Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Voľba jazykovej verzie

Capecitabine Medac (capecitabine) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Názov liekuCapecitabine Medac
Kód ATC klasifikácieL01BC06
Látkacapecitabine
Výrobcamedac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

1.NÁZOV LIEKU

Capecitabine medac 150 mg filmom obalené tablety

Capecitabine medac 300 mg filmom obalené tablety

Capecitabine medac 500 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Capecitabine medac 150 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg kapecitabínu.

Capecitabine medac 300 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 300 mg kapecitabínu.

Capecitabine medac 500 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg kapecitabínu.

Pomocné látky so známym účinkom

Capecitabine medac 150 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 7 mg bezvodej laktózy

Capecitabine medac 300 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 15 mg bezvodej laktózy

Capecitabine medac 500 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg bezvodej laktózy

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Capecitabine medac 150 mg filmom obalené tablety

Filmom obalené tablety sú bikonvexné tablety svetlobroskyňovej farby a podlhovastého tvaru s dĺžkou 11,4 mm a šírkou 5,3 mm s označením „150“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

Capecitabine medac 300 mg filmom obalené tablety

Filmom obalené tablety sú biele až špinavobiele bikonvexné tablety podlhovastého tvaru s dĺžkou 14,6 mm a šírkou 6,7 mm a s označením „300“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

Capecitabine medac 500 mg filmom obalené tablety

Filmom obalené tablety sú bikonvexné tablety broskyňovej farby a podlhovastého tvaru s dĺžkou 15,9 mm a šírkou 8,4 mm a s označením „500“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Liek Capecitabine medac je indikovaná na liečbu:

na adjuvantnú liečbu pacientom po operácii karcinómu hrubého čreva III. štádia (podľa Dukesa stupeň C) (pozri časť 5.1).

metastatického kolorektálneho karcinómu (pozri časť 5.1).

ako liek prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka v kombinácii s režimom na báze platiny (pozri časť 5.1).

v kombinácii s docetaxelom (pozri časť 5.1) na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predošlá liečba mala obsahovať antracyklín.

ako monoterapia pacientom s lokálne rozvinutým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní taxánov a antracyklínov alebo pacientom, u ktorých nie je indikovaná ďalšia liečba antracyklínom.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liek Capecitabine medac má predpisovať iba kvalifikovaný lekár, ktorý má skúsenosti s používaním protinádorových liekov. Počas prvého cyklu liečby sa odporúča starostlivé sledovanie všetkých pacientov.

Ak dôjde k progresii ochorenia alebo k toxickým prejavom, ktoré pacient netoleruje, liečba sa má ukončiť. Výpočty štandardnej a zníženej dávky lieku Capecitabine medac na základe plochy povrchu tela pre úvodnú dávku 1 250 mg/m² sú uvedené v tabuľke 1 a pre úvodnú dávku 1 000 mg/m² sú uvedené v tabuľke 2.

Dávkovanie

Odporúčané dávkovanie (pozri časť 5.1):

Monoterapia

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm prsníka

Keď sa kapecitabín podáva v monoterapii, odporúčaná úvodná dávka v adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva, metastatického kolorektálneho karcinómu alebo lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka je 1 250 mg/m², podávaná dvakrát denne (ráno a večer; t.j. celková denná dávka je 2 500 mg/m²) počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby. Adjuvantná liečba pacientov s karcinómom hrubého čreva v štádiu III má trvať 6 mesiacov.

Kombinovaná liečba

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm žalúdka

V kombinovanej liečbe sa má odporúčaná úvodná dávka kapecitabínu znížiť na dávku

800 - 1 000 mg/m², ak sa podáva dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby alebo na dávku 625 mg/m² dvakrát denne, ak sa podáva kontinuálne (pozri časť 5.1). V kombinácii

s irinotekanom je odporúčaná začiatočná dávka 800 mg/m², ak sa podáva dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby v kombinácii s irinotekanom 200 mg/m² v deň 1. Zaradenie bevacizumabu v kombinovanom režime nemá účinok na úvodnú dávku kapecitabínu.

Podľa súhrnu charakteristických vlastností cisplatiny sa má pred liečbou cisplatinou, a teda aj pred liečbou kombináciou kapecitabínu a cisplatiny, podať premedikácia na udržiavanie dostatočnej hydratácie a na prevenciu emézy. U pacientov, ktorí dostávajú liečbu kombináciou kapecitabínu a oxaliplatiny sa podľa Súhrnu charakteristických vlastností oxaliplatiny odporúča premedikácia

antiemetikami. U pacientov s karcinómom hrubého čreva v III. štádiu sa odporúča adjuvantná liečba v trvaní 6 mesiacov.

Karcinóm prsníka

V kombinácii s docetaxelom sa v liečbe metastatického karcinómu prsníka odporúča úvodná dávka kapecitabínu 1 250 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby,

v kombinácii s docetaxelom v dávke 75 mg/m², ktorý sa podáva formou 1 hodinu trvajúcej i. v. infúzie, raz za 3 týždne. Podľa súhrnu charakteristických vlastností docetaxelu sa má pred liečbou docetaxelom, a teda aj pred liečbou kombináciou kapecitabínu a docetaxelu, podať premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, napr. dexametazónom.

Výpočty dávky Capecitabine medac

Tabuľka 1 Výpočty štandardnej a zníženej dávky kapecitabínu na základe plochy povrchu tela pre úvodnú dávku 1 250 mg/m²

 

 

Dávka 1 250 mg/m² (dvakrát denne)

 

 

Plná dávka

Počet 150 mg tabliet, 300 mg

Znížená dávka

Znížená dávka

 

 

tabliet a/alebo 500 mg tabliet

(75 %)

(50 %)

 

 

pre jednotlivú dávku (každá

 

 

 

1 250 mg/m²

jednotlivá dávka sa má podať

950 mg/m²

625 mg/m²

 

 

 

ráno a večer)

 

 

 

Plocha povrchu

Jednotlivá

 

 

 

 

 

Jednotlivá

Jednotlivá

dávka

150 mg

 

300 mg

 

500 mg

dávka

dávka

tela (m²)

 

 

(mg)

 

 

 

 

 

(mg)

(mg)

 

 

 

 

 

 

≤ 1,26

1 500

-

 

-

 

1 150

1,27 - 1,38

1 650

 

-

 

1 300

1,39 - 1,52

1 800

-

 

 

1 450

1,53 - 1,66

2 000

-

 

-

 

1 500

1 000

1,67 - 1,78

2 150

 

-

 

1 650

1 000

1,79 - 1,92

2 300

-

 

 

1 800

1 150

1,93 - 2,06

2 500

-

 

-

 

1 950

1 300

2,07 - 2,18

2 650

 

-

 

2 000

1 300

>2,19

2 800

-

 

 

2 150

1 450

Tabuľka 2 Výpočty štandardnej a zníženej dávky kapecitabínu na základe plochy povrchu tela pre úvodnú dávku 1 000 mg/m²

 

 

Dávka 1 000 mg/m² (dvakrát denne)

 

 

Plná dávka

Počet 150 mg tabliet, 300 mg

Znížená dávka

Znížená dávka

 

 

tabliet a/alebo 500 mg tabliet

(75 %)

(50 %)

 

 

pre jednotlivú dávku (každá

 

 

 

1 000 mg/m²

jednotlivá dávka sa má podať

750 mg/m²

500 mg/m²

 

 

 

ráno a večer)

 

 

 

Plocha povrchu

Jednotlivá

 

 

 

 

 

Jednotlivá

Jednotlivá

dávka

150 mg

 

300 mg

 

500 mg

dávka

dávka

tela (m²)

 

 

(mg)

 

 

 

 

 

(mg)

(mg)

 

 

 

 

 

 

< 1,26

1 150

 

-

 

1,27 - 1,38

1 300

-

 

 

1 000

1,39 - 1,52

1 450

 

 

1 100

1,53 - 1,66

1 600

-

 

 

1 200

1,67 - 1,78

1 750

 

 

1 300

1,79 - 1,92

1 800

-

 

 

1 400

1,93 - 2,06

2 000

-

 

-

 

1 500

1 000

2,07 - 2,18

2 150

 

-

 

1 600

1 050

> 2,19

2 300

-

 

 

1 750

1 100

Úprava dávkovania počas liečby

Všeobecné informácie

Toxicita kapecitabínu sa dá zvládnuť symptomatickou liečbou a/alebo úpravou dávky (zníženie dávok alebo prerušenie liečby). Ak sa raz dávka zníži, nemá sa neskôr opäť zvyšovať. Pri toxicitách, ktoré sa podľa názoru lekára pravdepodobne nestanú závažnými ani život ohrozujúcimi, napr. alopécia, porucha vnímania chuti, zmeny nechtov, môže liečba pokračovať v rovnakej dávke bez jej znižovania alebo bez prerušenia liečby. Pacienti užívajúci kapecitabín sa majú informovať, aby ihneď prerušili liečbu, ak sa u nich vyskytne stredne závažná alebo závažná toxicita. Dávky kapecitabínu, ktoré sa vynechajú pre prejavy toxicity, sa nenahrádzajú. Pri známkach toxicity sa odporúčajú nasledovné úpravy dávkovania:

Tabuľka 3 Schéma redukcie dávok kapecitabínu (3 týždňový liečebný cyklus alebo kontinuálna liečba)

Stupne

Zmena dávok počas liečebného cyklu

Úprava dávkovania pre

toxicity*

 

nasledujúci cyklus/dávku

 

 

(% úvodnej dávky)

• Stupeň 1

Udržiavať dávkovú hladinu

Udržiavať dávkovú hladinu

 

 

 

• Stupeň 2

 

 

 

 

 

- prvý výskyt

Prerušiť liečbu až do úpravy toxicity

100 %

- druhý výskyt

na 0 alebo I. stupeň

75 %

- tretí výskyt

 

50 %

- štvrtý výskyt

Liečbu ukončiť natrvalo

Neaplikovateľné

• Stupeň 3

 

 

 

 

 

- prvý výskyt

Prerušiť liečbu až do úpravy toxicity

75 %

- druhý výskyt

na 0. alebo I. stupeň

50 %

- tretí výskyt

Liečbu ukončiť natrvalo

Neaplikovateľné

• Stupeň 4

 

 

 

 

 

- prvý výskyt

Liečbu vysadiť natrvalo

50 %

 

alebo

 

 

prerušiť liečbu až do úpravy toxicity

 

 

na 0. alebo I. stupeň, ak si lekár myslí, že je

 

 

to v najlepšom záujme pacienta

 

- druhý výskyt

Liečbu vysadiť natrvalo

Neaplikovateľné

* Podľa všeobecne používaných kritérií toxicity (verzia 1) Skupiny pre klinické štúdie Národného onkologického ústavu v Kanade (NCIC CTG) alebo všeobecne používaných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (CTCAE) Programu hodnotiaceho liečbu rakoviny, Národného onkologického ústavu v USA, verzia 4.0. Syndróm „ruka-noha“ (hand-foot syndrome, HFS) a hyperbilirubinémia, pozri časť 4.4.

Hematológia

Pacienti s východiskovým počtom neutrofilov < 1,5 x 109/l a/alebo počtom trombocytov < 100 x 109/l pred liečbou sa nemajú liečiť kapecitabínom. Ak neplánované laboratórne vyšetrenia počas liečebného cyklu ukazujú, že počet neutrofilov klesol pod 1,0 x 109/l alebo že počet trombocytov klesol pod

75 x 109/l, liečba kapecitabínom sa má prerušiť.

Úpravy dávkovania z dôvodu prejavov toxicity, keď sa kapecitabín používa v 3-týždňovom liečebnom cykle v kombinácii s inými liekmi

Keď sa kapecitabín používa v 3-týždňovom liečebnom cykle v kombinácii s inými liekmi, úpravy dávkovania z dôvodu prejavov toxicity sa majú robiť podľa vyššie uvedenej tabuľky 3 pre kapecitabín a podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností.

Ak sa v čase začatia ďalšieho liečebného cyklu musí odložiť podanie buď kapecitabínu, alebo iného lieku (liekov), má sa prerušiť podávanie celej liečby až do času, kedy sa môže obnoviť liečba všetkými liekmi.

Pri prejavoch toxicity počas liečebného cyklu, ktoré podľa lekára nesúvisia s kapecitabínom, má liečba kapecitabínom pokračovať a dávka druhého lieku sa má upraviť podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností.

Ak sa podávanie ďalšieho/ďalších liekov musí ukončiť natrvalo, liečba kapecitabínom môže pokračovať, ak sa dodržia požiadavky pre znovu začatie liečby kapecitabínom.

Toto odporúčanie platí pre všetky indikácie a pre všetky osobitné skupiny pacientov.

Úpravy dávkovania z dôvodu prejavov toxicity, keď sa kapecitabín používa kontinuálne v kombinácii s inými liekmi

Keď sa kapecitabín používa kontinuálne v kombinácii s inými liekmi, úpravy dávkovania z dôvodu prejavov toxicity sa majú robiť podľa vyššie uvedenej tabuľky 3 pre kapecitabín a podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností iného lieku (liekov).

Úprava dávkovania u osobitných skupín pacientov

Porucha funkcie pečene

Vzhľadom na nedostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti lieku u pacientov s poškodením funkcie pečene nie je možné odporučiť úpravu dávkovania v tejto populácii pacientov. Nie sú k dispozícii žiadne údaje u pacientov s ochorením pečene ako je cirhóza alebo hepatitída.

Porucha funkcie obličiek

Kapecitabín je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu < 30 ml/min [Cockroft a Gault]). Výskyt nežiaducich reakcií

3. alebo 4. stupňa u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 30 – 50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby sa odporúča znížiť úvodnú dávku na 75 % úvodnej dávky 1 250 mg/m². U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby sa nevyžaduje zníženie dávky, ak úvodná dávka bola 1 000 mg/m². Začiatočná dávka sa nemá meniť

u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 51 – 80 ml/min). Ak sa u pacienta počas liečby vyskytne nežiaduci účinok 2., 3. alebo 4. stupňa, je potrebné ho starostlivo sledovať, odporúča sa urýchlene prerušiť liečbu a ďalšiu dávku upraviť podľa tabuľky 3 uvedenej vyššie. Ak počas liečby vypočítaná hodnota klírensu kreatinínu klesne pod hodnotu 30 ml/min, liečba liekom Capecitabine medac sa má ukončiť. Odporúčania k úprave dávkovania pri poruche funkcie obličiek platia pre monoterapiu aj pre kombinovanú liečbu kapecitabín/docetaxel (pozri tiež nižšie uvedenú časť „Starší pacienti“).

Starší pacienti

Pri monoterapii kapecitabínom nie je potrebná úprava úvodnej dávky. Na druhej strane výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa bol častejší v skupine pacientov ≥ 60 rokov v porovnaní s mladšími pacientmi.

Keď sa kapecitabín používal v kombinácii s inými liekmi, u starších pacientov (≥ 65 rokov) sa

v porovnaní s mladšími pacientmi vyskytlo viac nežiaducich reakcií na liek (adverse drug reactions, ADR) 3. stupňa a 4. stupňa, vrátane nežiaducich reakcií na liek, ktoré viedli k ukončeniu liečby.

U pacientov ≥ 60 rokov sa odporúča starostlivé sledovanie.

-V kombinácii s docetaxelom: U pacientov vo veku 60 rokov sa pozoroval vyšší výskyt nežiaducich reakcií a závažných nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa spojených s liečbou (pozri časť 5.1). U pacientov vo veku 60 rokov alebo starších sa odporúča znížiť úvodnú dávku kapecitabínu na 75 % (950 mg/m² dvakrát denne). Ak sa u pacientov vo veku 60 rokov liečených zníženou dávkou kapecitabínu v kombinácii s docetaxelom neprejaví toxicita, môže sa dávka kapecitabínu opatrne zvýšiť na 1 250 mg/m² dvakrát denne.

Pediatrická populácia

Použitie lieku Capecitabine medac u pediatrickej populácie s indikáciou karcinómu hrubého čreva, kolorektálneho karcinómu, karcinómu žalúdka a prsníka nie je relevantné.

Spôsob podávania

Tablety Capecitabine medac sa majú prehltnúť a zapiť vodou do 30 minút po jedle.

4.3Kontraindikácie

Anamnéza ťažkých a neočakávaných reakcií na liečbu fluórpyrimidínmi.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo fluóruracil.

Pacienti so známou úplnou absenciou aktivity dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) (pozri časť 4.4).

Počas gravidity a dojčenia.

Pacienti s ťažkou leukopéniou, neutropéniou alebo trombocytopéniou.

Pacienti so závažným poškodením pečene.

Pacienti so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min).

Liečba sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom (pozri časť 4.5).

Ak je kontraindikácia na niektorý z liekov používaných v kombinovanom režime, tento liek sa nemá používať.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Toxické prejavy, ktoré obmedzujú dávkovanie

Medzi toxické prejavy, ktoré limitujú dávkovanie lieku, patrí hnačka, bolesť brucha, nevoľnosť, stomatitída a syndróm „ruka-noha“ (hand-foot syndrome (HFS), kožná reakcia na ruke a nohe, palmárno-plantárna erytrodyzestézia). Väčšina nežiaducich reakcií má reverzibilný charakter

a nevyžaduje si trvalé ukončenie liečby, hoci môže byť potrebné vysadiť niektoré dávky alebo znížiť dávkovanie.

Hnačka

Pacienti so závažnou hnačkou sa majú starostlivo sledovať a v prípade rozvoja dehydratácie sa im majú doplniť tekutiny a iónymajú doplniť tekutiny a elektrolytelektrolyt. Okrem toho sa môžu použiť bežné lieky proti hnačke (napr. loperamid). Hnačka 2. stupňa podľa NCIC CTC sa definuje ako

4 - 6 stolíc denne alebo v noci, hnačka 3. stupňa ako 7 – 9 stolíc denne alebo inkontinencia

a malabsorpcia a hnačka 4. stupňa ako 10 stolíc denne a viac alebo hnačka s prímesou krvi, príp. nutnosť parenterálnej podpornej výživy. V prípade potreby sa má uplatniť zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Dehydratácia

Pred liečbou sa má predísť dehydratácii alebo ju korigovať. Pacienti s anorexiou, asténiou, nauzeou, vracaním alebo hnačkou sa môžu rýchlo dehydratovať. Dehydratácia môže spôsobiť akútne zlyhanie obličiek, najmä u pacientov s už existujúcou zníženou funkciou obličiek alebo ak sa kapecitabín podáva súbežne so známymi nefrotoxickými liekmi. Akútne zlyhanie obličiek sekundárne po dehydratácii môže byť potenciálne smrteľné. Ak dôjde k 2. (alebo vyššiemu) stupňu dehydratácie, musí sa ihneď prerušiť liečba kapecitabínom a upraviť dehydratácia. V liečbe sa nesmie pokračovať, pokiaľ nie je pacient rehydratovaný a pokiaľ sa príčiny dehydratácie neodstránia alebo nie sú pod kontrolou. V prípade potreby sa má uplatniť úprava dávky z dôvodu dehydratácie (pozri časť 4.2).

Syndróm „ruka-noha“

HFS, známy tiež ako kožná reakcia na ruke a nohe alebo palmárno-plantárna erytrodyzestézia alebo akrálny erytém navodený chemoterapiou. 1. stupeň HFS sa definuje ako necitlivosť, dyzestézia/parestézia, mravenčenie, nebolestivý opuch alebo erytém

na rukách a/alebo nohách, prípadne nepríjemný pocit, ktorý nenarúša každodenné aktivity pacienta.

2.stupeň HFS je bolestivý erytém a opuch rúk a/alebo nôh, prípadne nepríjemný pocit, ktorý ovplyvňuje každodenné aktivity pacienta.

3.stupeň HFS je vlhké olupovanie, tvorba vriedkov a pľuzgierov a veľká bolesť rúk a/alebo nôh a/alebo veľmi nepríjemný pocit, ktorý znemožňuje pacientovi pracovať alebo vykonávať každodenné aktivity. Pretrvávajúci alebo závažný HFS (2. stupeň a vyšší) môže eventuálne viesť k vymiznutiu odtlačkov prstov, čo môže znemožniť identifikáciu pacienta.

Ak dôjde k rozvoju 2. alebo 3. stupňa HFS, podávanie kapecitabínu sa musí okamžite prerušiť až do ústupu tohto nežiaduceho účinku alebo zníženia jeho závažnosti na 1. stupeň. Po 3. stupni HFS sa majú znížiť nasledujúce dávky kapecitabínu. Keď sa kapecitabín a cisplatina používajú v kombinácii, použitie vitamínu B6 (pyridoxín) na symptomatickú alebo sekundárnu profylaktickú liečbu HFS sa neodporúča, pretože boli publikované správy o tom, že môže znížiť účinnosť cisplatiny. K dispozícii sú údaje, ktoré naznačujú, že dexpantenol je účinný v profylaxii HFS u pacientov liečených kapecitabínom.

Kardiotoxicita

Liečbu fluórpyrimidínmi sprevádzali kardiotoxické prejavy vrátane infarktu myokardu, anginy pectoris, arytmií, kardiogénneho šoku, náhlej smrti a zmien na EKG (vrátane veľmi zriedkavých prípadov predĺženia QT intervalu). Tieto nežiaduce účinky sa môžu častejšie vyskytnúť u pacientov s anamnézou ischemickej choroby srdca. U pacientov, ktorí užívajú kapecitabín, sa hlásili srdcové arytmie (vrátane fibrilácie komôr, „torsade de pointes“ a bradykardie), angina pectoris, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie a kardiomyopatia. U pacientov s anamnézou závažného ochorenia srdca, arytmií a anginy pectoris sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).

Hypo- alebo hyperkalciémia

Počas liečby kapecitabínom sa vyskytli prípady hypokalciémie alebo hyperkalciémie. U pacientov s existujúcou hypokalciémiou alebo hyperkalciémiou sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).

Ochorenia centrálneho alebo periférneho nervového systému

Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov s ochoreniami centrálneho alebo periférneho nervového systému, napr. metastázami v mozgu alebo neuropatiou (pozri časť 4.8).

Diabetes mellitus alebo poruchy elektrolytov

U diabetikov alebo u pacientov s poruchami iónov sa vyžaduje zvýšená opatrnosť pre možné zhoršenie týchto stavov počas liečby kapecitabínom.

Antikoagulácia kumarínovými derivátmi

V interakčnej štúdii s jednorazovými dávkami warfarínu došlo k signifikantnému zvýšeniu (+ 57 %) priemerných hodnôt AUC S-warfarínu. Tieto výsledky naznačujú interakciu, pravdepodobne vďaka inhibícii izoenzýmového systému cytochrómu P450 2C9 kapecitabínom. Pacienti liečení súčasne kapecitabínom a perorálnymi antikoagulanciami kumarínového typu sa musia pozorne sledovať (International Normalised Ratio [INR] alebo protrombínový čas) a dávka antikoagulancia sa má podľa výsledkov adekvátne upraviť (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie pečene

Vzhľadom na chýbajúce údaje o bezpečnosti a účinnosti kapecitabínu u pacientov s poškodením funkcie pečene sa majú pacienti s miernou až stredne závažnou dysfunkciou pečene starostlivo sledovať, bez ohľadu na prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni. Podávanie kapecitabínu sa má prerušiť, ak sa v dôsledku liečby zvýši hladina bilirubínu nad 3-násobok hornej hranice normy (ULN) alebo ak sa hodnoty transamináz (AST, ALT) zvýšia > 2,5 x ULN. Monoterapia kapecitabínom môže

pokračovať, keď hodnoty bilirubínu klesnú na ≤ 3 x ULN alebo pečeňové aminotransferázy klesnú na ≤ 2,5 x ULN.

Porucha funkcie obličiek

Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4 stupňa u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii (pozri časti 4.2 a 4.3).

Deficiencia dihydropyrimidíndehydrogenázy

Zriedkavo bola neočakávaná, závažná toxicita (napr. stomatitída, hnačka, zápal slizníc, neutropénia a neurotoxicita) spojená s 5-fluórouracilom (5-FU) pripisovaná deficiencii aktivity DPD.

Pacienti s nízkou alebo absentujúcou aktivitou DPD, enzýmom, ktorý ovplyvňuje odbúravanie fluóruracilu, sú vystavení zvýšenému riziku závažných, život ohrozujúcich alebo fatálnych nežiaducich reakcií spôsobených fluóruracilom. Hoci deficiencia DPD nemusí byť presne stanovená, je známe, že pacienti s istými homozygotnými alebo s istými zlúčeninami heterozygotných mutácií v géne DPYD, ktoré môžu spôsobiť úplnú alebo takmer úplnú absenciu enzymatickej aktivity DPD (stanovené laboratórnymi vyšetreniami), sú vystavení najvyššiemu riziku život ohrozujúcej alebo fatálnej toxicity a nemajú byť liečení kapecitabínu (pozri časť 4.3). U pacientov s úplnou absenciou aktivity DPD sa nepreukázala žiadna dávka ako bezpečná.

Pacienti s čiastočnou deficienciou DPD (napríklad pacienti s heterozygotnými mutáciami v géne DPYD), a tí, u ktorých sa zváži, že prínos kapecitabíny prevažuje nad rizikom (musí sa zvážiť aj vhodnosť alternatívnej chemoterapeutickej liečby bez fluórpyrimidínu), musia byť liečení

s maximálnou opatrnosťou a častým následným sledovaním s úpravou dávky podľa stupňa toxicity. Pre odporúčanie špecifickej dávky u pacientov s čiastočnou aktivitou DPD nie sú dostupné dostatočné údaje, ako sa zistilo špecifickým testovaním.

U pacientov s neznámou deficienciou DPD liečených kapecitabínom, sa môže objaviť život ohrozujúca toxicita, prejavujúca sa ako akútne predávkovanie (pozri časť 4.9). V prípade 2.-4. stupňa akútnej toxicity sa liečba musí okamžite prerušiť. Trvalé ukončenie liečby sa má zvážiť na základe klinického zhodnotenia nástupu, trvania a závažnosti pozorovanej toxicity.

Oftalmologické komplikácie

Pacienti sa majú starostlivo sledovať pre oftalmologické komplikácie, ako je keratitída a poruchy rohovky, najmä ak majú v anamnéze ochorenie očí. Liečba porúch očí sa má začať podľa klinickej potreby.

Závažné kožné reakcie

Kapecitabín môže vyvolať závažné kožné reakcie, napr. Stevensov-Johnsonov syndróm a toxickú epidermálnu nekrolýzu. Liečba kapecitabínom sa musí natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých počas liečby vznikne závažná kožná reakcia.

Pomocné látky

Pretože tento liek obsahuje bezvodú laktózu ako pomocnú látku, pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami intolerancie galaktózy, laponskou laktázovou deficienciou alebo s poruchou absorpcie glukózy a galaktózy nemajú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Interakcie s inými liekmi

Cytochróm P-450 2C9 (CYP2C9) substráty

Okrem warfarínu, žiadne formálne interakčné štúdie medzi kapecitabínom a inými CYP2C9 substrátmi neboli vykonané. Starostlivo sa má postupovať, ak sa kapecitabín podáva s 2C9 substrátmi (napr. fenytoín). Pozri tiež interakcie s kumarínovými antikoagulanciami nižšie a časť 4.4.

Kumarínové antikoagulanciá

U pacientov, ktorí užívajú kapecitabín súčasne s antikoagulanciami kumarínového typu, napr. warfarínom a fenprokumonom, sa opísali odchýlky koagulačných parametrov a/alebo krvácanie. K týmto nežiaducim reakciám došlo v období niekoľkých dní až mesiacov od začiatku liečby kapecitabínom, v niektorých prípadoch aj v priebehu jedného mesiaca od ukončenia liečby kapecitabínom.

V klinickej farmakokinetickej interakčnej štúdii zvýšila liečba kapecitabínom AUC S-warfarínu o 57 % po jednotlivej dávke 20 mg warfarínu a hodnotu INR o 91 %. Keďže metabolizmus R-warfarínu nebol ovplyvnený, výsledky naznačujú, že kapecitabín negatívne ovplyvňuje

izoenzým 2C9, ale nemá vplyv na izoenzýmy 1A2 a 3A4. Pacienti, ktorí užívajú kapecitabín súčasne s antikoagulanciami kumarínového typu sa musia pravidelne vyšetrovať z hľadiska odchýlok koagulačných parametrov (PT alebo INR) a podľa toho upraviť dávky antikoagulancia.

Fenytoín

Počas súbežnej liečby kapecitabínom a fenytoínom sa v jednotlivých prípadoch opísali zvýšené plazmatické koncentrácie fenytoínu aj s následnými príznakmi intoxikácie fenytoínom. Pacienti užívajúci kapecitabín v kombinácii s fenytoínom sa musia pravidelne sledovať z hľadiska zvýšených hladín fenytoínu v plazme.

Kyselina listová/kyselina folinová

V štúdii kombinovanej liečby kapecitabínom a kyselinou listovou sa zistilo, že kyselina listová významnejšie neovplyvňuje farmakokinetiku kapecitabínu a jej metabolitov. Na druhej strane má kyselina listová vplyv na farmakodynamiku kapecitabínu a kyselina listová môže zvýšiť toxicitu kapecitabínu: maximálna tolerovaná dávka (MTD) kapecitabínu podávaná samostatne v rámci intermitentnej liečby je 3 000 mg/m² denne, kým v kombinácii s kyselinou listovou (2 x 30 mg p.o. denne) je táto hodnota iba 2 000 mg/m² denne. Zvýšená toxicita môže súvisieť s prechodom z režimu 5-FU/LV na režim s kapecitabínom. Môže to tiež súvisieť so suplementáciou kyseliny listovej pri deficite folátov v dôsledku podobnosti medzi kyselinou folinovou a kyselinou listovou.

Sorivudín a analógy

Pozorovala sa klinicky významná lieková interakcia medzi sorivudínom a 5-FU vyplývajúca z inhibície DPD navodenej sorivudínom.

Táto interakcia vedie k vyššej toxicite fluórpyrimidínov a môže byť fatálna. Z toho dôvodu sa kapecitabín nesmie podávať súbežne so sorivudínom alebo s jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom (pozri časť 4.3). Medzi ukončením liečby sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom, a začiatkom liečby kapecitabínom musia uplynúť minimálne 4 týždne.

Antacidá

Skúmal sa vplyv antacíd, ktoré obsahujú hydroxid hlinitý a hydroxid horečnatý na farmakokinetiku kapecitabínu. Plazmatické koncentrácie kapecitabínu a jedného metabolitu 5’-deoxy-5-fluórocytidínu (5'-DFCR) sa mierne zvýšili, nezistil sa však žiadny vplyv na 3 hlavné metabolity kapecitabínu: 5’-deoxy-5-fluórouridín (5'-DFUR), 5-FU a α-fluóro-β-alaním (FBAL).

Alopurinol

Pozorovali sa interakcie 5-FU s alopurinolom, ktoré viedli k možnej nižšej účinnosti 5-FU. Alopurinol sa nemá podávať súčasne s kapecitabínom.

Interferón alfa

Hodnota MTD kapecitabínu podávanej v kombinácii s interferónom alfa-2a (3 MIU/m² denne) bola 2 000 mg/m², kým hodnota MTD kapecitabínu v monoterapii bola 3 000 mg/m² denne.

Rádioterapia

Hodnota MTD kapecitabínu v monoterapii pri prerušovanom režime je 3 000 mg/m² denne, zatiaľ čo v kombinácii s rádioterapiou rektálneho karcinómu je MTD kapecitabínu 2 000 mg/m² denne pri kontinuálnom režime alebo pri dennom podávaní od pondelka do piatku počas 6-týždňovej liečby rádioterapiou.

Oxaliplatina

Keď sa kapecitabín podával v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii s oxaliplatinou

a bevacizumabom, nedošlo k žiadnym klinicky významným rozdielom v expozícii kapecitabínu alebo jeho metabolitov, voľnej (neviazanej) platine alebo celkovej platine.

Bevacizumab

V prítomnosti oxaliplatiny nemal bevacizumab klinicky významný vplyv na farmakokinetické parametre kapecitabínu alebo jeho metabolitov.

Interakcie s jedlom

Vo všetkých klinických štúdiách dostávali pacienti kapecitabín do 30 minút po jedle. Keďže súčasné údaje o bezpečnosti a účinnosti sú založené na podávaní kapecitabínu s jedlom, odporúča sa užívať tento liek spolu s jedlom. Podávanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu (pozri časť 5.2).

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku sa musia poučiť o nutnosti používania antikoncepcie počas liečby kapecitabínom. Ak počas užívania kapecitabínu pacientka otehotnie, musí sa jej vysvetliť možné riziko pre plod. Počas liečby sa má používať efektívna metóda antikoncepcie.

Gravidita

U gravidných žien sa nevykonali žiadne klinické štúdie s kapecitabínom; je však možné, že ak sa kapecitabín podá gravidným ženám, môže zapríčiniť poškodenie plodu. V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách sa ukázalo, že kapecitabín viedol k embryotoxicite a teratogenicite. Tieto poznatky patria medzi očakávané účinky derivátov fluórpyrimidínu. Kapecitabín je kontraindikovaný počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa kapecitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí. U dojčiacich myší sa v mlieku zistili vysoké hladiny kapecitabínu a jeho metabolitov. Dojčenie má byť počas liečby kapecitabínom ukončená.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o kapecitabíne a vplyve na fertilitu. Do pivotných štúdií

s kapecitabínom boli zaradené ženy v plodnom veku a muži, iba ak sa dohodli na používaní prijateľného spôsobu antikoncepcie na zabránenie otehotnenia počas trvania štúdie a po primeranú dobu po liečbe.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kapecitabín má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Kapecitabín môže vyvolať závrat, únavu a nevoľnosť.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil kapecitabínu vychádza z údajov od viac ako 3 000 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo kapecitabínom v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách. Kapecitabín má porovnateľný bezpečnostný profil, keď sa používa v monoterapii metastatického karcinómu prsníka, metastatického kolorektálneho karcinómu a v adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva. Podrobnosti o najdôležitejších štúdiách, vrátane dizajnu štúdií a hlavných výsledkov účinnosti - pozri časť 5.1.

K najčastejšie hláseným a/alebo klinicky významným ADR v súvislosti s liečbou patrili gastrointestinálne poruchy (najmä hnačka, nevoľnosť, vracanie, abdominálna bolesť, stomatitída), HFS (palmárno-plantárna erytrodyzestézia), únava, asténia, anorexia, kardiotoxicita, zvýšená dysfunkcia obličiek u pacientov s už existujúcou poškodenou funkciou obličiek a trombóza/embólia.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

ADR, ktoré skúšajúci lekári dávali do možnej, pravdepodobnej alebo nepriamej súvislosti s podávaním kapecitabínu, sú uvedené v tabuľke 4 pre kapecitabín podávaný v monoterapii

a v tabuľke 5 pre kapecitabín podávaný v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách. Na označenie výskytu ADR sa používajú nasledovné kategórie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až

≤ 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). Výskyt ADR je v každej skupine usporiadaný v poradí klesajúcej závažnosti.

Monoterapia kapecitabínom

Tabuľka 4 uvádza ADR súvisiace s použitím kapecitabínu v monoterapii na základe súhrnnej analýzy údajov o bezpečnosti z troch najdôležitejších štúdií zahŕňajúcich viac ako 1 900 pacientov (štúdie M66001, SO14695 a SO14796). ADR sa doplnili do príslušnej skupiny výskytu podľa celkovej incidencie z tejto súhrnnej analýzy.

Tabuľka 4 Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré sa hlásili u pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii

Telový systém

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé/ veľmi

 

Všetky

Všetky stupne

Závažné a/alebo

zriedkavé

 

(skúsenosti po

 

stupne

 

život ohrozujúce

uvedení lieku na

 

 

 

(3. – 4. stupňa) alebo

trh)

 

 

 

považované za

 

 

 

 

dôležité

 

 

 

 

z medicínskeho

 

 

 

 

hľadiska

 

Infekcie a nákazy

-

Infekcia

Sepsa, infekcia

-

 

 

herpesovým

močových ciest,

 

 

 

vírusom,

celulitída, tonzilitída,

 

 

 

nazofaryngitída,

faryngitída, ústna

 

 

 

infekcia dolných

kandidóza, chrípka,

 

 

 

dýchacích ciest

gastroenteritída,

 

 

 

 

plesňová infekcia,

 

 

 

 

infekcia, absces

 

 

 

 

zubov

 

Benígne a malígne

-

-

Lipóm

-

nádory, vrátane

 

 

 

 

nešpecifikovaných

 

 

 

 

novotvarov

 

 

 

 

Poruchy krvi

-

Neutropénia,

Febrilná neutropénia,

-

a lymfatického

 

anémia

pancytopénia,

 

systému

 

 

granulocytopénia,

 

 

 

 

trombocytopénia,

 

 

 

 

leukopénia,

 

 

 

 

hemolytická anémia,

 

 

 

 

zvýšený

 

 

 

 

INR/predĺžený

 

 

 

 

protrombínový čas

 

Poruchy

-

-

Precitlivenosť

-

imunitného

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

Poruchy

Anorexia

Dehydratácia,

Diabetes mellitus,

-

metabolizmu

 

úbytok telesnej

hypokaliémia,

 

a výživy

 

hmotnosti

porucha chuti do

 

 

 

 

jedla, malnutrícia,

 

 

 

 

hypertriglyceridémia

 

Telový systém

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé/ veľmi

 

Všetky

Všetky stupne

Závažné a/alebo

zriedkavé

 

(skúsenosti po

 

stupne

 

život ohrozujúce

uvedení lieku na

 

 

 

(3. – 4. stupňa) alebo

trh)

 

 

 

považované za

 

 

 

 

dôležité

 

 

 

 

z medicínskeho

 

 

 

 

hľadiska

 

Psychické poruchy

-

Nespavosť,

Stavy zmätenosti,

-

 

 

depresia

záchvaty paniky,

 

 

 

 

depresívna nálada,

 

 

 

 

znížené libido

 

Poruchy nervového

-

Bolesť hlavy,

Afázia, poruchy

Toxická

systému

 

letargia, závrat,

pamäti, ataxia,

leukoencefalopatia

 

 

parastézia,

synkopa, porucha

(veľmi zriedkavé)

 

 

dysgeúzia

rovnováhy,

 

 

 

 

ochorenie

 

 

 

 

zmyslových orgánov,

 

 

 

 

periférna neuropatia

 

Poruchy oka

-

Zvýšené slzenie,

Znížená zraková

Stenóza slzného

 

 

konjunktivitída,

ostrosť, diplopia

kanáliku

 

 

podráždenie očí

 

(zriedkavé),

 

 

 

 

chorobné zmeny

 

 

 

 

rohovky

 

 

 

 

(zriedkavé),

 

 

 

 

keratitída

 

 

 

 

(zriedkavé),

 

 

 

 

bodkovaná

 

 

 

 

keratitída

 

 

 

 

(zriedkavé)

Poruchy ucha

-

-

Vertigo, bolesť uší

-

a labyrintu

 

 

 

 

Poruchy srdca

-

-

Nestabilná angína,

Fibrilácia komôr

a srdcovej činnosti

 

 

angína pectoris,

(zriedkavé),

 

 

 

ischémia myokardu,

predĺženie QT

 

 

 

fibrilácia predsiení,

intervalu

 

 

 

arytmia, tachykardia,

(zriedkavé),

 

 

 

sínusová tachykardia,

„Torsade de

 

 

 

palpitácie

pointes“

 

 

 

 

(zriedkavé),

 

 

 

 

bradykardia

 

 

 

 

(zriedkavé),

 

 

 

 

vazospazmus

 

 

 

 

(zriedkavé)

Poruchy ciev

-

Tromboflebitída

Trombóza hĺbkových

-

 

 

 

žíl, hypertenzia,

 

 

 

 

petechia, hypotenzia,

 

 

 

 

návaly horúčavy,

 

 

 

 

chlad v periférnych

 

 

 

 

častiach tela

 

Poruchy dýchacej

-

Dyspnoe,

Pľúcna embólia,

-

sústavy, hrudníka

 

epistaxa, kašeľ,

pneumotorax,

 

a mediastína

 

nádcha

hemoptýza, astma,

 

 

 

 

dyspnoe pri námahe

 

Telový systém

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé/ veľmi

 

Všetky

Všetky stupne

Závažné a/alebo

zriedkavé

 

(skúsenosti po

 

stupne

 

život ohrozujúce

uvedení lieku na

 

 

 

(3. – 4. stupňa) alebo

trh)

 

 

 

považované za

 

 

 

 

dôležité

 

 

 

 

z medicínskeho

 

 

 

 

hľadiska

 

Poruchy

Hnačka,

Gastrointestinálne

Črevná obštrukcia,

-

gastrointestinálneh

vracanie,

krvácanie,

ascites, enteritída,

 

o traktu

nevoľnosť,

zápcha, bolesť

gastritída, dysfágia,

 

 

stomatitída,

v hornej časti

bolesť v spodnej

 

 

abdominálna

brucha,

časti brucha,

 

 

bolesť

dyspepsia,

ezofagitída, zažívacie

 

 

 

flatulencia, sucho

ťažkosti,

 

 

 

v ústach

gastroezofageálny

 

 

 

 

reflux, kolitída, krv

 

 

 

 

v stolici

 

Poruchy pečene

-

Hyperbilirubiném

Žltačka

Zlyhanie pečene

a žlčových ciest

 

ia, abnormality

 

(zriedkavé),

 

 

funkčných

 

cholestatická

 

 

pečeňových

 

hepatitída

 

 

testov

 

(zriedkavé)

Poruchy kože

Syndróm

Vyrážka,

Pľuzgiere, kožný

Kožný lupus

a podkožného

palmárno-pla

alopécia, erytém,

vred, vyrážka,

erythematosus

tkaniva

ntárnej

suchá koža,

urtikária,

(zriedkavé),

 

erytrodyzesté

svrbenie,

fotosenzitívna

závažné kožné

 

zie**

hyperpigmentácia

reakcia, palmárny

reakcie ako

 

 

kože, makulárna

erytém, opuch tváre,

Stevens-Johnsonov

 

 

vyrážka,

purpura, radiačný

syndróm, a toxická

 

 

odlupovanie kože,

recall syndróm

epidermálna

 

 

dermatitída,

 

nekrolýza (veľmi

 

 

poruchy

 

zriedkavé) (pozri

 

 

pigmentácie,

 

časť 4.4.)

 

 

poruchy nechtov

 

 

Poruchy kostrovej

-

Bolesť končatín,

Opuch kĺbov, bolesť

-

a svalovej sústavy

 

bolesť chrbta,

kostí, bolesť tváre,

 

a spojivového

 

artralgia

stuhnutosť

 

tkaniva

 

 

kostrového svalstva,

 

 

 

 

svalová slabosť

 

Poruchy obličiek

-

-

Hydronefróza,

-

a močových ciest

 

 

inkontinencia moču,

 

 

 

 

hematúria, noktúria,

 

 

 

 

zvýšená hladina

 

 

 

 

kreatinínu v krvi

 

Poruchy

-

-

Vaginálne krvácanie

-

reprodukčného

 

 

 

 

systému a prsníkov

 

 

 

 

Celkové poruchy

Únava,

Horúčka,

Edém, triaška,

-

a reakcie v mieste

asténia

periférny edém,

ochorenie podobné

 

podania

 

malátnosť, bolesť

chrípke, stuhnutosť,

 

 

 

na hrudi

zvýšená telesná

 

 

 

 

teplota

 

**Vychádzajúc zo skúseností po uvedení lieku na trh, môže pretrvávajúci alebo závažný syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie eventuálne viesť k vymiznutiu odtlačkov prstov (pozri časť 4.4)

Kapecitabín v kombinovanej terapii

Tabuľka 5 uvádza ADR súvisiace s použitím kapecitabínu v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách na základe údajov o bezpečnosti od viac ako 3 000 pacientov. ADR sa doplnili do príslušnej skupiny výskytu (veľmi časté alebo časté) podľa najvyššej incidencie pozorovanej v ktorejkoľvek z najdôležitejších klinických štúdií a doplnili sa iba vtedy, keď boli pozorované naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri kapecitabíne

v monoterapii, alebo keď boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s kapecitabínom

v monoterapii (pozri tabuľku 4). Menej časté ADR hlásené pri kapecitabíne v kombinovanej liečbe sa zhodujú s ARD hlásenými pri kapecitabíne v monoterapii alebo hlásenými pri kombinovanom lieku v monoterapii (v literatúre a/alebo príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku).

Niektoré z ADR sú reakcie často pozorované pri podávaní liekov, ktoré sa kombinujú s liekom (napr. periférna senzorická neuropatia pri docetaxele alebo oxaliplatine, hypertenzia pozorovaná pri bevacizumabe); ich zhoršenie spôsobené liečbou kapecitabínom však nie je možné vylúčiť.

Tabuľka 5 Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré boli hlásené u pacientov liečených kapecitabínom v kombinovanej liečbe naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri kapecitabíne v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s kapecitabínom v monoterapii

Telový systém

Veľmi časté

Časté

Zriedkavé/ veľmi

 

Všetky stupne

Všetky stupne

zriedkavé

 

(skúsenosti po uvedení

 

 

 

lieku na trh)

Infekcie a nákazy

-

Herpes zoster, infekcia

-

 

 

močových ciest, ústna

 

 

 

kandidóza, infekcia

 

 

 

horných dýchacích

 

 

 

ciest, rinitída, chrípka,

 

 

 

+infekcia, orálny herpes

 

Poruchy krvi

+Neutropénia,

Útlm kostnej drene,

-

a lymfatického

+leukopénia, +anémia,

+febrilná neutropénia

 

systému

+neutropenická horúčka,

 

 

 

trombocytopénia

 

 

Poruchy imunitného

-

Precitlivenosť

-

systému

 

 

 

Poruchy metabolizmu

Znížená chuť do jedla

Hypokaliémia,

-

a výživy

 

hyponatriémia,

 

 

 

hypomagneziémia,

 

 

 

hypokalciémia,

 

 

 

hyperglykémia

 

Psychické poruchy

-

Porucha spánku, úzkosť

-

Poruchy nervového

Parestézia, dyzestézia,

Neurotoxicita, tremor,

-

systému

periférna neuropatia,

neuralgia, reakcia

 

 

periférna senzorická

z precitlivenosti,

 

 

neuropatia, dysgeúzia,

hypoestézia

 

 

bolesť hlavy

 

 

Poruchy oka

Zvýšené slzenie

Poruchy videnia, suché

-

 

 

oko, bolesť oka,

 

 

 

zhoršenie videnia,

 

 

 

rozmazané videnie

 

Poruchy ucha

-

Tinitus, hypoakúzia

-

a labyrintu

 

 

 

Poruchy srdca

-

Fibrilácia predsiení,

-

a srdcovej činnosti

 

srdcová

 

 

 

ischémia/srdcový

 

 

 

infarkt

 

Telový systém

Veľmi časté

Časté

Zriedkavé/ veľmi

 

Všetky stupne

Všetky stupne

zriedkavé

 

(skúsenosti po uvedení

 

 

 

lieku na trh)

Poruchy ciev

Opuch dolných

Sčervenanie,

-

 

končatín, hypertenzia,

hypotenzia, hypotenzná

 

 

+embólia a trombóza

kríza, nával horúčavy,

 

 

 

flebitída

 

Poruchy dýchacej

Bolesť v hrdle,

Čkanie,

-

sústavy, hrudníka

faryngeálna dyzestézia

faryngolaryngeálna

 

a mediastína

 

bolesť, dysfónia

 

Poruchy

Zápcha, dyspepsia

Krvácanie z hornej časti

-

gastrointestinálneho

 

gastrointestinálneho

 

traktu

 

traktu, vriedky v ústnej

 

 

 

dutine, gastritída,

 

 

 

abdominálna distenzia,

 

 

 

gastroezofageálna

 

 

 

refluxná choroba,

 

 

 

bolesť v ústnej dutine,

 

 

 

dysfágia, krvácanie

 

 

 

z konečníka, bolesť

 

 

 

v dolnej časti brucha,

 

 

 

orálna dyzestézia,

 

 

 

orálna parestézia, orálna

 

 

 

hypoestézia,

 

 

 

abdominálny

 

 

 

diskomfort

 

Poruchy pečene

-

Abnormálna funkcia

-

a žlčových ciest

 

pečene

 

Poruchy kože

Alopécia, poruchy

Hyperhidróza,

-

a podkožného tkaniva

nechtov

erytematózna vyrážka,

 

 

 

urtikária, nočné potenie

 

Poruchy kostrovej

Myalgia, artralgia,

Bolesť v čeľusti,

-

a svalovej sústavy

bolesť končatín

svalové spazmy,

 

a spojivového tkaniva

 

trizmus, svalová slabosť

 

Poruchy obličiek

-

Hematúria, proteinúria,

Akútne zlyhanie

a močových ciest

 

znížený renálny klírens

obličiek následkom

 

 

kreatinínu, dyzúria

dehydratácie

 

 

 

(zriedkavé)

Celkové poruchy

Pyrexia, slabosť,

Zápal slizníc, bolesť

-

a reakcie v mieste

+letargia, teplotná

končatín, bolesť,

 

podania

intolerancia

zimnica, bolesť na

 

 

 

hrudníku, ochorenie

 

 

 

podobné chrípke,

 

 

 

+horúčka, reakcia

 

 

 

súvisiaca s podaním

 

 

 

infúzie, reakcia

 

 

 

v mieste podania

 

 

 

injekcie, bolesť

 

 

 

súvisiaca s podaním

 

 

 

infúzie, bolesť v mieste

 

 

 

podania injekcie

 

Úrazy, otravy

-

Kontúzia

-

a komplikácie

 

 

 

liečebného postupu

 

 

 

+Pri každom výraze sa výpočet výskytu zakladal na ADR všetkých stupňov. Pri výrazoch označených “+” sa výpočet výskytu zakladal na ADR 3.-4. stupňa. ADR sa doplnili podľa najvyššej incidencie pozorovanej

v ktorejkoľvek z najdôležitejších štúdií kombinovanej liečby.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

HFS (pozri časť 4.4)

V štúdiách kapecitabínu v monoterapii (pozostávajúcich zo štúdií overujúcich adjuvantnú liečbu karcinómu hrubého čreva, liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu a liečbu karcinómu prsníka) sa pri podávaní kapecitabínu v dávke 1 250 mg/m² dvakrát denne v 1. až 14. deň raz za

3 týždne pozoroval 53 % až 60 % výskyt syndrómu ruka-noha (hand-foot syndrome, HFS) všetkých stupňov a v skupine užívajúcej kapecitabín/docetaxel na liečbu metastatického karcinómu prsníka sa pozoroval 63 % výskyt. V štúdiách kapecitabínu v kombinovanej liečbe sa pri podávaní kapecitabínu v dávke 1 000 mg/m² dvakrát denne v 1. až 14. deň raz za 3 týždne pozoroval 22 % až 30 % výskyt HFS všetkých stupňov.

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách

(karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že HFS (všetky stupne) sa vyskytol u 2 066 (43 %) pacientov po mediáne 239 dní (95 % interval spoľahlivosti 201, 288) od začiatku liečby kapecitabínom. Nasledujúce premenné boli vo všetkých štúdiách štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom objavenia sa HFS: stúpajúca počiatočná dávka kapecitabínu (v gramoch), klesajúca kumulatívna dávka kapecitabínu (0,1*kg), stúpajúca relatívna dávková intenzita v prvých 6 týždňoch, stúpajúce trvanie liečby v rámci klinickej štúdie

(v týždňoch), stúpajúci vek (v prírastkoch 10 rokov), ženské pohlavie, a dobrý výkonnostný stav podľa stupnice východnej spoločnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) na začiatku (0 verzus ≥ 1).

Hnačka (pozri časť 4.4)

Kapecitabín môže vyvolať hnačku, ktorej výskyt sa pozoroval až u 50 % pacientov.

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázala, že vo všetkých štúdiách boli nasledujúce premenné štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom objavenia sa hnačky: stúpajúca počiatočná dávka kapecitabínu (v gramoch), stúpajúce trvanie liečby v rámci klinickej štúdie (v týždňoch), stúpajúci vek (v prírastoch po 10 rokov) a ženské pohlavie. Nasledujúce premenné boli štatisticky významne spojené so zníženým rizikom objavenia sa hnačky: stúpajúca kumulatívna dávka kapecitabínu (0,1*kg) a stúpajúca relatívna dávková intenzita v prvých 6 týždňoch.

Kardiotoxicita (pozri časť 4.4)

Navyše k ADR popísaným v tabuľkách 4 a 5 súviseli s použitím kapecitabínu v monoterapii nasledujúce ADR s incidenciou nižšou ako 0,1 %, a to na základe súhrnnej analýzy klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií zahŕňajúcich 949 pacientov (2 klinické štúdie fázy III

a 5 klinických štúdií fázy II u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom a u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka): kardiomyopatia, srdcové zlyhanie, náhla smrť a ventrikulárne extrasystoly.

Encefalopatia

Navyše k ADR popísaným v tabuľkách 4 a 5 a na základe vyššie uvedenej súhrnnej analýzy klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií súvisela s použitím kapecitabínu v monoterapii aj encefalopatia s incidenciou nižšou ako 0,1 %.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (pozri časť 4.2)

Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov vo veku ≥60 rokov liečených kapecitabínom v monoterapii a analýza pacientov liečených kapecitabínom v kombinovanej liečbe s docetaxelom preukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou a závažných nežiaducich reakcií súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi vo veku < 60 rokov. U pacientov vo veku

≥ 60 rokov liečených kapecitabínom a docetaxelom sa zistil aj zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich reakcií v porovnaní s pacientmi vo veku < 60 rokov.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých štúdiách bol stúpajúci vek (v prírastkoch 10 rokov) štatisticky významne spojený so zvýšeným rizikom vzniku HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pohlavie

Výsledky metaanalýzy 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých štúdiách bolo ženské pohlavie štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom vzniku HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2)

Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii (kolorektálny karcinóm), ktorí už pred začiatkom liečby mali poruchu funkcie obličiek, preukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (36 % u pacientov bez poruchy funkcie obličiek n = 268 oproti 41 % u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek n = 257 a 54 % u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek n = 59) (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa zistil zvýšený výskyt potreby zníženia dávky (44 %) oproti 33 % u pacientov bez poruchy funkcie obličiek a 32 % u pacientov s miernou poruchou funkcie a zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby (predčasné ukončenie liečby u 21 % pacientov počas prvých dvoch cyklov) oproti 5 % u pacientov bez poruchy funkcie obličiek a 8 % u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Akútne predávkovanie sa prejavuje nevoľnosťou, vracaním, hnačkou, mukozitídou, podráždením gastrointestinálneho traktu, krvácaním do zažívacieho traktu a útlmom kostnej drene. Liečba predávkovania zahŕňa zvyčajné liečebné a podporné zákroky zamerané na úpravu klinických príznakov a prevenciu možných komplikácií.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pyrimidínové analógy, antineoplastické látky, ATC kód: L01BC06

Kapecitabín je necytotoxický karbamát fluórpyrimidínu, ktorý účinkuje ako perorálne podávaný prekurzor cytotoxickej funkčnej skupiny 5-FU. K aktivácii kapecitabínu dochádza v priebehu niekoľkých enzymatických krokov (pozri časť 5.2). Enzým, ktorý riadi záverečnú premenu na 5-FU, tymidínfosforyláza (ThyPase) sa nachádza v nádorovom tkanive, ale taktiež v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. V štúdiách s ľudskými karcinómami vykázal kapecitabín synergický efekt v kombinácii s docetaxelom, čo môže byť následkom ovplyvnenia ThyPase docetaxelom.

Zistilo sa, že metabolizmus 5-FU v anabolickej dráhe blokuje metylačnú premenu kyseliny deoxyuridylovej na kyselinu tymidylovú, čím dochádza k poruche syntézy kyseliny deoxyribonukleovej (DNA). Inkorporácia 5-FU taktiež vedie k inhibícii syntézy kyseliny ribonukleovej (RNA) a syntézy proteínov. Vzhľadom na zásadný význam DNA a RNA pre delenie a rast buniek, 5-FU môže spôsobiť deficit tymidínu, ktorý vedie k nevyváženému rastu buniek a ich

následnému odumretiu. Nedostatok DNA a RNA najvýraznejšie postihuje bunky s rýchlou proliferáciou a rýchlym metabolizmom 5-FU.

Karcinóm hrubého čreva a kolorektálny karcinóm

Monoterapia kapecitabínom pri karcinóme hrubého čreva

Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie v III. fáze, skúmajúcej pacientov s karcinómom hrubého čreva štádia III (podľa Dukesa stupeň C), podporujú používanie kapecitabínu pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia XACT; M66001). V tejto štúdii bolo 1 987 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom

(1 250 mg/m² dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasledovala týždňová prestávka; liek sa podával v trojtýždňových cykloch počas 24 týždňov) alebo 5-FU plus leukovorín (režim kliniky Mayo:

20 mg/m² intravenózny leukovorín, potom 425 mg/m² intravenózne bolus 5-FU, od 1. do 5.dňa, každých 28 dní počas 24 týždňov). Kapecitabín bol prinajmenšom ekvivalentný intravenózne podanému 5-FU/LV, čo sa týka prežitia bez ochorenia u populácie podľa protokolu (miera rizika 0,92; 95 % IS 0,80 - 1,06). Testy rozdielnosti kapecitabínu a 5-FU/LV vzhľadom na prežitie bez ochorenia a celkové prežitie v celej randomizovanej populácii dokázali mieru rizika 0,88 (95 % IS 0,77 - 1,01; p = 0,068) a 0,86 (95 % IS 0,74 - 1,01; p = 0,060). Stredný čas sledovania v čase analýzy bol

6,9 rokov. V multivariantnej Coxovej analýze, ktorá bola vopred plánovaná, sa dokázala superiorita kapecitabínu v porovnaní s bolusovým 5-FU/LV. Pre zaradenie do modelu boli v štatistickom pláne vopred špecifikované nasledovné faktory: vek, čas od chirurgického výkonu do randomizácie, pohlavie, hladiny karcinoembryonálneho antigénu (CEA) a počet lymfatických uzlín pri zaradení do klinickej štúdie, krajina. V populácii všetkých randomizovaných pacientov bola dokázaná superiorita kapecitabínu oproti 5-FU/LV z hľadiska prežívania bez choroby (miera rizika 0,849; 95 % IS

0,739 - 0,976; p = 0,0212) a aj z hľadiska celkového prežívania (miera rizika 0,828; 95 % IS 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná terapia pri karcinóme hrubého čreva

Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy, ktorá skúmala pacientov s karcinómom hrubého čreva v III. štádiu (podľa Dukesa stupeň C), podporujú používanie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou (XELOX) pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia NO16968). V tejto klinickej štúdii bolo 944 pacientov

randomizovaných na liečbu v 3-týždňových cykloch počas 24 týždňov kapecitabínom (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasledovala týždňová prestávka) v kombinácii s oxaliplatinou (130 mg/m² intravenózna infúzia podávaná počas 2 hodín v 1. deň každé 3 týždne); 942 pacientov bolo randomizovaných na bolus 5-FU a leukovorín. V primárnej analýze prežívania bez choroby (DFS) v populácii ITT (intenttotreat, „s úmyslom liečiť”) sa dokázala signifikantná superiorita XELOXu v porovnaní s 5-FU/LV (miera rizika HR 0,80, 95 % IS [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Miera 3-ročného DFS bola pri XELOXe 71 % oproti 67 % pri 5-FU/LV. Analýza sekundárneho cieľa RFS podporuje tieto výsledky s HR 0,78 (95 % IS = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) pri XELOXe oproti 5-FU/LV. XELOX vykazoval tendenciu k lepšiemu celkovému prežívaniu (OS) s HR 0,87 (95 % CI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), čo sa premieta do 13 %-ného zníženia rizika úmrtia. Miera 5-ročného

OS bola 78 % pri XELOXe oproti 74 % pri 5-FU/LV. Údaje o účinnosti vychádzajú zo stredného času pozorovania 59 mesiacov so zreteľom na OS a 57 mesiacov so zreteľom na DFS. V ITT populácii bol počet pacientov, ktorí ukončili účasť v štúdii kvôli nežiaducim účinkom vyšší v skupine

s kombinovanou liečbou XELOX (21 %) v porovnaní so skupinou liečenou monoterapiou 5-FU/LV (9 %).

Monoterapia kapecitabínom pri metastatickom kolorektálnom karcinóme

Údaje získané v dvoch multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdiách

III. fázy (SO14695; SO14796) s rovnakým dizajnom podporujú podávanie kapecitabínu v liečbe prvej línie u pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom. V rámci týchto štúdií sa

603 pacientom náhodne pridelila liečba kapecitabínom (1 250 mg/m² dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby; podávaný v 3-týždňových cykloch). A 604 pacientom sa náhodne pridelila liečba 5-FU a leukovorínom (Mayo režim: leukovorín v dávke 20 mg/m² intravenózne, po ktorom nasleduje bolus 5-FU intravenózne, v dávke 425 mg/m² na 1. a 5. deň; každých 28 dní). V celej randomizovanej populácii sa celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa

hodnotenia skúšajúceho) zaznamenala u 25,7 % (kapecitabín) v porovnaní s 16,7 % (Mayo režim);

p < 0,0002. Stredná doba do progresie ochorenia bola 140 dní (kapecitabín), v porovnaní so 144 dňami (Mayo režim). Stredná doba prežívania bola 392 dní (kapecitabín), v porovnaní s 391 dňami (Mayo režim). V súčasnosti nie sú dostupné žiadne údaje vyplývajúce z porovnania monoterapie kapecitabínom a kombinovaných režimov prvej línie pri liečbe kolorektálneho karcinómu.

Kombinovaná terapia pri liečbe prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy (NO16966) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii s oxaliplatinou

a bevacizumabom na liečbu prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu. Štúdia pozostávala z dvoch častí: úvodná časť s 2 skupinami, v ktorej bolo 634 pacientov randomizovaných do dvoch rôznych liečebných skupín, zahŕňajúcich XELOX alebo FOLFOX-4, a následná 2 x 2 faktorová časť, v ktorej bolo 1 401 pacientov randomizovaných do štyroch rôznych liečebných skupín, zahŕňajúcich XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Pozri tabuľku 6 pre liečebné režimy.

Tabuľka 6 Liečebné režimy v štúdii NO16966 (mCRC)

 

Liečba

Počiatočná dávka

Schéma

 

 

 

 

FOLFOX-4

Oxaliplatina

85 mg/m² intravenózne

Oxaliplatina v 1. deň, raz za 2 týždne

alebo

 

2 hod

Leukovorín v 1. a 2. deň, raz za 2 týždne

FOLFOX-4 +

Leukovorín

200 mg/m² intravenózne

5-fluóruracil intravenózne bolus/infúzia,

bevacizumab

 

2 hod

obidve v 1. a 2. deň, raz za 2 týždne

 

5-fluóruracil

400 mg/m² intravenózne

 

 

 

bolus, po ktorom

 

 

 

nasledovalo 600 mg/m²

 

 

 

intravenózne 22 hod

 

 

Placebo

5 mg/kg intravenózne

1. deň, pred FOLFOX-4, raz za 2 týždne

 

alebo

30 - 90 min.

 

 

bevacizumab

 

 

XELOX

Oxaliplatina

130 mg/m² intravenózne

Oxaliplatina v 1. deň, raz za 3 týždne

alebo

 

2 hod

Kapecitabín perorálne dvakrát denne

XELOX+

Kapecitabín

1 000 mg/m² perorálne

počas 2 týždňov (po ktorých nasledovala

bevacizumab

 

dvakrát denne

1 týždňová prestávka)

 

 

 

 

 

Placebo

7,5 mg/kg intravenózne

1. deň, pred XELOX, raz za 3 týždne

 

alebo

30 - 90 min.

 

 

bevacizumab

 

 

5-fluóruracil: intravenózne bolus podaný ihneď po leukovoríne

Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali XELOX nebola liečba menej účinná oproti skupinám, ktoré dostávali FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) v populácii vhodných pacientov a v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov (pozri tabuľku 7). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je rovnako účinný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska celkového prežívania (pozri tabuľku 7). Porovnanie XELOX plus bevacizumab oproti FOLFOX-4 plus bevacizumab bolo vopred špecifikovanou exploračnou analýzou. V tomto porovnaní liečebných podskupín bol XELOX plus bevacizumab podobný ako FOLFOX-4 plus bevacizumab, a to z hľadiska PFS (miera rizika 1,01; 97,5 % IS

0,84 - 1,22). Medián sledovania v čase primárnych analýz v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov bol 1,5 roka; údaje z analýz po ďalšom 1-ročnom sledovaní sú taktiež zhrnuté v tabuľke 7. Analýza PFS počas liečby však nepotvrdila výsledky všeobecnej analýzy PFS a celkového prežívania (overall survival, OS): miera rizika pre XELOX oproti FOLFOX 4 bola 1,24 s 97,5 % IS 1,07 - 1,44. Hoci analýzy citlivosti ukazujú, že rozdiely v liečebných režimoch

a v čase hodnotenia nádoru majú vplyv na analýzu PFS počas liečby, úplné vysvetlenie tohto výsledku sa nezistilo.

Tabuľka 7 Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej noniferioritu v štúdii NO16966

PRIMÁRNA ANALÝZA

 

 

XELOX/XELOX+P/

FOLFOX-4/FOLFOX-4 +P/

 

 

 

XELOX+BV

FOLFOX-4 +BV

 

 

 

(EPP*: N = 967; ITT**:

(EPP*: N = 937; ITT**:

 

 

 

N = 1 017)

N = 1 017)

 

 

Populácia

Stredný čas do vzniku príhody (dni)

HR

 

(97,5 % IS)

 

 

 

 

 

Parameter:

Prežívanie bez progresie ochorenia

 

 

EPP

1,05 (0,94; 1,18)

 

ITT

1,04 (0,93; 1,16)

 

Parameter:

Celkové prežívanie

 

 

 

EPP

0,97 (0,84; 1,14)

 

ITT

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

ĎALŠIE 1-ROČNÉ SLEDOVANIE

 

 

 

 

 

 

 

Populácia

Stredný čas do vzniku príhody (dni)

HR

 

(97,5 % IS)

 

 

 

 

 

Parameter:

Prežívanie bez progresie ochorenia

 

 

EPP

1,02 (0,92; 1,14)

 

ITT

1,01 (0,91; 1,12)

 

Parameter:

Celkové prežívanie

 

 

 

EPP

1,00 (0,88; 1,13)

 

ITT

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP = populácia vhodných pacientov; **ITT = populácia všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov

V randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy (CAIRO) bol študovaný účinok použitia kapecitabínu v počiatočnej dávke 1 000 mg/m² podávanej počas 2 týždňov raz za 3 týždne

v kombinácii s irinotekanom v prvej línii liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 820 pacientov bolo randomizových na sekvenčnú liečbu (n = 410) alebo kombinovanú liečbu (n = 410). Sekvenčná liečba pozostávala z kapecitabínu (1 250 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) ako lieku prvej línie liečby, irinotekanu (350 mg/m² v 1. deň) ako lieku druhej línie liečby

a kombinácie kapecitabínu (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² v 1. deň) ako liekov tretej línie liečby. Kombinovaná liečba pozostávala z kapecitabínu (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) v kombinácii s irinotekanom (250 mg/m² v 1. deň) (XELIRI) ako liekov prvej línie liečby a kapecitabínu (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) plus oxaliplatiny

(130 mg/m² v 1. deň) ako liekov druhej línie liečby. Všetky liečebné cykly boli podávané s časovým odstupom 3 týždňov. V prvej línii liečby bol medián PFS v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov 5,8 mesiacov (95 % IS 5,1 - 6,2 mesiacov) pre kapecitabín v monoterapii a 7,8 mesiacov (95 % IS 7,0 - 8,3 mesiacov; p = 0,0002) pre XELIRI.

Bolo to však spojené so zvýšeným výskytom gastrointestinálnej toxicity a neutropénie počas prvej línie liečby s XELIRI (26 % pre XELIRI a 11 % v prvej línii liečby kapecitabínom).

XELIRI bol porovnávaný s 5-FU + irinotekanom (FOLFIRI) v troch randomizovaných štúdiách u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. XELIRI režimy obsahovali kapecitabín 1 000 mg/m² dvakrát denne v dňoch 1 až 14 trojtýždňového cyklu v kombinácii s irinotekanom

250 mg/m² v deň 1. V najväčšej štúdii (BICC-C) boli pacienti randomizovaní na nezaslepené prijatie FOLFIRI (n = 144), na bolus 5-FU (mIFL) (n = 145) alebo XELIRI (n = 141) a boli ďalej randomizovaní na prijatie buď dvojito zaslepenej liečby alebo na liečbu celekoxibom alebo placebom. Medián PFS bol 7,6 mesiacov pre FOLFIRI, 5,9 mesiaca pre mIFL (p = 0,004 pre porovnanie

s FOLFIRI), a 5,8 mesiacov pre XELIRI (p = 0,015). Medián OS bol 23,1 mesiacov pre FOLFIRI, 17,6 mesiacov pre mIFL (p = 0,09) a 18,9 mesiacov pre XELIRI (p = 0,27). U pacientov liečených XELIRI došlo k excesívnej gastrointestinálnej toxicite v porovnaní s FOLFIRI (hnačka 48 % pri XELIRI a 14 % pri FOLFIRI).

V štúdii EORTC boli pacienti randomizovaní buď na zaslepené prijatie FOLFIRI (n = 41) alebo XELIRI (n = 44) s ďalšou randomizáciou buď do dvojito zaslepenej liečby celekoxibom alebo placebom. Medián PFS a celkové prežívanie (OS) boli kratšie pre XELIRI oproti FOLFIRI (PFS 5,9 oproti 9,6 mesiacov a OS 14,8 oproti 19,9 mesiacov), okrem toho bol hlásený výrazne excesívny výskyt hnačky u pacientov liečených režimom XELIRI (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

V štúdii, ktorú publikoval Skof a spol., boli pacienti randomizovaní na liečbu buď s FOLFIRI, alebo XELIRI. Celková miera odpovede bola 49 % v skupine XELIRI a 48 % v skupine FOLFIRI

(p = 0,76). Na konci liečby, 37 % pacientov v skupine XELIRI a 26 % pacientov v skupine FOLFIRI boli bez známok ochorenia (p = 0,56). Toxicita bola podobná, s výnimkou neutropénie, ktorá bola hlásená častejšie u pacientov liečených FOLFIRI.

Montagnani a spol. použili výsledky z vyššie uvedených troch štúdií, aby poskytli celkovú analýzu randomizovaných štúdií porovnávajúcich liečebné režimy FOLFIRI a XELIRI v liečbe mCRC. Významné zníženie rizika progresie ochorenia sa spájalo s FOLFIRI (HR, 0,76; 95 % IS, 0,62 - 0,95; P < 0,01), čo je čiastočne kvôli zlej tolerancii použitého režimu XELIRI.

Údaje z randomizovanej klinickej štúdie (Souglakos a spol., 2012) porovnávajúcej

FOLFIRI + bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neukázali významné rozdiely v PFS alebo OS medzi liečbami. Pacienti boli randomizovaní na liečbu buď s FOLFIRI plus bevacizumab (skupinaA n = 167) alebo s XELIRI plus bevacizumab (skupinaB, n = 166). Pre skupinuB v režime XELIRI boli použité dávky kapecitabínu 1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní + irinotekan 250 mg/m² v deň 1. Medián PFS bol 10,0 a 8,9 mesiaca; p = 0,64, celkové prežívanie bolo 25,7 a 27,5 mesiaca; p = 0,55 a miera výskytu odpovede bola 45,5 a 39,8 %; p = 0,32 pri FOLFIRI-bev a pri XELIRI-bev,

v uvedenom poradí. U pacientov liečených XELIRI + bevacizumab bol hlásený signifikantne vyšší výskyt hnačky, febrilnej neutropénie a syndrómu „ruka-noha“ ako u pacientov liečených

FOLFIRI + bevacizumab s výrazne zvýšeným počtom oneskorení liečby, zníženia dávky a ukončenia liečby.

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie II. fázy (AIO KRK 0604) podporujú použitie kapecitabínu v počiatočnej dávke 800 mg/m² podávanej počas 2 týždňov raz za

3 týždne v kombinácii s irinotekanom a bevacizumabom v prvej línii liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 120 pacientov bolo randomizových na liečbu modifikovaným režimom XELIRI s kapecitabínom 800 mg/m² dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby irinotekanom (200 mg/m² formou 30 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne)

a bevacizumabom (7,5 mg/kg formou 30 až 90 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne); 127 pacientov bolo randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1 000 mg/m² dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby oxaliplatinou (130 mg/m² formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň raz za 3 týždne) a bevacizumabom (7,5 mg/kg formou 30 až 90 minút trvajúcej infúzie v 1. deň raz za 3 týždne). Po priemernom sledovaní populácie pacientov v štúdii počas 26,2 mesiacov boli zaznamenané odpovede na liečbu tak ako je uvedené nižšie.

Tabuľka 8 Hlavné výsledky účinnosti v štúdii AIO KRK

 

XELOX + bevacizumab

Modifikovaný

Miera rizika

 

 

XELIRI+

95 % IS

 

(ITT: N = 127)

bevacizumab

P value

 

 

(ITT: N = 120)

 

Celkové prežívanie po 6 mesiacoch

 

 

ITT

76 %

84 %

-

95 % IS

69 - 84 %

77 - 90 %

 

Medián prežívania bez progresie

 

 

ITT

10,4 mesiacov

12,1 mesiacov

0,93

95 % IS

9,0 - 12,0

10,8 - 13,2

0,82 - 1,07

 

 

 

P = 0,30

Medián celkového prežívania

 

 

ITT

24,4 mesiacov

25,5 mesiacov

0,90

95 % IS

19,3 - 30,7

21,0 - 31,0

0,68 - 1,19

 

 

 

P = 0,45

Kombinovaná terapia v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy (NO16967) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu. V tejto štúdii bolo 627 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí predtým dostali liečbu irinotekanom v kombinácii s fluórpyrimidínovým režimom ako liečbu prvej línie, randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá dostávala buď XELOX, alebo FOLFOX 4. Dávkovacia schéma pre XELOX a FOLFOX-4 (bez pridania placeba alebo bevacizumabu), pozri tabuľku 6. Preukázalo sa, že XELOX nebol menej účinný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska PFS v populácii podľa protokolu a v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov (pozri tabuľku 9). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je rovnocenný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska celkového prežívania (pozri tabuľku 9). Medián sledovania v čase primárnych analýz

v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov bol 2,1 rokov; údaje z analýz po ďalšom 6-mesačnom sledovaní sú taktiež zhrnuté v tabuľke 9.

Tabuľka 9 Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej noniferioritu v štúdii NO16967

PRIMÁRNA ANALÝZA

 

 

XELOX

 

FOLFOX-4

 

 

 

(PPP*: N = 251; ITT**:

 

(PPP*: N = 252; ITT**:

 

 

 

N = 313)

 

N = 314)

 

 

Populácia

Stredný čas do vzniku príhody (dni)

HR

 

(95 % IS)

 

 

 

 

 

 

 

Parameter:

Prežívanie bez progresie ochorenia

 

 

 

PPP

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Parameter:

Celkové prežívanie

 

 

 

 

 

PPP

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

ITT

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

ĎALŠIE 6-MESAČNÉ SLEDOVANIE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Populácia

Stredný čas do vzniku príhody (dni)

HR

 

(95 % IS)

 

 

 

 

 

 

 

Parameter:

Prežívanie bez progresie ochorenia

 

 

 

PPP

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Parameter:

Celkové prežívanie

 

 

 

 

 

PPP

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

ITT

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP = populácia podľa protokolu; **ITT = populácia všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov

Pokročilý karcinóm žalúdka

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy skúmajúcej pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (ML17032). V tejto štúdii bolo 160 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby) a cisplatinou (80 mg/m² formou 2 hodiny trvajúcej infúzie, raz za 3 týždne). Celkom

156 pacientov bolo randomizovaných na liečbu 5-FU (800 mg/m² denne, kontinuálna infúzia v 1. až 5. deň, raz za 3 týždne) a cisplatinou (80 mg/m² formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne). Kapecitabín v kombinácii s cisplatinou nebol menej účinný ako 5-FU v kombinácii

s cisplatinou z hľadiska PFS v analýze podľa protokolu (miera rizika 0,81; 95 % IS 0,63 - 1,04). Medián PFS bol 5,6 mesiacov (kapecitabín + cisplatina) oproti 5,0 mesiacom (5-FU + cisplatina). Miera rizika dĺžky prežívania (celkové prežívanie) bola podobná miere rizika pre PFS (miera rizika 0,85; 95 % IS 0,64 - 1,13). Medián dĺžky prežívania bol 10,5 mesiacov (kapecitabín + cisplatina) oproti 9,3 mesiacom (5-FU + cisplatina).

Údaje z randomizovanej, multicentrickej klinickej štúdie III. fázy porovnávajúcej kapecitabín s 5-FU a oxaliplatinu s cisplatinou u pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (REAL-2). V tejto štúdii bolo v 2 x 2 faktorovom dizajne 1 002 pacientov randomizovaných do jedného z nasledujúcich

4 ramien:

-ECF: epirubicín (50 mg/m² podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina (60 mg/m² podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m² podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).

-ECX: epirubicín (50 mg/m² podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina (60 mg/m² podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne)

a kapecitabín (625 mg/m² podávaných dvakrát denne kontinuálne).

-EOF: epirubicín (50 mg/m² podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina (130 mg/m² podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m² podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).

-EOX: epirubicín (50 mg/m² podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina (130 mg/m² podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne)

a kapecitabín (625 mg/m² podávaných dvakrát denne kontinuálne).

Analýzy primárnej účinnosti u populácie liečenej podľa protokolu preukázali nie nižšiu účinnosť

v celkovom prežívaní pre režim na báze kapecitabínu oproti režimu na báze 5-FU (miera rizika 0,86; 95 % IS 0,8 - 0,99) a pre režim na báze oxaliplatiny oproti režimu na báze cisplatiny (miera rizika 0,92; 95 % IS 0,80 - 1,1). Medián celkového prežívania bol 10,9 mesiacov pre režimy na báze kapecitabínu a 9,6 mesiacov pre režimy na báze 5-FU. Medián celkového prežívania bol

10,0 mesiacov pre režimy na báze cisplatiny a 10,4 mesiacov pre režimy na báze oxaliplatiny.

Kapecitabín sa tiež používala v kombinácii s oxaliplatinou na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka. Klinické štúdie s kapecitabínom v monoterapii svedčia o tom, že kapecitabín vykazuje účinnosť pri pokročilom karcinóme žalúdka.

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a pokročilý karcinóm žalúdka: metaanalýza

Metaanalýza šiestich klinických štúdií (štúdií SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podporuje použitie kapecitabínu ako náhrady 5-FU v monoterapii a v kombinovanej liečbe gastrointestinálneho karcinómu. Súhrnná analýza zahŕňa 3 097 pacientov liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 3 074 pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Medián celkového prežívania bol 703 dní (95 % IS: 671; 745) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 683 dní (95 % IS: 646; 715) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Miera rizika celkového prežívania bola 0,94 (95 % IS: 0,89; 1,00; p = 0,0489), čo svedčí o tom, že režimy obsahujúce kapecitabín sú noninferiórne v porovnaní s režimami obsahujúcimi 5-FU.

Karcinóm prsníka

Kombinovaná liečba lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka kapecitabínom a docetaxelom

Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s docetaxelom na liečbu pacientov s lokálne rozvinutým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie zahrňujúcej antracyklín.

V tejto štúdii sa randomizovalo 255 pacientov na liečbu kapecitabínom (1 250 mg/m² dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby a docetaxelom, ktorý sa podal intravenóznou infúziou, ktorá trvala 1 hodinu v dávke 75 mg/m² raz za 3 týždne). 256 pacientov sa liečilo samotným docetaxelom (100 mg/m² v intravenóznej infúzii trvajúcej 1 hodinu raz za 3 týždne). Prežitie bolo vyššie v skupine kapecitabín + docetaxel (p = 0,0126). Stredná doba prežitia bola 442 dní (kapecitabín + docetaxel), verzus 352 dní (docetaxel samotný). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 41,6 % (kapecitabín + docetaxel), verzus 29,7 % (docetaxel samotný); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol dlhší v skupine kapecitabín/docetaxel

(p < 0,0001); 186 dní (kapecitabín + docetaxel) verzus 128 dní (docetaxel samotný).

Monoterapia kapecitabínom po zlyhaní taxánov, chemoterapie antracyklínom a u pacientov, u ktorých nie je indikovaná liečba antracyklínom

Údaje z dvoch multicentrických klinických štúdií II. fázy podporujú použitie kapecitabínu

v monoterapii na liečbu pacientov po zlyhaní taxánov a chemoterapeutických liečebných režimov, ktoré obsahujú antracyklíny, a u ktorých ďalšie použitie antracyklínov nie je indikované. V týchto štúdiách sa celkovo 236 pacientov liečilo kapecitabínom (1 250 mg/m² denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 20 % (prvá štúdia) a 25 % (druhá štúdia). Stredný čas do progresie bol 93 a 98 dní. Stredná doba prežitia bola 384 a 373 dní.

Všetky indikácie

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách

(karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že pacienti, ktorí užívali kapecitabín a vyskytol sa u nich HFS mali dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s pacientmi, u ktorých sa syndróm HFS nevyvinul: medián celkového prežívania 1 100 dní (95 % interval spoľahlivosti 1 007; 1 200) verzus 691 dní (95 % interval spoľahlivosti 638; 754), hazard ratio 0,61 (95 % interval spoľahlivosti 0,56; 0,66).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kapecitabínu vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie pre karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti kapecitabínu sa hodnotili v intervale dávok 502 - 3 514 mg/m² denne. Parametre kapecitabínu, 5'-DFCR a 5'-DFUR boli podobné pri meraniach uskutočnených v 1. a 14. dni liečby. Na 14. deň bola hodnota AUC pre 5-FU o 30 – 35 % vyššia. Zníženie dávkovania kapecitabínu viedlo k viac ako proporčnému zníženiu systémovej expozície 5-FU v dôsledku nelineárnej farmakokinetiky aktívneho metabolitu.

Absorpcia

Kapecitabín sa rýchlo a významne absorbuje po perorálnom podaní a ďalej sa výrazne mení na metabolity 5'-DFCR a 5'-DFUR. Podanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu, avšak len minimálne ovplyvňuje hodnoty AUC pre 5'-DFUR a následného metabolitu 5-FU. Po

14 dňoch podávania kapecitabínu v dennej dávke 1 250 mg/m² po jedle boli plazmatické koncentrácie (Cmax v g/ml) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL nasledovné: 4,67; 3,05; 12,1; 0,95

a 5,46 g/ml. Časy potrebné na dosiahnutie maximálnych koncentrácií uvedených látok v plazme (Tmax v hodinách) boli nasledovné: 1,5; 2,0; 2,0; 2,0 a 3,34 hod. Hodnoty AUCo-∞ pre uvedené látky boli nasledovné: 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3 g.h/ml.

Distribúcia

V štúdiách in vitro s ľudskou plazmou sa pri kapecitabíne, 5'-DFCR, 5'-DFUR

a 5-FU zistili nasledovné hodnoty väzby na bielkoviny: 54 %, 10 %, 62 % a 10 %, prevažne na albumín.

Biotransformácia

Kapecitabín sa najskôr mení účinkom pečeňovej karboxylesterázy na 5'-DFCR, ten sa ďalej účinkom cytidíndeaminázy mení na 5'-DFUR, ktorá sa nachádza hlavne v pečeni a nádorových tkanivách.

K ďalšej katalytickej aktivácii 5'-DFUR dochádza ThyPase. Enzýmy, ktoré sa zúčastňujú katalytickej aktivácie sa nachádzajú v nádorových tkanivách, ale aj v normálnych tkanivách, hoci obyčajne

v nízkych koncentráciách. Následná enzymatická biotransformácia kapecitabínu na 5-FU vedie

k vysokým koncentráciám v nádorových tkanivách. V prípade kolorektálneho karcinómu sa zdá, že k tvorbe 5-FU z veľkej časti dochádza v bunkách strómy nádorového tkaniva. Po perorálnom podaní kapecitabínu pacientom s kolorektálnym karcinómom bol pomer koncentrácie 5-FU v nádore

a okolitých tkanivách 3,2 (interval: 0,9 - 8,0). Pomer koncentrácie 5-FU v nádore a plazme bol 21,4 (interval: 3,9 - 59,9; n = 8), kým pomer jeho koncentrácie v zdravých tkanivách a plazme bol 8,9 (interval: 3 - 25,8; n = 8). Aktivita ThyPase bola 4 x vyššia v primárnom kolorektálnom karcinóme ako v okolitom normálnom tkanive. Na základe imunohistochemických štúdií sa zdá, že ThyPase sa z veľkej časti nachádza v bunkách strómy nádorového tkaniva.

5-FU sa ďalej katabolizuje enzýmom DPD na omnoho menej toxický dihydro-5-fluóruracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štiepi pyrimidínový kruh na kyselinu 5-fluór-ureidopropiónovú. Konečná

β-ureido-propionáza štiepi FUPA na FBAL, ktorý sa vylučuje močom. Aktivita DPD je rýchlosť limitujúci krok degradácie. Nedostatok DPD môže viesť k zvýšeniu toxicity kapecitabínu (pozri časť 4.3 a 4.4).

Eliminácia

Eliminačný polčas (t1/2) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL bol 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 a 3,23 hodín. Kapecitabín a jeho metabolity sa vylučujú prevažne do moču, pričom 95,5 % z podanej

dávky kapecitabínu sa zachytilo v moči. Vylučovanie stolicou je minimálne (2,6 %). Hlavný metabolit vylučovaný močom je FBAL, jeho podiel predstavuje 57 % z podanej dávky. Približne 3 % z podanej dávky sa vylučujú močom v nezmenenej forme.

Kombinovaná liečba

Štúdie I. fázy hodnotiace vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu

a paklitaxelu a opačne nepreukázali žiadny vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu alebo paklitaxelu (Cmax a AUC) a žiadny efekt docetaxelu a paklitaxelu na farmakokinetiku 5´-DFUR.

Farmakokinetika v osobitných populáciách

V populácii 505 pacientov s kolorektálnym karcinómom dostávajúcich kapecitabín v dávke

1 250 mg/m² dvakrát denne sa analyzovali farmakokinetické parametre. Pohlavie, prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni v čase zaradenia do klinickej štúdie, stav výkonnosti podľa Karnofského, celkový bilirubín, sérový albumín, ani hodnoty aspartátaminotransferázy (AST)

a alanínaminotransferázy (ALT) nemali štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s poruchou funkcie pečene v dôsledku metastáz v pečeni

Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene v dôsledku metastáz v tomto orgáne sa ukázalo, že biologická dostupnosť kapecitabínu a expozícia 5-FU sa môže zvýšiť v porovnaní s pacientmi bez poruchoy funkcie pečene. O pacientoch so závažnou hepatálnou dysfunkciou nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie obličiek sa nezistil žiadny vplyv klírensu kreatinínu na farmakokinetiku nezmeneného lieku

a 5-FU. Zistilo sa, že klírens kreatinínu ovplyvňuje systémovú expozíciu 5'-DFUR (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 35 %) a FBAL (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 114 %). FBAL je metabolit, ktorý nemá žiadnu antiproliferačnú aktivitu.

Starší ľudia

Pri analýze farmakokinetických parametrov v populácii zahŕňajúcej pacientov z rozličných vekových skupín (27 – 86 rokov), pričom počet pacientov s vekom ≥ 65 rokov bol 234 (46 %), sa ukázalo, že vek nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR a 5-FU. Hodnota AUC pre FBAL sa zvyšovala s vekom (zvýšenie veku o 20 % viedlo k 15 % zvýšeniu hodnoty AUC pre FBAL). Toto zvýšenie je pravdepodobne dôsledkom zmeny funkcie obličiek.

Etnické faktory

Po orálnom podaní 825 mg/m² kapecitabínu dvakrát denne počas 14 dní mali japonskí pacienti

(n = 18) o 36 % nižšiu Cmax a o 24 % nižšiu AUC kapecitabínu než kaukazskí pacienti (n = 22). Japonskí pacienti mali tiež o 25 % nižšiu Cmax a o 34 % nižšiu AUC FBAL než kaukazskí pacienti.

Klinická relevancia týchto rozdielov je neznáma. Rozdiely v ostatných metabolitoch (5´-DFCR, 5´-DFUR a 5-FU) sa nevyskytovali.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity opakovanej dávky sa po dennom perorálnom podávaní kapecitabínu opiciam cynomolgus a myšiam zistili toxické účinky na gastrointestinálny, lymfatický a hemopoetický systém, ktoré sú typické pre fluórpyrimidíny. Tieto toxické prejavy boli reverzibilné. Pri liečbe kapecitabínom sa pozorovali prejavy kožnej toxicity charakterizované degeneratívnymi/regresívnymi zmenami. Kapecitabín nemal v štúdiách žiadne toxické účinky na pečeň a centrálny nervový systém. U opíc cynomolgus sa po intravenóznom podaní kapecitabínu (100 mg/kg) zistili známky kardiovaskulárnej toxicity (napr. predĺženie intervalov PR a QT), hoci pri opakovanom perorálnom podávaní kapecitabínu (1 379 mg/m² denne) tieto známky neboli prítomné.

V 2-ročnej štúdii, ktorá na myšiach skúmala karcinogénne vlastnosti kapecitabínu, sa nepotvrdil karcinogénny účinok tejto látky.

Počas štandardných štúdií, ktoré skúmali vplyv kapecitabínu na fertilitu u samíc myší, sa pozorovala porucha plodnosti, avšak tento účinok bol reverzibilný po vysadení lieku po určitom období neužívania kapecitabínu. Okrem toho sa v 13-týždňovej štúdii zistili atrofické a degeneratívne zmeny na reprodukčných orgánoch samcov myší, avšak aj tieto zmeny ustúpili po určitom období bez liečby (pozri časť 4.6).

V štúdiách, ktoré skúmali embryotoxické a teratogénne účinky na myšiach, sa pozorovalo na dávke závislé zvýšenie počtu rezorpcií plodov a teratogenity. Po podávaní lieku vo vysokých dávkach sa u opíc pozorovali potraty a úmrtia zárodkov, avšak žiadne známky teratogenity.

Kapecitabín nemal mutagénne účinky v in vitro štúdiách s baktériami (Amesov test) alebo cicavčími bunkami (test génovej mutácie na čínskych škrečkoch V79/HPRT). Avšak podobne ako pri iných analógoch nukleozidov (t.j. 5-FU), kapecitabín mal klastogénne účinky v ľudských lymfocytoch (in vitro), pričom pozitívny trend sa taktiež zaznamenal v mikronukleus teste kostnej drene myší (in vivo).

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Bezvodá laktóza

Mikrokryštalická celulóza (E 460)

Sodná soľ kroskarmelózy (E 468)

Hypromelóza (E 464)

Magnéziumstearát (E 572)

Obal tablety

Capecitabine medac 150 mg filmom obalené tablety

Hypromelóza (E 464) Mastenec

Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Žltý oxid železitý (E 172)

Capecitabine medac 300 mg filmom obalené tablety

Hypromelóza (E 464)

Mastenec

Oxid titaničitý (E 171)

Capecitabine medac 500 mg filmom obalené tablety

Hypromelóza (E 464) Mastenec

Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Žltý oxid železitý (E 172)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

Hliníkové blistre 3 roky

PVC/PVdC/hliníkové blistre 3 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Hliníkové blistre

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

PVC/PVdC/hliníkové blistre

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Hliníkové (AL/AL) blistre alebo PVC/PVdC/hliníkové blistre

Veľkosti balenia: 28, 30, 56, 60, 84, 112 alebo 120 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Nemecko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/12/802/001-014

EU/1/12/802/015-028

EU/1/12/802/029-042

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. november 2012

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis