Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Celsentri (maraviroc) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - J05AX09

Updated on site: 05-Oct-2017

Názov liekuCelsentri
Kód ATC klasifikácieJ05AX09
Látkamaraviroc
VýrobcaViiV Healthcare UK Limited  

1.NÁZOV LIEKU

CELSENTRI 25 mg filmom obalené tablety

CELSENTRI 75 mg filmom obalené tablety

CELSENTRI 150 mg filmom obalené tablety

CELSENTRI 300 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

CELSENTRI 25 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg maraviroku.

Pomocná látka so známym účinkom: každá 25 mg filmom obalená tableta obsahuje 0,14 mg sójového lecitínu.

CELSENTRI 75 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg maraviroku.

Pomocná látka so známym účinkom: každá 75 mg filmom obalená tableta obsahuje 0,42 mg sójového lecitínu.

CELSENTRI 150 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg maraviroku.

Pomocná látka so známym účinkom: každá 150 mg filmom obalená tableta obsahuje 0,84 mg sójového lecitínu.

CELSENTRI 300 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 300 mg maraviroku.

Pomocná látka so známym účinkom: každá 300 mg filmom obalená tableta obsahuje 1,68 mg sójového lecitínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

CELSENTRI 25 mg filmom obalené tablety

Modré bikonvexné oválne filmom obalené tablety s približnými rozmermi 4,6 mm x 8,0 mm a s vyrazeným nápisom „MVC 25“.

CELSENTRI 75 mg filmom obalené tablety

Modré bikonvexné oválne filmom obalené tablety s približnými rozmermi 6,74 mm x 12,2 mm a s vyrazeným nápisom „MVC 75“.

CELSENTRI 150 mg filmom obalené tablety

Modré bikonvexné oválne filmom obalené tablety s približnými rozmermi 8,56 mm x 15,5 mm s vyrazeným nápisom „MVC 150“.

CELSENTRI 300 mg filmom obalené tablety

Modré bikonvexné oválne filmom obalené tablety s približnými rozmermi 10,5 mm x 19,0 mm a s vyrazeným nápisom „MVC 300“.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

CELSENTRI je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovirotikami predtým liečeným dospelým, dospievajúcim a deťom vo veku od 2 rokov a s telesnou hmotnosťou aspoň 10 kg, ktorí sú infikovaní detegovateľne jedine CCR5-tropným HIV-1 (pozri časti 4.2 a 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV.

Dávkovanie

Pred užitím CELSENTRI musí byť z čerstvo odobratej krvnej vzorky adekvátne validovanou

a senzitívnou detekčnou metódou potvrdená detegovatelnosť len CCR5-tropného HIV-1 (to znamená, že sa nezistí CXCR4 alebo duálne/zmiešane-tropný vírus). V klinických štúdiách s CELSENTRI sa používal test Trofile (od spoločnosti Monogram,“Monogram Trofile assay“) (pozri časti 4.4 a 5.1). Tropizmus vírusu sa nedá podľa predchádzajúcej liečby pacienta a vyšetrením skladovaných vzoriek bezpečne predvídať.

V súčasnosti neexistujú údaje o opätovnom použití CELSENTRI u pacientov, ktorí majú aktuálne detegovateľný len CCR5-tropný HIV-1, ale v minulosti u nich zlyhala liečba s CELSENTRI (alebo iným antagonistom CCR5) pre prítomnosť CXCR4 alebo duálne/zmiešane-tropného vírusu. Neexistujú údaje o zmene liečby z antiretrovirotika inej triedy na CELSENTRI u virologicky suprimovaných pacientov. Je potrebné zvážiť alternatívne možnosti liečby.

Dospelí

Odporúčaná dávka CELSENTRI je 150 mg (so silným inhibítorom CYP3A a silným induktorom CYP3A alebo bez neho), 300 mg (bez silných inhibítorov alebo induktorov CYP3A) alebo 600 mg dvakrát denne (so silným induktorom CYP3A a bez silného inhibítora CYP3A) v závislosti

od interakcií so súbežnou antiretrovírusovou liečbou a s inými liekmi (pozri časť 4.5).

Deti vo veku od 2 rokov a s telesnou hmotnosťou aspoň 10 kg

Odporúčaná dávka CELSENTRI sa má určiť na základe telesnej hmotnosti (kg) a nemá prekročiť odporúčanú dávku pre dospelých. Ak dieťa nedokáže spoľahlivo prehltnúť tablety CELSENTRI, má sa predpísať perorálny roztok (20 mg na ml) (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku

pre perorálny roztok CELSENTRI).

Odporúčaná dávka CELSENTRI sa líši v závislosti od interakcií so súbežnou antiretrovírusovou liečbou a s inými liekmi. Zodpovedajúce dávkovanie u dospelých, pozri časť 4.5.

Veľa liekov má výrazný vplyv na expozíciu maraviroku v dôsledku liekových interakcií. Pred určením dávky CELSENTRI podľa telesnej hmotnosti si pozrite, prosím, tabuľku 2 v časti 4.5, aby ste starostlivo stanovili zodpovedajúcu dávku pre dospelých. Zodpovedajúcu dávku pre deti je potom možné nájsť v tabuľke 1 uvedenej nižšie. Ak si stále nie ste istý, poraďte sa s lekárnikom.

Tabuľka 1: Odporúčaná dávkovacia schéma pre deti vo veku od 2 rokov a s telesnou hmotnosťou aspoň 10 kg

 

 

Dávka CELSENTRI pre deti určená

Dávkovanie

Súbežne podávané

 

podľa telesnej hmotnosti

 

10 až

20 až

30 až

 

u dospelých*

lieky

Aspoň

menej ako

menej ako

menej ako

 

 

40 kg

 

 

20 kg

30 kg

40 kg

 

 

 

 

CELSENTRI

 

 

 

 

 

s liekmi, ktoré sú

 

 

 

 

150 mg dvakrát

silnými inhibítormi

50 mg

75 mg

100 mg

150 mg

CYP3A

denne

dvakrát denne

dvakrát denne

dvakrát denne

dvakrát denne

(a s induktorom

 

 

 

 

 

 

CYP3A alebo

 

 

 

 

 

bez neho)

 

 

 

 

 

CELSENTRI

 

 

 

 

 

s liekmi, ktoré nie

Údaje podporujúce tieto

300 mg

300 mg

300 mg dvakrát

sú silnými

denne

inhibítormi CYP3A

dávky chýbajú.

dvakrát denne

dvakrát denne

 

ani silnými

 

 

 

 

 

induktormi CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI

Údaje podporujúce tieto dávky

chýbajú a CELSENTRI sa

600 mg dvakrát

s liekmi, ktoré sú

neodporúča podávať deťom, ktoré súbežne užívajú

induktormi CYP3A

interagujúce lieky, ktoré by u dospelých vyžadovali dávku

denne

(bez silného

600 mg dvakrát denne.

 

 

 

 

 

 

inhibítora CYP3A)

 

 

 

 

* Založené na liekových interakciách (pozri časť 4.5)

 

 

 

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Skúsenosti s podávaním CELSENTRI pacientom starším ako 65 rokov sú obmedzené (pozri časť 5.2), preto sa má v tejto skupine pacientov CELSENTRI používať s opatrnosťou.

Porucha funkcie obličiek

U dospelých pacientov s klírensom kreatinínu < 80 ml/min a ktorí užívajú aj silné inhibítory CYP3A4, sa má dávkový interval maraviroku upraviť na 150 mg jedenkrát denne (pozri časti 4.4 a 4.5).

Príkladmi látok/režimov s takýmto silným inhibičným účinkom na CYP3A4 sú:

inhibítory proteázy posilnené ritonavirom (okrem tipranaviru/ritonaviru),

kobicistat,

itrakonazol, vorikonazol, klaritromycín a telitromycín,

telaprevir a boceprevir.

U dospelých pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min), ktorí užívajú silné inhibítory CYP3A4, sa má CELSENTRI používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

K dispozícii nie sú žiadne údaje umožňujúce odporučiť špecifickú dávku pre pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek. Preto sa má v tejto skupine pacientov CELSENTRI používať

s opatrnosťou.

Porucha funkcie pečene

U dospelých pacientov s poruchou funkcie pečene existujú len limitované údaje a k dispozícii nie sú žiadne údaje umožňujúce odporučiť špecifickú dávku pre pediatrických pacientov. Preto sa má

u pacientov s poruchou funkcie pečene CELSENTRI používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrickí pacienti (deti mladšie ako 2 roky alebo s telesnou hmotnosťou nižšou ako 10 kg)

Bezpečnosť a účinnosť CELSENTRI u detí mladších ako 2 roky alebo s telesnou hmotnosťou nižšou ako 10 kg neboli stanovené (pozri časť 5.2). K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

CELSENTRI sa môže užívať s jedlom alebo nalačno.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na sóju, arašidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní

Všeobecné

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Ochorenie pečene

Bezpečnosť a účinnosť maraviroku sa neskúmala špecificky u pacientov so sprievodnými závažnými poškodeniami pečene.

V súvislosti s podávaním maraviroku boli hlásené prípady hepatotoxicity a hepatálneho zlyhania s alergickými prejavmi. Okrem toho, počas štúdií s HIV infikovanými jedincami, ktorí už boli

v minulosti liečení, sa po maraviroku pozoroval nárast hepatálnych nežiaducich reakcií, aj keď sa nezistil celkový nárast abnormálnych hodnôt testov pečeňových funkcií stupňa 3/4 podľa ACTG (pozri časť 4.8). Poruchy pečene a žlčových ciest hlásené u doteraz neliečených pacientov boli menej časté a vyvážené medzi liečenými skupinami (pozri časť 4.8). Pacienti s preexistujúcou dysfunkciou pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy môžu mať počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby zvýšenú frekvenciu abnormálnych hodnôt testov pečeňových funkcií a majú byť podľa štandardných postupov sledovaní.

U akéhokoľvek pacienta s príznakmi alebo prejavmi akútnej hepatitídy treba prísne zvážiť ukončenie liečby maravirokom, a to najmä ak existuje podozrenie na liekovú precitlivenosť alebo ak sa objaví zvýšenie hodnôt hepatálnych transamináz s vyrážkou alebo inými systémovými prejavmi možnej hypersenzitivity (t. j. svrbivá vyrážka, eozinofília alebo zvýšenie hodnôt IgE).

K dispozícii sú obmedzené údaje u pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C (pozri časť 5.1). Pri liečbe týchto pacientov je potrebná obozretnosť. V prípade súbežného podávania antivírusovej liečby hepatitídy B a/alebo C sa oboznámte aj s príslušnými informáciami o predpisovaní.

Skúsenosti s liečbou pacientov so zníženou funkciou pečene sú obmedzené, preto sa má v tejto skupine pacientov maravirok používať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Závažné kožné reakcie a závažné reakcie z precitlivenosti

U pacientov, ktorí užívali maravirok, boli hlásené reakcie z precitlivenosti vrátane závažných a potenciálne život ohrozujúcich príhod, pričom vo väčšine prípadov pacienti súbežne užívali ďalšie lieky súvisiace s týmito reakciami. Medzi tieto reakcie patrili vyrážka, horúčka a niekedy aj orgánová dysfunkcia a zlyhanie pečene. Ak vzniknú prejavy alebo príznaky závažných kožných reakcií alebo závažných reakcií z precitlivenosti, podávanie maraviroku a iných podozrivých liekov treba ihneď ukončiť. Je potrebné sledovať klinický stav a príslušné biochemické parametre krvi a začať náležitú liečbu.

Kardiovaskulárna bezpečnosť

Údaje o podávaní maraviroku pacientom so závažným kardiovaskulárnym ochorením sú obmedzené, preto pri liečbe takýchto pacientov maravirokom treba postupovať obzvlášť opatrne. V pivotných štúdiách už liečených pacientov boli koronárne srdcové príhody častejšie u pacientov liečených maravirokom ako placebom (11 počas 609 pacientorokov (patient years, PY) voči 0 počas 111 PY zo sledovaných). V liečbe doteraz neliečených pacientov došlo k týmto príhodám v rovnako nízkom pomere u maraviroku a kontroly (efavirenz).

Posturálna hypotenzia

V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa pri podávaní maraviroku v dávkach prevyšujúcich odporúčané vyskytli častejšie prípady symptomatickej posturálnej hypotenzie než pri podávaní placeba. Je potrebná obozretnosť, keď sa maravirok podáva pacientom súbežne užívajúcim lieky,

o ktorých je známe, že znižujú krvný tlak. Maravirok sa má používať s obozretnosťou aj u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou a u pacientov, ktorí majú rizikové faktory vzniku posturálnej hypotenzie, alebo ktorí majú posturálnu hypotenziu v anamnéze. Pacienti s pridruženými kardiovaskulárnymi ochoreniami môžu byť vystavení zvýšenému riziku kardiovaskulárnych nežiaducich reakcií vyvolaných posturálnou hypotenziou.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ťažkou poruchou renálnych funkcií, ktorí sú liečení silnými inhibítormi CYP3A alebo potencovanými inhibítormi proteáz (PI) a maravirokom, môže existovať zvýšené riziko posturálnej hypotenzie. Toto riziko vyplýva z potenciálneho zvýšenia maximálnych koncentrácií maraviroku, ak sa týmto pacientom súbežne podáva maravirok so silnými inhibítormi CYP3A alebo s potencovanými PI.

Syndróm imunitnej rekonštitúcie

U pacientov infikovaných HIV a s ťažkým deficitom imunity môže v úvode podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART = combination antiretroviral therapy) vzplanúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a zapríčiniť závažné klinické stavy alebo zhoršenie prejavov ochorenia. V typickom prípade sa takéto reakcie pozorovali počas prvých týždňov alebo mesiacov od začatia kombinovanej antiretrovírusovej liečby. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo ohraničené mykobakteriálne infekcie

a pneumónia zapríčinená Pneumocystis jiroveci (pôvodne známa ako Pneumocystis carinii).

Akékoľvek prejavy zápalu treba zhodnotiť a podľa potreby začať liečiť. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Tropizmus

Maravirok sa má užívať ako súčasť kombinovanej antiretrovírusovej liečby. Optimálne je maravirok kombinovať s ďalšími antiretrovirotikami, na ktoré je pacientov vírus citlivý (pozri časť 5.1).

Maravirok sa má podávať jedine, ak sa adekvátne validovanou a senzitívnou detekčnou metódou deteguje len CCR5-tropný HIV-1 (to znamená, že CXCR4 alebo duálne/zmiešane-tropný vírus sa nezistí) (pozri časti 4.1, 4.2 a 5.1). V klinických štúdiách s maravirokom sa používal test Trofile (od spoločnosti Monogram). Tropizmus vírusu sa podľa predchádzajúcej liečby pacienta alebo vyšetrením skladovaných vzoriek nedá predvídať.

U pacientov infikovaných HIV-1 sa tropizmus vírusu časom mení. Z toho dôvodu je potrebné začať liečbu bezprostredne po získaní výsledku vyšetrenia tropizmu.

Ukázalo sa, že ako u CCR-5-tropného vírusu, tak u minoritnej, počas predchádzajúcich vyšetrení nedetegovanej vírusovej populácie CXCR-4-tropného vírusu bola rezistencia na antiretrovirotiká iných tried podobná.

Maravirok sa neodporúča používať u doteraz neliečených pacientov na základe výsledkov klinickej štúdie v tejto populácii (pozri časť 5.1).

Úprava dávkovania

Ak sa maravirok podáva súbežne so silnými inhibítormi a/alebo induktormi CYP3A4, lekári musia zabezpečiť náležitú úpravu dávky maraviroku, pretože môže dôjsť k ovplyvneniu koncentrácie maraviroku a jeho terapeutického účinku (pozri časti 4.2 a 4.5). Taktiež sa, prosím, oboznámte so súhrnom charakteristických vlastností lieku (SPC) jednotlivých antiretrovirotík podávaných v danej kombinácii.

Osteonekróza

Aj keď sa predpokladá multifaktoriálna etiológia (vrátane užívania kortikoidov, alkoholu, ťažkej imunosupresie a vyššieho indexu telesnej hmotnosti (BMI)), prípady osteonekrózy sa pozorovali predovšetkým u pacientov s pokročilým ochorením HIV a/alebo dlhodobo exponovaných kombinovanej antiretrovírusovej liečbe. Pacientov treba poučiť, že pri objavení sa bolestí kĺbov, stuhnutosti kĺbov alebo ťažkostí s pohybom majú vyhľadať lekára.

Možný vplyv na imunitu

CCR5 antagonisty by potenciálne mohli zhoršovať imunitnú odpoveď na určité infekcie. Toto je potrebné vziať do úvahy pri liečbe infekcií, ako sú napr. aktívna tuberkulóza a invazívne mykotické infekcie. V pivotných štúdiách bola incidencia infekcií definujúcich AIDS podobná v ramene

s maravirokom a v ramene s placebom.

Sójový lecitín

CELSENTRI obsahuje sójový lecitín. Ak je pacient precitlivený na arašidy, alebo sóju, CELSENTRI sa nemá užívať.

4.5Liekové a iné interakcie

Maravirok je substrát cytochrómu P450 CYP3A4. Súbežné podávanie maraviroku s liekmi, ktoré indukujú CYP3A4, môže znížiť koncentrácie maraviroku a oslabiť jeho terapeutický účinok. Súbežné podávanie maraviroku s liekmi, ktoré inhibujú CYP3A4, môže zvýšiť plazmatické koncentrácie maraviroku. Pri súbežnom podávaní maraviroku so silnými inhibítormi a/alebo induktormi CYP3A4 sa odporúča úprava dávkovania maraviroku. Podrobnosti o súbežne podávaných liekoch sa uvádzajú nižšie (pozri tabuľku 2).

V štúdiách na ľudských hepatálnych mikrozómoch a rekombinantných enzýmových systémoch sa zistilo, že maravirok v klinicky významných koncentráciách neinhibuje žiaden z hlavných enzýmov P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4). Maravirok neovplyvňoval klinicky významne farmakokinetiku midazolamu, perorálnych antikonceptív etinylestradiolu a levonorgestrelu, či pomer 6β-hydroxykortizolu/kortizolu v moči, čo svedčí proti inhibícii alebo indukcii CYP3A4 in vivo. Pri vyšších expozíciách maraviroku sa nedá vylúčiť prípadná inhibícia CYP2D6. Na základe in vitro a klinických výsledkov má maravirok len nízky potenciál ovplyvňovať farmakokinetiku súbežne podávaných liečiv.

Ak sa maravirok podáva bez inhibítorov CYP3A4, predstavuje jeho klírens obličkami približne 23 % z celkového klírensu. Keďže klírens obličkami zahŕňa pasívne aj aktívne procesy, existuje možnosť kompetície vylučovania s inými liečivami, ktoré sa vylučujú obličkami. Pri spoločnom podávaní maraviroku s tenofovirom (substrát renálnej eliminácie) a kotrimoxazolom (obsahuje trimetoprim, inhibítor transportu renálnych katiónov) sa však nezistilo žiadne ovplyvnenie farmakokinetiky maraviroku. Navyše, pri súbežnom podávaní maraviroku s lamivudínom/zidovudínom sa nepotvrdil

žiaden účinok maraviroku na farmakokinetiku lamivudínu (primárne vylučovaný obličkami) alebo zidovudínu (non-P450 metabolizmus a vylučovanie obličkami). Maravirok inhibuje P-glykoproteín (IC50 je 183 μM) in vitro. Maravirok však významne neovplyvňuje farmakokinetiku digoxínu in vivo. Nie je možné vylúčiť, že maravirok môže zvýšiť expozíciu substrátu P-glykoproteínu dabigatranetexilátu.

Tabuľka 2: Interakcie a odporúčané dávky pre dospelýcha pri podávaní iných liekov

Liek podľa terapeutickej

Vplyv na hladiny liečiva

Odporúčania týkajúce sa súbežného

skupiny

Zmena geometrického priemeru,

podávania u dospelých

(dávka CELSENTRI

ak nie je uvedené inak

 

použitá v štúdii)

 

 

ANTIINFEKTÍVA

 

 

Antiretrovirotiká

 

 

Látky, ktoré zvyšujú farmakokinetiku maraviroku

 

kobicistat

Interakcia sa nesledovala.

Dávka CELSENTRI sa má

 

 

pri súbežnom podávaní s režimom

 

Kobicistat je silný inhibítor CYP3A.

obsahujúcim kobicistat znížiť

 

 

na 150 mg dvakrát denne.

Nukleozidové/nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI)

lamivudín 150 mg 2x denne

lamivudín AUC12: ↔ 1,13

Nepozorovala sa/neočakáva sa

(maravirok 300 mg

lamivudín Cmax: ↔ 1,16

signifikantná interakcia. CELSENTRI

2x denne)

Koncentrácie maraviroku nemerané,

300 mg dvakrát denne a NRTI sa

 

nepredpokladá sa ovplyvnenie.

môžu súbežne podávať bez úpravy

tenofovir 300 mg 1x denne

maravirok AUC12: ↔ 1,03

dávky.

(maravirok 300 mg

maravirok Cmax: ↔ 1,03

 

2x denne)

Koncentrácie tenofoviru nemerané,

 

 

neočakáva sa ovplyvnenie.

 

zidovudín 300 mg 2x denne

zidovudín AUC12: ↔ 0,98

 

(maravirok 300 mg

zidovudín Cmax: ↔ 0,92

 

2x denne)

Koncentrácie maraviroku nemerané,

 

 

nepredpokladá sa ovplyvnenie.

 

Inhibítory integrázy

elvitegravir/ritonavir

maravirok AUC12: ↑ 2,86

Elvitegravir ako jednotlivá látka je

150/100 mg 1x denne

(2,33 - 3,51)

indikovaný len v kombinácii

(maravirok 150 mg

maravirok Cmax: ↑ 2,15 (1,71 - 2,69)

s niektorými PI posilnenými

2x denne)

maravirok C12: ↑ 4,23 (3,47 - 5,16)

ritonavirom.

 

elvitegravir AUC24: ↔ 1,07

Neočakáva sa, že elvitegravir sám

 

(0,96 - 1,18)

o sebe ovplyvní expozíciu maraviroku

 

elvitegravir Cmax: ↔ 1,01

v klinicky významnej miere

 

(0,89 - 1,15)

a pozorovaný účinok sa pripisuje

 

elvitegravir C24: ↔ 1,09

ritonaviru.

 

(0,95 - 1,26)

Preto sa má dávka CELSENTRI

 

 

 

 

upraviť v súlade s odporúčaním

 

 

na súbežné podávanie s konkrétnou

 

 

kombináciou PI/ritonaviru (pozri

 

 

„Inhibírory HIV proteázy“).

raltegravir 400 mg 2x denne

maravirok AUC12: ↓ 0,86

Nepozorovala sa klinicky významná

(maravirok 300 mg

maravirok Cmax: ↓ 0,79

interakcia. CELSENTRI 300 mg

2x denne)

 

dvakrát denne a raltegravir sa môžu

 

raltegravir AUC12: ↓ 0,63

súbežne podávať bez úpravy dávky.

 

raltegravir Cmax: ↓ 0,67

 

 

raltegravir C12: ↓ 0,72

 

Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)

 

efavirenz 600 mg 1x denne

maravirok AUC12: ↓ 0,55

Dávka CELSENTRI sa má pri

(maravirok 100 mg

maravirok. Cmax: ↓ 0,49

súbežnom podávaní efavirenzu

2x denne)

Koncentrácie efavirenzu nemerané,

a neprítomnosti silného inhibítora

 

nepredpokladá sa ovplyvnenie.

CYP3A4 zvýšiť na 600 mg dvakrát

 

 

denne. Pre kombináciu s efavirenzom

 

 

+ inhibítorom proteáz pozri osobitné

 

 

odporúčania nižšie.

etravirin 200 mg 2x denne

maravirok AUC12: ↓ 0,47

Etravirin je schválený len na použitie

(maravirok 300 mg

maravirok Cmax: ↓ 0,40

s potencovanými inhibítormi proteáz.

2x denne)

 

Kombináciu s etravirínom + PI pozri

 

etravirin AUC12: ↔ 1,06

nižšie.

 

etravirin Cmax: ↔ 1,05

 

 

etravirin C12: ↔ 1,08

 

nevirapín 200 mg 2x denne

maravirok AUC12: ↔ v porovnaní

Porovnanie s expozíciou v historickej

(maravirok 300 mg

s historickou kontrolnou skupinou

kontrolnej skupine naznačuje, že

jednorazová dávka)

maravirok Cmax: ↑ v porovnaní

CELSENTRI 300 mg dvakrát denne

 

s historickou kontrolnou skupinou

a nevirapín sa môžu súbežne podávať

 

Koncentrácie nevirapínu nemerané,

bez úpravy dávky.

 

nepredpokladá sa ovplyvnenie.

 

Inhibítory HCV proteázy

 

 

boceprevir

maravirok AUC12 ↑ 3,02 (2,53;

Maravirok 150 mg dvakrát denne

800 mg 3x denne

3,59)

pri súbežnom podávaní bocepreviru

(maravirok 150 mg

maravirok Cmax: ↑ 3,33 (2,54; 4,36)

 

2x denne)

maravirok C12: ↑ 2,78 (2,40 - 3,23)

 

 

Koncentrácie bocepreviru

 

 

pravdepodobne nie sú ovplyvnené

 

 

pri súčasnom podávaní maraviroku

 

 

(na základe historických údajov

 

 

a eliminačnej cesty bocepraviru).

 

telaprevir

maravirok AUC12 ↑ 9,49 (7,94;

Maravirok 150 mg dvakrát denne

750 mg 3x denne

11,34)

pri súbežnom podávaní telapreviru

(maravirok 150 mg

maravirok Cmax: ↑ 7,81 (5,92; 10,32)

 

2x denne)

maravirok C12: ↑ 10,17

 

 

(8,73 - 11,85)

 

 

Koncentrácie telapreviru

 

 

pravdepodobne nie sú ovplyvnené

 

 

pri súbežnom podávaní maraviroku

 

 

(na základe historických údajov

 

 

a eliminačnej cesty telapreviru).

 

Inhibítory HIV proteázy (PI)

 

 

atazanavir 400 mg 1x denne

maravirok AUC12 ↑ 3,57

Dávka CELSENTRI sa má pri

(maravirok 300 mg

maravirok Cmax: ↑ 2,09

súbežnom podávaní inhibítora proteáz

2x denne)

Koncentrácie atazanaviru nemerané,

znížiť na 150 mg dvakrát denne;

 

nepredpokladá sa ovplyvnenie.

výnimkou je kombinácia

 

 

s tipranavirom/ritonavirom, pri

 

 

ktorých má byť dávka CELSENTRI

 

 

300 mg dvakrát denne.

 

 

 

atazanavir/ritonavir

maravirok AUC12 ↑ 4,88

 

300 mg/100 mg 1x denne

maravirok Cmax: ↑ 2,67

 

(maravirok 300 mg

Koncentrácie atazanaviru/ritonaviru

 

2x denne)

nemerané, nepredpokladá sa

 

 

ovplyvnenie.

 

lopinavir/ritonavir

maravirok AUC12 ↑ 3,95

 

400 mg/100 mg 2x denne

maravirok Cmax: ↑ 1,97

 

(maravirok 300 mg

Koncentrácie lopinaviru/ritonaviru

 

2x denne)

nemerané, nepredpokladá sa

 

 

ovplyvnenie.

 

sachinavir/ritonavir

maravirok AUC12 ↑ 9,77

 

1 000 mg/100 mg 2x denne

maravirok Cmax: ↑ 4,78

 

(maravirok 100 mg

Koncentrácie sachinaviru/ritonaviru

 

2x denne)

nemerané, nepredpokladá sa

 

 

ovplyvnenie.

 

darunavir/ritonavir

maravirok AUC12 ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg 2x denne

maravirok Cmax: ↑ 2,29

 

(maravirok 150 mg

Koncentrácie darunaviru/ritonaviru

 

2x denne)

korelovali s historickými údajmi.

 

nelfinavir

Pre súbežné podávanie

 

 

s nelfinavirom existujú len

 

 

limitované údaje. Nelfinavir je

 

 

silným inhibítorom CYP3A4 a je

 

 

možné očakávať, že bude zvyšovať

 

 

koncentráciu maraviroku.

 

indinavir

Pre súbežné podávanie

 

 

s indinavirom existujú len

 

 

limitované údaje. Indinavir je

 

 

silným inhibítorom CYP3A4.

 

 

Populačná farmakokinetická

 

 

analýza v štúdiách fázy 3 naznačuje,

 

 

že zníženie dávky maraviroku pri

 

 

súbežnom podávaní s indinavirom

 

 

vedie k dostatočnej expozícii

 

 

maraviroku.

 

tipranavir/ritonavir

maravirok AUC12 ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg 2x denne

maravirok Cmax: ↔ 0,86

 

(maravirok 150 mg

Koncentrácie tipranaviru/ritonaviru

 

2x denne)

korelovali s historickými údajmi.

 

fosamprenavir/ritonavir

maravirok AUC12: ↑ 2,49

Súbežné užívanie sa neodporúča.

700 mg/100 mg 2x denne

maravirok Cmax: ↑ 1,52

Pozorovali sa významné poklesy Cmin

(maravirok 300 mg

maravirok C12: ↑ 4,74

amprenaviru, ktoré u pacientov môžu

2x denne)

amprenavir AUC12: ↓ 0,65

viesť k virologickému zlyhaniu.

 

 

 

amprenavir Cmax: ↓ 0,66

 

 

amprenavir C12: ↓ 0,64

 

 

ritonavir AUC12: ↓ 0,66

 

 

ritonavir Cmax: ↓ 0,61

 

 

ritonavir C12: ↔ 0,86

 

 

 

 

NNRTI + PI

 

 

efavirenz 600 mg 1x denne

maravirok AUC12: ↑ 2,53

Pri súbežnom podávaní CELSENTRI

+ lopinavir/ritonavir

maravirok Cmax: ↑ 1,25

s efavirenzom a s inhibítorom proteáz

400 mg/100 mg 2x denne

Koncentrácie efavirenzu,

sa má dávka znížiť na 150 mg dvakrát

(maravirok 300 mg

lopinaviru/ritonaviru nemerané,

denne (s výnimkou

2x denne)

neočakáva sa ovplyvnenie.

tipranaviru/ritonaviru, kde má byť

 

 

dávka 600 mg dvakrát denne).

efavirenz 600 mg denne +

maravirok AUC12: ↑ 5,00

sachinavir/ritonavir

maravirok Cmax: ↑ 2,26

Súbežné užívanie CELSENTRI

1 000 mg/100 mg 2x denne

Koncentrácie efavirenzu,

(maravirok 100 mg

sachinaviru/ritonaviru nemerané,

a fosamprenaviru/ritonaviru sa

2x denne)

neočakáva sa ovplyvnenie.

neodporúča.

efavirenz

Neskúmané. Vychádzajúc zo stupňa

 

a atazanavir/ritonavir alebo

inhibície atazanovirom/ritonavirom

 

darunavir/ritonavir

alebo darunavirom/ritonavirom

 

 

v neprítomnosti efavirenzu je

 

 

možné očakávať zvýšenie

 

 

expozície.

 

etravirin

maravirok AUC12: ↑ 3,10

Pri podávaní CELSENTRI súbežne

a darunavir/ritonavir

maravirok Cmax: ↑ 1,77

s etravirinom a zároveň s inhibítorom

(maravirok 150 mg

 

proteáz sa má dávka znížiť na 150 mg

2x denne)

etravirin AUC12: ↔ 1,00

dvakrát denne.

 

etravirin Cmax: ↔ 1,08

 

 

etravirin C12: ↓ 0,81

Súbežné užívanie CELSENTRI

 

 

a fosamprenaviru/ritonaviru sa

 

darunavir AUC12: ↓ 0,86

neodporúča.

 

darunavir Cmax: ↔ 0,96

 

 

darunavir C12: ↓ 0,77

 

 

ritonavir AUC12: ↔ 0,93

 

 

ritonavir Cmax: ↔ 1,02

 

 

ritonavir C12: ↓ 0,74

 

etravirin

Neskúmané. Vychádzajúc zo stupňa

 

a lopinavir/ritonavir,

inhibície lopinavirom/ritonavirom,

 

sachinavir/ritonavir alebo

sachinavirom/ritonavirom alebo

 

atazanavir/ritonavir

atazanavirom/ritonavirom

 

 

v neprítomnosti etravirinu je možné

 

 

očakávať zvýšenú expozíciu.

 

ANTIBIOTIKÁ

sulfametoxazol/

maravirok AUC12: ↔ 1,11

CELSENTRI 300 mg dvakrát denne

trimetoprim 800 mg/160 mg

maravirok Cmax: ↔ 1,19

a sulfametoxazol/trimetoprim sa môžu

2x denne

Koncentrácie

podávať súbežne bez úpravy dávky.

(maravirok 300 mg

sulfametoxazolu/trimetoprimu

 

2x denne)

nemerané, neočakáva sa

 

 

ovplyvnenie.

 

rifampicín 600 mg 1x denne

maravirok AUC: ↓ 0,37

Dávka CELSENTRI sa má pri

(maravirok 100 mg

maravirok Cmax: ↓ 0,34

súbežnom podávaní rifampicínu bez

2x denne)

Koncentrácie rifampicínu

súbežného podávania silného

 

nemerané, neočakáva sa

inhibítora CYP3A4 zvýšiť na 600 mg

 

ovplyvnenie.

dvakrát denne. Táto úprava dávky sa

 

 

u HIV-pozitívnych pacientov

 

 

nesledovala. Pozri tiež časť 4.4.

rifampicín + efavirenz

Kombinácia s dvoma induktormi sa

Súbežné užívanie CELSENTRI

 

neskúmala. Môže existovať riziko

s rifampicínom + efavirenzom sa

 

suboptimálnych hladín s rizikom

neodporúča.

 

straty virologickej odpovede

 

 

a vývojom rezistencie.

 

rifabutín + PI

Neskúmané. Rifabutín sa považuje

Dávka CELSENTRI sa má pri

 

za slabšieho induktora než je

súbežnom podávaní rifabutínu

 

rifampicín. Pri kombinácii

a inhibítora proteáz znížiť na 150 mg

 

rifabutínu s inhibítormi proteáz,

dvakrát denne (s výnimkou

 

ktoré sú silnými inhibítormi

tipranaviru/ritonaviru, kde má byť

 

CYP3A4 sa očakáva výsledný

dávka 300 mg dvakrát denne). Pozri

 

inhibičný účinok na maravirok.

tiež časť 4.4.

 

 

Súbežné užívanie CELSENTRI

 

 

a fosamprenaviru/ritonaviru sa

 

 

neodporúča.

klaritromycín, telitromycín

Neskúmané, ale oboje sú silné

Pri podávaní CELSENTRI súbežne

 

inhibítory CYP3A4 a je možné

s klaritromycínom alebo

 

očakávať nárast koncentrácie

telitromycínom sa má dávka znížiť na

 

maraviroku.

150 mg dvakrát denne.

ANTIKONVULZÍVA

 

 

Karbamazepín,

Neskúmané, ale sú to silné

Dávka CELSENTRI sa má

fenobarbital, fenytoín

induktory CYP3A4 a je možné

pri súbežnom podávaní

 

očakávať zníženie koncentrácií

karbamazepínu, fenobarbitalu alebo

 

maraviroku.

fenytoínu a neprítomnosti silného

 

 

inhibítora CYP3A4 zvýšiť na 600 mg

 

 

dvakrát denne.

ANTIMYKOTIKÁ

 

 

ketokonazol 400 mg

maravirok AUCtau: ↑ 5,00

Pri podávaní CELSENTRI súbežne

1x denne (maravirok

maravirok Cmax: ↑ 3,38

s ketokonazolom sa má dávka znížiť

100 mg 2x denne)

Koncentrácie ketokonazolu

na 150 mg dvakrát denne.

 

nemerané, neočakáva sa

 

 

ovplyvnenie

 

itrakonazol

Neskúmané. Itrakonazol je silným

Pri podávaní CELSENTRI súbežne

 

inhibítorom CYP3A4 a je možné

s itrakonazolom sa má dávka znížiť na

 

očakávať nárast expozície

150 mg dvakrát denne.

 

maraviroku.

 

flukonazol

Flukonazol sa považuje za stredne

Pri súbežnom podávaní CELSENTRI

 

silného inhibítora CYP3A4.

300 mg dvakrát denne s flukonazolom

 

Populačné farmakokinetické štúdie

je treba postupovať s opatrnosťou.

 

naznačujú, že úprava dávky

 

 

maraviroku nie je potrebná.

 

ANTIVIROTIKÁ

lieky na liečbu HCV

Pegylovaný interferón a ribavirín

 

neboli skúmané, ale interakcie sa

 

neočakávajú.

 

 

CELSENTRI 300 mg dvakrát denne a pegylovaný interferón alebo ribavirín sa môžu podávať súbežne bez úpravy dávky.

DROGOVÁ ZÁVISLOSŤ

metadón

Neskúmané, neočakáva sa

CELSENTRI 300 mg dvakrát denne

 

interakcia.

a metadón sa môžu podávať súbežne

 

 

bez úpravy dávky.

buprenorfín

Neskúmané, neočakáva sa

CELSENTRI 300 mg dvakrát denne

 

interakcia.

a buprenorfín sa môžu podávať

 

 

súbežne bez úpravy dávky.

HYPOLIPIDEMIKÁ

 

 

Statíny

Neskúmané, neočakáva sa

CELSENTRI 300 mg dvakrát denne

 

interakcia.

a statíny sa môžu podávať súbežne bez

 

 

úpravy dávky.

ANTIARYTMIKÁ

 

 

digoxín 0,25 mg

digoxín AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg dvakrát denne

jednorazová dávka

digoxín Cmax: ↔ 1,04

a digoxín sa môžu podávať súbežne

(maravirok 300 mg

Koncentrácie maraviroku nemerané,

bez úpravy dávky.

2x denne)

neočakáva sa interakcia.

Účinok maraviroku v dávke 600 mg

 

 

 

 

dvakrát denne na digoxín sa

 

 

nesledoval.

PERORÁLNE KONTRACEPTÍVA

 

etinylestradiol 30 g

etinylestradiol AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg dvakrát denne

1x denne

etinylestradiol Cmax: ↔ 0,99

a etinylestradiol sa môžu podávať

(maravirok 100 mg

Koncentrácie maraviroku nemerané,

súbežne bez úpravy dávky.

2x denne)

neočakáva sa interakcia.

 

levonorgestrel 150 g

levonorgestrel AUC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 mg dvakrát denne

1x denne

levonorgestrel. Cmax: ↔ 1,01

a levonorgestrel sa môžu podávať

(maravirok 100 mg

Koncentrácie maraviroku nemerané,

súbežne bez úpravy dávky.

2x denne)

neočakáva sa interakcia.

 

SEDATÍVA

Benzodiazepíny

midazolam 7,5 mg

midazolam AUC: ↔ 1,18

jednorazová dávka

midazolam Cmax: ↔ 1,21

(maravirok 300 mg

Koncentrácie maraviroku nemerané,

2x denne)

neočakáva sa interakcia.

CELSENTRI 300 mg dvakrát denne a midazolam sa môžu podávať súbežne bez úpravy dávky.

FYTOFARMAKÁ

ľubovník bodkovaný

Očakáva sa, že súbežné podávanie

Súbežné užívanie CELSENTRI

(Hypericum perforatum)

maraviroku a ľubovníka

a ľubovníka bodkovaného alebo

 

bodkovaného povedie

prípravkov s obsahom ľubovníka

 

k významnému zníženiu

bodkovaného sa neodporúča.

 

koncentrácie maraviroku a môže

 

 

mať za následok suboptimálne

 

 

hladiny maraviroku a viesť k strate

 

 

virologickej odpovede a k možnej

 

 

rezistencii na maravirok.

 

a Odporúčania na dávkovanie maraviroku u detí pri súbežnom podávaní s antiretrovirotickou liečbou a s inými liekmi, pozri tabuľku 1.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii je obmedzené množstvo údajov o použití maraviroku u gravidných žien. Vplyv maraviroku na ľudskú graviditu nie je známy. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých expozíciách. U sledovaných druhov zvierat bola primárna farmakologická aktivita (afinita k receptoru CCR5) limitovaná (pozri časť 5.3). Maravirok sa má užívať počas gravidity iba, ak očakávaný prínos prevažuje možné riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa maravirok vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné toxikologické údaje získané

u zvierat preukázali intenzívne vylučovanie maraviroku do mlieka. U sledovaných druhov zvierat bola primárna farmakologická aktivita (afinita k CCR5 receptoru) limitovaná (pozri časť 5.3). Riziko

u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Odporúča sa, aby matky infikované HIV za žiadnych okolností svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo prenosu HIV.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch maraviroku na ľudskú fertilitu. U potkanov sa nezistili

žiadne nežiaduce účinky na fertilitu samcov či samíc (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Maravirok môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné informovať, že počas liečby maravirokom boli hlásené závraty. Pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá, jazdiť na bicykli alebo obsluhovať stroje je potrebné mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií na maravirok.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Dospelí

Hodnotenie nežiaducich reakcií súvisiacich s liečbou vychádza zo súhrnu údajov 2b/3. fázy dvoch klinických štúdií s dospelými už liečenými pacientmi (MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2) a jednej štúdie s doteraz neliečenými dospelými pacientmi (MERIT) infikovanými CCR5-tropným HIV-1 (pozri časti 4.4 a 5.1).

Najčastejšie nežiaduce reakcie hlásené v 2b/3. fáze klinických štúdií boli nauzea, hnačka, únava a bolesť hlavy. Tieto nežiaduce reakcie boli časté (≥ 1/100 až <1/10).

Zoznam nežiaducich reakcií uvedený v tabuľke

Nežiaduce reakcie sú uvádzané podľa tried orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), neznáme (z dostupných údajov). Nežiaduce reakcie a laboratórne odchýlky od normálu uvedené nižšie nie sú upravené vzhľadom na expozíciu.

Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách alebo v období po uvedení lieku na trh

Trieda orgánových

Nežiaduca reakcia

Frekvencia

systémov

 

 

Infekcie a nákazy

pneumónia, kandidóza pažeráka

menej časté

Benígne, malígne

rakovina žlčovodu, difúzny

zriedkavé

a nešpecifikované

veľkobunkový lymfóm

 

neoplazmy (vrátane cýst

B-pôvodu, Hodgkinova

 

a polypov)

choroba, metastázy do kostí,

 

 

metastázy do pečene, metastázy

 

 

do peritonea, rakovina

 

 

nosohltanu, karcinóm pažeráka

 

Poruchy krvi

anémia

časté

a lymfatického systému

pancytopénia, granulocytopénia

zriedkavé

Poruchy metabolizmu

anorexia

časté

a výživy

 

 

Psychické poruchy

depresia, nespavosť

časté

Poruchy nervového

záchvaty a záchvatové stavy

menej časté

systému

 

 

Poruchy srdca a srdcovej

angina pectoris

zriedkavé

činnosti

 

 

Poruchy ciev

posturálna hypotenzia (pozri

menej časté

 

časť 4.4)

 

Poruchy

bolesti brucha, flatulencia,

časté

gastrointestinálneho traktu

nauzea

 

Poruchy pečene a žlčových

zvýšená hodnota

časté

ciest

alanínaminotransferázy,

 

 

zvýšená hodnota

 

 

aspartátaminotransferázy

 

 

hyperbilirubinémia, zvýšená

menej časté

 

hodnota

 

 

gamaglutamyltransferázy

 

 

toxická hepatitída, hepatálne

zriedkavé

 

zlyhanie, pečeňová cirhóza,

 

 

zvýšená hodnota alkalickej

 

 

fosfatázy v krvi

 

 

Hepatálne zlyhanie

veľmi zriedkavé

 

s alergickými prejavmi*

 

Poruchy kože a podkožného

exantém

časté

tkaniva

Stevensov-Johnsonov

zriedkavé/neznáme

 

syndróm/toxická epidermálna

 

 

nekrolýza

 

Poruchy kostrovej

myozitída, zvýšená hodnota

menej časté

a svalovej sústavy

kreatínfosfokinázy v krvi

 

a spojivového tkaniva

atrofia svalstva

zriedkavé

 

 

 

Poruchy obličiek

zlyhanie obličiek, proteinúria

menej časté

a močových ciest

 

 

Celkové poruchy a reakcie

asténia

časté

v mieste podania

 

 

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Hlásené boli reakcie z precitlivenosti oneskoreného typu, ktoré sa typicky vyskytovali v priebehu 2 - 6 týždňov po začatí liečby a zahŕňali vyrážku, horúčku, eozinofíliu a pečeňové reakcie (pozri aj

časť 4.4). Kožné a pečeňové reakcie sa môžu vyskytnúť ako jednotlivé udalosti, alebo v kombinácii.

U pacientov infikovaných HIV a s ťažkým imunodeficitom v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART), môže vzplanúť zápalová reakcia na asymptomatickú alebo reziduálnu oportúnnu infekciu. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je

Gravesova choroba); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Hlásené boli prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne známymi rizikovými faktormi, pokročilým ochorením HIV alebo dlhodobo exponovaných kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (CART). Frekvencia výskytu tejto komplikácie nie je známa (pozri časť 4.4).

Hlásené boli prípady synkopy spôsobenej posturálnou hypotenziou.

Laboratórne abnormality

Tabuľka 4 uvádza ≥ 1 % výskyt abnormalít stupňa 3 - 4 (podľa ACTG kritérií), v zmysle maximálnej odchýlky v hodnote laboratórneho vyšetrenia, bez ohľadu na východiskovú hodnotu.

Tabuľka 4: Incidencia ≥ 1 % výskyt abnormalít stupňa 3 - 4 (ACTG kritérií) na základe maximálnej odchýlky v hodnote laboratórneho vyšetrenia, bez ohľadu na východiskovú hodnotu

štúdií MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2 (súhrnná analýza, trvanie do 48 týždňov)

Laboratórny

Limit

Maravirok 300 mg

Placebo + OBT

parameter

 

2x denne + OBT

n = 207*

 

 

n = 421*

 

 

(%)

(%)

Poruchy pečene

 

 

 

a žlčových ciest

 

 

 

aspartátaminotransferáza

> 5,0 x HLN

4,8

2,9

alanínaminotransferáza

> 5,0 x HLN

2,6

3,4

celkový bilirubín

> 5,0 x HLN

5,5

5,3

Poruchy

 

 

 

gastrointestinálneho

 

 

 

traktu

 

 

 

amyláza

> 2,0 x HLN

5,7

5,8

lipáza

> 2,0 x HLN

4,9

6,3

Poruchy krvi

 

 

 

a lymfatického systému

 

 

 

celkový počet

< 750/mm3

4,3

1,9

neutrofilov

 

 

 

HLN: horný limit normy

 

 

 

OBT: optimalizovaná základná terapia

* percentuálny podiel vypočítaný z celkového počtu pacientov hodnotených pri jednotlivých laboratórnych parametroch

Štúdie MOTIVATE boli predĺžené na viac ako 96 týždňov, pričom fáza pozorovania bola predĺžená na 5 rokov, aby sa zhodnotila dlhodobá bezpečnosť maraviroku. Dlhodobá bezpečnosť/vybrané cieľové ukazovatele (Long Term Safety - LTS/Selected Endpoints - SE) zahŕňali úmrtie, udalosti definujúce AIDS, zlyhanie pečene, infarkt myokardu/kardiálnu ischémiu, malignity, rabdomyolýzu a iné závažné infekčné udalosti pri liečbe maravirokom. Výskyt týchto vybraných cieľových ukazovateľov u jedincov liečených maravirokom v tejto fáze pozorovania sa zhodoval s výskytom pozorovaným v skorších časových obdobiach v štúdiách.

U doteraz neliečených pacientov bol výskyt laboratórnych abnormalít 3. a 4. stupňa podľa kritérií ACTG podobný medzi skupinami liečenými maravirokom a efavirenzom.

Pediatrická populácia

Profil nežiaducich reakcií u pediatrických pacientov je založený na 48-týždňových údajoch

o bezpečnosti zo štúdie A4001031, v ktorej sa 103 HIV-1 infikovaným, predtým liečeným pacientom vo veku od 2 do 18 rokov podával maravirok dvakrát denne a optimalizovaná základná liečba (optimised background therapy, OPB). Bezpečnostný profil u pediatrických pacientov bol celkovo podobný bezpečnostnému profilu pozorovanému v klinických štúdiách s dospelými.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Príznaky

Najvyššia dávka podaná v klinických štúdiách bola 1 200 mg. Nežiaducim účinkom, ktorý limitoval dávku, bola posturálna hypotenzia.

U psov a opíc sa pri plazmatických koncentráciách, prevyšujúcich 6- resp. 12-násobne koncentrácie predpokladané u človeka pri maximálnej odporúčanej dávke 300 mg dvakrát denne, pozorovalo predĺženie intervalu QT. V klinických štúdiách 3. fázy, v ktorých sa podávala odporúčaná dávka maraviroku, ani v špecifických farmakokinetických štúdiách na zhodnotenie vplyvu maraviroku

na predĺženie intervalu QT sa však nevyskytlo žiadne klinicky významné predĺženie QT v porovnaní s placebom + OBT.

Liečba

V prípade predávkovania maravirokom neexistuje žiadne špecifické antidotum. Liečba predávkovania predstavuje všeobecné podporné postupy, vrátane uloženia pacienta poležiačky na chrbát

a starostlivého sledovania vitálnych funkcií, tlaku krvi a EKG.

V prípade potreby možno dosiahnuť elimináciu nevstrebaného maraviroku vyvolaním vracania alebo výplachom žalúdka. Eliminácii nevstrebaného aktívneho liečiva možno tiež napomôcť podaním aktívneho uhlia. Keďže sa maravirok slabšie viaže na bielkoviny plazmy, pri eliminácii lieku môže pomôcť dialýza. Ďalší postup liečby má byť v súlade s odporúčaniami národného toxikologického centra, keď sú k dispozícii.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie; iné antivirotiká, ATC kód: J05AX09

Mechanizmus účinku

Maravirok patrí do terapeutickej skupiny antagonistov CCR5. Maravirok sa selektívne viaže na ľudský chemokínový receptor CCR5, čím bráni CCR5-tropnému HIV-1 vstúpiť do bunky.

Antivírusová aktivita in vitro

Maravirok nevykazuje in vitro žiadnu aktivitu voči vírusom, ktoré môžu ako koreceptor vstupu do bunky použiť CXCR4 (duálne-tropné alebo CXCR4-tropné vírusy, nižšie označované pod spoločným pomenovaním CXCR4-využívajúce vírusy). Pre sérum upravená hodnota EC90 z 43

primárne HIV-1 klinických izolátov bola 0,57 (0,06 - 10,7) ng/ml bez signifikantných rozdielov medzi jednotlivými testovanými podtypmi. Antivírusová aktivita maraviroku voči HIV-2 sa nevyhodnocovala. Podrobné údaje si pozrite, prosím, v časti o farmakológii uvedenej v Európskej verejnej hodnotiacej správe (EPAR) o lieku CELSENTRI na internetovej stránke Európskej agentúry

pre lieky.

Keď sa maravirok používal v bunkových kultúrach spolu s ďalšími antiretrovirotikami, kombinácia s maravirokom nevykazovala antagonizmus s radom NRTI, NNRTI, inhibítorov proteáz, alebo

s inhibítorom fúzie HIV enfuvirtidom.

Rezistencia

Vírus môže uniknúť účinku maraviroku dvoma cestami: selekciou vírusu, ktorý môže použiť CXCR4 ako koreceptor vstupu (CXCR4-využívajúci vírus), alebo selekciou vírusu, ktorý naďalej vyžíva len

CCR5 (CCR5-tropný vírus).

In vitro

Po sériovom pasážovaní dvoch CCR5-tropných vírusov (žiaden laboratórny kmeň, dva klinické izoláty) sa in vitro selektovali HIV-1 varianty so zníženou citlivosťou na maravirok. Vírusy rezistentné na maravirok si uchovávali CCR5-tropizmus a nevyskytla sa konverzia z CCR5-tropného vírusu na CXCR4-využívajúci vírus.

Fenotypová rezistencia

Krivky odpovede v závislosti od koncentrácie vírusov rezistentných na maravirok fenotypovo charakterizovali krivky, ktoré nedosiahli 100 % inhibíciu v testoch, kde sa používalo sériové riedenie maraviroku. Na stanovenie fenotypovej rezistencie sa tradičné hodnotenie zmeny pomeru IC50/IC90 neosvedčilo, keďže tieto hodnoty ostávali občas nezmenené napriek signifikantne zníženej senzitivite.

Genotypová rezistencia

Zistilo sa, že sa mutácie hromadia v glykoproteíne obalu gp120 (bielkovina vírusu, ktorá sa viaže na CCR5 koreceptor). Lokalizácia týchto mutácií nebola u rôznych izolátov jednotná. Význam týchto mutácií vo vzťahu k citlivosti voči maraviroku je však u iných vírusov neznámy.

Skrížená rezistencia in vitro

Všetky klinické izoláty HIV-1 rezistentné voči nukleozidovým analógom inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI), voči nenukleozidovým analógom inhibítorov reverznej transkriptázy (NNRTI), voči inhibítorom proteáz (PI) a voči enfuvirtidu boli v bunkových kultúrach citlivé na maravirok. Vírusy rezistentné voči maraviroku, ktoré sa objavili in vitro, ostali citlivé voči inhibítoru fúzie enfuvirtidu a inhibítoru proteáz sachinaviru.

In vivo

Už liečení pacienti

V pivotných štúdiách (MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2) sa počas 4 až 6 týždňov medzi kontrolným a východiskovým vyšetrením u 7,6 % pacientov zmenil tropizmus z CCR5-tropného na CXCR4-tropný alebo na duálne/zmiešane-tropný.

Zlyhanie liečby pri CXCR4-využívajúcom víruse

CXCR4-využívajúci vírus bol pri zlyhaní detegovaný asi u 60 % jedincov, u ktorých liečba maravirokom zlyhala, v porovnaní so 6 % jedincov v ramene s placebom + OBT, u ktorých sa vyskytlo zlyhanie liečby. Na zistenie pravdepodobného pôvodu CXCR4-využívajúceho vírusu objavujúceho sa počas liečby sa vykonala podrobná klonová analýza od 20 reprezentatívnych jedincov

(16 jedincov z ramena s maravirokom a 4 jedinci z ramena užívajúci placebo + OBT), u ktorých bol pri zlyhaní liečby zistený CXCR4-využívajúci vírus. Táto analýza naznačovala, že CXCR4-vírus pochádza skôr z preexistujúceho rezervoáru CXCR4-využívajúceho vírusu, ktorý vyšetrovacou metódou nie je pred začatím liečby detegovaný, než mutáciou CCR5-tropného vírusu, zisteného pri vstupnom vyšetrení. Analýza tropizmu po zlyhaní liečby maravirokom pre CXCR4-využívajúci vírus u pacientov, ktorí pri vstupnom vyšetrení mali CCR5 vírus, potvrdila, že sa u 33 z 36 pacientov sledovaných dlhšie ako 35 dní vírusová populácia revertovala späť na CCR5-tropizmus.

Podľa dostupných údajov je v čase zlyhania pri CXCR4-využívajúcom víruse charakteristika rezistencie na iné antiretrovirotiká podobná tej, aká sa vyskytovala u CCR5-tropnej populácie pri vstupnom vyšetrení. Z toho vyplýva, že pri výbere terapeutického režimu treba predpokladať, že vírusy, ktoré reprezentujú časť predtým nedetegovanej CXCR4-využívajúcej populácie (t.j. minoritnú vírusovú populáciu), majú tú istú charakteristiku rezistencie ako má CCR5-tropná populácia.

Zlyhanie liečby pri CCR5-tropnom víruse

Fenotypová rezistencia: U pacientov s CCR5-tropným vírusom malo 22 z 58 pacientov v čase zlyhania liečby maravirokom vírus so zníženou citlivosťou voči maraviroku. U zvyšných 36 pacientov nebol identifikovaný exploratívnou virologickou analýzou na reprezentatívnej skupine dôkaz o víruse so zníženou citlivosťou. Táto druhá skupina pacientov mala markery korelujúce s nízkou “compliance“ (nízke a variabilné hladiny lieku a často kalkulované vysoké skóre reziduálnej citlivosti OBT).

U pacientov, u ktorých zlyhala liečba a mali len R5-vírus, je možné považovať maravirok za ešte účinný, ak je hodnota maximálnej percentuálnej inhibície (MPI) ≥ 95 % (Phenosense Entry assay). Reziduálna aktivita in vivo pre vírusy s hodnotou MPI < 95 % sa nestanovila.

Genotypová rezistencia

Vzhľadom na vysokú variabilitu sekvencie V3 a nízky počet analyzovaných vzoriek nie je v súčasnosti možné kľúčové mutácie (slučky V3) definovať.

Pediatrická populácia

V analýze vykonanej v 48. týždni (n = 103) sa pri virologickom zlyhaní zistil u 5/23 (22 %) osôb iný ako CCR5-tropný vírus. Jedna ďalšia osoba mala pri virologickom zlyhaní CCR5-tropný vírus

so zníženou citlivosťou na maravirok, i keď na konci liečby sa tento nález už nepotvrdil. Zdalo sa, že osoby s virologickým zlyhaním mali vo všeobecnosti nízku komplianciu k liečbe maravirokom, aj

k základnej antiretrovirotickej liečbe. Mechanizmy vzniku rezistencie na maravirok, pozorované v tejto už predtým liečenej pediatrickej populácii, boli celkovo podobné tým, ktoré sa pozorovali v dospelej populácii.

Klinické výsledky

Štúdie s už liečenými pacientmi infikovanými CCR5-tropným vírusom

Klinická účinnosť maraviroku (v kombinácii s ďalšími antiretrovirotikami) na množstvo plazmatickej

RNA vírusu HIV a na počet CD4+ buniek, u pacientov infikovaných CCR5-tropným HIV-1, ktorý sa stanovil testom Trofile (od spoločnosti Monogram), sa sledovala v dvoch pivotných, randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrických štúdiách (MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2, n = 1 076).

Pacienti vhodní na zaradenie do týchto štúdií sa už predtým liečili minimálne tromi antiretrovirotikami rôznych skupín (≥ 1 NRTI/nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy, ≥ 1 NNRTI/nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy, ≥ 2 PI/inhibítory proteáz a/alebo enfurvirtid), alebo mali potvrdenú rezistenciu voči minimálne jednému lieku z každej skupiny. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:2:1 na maravirok 300 mg (ekvivalent dávky) raz denne, dvakrát denne alebo na placebo

v kombinácii s OBT (optimalizovanou základnou liečbou), ktorá pozostávala z 3 až 6 antiretrovirotík (s vylúčením ritonaviru v nízkej dávke). OBT sa určila podľa anamnézy predchádzajúcej liečby jedinca a podľa vstupných výsledkov vyšetrenia východiskovej genotypovej a fenotypovej rezistencie vírusu.

Tabuľka 5: Demografické a východiskové charakteristiky pacientov (súhrn štúdií MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2)

Demografické údaje a východiskové

Maravirok

Placebo + OBT

charakteristiky

300 mg 2x denne

 

 

+ OBT

 

 

n = 426

n = 209

vek (roky)

 

46,3

45,7

(rozsah v rokoch)

21 - 73

29 - 72

pohlavie – mužské

89,7 %

88,5 %

rasa (biela/čierna/iná)

85,2 %/12 %/2,8 %

85,2 %/12,4 %/2,4 %

východisková priemerná hodnota HIV-1 RNA

 

4,85

4,86

(log10 kópií/ml)

 

 

 

medián východiskového počtu CD4+ (počet

 

166,8

171,3

buniek/mm3)

(2,0 - 820,0)

(1,0 - 675,0)

(rozsah, počet buniek/mm3)

 

 

 

vírusová záťaž ≥ 100 000 kópií/ml

(42,0 %)

84 (40,2 %)

pri skríningu

 

 

 

východisková hodnota CD4+ ≤ 200 buniek/mm3

(58,7 %)

118 (56,5 %)

počet (%) pacientov s GSS skóre:

 

 

 

(23,9 %)

51 (24,4 %)

(32,4 %)

53 (25,4 %)

80 (18,8 %)

41 (19,6 %)

≥ 3

(24,4 %)

59 (28,2 %)

Vyšetrenie rezistencie pomocou metódy GeneSeqTM

 

 

 

Do pivotných klinických štúdií boli zahrnuté obmedzené počty pacientov iných rás než belochov, preto údaje o týchto populáciách pacientov sú veľmi limitované.

Priemerný vzostup počtu CD4+ oproti východiskovej hodnote u pacientov, u ktorých zlyhala liečba kvôli zmene tropizmu na duálny/zmiešaný alebo CXCR4, bol v skupine liečenej maravirokom 300 mg dvakrát denne + OBT vyšší (+56 buniek/mm3) ako u pacientov liečených placebom + OBT

(+13,8 buniek/mm3), nezávisle od tropizmu.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v 48. týždni (súhrn štúdii MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2)

Výsledok

Maravirok

Placebo + OBT

Rozdiel1

 

300 mg

n = 209

(Interval

 

2x denne

spoľahlivosti2)

 

+ OBT

 

 

 

n = 426

 

 

Priemerná zmena HIV-1 RNA oproti

-1,837

-0,785

-1,055

východiskovej hodnote (log kópií/ml)

(-1,327;-0,783)

 

 

Percento pacientov s HIV-1 RNA

56,1 %

22,5 %

OR: 4,76

< 400 kópií/ml

(3,24;7,00)

 

 

Percento pacientov s HIV-1 RNA

45,5 %

16,7 %

OR: 4,49

< 50 kópií/ml

(2,96;6,83)

 

 

Priemerná zmena počtu CD4+ oproti

122,78

59,17

63,13

východiskovej hodnote (počet buniek/µl)

(44,28;81,99)2

 

 

1Hodnoty p < 0,0001

 

 

 

2Pre všetky sledované cieľové parametre účinnosti boli intervaly spoľahlivosti 95 %, len pri zmene HIV-1 RNA oproti východiskovej hodnote bol interval spoľahlivosti 97,5 %.

V retrospektívnej analýze štúdií MOTIVATE s citlivejším testom na skríning tropizmu (Trofile ES) bol výskyt odpovede na liečbu (< 50 kópií/ml v 48. týždni) u pacientov, u ktorých bol pri vstupnom vyšetrení detegovaný iba CCR5-tropný vírus, 48,2 % u pacientov liečených maravirokom + OBT (n = 328) a 16,3 % u pacientov liečených placebom + OBT (n = 178).

Maravirok 300 mg dvakrát denne + OBT mal vo všetkých sledovaných skupinách pacientov

v porovnaní s placebom + OBT lepšie výsledky (pozri tabuľku 7). Pacienti s veľmi nízkym počtom CD4+ na začiatku liečby (t.j. < 50 buniek/µl) mali menej priaznivé výsledky. Táto podskupina mala vysoký stupeň prognosticky nevýhodných markerov, t.j. rozsiahlu rezistenciu a vysoké vírusové zaťaženie pri vstupnom vyšetrení. Napriek tomu v porovnaní s placebom + OBT sa dokázal významný prospech liečby maravirokom (pozri tabuľku 7).

Tabuľka 7: Zastúpenie pacientov, ktorí dosiahli v 48. týždni < 50 kópií/ml podľa jednotlivých podskupín (súhrn štúdii MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2)

 

HIV-1 RNA < 50 kópií/ml

Podskupiny

 

 

Maravirok

Placebo + OBT

 

300 mg 2x denne + OBT

 

 

n = 426

n = 209

HIV-1 RNA (kópie/ml) pri skríningu:

 

 

< 100 000

58,4 %

26,0 %

≥ 100 000

34,7 %

9,5 %

východisková hodnota CD4+ (bunky/µl):

 

 

< 50

16,5 %

2,6 %

50 - 100

36,4 %

12,0 %

101 - 200

56,7 %

21,8 %

201 - 350

57,8 %

21,0 %

≥ 350

72,9 %

38,5 %

počet aktívnych antiretrovirotík v OBT1:

 

 

32,7 %

2,0 %

44,5 %

7,4 %

58,2 %

31,7 %

≥ 3

62 %

38,6 %

1podľa GSS skóre

 

 

Štúdie s už liečenými pacientmi infikovanými iným ako CCR5-tropným vírusom

Štúdia A4001029 bola exploratívna štúdia so súborom pacientov infikovaných duálnym/zmiešaným alebo CXCR4-tropným HIV-1 s podobným dizajnom ako MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2. V tejto štúdii sa nepotvrdila ani superiorita, ani non-inferiorita liečby maravirokom v porovnaní

s placebom + OBT, aj keď sa nezaznamenal žiaden nepriaznivý výsledok na vírusovú nálož alebo počet CD4+ buniek.

Štúdie u doteraz neliečených pacientov

Randomizovaná dvojito zaslepená štúdia (MERIT) skúmala maravirok voči efavirenzu, oba

v kombinácii so zidovudínom/lamivudínom (n = 721, 1:1). Po 48 týždňoch liečby maravirokom sa nedosiahla non-inferiorita voči efavirenzu pre stanovený cieľ HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (65,3 oproti 69,3, pri spodnej hranici intervalu spoľahlivosti -11,9 %). Viac pacientov liečených maravirokom prerušilo liečbu z dôvodu nedostatočnej účinnosti (43 oproti 15) a spomedzi pacientov

s nedostatočnou účinnosťou bol podiel pacientov, ktorý získal rezistenciu voči NRTI (hlavne lamivudínu), vyšší v ramene s maravirokom. Menej pacientov prerušilo liečbu maravirokom kvôli nežiaducim účinkom (15 oproti 49).

Štúdie s pacientmi súbežne infikovanými vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C

Hepatálna bezpečnosť maraviroku v kombinácii s inými antiretrovirotikami u osôb infikovaných HIV-1 s hladinou HIV RNA < 50 kópií/ml a súbežne infikovaných vírusom hepatitídy C a/alebo hepatitídy B sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii. 70 osôb (stupeň A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie, n = 64; stupeň B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie, n = 6) bolo randomizovaných do skupiny s maravirokom a 67 osôb (stupeň A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie, n = 59; stupeň B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie, n = 8) bolo randomizovaných do skupiny s placebom.

Ako primárny cieľ sa hodnotil výskyt abnormalít hodnôt ALT 3. a 4. stupňa (> 5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of normal - ULN), ak bola východisková hodnota ALT ≤ ULN; alebo > 3,5-násobok východiskovej hodnoty, ak bola východisková hodnota

ALT > ULN) v 48. týždni. Primárny cieľ sa do 48. týždňa dosiahol u jednej osoby v každej liečebnej skupine (v 8. týždni u osoby v skupine s placebom a v 36. týždni u osoby v skupine s maravirokom).

Štúdie u predtým liečených pediatrických pacientov infikovaných CCR5-tropným HIV-1

Štúdia A4001031 je otvorené, multicentrické klinické skúšanie u pediatrických pacientov (vo veku od 2 rokov do menej ako 18 rokov) infikovaných CCR5-tropným HIV-1, stanoveným testom Trofile so zvýšenou citlivosťou (enhanced-sensitivity Trofile assay). Osoby museli mať pri skríningu hladinu HIV-1 RNA vyššiu ako 1 000 kópií na ml.

Všetkým osobám (n = 103) sa podával maravirok dvakrát denne a OBT. Dávkovanie maraviroku bolo založené na veľkosti telesného povrchu a dávky boli upravené v závislosti od toho, či osoba užívala silné inhibítory a/alebo induktory CYP3A.

U pediatrických pacientov s úspešným vyšetrením tropizmu bol duálne/zmiešane-tropný alebo CXCR4-tropný vírus zistený približne v 40 % vzoriek odobratých pri skríningu (približne

v 30 % u 2- až 6-ročných a približne v 45 % u 12- až 18-ročných), čo zdôrazňuje dôležitosť vyšetrenia tropizmu aj v pediatrickej populácii.

Populácia zahŕňala 52 % osôb ženského pohlavia a 69 % osôb čiernej rasy a priemerný vek bol 10 rokov (rozmedzie: 2 roky až 17 rokov). Priemerná východisková plazmatická HIV-1 RNA bola 4,3 log10 kópií/ml (rozmedzie 2,4 až 6,2 log10 kópií na ml), priemerný východiskový počet

CD4+ buniek bol 551 buniek/mm3 (rozmedzie 1 až 1 654 buniek/mm3) a priemerné východiskové percento CD4+ buniek bolo 21 % (rozmedzie 0 % až 42 %).

Podľa anylýzy „missing, switch or discontinuation equals failure“ sa v 48. týždni dosiahla u 48 % osôb liečených maravirokom a OBT plazmatická HIV-1 RNA nižšia ako 48 kópií/ml

a u 65 % osôb sa dosiahla plazmatická HIV-1 RNA nižšia ako 400 kópií na ml. Počet CD4+ buniek bol v 48. týždni v porovnaní s východiskovým počtom zvýšený (percentuálne) v priemere

o 247 buniek/mm3 (5 %).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia maraviroku je premenlivá, s viacerými vrcholmi. Po jednorazovom perorálnom podaní maraviroku 300 mg vo forme tablety sa u zdravých dobrovoľníkov dosiahol medián vrcholovej plazmatickej koncentrácie v 2 hodinách (rozsah 0,5 až 4 hodiny). Farmakokinetika perorálne podávaného maraviroku nie je v rozsahu podávaných dávok priamo úmerná. Absolútna biologická dostupnosť 100 mg dávky je 23 % a pre 300 mg sa predpokladá 33 %. Maravirok je substrátom pre efluxový transportér P-glykoproteín.

U zdravých dospelých dobrovoľníkov viedlo podanie 300 mg tablety súčasne s raňajkami s vysokým obsahom tuku k zníženiu Cmax a AUC maraviroku o 33 % a podanie 75 mg perorálneho roztoku súčasne s raňajkami s vysokým obsahom tuku viedlo k zníženiu AUC maraviroku o 73 %. Štúdie

s tabletami preukázali znížený vplyv jedla pri podávaní vyšších dávok.

V štúdiách u dospelých pacientov (s liekom vo forme tabliet) a v štúdii u pediatrických pacientov (s liekom vo forme tabliet aj vo forme perorálneho roztoku) neboli žiadne obmedzenia vo vzťahu k jedlu. Výsledky nepreukázali významné ovplyvnenie účinnosti alebo bezpečnosti súvisiace

s podávaním lieku s jedlom alebo nalačno. Dospelí, dospievajúci a deti vo veku od 2 rokov a s telesnou hmotnosťou aspoň 10 kg preto môžu užívať odporúčané dávky maraviroku vo forme tabliet a perorálneho roztoku s jedlom alebo nalačno (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Maravirok sa viaže (približne 76 %) na bielkoviny ľudskej plazmy a vykazuje afinitu stredného stupňa voči albumínu a α-1-kyslému glykoproteínu. Distribučný objem maraviroku je približne 194 litrov.

Biotransformácia

V štúdiách na človeku a v štúdiách in vitro s použitím ľudských pečeňových mikrozómov

a exprimovaných enzýmov sa potvrdilo, že maravirok sa metabolizuje predovšetkým systémom cytochrómu P450 na metabolity, ktoré sú vo všeobecnosti neúčinné voči HIV-1. Štúdie in vitro svedčia, že hlavným enzýmom, zodpovedným za metabolizovanie maraviroku, je CYP3A4. Tieto štúdie takisto svedčia, že polymorfné enzýmy CYP2C9, CYP2D6 a CYP2C19 sa významnejšie nepodieľajú na metabolizovaní maraviroku.

Po podaní jednorazovej dávky 300 mg per os je maravirok hlavnou cirkulujúcou zložkou (asi

42 %rádioaktivity). Najdôležitejším cirkulujúcim metabolitom u človeka je sekundárny amín, ktorý vznikne N-dealkyláciou (asi 22 % rádioaktivity). Tento metabolit nevykazuje žiadnu významnú farmakologickú aktivitu. Ostatné metabolity sú produktom monooxidácie a reprezentujú len malý podiel na plazmatickej rádioaktivite.

Eliminácia

V štúdii sledujúcej vylučovanie a rovnovážny stav sa použil jednorazovo podaný maravirok značený 14C v dávke 300 mg. Počas 168 hodín sa asi 20 % takto značenej látky objavilo v moči a 76 %

v stolici. Maravirok predstavoval hlavnú zložku v moči (v priemere 8 % dávky) a v stolici (v priemere 25 % dávky). Zvyšná časť sa vylúčila vo forme metabolitov. Po intravenóznom podaní (30 mg) bol jeho biologický polčas 13,2 hodiny, 22 % dávky sa vylúčilo do moču v nezmenenej forme a hodnoty celkového klírensu, resp. obličkového klírensu boli 44,0 l/hod, resp. 10,17 l/hod.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

V klinickom skúšaní A4001031 sa vo fáze zisťovania optimálneho dávkovania hodnotila farmakokinetika maraviroku na základe údajov z intenzívneho odberu vzoriek krvi u 50 predtým liečených pacientov vo veku od 2 do 18 rokov (s telesnou hmotnosťou od 10,0 do 57,6 kg), ktorí boli infikovaní CCR5-tropným HIV-1. V dňoch intenzívneho odberu vzoriek krvi na farmakokinetickú analýzu sa dávky podávali s jedlom a optimalizovali sa tak, aby sa počas dávkovacieho intervalu (Cavg) dosiahla priemerná koncentrácia vyššia ako 100 ng/ml; v iných dňoch sa maravirok podával s jedlom alebo bez jedla. Úvodná dávka maraviroku sa odvodila od dávky pre dospelých prepočítanej

na telesný povrch (body surface area, BSA) 1,73 m2 a vytvorili sa skupiny deti a dospievajúcich na základe BSA (m2). Okrem toho sa dávka stanovila v závislosti od toho, či osoby súbežne užívali siné inhibítory CYP3A (38/50), silné induktory CYP3A (2/50) alebo iné lieky, ktoré nie sú silnými inhibítormi CYP3A ani silnými induktormi CYP3A (10/50) ako súčasť OBT. Hodnotenie farmakokinetiky na základe údajov z občasného odberu vzoriek krvi sa vykonalo u všetkých osôb vrátane dodatočných 47 osôb, ktoré užívali silné inhibítory CYP3A a ktoré sa nezúčastnili na fáze zisťovania optimálneho dávkovania. Vplyv silných inhibítorov a/alebo induktorov CYP3A

na farmakokinetické parametre maraviroku u pediatrických pacientov bol podobný tomu, ktorý sa pozoroval u dospelých.

Skupiny vytvorené na základe BSA (m2) sa zmenili na skupiny vytvorené na základe telesnej hmotnosti (kg), aby sa zjednodušilo stanovenie dávky a znížil výskyt chýb pri stanovení dávky (pozri časť 4.2). Použitie dávok založených na telesnej hmotnosti (kg) u predtým liečených detí a dospievajúcich infikovaných HIV-1 vedie k expozíciám maraviroku podobným tým, ktoré sú

pozorované u predtým liečených dospelých, ktorí užívajú odporúčané dávky súbežne s inými liekmi. U pediatrických pacientov mladších ako 2 roky sa farmakokinetika maraviroku nestanovila (pozri časť 4.2).

Starší pacienti

Vykonala sa analýza populácie (vo veku 16 až 65 rokov) 1/2a fázy a 3. fázy štúdií a nezistil sa žiaden vplyv veku (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika jednorazovej 300 mg dávky maraviroku sa porovnávala v štúdii s jedincami s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu CLcr < 30 ml/min, n = 6) a s jedincami v terminálnom

štádiu ochorenia obličiek (ESRD) oproti zdravým dobrovoľníkom (n = 6). Geometrický priemer AUCinf (CV %) maraviroku bol nasledovný: zdraví jedinci (normálna funkcia obličiek)

1 348,4 ng·h/ml (61 %); ťažká porucha funkcie obličiek 4 367,7 ng·h/ml (52 %); ESRD (dávka

po dialýze) 2 677,4 ng·h/ml (40 %); a ESRD (dávka pred dialýzou) 2 805,5 ng·h/ml (45 %). Zdraví dobrovoľníci (normálna funkcia obličiek) mali C max (CV) 335,6 ng/ml (87 %); pri ťažkej poruche funkcie obličiek 801,2 ng/ml (56 %); pri ESRD (dávka po dialýze) 576,7 ng/ml (51 %) a pri ESRD (dávka pred dialýzou) 478,5 ng/ml (38 %). U jedincov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek mala dialýza minimálny vplyv na expozíciu. Expozície, ktoré sa pozorovali u jedincov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a u jedincov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, boli v rozsahu, v akom sa pozorovali v štúdiách s jednorazovou 300 mg dávkou maraviroku u zdravých dobrovoľníkov

s normálnou funkciou obličiek. Z toho dôvodu nie je u pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí užívajú maravirok bez silného inhibítora CYP3A4, potrebná úprava dávky (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).

Naviac sa v štúdii porovnávala farmakokinetika viacerých dávok maraviroku v kombinácii

so sachinavirom/ritonavirom 1 000/100 mg 2-krát denne (silný CYP3A4 inhibítor) počas 7 dní u jedincov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 50 a ≤ 80 ml/min, n = 6)

a so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu CLcr ≥ 30 a ≤ 50 ml/min, n = 6) oproti zdravým dobrovoľníkom (n = 6). Jedinci dostávali 150 mg maraviroku v rôznych dávkovacích intervaloch (zdraví dobrovoľníci - každých 12 hodín; mierna porucha funkcie obličiek - každých

24 hodín; stredne ťažká porucha funkcie obličiek - každých 48 hodín). Priemerná koncentrácia (Cavg) maraviroku počas 24 hodín bola u jedincov s normálnou funkciou obličiek 445,1 ng/ml, pri miernej poruche funkcie obličiek bola 338,3 ng/ml a pri stredne ťažkej poruche funkcie obličiek bola

223,7 ng/ml. U jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek bola Cavg pre maravirok

od 24. do 48. hodiny nízka (Cavg: 32,8 ng/ml). Z toho dôvodu môžu dávkovacie intervaly dlhšie ako 24 hodín u jedincov s poruchou funkcie obličiek viesť k nedostatočným expozíciám medzi

24. a 48. hodinou.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek užívajúcich maravirok so silnými inhibítormi CYP3A4 je potrebná úprava dávky (pozri časti 4.2 a 4.4 a 4.5).

Porucha funkcie pečene

Maravirok sa primárne metabolizuje a vylučuje pečeňou. V klinickej štúdii sa porovnávala farmakokinetika jednorazovej dávky maraviroku 300 mg u pacientov s poškodením pečene ľahkého stupňa (Childova-Pughova klasifikácia A, n = 8) a stredného stupňa (Childova-Pughova klasifikácia B, n = 8), v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (n = 8). Pomery geometrických priemerov pre Cmax

a AUClast boli v porovnaní s hodnotami u osôb s normálnou funkciou pečene o 11 %, resp. 25 % vyššie u pacientov s ľahkým stupňom pečeňového poškodenia a o 32 %, resp. 46 % vyššie u pacientov so stredným stupňom pečeňového poškodenia. Vplyv stredne závažnej poruchy funkcie pečene môže byť podhodnotený v dôsledku limitovaných údajov od pacientov so zníženou kapacitou metabolizmu a s vyššou hodnotou obličkového klírensu. Tieto výsledky preto treba interpretovať opatrne. Farmakokinetika maraviroku sa u pacientov s ťažkým stupňom poškodenia pečene nesledovala (pozri časť 4.2 a 4.4).

Rasa

Medzi belochmi, černochmi a aziatmi sa nepozorovali relevantné rozdiely. U iných rás sa farmakokinetika nevyhodnocovala.

Pohlavie

Nepozorovali sa relevantné rozdiely vo farmakokinetike.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Primárna farmakologická aktivita (afinita k CCR5 receptoru) bola prítomná u opíc (100 % obsadenie receptora) a limitovaná u myší, potkanov, králikov a psov. Nepozorovali sa žiadne závažné nežiaduce účinky u myší a u ľudí, ktorým v dôsledku genetickej odchýlky chýbali CCR5 receptory.

V štúdiách in vivo a in vitro sa zistilo, že maravirok môže v supraterapeutických dávkach predlžovať QTc interval, bez dôkazov o arytmii.

V štúdiách zameraných na toxicitu opakovaného podávania u potkanov sa zistilo, že primárnym cieľovým orgánom pre toxické účinky je pečeň (zvýšenie transamináz, hyperplázia žlčových ciest a nekróza).

Karcinogénny potenciál maraviroku sa hodnotil v 6-mesačnej štúdii s transgénnymi myšami

a 24-mesačnej štúdii s potkanmi. U myší sa nezistilo štatisticky signifikantné zvýšenie tumorov pri systémových expozíciách 7- až 39-násobne prevyšujúcich expozíciu u človeka po dávke 300 mg dvakrát denne (meranie neviazanej AUC 0-24hod). U potkanov viedlo podávanie maraviroku pri systémových expozíciách 21-násobne prevyšujúcich očakávané expozície u človeka k vzniku adenómov štítnej žľazy združených s adaptačnými zmenami v pečeni. Nepredpokladá sa väčší klinický význam tohto zistenia pre človeka. V štúdii s potkanmi sa okrem toho vyskytli cholangiokarcinómy (2/60 samce pri dávke 900 mg/kg) a cholangiómy (1/60 samica pri dávke

500 mg/kg) pri systémovej expozícii prevyšujúcej minimálne 15-násobne očakávanú voľnú expozíciu u človeka.

V množstve analýz in vivo a in vitro, vrátane testov bakteriálnej reverznej mutácie, vyšetrení chromozomálnych aberácií na ľudských lymfocytoch a bunkách kostnej drene u potkanov, nebol maravirok mutagénny alebo genotoxický.

Maravirok neovplyvňoval párenie alebo plodnosť samcov ani samíc u potkanov a nemal účinok na spermie potkaních samcov až do dávky 1 000 mg/kg. Expozícia pri tejto dávke predstavuje 39-násobok odhadovanej klinicky voľnej AUC pri dávke 300 mg dvakrát denne.

Na potkanoch a králikoch sa vykonali štúdie zamerané na embryofetálny vývoj, s dávkami do

39- až 34-násobku predpokladanej klinicky voľnej AUC pri dávke 300 mg dvakrát denne. U králikov pri dávkach toxických pre matku malo 7 plodov externé anomálie a 1 plod pri strednej dávke

75 mg/kg.

Na potkanoch sa vykonali štúdie zamerané na pre- a postnatálny vývoj, s dávkami do 27-násobku predpokladanej klinicky voľnej AUC pri dávke 300 mg dvakrát denne. Pri vysokých dávkach sa zaznamenalo ľahké zvýšenie motorickej aktivity u potkaních samcov (tak u odstavených mláďat, ako aj u dospelých), zatiaľ čo u potkaních samíc sa neprejavili žiadne nepriaznivé účinky. Podávanie maraviroku potkaním samiciam nemalo u ich potomkov žiadne účinky na iné parametre vývoja, vrátane plodnosti a reprodukcie.

6.FARMACEUTICKÉ VLASTNOSTI

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

mikrokryštalická celulóza

bezvodý hydrogénfosforečnan vápenatý

škrobový glykolát sodný magnéziumstearát

Obal tablety

polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 mastenec

sójový lecitín indigokarmín (E132)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Celsentri 25 mg filmom obalené tablety

Fľašky z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom a s hliníkovou/polyetylénovou pečatnou fóliou, obsahujúce 120 filmom obalených tabliet.

Celsentri 75 mg filmom obalené tablety

Fľašky z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom a s hliníkovou/polyetylénovou pečatnou fóliou, obsahujúce 180 filmom obalených tabliet.

Celsentri 150 mg filmom obalené tablety

Fľašky z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom a s hliníkovou/polyetylénovou pečatnou fóliou, obsahujúce 180 filmom obalených tabliet.

Polyvinylchloridové (PVC) blistre s hliníkovou fóliou na zadnej strane, v škatuľkách obsahujúcich 30, 60, 90 a multibalenia obsahujúce 180 (2 balenia po 90) filmom obalených tabliet.

Celsentri 300 mg filmom obalené tablety

Fľašky z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom a s hliníkovou/polyetylénovou pečatnou fóliou, obsahujúce 180 filmom obalených tabliet.

Polyvinylchloridové (PVC) blistre s hliníkovou fóliou na zadnej strane, v škatuľkách obsahujúcich 30, 60, 90 filmom obalených tabliet a multibalenia obsahujúce 180 (2 balenia po 90) filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

CELSENTRI 25 mg filmom obalené tablety

EU/1/07/418/011

CELSENTRI 75 mg filmom obalené tablety

EU/1/07/418/012

CELSENTRI 150 mg filmom obalené tablety

EU/1/07/418/001 (180 tabliet)

EU/1/07/418/002 (30 tabliet)

EU/1/07/418/003 (60 tabliet)

EU/1/07/418/004 (90 tabliet)

EU/1/07/418/005 (2 x 90 tabliet - viacnásobné balenie)

CELSENTRI 300 mg filmom obalené tablety

EU/1/07/418/006 (180 tabliet)

EU/1/07/418/007 (30 tabliet)

EU/1/07/418/008 (60 tabliet)

EU/1/07/418/009 (90 tabliet)

EU/1/07/418/010 (2 x 90 tabliet - viacnásobné balenie)

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. septembra 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. júla 2012

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

CELSENTRI 20 mg/ml perorálny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml perorálneho roztoku obsahuje 20 mg maraviroku.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálny roztok.

Číry bezfarebný perorálny roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

CELSENTRI je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovirotikami predtým liečeným dospelým, dospievajúcim a deťom vo veku od 2 rokov a s telesnou hmotnosťou aspoň 10 kg, ktorí sú infikovaní detegovateľne jedine CCR5-tropným HIV-1 (pozri časti 4.2 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV.

Dávkovanie

Pred užitím CELSENTRI musí byť z čerstvo odobratej krvnej vzorky adekvátne validovanou

a senzitívnou detekčnou metódou potvrdená detegovatelnosť len CCR5-tropného HIV-1 (to znamená, že sa nezistí CXCR4 alebo duálne/zmiešane-tropný vírus). V klinických štúdiách s CELSENTRI sa používal test Trofile (od spoločnosti Monogram,“Monogram Trofile assay“) (pozri časti 4.4 a 5.1). Tropizmus vírusu sa nedá podľa predchádzajúcej liečby pacienta a vyšetrením skladovaných vzoriek bezpečne predvídať.

V súčasnosti neexistujú údaje o opätovnom použití CELSENTRI u pacientov, ktorí majú aktuálne detegovateľný len CCR5-tropný HIV-1, ale v minulosti u nich zlyhala liečba s CELSENTRI (alebo iným antagonistom CCR5) pre prítomnosť CXCR4 alebo duálne/zmiešane-tropného vírusu. Neexistujú údaje o zmene liečby z antiretrovirotika inej triedy na CELSENTRI u virologicky suprimovaných pacientov. Je potrebné zvážiť alternatívne možnosti liečby.

Dospelí

Odporúčaná dávka CELSENTRI je 150 mg (so silným inhibítorom CYP3A a silným induktorom CYP3A alebo bez neho), 300 mg (bez silných inhibítorov alebo induktorov CYP3A) alebo 600 mg dvakrát denne (so silným induktorom CYP3A a bez silného inhibítora CYP3A) v závislosti

od interakcií so súbežnou antiretrovírusovou liečbou a s inými liekmi (pozri časť 4.5).

Deti vo veku od 2 rokov a s telesnou hmotnosťou aspoň 10 kg

Odporúčaná dávka CELSENTRI sa má určiť na základe telesnej hmotnosti (kg) a nemá prekročiť odporúčanú dávku pre dospelých. Perorálny roztok CELSENTRI (20 mg na ml) sa má predpísať, ak dieťa nedokáže spoľahlivo prehltnúť tablety CELSENTRI.

Odporúčaná dávka CELSENTRI sa líši v závislosti od interakcií so súbežnou antiretrovírusovou liečbou a s inými liekmi. Zodpovedajúce dávkovanie u dospelých, pozri časť 4.5.

Veľa liekov má výrazný vplyv na expozíciu maraviroku v dôsledku liekových interakcií. Pred určením dávky CELSENTRI podľa telesnej hmotnosti si pozrite, prosím, tabuľku 2 v časti 4.5, aby ste starostlivo stanovili zodpovedajúcu dávku pre dospelých. Zodpovedajúcu dávku pre deti je potom možné nájsť v tabuľke 1 uvedenej nižšie. Ak si stále nie ste istý, poraďte sa s lekárnikom.

Tabuľka 1: Odporúčaná dávkovacia schéma pre deti vo veku od 2 rokov a s telesnou hmotnosťou aspoň 10 kg

 

 

Dávka CELSENTRI pre deti určená

Dávkovanie

Súbežne podávané

 

podľa telesnej hmotnosti

 

10 až

20 až

30 až

 

u dospelých*

lieky

Aspoň

menej ako

menej ako

menej ako

 

 

40 kg

 

 

20 kg

30 kg

40 kg

 

 

 

 

CELSENTRI

 

 

 

 

 

s liekmi, ktoré sú

 

 

 

 

150 mg dvakrát

silnými inhibítormi

50 mg

75 mg

100 mg

150 mg

CYP3A

denne

dvakrát denne

dvakrát denne

dvakrát denne

dvakrát denne

(a s induktorom

 

 

 

 

 

 

CYP3A alebo

 

 

 

 

 

bez neho)

 

 

 

 

 

CELSENTRI

 

 

 

 

 

s liekmi, ktoré nie

Údaje podporujúce tieto

300 mg

300 mg

300 mg dvakrát

sú silnými

denne

inhibítormi CYP3A

dávky chýbajú.

dvakrát denne

dvakrát denne

 

ani silnými

 

 

 

 

 

induktormi CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI

Údaje podporujúce tieto dávky

chýbajú a CELSENTRI sa

600 mg dvakrát

s liekmi, ktoré sú

neodporúča podávať deťom, ktoré súbežne užívajú

induktormi CYP3A

interagujúce lieky, ktoré by u dospelých vyžadovali dávku

denne

(bez silného

600 mg dvakrát denne.

 

 

 

 

 

 

inhibítora CYP3A)

 

 

 

 

* Založené na liekových interakciách (pozri časť 4.5)

 

 

 

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Skúsenosti s podávaním CELSENTRI pacientom starším ako 65 rokov sú obmedzené (pozri časť 5.2), preto sa má v tejto skupine pacientov CELSENTRI používať s opatrnosťou.

Porucha funkcie obličiek

U dospelých pacientov s klírensom kreatinínu < 80 ml/min a ktorí užívajú aj silné inhibítory CYP3A4, sa má dávkový interval maraviroku upraviť na 150 mg jedenkrát denne (pozri časti 4.4 a 4.5).

Príkladmi látok/režimov s takýmto silným inhibičným účinkom na CYP3A4 sú:

inhibítory proteázy posilnené ritonavirom (okrem tipranaviru/ritonaviru),

kobicistat,

itrakonazol, vorikonazol, klaritromycín a telitromycín,

telaprevir a boceprevir.

U dospelých pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min), ktorí užívajú silné inhibítory CYP3A4, sa má CELSENTRI používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

K dispozícii nie sú žiadne údaje umožňujúce odporučiť špecifickú dávku pre pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek. Preto sa má v tejto skupine pacientov CELSENTRI používať

s opatrnosťou.

Porucha funkcie pečene

U dospelých pacientov s poruchou funkcie pečene existujú len limitované údaje a k dispozícii nie sú žiadne údaje umožňujúce odporučiť špecifickú dávku pre pediatrických pacientov. Preto sa má

u pacientov s poruchou funkcie pečene CELSENTRI používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrickí pacienti (deti mladšie ako 2 roky alebo s telesnou hmotnosťou nižšou ako 10 kg)

Bezpečnosť a účinnosť CELSENTRI u detí mladších ako 2 roky alebo s telesnou hmotnosťou nižšou

10 kg neboli stanovené (pozri časť 5.2). K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

CELSENTRI sa môže užívať s jedlom alebo nalačno.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní

Všeobecné

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Ochorenie pečene

Bezpečnosť a účinnosť maraviroku sa neskúmala špecificky u pacientov so sprievodnými závažnými poškodeniami pečene.

V súvislosti s podávaním maraviroku boli hlásené prípady hepatotoxicity a hepatálneho zlyhania s alergickými prejavmi. Okrem toho, počas štúdií s HIV infikovanými jedincami, ktorí už boli

v minulosti liečení, sa po maraviroku pozoroval nárast hepatálnych nežiaducich reakcií, aj keď sa nezistil celkový nárast abnormálnych hodnôt testov pečeňových funkcií stupňa 3/4 podľa ACTG (pozri časť 4.8). Poruchy pečene a žlčových ciest hlásené u doteraz neliečených pacientov boli menej časté a vyvážené medzi liečenými skupinami (pozri časť 4.8). Pacienti s preexistujúcou dysfunkciou pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy môžu mať počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby zvýšenú frekvenciu abnormálnych hodnôt testov pečeňových funkcií a majú byť podľa štandardných postupov sledovaní.

U akéhokoľvek pacienta s príznakmi alebo prejavmi akútnej hepatitídy treba prísne zvážiť ukončenie liečby maravirokom, a to najmä ak existuje podozrenie na liekovú precitlivenosť alebo ak sa objaví zvýšenie hodnôt hepatálnych transamináz s vyrážkou alebo inými systémovými prejavmi možnej hypersenzitivity (t. j. svrbivá vyrážka, eozinofília alebo zvýšenie hodnôt IgE).

K dispozícii sú obmedzené údaje u pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C (pozri časť 5.1). Pri liečbe týchto pacientov je potrebná obozretnosť. V prípade súbežného podávania antivírusovej liečby hepatitídy B a/alebo C sa oboznámte aj s príslušnými informáciami o predpisovaní.

Skúsenosti s liečbou pacientov so zníženou funkciou pečene sú obmedzené, preto sa má v tejto skupine pacientov maravirok používať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Závažné kožné reakcie a závažné reakcie z precitlivenosti

U pacientov, ktorí užívali maravirok, boli hlásené reakcie z precitlivenosti vrátane závažných a potenciálne život ohrozujúcich príhod, pričom vo väčšine prípadov pacienti súbežne užívali ďalšie lieky súvisiace s týmito reakciami. Medzi tieto reakcie patrili vyrážka, horúčka a niekedy aj orgánová dysfunkcia a zlyhanie pečene. Ak vzniknú prejavy alebo príznaky závažných kožných reakcií alebo závažných reakcií z precitlivenosti, podávanie maraviroku a iných podozrivých liekov treba ihneď ukončiť. Je potrebné sledovať klinický stav a príslušné biochemické parametre krvi a začať náležitú liečbu.

Kardiovaskulárna bezpečnosť

Údaje o podávaní maraviroku pacientom so závažným kardiovaskulárnym ochorením sú obmedzené, preto pri liečbe takýchto pacientov maravirokom treba postupovať obzvlášť opatrne. V pivotných štúdiách už liečených pacientov boli koronárne srdcové príhody častejšie u pacientov liečených maravirokom ako placebom (11 počas 609 pacientorokov (patient years, PY) voči 0 počas 111 PY zo sledovaných). V liečbe doteraz neliečených pacientov došlo k týmto príhodám v rovnako nízkom pomere u maraviroku a kontroly (efavirenz).

Posturálna hypotenzia

V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa pri podávaní maraviroku v dávkach prevyšujúcich odporúčané vyskytli častejšie prípady symptomatickej posturálnej hypotenzie než pri podávaní placeba. Je potrebná obozretnosť, keď sa maravirok podáva pacientom súbežne užívajúcim lieky,

o ktorých je známe, že znižujú krvný tlak. Maravirok sa má používať s obozretnosťou aj u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou a u pacientov, ktorí majú rizikové faktory vzniku posturálnej hypotenzie, alebo ktorí majú posturálnu hypotenziu v anamnéze. Pacienti s pridruženými kardiovaskulárnymi ochoreniami môžu byť vystavení zvýšenému riziku kardiovaskulárnych nežiaducich reakcií vyvolaných posturálnou hypotenziou.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ťažkou poruchou renálnych funkcií, ktorí sú liečení silnými inhibítormi CYP3A alebo potencovanými inhibítormi proteáz (PI) a maravirokom, môže existovať zvýšené riziko posturálnej hypotenzie. Toto riziko vyplýva z potenciálneho zvýšenia maximálnych koncentrácií maraviroku, ak sa týmto pacientom súbežne podáva maravirok so silnými inhibítormi CYP3A alebo s potencovanými PI.

Syndróm imunitnej rekonštitúcie

U pacientov infikovaných HIV a s ťažkým deficitom imunity môže v úvode podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART = combination antiretroviral therapy) vzplanúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a zapríčiniť závažné klinické stavy alebo zhoršenie prejavov ochorenia. V typickom prípade sa takéto reakcie pozorovali počas prvých týždňov alebo mesiacov od začatia kombinovanej antiretrovírusovej liečby. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo ohraničené mykobakteriálne infekcie

a pneumónia zapríčinená Pneumocystis jiroveci (pôvodne známa ako Pneumocystis carinii).

Akékoľvek prejavy zápalu treba zhodnotiť a podľa potreby začať liečiť. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Tropizmus

Maravirok sa má užívať ako súčasť kombinovanej antiretrovírusovej liečby. Optimálne je maravirok kombinovať s ďalšími antiretrovirotikami, na ktoré je pacientov vírus citlivý (pozri časť 5.1).

Maravirok sa má podávať jedine, ak sa adekvátne validovanou a senzitívnou detekčnou metódou deteguje len CCR5-tropný HIV-1 (to znamená, že CXCR4 alebo duálne/zmiešane-tropný vírus sa nezistí) (pozri časti 4.1, 4.2 a 5.1). V klinických štúdiách s maravirokom sa používal test Trofile (od spoločnosti Monogram). Tropizmus vírusu sa podľa predchádzajúcej liečby pacienta alebo vyšetrením skladovaných vzoriek nedá predvídať.

U pacientov infikovaných HIV-1 sa tropizmus vírusu časom mení. Z toho dôvodu je potrebné začať liečbu bezprostredne po získaní výsledku vyšetrenia tropizmu.

Ukázalo sa, že ako u CCR-5-tropného vírusu, tak u minoritnej, počas predchádzajúcich vyšetrení nedetegovanej vírusovej populácie CXCR-4-tropného vírusu bola rezistencia na antiretrovirotiká iných tried podobná.

Maravirok sa neodporúča používať u doteraz neliečených pacientov na základe výsledkov klinickej štúdie v tejto populácii (pozri časť 5.1).

Úprava dávkovania

Ak sa maravirok podáva súbežne so silnými inhibítormi a/alebo induktormi CYP3A4, lekári musia zabezpečiť náležitú úpravu dávky maraviroku, pretože môže dôjsť k ovplyvneniu koncentrácie maraviroku a jeho terapeutického účinku (pozri časti 4.2 a 4.5). Taktiež sa, prosím, oboznámte so súhrnom charakteristických vlastností lieku (SPC) jednotlivých antiretrovirotík podávaných v danej kombinácii.

Osteonekróza

Aj keď sa predpokladá multifaktoriálna etiológia (vrátane užívania kortikoidov, alkoholu, ťažkej imunosupresie a vyššieho indexu telesnej hmotnosti (BMI)), prípady osteonekrózy sa pozorovali predovšetkým u pacientov s pokročilým ochorením HIV a/alebo dlhodobo exponovaných kombinovanej antiretrovírusovej liečbe. Pacientov treba poučiť, že pri objavení sa bolestí kĺbov, stuhnutosti kĺbov alebo ťažkostí s pohybom majú vyhľadať lekára.

Možný vplyv na imunitu

CCR5 antagonisty by potenciálne mohli zhoršovať imunitnú odpoveď na určité infekcie. Toto je potrebné vziať do úvahy pri liečbe infekcií, ako sú napr. aktívna tuberkulóza a invazívne mykotické infekcie. V pivotných štúdiách bola incidencia infekcií definujúcich AIDS podobná v ramene

s maravirokom a v ramene s placebom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Maravirok je substrát cytochrómu P450 CYP3A4. Súbežné podávanie maraviroku s liekmi, ktoré indukujú CYP3A4, môže znížiť koncentrácie maraviroku a oslabiť jeho terapeutický účinok. Súbežné podávanie maraviroku s liekmi, ktoré inhibujú CYP3A4, môže zvýšiť plazmatické koncentrácie maraviroku. Pri súbežnom podávaní maraviroku so silnými inhibítormi a/alebo induktormi CYP3A4 sa odporúča úprava dávkovania maraviroku. Podrobnosti o súbežne podávaných liekoch sa uvádzajú nižšie (pozri tabuľku 2).

V štúdiách na ľudských hepatálnych mikrozómoch a rekombinantných enzýmových systémoch sa zistilo, že maravirok v klinicky významných koncentráciách neinhibuje žiaden z hlavných enzýmov P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4). Maravirok neovplyvňoval klinicky významne farmakokinetiku midazolamu, perorálnych antikonceptív etinylestradiolu a levonorgestrelu, či pomer 6β-hydroxykortizolu/kortizolu v moči, čo svedčí proti inhibícii alebo indukcii CYP3A4 in vivo. Pri vyšších expozíciách maraviroku sa nedá vylúčiť prípadná inhibícia CYP2D6. Na základe in vitro a klinických výsledkov má maravirok len nízky potenciál ovplyvňovať farmakokinetiku súbežne podávaných liečiv.

Ak sa maravirok podáva bez inhibítorov CYP3A4, predstavuje jeho klírens obličkami približne 23 % z celkového klírensu. Keďže klírens obličkami zahŕňa pasívne aj aktívne procesy, existuje možnosť kompetície vylučovania s inými liečivami, ktoré sa vylučujú obličkami. Pri spoločnom podávaní maraviroku s tenofovirom (substrát renálnej eliminácie) a kotrimoxazolom (obsahuje trimetoprim, inhibítor transportu renálnych katiónov) sa však nezistilo žiadne ovplyvnenie farmakokinetiky maraviroku. Navyše, pri súbežnom podávaní maraviroku s lamivudínom/zidovudínom sa nepotvrdil

žiaden účinok maraviroku na farmakokinetiku lamivudínu (primárne vylučovaný obličkami) alebo zidovudínu (non-P450 metabolizmus a vylučovanie obličkami). Maravirok inhibuje P-glykoproteín (IC50 je 183 μM) in vitro. Maravirok však významne neovplyvňuje farmakokinetiku digoxínu in vivo. Nie je možné vylúčiť, že maravirok môže zvýšiť expozíciu substrátu P-glykoproteínu dabigatranetexilátu.

Tabuľka 2: Interakcie a odporúčané dávky pre dospelýcha pri podávaní iných liekov

Liek podľa terapeutickej

Vplyv na hladiny liečiva

Odporúčania týkajúce sa súbežného

skupiny

Zmena geometrického priemeru,

podávania u dospelých

(dávka CELSENTRI

ak nie je uvedené inak

 

použitá v štúdii)

 

 

ANTIINFEKTÍVA

 

 

Antiretrovirotiká

 

 

Látky, ktoré zvyšujú farmakokinetiku maraviroku

 

kobicistat

Interakcia sa nesledovala.

Dávka CELSENTRI sa má

 

 

pri súbežnom podávaní s režimom

 

Kobicistat je silný inhibítor CYP3A.

obsahujúcim kobicistat znížiť

 

 

na 150 mg dvakrát denne.

Nukleozidové/nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI)

lamivudín 150 mg 2x denne

lamivudín AUC12: ↔ 1,13

Nepozorovala sa/neočakáva sa

(maravirok 300 mg

lamivudín Cmax: ↔ 1,16

signifikantná interakcia. CELSENTRI

2x denne)

Koncentrácie maraviroku nemerané,

300 mg dvakrát denne a NRTI sa

 

nepredpokladá sa ovplyvnenie.

môžu súbežne podávať bez úpravy

tenofovir 300 mg 1x denne

maravirok AUC12: ↔ 1,03

dávky.

(maravirok 300 mg

maravirok Cmax: ↔ 1,03

 

2x denne)

Koncentrácie tenofoviru nemerané,

 

 

neočakáva sa ovplyvnenie.

 

zidovudín 300 mg 2x denne

zidovudín AUC12: ↔ 0,98

 

(maravirok 300 mg

zidovudín Cmax: ↔ 0,92

 

2x denne)

Koncentrácie maraviroku nemerané,

 

 

nepredpokladá sa ovplyvnenie.

 

Inhibítory integrázy

elvitegravir/ritonavir

maravirok AUC12: ↑ 2,86

Elvitegravir ako jednotlivá látka je

150/100 mg 1x denne

(2,33 - 3,51)

indikovaný len v kombinácii

(maravirok 150 mg

maravirok Cmax: ↑ 2,15 (1,71 - 2,69)

s niektorými PI posilnenými

2x denne)

maravirok C12: ↑ 4,23 (3,47 - 5,16)

ritonavirom.

 

elvitegravir AUC24: ↔ 1,07

Neočakáva sa, že elvitegravir sám

 

(0,96 - 1,18)

o sebe ovplyvní expozíciu maraviroku

 

elvitegravir Cmax: ↔ 1,01

v klinicky významnej miere

 

(0,89 - 1,15)

a pozorovaný účinok sa pripisuje

 

elvitegravir C24: ↔ 1,09

ritonaviru.

 

(0,95 - 1,26)

Preto sa má dávka CELSENTRI

 

 

 

 

upraviť v súlade s odporúčaním

 

 

na súbežné podávanie s konkrétnou

 

 

kombináciou PI/ritonaviru (pozri

 

 

„Inhibírory HIV proteázy“).

raltegravir 400 mg 2x denne

maravirok AUC12: ↓ 0,86

Nepozorovala sa klinicky významná

(maravirok 300 mg

maravirok Cmax: ↓ 0,79

interakcia. CELSENTRI 300 mg

2x denne)

 

dvakrát denne a raltegravir sa môžu

 

raltegravir AUC12: ↓ 0,63

súbežne podávať bez úpravy dávky.

 

raltegravir Cmax: ↓ 0,67

 

 

raltegravir C12: ↓ 0,72

 

Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)

 

efavirenz 600 mg 1x denne

maravirok AUC12: ↓ 0,55

Dávka CELSENTRI sa má pri

(maravirok 100 mg

maravirok. Cmax: ↓ 0,49

súbežnom podávaní efavirenzu

2x denne)

Koncentrácie efavirenzu nemerané,

a neprítomnosti silného inhibítora

 

nepredpokladá sa ovplyvnenie.

CYP3A4 zvýšiť na 600 mg dvakrát

 

 

denne. Pre kombináciu s efavirenzom

 

 

+ inhibítorom proteáz pozri osobitné

 

 

odporúčania nižšie.

etravirin 200 mg 2x denne

maravirok AUC12: ↓ 0,47

Etravirin je schválený len na použitie

(maravirok 300 mg

maravirok Cmax: ↓ 0,40

s potencovanými inhibítormi proteáz.

2x denne)

 

Kombináciu s etravirínom + PI pozri

 

etravirin AUC12: ↔ 1,06

nižšie.

 

etravirin Cmax: ↔ 1,05

 

 

etravirin C12: ↔ 1,08

 

nevirapín 200 mg 2x denne

maravirok AUC12: ↔ v porovnaní

Porovnanie s expozíciou v historickej

(maravirok 300 mg

s historickou kontrolnou skupinou

kontrolnej skupine naznačuje, že

jednorazová dávka)

maravirok Cmax: ↑ v porovnaní

CELSENTRI 300 mg dvakrát denne

 

s historickou kontrolnou skupinou

a nevirapín sa môžu súbežne podávať

 

Koncentrácie nevirapínu nemerané,

bez úpravy dávky.

 

nepredpokladá sa ovplyvnenie.

 

Inhibítory HCV proteázy

 

 

boceprevir

maravirok AUC12 ↑ 3,02 (2,53;

Maravirok 150 mg dvakrát denne

800 mg 3x denne

3,59)

pri súbežnom podávaní bocepreviru

(maravirok 150 mg

maravirok Cmax: ↑ 3,33 (2,54; 4,36)

 

2x denne)

maravirok C12: ↑ 2,78 (2,40 - 3,23)

 

 

Koncentrácie bocepreviru

 

 

pravdepodobne nie sú ovplyvnené

 

 

pri súbežnom podávaní maraviroku

 

 

(na základe historických údajov

 

 

a eliminačnej cesty bocepraviru).

 

telaprevir

maravirok AUC12 ↑ 9,49 (7,94;

Maravirok 150 mg dvakrát denne

750 mg 3x denne

11,34)

pri súbežnom podávaní telapreviru

(maravirok 150 mg

maravirok Cmax: ↑ 7,81 (5,92; 10,32)

 

2x denne)

maravirok C12: ↑ 10,17

 

 

(8,73 - 11,85)

 

 

Koncentrácie telapreviru

 

 

pravdepodobne nie sú ovplyvnené

 

 

pri súbežnom podávaní maraviroku

 

 

(na základe historických údajov

 

 

a eliminačnej cesty telapreviru).

 

Inhibítory HIV proteázy (PI)

 

 

atazanavir 400 mg 1x denne

maravirok AUC12 ↑ 3,57

Dávka CELSENTRI sa má pri

(maravirok 300 mg

maravirok Cmax: ↑ 2,09

súbežnom podávaní inhibítora proteáz

2x denne)

Koncentrácie atazanaviru nemerané,

znížiť na 150 mg dvakrát denne;

 

nepredpokladá sa ovplyvnenie.

výnimkou je kombinácia

 

 

s tipranavirom/ritonavirom, pri

 

 

ktorých má byť dávka CELSENTRI

 

 

300 mg dvakrát denne.

 

 

 

atazanavir/ritonavir

maravirok AUC12 ↑ 4,88

 

300 mg/100 mg 1x denne

maravirok Cmax: ↑ 2,67

 

(maravirok 300 mg

Koncentrácie atazanaviru/ritonaviru

 

2x denne)

nemerané, nepredpokladá sa

 

 

ovplyvnenie.

 

lopinavir/ritonavir

maravirok AUC12 ↑ 3,95

 

400 mg/100 mg 2x denne

maravirok Cmax: ↑ 1,97

 

(maravirok 300 mg

Koncentrácie lopinaviru/ritonaviru

 

2x denne)

nemerané, nepredpokladá sa

 

 

ovplyvnenie.

 

sachinavir/ritonavir

maravirok AUC12 ↑ 9,77

 

1 000 mg/100 mg 2x denne

maravirok Cmax: ↑ 4,78

 

(maravirok 100 mg

Koncentrácie sachinaviru/ritonaviru

 

2x denne)

nemerané, nepredpokladá sa

 

 

ovplyvnenie.

 

darunavir/ritonavir

maravirok AUC12 ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg 2x denne

maravirok Cmax: ↑ 2,29

 

(maravirok 150 mg

Koncentrácie darunaviru/ritonaviru

 

2x denne)

korelovali s historickými údajmi.

 

nelfinavir

Pre súbežné podávanie

 

 

s nelfinavirom existujú len

 

 

limitované údaje. Nelfinavir je

 

 

silným inhibítorom CYP3A4 a je

 

 

možné očakávať, že bude zvyšovať

 

 

koncentráciu maraviroku.

 

indinavir

Pre súbežné podávanie

 

 

s indinavirom existujú len

 

 

limitované údaje. Indinavir je

 

 

silným inhibítorom CYP3A4.

 

 

Populačná farmakokinetická

 

 

analýza v štúdiách fázy 3 naznačuje,

 

 

že zníženie dávky maraviroku pri

 

 

súbežnom podávaní s indinavirom

 

 

vedie k dostatočnej expozícii

 

 

maraviroku.

 

tipranavir/ritonavir

maravirok AUC12 ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg 2x denne

maravirok Cmax: ↔ 0,86

 

(maravirok 150 mg

Koncentrácie tipranaviru/ritonaviru

 

2x denne)

korelovali s historickými údajmi.

 

fosamprenavir/ritonavir

maravirok AUC12: ↑ 2,49

Súbežné užívanie sa neodporúča.

700 mg/100 mg 2x denne

maravirok Cmax: ↑ 1,52

Pozorovali sa významné poklesy Cmin

(maravirok 300 mg

maravirok C12: ↑ 4,74

amprenaviru, ktoré u pacientov môžu

2x denne)

amprenavir AUC12: ↓ 0,65

viesť k virologickému zlyhaniu.

 

 

 

amprenavir Cmax: ↓ 0,66

 

 

amprenavir C12: ↓ 0,64

 

 

ritonavir AUC12: ↓ 0,66

 

 

ritonavir Cmax: ↓ 0,61

 

 

ritonavir C12: ↔ 0,86

 

 

 

 

NNRTI + PI

 

 

efavirenz 600 mg 1x denne

maravirok AUC12: ↑ 2,53

Pri podávaní CELSENTRI súbežne

+ lopinavir/ritonavir

maravirok Cmax: ↑ 1,25

s efavirenzom a s inhibítorom proteáz

400 mg/100 mg 2x denne

Koncentrácie efavirenzu,

sa má dávka znížiť na 150 mg dvakrát

(maravirok 300 mg

lopinaviru/ritonaviru nemerané,

denne (s výnimkou

2x denne)

neočakáva sa ovplyvnenie.

tipranaviru/ritonaviru, kde má byť

 

 

dávka 600 mg dvakrát denne).

efavirenz 600 mg denne +

maravirok AUC12: ↑ 5,00

sachinavir/ritonavir

maravirok Cmax: ↑ 2,26

Súbežné užívanie CELSENTRI

1 000 mg/100 mg 2x denne

Koncentrácie efavirenzu,

(maravirok 100 mg

sachinaviru/ritonaviru nemerané,

a fosamprenaviru/ritonaviru sa

2x denne)

neočakáva sa ovplyvnenie.

neodporúča.

efavirenz

Neskúmané. Vychádzajúc zo stupňa

 

a atazanavir/ritonavir alebo

inhibície atazanovirom/ritonavirom

 

darunavir/ritonavir

alebo darunavirom/ritonavirom

 

 

v neprítomnosti efavirenzu je

 

 

možné očakávať zvýšenie

 

 

expozície.

 

etravirin

maravirok AUC12: ↑ 3,10

Pri podávaní CELSENTRI súbežne

a darunavir/ritonavir

maravirok Cmax: ↑ 1,77

s etravirinom a zároveň s inhibítorom

(maravirok 150 mg

 

proteáz sa má dávka znížiť na 150 mg

2x denne)

etravirin AUC12: ↔ 1,00

dvakrát denne.

 

etravirin Cmax: ↔ 1,08

 

 

etravirin C12: ↓ 0,81

Súbežné užívanie CELSENTRI

 

 

a fosamprenaviru/ritonaviru sa

 

darunavir AUC12: ↓ 0,86

neodporúča.

 

darunavir Cmax: ↔ 0,96

 

 

darunavir C12: ↓ 0,77

 

 

ritonavir AUC12: ↔ 0,93

 

 

ritonavir Cmax: ↔ 1,02

 

 

ritonavir C12: ↓ 0,74

 

etravirin

Neskúmané. Vychádzajúc zo stupňa

 

a lopinavir/ritonavir,

inhibície lopinavirom/ritonavirom,

 

sachinavir/ritonavir alebo

sachinavirom/ritonavirom alebo

 

atazanavir/ritonavir

atazanavirom/ritonavirom

 

 

v neprítomnosti etravirinu je možné

 

 

očakávať zvýšenú expozíciu.

 

ANTIBIOTIKÁ

 

 

sulfametoxazol/

maravirok AUC12: ↔ 1,11

CELSENTRI 300 mg dvakrát denne

trimetoprim 800 mg/160 mg

maravirok Cmax: ↔ 1,19

a sulfametoxazol/trimetoprim sa môžu

2x denne

Koncentrácie

podávať súbežne bez úpravy dávky.

(maravirok 300 mg

sulfametoxazolu/trimetoprimu

 

2x denne)

nemerané, neočakáva sa

 

 

ovplyvnenie.

 

rifampicín 600 mg 1x denne

maravirok AUC: ↓ 0,37

Dávka CELSENTRI sa má pri

(maravirok 100 mg

maravirok Cmax: ↓ 0,34

súbežnom podávaní rifampicínu bez

2x denne)

Koncentrácie rifampicínu

súbežného podávania silného

 

nemerané, neočakáva sa

inhibítora CYP3A4 zvýšiť na 600 mg

 

ovplyvnenie.

dvakrát denne. Táto úprava dávky sa

 

 

u HIV-pozitívnych pacientov

 

 

nesledovala. Pozri tiež časť 4.4.

rifampicín + efavirenz

Kombinácia s dvoma induktormi sa

Súbežné užívanie CELSENTRI

 

neskúmala. Môže existovať riziko

s rifampicínom + efavirenzom sa

 

suboptimálnych hladín s rizikom

neodporúča.

 

straty virologickej odpovede

 

 

a vývojom rezistencie.

 

rifabutín + PI

Neskúmané. Rifabutín sa považuje

Dávka CELSENTRI sa má pri

 

za slabšieho induktora než je

súbežnom podávaní rifabutínu

 

rifampicín. Pri kombinácii

a inhibítora proteáz znížiť na 150 mg

 

rifabutínu s inhibítormi proteáz,

dvakrát denne (s výnimkou

 

ktoré sú silnými inhibítormi

tipranaviru/ritonaviru, kde má byť

 

CYP3A4 sa očakáva výsledný

dávka 300 mg dvakrát denne). Pozri

 

inhibičný účinok na maravirok.

tiež časť 4.4.

 

 

Súbežné užívanie CELSENTRI

 

 

a fosamprenaviru/ritonaviru sa

 

 

neodporúča.

klaritromycín, telitromycín

Neskúmané, ale oboje sú silné

Pri podávaní CELSENTRI súbežne

 

inhibítory CYP3A4 a je možné

s klaritromycínom alebo

 

očakávať nárast koncentrácie

telitromycínom sa má dávka znížiť na

 

maraviroku.

150 mg dvakrát denne.

ANTIKONVULZÍVA

Karbamazepín,

Neskúmané, ale sú to silné

Dávka CELSENTRI sa má

fenobarbital, fenytoín

induktory CYP3A4 a je možné

pri súbežnom podávaní

 

očakávať zníženie koncentrácií

karbamazepínu, fenobarbitalu alebo

 

maraviroku.

fenytoínu a neprítomnosti silného

 

 

inhibítora CYP3A4 zvýšiť na 600 mg

 

 

dvakrát denne.

ANTIMYKOTIKÁ

 

 

ketokonazol 400 mg

maravirok AUCtau: ↑ 5,00

Pri podávaní CELSENTRI súbežne

1x denne (maravirok

maravirok Cmax: ↑ 3,38

s ketokonazolom sa má dávka znížiť

100 mg 2x denne)

Koncentrácie ketokonazolu

na 150 mg dvakrát denne.

 

nemerané, neočakáva sa

 

 

ovplyvnenie

 

itrakonazol

Neskúmané. Itrakonazol je silným

Pri podávaní CELSENTRI súbežne

 

inhibítorom CYP3A4 a je možné

s itrakonazolom sa má dávka znížiť na

 

očakávať nárast expozície

150 mg dvakrát denne.

 

maraviroku.

 

flukonazol

Flukonazol sa považuje za stredne

Pri súbežnom podávaní CELSENTRI

 

silného inhibítora CYP3A4.

300 mg dvakrát denne s flukonazolom

 

Populačné farmakokinetické štúdie

je treba postupovať s opatrnosťou.

 

naznačujú, že úprava dávky

 

 

maraviroku nie je potrebná.

 

ANTIVIROTIKÁ

 

 

lieky na liečbu HCV

Pegylovaný interferón a ribavirín

CELSENTRI 300 mg dvakrát denne

 

neboli skúmané, ale interakcie sa

a pegylovaný interferón alebo

 

neočakávajú.

ribavirín sa môžu podávať súbežne

 

 

bez úpravy dávky.

DROGOVÁ ZÁVISLOSŤ

 

 

metadón

Neskúmané, neočakáva sa

CELSENTRI 300 mg dvakrát denne

 

interakcia.

a metadón sa môžu podávať súbežne

 

 

bez úpravy dávky.

buprenorfín

Neskúmané, neočakáva sa

CELSENTRI 300 mg dvakrát denne

 

interakcia.

a buprenorfín sa môžu podávať

 

 

súbežne bez úpravy dávky.

HYPOLIPIDEMIKÁ

 

 

Statíny

Neskúmané, neočakáva sa

CELSENTRI 300 mg dvakrát denne

 

interakcia.

a statíny sa môžu podávať súbežne bez

 

 

úpravy dávky.

ANTIARYTMIKÁ

 

 

digoxín 0,25 mg

digoxín AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg dvakrát denne

jednorazová dávka

digoxín Cmax: ↔ 1,04

a digoxín sa môžu podávať súbežne

(maravirok 300 mg

Koncentrácie maraviroku nemerané,

bez úpravy dávky.

2x denne)

neočakáva sa interakcia.

Účinok maraviroku v dávke 600 mg

 

 

 

 

dvakrát denne na digoxín sa

 

 

nesledoval.

PERORÁLNE KONTRACEPTÍVA

 

etinylestradiol 30 g

etinylestradiol AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg dvakrát denne

1x denne

etinylestradiol Cmax: ↔ 0,99

a etinylestradiol sa môžu podávať

(maravirok 100 mg

Koncentrácie maraviroku nemerané,

súbežne bez úpravy dávky.

2x denne)

neočakáva sa interakcia.

 

levonorgestrel 150 g

levonorgestrel AUC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 mg dvakrát denne

1x denne

levonorgestrel. Cmax: ↔ 1,01

a levonorgestrel sa môžu podávať

(maravirok 100 mg

Koncentrácie maraviroku nemerané,

súbežne bez úpravy dávky.

2x denne)

neočakáva sa interakcia.

 

SEDATÍVA

Benzodiazepíny

midazolam 7,5 mg

midazolam AUC: ↔ 1,18

jednorazová dávka

midazolam Cmax: ↔ 1,21

(maravirok 300 mg

Koncentrácie maraviroku nemerané,

2x denne)

neočakáva sa interakcia.

CELSENTRI 300 mg dvakrát denne a midazolam sa môžu podávať súbežne bez úpravy dávky.

FYTOFARMAKÁ

ľubovník bodkovaný

Očakáva sa, že súbežné podávanie

Súbežné užívanie CELSENTRI

(Hypericum perforatum)

maraviroku a ľubovníka

a ľubovníka bodkovaného alebo

 

bodkovaného povedie

prípravkov s obsahom ľubovníka

 

k významnému zníženiu

bodkovaného sa neodporúča.

 

koncentrácie maraviroku a môže

 

 

mať za následok suboptimálne

 

 

hladiny maraviroku a viesť k strate

 

 

virologickej odpovede a k možnej

 

 

rezistencii na maravirok.

 

a Odporúčania na dávkovanie maraviroku u detí pri súbežnom podávaní s antiretrovirotickou liečbou a s inými liekmi, pozri tabuľku 1.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii je obmedzené množstvo údajov o použití maraviroku u gravidných žien. Vplyv maraviroku na ľudskú graviditu nie je známy. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých expozíciách. U sledovaných druhov zvierat bola primárna farmakologická aktivita (afinita k receptoru CCR5) limitovaná (pozri časť 5.3). Maravirok sa má užívať počas gravidity iba, ak očakávaný prínos prevažuje možné riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa maravirok vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné toxikologické údaje získané

u zvierat preukázali intenzívne vylučovanie maraviroku do mlieka. U sledovaných druhov zvierat bola primárna farmakologická aktivita (afinita k CCR5 receptoru) limitovaná (pozri časť 5.3). Riziko

u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Odporúča sa, aby matky infikované HIV za žiadnych okolností svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo prenosu HIV.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch maraviroku na ľudskú fertilitu. U potkanov sa nezistili

žiadne nežiaduce účinky na fertilitu samcov či samíc (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Maravirok môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné informovať, že počas liečby maravirokom boli hlásené závraty. Pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá, jazdiť na bicykli alebo obsluhovať stroje je potrebné mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií na maravirok.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Dospelí

Hodnotenie nežiaducich reakcií súvisiacich s liečbou vychádza zo súhrnu údajov 2b/3. fázy dvoch klinických štúdií s dospelými už liečenými pacientmi (MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2) a jednej štúdie s doteraz neliečenými dospelými pacientmi (MERIT) infikovanými CCR5-tropným HIV-1 (pozri časti 4.4 a 5.1).

Najčastejšie nežiaduce reakcie hlásené v 2b/3. fáze klinických štúdií boli nauzea, hnačka, únava a bolesť hlavy. Tieto nežiaduce reakcie boli časté (≥ 1/100 až <1/10).

Zoznam nežiaducich reakcií uvedený v tabuľke

Nežiaduce reakcie sú uvádzané podľa tried orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), neznáme (z dostupných údajov). Nežiaduce reakcie a laboratórne odchýlky od normálu uvedené nižšie nie sú upravené vzhľadom na expozíciu.

Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách alebo v období po uvedení lieku na trh

Trieda orgánových

Nežiaduca reakcia

Frekvencia

systémov

 

 

Infekcie a nákazy

pneumónia, kandidóza pažeráka

menej časté

Benígne, malígne

rakovina žlčovodu, difúzny

zriedkavé

a nešpecifikované

veľkobunkový lymfóm

 

neoplazmy (vrátane cýst

B-pôvodu, Hodgkinova

 

a polypov)

choroba, metastázy do kostí,

 

 

metastázy do pečene, metastázy

 

 

do peritonea, rakovina

 

 

nosohltanu, karcinóm pažeráka

 

Poruchy krvi

anémia

časté

a lymfatického systému

pancytopénia, granulocytopénia

zriedkavé

Poruchy metabolizmu

anorexia

časté

a výživy

 

 

Psychické poruchy

depresia, nespavosť

časté

Poruchy nervového

záchvaty a záchvatové stavy

menej časté

systému

 

 

Poruchy srdca a srdcovej

angina pectoris

zriedkavé

činnosti

 

 

Poruchy ciev

posturálna hypotenzia (pozri

menej časté

 

časť 4.4)

 

Poruchy

bolesti brucha, flatulencia,

časté

gastrointestinálneho traktu

nauzea

 

Poruchy pečene a žlčových

zvýšená hodnota

časté

ciest

alanínaminotransferázy,

 

 

zvýšená hodnota

 

 

aspartátaminotransferázy

 

 

hyperbilirubinémia, zvýšená

menej časté

 

hodnota

 

 

gamaglutamyltransferázy

 

 

toxická hepatitída, hepatálne

zriedkavé

 

zlyhanie, pečeňová cirhóza,

 

 

zvýšená hodnota alkalickej

 

 

fosfatázy v krvi

 

 

Hepatálne zlyhanie

veľmi zriedkavé

 

s alergickými prejavmi*

 

Poruchy kože a podkožného

exantém

časté

tkaniva

Stevensov-Johnsonov

zriedkavé/neznáme

 

syndróm/toxická epidermálna

 

 

nekrolýza

 

Poruchy kostrovej

myozitída, zvýšená hodnota

menej časté

a svalovej sústavy

kreatínfosfokinázy v krvi

 

a spojivového tkaniva

atrofia svalstva

zriedkavé

 

 

 

Poruchy obličiek

zlyhanie obličiek, proteinúria

menej časté

a močových ciest

 

 

Celkové poruchy a reakcie

asténia

časté

v mieste podania

 

 

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Hlásené boli reakcie z precitlivenosti oneskoreného typu, ktoré sa typicky vyskytovali v priebehu 2 - 6 týždňov po začatí liečby a zahŕňali vyrážku, horúčku, eozinofíliu a pečeňové reakcie (pozri aj časť 4.4). Kožné a pečeňové reakcie sa môžu vyskytnúť ako jednotlivé udalosti alebo v kombinácii.

U pacientov infikovaných HIV a s ťažkým imunodeficitom v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART), môže vzplanúť zápalová reakcia na asymptomatickú alebo reziduálnu oportúnnu infekciu. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je

Gravesova choroba); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Hlásené boli prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne známymi rizikovými faktormi, pokročilým ochorením HIV alebo dlhodobo exponovaných kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (CART). Frekvencia výskytu tejto komplikácie nie je známa (pozri časť 4.4).

Hlásené boli prípady synkopy spôsobenej posturálnou hypotenziou.

Laboratórne abnormality

Tabuľka 4 uvádza ≥ 1 % výskyt abnormalít stupňa 3 - 4 (podľa ACTG kritérií), v zmysle maximálnej odchýlky v hodnote laboratórneho vyšetrenia, bez ohľadu na východiskovú hodnotu.

Tabuľka 4: Incidencia ≥ 1 % výskyt abnormalít stupňa 3 - 4 (ACTG kritérií) na základe maximálnej odchýlky v hodnote laboratórneho vyšetrenia, bez ohľadu na východiskovú hodnotu

štúdií MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2 (súhrnná analýza, trvanie do 48 týždňov)

Laboratórny

Limit

Maravirok 300 mg

Placebo + OBT

parameter

 

2x denne + OBT

n = 207*

 

 

n = 421*

 

 

(%)

(%)

Poruchy pečene

 

 

 

a žlčových ciest

 

 

 

aspartátaminotransferáza

> 5,0 x HLN

4,8

2,9

alanínaminotransferáza

> 5,0 x HLN

2,6

3,4

celkový bilirubín

> 5,0 x HLN

5,5

5,3

Poruchy

 

 

 

gastrointestinálneho

 

 

 

traktu

 

 

 

amyláza

> 2,0 x HLN

5,7

5,8

lipáza

> 2,0 x HLN

4,9

6,3

Poruchy krvi

 

 

 

a lymfatického systému

 

 

 

celkový počet

< 750/mm3

4,3

1,9

neutrofilov

 

 

 

HLN: horný limit normy

 

 

 

OBT: optimalizovaná základná terapia

* percentuálny podiel vypočítaný z celkového počtu pacientov hodnotených pri jednotlivých laboratórnych parametroch

Štúdie MOTIVATE boli predĺžené na viac ako 96 týždňov, pričom fáza pozorovania bola predĺžená na 5 rokov, aby sa zhodnotila dlhodobá bezpečnosť maraviroku. Dlhodobá bezpečnosť/vybrané cieľové ukazovatele (Long Term Safety - LTS/Selected Endpoints - SE) zahŕňali úmrtie, udalosti definujúce AIDS, zlyhanie pečene, infarkt myokardu/kardiálnu ischémiu, malignity, rabdomyolýzu a iné závažné infekčné udalosti pri liečbe maravirokom. Výskyt týchto vybraných cieľových ukazovateľov u jedincov liečených maravirokom v tejto fáze pozorovania sa zhodoval s výskytom pozorovaným v skorších časových obdobiach v štúdiách.

U doteraz neliečených pacientov bol výskyt laboratórnych abnormalít 3. a 4. stupňa podľa kritérií

ACTG podobný medzi skupinami liečenými maravirokom a efavirenzom.

Pediatrická populácia

Profil nežiaducich reakcií u pediatrických pacientov je založený na 48-týždňových údajoch

o bezpečnosti zo štúdie A4001031, v ktorej sa 103 HIV-1 infikovaným, predtým liečeným pacientom vo veku od 2 do 18 rokov podával maravirok dvakrát denne a optimalizovaná základná liečba

(optimised background therapy, OPB). Bezpečnostný profil u pediatrických pacientov bol celkovo podobný bezpečnostnému profilu pozorovanému v klinických štúdiách s dospelými.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Najvyššia dávka podaná v klinických štúdiách bola 1 200 mg. Nežiaducim účinkom, ktorý limitoval dávku, bola posturálna hypotenzia.

U psov a opíc sa pri plazmatických koncentráciách, prevyšujúcich 6- resp. 12-násobne koncentrácie predpokladané u človeka pri maximálnej odporúčanej dávke 300 mg dvakrát denne, pozorovalo predĺženie intervalu QT. V klinických štúdiách 3. fázy, v ktorých sa podávala odporúčaná dávka maraviroku, ani v špecifických farmakokinetických štúdiách na zhodnotenie vplyvu maraviroku

na predĺženie intervalu QT sa však nevyskytlo žiadne klinicky významné predĺženie QT v porovnaní s placebom + OBT.

Liečba

V prípade predávkovania maravirokom neexistuje žiadne špecifické antidotum. Liečba predávkovania predstavuje všeobecné podporné postupy, vrátane uloženia pacienta poležiačky na chrbát

a starostlivého sledovania vitálnych funkcií, tlaku krvi a EKG.

V prípade potreby možno dosiahnuť elimináciu nevstrebaného maraviroku vyvolaním vracania alebo výplachom žalúdka. Eliminácii nevstrebaného aktívneho liečiva možno tiež napomôcť podaním aktívneho uhlia. Keďže sa maravirok slabšie viaže na bielkoviny plazmy, pri eliminácii lieku môže pomôcť dialýza. Ďalší postup liečby má byť v súlade s odporúčaniami národného toxikologického centra, keď sú k dispozícii.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie; iné antivirotiká, ATC kód: J05AX09

Mechanizmus účinku

Maravirok patrí do terapeutickej skupiny antagonistov CCR5. Maravirok sa selektívne viaže na ľudský chemokínový receptor CCR5, čím bráni CCR5-tropnému HIV-1 vstúpiť do bunky.

Antivírusová aktivita in vitro

Maravirok nevykazuje in vitro žiadnu aktivitu voči vírusom, ktoré môžu ako koreceptor vstupu do bunky použiť CXCR4 (duálne-tropné alebo CXCR4-tropné vírusy, nižšie označované pod spoločným pomenovaním CXCR4-využívajúce vírusy). Pre sérum upravená hodnota EC90 z 43

primárne HIV-1 klinických izolátov bola 0,57 (0,06 - 10,7) ng/ml bez signifikantných rozdielov medzi jednotlivými testovanými podtypmi. Antivírusová aktivita maraviroku voči HIV-2 sa nevyhodnocovala. Podrobné údaje si pozrite, prosím, v časti o farmakológii uvedenej v Európskej verejnej hodnotiacej správe (EPAR) o lieku CELSENTRI na internetovej stránke Európskej agentúry

pre lieky.

Keď sa maravirok používal v bunkových kultúrach spolu s ďalšími antiretrovirotikami, kombinácia s maravirokom nevykazovala antagonizmus s radom NRTI, NNRTI, inhibítorov proteáz, alebo

s inhibítorom fúzie HIV enfuvirtidom.

Rezistencia

Vírus môže uniknúť účinku maraviroku dvoma cestami: selekciou vírusu, ktorý môže použiť CXCR4 ako koreceptor vstupu (CXCR4-využívajúci vírus), alebo selekciou vírusu, ktorý naďalej vyžíva len CCR5 (CCR5-tropný vírus).

In vitro

Po sériovom pasážovaní dvoch CCR5-tropných vírusov (žiaden laboratórny kmeň, dva klinické izoláty) sa in vitro selektovali HIV-1 varianty so zníženou citlivosťou na maravirok. Vírusy rezistentné na maravirok si uchovávali CCR5-tropizmus a nevyskytla sa konverzia z CCR5-tropného vírusu na CXCR4-využívajúci vírus.

Fenotypová rezistencia

Krivky odpovede v závislosti od koncentrácie vírusov rezistentných na maravirok fenotypovo charakterizovali krivky, ktoré nedosiahli 100 % inhibíciu v testoch, kde sa používalo sériové riedenie maraviroku. Na stanovenie fenotypovej rezistencie sa tradičné hodnotenie zmeny pomeru IC50/IC90 neosvedčilo, keďže tieto hodnoty ostávali občas nezmenené napriek signifikantne zníženej senzitivite.

Genotypová rezistencia

Zistilo sa, že sa mutácie hromadia v glykoproteíne obalu gp120 (bielkovina vírusu, ktorá sa viaže na CCR5 koreceptor). Lokalizácia týchto mutácií nebola u rôznych izolátov jednotná. Význam týchto mutácií vo vzťahu k citlivosti voči maraviroku je však u iných vírusov neznámy.

Skrížená rezistencia in vitro

Všetky klinické izoláty HIV-1 rezistentné voči nukleozidovým analógom inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI), voči nenukleozidovým analógom inhibítorov reverznej transkriptázy (NNRTI), voči inhibítorom proteáz (PI) a voči enfuvirtidu boli v bunkových kultúrach citlivé na maravirok. Vírusy rezistentné voči maraviroku, ktoré sa objavili in vitro, ostali citlivé voči inhibítoru fúzie enfuvirtidu a inhibítoru proteáz sachinaviru.

In vivo

Už liečení pacienti

V pivotných štúdiách (MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2) sa počas 4 až 6 týždňov medzi kontrolným a východiskovým vyšetrením u 7,6 % pacientov zmenil tropizmus z CCR5-tropného na CXCR4-tropný alebo na duálne/zmiešane-tropný.

Zlyhanie liečby pri CXCR4-využívajúcom víruse

CXCR4-využívajúci vírus bol pri zlyhaní detegovaný asi u 60 % jedincov, u ktorých liečba maravirokom zlyhala, v porovnaní so 6 % jedincov v ramene s placebom + OBT, u ktorých sa vyskytlo zlyhanie liečby. Na zistenie pravdepodobného pôvodu CXCR4-využívajúceho vírusu objavujúceho sa počas liečby sa vykonala podrobná klonová analýza od 20 reprezentatívnych jedincov

(16 jedincov z ramena s maravirokom a 4 jedinci z ramena užívajúci placebo + OBT), u ktorých bol pri zlyhaní liečby zistený CXCR4-využívajúci vírus. Táto analýza naznačovala, že CXCR4-vírus pochádza skôr z preexistujúceho rezervoáru CXCR4-využívajúceho vírusu, ktorý vyšetrovacou metódou nie je pred začatím liečby detegovaný, než mutáciou CCR5-tropného vírusu, zisteného pri vstupnom vyšetrení. Analýza tropizmu po zlyhaní liečby maravirokom pre CXCR4-využívajúci vírus u pacientov, ktorí pri vstupnom vyšetrení mali CCR5 vírus, potvrdila, že sa u 33 z 36 pacientov sledovaných dlhšie ako 35 dní vírusová populácia revertovala späť na CCR5-tropizmus.

Podľa dostupných údajov je v čase zlyhania pri CXCR4-využívajúcom víruse charakteristika rezistencie na iné antiretrovirotiká podobná tej, aká sa vyskytovala u CCR5-tropnej populácie pri vstupnom vyšetrení. Z toho vyplýva, že pri výbere terapeutického režimu treba predpokladať, že vírusy, ktoré reprezentujú časť predtým nedetegovanej CXCR4-využívajúcej populácie (t.j. minoritnú vírusovú populáciu), majú tú istú charakteristiku rezistencie ako má CCR5-tropná populácia.

Zlyhanie liečby pri CCR5-tropnom víruse

Fenotypová rezistencia: U pacientov s CCR5-tropným vírusom malo 22 z 58 pacientov v čase zlyhania liečby maravirokom vírus so zníženou citlivosťou voči maraviroku. U zvyšných 36 pacientov nebol identifikovaný exploratívnou virologickou analýzou na reprezentatívnej skupine dôkaz o víruse so zníženou citlivosťou. Táto druhá skupina pacientov mala markery korelujúce s nízkou “compliance“ (nízke a variabilné hladiny lieku a často kalkulované vysoké skóre reziduálnej citlivosti OBT).

U pacientov, u ktorých zlyhala liečba a mali len R5-vírus, je možné považovať maravirok za ešte účinný, ak je hodnota maximálnej percentuálnej inhibície (MPI) ≥ 95 % (Phenosense Entry assay). Reziduálna aktivita in vivo pre vírusy s hodnotou MPI < 95 % sa nestanovila.

Genotypová rezistencia

Vzhľadom na vysokú variabilitu sekvencie V3 a nízky počet analyzovaných vzoriek nie je v súčasnosti možné kľúčové mutácie (slučky V3) definovať.

Pediatrickí pacienti

V analýze vykonanej v 48. týždni (n = 103) sa pri virologickom zlyhaní zistil u 5/23 (22 %) osôb iný ako CCR5-tropný vírus. Jedna ďalšia osoba mala pri virologickom zlyhaní CCR5-tropný vírus

so zníženou citlivosťou na maravirok, i keď na konci liečby sa tento nález už nepotvrdil. Zdalo sa, že osoby s virologickým zlyhaním mali vo všeobecnosti nízku komplianciu k liečbe maravirokom, aj

k základnej antiretrovirotickej liečbe. Mechanizmy vzniku rezistencie na maravirok pozorované v tejto už predtým liečenej pediatrickej populácii boli celkovo podobné tým, ktoré sa pozorovali v dospelej populácii.

Klinické výsledky

Štúdie s už liečenými pacientmi infikovanými CCR5-tropným vírusom

Klinická účinnosť maraviroku (v kombinácii s ďalšími antiretrovirotikami) na množstvo plazmatickej RNA vírusu HIV a na počet CD4+ buniek, u pacientov infikovaných CCR5-tropným HIV-1, ktorý sa stanovil testom Trofile (od spoločnosti Monogram), sa sledovala v dvoch pivotných, randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrických štúdiách (MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2, n = 1 076).

Pacienti vhodní na zaradenie do týchto štúdií sa už predtým liečili minimálne tromi antiretrovirotikami rôznych skupín (≥ 1 NRTI/nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy, ≥ 1 NNRTI/nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy, ≥ 2 PI/inhibítory proteáz a/alebo enfurvirtid), alebo mali potvrdenú rezistenciu voči minimálne jednému lieku z každej skupiny. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:2:1 na maravirok 300 mg (ekvivalent dávky) raz denne, dvakrát denne alebo na placebo

v kombinácii s OBT (optimalizovanou základnou liečbou), ktorá pozostávala z 3 až 6 antiretrovirotík (s vylúčením ritonaviru v nízkej dávke). OBT sa určila podľa anamnézy predchádzajúcej liečby jedinca a podľa vstupných výsledkov vyšetrenia východiskovej genotypovej a fenotypovej rezistencie vírusu.

Tabuľka 5: Demografické a východiskové charakteristiky pacientov (súhrn štúdií MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2)

Demografické údaje a východiskové

Maravirok

Placebo + OBT

charakteristiky

300 mg 2x denne

 

 

+ OBT

 

 

n = 426

n = 209

vek (roky)

 

46,3

45,7

(rozsah v rokoch)

21 - 73

29 - 72

pohlavie – mužské

89,7 %

88,5 %

rasa (biela/čierna/iná)

85,2 %/12 %/2,8 %

85,2 %/12,4 %/2,4 %

východisková priemerná hodnota HIV-1 RNA

 

4,85

4,86

(log10 kópií/ml)

 

 

 

medián východiskového počtu CD4+ (počet

 

166,8

171,3

buniek/mm3)

(2,0 - 820,0)

(1,0 - 675,0)

(rozsah, počet buniek/mm3)

 

 

 

vírusová záťaž ≥ 100 000 kópií/ml

(42,0 %)

84 (40,2 %)

pri skríningu

 

 

 

východisková hodnota CD4+ ≤ 200 buniek/mm3

(58,7 %)

118 (56,5 %)

počet (%) pacientov s GSS skóre:

 

 

 

(23,9 %)

51 (24,4 %)

(32,4 %)

53 (25,4 %)

80 (18,8 %)

41 (19,6 %)

≥ 3

(24,4 %)

59 (28,2 %)

Vyšetrenie rezistencie pomocou metódy GeneSeqTM

 

 

 

Do pivotných klinických štúdií boli zahrnuté obmedzené počty pacientov iných rás než belochov, preto údaje o týchto populáciách pacientov sú veľmi limitované.

Priemerný vzostup počtu CD4+ oproti východiskovej hodnote u pacientov, u ktorých zlyhala liečba kvôli zmene tropizmu na duálny/zmiešaný alebo CXCR4, bol v skupine liečenej maravirokom 300 mg dvakrát denne + OBT vyšší (+56 buniek/mm3) ako u pacientov liečených placebom + OBT

(+13,8 buniek/mm3), nezávisle od tropizmu.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v 48. týždni (súhrn štúdii MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2)

Výsledok

Maravirok

Placebo + OBT

Rozdiel1

 

300 mg

n = 209

(Interval

 

2x denne

spoľahlivosti2)

 

+ OBT

 

 

 

n = 426

 

 

Priemerná zmena HIV-1 RNA oproti

-1,837

-0,785

-1,055

východiskovej hodnote (log kópií/ml)

(-1,327;-0,783)

 

 

Percento pacientov s HIV-1 RNA

56,1 %

22,5 %

OR: 4,76

< 400 kópií/ml

(3,24;7,00)

 

 

Percento pacientov s HIV-1 RNA

45,5 %

16,7 %

OR: 4,49

< 50 kópií/ml

(2,96;6,83)

 

 

Priemerná zmena počtu CD4+ oproti

122,78

59,17

63,13

východiskovej hodnote (počet buniek/µl)

(44,28;81,99)2

 

 

1Hodnoty p < 0,0001

 

 

 

2Pre všetky sledované cieľové parametre účinnosti boli intervaly spoľahlivosti 95 %, len pri zmene HIV-1 RNA oproti východiskovej hodnote bol interval spoľahlivosti 97,5 %.

V retrospektívnej analýze štúdií MOTIVATE s citlivejším testom na skríning tropizmu (Trofile ES) bol výskyt odpovede na liečbu (< 50 kópií/ml v 48. týždni) u pacientov, u ktorých bol pri vstupnom vyšetrení detegovaný iba CCR5-tropný vírus, 48,2 % u pacientov liečených maravirokom + OBT (n = 328) a 16,3 % u pacientov liečených placebom + OBT (n = 178).

Maravirok 300 mg dvakrát denne + OBT mal vo všetkých sledovaných skupinách pacientov

v porovnaní s placebom + OBT lepšie výsledky (pozri tabuľku 7). Pacienti s veľmi nízkym počtom CD4+ na začiatku liečby (t.j. < 50 buniek/µl) mali menej priaznivé výsledky. Táto podskupina mala vysoký stupeň prognosticky nevýhodných markerov, t.j. rozsiahlu rezistenciu a vysoké vírusové zaťaženie pri vstupnom vyšetrení. Napriek tomu v porovnaní s placebom + OBT sa dokázal významný prospech liečby maravirokom (pozri tabuľku 7).

Tabuľka 7: Zastúpenie pacientov, ktorí dosiahli v 48. týždni < 50 kópií/ml podľa jednotlivých podskupín (súhrn štúdii MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2)

 

HIV-1 RNA < 50 kópií/ml

Podskupiny

 

 

Maravirok

Placebo + OBT

 

300 mg 2x denne + OBT

 

 

n = 426

n = 209

HIV-1 RNA (kópie/ml) pri skríningu:

 

 

< 100 000

58,4 %

26,0 %

≥ 100 000

34,7 %

9,5 %

východisková hodnota CD4+ (bunky/µl):

 

 

< 50

16,5 %

2,6 %

50 - 100

36,4 %

12,0 %

101 - 200

56,7 %

21,8 %

201 - 350

57,8 %

21,0 %

≥ 350

72,9 %

38,5 %

počet aktívnych antiretrovirotík v OBT1:

 

 

32,7 %

2,0 %

44,5 %

7,4 %

58,2 %

31,7 %

≥ 3

62 %

38,6 %

1podľa GSS skóre

 

 

Štúdie s už liečenými pacientmi infikovanými iným ako CCR5-tropným vírusom

Štúdia A4001029 bola exploratívna štúdia so súborom pacientov infikovaných duálnym/zmiešaným alebo CXCR4-tropným HIV-1 s podobným dizajnom ako MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2. V tejto štúdii sa nepotvrdila ani superiorita, ani non-inferiorita liečby maravirokom v porovnaní

s placebom + OBT, aj keď sa nezaznamenal žiaden nepriaznivý výsledok na vírusovú nálož alebo počet CD4+ buniek.

Štúdie u doteraz neliečených pacientov

Randomizovaná dvojito zaslepená štúdia (MERIT) skúmala maravirok voči efavirenzu, oba

v kombinácii so zidovudínom/lamivudínom (n = 721, 1:1). Po 48 týždňoch liečby maravirokom sa nedosiahla non-inferiorita voči efavirenzu pre stanovený cieľ HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (65,3 oproti

69,3, pri spodnej hranici intervalu spoľahlivosti -11,9 %). Viac pacientov liečených maravirokom prerušilo liečbu z dôvodu nedostatočnej účinnosti (43 oproti 15) a spomedzi pacientov

s nedostatočnou účinnosťou bol podiel pacientov, ktorý získal rezistenciu voči NRTI (hlavne lamivudínu), vyšší v ramene s maravirokom. Menej pacientov prerušilo liečbu maravirokom kvôli nežiaducim účinkom (15 oproti 49).

Štúdie s pacientmi súbežne infikovanými vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C

Hepatálna bezpečnosť maraviroku v kombinácii s inými antiretrovirotikami u osôb infikovaných

HIV-1 s hladinou HIV RNA < 50 kópií/ml a súbežne infikovaných vírusom hepatitídy C a/alebo hepatitídy B sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii. 70 osôb (stupeň A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie, n = 64; stupeň B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie, n = 6) bolo randomizovaných do skupiny s maravirokom a 67 osôb (stupeň A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie, n = 59; stupeň B podľa

Childovej-Pughovej klasifikácie, n = 8) bolo randomizovaných do skupiny s placebom.

Ako primárny cieľ sa hodnotil výskyt abnormalít hodnôt ALT 3. a 4. stupňa (> 5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of normal - ULN), ak bola východisková hodnota ALT ≤ ULN; alebo > 3,5-násobok východiskovej hodnoty, ak bola východisková hodnota

ALT > ULN) v 48. týždni. Primárny cieľ sa do 48. týždňa dosiahol u jednej osoby v každej liečebnej skupine (v 8. týždni u osoby v skupine s placebom a v 36. týždni u osoby v skupine s maravirokom).

Štúdie u predtým liečených pediatrických pacientov infikovaných CCR5-tropným HIV-1

Štúdia A4001031 je otvorené, multicentrické klinické skúšanie u pediatrických pacientov (vo veku od 2 rokov do menej ako 18 rokov) infikovaných CCR5-tropným HIV-1, stanoveným testom Trofile so zvýšenou citlivosťou (enhanced-sensitivity Trofile assay). Osoby museli mať pri skríningu hladinu HIV-1 RNA vyššiu ako 1 000 kópií na ml.

Všetkým osobám (n = 103) sa podával maravirok dvakrát denne a OBT. Dávkovanie maraviroku bolo založené na veľkosti telesného povrchu a dávky boli upravené v závislosti od toho, či osoba užívala silné inhibítory a/alebo induktory CYP3A.

U pediatrických pacientov s úspešným vyšetrením tropizmu bol duálne/zmiešane-tropný alebo CXCR4-tropný vírus zistený približne v 40 % vzoriek odobratých pri skríningu (približne

v 30 % u 2- až 6-ročných a približne v 45 % u 12- až 18-ročných), čo zdôrazňuje dôležitosť vyšetrenia tropizmu aj v pediatrickej populácii.

Populácia zahŕňala 52 % osôb ženského pohlavia a 69 % osôb čiernej rasy a priemerný vek bol 10 rokov (rozmedzie: 2 roky až 17 rokov). Priemerná východisková plazmatická HIV-1 RNA bola 4,3 log10 kópií/ml (rozmedzie 2,4 až 6,2 log10 kópií na ml), priemerný východiskový počet

CD4+ buniek bol 551 buniek/mm3 (rozmedzie 1 až 1 654 buniek/mm3) a priemerné východiskové percento CD4+ buniek bolo 21 % (rozmedzie 0 % až 42 %).

Podľa analýzy „missing, switch or discontinuation equals failure“ sa v 48. týždni dosiahla u 48 % osôb liečených maravirokom a OBT plazmatická HIV-1 RNA nižšia ako 48 kópií/ml a u 65 % osôb sa dosiahla plazmatická HIV-1 RNA nižšia ako 400 kópií na ml. Počet CD4+ buniek bol v 48. týždni

v porovnaní s východiskovým počtom zvýšený (percentuálne) v priemere o 247 buniek/mm3 (5 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia maraviroku je premenlivá, s viacerými vrcholmi. Po jednorazovom perorálnom podaní maraviroku 300 mg vo forme tablety sa u zdravých dobrovoľníkov dosiahol medián vrcholovej plazmatickej koncentrácie v 2 hodinách (rozsah 0,5 až 4 hodiny). Farmakokinetika perorálne podávaného maraviroku nie je v rozsahu podávaných dávok priamo úmerná. Absolútna biologická dostupnosť 100 mg dávky je 23 % a pre 300 mg sa predpokladá 33 %. Maravirok je substrátom pre efluxový transportér P-glykoproteín.

U zdravých dospelých dobrovoľníkov viedlo podanie 300 mg tablety súčasne s raňajkami s vysokým obsahom tuku k zníženiu Cmax a AUC maraviroku o 33 % a podanie 75 mg perorálneho roztoku súčasne s raňajkami s vysokým obsahom tuku viedlo k zníženiu AUC maraviroku o 73 %. Štúdie

s tabletami preukázali znížený vplyv jedla pri podávaní vyšších dávok.

V štúdiách u dospelých pacientov (s liekom vo forme tabliet) a v štúdii u pediatrických pacientov (s liekom vo forme tabliet aj vo forme perorálneho roztoku) neboli žiadne obmedzenia vo vzťahu k jedlu. Výsledky nepreukázali významné ovplyvnenie účinnosti alebo bezpečnosti súvisiace

s podávaním lieku s jedlom alebo nalačno. Dospelí, dospievajúci a deti vo veku od 2 rokov a s telesnou hmotnosťou aspoň 10 kg preto môžu užívať odporúčané dávky maraviroku vo forme tabliet a perorálneho roztoku s jedlom alebo nalačno (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Maravirok sa viaže (približne 76 %) na bielkoviny ľudskej plazmy a vykazuje afinitu stredného stupňa voči albumínu a α-1-kyslému glykoproteínu. Distribučný objem maraviroku je približne 194 litrov.

Biotransformácia

V štúdiách na človeku a v štúdiách in vitro s použitím ľudských pečeňových mikrozómov

a exprimovaných enzýmov sa potvrdilo, že maravirok sa metabolizuje predovšetkým systémom cytochrómu P450 na metabolity, ktoré sú vo všeobecnosti neúčinné voči HIV-1. Štúdie in vitro svedčia, že hlavným enzýmom, zodpovedným za metabolizovanie maraviroku, je CYP3A4. Tieto štúdie takisto svedčia, že polymorfné enzýmy CYP2C9, CYP2D6 a CYP2C19 sa významnejšie nepodieľajú na metabolizovaní maraviroku.

Po podaní jednorazovej dávky 300 mg per os je maravirok hlavnou cirkulujúcou zložkou (asi

42 %rádioaktivity). Najdôležitejším cirkulujúcim metabolitom u človeka je sekundárny amín, ktorý vznikne N-dealkyláciou (asi 22 % rádioaktivity). Tento metabolit nevykazuje žiadnu významnú farmakologickú aktivitu. Ostatné metabolity sú produktom monooxidácie a reprezentujú len malý podiel na plazmatickej rádioaktivite.

Eliminácia

V štúdii sledujúcej vylučovanie a rovnovážny stav sa použil jednorazovo podaný maravirok značený 14C v dávke 300 mg. Počas 168 hodín sa asi 20 % takto značenej látky objavilo v moči a 76 %

v stolici. Maravirok predstavoval hlavnú zložku v moči (v priemere 8 % dávky) a v stolici (v priemere 25 % dávky). Zvyšná časť sa vylúčila vo forme metabolitov. Po intravenóznom podaní (30 mg) bol jeho biologický polčas 13,2 hodiny, 22 % dávky sa vylúčilo do moču v nezmenenej forme a hodnoty celkového klírensu, resp. obličkového klírensu boli 44,0 l/hod, resp. 10,17 l/hod.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

V klinickom skúšaní A4001031 sa vo fáze zisťovania optimálneho dávkovania hodnotila farmakokinetika maraviroku na základe údajov z intenzívneho odberu vzoriek krvi u 50 predtým liečených pacientov vo veku od 2 do 18 rokov (s telesnou hmotnosťou od 10,0 do 57,6 kg), ktorí boli infikovaní CCR5-tropným HIV-1. V dňoch intenzívneho odberu vzoriek krvi na farmakokinetickú analýzu sa dávky podávali s jedlom a optimalizovali sa tak, aby sa počas dávkovacieho intervalu (Cavg) dosiahla priemerná koncentrácia vyššia ako 100 ng/ml; v iných dňoch sa maravirok podával s jedlom alebo bez jedla. Úvodná dávka maraviroku sa odvodila od dávky pre dospelých prepočítanej

na telesný povrch (body surface area, BSA) 1,73 m2 a vytvorili sa skupiny deti a dospievajúcich na základe BSA (m2). Okrem toho sa dávka stanovila v závislosti od toho, či osoby súbežne užívali siné inhibítory CYP3A (38/50), silné induktory CYP3A (2/50) alebo iné lieky, ktoré nie sú silnými inhibítormi CYP3A ani silnými induktormi CYP3A (10/50) ako súčasť OBT. Hodnotenie farmakokinetiky na základe údajov z občasného odberu vzoriek krvi sa vykonalo u všetkých osôb vrátane dodatočných 47 osôb, ktoré užívali silné inhibítory CYP3A a ktoré sa nezúčastnili na fáze zisťovania optimálneho dávkovania. Vplyv silných inhibítorov a/alebo induktorov CYP3A

na farmakokinetické parametre maraviroku u pediatrických pacientov bol podobný tomu, ktorý sa pozoroval u dospelých.

Skupiny vytvorené na základe BSA (m2) sa zmenili na skupiny vytvorené na základe telesnej hmotnosti (kg), aby sa zjednodušilo stanovenie dávky a znížil výskyt chýb pri stanovení dávky (pozri časť 4.2). Použitie dávok založených na telesnej hmotnosti (kg) u predtým liečených detí a dospievajúcich infikovaných HIV-1 vedie k expozíciám maraviroku podobným tým, ktoré sú

pozorované u predtým liečených dospelých, ktorí užívajú odporúčané dávky súbežne s inými liekmi. U pediatrických pacientov mladších ako 2 roky sa farmakokinetika maraviroku nestanovila (pozri časť

4.2).

Starší pacienti

Vykonala sa analýza populácie (vo veku 16 až 65 rokov) 1/2a fázy a 3. fázy štúdií a nezistil sa žiaden vplyv veku (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika jednorazovej 300 mg dávky maraviroku sa porovnávala v štúdii s jedincami s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu CLcr < 30 ml/min, n = 6) a s jedincami v terminálnom

štádiu ochorenia obličiek (ESRD) oproti zdravým dobrovoľníkom (n = 6). Geometrický priemer AUCinf (CV %) maraviroku bol nasledovný: zdraví jedinci (normálna funkcia obličiek)

1 348,4 ng·h/ml (61 %); ťažká porucha funkcie obličiek 4 367,7 ng·h/ml (52 %); ESRD (dávka

po dialýze) 2 677,4 ng·h/ml (40 %); a ESRD (dávka pred dialýzou) 2 805,5 ng·h/ml (45 %). Zdraví dobrovoľníci (normálna funkcia obličiek) mali C max (CV) 335,6 ng/ml (87 %); pri ťažkej poruche funkcie obličiek 801,2 ng/ml (56 %); pri ESRD (dávka po dialýze) 576,7 ng/ml (51 %) a pri ESRD (dávka pred dialýzou) 478,5 ng/ml (38 %). U jedincov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek mala dialýza minimálny vplyv na expozíciu. Expozície, ktoré sa pozorovali u jedincov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a u jedincov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, boli v rozsahu, v akom sa pozorovali v štúdiách s jednorazovou 300 mg dávkou maraviroku u zdravých dobrovoľníkov

s normálnou funkciou obličiek. Z toho dôvodu nie je u pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí užívajú maravirok bez silného inhibítora CYP3A4, potrebná úprava dávky (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).

Naviac sa v štúdii porovnávala farmakokinetika viacerých dávok maraviroku v kombinácii

so sachinavirom/ritonavirom 1 000/100 mg 2-krát denne (silný CYP3A4 inhibítor) počas 7 dní u jedincov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 50 a ≤ 80 ml/min, n = 6)

a so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu CLcr ≥ 30 a ≤ 50 ml/min, n = 6) oproti zdravým dobrovoľníkom (n = 6). Jedinci dostávali 150 mg maraviroku v rôznych dávkovacích intervaloch (zdraví dobrovoľníci - každých 12 hodín; mierna porucha funkcie obličiek - každých

24 hodín; stredne ťažká porucha funkcie obličiek - každých 48 hodín). Priemerná koncentrácia (Cavg) maraviroku počas 24 hodín bola u jedincov s normálnou funkciou obličiek 445,1 ng/ml, pri miernej poruche funkcie obličiek bola 338,3 ng/ml a pri stredne ťažkej poruche funkcie obličiek bola

223,7 ng/ml. U jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek bola Cavg pre maravirok

od 24. do 48. hodiny nízka (Cavg: 32,8 ng/ml). Z toho dôvodu môžu dávkovacie intervaly dlhšie ako 24 hodín u jedincov s poruchou funkcie obličiek viesť k nedostatočným expozíciám medzi

24. a 48. hodinou.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek užívajúcich maravirok so silnými inhibítormi CYP3A4 je potrebná úprava dávky (pozri časti 4.2 a 4.4 a 4.5).

Porucha funkcie pečene

Maravirok sa primárne metabolizuje a vylučuje pečeňou. V klinickej štúdii sa porovnávala farmakokinetika jednorazovej dávky maraviroku 300 mg u pacientov s poškodením pečene ľahkého stupňa (Childova-Pughova klasifikácia A, n = 8) a stredného stupňa (Childova-Pughova klasifikácia B, n = 8), v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (n = 8). Pomery geometrických priemerov pre Cmax

a AUClast boli v porovnaní s hodnotami u osôb s normálnou funkciou pečene o 11 %, resp. 25 % vyššie u pacientov s ľahkým stupňom pečeňového poškodenia a o 32 %, resp. 46 % vyššie u pacientov so stredným stupňom pečeňového poškodenia. Vplyv stredne závažnej poruchy funkcie pečene môže byť podhodnotený v dôsledku limitovaných údajov od pacientov so zníženou kapacitou metabolizmu a s vyššou hodnotou obličkového klírensu. Tieto výsledky preto treba interpretovať opatrne. Farmakokinetika maraviroku sa u pacientov s ťažkým stupňom poškodenia pečene nesledovala (pozri časť 4.2 a 4.4).

Rasa

Medzi belochmi, černochmi a aziatmi sa nepozorovali relevantné rozdiely. U iných rás sa farmakokinetika nevyhodnocovala.

Pohlavie

Nepozorovali sa relevantné rozdiely vo farmakokinetike.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Primárna farmakologická aktivita (afinita k CCR5 receptoru) bola prítomná u opíc (100 % obsadenie receptora) a limitovaná u myší, potkanov, králikov a psov. Nepozorovali sa žiadne závažné nežiaduce účinky u myší a u ľudí, ktorým v dôsledku genetickej odchýlky chýbali CCR5 receptory.

V štúdiách in vivo a in vitro sa zistilo, že maravirok môže v supraterapeutických dávkach predlžovať QTc interval, bez dôkazov o arytmii.

V štúdiách zameraných na toxicitu opakovaného podávania u potkanov sa zistilo, že primárnym cieľovým orgánom pre toxické účinky je pečeň (zvýšenie transamináz, hyperplázia žlčových ciest a nekróza).

Karcinogénny potenciál maraviroku sa hodnotil v 6-mesačnej štúdii s transgénnymi myšami

a 24-mesačnej štúdii s potkanmi. U myší sa nezistilo štatisticky signifikantné zvýšenie tumorov pri systémových expozíciách 7- až 39-násobne prevyšujúcich expozíciu u človeka po dávke 300 mg dvakrát denne (meranie neviazanej AUC 0-24hod). U potkanov viedlo podávanie maraviroku pri systémových expozíciách 21-násobne prevyšujúcich očakávané expozície u človeka k vzniku adenómov štítnej žľazy združených s adaptačnými zmenami v pečeni. Nepredpokladá sa väčší klinický význam tohto zistenia pre človeka. V štúdii s potkanmi sa okrem toho vyskytli cholangiokarcinómy (2/60 samce pri dávke 900 mg/kg) a cholangiómy (1/60 samica pri dávke

500 mg/kg) pri systémovej expozícii prevyšujúcej minimálne 15-násobne očakávanú voľnú expozíciu u človeka.

V množstve analýz in vivo a in vitro, vrátane testov bakteriálnej reverznej mutácie, vyšetrení chromozomálnych aberácií na ľudských lymfocytoch a bunkách kostnej drene u potkanov, nebol maravirok mutagénny alebo genotoxický.

Maravirok neovplyvňoval párenie alebo plodnosť samcov ani samíc u potkanov a nemal účinok na spermie potkaních samcov až do dávky 1 000 mg/kg. Expozícia pri tejto dávke predstavuje 39-násobok odhadovanej klinicky voľnej AUC pri dávke 300 mg dvakrát denne.

Na potkanoch a králikoch sa vykonali štúdie zamerané na embryofetálny vývoj, s dávkami do

39- až 34-násobku predpokladanej klinicky voľnej AUC pri dávke 300 mg dvakrát denne. U králikov pri dávkach toxických pre matku malo 7 plodov externé anomálie a 1 plod pri strednej dávke

75 mg/kg.

Na potkanoch sa vykonali štúdie zamerané na pre- a postnatálny vývoj, s dávkami do 27-násobku predpokladanej klinicky voľnej AUC pri dávke 300 mg dvakrát denne. Pri vysokých dávkach sa zaznamenalo ľahké zvýšenie motorickej aktivity u potkaních samcov (tak u odstavených mláďat, ako aj u dospelých), zatiaľ čo u potkaních samíc sa neprejavili žiadne nepriaznivé účinky. Podávanie maraviroku potkaním samiciam nemalo u ich potomkov žiadne účinky na iné parametre vývoja, vrátane plodnosti a reprodukcie.

6. FARMACEUTICKÉ VLASTNOSTI

6.1 Zoznam pomocných látok

kyselina citrónová (bezvodá) dihydrát nátriumcitrátu sacharóza

nátriumbenzoát jahodová príchuť čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po prvom otvorení: 60 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Zlikvidujte po 60 dňoch od prvého otvorenia. Dátum likvidácie perorálneho roztoku sa má napísať na vyhradené miesto na škatuľke. Dátum sa má napísať ihneď po otvorení fľašky na prvé užitie lieku.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaška z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE), s detským bezpečnostným uzáverom, obsahujúca

230 ml roztoku maraviroku s koncentráciou 20 mg/ml. Balenie obsahuje aj termoplastický elastomérový zatláčací adaptér na fľašku a 10 mg perorálny aplikátor zložený z polypropylénového valca (s dielikmi po 1ml) a z polyetylénového piesta.

Perorálny aplikátor sa dodáva na presné odmeranie predpísanej dávky perorálneho roztoku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/418/013

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. septembra 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. júla 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis