinib je substrátom MRP2. Podávanie inhibítorov MRP2 preto môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie cabozantinibu v plazme.

Sekvestranty žlčových solí

Sekvestranty žlčových solí, napríklad cholestyramín a cholestagel, môžu interagovať s cabozantinibom a môžu ovplyvniť absorpciu (alebo reabsorpciu), čo môže viesť k zníženej expozícii (pozri časť 5.2).

Klinický význam týchto potenciálnych interakcií nie je známy.

Účinok cabozantinibu na iné lieky

Účinok cabozantinibu na farmakokinetiku antikoncepčných steroidov sa neskúmal. Keďže nie je možné zaručiť nezmenený antikoncepčný účinok, odporúča sa používať ďalšiu antikoncepčnú metódu, napríklad bariérovú.

Substráty P-glykoproteínu

Cabozantinib bol inhibítorom (IC50 = 7,0 μM), ale nie substrátom transportných aktivít P-gp v dvojsmernom testovacom systéme, ktorý používal bunky MDCK-MDR1. Cabozantinib preto môže mať potenciál zvýšiť koncentrácie súbežne podávaných substrátov P-gp v plazme. Pri užívaní cabozantinibu musia byť pacienti upozornení na užívanie substrátov P-gp (ako je fexofenadín, aliskirén, ambrisentan, dabigatran etexilát, digoxín, kolchicín, maravirok, posakonazol, ranolazín, saxagliptín, sitagliptín, talinolol, tolvaptan).

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/mužská a ženská antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené, aby sa vyhli tehotenstvu, kým užívajú cabozantinib. Partnerky pacientov užívajúcich cabozantinib sa takisto musia vyhnúť tehotenstvu. Pacienti aj pacientky a ich partneri a partnerky majú počas liečby a aspoň 4 mesiace po jej skončení používať účinné metódy antikoncepcie.

Keďže perorálnu antikoncepciu nie je možné považovať za „účinnú metódu antikoncepcie“, je nutné ju používať spolu s ďalšou metódou, napríklad bariérovou (pozri časť 4.5).

Gravidita

Štúdie s tehotnými ženami užívajúcimi cabozantinib sa neuskutočnili. Štúdie na zvieratách preukázali embryofetálne a teratogénne účinky (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Cabozantinib sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu cabozantinibom.

Dojčenie

Nie je známe, či sa cabozantinib a/alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Z dôvodu možného poškodenia dieťaťa má matka prerušiť dojčenie počas liečby cabozantinibom a počas aspoň 4 mesiacov po jej skončení.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o fertilite u človeka. Podľa neklinických zistení týkajúcich sa bezpečnosti sa fertilita mužov aj žien môže liečbou cabozantinibom zhoršiť (pozri časť 5.3). Muži aj ženy musia byť poučení, aby vyhľadali odborníka a pred liečbou zvážili zachovanie fertility.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Cabozantinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. S cabozantinibom sa spájajú nežiaduce reakcie ako únava a slabosť. Preto sa odporúča opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie spojené s cabozantinibom sú abdominálna bolesť (3 %), pleurálny výpotok (3 %), hnačka (2 %) a nauzea (2 %). Najčastejšie nežiaduce reakcie všetkých stupňov (postihujúce aspoň 25 % pacientov) zahŕňali hnačku (74 %), únavu (56 %), nauzeu (50 %), zníženú chuť do jedla (46 %), palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm (PPES) (42 %), hypertenziu (37 %), vracanie (32 %), zníženie hmotnosti (31 %) a zápchu (25 %).

Tabuľka nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 2 podľa triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA a frekvencie výskytu. Frekvencie sú založené na všetkých stupňoch a sú definované takto: veľmi časté

(≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie hlásené pri cabozantinibe

Trieda orgánových

Veľmi časté

Časté

Menej časté

systémov podľa

 

 

 

databázy MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

 

absces

 

 

 

 

 

Poruchy krvi

anémia

 

 

a lymfatického systému

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy endokrinného

hypotyreóza

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy metabolizmu

znížená chuť do jedla,

dehydratácia

 

a výživy

hypofosfatémia,

 

 

 

hypoalbuminémia,

 

 

 

hypomagneziémia,

 

 

 

hyponatrémia,

 

 

 

hypokaliémia,

 

 

 

hyperkaliémia,

 

 

 

hypokalcémia,

 

 

 

hyperbilirubinémia

 

 

 

 

 

 

Poruchy nervového

dysgeúzia, bolesť hlavy,

 

kŕče

systému

závraty

 

 

 

 

 

 

Poruchy ucha

 

tinitus

 

a labyrintu

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ciev

hypertenzia

pľúcna embólia

 

 

 

 

 

Poruchy dýchacej

dysfónia, dyspnoe, kašeľ

 

 

sústavy, hrudníka

 

 

 

a mediastína

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

hnačka, nauzea, vracanie,

abdominálna bolesť

análna fistula,

gastrointestinálneho

stomatitída, zápcha,

v hornej časti,

pankreatitída

traktu

abdominálna bolesť,

gastroezofageálna

 

 

dyspepsia

refluxná choroba,

 

 

 

hemoroidy

 

 

 

 

 

Poruchy pečene

 

 

cholestatická hepatitída

a žlčových ciest

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy kože

palmárno-plantárny

pruritus, alopécia

 

a podkožného tkaniva

erytrodyzestetický

 

 

 

syndróm, vyrážka, suchá

 

 

 

koža

 

 

 

 

 

 

Poruchy kostrovej

bolesť v končatine,

 

osteonekróza čeľuste

a svalovej sústavy

svalové kŕče, artralgia

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy obličiek

proteinúria

 

 

a močových ciest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trieda orgánových

Veľmi časté

Časté

Menej časté

systémov podľa

 

 

 

databázy MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Celkové poruchy

únava, zápal sliznice,

periférny edém

 

a reakcie v mieste

asténia

 

 

podania

 

 

 

 

 

 

 

Laboratórne a funkčné

znížená telesná hmotnosť,

 

 

vyšetrenia

zvýšená hladina ALT,

 

 

 

AST a ALP v sére,

 

 

 

zvýšená hladina

 

 

 

kreatinínu, zvýšená

 

 

 

hladina triglyceridov,

 

 

 

hyperglykémia,

 

 

 

hypoglykémia,

 

 

 

lymfopénia, neutropénia,

 

 

 

trombocytopénia, zvýšená

 

 

 

hladina GGT, zvýšená

 

 

 

hladina amylázy, zvýšená

 

 

 

hladina cholesterolu

 

 

 

v krvi, zvýšená hladina

 

 

 

lipázy

 

 

 

 

 

 

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Údaje o nasledujúcich reakciách pochádzajú od pacientov, ktorí dostávali Cabometyx 60 mg perorálne raz denne v úvodnej štúdii RCC (časť 5.1).

Perforácia gastrointestinálneho traktu

Perforácie gastrointestinálneho traktu boli hlásené u 0,9 % pacientov s RCC liečených cabozantinibom (3/331). Udalosti boli 2. alebo 3. stupňa. Medián času do nástupu bol 10,0 týždňa. V klinickom programe s cabozantinibom sa vyskytli aj smrteľné perforácie.

Fistuly

Fistuly boli hlásené u 1,2 % (4/331) pacientov liečených cabozantinibom a zahŕňali análne fistuly u 0,6 % (2/331) pacientov liečených cabozantinibom. Jedna udalosť bola 3. stupňa, ostatné boli 2. stupňa. Medián času do nástupu bol 30,3 týždňa.

Hemorágia

Výskyt závažných hemoragických udalostí (stupeň ≥ 3) bol 2,1 % u pacientov s RCC liečených cabozantinibom (7/331). Medián času do nástupu bol 20,9 týždňa. V klinickom programe s cabozantinibom sa vyskytli aj smrteľné hemorágie.

Syndróm reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS)

V tejto štúdii nebol hlásený žiadny prípad RPLS, ale RPLS bola hlásená v iných klinických štúdiách.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Neexistuje špecifická liečba predávkovania cabozantinibom a neboli stanovené možné príznaky predávkovania.

V prípade podozrenia na predávkovanie sa má cabozantinib vysadiť a má sa začať s podpornou starostlivosťou. Na posúdenie možných zmien vývoja sa musia sledovať hodnoty metabolických klinických laboratórnych parametrov aspoň raz týždenne, alebo keď to vyžaduje klinický stav. Nežiaduce reakcie spojené s predávkovaním sa majú liečiť symptomaticky.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE26.

Mechanizmus účinku

Cabozantinib je malá molekula, ktorá inhibuje viacero receptorových tyrozínkináz (RTK) zapojených do rastu tumorov a angiogenézy, patologického remodelovania kostí, liekovej rezistencie a metastatickej progresie rakoviny. Hodnotila sa inhibičná aktivita cabozantinibu proti rôznym kinázam, pričom cabozantinib bol identifikovaný ako inhibítor receptorov MET (receptorový proteín rastového faktora hepatocytov) a VEGF (rastový faktor vaskulárneho endotelu). Cabozantinib navyše inhibuje iné tyrozínkinázy vrátane receptora GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptora faktora kmeňových buniek (KIT), TRKB, tyrozínkinázy-3 podobnej Fms (FLT3) a TIE-2.

Farmakodynamické účinky

Cabozantinib vykazuje od dávky závislú inhibíciu rastu tumoru, regresiu tumoru a/alebo inhibuje metastázy v širokom spektre predklinických modeloch tumorov.

Elektrofyziológia srdca

V kontrolovanej klinickej štúdii s pacientmi s medulárnym tyreoidálnym karcinómom sa po začatí liečby cabozantinibom (s dávkou 140 mg raz denne) pozorovalo predĺženie korigovaného intervalu QT podľa Fridericiu (QTcF) o 10 – 15 ms v 29. deň (ale nie v 1. deň) v porovnaní s východiskovým stavom. Tento

účinok nebol spojený so zmenou morfológie tvaru srdcovej krivky ani s novými rytmami. U žiadnych účastníkov tejto štúdie liečených cabozantinibom ani u pacientov liečených cabozantinibom v štúdii RCC

(s dávkou 60 mg) sa nepotvrdil interval QTcF > 500 ms.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinické údaje o karcinóme z renálnych buniek

Bezpečnosť a účinnosť CABOMETYXU sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii fázy 3. Pacienti (N = 658) s pokročilým RCC s komponentom zo svetlých buniek, ktorí predtým dostali aspoň 1 inhibítor receptorovej tyrozínkinázy VEGF (VEGFR TKI), boli randomizovaní (1:1) do skupiny

s CABOMETYXOM (N = 330) alebo everolimusom (N = 328). Pacienti mohli dostávať iné predchádzajúce liečby vrátane cytokínov a protilátok proti VEGF, receptoru pre programovanú smrť 1 (PD-1) alebo jeho ligandom. Zúčastniť sa mohli aj pacienti s liečenými metastázami v mozgu. Prežívanie bez progresie (PFS) posudzoval zaslepený nezávislý výbor pre rádiologické preskúmanie, pričom primárna analýza sa uskutočnila na prvých 375 randomizovaných účastníkoch. Sekundárnymi sledovanými parametrami účinnosti boli miera objektívnej odpovede (ORR) a celkové prežívanie (OS). Tumory sa posudzovali každých 8 týždňov počas prvých 12 mesiacov a potom každých 12 týždňov.

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi ramenami

s CABOMETYXOM a everolimusom podobné. Väčšina pacientov boli muži (75 %) s mediánom veku 62 rokov. Sedemdesiatjeden percent (71 %) pacientov dostalo len jeden predchádzajúci VEGFR TKI, 41 % pacientov dostalo ako jediný predchádzajúci VEGFR TKI sunitinib. Podľa kritérií onkologického centra Memorial Sloan Kettering Cancer Center pre kategórie prognostického rizika, 46 % prognóz bolo priaznivých (0 rizikových faktorov), 42 % stredných (1 rizikový faktor) a 13 % nepriaznivých (2 alebo 3 rizikové faktory). Päťdesiatštyri percent (54 %) pacientov malo 3 alebo viac orgánov s metastatickým ochorením, a to vrátane pľúc (63 %), lymfatických uzlín (62 %), pečene (29 %) a kostí (22 %). Medián trvania liečby bol 7,6 mesiaca (rozsah 0,3 – 20,5) u pacientov dostávajúcich CABOMETYX a 4,4 mesiaca (rozsah 0,21 – 18,9) u pacientov dostávajúcich everolimus.

Preukázalo sa štatisticky významné zlepšenie PFS u pacientov s CABOMETYXOM v porovnaní

s everolimusom (obrázok 1 a tabuľka 3). V čase analýzy PFS sa uskutočnila plánovaná predbežná analýza OS, ktorá nedosiahla predbežnú hranicu pre štatistickú významnosť (HR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006).

V následnej neplánovanej predbežnej analýze OS sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie u pacientov randomizovaných do skupiny s CABOMETYXOM v porovnaní s everolimusom (medián 21,4 mesiaca oproti 16,5 mesiaca; HR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; obrázok 2).

Prieskumné analýzy PFS a OS v ITT populácii takisto priniesli stabilné výsledky v prospech CABOMETYXU v porovnaní s everolimusom v rôznych podskupinách podľa veku (< 65 oproti ≥ 65), pohlavia, rizikovej skupiny MSKCC (priaznivá, stredná, nepriaznivá prognóza), stavu ECOG (0 oproti 1),

času od diagnózy po randomizáciu (< 1 rok oproti ≥ 1 rok), stavu MET tumoru (vysoká, nízka, neznáma), metastáz v kostiach (prítomnosť oproti neprítomnosti), viscerálnych metastáz (prítomnosť oproti neprítomnosti), viscerálnych metastáz a metastáz v kostiach (prítomnosť oproti neprítomnosti), počtu predchádzajúcich VEGFR-TKI (1 oproti ≥ 2), trvania prvej liečby VEGFR-TKI (≤ 6 mesiacov oproti > 6 mesiacov).

Výsledky mier objektívnej odpovede sú zhrnuté v tabuľke 4.

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa nezávislého výboru pre rádiologické preskúmanie (prvých 375 randomizovaných účastníkov)

 

l

1,0

 

a

0,8

bez rvuS iv

prežívania

rgor progresie

0,9

 

 

free

0,7

 

io n -

0,6

Pravdepodobnosť

e s s

0,5

Pfoilitybab

 

 

 

 

0,4

 

 

0,3

 

 

0,2

 

P r o

0,1

 

0,0

 

 

Počet pacientov

s rizikom: No. at Risk CABOMETYX CABOMETYX

Everolimusv r li

187 188

CABOMETYX

Everolimus

1 2

1 5

1 8

 

 

Mesiaceo n th s

 

 

 

Tabuľka 3: Zhrnutie zistení o PFS podľa nezávislého výboru pre rádiologické preskúmanie

 

Populácia s primárnou analýzou

Populácia s úmyslom liečby

 

PFS

 

 

 

Sledovaný

CABOMETYX

 

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

parameter

 

 

 

 

 

 

N = 187

 

N = 188

N = 330

N = 328

Medián PFS (95 %

7,4 (5,6, 9,1)

 

3,8 (3,7, 5,4)

7,4 (6,6, 9,1)

3,9 (3,7, 5,1)

IS), mesiace

 

 

 

 

 

HR (95 % IS),

0,58 (0,45, 0,74) p < 0,0001

0,51 (0,41, 0,62) p < 0,0001

hodnota p1

 

 

 

 

 

1 rozvrstvený log-rank test

 

 

 

 

 

 

 

 

Obrázok 2: Kaplanova-Mayerova krivka celkového prežívania

prežívania

1,0

0,9

iv a l

0,8

u r v

0,7

celkového f

 

ra Sll

0,6

O v e

0,5

o

0,4

Pravdepodobnosť

 

ilityb

0,3

o b a

0,2

P r

0,1

 

 

0,0

Počet pacientov s rizikom:

CABOMETYXC A B O M E T Y X

 

E v e ro lim u s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus

 

 

 

 

 

 

 

 

1 2

1 5

1 8

2 1

2 4

2 7

3 0

 

 

 

 

MesiaceM o n th s

 

 

 

 

 

CABOMETYX

Everolimus

Tabuľka 4: Súhrn výsledkov ORR podľa nezávislého výboru pre rádiologické preskúmanie (IRC) a preskúmania skúšajúceho

 

Primárna analýza ORR,

ORR podľa preskúmania

 

populácia s úmyslom liečby (IRC)

skúšajúceho, populácia

 

 

 

s úmyslom liečby

Sledovaný

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

parameter

 

 

 

 

 

N = 330

N = 328

N = 330

N = 328

ORR (len čiastkové

17 % (13 %,

3 % (2 %, 6 %)

24 % (19 %,

4 % (2 %, 7 %)

odpovede) (95 %

22 %)

 

29 %)

 

IS)

 

 

 

 

Hodnota p1

p < 0,0001

p < 0,0001

Čiastková odpoveď

17 %

3 %

24 %

4 %

Medián času do

1,91 (1,6, 11,0)

2,14 (1,9, 9,2)

1,91 (1,3, 9,8)

3,50 (1,8, 5,6)

prvej odpovede,

 

 

 

 

mesiace (95 % IS)

 

 

 

 

Stabilné ochorenie

65 %

62 %

63 %

63 %

ako najlepšia

 

 

 

 

odpoveď

 

 

 

 

Progresívne

12 %

27 %

9 %

27 %

ochorenie ako

 

 

 

 

najlepšia odpoveď

 

 

 

 

1 chí-kvadrátový test

 

 

 

 

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s CABOMETYXOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu karcinómu obličiek a obličkovej panvičky (okrem nefroblastómu, nefroblastomatózy, sarkómu zo svetlých buniek, mezoblastového nefrómu, medulárneho

karcinómu obličky a rabdoidného tumoru obličky) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť

4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní cabozantinibu sa maximálna koncentrácia cabozantinibu v plazme dosiahne 2 až 3 hodiny po užití. Profily koncentrácie v plazme v závislosti od času ukázali druhú maximálnu hodnotu absorpcie približne 24 hodín po podaní, čo nasvedčuje možnej enterohepatálnej recirkulácii cabozantinibu.

Podávanie opakovanej dennej dávky cabozantinibu 140 mg počas 19 dní viedlo k približne 4-násobku5-násobku priemernej akumulácie cabozantinibu (na základe hodnoty AUC) v porovnaní s podaním jednorazovej dávky. Rovnovážny stav sa dosiahol približne v 15. deň.

Jedlo bohaté na tuky stredne výrazne zvýšilo hodnoty Cmax a AUC (41 %, resp. 57 %) v porovnaní so stavom na lačno u zdravých dobrovoľníkov, ktorým sa cabozantinib podal v jednorazovej perorálnej dávke 140 mg. Informácie o presnom účinku jedla požitého 1 hodinu po podaní cabozantinibu nie sú k dispozícii.

Nebolo možné preukázať biologickú rovnocennosť kapsuly a tablety cabozantinibu po jednorazovej dávke 140 mg zdravým účastníkom. V prípade tabletovej formy (CABOMETYX) sa pozoroval 19 % nárast hodnoty Cmax v porovnaní s kapsulovou formou (COMETRIQ). Medzi tabletou (CABOMETYX) a kapsulou

(COMETRIQ) cabozantinibu sa pozoroval menej než 10 % rozdiel v hodnote AUC.

Distribúcia

Cabozantinib je v ľudskej plazme in vitro silne viazaný na proteíny (≥ 99,7 %). Na základe populačného farmakokinetického (FK) modelu sa stanovil distribučný objem (Vz) približne 319 l (SE: ± 2,7 %).

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene nebola zmenená väzba na proteíny.

Biotransformácia

Cabozantinib sa metabolizoval in vivo. V plazme boli prítomné štyri metabolity s expozíciou (AUC) vyššou ako 10 % materskej látky: XL184-N-oxid, štiepny produkt XL184-amidu, hydroxysíran XL184 a štiepny produkt 6-desmetyl-amidu síran. Oba nekonjugované metabolity (XL184-N-oxid a štiepny produkt XL184- amidu), ktoré majú < 1 % schopnosť inhibície cieľovej kinázy v porovnaní s materským cabozantinibom, predstavujú < 10 % celkovej expozície v plazme spojenej s liekom.

Cabozantinib je in vitro substrátom metabolizmu CYP3A4, keďže neutralizačná protilátka proti CYP3A4 inhibovala tvorbu metabolitu XL184-N-oxidu o > 80 % pri inkubácii katalyzovanej NADPH v ľudských pečeňových mikrozómoch (HLM). Naproti tomu neutralizačné protilátky proti CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1 nemali žiadny účinok na tvorbu metabolitov cabozantinibu. Neutralizačná protilátka proti CYP2C9 mala minimálny účinok na tvorbu metabolitov cabozantinibu (t. j. < 20 % zníženie).

Eliminácia

V populačnej FK analýze cabozantinibu s použitím údajov získaných od 318 pacientov s RCC a 63 normálnych zdravých dobrovoľníkov po perorálnom podaní dávok 60 mg, 40 mg a 20 mg je koncový polčas cabozantinibu v plazme približne 99 hodín. Priemerný klírens (CL/F) v rovnovážnom stave bol odhadnutý na 2,2 l/h. Počas 48-dňového obdobia zberu po jednorazovej dávke 14C-cabozantinibu zdravým dobrovoľníkom bolo zachytených približne 81 % celkovej podanej rádioaktivity, a to 54 % v stolici a 27 % v moči.

Farmakokinetika v osobitných populáciách pacientov

Porucha funkcie obličiek

Výsledky štúdie s pacientmi s poruchou funkcie obličiek ukazujú, že pomery geometrického priemeru cabozantinibu v plazme metódou najmenších štvorcov, Cmax a AUC0-inf boli o 19 % a 30 % vyššie

u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (90 % IS pre Cmax 91,60 % až 155,51 %; AUC0-inf 98,79 %

až 171,26 %) a o 2 % a 6 – 7 % vyššie u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (90 % IS pre Cmax 78,64 % až 133,52 %; AUC0-inf 79,61 % až 140,11 %) než u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek sa neskúmali.

Porucha funkcie pečene

Výsledky štúdie s pacientmi s poruchou funkcie pečene ukazujú, že expozícia (AUC0-inf) sa zvýšila o 81 % u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene a o 63 % u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (90 % IS pre AUC0-inf: 121,44 % až 270,34 % pre miernu a 107,37 % až 246,67 % pre stredne závažnú poruchu). Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene sa neskúmali.

Rasa

V populačnej FK analýze neboli neidentifikované klinicky podstatné rozdiely vo FK cabozantinibu na základe rasy.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie, ktoré sa nepozorovali v klinických štúdiách, ale pozorovali sa u zvierat pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie, boli tieto:

V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u potkanov a psov v trvaní až 6 mesiacov boli cieľovými orgánmi toxicity gastrointestinálny trakt, kostná dreň, lymfoidné tkanivá, obličky, tkanivá nadobličiek

a reprodukčného systému. Hodnota, pri ktorej sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky (NOAEL), bola pri týchto nálezoch nižšia ako hladiny klinickej expozície u človeka pri zamýšľanej terapeutickej dávke.

V štandardnej súprave genotoxických testov cabozantinib nevykazoval žiadny mutagénny ani klastogénny potenciál. V myšacom modeli rasH2 cabozantinib nebol karcinogénny pri mierne vyššej expozícii než je predpokladaná expozícia pri terapii u ľudí.

Štúdie fertility u potkanov preukázali zníženú samčiu aj samičiu fertilitu. U samcov psov sa navyše pozorovala hypospermatogenéza pri hladinách expozície nižších ako hladiny klinickej expozície u človeka pri zamýšľanej terapeutickej dávke.

Štúdie embryofetálneho vývinu sa vykonali u potkanov a králikov. U potkanov spôsoboval cabozantinib postimplantačné straty, fetálny edém, rázštep podnebia/pier, dermálnu apláziu a deformovaný alebo rudimentárny chvost. U králikov cabozantinib spôsoboval zmeny fetálneho mäkkého tkaniva (zmenšená veľkosť sleziny, malé alebo chýbajúce stredné laloky pľúc) a zvýšený fetálny výskyt celkových malformácií. Hodnota NOAEL pre embryofetálnu toxicitu a teratogénne nálezy bola nižšia ako hladiny klinickej expozície u človeka pri zamýšľanej terapeutickej dávke.

Mláďatá potkanov (porovnateľné s pediatrickou populáciou > 2 roky), ktorým bol podaný cabozantinib, vykazovali zvýšené hodnoty leukocytov, zníženú hematopoézu, pubescentný/nevyzrelý samičí reprodukčný systém (bez oneskoreného otvárania vagíny), abnormality zubov, znížený obsah minerálov v kostiach

a kostnú denzitu, pigmentáciu pečene a lymfoidnú hyperpláziu lymfatických uzlín. Nálezy na maternici/vaječníkoch a zníženie hematopoézy sa zdali prechodné, zatiaľ čo účinky na kostné parametre

a pigmentáciu pečene boli trvalé. Mláďatá potkanov (porovnateľné s pediatrickou populáciou < 2 roky) mali podobné nálezy súvisiace s liečbou, ale zdali sa citlivejšie na toxicitu súvisiacu s cabozantinibom pri porovnateľných dávkach.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Obsah tablety mikrokryštalická celulóza bezvodá laktóza hydroxypropylcelulóza

sodná soľ kroskarmelózy bezvodý koloidný oxid kremičitý magnéziumstearát

Filmový obal hypromelóza

oxid titaničitý (E171) triacetín

žltý oxid železitý (E172)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Blistre z PVC/PCTFE s pretlačovacou hliníkovou fóliou na zadnej strane, obsahujúce 7 filmom obalených tabliet. Každá škatuľa obsahuje 4 blistrové stripy s 28 filmom obalenými tabletami.

Fľaša z HDPE s polypropylénovým uzáverom s detskou poistkou a tromi 1-gramovými nádobkami so silikagélovým vysúšadlom. Každá fľaša obsahuje 30 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Francúzsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Cabometyx 20 mg filmom obalené tablety

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

Cabometyx 40 mg filmom obalené tablety

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

Cabometyx 60 mg filmom obalené tablety

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis