Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cholib (fenofibrate / simvastatin) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - C10BA04

Updated on site: 05-Oct-2017

Názov liekuCholib
Kód ATC klasifikácieC10BA04
Látkafenofibrate / simvastatin
VýrobcaMylan Products Limited

1.NÁZOV LIEKU

Cholib 145 mg/20 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 145 mg fenofibrátu a 20 mg simvastatínu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 160,1 mg laktózy (ako monohydrát), 145 mg

sacharózy, 0,7 mg lecitínu (pochádzajúceho zo sójových bôbov (E 322)) a 0,17 mg žlti oranžovej FCF (E 110).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Oválna, bikonvexná, žltohnedá, filmom obalená tableta s veľkosťou 19,3 x 9,3 mm, so skosenými okrajmi a nápisom 145/20 na jednej strane a logom Abbott na druhej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Cholib je indikovaný ako podporná liečba k diéte a cvičeniu u dospelých pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom a zmiešanou dyslipidémiou na znižovanie hladín triacylglycerolov a zvyšovanie hladín HDL-C v prípade, že hladiny LDL-C sú dostatočne kontrolované zodpovedajúcou dávkou simvastatínu v monoterapii.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Sekundárne príčiny hyperlipidémie, ako sú nekontrolovaný diabetes mellitus 2. typu, hypotyreoidizmus, nefrotický syndróm, dysproteinémia, obštrukčná choroba pečene, farmakologická liečba (napríklad perorálnymi estrogénmi), alkoholizmus sa majú adekvátne liečiť ešte pred zvažovaním terapie Cholibom a pacienti majú dodržiavať štandardnú diétu na znižovanie hladín cholesterolu a triacylglycerolov, ktorá má pokračovať aj počas liečby.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je jedna tableta denne. Je potrebné vyhýbať sa pitiu grapefruitového džúsu (pozri časť 4.5).

Odpoveď na liečbu sa má sledovať pomocou vyšetrovania hladín lipidov v sére (celkový cholesterol

(TC), LDL-C, triacylglyceroly (TAG)).

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

Nie je potrebná žiadna úprava dávky. Odporúča sa zvyčajná dávka lieku, s výnimkou zníženej renálnej funkcie s odhadovanou glomerulárnou filtráciou < 60 ml/min/1,73 m2, kedy je Cholib kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Cholib je kontraindikovaný u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou renálnou insuficienciou, ktorých odhadovaná glomerulárna filtrácia je < 60 ml/min/1,73 m2 (pozri časť 4.3).

Cholib sa má používať opatrne u pacientov s ľahkou renálnou insuficienciou, ktorých odhadovaná glomerulárna filtrácia je 60 až 89 ml/min/1,73 m2 (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Cholib nebol skúmaný u pacientov s poruchou funkcie pečene, a preto je v tejto populácii pacientov kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Cholib je kontraindikovaný u detí a dospievajúcich do veku 18 rokov (pozri časť 4.3).

Spôsob podávania

Každá tableta sa má prehltnúť v celku a zapiť pohárom vody. Tablety sa nemajú drviť ani žuť. Môžu sa užívať spolu s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá, arašidy, sóju alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri tiež časť 4.4).

Známa fotoalergia alebo fototoxická reakcia počas liečby fibrátmi alebo ketoprofénom.

Aktívna choroba pečene alebo nevysvetlené trvalé zvýšenie transamináz v sére.

Známe ochorenie žlčníka.

Chronická alebo akútna pankreatitída, s výnimkou akútnej pankreatitídy spôsobenej ťažkou hypertriacylglycerolémiou.

Stredne ťažká až ťažká renálna insuficiencia (odhadovaná glomerulárna filtrácia

< 60 ml/min/1,73 m2).

Súbežné podávanie fibrátov, statínov, danazolu, cyklosporínu alebo silných inhibítorov cytochrómu P450 (CYP) 3A4 (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia (vek nižší ako 18 rokov).

Tehotenstvo a dojčenie (pozri časť 4.6).

Osobná anamnéza myopatie a/alebo rabdomyolýzy pri užívaní statínov a/alebo fibrátov alebo potvrdené zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy na viac ako 5-násobok horného limitu normy

(ULN) pri predchádzajúcej liečbe statínom (pozri časť 4.4).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Svaly

Pri podávaní liekov na znižovanie hladín lipidov, ako sú fibráty a statíny, sa zaznamenala toxicita voči kostrovým svalom, vrátane zriedkavých prípadov rabdomyolýzy so zlyhaním obličiek alebo bez neho.

Je známe, že riziko myopatie pri užívaní statínov alebo fibrátov súvisí s dávkou každej zložky a typom fibrátu.

Znížená funkcia transportných proteínov

Znížená funkcia pečeňových transportných proteínov OATP môže zvyšovať systémovú expozíciu simvastatínu a zvyšovať riziko myopatie a rabdomyolýzy. Znížená funkcia sa môže vyskytnúť ako dôsledok inhibície interagujúcimi liekmi (napr. cyklosporín) alebo u pacientov, ktorí sú nositeľmi genotypu SLCO1B1 c.521T>C.

Pacienti, ktorí sú nositeľmi alely génu SLCO1B1 (c.521T>C) kódujúcej menej aktívny proteín

OATP1B1, majú zvýšenú systémovú expozíciu simvastatínu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené s užívaním vysokých dávok simvastatínu (80 mg) je vo všeobecnosti, bez genetického testovania, asi 1 %. Na základe výsledkov štúdie SEARCH majú homozygotní nositelia alely C (nazývaní aj CC), ktorí sú liečení 80 mg simvastatínu, v priebehu jedného roka liečby riziko vzniku myopatie 15 %, zatiaľ čo u heterozygotných nositeľov alely C (CT) je riziko 1,5 %. U pacientov, ktorí majú najčastejší genotyp (TT) (pozri časť 5.2), je zodpovedajúce riziko 0,3 %.

Nekrotizujúca myopatia sprostredkovaná imunitným systémom (IMNM)

Počas liečby alebo po liečbe niektorými statínmi boli hlásené veľmi zriedkavé prípady nekrotizujúcej myopatie sprostredkovanej imunitným systémom (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM).

IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou slabosťou proximálnych svalov a zvýšenou sérovou hladinou kreatínkinázy, ktoré pretrvávajú napriek ukončeniu liečby statínmi.

Opatrenia zamerané na zníženie rizika myopatie spôsobenej liekovými interakciami

Riziko svalovej toxicity sa môže zvýšiť, ak sa Cholib podáva súbežne s ďalším fibrátom, statínom, niacínom, kyselinou fusidovou alebo ďalšími špecifickými látkami (špecifické interakcie, pozri časť 4.5). Lekári zamýšľajúci kombinovať terapiu Cholibom s niacínom (kyselina nikotínová) v

dávkach modifikujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) alebo s liekmi obsahujúcimi niacín musia dôkladne zvážiť ich potenciálny prínos a riziká a musia pacientov dôkladne monitorovať s cieľom odhaliť akékoľvek známky a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti, a to obzvlášť počas prvých mesiacov liečby a vtedy, keď sa zvyšuje dávka ktoréhokoľvek z týchto liekov.

Riziko myopatie a rabdomyolýzy sa významne zvyšuje pri súbežnom užívaní simvastatínu so silnými inhibítormi CYP 3A4 (pozri časť 4.5).

Cholib sa nesmie podávať spolu s kyselinou fusidovou. Bol hlásený výskyt rabdomyolýzy (vrátane niekoľkých fatálnych prípadov) u pacientov, ktorým bol podávaný statín v kombinácii s kyselinou fusidovou (pozri časť 4.5). U pacientov, u ktorých sa považuje systémová liečba kyselinou fusidovou za nevyhnutnú, sa má počas liečby kyselinou fusidovou prerušiť liečba statínom. Pacient má byť upozornený, aby pri výskyte akýchkoľvek príznakov svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti okamžite vyhľadal lekára.

Liečbu statínom možno obnoviť sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej. Pri výnimočných okolnostiach, kedy je potrebné predĺžené podávanie systémovej kyseliny fusidovej, napr. pri liečbe závažných infekcií, sa má potreba podávania Cholibu spolu s kyselinou fusidovou zvážiť iba individuálne a pod dôsledným lekárskym dohľadom.

Stanovenie kreatínkinázy

Kreatínkináza sa nemá hodnotiť po namáhavom cvičení ani v prítomnosti alternatívnej hodnovernej príčiny zvýšenia hladiny kreatínkinázy, pretože to sťažuje interpretáciu nameranej hodnoty. Ak sú hladiny kreatínkinázy na začiatku významne zvýšené (> 5 x ULN), stanovenie sa má o 5 až 7 dní zopakovať s cieľom potvrdiť výsledky.

Pred liečbou

Všetci pacienti, ktorí začínajú s liečbou alebo sa im zvyšuje dávka simvastatínu, majú byť poučení o riziku myopatie a nutnosti okamžite nahlásiť akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť.

Pozornosť je potrebné venovať pacientom s faktormi predisponujúcimi k rabdomyolýze: stanovenie hladiny kreatínkinázy pred začatím liečby s cieľom stanoviť referenčnú východiskovú hodnotu je potrebné v týchto situáciách:

starší pacienti vo veku ≥ 65 rokov,

ženské pohlavie,

porucha funkcie obličiek,

nekontrolovaný hypotyreoidizmus,

hypoalbuminémia,

osobná alebo rodinná anamnéza vrodených svalových ochorení,

predchádzajúca anamnéza svalovej toxicity pri užívaní statínu alebo fibrátu,

abúzus alkoholu.

V týchto situáciách je potrebné zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické sledovanie pacienta.

Je potrebné zistiť hladinu kreatínkinázy s cieľom stanoviť referenčnú východiskovú hodnotu a odporúča sa klinické sledovanie pacienta.

Ak sa u pacienta v minulosti objavila pri liečbe fibrátom alebo statínom svalová porucha, má sa liečba iným liečivom z tejto triedy začať opatrne. Ak sú východiskové hladiny kreatínkinázy významne zvýšené (> 5 x ULN), liečba sa nemá začínať.

Ak vzniklo z akejkoľvek príčiny podozrenie na myopatiu, liečba sa má ukončiť.

Terapia Cholibom sa má dočasne prerušiť niekoľko dní pred veľkým plánovaným operačným výkonom a v prípade vážnejšieho stavu vyžadujúceho lekársku alebo chirurgickú starostlivosť.

Poruchy funkcie pečene

U niektorých pacientov liečených simvastatínom alebo fenofibrátom boli hlásené zvýšenia hladín transamináz. Vo väčšine prípadov boli tieto zvýšenia prechodné, málo závažné a asymptomatické, nevyžadujúce prerušenie liečby.

Hladiny transamináz sa musia monitorovať pred začatím liečby, každé 3 mesiace počas prvých 12 mesiacov liečby, a potom v pravidelných intervaloch. Pacientom, u ktorých dôjde k

zvýšeniu hladín transamináz, je potrebné venovať pozornosť, a ak sa hladiny aspartátaminotransferázy

(AST), známej aj ako sérová glutamát-oxalacetát transamináza (SGOT), a alanínaminotransferázy (ALT), známej aj ako sérová glutamát-pyruvát transamináza (SGPT), zvýšia viac ako na 3-násobok horného limitu normálneho rozpätia, liečbu treba prerušiť.

Ak sa objavia príznaky naznačujúce hepatitídu (napr. žltačka, pruritus) a diagnóza sa potvrdí pomocou laboratórnych vyšetrení, terapiu Cholibom treba prerušiť.

Cholib sa má používať opatrne u pacientov, ktorí konzumujú veľké množstvá alkoholu.

Pankreatitída

U pacientov užívajúcich fenofibrát bol hlásený výskyt pankreatitídy (pozri časti 4.3 a 4.8). Jej výskyt môže znamenať zlyhanie účinnosti liečby u pacientov s ťažkou hypertriacylglycerolémiou, indukciu zvýšenia pankreatických enzýmov alebo sekundárny fenomén sprostredkovaný kameňom v žlčových cestách alebo vznikom žlčového piesku s obštrukciou spoločného žlčovodu.

Renálna funkcia

Cholib je kontraindikovaný pri stredne ťažkej až ťažkej poruche funkcie obličiek (pozri časť 4.3).

Cholib sa má užívať opatrne u pacientov s ľahkou renálnou insuficienciou, u ktorých odhadovaná glomerulárna filtrácia je 60 až 89 ml/min/1,73 m2 (pozri časť 4.2).

U pacientov užívajúcich monoterapiu fenofibrátom alebo súbežnú liečbu fenofibrátom a statínmi boli hlásené reverzibilné zvýšenia kreatinínu v sére. Zvýšenia kreatinínu v sére boli zvyčajne z časového hľadiska ustálené, nezistil sa žiadny dôkaz o kontinuálnom zvyšovaní kreatinínu v sére pri dlhodobom užívaní lieku, a po ukončení liečby mali tendenciu vrátiť sa k východiskovým hodnotám.

Počas klinických skúšaní došlo u 10 % pacientov užívajúcich súbežne fenofibrát a simvastatín

k zvýšeniu hladiny kreatinínu v sére oproti východiskovému stavu o viac ako 30 μmol/l, v porovnaní so 4,4 % pri monoterapii statínom. U 0,3 % pacientov užívajúcich súbežne lieky s obsahom týchto liečiv došlo ku klinicky významnému zvýšeniu hladiny kreatinínu v sére na hodnoty > 200 μmol/l.

Pri zvýšení hladiny kreatinínu o 50 % nad horný limit normy je potrebné prerušiť liečbu. Odporúča sa sledovať hodnoty kreatinínu počas prvých 3 mesiacov po začatí liečby a potom v pravidelných intervaloch.

Intersticiálna choroba pľúc

Pri liečbe niektorými statínmi a fenofibrátom, najmä pri dlhodobej liečbe, boli hlásené prípady intersticiálnej choroby pľúc (pozri časť 4.8). K prejavom intersticiálnej choroby pľúc môže patriť dyspnoe, neproduktívny kašeľ a zhoršenie celkového zdravia (únava, pokles hmotnosti a horúčka). Ak vznikne podozrenie, že sa u pacienta vyvinula intersticiálna choroba pľúc, je potrebné prerušiť terapiu

Cholibom.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako trieda zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu spôsobiť takú hyperglykémiu, ktorá si vyžaduje regulárnu diabetickú liečbu. Toto riziko však vyvažuje zníženie vaskulárneho rizika pomocou statínov, a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby statínom. Rizikoví pacienti (glukóza v krvi

nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) majú byť klinicky aj biochemicky sledovaní v súlade s národnými smernicami.

Venózne tromboembolické príhody

V štúdii FIELD sa zaznamenalo štatisticky signifikantné zvýšenie výskytu pľúcnej embólie

(0,7 % v placebo skupine v porovnaní s 1,1 % v skupine užívajúcej fenofibrát; p=0,022) a štatisticky nesignifikantné zvýšenie výskytu hlbokej venóznej trombózy (placebo 1,0 %, 48/4900 pacientov,

v porovnaní s fenofibrátom 1,4 %, 67/4895; p=0,074). Zvýšené riziko venóznych trombotických príhod môže súvisieť so zvýšenou hladinou homocysteínu, čo je rizikový faktor pre trombózu a inými nedefinovanými faktormi. Klinický význam tejto skutočnosti nie je jasný. Preto je potrebné venovať špecifickú pozornosť pacientom s anamnézou pľúcnej embólie.

Pomocné látky

Keďže tento liek obsahuje laktózu, nemajú ho užívať pacienti so zriedkavou dedičnou intoleranciou galaktózy, laponským deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou.

Keďže tento liek obsahuje sacharózu, nemajú ho užívať pacienti so zriedkavou dedičnou intoleranciou fruktózy, glukózo-galaktózovou malabsorpciou alebo sacharázo-izomaltázovou insuficienciou.

Tento liek obsahuje žlť oranžovú FCF (E110), ktorá môže vyvolávať alergické reakcie.

4.5Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s Cholibom.

Interakcie týkajúce sa monoterapií

Inhibítory CYP 3A4

Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4.

Silné inhibítory cytochrómu P450 3A4 zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvyšovaním hladiny inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy v plazme počas liečby simvastatínom. K týmto inhibítorom patria itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir) a nefazodón.

Kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, inhibítormi HIV-proteáz (napr. nelfinavirom), erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom je kontraindikovaná

(pozri časť 4.3). Ak nie je možné vyhnúť sa liečbe itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom, terapia Cholibom sa musí počas tejto liečby prerušiť. Opatrnosť je potrebná aj pri kombinovaní Cholibu s niektorými ďalšími menej silnými inhibítormi CYP 3A4: flukonazolom, verapamilom alebo diltiazemom (pozri časti 4.3 a 4.4).

Danazol

Pri súbežnom podávaní danazolu so simvastatínom sa zvyšuje riziko myopatie a rabdomyolýzy.

U pacientov užívajúcich danazol nemá denná dávka simvastatínu prekročiť 10 mg. Preto je súbežné podávanie Cholibu s danazolom kontraindikované (pozri časť 4.3).

Cyklosporín

Pri súbežnom podávaní cyklosporínu so simvastatínom sa zvyšuje riziko myopatie/rabdomyolýzy. Aj keď nie je mechanizmus úplne vysvetlený, preukázalo sa, že cyklosporín zvyšuje plazmatickú expozíciu (AUC) kyseline simvastatínovej, pravdepodobne z časti v dôsledku inhibície CYP 3A4 a transportéra OATP-1B1. Keďže dávka simvastatínu nemá u pacientov užívajúcich cyklosporín prekročiť 10 mg denne, súbežné podávanie Cholibu s cyklosporínom je kontraindikované

(pozri časť 4.3).

Amiodarón, amlodipín, diltiazem a verapamil

Pri súbežnom užívaní simvastatínu v dávke 40 mg denne s amiodarónom, amlodipínom, diltiazemom alebo verapamilom sa zvyšuje riziko myopatie a rabdomyolýzy.

V klinickom skúšaní bola myopatia hlásená u 6 % pacientov užívajúcich simvastatín 80 mg a amiodarón, v porovnaní s 0,4 % pacientov užívajúcich iba simvastatín 80 mg.

Súbežné podávanie amlodipínu a simvastatínu spôsobilo 1,6-násobné zvýšenie expozície kyseline simvastatínovej.

Súbežné podávanie diltiazemu a simvastatínu spôsobilo 2,7-násobné zvýšenie expozície kyseline simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP 3A4.

Súbežné podávanie verapamilu a simvastatínu viedlo k 2,3-násobnému zvýšeniu plazmatickej expozície kyseline simvastatínovej, pravdepodobne z časti v dôsledku inhibície CYP 3A4.

Preto nemá dávka Cholibu prekročiť u pacientov užívajúcich amiodarón, amlodipín, diltiazem alebo verapamil 145 mg/20 mg denne.

Iné statíny a fibráty

Gemfibrozil 1,9-násobne zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície metabolickej dráhy glukuronidácie. Pri súbežnom užívaní gemfibrozilu so simvastatínom sa významne zvyšuje riziko myopatie a rabdomyolýzy. Riziko rabdomyolýzy sa zvyšuje aj u pacientov, ktorí súbežne dostávajú iné fibráty alebo statíny. Preto je súbežné podávanie Cholibu s gemfibrozilom, inými fibrátmi alebo statínmi kontraindikované (pozri časť 4.3).

Niacín (kyselina nikotínová)

Prípady myopatie/rabdomyolýzy boli spojené aj so súbežným podávaním statínov a niacínu (kyselina nikotínová) v dávkach modifikujúcich lipidy (≥ 1 g/deň), pričom je známe, že myopatiu môže spôsobiť aj podávanie samotného niacínu a samotných statínov.

Lekári zamýšľajúci kombinovať terapiu Cholibom s niacínom (kyselina nikotínová) v dávkach modifikujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) alebo s liekmi obsahujúcimi niacín musia dôkladne zvážiť ich potenciálny prínos a riziká a musia pacientov dôkladne monitorovať s cieľom odhaliť akékoľvek známky a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti, a to obzvlášť počas prvých mesiacov liečby a vtedy, keď sa zvyšuje dávka ktoréhokoľvek z týchto liekov.

Kyselina fusidová

Pri súbežnom systémovom podávaní kyseliny fusidovej so statínmi môže byť zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Podávanie tejto kombinácie môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie oboch látok v plazme. Mechanizmus tejto interakcie (či už farmakodynamika alebo farmakokinetika alebo obe) zatiaľ nie je známy. U pacientov, ktorým bola podávaná táto kombinácia, boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátanie niekoľkých fatálnych prípadov).

Pokiaľ je liečba kyselinou fusidovou nevyhnutná, počas liečby kyselinou fusidovou sa má liečba Cholibom prerušiť. (Pozri tiež časť 4.4.)

Grapefruitový džús

Grapefruitový džús inhibuje CYP 3A4. Súbežná konzumácia veľkých množstiev (viac ako 1 liter denne) grapefruitového džúsu a užitie simvastatínu viedlo k 7-násobnému zvýšeniu plazmatickej expozície kyseline simvastatínovej. Konzumácia 240 ml grapefruitového džúsu ráno a užitie simvastatínu večer taktiež viedlo k 1,9-násobnému zvýšeniu plazmatickej expozície kyseline simvastatínovej. Z tohto dôvodu je potrebné vyhýbať sa konzumácii grapefruitového džúsu počas terapie Cholibom.

Kolchicín

Pri súbežnom podávaní kolchicínu a simvastatínu pacientom s renálnou insuficienciou bol hlásený výskyt myopatie a rabdomyolýzy. Z tohto dôvodu sa odporúča dôkladné klinické monitorovanie týchto pacientov pri užívaní kolchicínu a Cholibu.

Antagonisty vitamínu K

Fenofibrát a simvastatín zvyšujú účinky antagonistov vitamínu K a môžu zvýšiť riziko krvácania. Odporúča sa, aby sa na začiatku liečby zredukovala dávka týchto perorálnych antikoagulancií približne o jednu tretinu, a aby sa potom podľa potreby postupne upravovala na základe monitorovania INR (Medzinárodný normalizovaný pomer). INR sa má vyšetrovať pred začatím podávania Cholibu

a dostatočne často na začiatku terapie, aby sa predišlo významným zmenám hodnôt INR. Po zdokumentovaní stabilných hodnôt sa INR môže ďalej monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne odporúčajú u pacientov užívajúcich tieto perorálne antikoagulanciá. Ak dôjde k zmene dávky Cholibu alebo sa preruší terapia, je potrebné zopakovať ten istý postup. U pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá, nebola terapia Cholibom spojená s výskytom krvácania.

Glitazóny

Pri súbežnom podávaní fenofibrátu a glitazónov boli hlásené prípady reverzibilného paradoxného zníženia HDL-C. Z tohto dôvodu sa pri súbežnom podávaní Cholibu a glitazónu odporúča monitorovať HDL-C a prerušiť podávanie niektorého z týchto liekov, ak je hladina HDL-C príliš nízka.

Rifampicín

Keďže rifampicín je silný induktor CYP 3A4, ktorý interferuje s metabolizmom simvastatínu, u pacientov podstupujúcich dlhodobú liečbu rifampicínom (napr. liečba tuberkulózy) môže dôjsť k strate účinnosti simvastatínu. U zdravých dobrovoľníkov sa plazmatická expozícia kyseline simvastatínovej znížila pri súbežnom podávaní rifampicínu o 93 %.

Účinky na farmakokinetiku iných liečiv

Fenofibrát a simvastatín nie sú inhibítory ani induktory CYP 3A4. Preto sa neočakáva, že bude

Cholib ovplyvňovať plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných prostredníctvom CYP 3A4.

Fenofibrát a simvastatín nie sú inhibítory CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 1A2. Fenofibrát je slabý až stredne silný inhibítor CYP 2C9 a slabý inhibítor CYP 2C19 a CYP 2A6.

Pacienti, ktorí súbežne dostávajú Cholib a lieky s obsahom liečiv metabolizovaných prostredníctvom CYP 2C19, CYP 2A6 alebo obzvlášť CYP 2C9 s úzkym terapeutickým indexom, majú byť dôkladne monitorovaní a v prípade potreby sa u nich odporúča úprava dávky týchto liekov.

Interakcia medzi simvastatínom a fenofibrátom

Účinky opakovaného podania fenofibrátu na farmakokinetiku jednej alebo viacnásobnej dávky simvastatínu sa skúmali v dvoch malých štúdiách (n = 12) a následne v jednej veľkej štúdii (n = 85) u zdravých jedincov.

V jednej štúdii klesla hodnota AUC kyseliny simvastatínovej (SVA), hlavného aktívneho metabolitu simvastatínu, po podaní jednej dávky 40 mg simvastatínu v kombinácii s opakovaným

podaním 160 mg fenofibrátu o 42 % (90% IS 24-56%). V inej štúdii [Bergman a kol., 2004] viedlo opakované podanie 80 mg simvastatínu a 160 mg fenofibrátu k zníženiu hodnoty AUC SVA o 36 % (90% IS 30-42%). Vo väčšej štúdii bolo zaznamenané zníženie hodnoty AUC SVA o 21 % (90% IS 14-27%) po opakovanom večernom podaní 40 mg simvastatínu spolu so 145 mg fenofibrátu. Nebol to výrazný rozdiel v porovnaní so znížením hodnoty AUC SVA o 29 % (90% IS 22-35%) zaznamenaným pri ich podaní s odstupom 12 hodín: 40 mg simvastatínu večer a 145 mg fenofibrátu ráno.

Nebol skúmaný vplyv fenofibrátu na iné aktívne metabolity simvastatínu.

Presný mechanizmus interakcie nie je známy. V dostupných klinických údajoch sa vplyv na zníženie hladiny LDL-C nepovažoval za výrazne odlišný v porovnaní s monoterapiou simvastatínom, keď bola hladina LDL-C v čase začatia liečby kontrolovaná.

Opakované podanie 40 mg alebo 80 mg simvastatínu, najvyššia registrovaná dávka, nemalo vplyv na plazmatické hladiny kyseliny fenofibrovej v ustálenom stave.

Preskripčné odporúčania pre interagujúce liečivá sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke (pozri aj časti 4.2 a 4.3).

Interagujúce liečivá

Preskripčné odporúčania

Silné inhibítory CYP 3A4:

 

itrakonazol

 

ketokonazol

 

flukonazol

 

posakonazol

Kontraindikované s Cholibom

erytromycín

 

klaritromycín

 

telitromycín

 

inhibítory HIV-proteázy (napr. nelfinavir)

 

nefazodón

 

danazol

Kontraindikované s Cholibom

cyklosporín

 

gemfibrozil, iné statíny a fibráty

Kontraindikované s Cholibom

amiodarón

 

verapamil

Neprekročiť jednu tabletu Cholibu 145 mg/20 mg denne,

diltiazem

pokiaľ klinický prínos nepreváži riziko

amlodipín

 

 

Vyhýbať sa podávaniu Cholibu, pokiaľ klinický prínos

 

nepreváži riziko

niacín (kyselina nikotínová) ≥ 1 g/deň

Monitorovať pacientov s cieľom odhaliť akékoľvek

 

známky a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo

 

slabosti

kyselina fusidová

Pacienti majú byť dôsledne monitorovaní. Je možné

zvážiť dočasné prerušenie terapie Cholibom

 

grapefruitový džús

Vyhýbať sa počas užívania Cholibu

antagonisty vitamínu K

Upraviť dávku týchto perorálnych antikoagulancií na

základe monitorovania INR

 

 

Monitorovať HDL-C a prerušiť podávanie jednej alebo

glitazóny

druhej liečby (glitazón alebo Cholib), ak je hladina

 

HDL-C príliš nízka

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Cholib

Keďže simvastatín je počas gravidity kontraindikovaný (pozri ďalej), Cholib je počas gravidity taktiež kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Fenofibrát

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití fenofibrátu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali embryotoxické účinky pri dávkach toxických pre matky (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Preto sa má fenofibrát používať počas gravidity iba po dôkladnom zhodnotení prínosu/rizika.

Simvastatín

Simvastatín je počas gravidity kontraindikovaný. Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. Liečba matky simvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Z tohto dôvodu sa simvastatín nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa o graviditu alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba simvastatínom sa musí prerušiť počas trvania gravidity alebo kým sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná.

Laktácia

Nie je známe, či sa fenofibrát, simvastatín a/alebo ich metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka. Preto je podávanie Cholibu počas dojčenia kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita

Na zvieratách sa pozorovali reverzibilné účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vplyve užívania Cholibu na fertilitu.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Fenofibrát nemá žiadny alebo má iba zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

V postmarketingových skúsenostiach so simvastatínom boli zaznamenané zriedkavé prípady závratu. S touto nežiaducou reakciou treba počítať pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov počas terapie

Cholibom.

4.8Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie (ADR, z angl. Adverse Drug Reactions) počas terapie Cholibom sú zvýšená hladina kreatinínu v krvi, infekcia horných dýchacích ciest, zvýšený počet trombocytov, gastroenteritída a zvýšená hladina alanínaminotransferázy.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Počas štyroch dvojito zaslepených klinických skúšaní trvajúcich 24-týždňov

dostávalo 1 237 pacientov liečbu súbežne podávaným fenofibrátom a simvastatínom. V združenej analýze týchto štyroch skúšaní bola miera prerušenia liečby v dôsledku závažných nežiaducich reakcií súvisiacich s liečbou 5,0 % (51 jedincov na 1 012) po 12 týždňoch liečby fenofibrátom

a simvastatínom v dávke 145 mg/20 mg denne a 1,8 % (4 jedinci na 225) po 12 týždňoch liečby fenofibrátom a simvastatínom v dávke 145 mg/40 mg denne.

Závažné nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou, ktorých výskyt bol hlásený u pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu fenofibrátom a simvastatínom, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu.

Nežiaduce reakcie Cholibu zodpovedajú tomu, čo je známe o jeho dvoch účinných látkach: fenofibráte a simvastatíne

Frekvencie nežiaducich reakcií sú zoradené takto: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a frekvencia neznáma (z dostupných údajov).

Nežiaduce reakcie pozorované pri súbežnom podávaní fenofibrátu a simvastatínu (Cholib)

Trieda orgánových systémov

Nežiaduce reakcie

Frekvencia

Infekcie a nákazy

Infekcia horných dýchacích ciest, gastroenteritída

časté

Poruchy krvi a lymfatického

Zvýšený počet trombocytov

časté

systému

 

 

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zvýšená hladina alanínaminotransferázy

časté

Poruchy kože a podkožného

Dermatitída a ekzém

menej časté

tkaniva

 

 

Laboratórne a funkčné

Zvýšená hladina kreatinínu v krvi

veľmi časté

vyšetrenia

(pozri časti 4.3 a 4.4)

 

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Zvýšená hladina kreatinínu v krvi: u 10 % pacientov užívajúcich súbežne fenofibrát a simvastatín došlo k zvýšeniu hladiny kreatinínu v sére oproti východiskovému stavu o viac ako 30 µmol/l, v porovnaní so 4,4 % pri monoterapii statínom. U 0,3 % pacientov užívajúcich súbežne tieto lieky došlo ku klinicky významnému zvýšeniu hladiny kreatinínu v sére na hodnoty > 200 µmol/l.

Ďalšie informácie o jednotlivých liečivách fixnej kombinácie

Nižšie sú uvedené ďalšie nežiaduce reakcie spojené s užívaním liekov obsahujúcich simvastatín alebo fenofibrát pozorované v klinických skúšaniach a počas postmarketingových skúseností, ktoré sa môžu potenciálne objaviť pri užívaní lieku Cholib. Kategórie frekvencie sú založené na informáciách dostupných v súhrnoch charakteristických vlastností lieku pre simvastatín a fenofibrát platných v EÚ.

Trieda orgánových

Nežiaduce reakcie

Nežiaduce reakcie

Frekvencia

systémov

(fenofibrát)

(simvastatín)

 

Poruchy krvi

Znížená hladina hemoglobínu

 

zriedkavé

a lymfatického

Znížený počet leukocytov

 

 

systému

 

Anémia

zriedkavé

Poruchy

Precitlivenosť

 

zriedkavé

imunitného systému

 

 

 

Poruchy

 

Diabetes mellitus****

neznáma

metabolizmu a

 

 

 

výživy

 

 

 

Psychické poruchy

 

Nespavosť

veľmi

 

 

 

zriedkavé

 

 

Poruchy spánku, vrátane

neznáma

 

 

nočných môr, depresia

 

Poruchy nervového

Bolesť hlavy

 

menej časté

systému

 

Parestézie, závraty, periférna

zriedkavé

 

 

neuropatia

 

 

 

Zhoršenie pamäti/Strata pamäti

zriedkavé

Poruchy ciev

Tromboembólia (pľúcna

 

menej časté

 

embólia, hlboká venózna

 

 

 

trombóza)*

 

 

Poruchy dýchacej

 

Intersticiálna choroba pľúc

neznáma

sústavy, hrudníka a

 

 

 

mediastína

 

 

 

Poruchy

Gastrointestinálne znaky a

 

časté

gastrointestinálneho

príznaky (bolesť brucha,

 

 

traktu

nauzea, vracanie, hnačka,

 

 

 

nadúvanie)

 

 

Trieda orgánových

Nežiaduce reakcie

Nežiaduce reakcie

Frekvencia

systémov

(fenofibrát)

(simvastatín)

 

 

Pankreatitída*

 

menej časté

 

 

 

 

 

 

Zápcha, dyspepsia

zriedkavé

Poruchy pečene

Zvýšená hladina transamináz

 

časté

a žlčových ciest

 

 

 

 

Cholelitiáza

 

menej časté

 

 

 

 

 

Komplikácie cholelitiázy

 

neznáma

 

(napr. cholecystitída,

 

 

 

cholangitída, biliárna kolika

 

 

 

atď.)

 

 

 

 

Zvýšená hladina

zriedkavé

 

 

gamaglutamyltransferázy

 

 

 

Hepatitída/žltačka

veľmi

 

 

zlyhanie pečene

zriedkavé

Poruchy kože

Závažné kožné reakcie (napr.

 

neznáme

a podkožného

multiformný erytém,

 

 

tkaniva

Stevensov-Johnsonov

 

 

 

syndróm, toxická epidermálna

 

 

 

nekrolýza a pod.)

 

 

 

Kožná hypersenzitivita (napr.

 

menej časté

 

vyrážky, pruritus, žihľavka)

 

 

 

Alopécia

 

zriedkavé

 

Fotosenzitívne reakcie

 

zriedkavé

 

 

Syndróm precitlivenosti ***

zriedkavé

Poruchy kostrovej

Poruchy svalov

 

menej časté

a svalovej sústavy

(napr. myalgia, myozitída,

 

 

a spojivového

svalové spazmy a slabosť)

 

 

tkaniva

Rabdomyolýza s renálnym

 

zriedkavé

 

zlyhaním alebo bez renálneho

 

 

 

zlyhania (pozri časť 4.4),

 

 

 

 

Myopatia**

zriedkavé

 

 

Tendinopatia

neznáme

 

 

Nekrotizujúca myopatia

 

 

 

sprostredkovaná imunitným

 

 

 

systémom (pozri časť 4.4)

 

Poruchy

Pohlavná dysfunkcia

 

menej časté

reprodukčného

 

Erektilná dysfunkcia

neznáme

systému a prsníkov

 

 

 

Celkové poruchy

 

Asténia

zriedkavé

a reakcie v mieste

 

 

 

podania

 

 

 

Laboratórne

Zvýšená hladina

 

veľmi časté

a funkčné

homocysteínu v krvi (pozri

 

zriedkavé

vyšetrenia

časť 4.4)*****

 

 

 

Zvýšená hladina močoviny v

 

 

 

krvi

 

 

 

 

Zvýšená hladina alkalickej

zriedkavé

 

 

fosfatázy v krvi

 

 

 

Zvýšená hladina

zriedkavé

 

 

kreatínfosfokinázy v krvi

 

 

 

Zvýšená hladina

neznáme

 

 

glykozylovaného hemoglobínu

 

 

 

Zvýšená hladina glukózy v

neznáme

 

 

krvi

 

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Pankreatitída

* V štúdii FIELD, randomizovanom placebom kontrolovanom skúšaní vykonanom u 9 795 pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa pozorovalo štatisticky signifikantné zvýšenie prípadov pankreatitídy u pacientov dostávajúcich fenofibrát v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo (0,8 %

verzus 0,5 %; p = 0,031).

Tromboembólia

* V štúdii FIELD sa zaznamenalo štatisticky signifikantné zvýšenie výskytu pľúcnej embólie (0,7 % [32/4900 pacientov] v placebo skupine v porovnaní s 1,1 % [53/4895 pacientov] v skupine užívajúcej fenofibrát; p = 0,022) a štatisticky nesignifikantné zvýšenie výskytu hlbokej venóznej trombózy (placebo: 1,0 %, [48/4900 pacientov] v porovnaní s fenofibrátom 1,4 %, [67/4895 pacientov]; p

= 0,074).

Myopatia

** V klinickom skúšaní sa u pacientov liečených simvastatínom v dávke 80 mg/deň často objavovala myopatia, v porovnaní s pacientmi liečenými dávkou 20 mg/deň (1,0 % verzus 0,02 %).

Syndróm precitlivenosti

*** Zriedkavo bol hlásený zjavný syndróm precitlivenosti, ktorý zahŕňal niektoré z týchto znakov: angioedém, syndróm podobný lupusu, reumatická polymyalgia, dermatomyozitída, vaskulitída, trombocytopénia, eozinofília, zvýšenie sedimentácie erytrocytov (FW), artritída a artralgia, žihľavka, fotosenzitivita, horúčka, dyspnoe a celkový pocit choroby.

Diabetes mellitus

**** Diabetes mellitus: Rizikoví pacienti (glukóza v krvi nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) majú byť klinicky aj biochemicky sledovaní v súlade s národnými smernicami.

Zvýšená hladina homocysteínu v krvi

***** V štúdii FIELD bolo priemerné zvýšenie hladiny homocysteínu v krvi u pacientov liečených fenofibrátom 6,5 µmol/l a po prerušení liečby fenofibrátom bolo toto zvýšenie reverzibilné.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Cholib

Nie je známe žiadne špecifické antidotum. V prípade podozrenia na predávkovanie sa musí podľa potreby zabezpečiť symptomatická liečba a vhodné podporné opatrenia.

Fenofibrát

Zaznamenali sa iba neoverené správy o prípadoch predávkovania. Vo väčšine prípadov sa nezaznamenali žiadne príznaky predávkovania. Fenofibrát sa nedá eliminovať hemodialýzou.

Simvastatín

Zaznamenalo sa niekoľko prípadov predávkovania simvastatínom; maximálna užitá dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa zotavili bez následkov. V prípade predávkovania neexistuje žiadna špecifická liečba. V tomto prípade sa majú vykonať symptomatické a podporné opatrenia.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemiká, inhibítory HMG – CoA reduktázy v kombinácii s inými hypolipidemikami, ATC kód: C10BA04

Mechanizmus účinku

Fenofibrát

Fenofibrát je derivát kyseliny fibrovej, ktorého účinky na modifikáciu hladín tukov zaznamenané

u ľudí sú sprostredkované aktiváciou receptora PPARα (Peroxisome Proliferator Activated Receptor type alpha).

Aktiváciou PPARα fenofibrát aktivuje tvorbu lipoproteínovej lipázy a znižuje tvorbu apoproteínu

CIII. Aktivácia PPARα taktiež indukuje zvýšenie syntézy apoproteínov AI a AII.

Simvastatín

Simvastatín, ktorý je inaktívny laktón, sa hydrolyzuje v pečeni na príslušnú aktívnu formu beta-hydroxykyseliny, ktorá má silnú inhibičnú aktivitu na HMG – CoA reduktázu

(3 hydroxy-3 metylglutaryl CoA reduktáza). Tento enzým katalyzuje premenu HMG – CoA na mevalonát, počiatočný a rýchlosť limitujúci krok v procese biosyntézy cholesterolu.

Cholib:

Cholib obsahuje fenofibrát a simvastatín s rôznymi mechanizmami účinku, ako bolo popísané vyššie.

Farmakodynamické účinky

Fenofibrát

Štúdie vplyvu fenofibrátu na lipoproteínové frakcie ukazujú zníženie hladín LDL a VLDL cholesterolu (VLDL-C). Hladiny HDL-C sú často zvýšené. LDL a VLDL triglyceridy sú znížené. Celkový účinok predstavuje zníženie pomeru lipoproteínov s nízkou a veľmi nízkou hustotou

k lipoproteínom s vysokou hustotou.

Fenofibrát má tiež urikozurický účinok, ktorý vedie k znižovaniu hladín kyseliny močovej približne o 25 %.

Simvastatín

Preukázalo sa, že simvastatín znižuje normálne aj zvýšené koncentrácie LDL-C. LDL vzniká z proteínu s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a katabolizuje sa prevažne prostredníctvom LDL

receptoru s vysokou afinitou. Mechanizmus účinku simvastatínu na znižovanie hladín LDL môže zahŕňať zníženie koncentrácie VLDL-C) aj indukciu LDL receptora, čo vedie k zníženiu tvorby a zvýšeniu katabolizmu LDL-C. Počas liečby simvastatínom významne klesá aj hladina

apolipoproteínu B. Okrem toho simvastatín v strednej miere zvyšuje hladinu HDL-C a znižuje hladinu TAG v plazme. Výsledkom týchto zmien je zníženie pomerov TC k HDL-C a LDL-C k HDL-C.

Cholib

Príslušné účinky simvastatínu a fenofibrátu sa vzájomne dopĺňajú.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Cholib

V rámci klinického programu sa vykonali štyri kľúčové štúdie. Celkovo sa 7 583 jedincov so zmiešanou dyslipidémiou zúčastnilo 6-týždňovej zábehovej („run-in“) fázy užívania statínu. Z nich bolo 2 474 jedincov randomizovaných na 24-týždňovú liečbu, 1 237 jedincov dostávalo súbežne fenofibrát a simvastatín a 1 230 monoterapiu statínom, pričom všetky lieky sa podávali večer.

Použitý druh a dávka statínu:

 

 

0. týždeň až 12. týždeň

12. týždeň až 24. týždeň

Štúdi

6-týždňová

Monoterapia

Kombinácia

Monoterapia

Kombinácia

a

zábehová

statínom

fenofibrátu

statínom

fenofibrátu

 

(„run-in“) fáza

 

a simvastatínu

 

a simvastatínu

 

užívania

 

 

 

 

 

statínu

 

 

 

 

simvastatín 20

Simvastatín 40

Simvastatín 20

simvastatín 40

simvastatín 40

 

mg

mg

mg

mg

mg

simvastatín 40

simvastatín

simvastatín

simvastatín40 m

simvastatín

 

mg

40 mg

40 mg

g

40 mg

atorvastatín 10

atorvastatín

Simvastatín

atorvastatín20

simvastatín

 

mg

10 mg

20 mg

mg

40 mg

pravastatín 40 m

pravastatín

simvastatín

pravastatín40 m

simvastatín

 

g

40 mg

20 mg

g

40 mg

Cholib 145/40

Štúdia 0502 hodnotila konštantnú dávku kombinácie fenofibrátu a simvastatínu v porovnaní s liečbou statínom počas dvojito zaslepeného obdobia 24 týždňov. Primárnym kritériom účinnosti bola nadradenosť kombinácie 145 mg fenofibrátu a 40 mg simvastatínu v porovnaní so 40 mg simvastatínu v znížení hladiny TAG a LDL-C a zvýšení hladiny HDL-C za 12 týždňov.

V 12. a 24. týždni bola zaznamenaná nadradenosť kombinácie 145 mg fenofibrátu a 40 mg simvastatínu (F145/S40) v porovnaní so 40 mg simvastatínu (S40) v znížení hladiny TAG a zvýšení hladiny HDL-C.

Nadradenosť kombinácie F145/S40 v porovnaní s komparátorom S40 v znížení hladiny LDL-C bola zaznamenaná až v 24. týždni z nevýznamného nárastu zníženia hladiny LDL-C o 1,2 % v 12. týždni po štatisticky významné zníženie o 7,2 % v 24. týždni.

Percentuálna zmena TAG, LDL-C a HDL-C od začiatku do 12. a 24. týždňa

Vzorka pacientov s kompletnou analýzou

Lipidový

Feno 145 + Simva 40

Simva 40

Porovnanie liečby*

Hodnota

parameter

(N = 221)

(N = 219)

 

P

(mmol/L)

 

 

 

 

Po 12 týždňoch

% priemeru zmeny (SD)

 

 

TAG (mmol/l)

–27,18 (36,18)

–0,74 (39,54)

–28,19

<0,001

 

 

 

(–32,91; –23,13)

 

LDL-C (mmol/l)

–6,34 (23,53)

–5,21 (22,01)

–1,24

0,539

 

 

 

(–5,22; 2,7)

 

HDL-C (mmol/l)

5,77 (15,97)

–0,75 (12,98)

6,46

<0,001

 

 

 

(3,83; 9,09)

 

Po 24 týždňoch

% priemeru zmeny (SD)

 

 

TAG (mmol/l)

–22,66 (43,87)

1,81 (36,64)

–27,56

<0,001

 

 

 

(–32,90; –21,80)

 

LDL-C (mmol/l)

–3,98 (24,16)

3,07 (30,01)

–7,21

0,005

 

 

 

(–12,20; –2,21)

 

HDL-C (mmol/l)

5,08 (16,10)

0,62 (13,21)

4,65

0,001

 

 

 

(1,88; 7,42)

 

* Porovnanie liečby zahŕňa rozdiel medzi priemermi vypočítanými metódou najmenších štvorcov pre kombináciu Feno 145 + Simva 40 a komparátor Simva 40, ako aj zodpovedajúci 95 % IS – Interval spoľahlivosti.

Výsledky sledovaných biologických parametrov v 24. týždni sú uvedené v tabuľke nižšie.

Bola preukázaná štatisticky významná nadradenosť kombinácie F145/S40 vo všetkých parametroch okrem zvýšenia hodnoty ApoA1.

ANCOVA (analýza kovariancie) percentuálnej zmeny TC, non-HDL-C, ApoAI, ApoB,

ApoB/ApoAI a fibrinogénu od začiatku po 24. týždeň – vzorka pacientov s kompletnou analýzou

Parameter

Liečebná skupina

Počet

Priemer (SD)

Porovnanie liečby*

Hodnota P

TC (mmol/l)

Feno 145 + Simva 40

–4,95 (18,59)

 

 

 

Simva 40

1,69

(20,45)

–6,76 (–10,31;–3,20)

<0,001

Non-HDL-C

Feno 145 + Simva 40

–7,62 (23,94)

 

 

(mmol/l)

Simva 40

2,52

(26,42)

–10,33 (–14,94;–

<0,001

 

 

 

 

 

5,72)

 

Apo AI (g/l)

Feno 145 + Simva 40

5,79

(15,96)

 

 

 

Simva 40

4,02

(1,11)

2,34 (–0,32;4,99)

0,084

Apo B (g/l)

Feno 145 + Simva 40

–2,95 (21,88)

 

 

 

Simva 40

6,04

(26,29)

–9,26 (–13,70;–4,82)

<0,001

Apo B/Apo

Feno 145 + Simva 40

–4,93 (41,66)

 

 

AI

Simva 40

3,08

(26,85)

–8,29 (–15,18;–1,39)

0,019

Fibrinogén*

Feno 145 + Simva 40

–0,29 (0,04)

 

 

(g/l)

Simva 40

0,01

(0,05)

–0,30 (–0,41;–0,19)

<0,001

* Porovnanie liečby zahŕňa rozdiel medzi priemermi vypočítanými metódou najmenších štvorcov pre kombináciu Feno 145 + Simva 40 a komparátor Simva 40, ako aj zodpovedajúci 95 % IS – Interval spoľahlivosti. LS (priemer metódou najmenších štvorcov) SD (štandardná odchýlka)

Cholib 145/20

Štúdia 0501 hodnotila 2 rôzne dávky kombinácie fenofibrátu a simvastatínu v porovnaní s liečbou 40 mg simvastatínu počas dvojito zaslepeného obdobia 24 týždňov. Primárnym kritériom účinnosti bola nadradenosť kombinácie 145 mg fenofibrátu a 20 mg simvastatínu v porovnaní

so 40 mg simvastatínu v znížení hladiny TAG a zvýšení hladiny HDL-C a nepodradenosť v znížení hladiny LDL-C za 12 týždňov.

Priemerná percentuálna zmena od začiatku do 12. týždňa

Vzorka pacientov s kompletnou analýzou

 

Feno 145 + Simva 20

Simva 40

 

 

 

 

Parameter

(N = 493)

(N = 505)

Porovnanie liečby*

Hodnota P

 

Priemer (SD)

Priemer (SD)

 

 

 

 

TAG (mmol/l)

–28,20 (37,31)

–4,60 (40,92)

–26,47 (–30,0;–

<0,001

 

 

 

 

 

22,78)

 

LDL-C (mmol/l)

–5,64 (23,03)

–10,51 (22,98)

4,75

(2,0; 7,51)

NA–

 

 

 

 

 

 

HDL-C (mmol/l)

7,32 (15,84)

1,64 (15,76)

5,76

(3,88; 7,65)

<0,001

 

 

 

 

 

 

TC (mmol/l)

-6,00 (15,98)

-7,56 (15,77)

1,49

(-0,41; 3,38)

0,123

Non-HDL-C

-9,79

(21,32)

-9,79

(20,14)

-0,11

(-2,61; 2,39)

0,931

(mmol/l)

 

 

 

 

 

 

 

 

Apo AI (g/l)

3,97 (13,15)

0,94 (13,03)

2,98

(1,42; 4,55)

<0,001

Apo B (g/l)

-6,52

(21,12)

-7,97

(17,98)

1,22

(-1,19; 3,63)

0,320

Apo B/Apo AI

-8,49

(24,42)

-7,94

(18,96)

-0,73

(-3,44; 1,97)

0,595

Fibrinogén (g/l)

-0,31

(0,70)

-0,02

(0,70)

-0,32

(-0,40; -0,24)

< 0,001

*Porovnanie liečby zahŕňa rozdiel medzi priemermi LS pre kombináciu Feno 145 + Simva 20 a komparátor Simva 40, ako aj súvisiaci 95% interval spoľahlivosti (IS)

Po prvých 12 týždňoch liečby bola zaznamenaná nadradenosť kombinácie 145 mg fenofibrátu a 20 mg simvastatínu v porovnaní so 40 mg simvastatínu v znížení hodnoty TAG a zvýšení hladiny HDL-C, ale neboli splnené kritériá nepodradenosti pri kontrole LDL-C. Pri kombinácií 145 mg fenofibrátu

s 20 mg simvastatínu bola zaznamenaná štatisticky významná nadradenosť vo zvýšení ApoA1 a znížení fibrinogénu v porovnaní so 40 mg simvastatínom.

Podporná štúdia

Lipidová štúdia ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) bola randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia skúmajúca 5 518 pacientov s diabetes mellitus 2. typu liečených fenofibrátom pridaným k simvastatínu. Liečba fenofibrátom a simvastatínom nepreukázala žiadne signifikantné rozdiely v porovnaní s monoterapiou simvastatínom v zloženom primárnom výsledku, ktorý zahŕňal nefatálny infarkt myokardu, nefatálnu cievnu mozgovú príhodu a úmrtie z kardiovaskulárnych príčin (pomer rizika [PR] 0,92; 95 % IS 0,79 – 1,08, p = 0,32; zníženie absolútneho rizika: 0,74 %). Vo vopred špecifikovanej podskupine pacientov s dyslipidémiou, ktorá bola definovaná ako skupina pacientov v najnižšej tretine hodnôt HDL-C (≤ 34 mg/dl

alebo 0,88 mmol/l) a najvyššej tretine hodnôt TAG (≥ 204 mg/dl alebo 2,3 mmol/l) na začiatku štúdie preukázala liečba fenofibrátom a simvastatínom 31 % relatívne zníženie zloženého primárneho výsledku v porovnaní s monoterapiou simvastatínom (pomer rizika [PR] 0,69; 95 % IS 0,49 – 0,97; p = 0,03; zníženie absolútneho rizika: 4,95 %). Analýza ďalšej vopred špecifikovanej podskupiny odhalila štatisticky signifikantnú súvislosť medzi liečbou a pohlavím (p = 0,01), ktorá naznačuje možný prínos kombinovanej liečby u mužov (p = 0,037), ale potenciálne vyššie riziko pre primárny výsledok u žien liečených kombinovanou terapiou v porovnaní s monoterapiou simvastatínom

(p = 0,069). Toto sa nepozorovalo vo vyššie spomínanej podskupine pacientov s dyslipidémiou, ale nenašiel sa ani jasný dôkaz o prínose terapie fenofibrátom a simvastatínom u žien s dyslipidémiou a nemožno vylúčiť možný škodlivý účinok v tejto podskupine pacientov.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií lieku Cholib vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie s kombinovanou dyslipidémiou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Pomery geometrických priemerov a 90% IS pre porovnanie AUC, AUC(0 t) a Cmax aktívnych metabolitov, kyseliny fenofibrovej a kyseliny simvastatínovej po podaní fixnej dávky kombinovaného lieku Cholib 145 mg/20 mg a po súbežnom podaní samostatných tabliet fenofibrátu 145 mg

a simvastatínu 20 mg, ako sa užívalo v klinickom programe, všetky boli v rozmedzí 80-125 % intervalu bioekvivalencie.

Maximálna plazmatická hladina geometrického priemeru (Cmax) inaktívneho východiskového simvastatínu bola 2,7 ng/ml pre fixnú dávku kombinovaného lieku Cholib 145 mg/20 mg a 3,9 ng/ml pre súbežné podanie samostatných tabliet fenofibrátu 145 mg a simvastatínu 20 mg, ako sa užívalo v klinickom programe.

Pomery geometrických priemerov a 90 % IS pre porovnanie plazmatickej expozície (AUC) a AUC(0-t) pre simvastatín po podaní fixnej dávky kombinovaného lieku Cholib 145 mg/20 mg a po súbežnom podaní samostatných tabliet fenofibrátu 145 mg a simvastatínu 20 mg, ako sa užívalo v klinickom programe, boli v rozmedzí 80 – 125 % intervalu bioekvivalencie.

Absorpcia

Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) fenofibrátu sa objavujú do 2 až 4 hodín po jeho perorálnom podaní. Plazmatické koncentrácie sú počas kontinuálneho podávania ustálené u každého liečeného jednotlivca.

Fenofibrát je nerozpustný vo vode a musí sa užívať súčasne s jedlom, aby sa uľahčila jeho absorpcia.

Použitie mikronizovaného fenofibrátu a technológie NanoCrystal® pre formu 145 mg tablety fenofibrátu zvyšuje jeho vstrebávanie.

Na rozdiel od predchádzajúcich foriem fenofibrátu, nie sú maximálne plazmatické koncentrácie a celková expozícia závislé od príjmu potravy.

Klinická štúdia skúmajúca vplyv potravy na podávanie tejto formy fenofibrátu 145 mg tabliet zdravým mužom a ženám nalačno a spolu s potravou s vysokým obsahom tuku ukázala, že expozícia (AUC

a Cmax) kyseline fenofibrovej nie je ovplyvnená stravou. Preto fenofibrát v Cholibe sa môže užívať bez ohľadu na jedlo.

Kinetické štúdie skúmajúce jedno podanie a kontinuálnu liečbu preukázali, že liek sa nekumuluje v tele.

Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa in vivo okamžite hydrolyzuje na príslušnú beta-hydroxykyselinu, ktorá je silný inhibítor HMG – CoA reduktázy. Hydrolýza sa uskutočňuje hlavne v pečeni; rýchlosť hydrolýzy v ľudskej plazme je veľmi nízka.

Simvastatín sa dobre absorbuje a podlieha rozsiahlej extrakcii pri prvom prechode pečeňou. Extrakcia v pečeni závisí od prietoku krvi pečeňou. Pečeň je primárne miesto účinku aktívnej formy. Zistená dostupnosť beta-hydroxykyseliny v systémovej cirkulácii po podaní perorálnej dávky simvastatínu bola menej ako 5 %. Maximálna plazmatická koncentrácia aktívnych inhibítorov sa dosiahne približne 1 – 2 hodiny po podaní simvastatínu. Súčasná konzumácia potravy nemá vplyv na absorpciu.

Farmakokinetika jednotlivých a viacerých dávok simvastatínu ukázala, že po viacerých dávkach nedochádza ku kumulácii lieku.

Distribúcia

Kyselina fenofibrová sa silno viaže na plazmatický albumín (viac ako 99 %).

Väzba simvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na proteíny je > 95 %.

Biotransformácia a eliminácia

Po perorálnom podaní sa fenofibrát rýchlo hydrolyzuje pomocou esteráz na aktívny metabolit kyselinu fenofibrovú. V plazme nemožno detegovať žiadny nezmenený fenofibrát. Fenofibrát nie je substrát pre CYP 3A4. Nezasahuje pečeňový mikrozomálny metabolizmus.

Liek sa vylučuje hlavne močom. Prakticky celé množstvo lieku sa eliminuje do 6 dní. Fenofibrát sa vylučuje hlavne vo forme kyseliny fenofibrovej a jej glukuronidového konjugátu. U starších pacientov sa celkový plazmatický klírens kyseliny fenofibrovej nemení.

Kinetické štúdie skúmajúce jedno podanie a kontinuálnu liečbu preukázali, že liek sa nekumuluje v tele. Kyselina fenofibrová sa neeliminuje hemodialýzou.

Priemerný plazmatický polčas: plazmatický polčas eliminácie kyseliny fenofibrovej je približne 20 hodín.

Simvastatín je substrát CYP 3A4. Simvastatín je aktívne absorbovaný do hepatocytov pomocou transportéra OATP1B1. Hlavné metabolity simvastatínu prítomné v ľudskej plazme

beta-hydroxykyselina a štyri ďalšie aktívne metabolity. Po perorálnej dávke rádioaktívneho simvastatínu sa u človeka 13 % rádioaktivity vylúčilo močom a 60 % stolicou v priebehu 96 hodín. Množstvo zistené v stolici predstavuje ekvivalenty absorbovaného liečiva vylúčeného žlčou ako aj neabsorbované liečivo. Po intravenóznej injekcii metabolitu beta-hydroxykyseliny bol jeho priemerný polčas 1,9 hodiny. Iba priemerne 0,3 % intravenóznej dávky sa vylúčilo močom vo forme inhibítorov.

Účinky opakovaného podania fenofibrátu na farmakokinetiku jednej alebo viacnásobnej dávky simvastatínu sa skúmali v dvoch malých štúdiách (n = 12) a následne v jednej veľkej štúdii (n = 85) u zdravých jedincov.

V jednej štúdii klesla hodnota AUC kyseliny simvastatínovej (SVA), hlavného aktívneho metabolitu simvastatínu, po podaní jednej dávky 40 mg simvastatínu v kombinácii s opakovaným

podaním 160 mg fenofibrátu o 42 % (90% IS 24-56%). V inej štúdii [Bergman a kol., 2004] viedlo opakované podanie 80 mg simvastatínu a 160 mg fenofibrátu k zníženiu hodnoty AUC SVA o 36 % (90% IS 30-42%). Vo väčšej štúdii bolo zaznamenané zníženie hodnoty AUC SVA o 21 % (90%

IS 14-27%) po opakovanom večernom podaní 40 mg simvastatínu spolu so 145 mg fenofibrátu. Nebol to výrazný rozdiel v porovnaní so znížením hodnoty AUC SVA o 29 % (90% IS 22-35%) zaznamenaným pri ich podaní s odstupom 12 hodín: 40 mg simvastatínu večer a 145 mg fenofibrátu ráno.

Nebol skúmaný vplyv fenofibrátu na iné aktívne metabolity simvastatínu.

Presný mechanizmus interakcie nie je známy, ale v dostupných klinických údajoch sa vplyv na zníženie hladiny LDL-C nepovažoval za výrazne odlišný v porovnaní s monoterapiou simvastatínom, keď je hladina LDL-C v čase začatia liečby kontrolovaná.

Opakované podanie 40 mg alebo 80 mg simvastatínu, najvyššia registrovaná dávka, nemalo vplyv na plazmatické hladiny kyseliny fenofibrovej v ustálenom stave.

Osobitné populácie

Nositelia génu SLCO1B1 alely c.521T>C majú menšiu aktivitu OATP1B1. Priemerná expozícia (AUC) hlavného aktívneho metabolitu, kyseliny simvastatínovej, je 120% u heterozygotných nositeľov alely C (CT) a 221% u homozygotných nositeľov (CC) v porovnaní s pacientmi, ktorí majú najčastejšie sa vyskytujúci genotyp (TT). Alela C má v európskej populácii frekvenciu výskytu 18%. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 je riziko zvýšenej expozície simvastatínu, čo môže viesť k zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa žiadne predklinické štúdie zamerané na fixnú dávku kombinovaného lieku Cholib.

Fenofibrát

Štúdie skúmajúce akútnu toxicitu nepriniesli žiadne relevantné informácie o špecifickej toxicite fenofibrátu.

V trojmesačnej neklinickej štúdii skúmajúcej perorálne podávanie kyseliny fenofibrovej, aktívneho metabolitu fenofibrátu potkanom sa pozorovala toxicita voči kostrovým svalom (najmä bohatým na pomalé svalové vlákna I. typu) a degenerácia srdcového svalu, anémia a zníženie telesnej hmotnosti pri expozičných hladinách, ktoré boli ≥50-násobne vyššie ako ľudská expozícia spôsobujúca skeletálnu toxicitu a > 15-násobne vyššie ako ľudská expozícia spôsobujúca kardiomyotoxicitu.

V gastrointestinálnom trakte psov liečených 3 mesiace sa pri expozíciách dosahujúcich približne 7-násobok klinickej AUC objavili reverzibilné vredy a erózie.

Štúdie skúmajúce mutagenitu fenofibrátu boli negatívne.

V štúdiách karcinogenity sa u potkanov a myší zistili nádory pečene, ktorých vznik možno pripísať proliferácii peroxizómov. Tieto zmeny sú špecifické pre hlodavce a neboli pozorované pri porovnateľných dávkach u iných druhov zvierat. Tieto nálezy sú irelevantné pre terapeutické použitie u ľudí.

Štúdie na myšiach, potkanoch a králikoch neodhalili žiadny teratogénny účinok. Embryotoxický účinok bol pozorovaný pri dávkach v rozsahu toxickom pre matky. Pri vysokých dávkach bolo pozorované predĺženie gestačného obdobia a ťažkosti pri pôrode.

V neklinických štúdiách reprodukčnej toxicity pri užívaní fenofibrátu sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu. V štúdii toxicity pri podávaní opakovaných dávok kyseliny fenofibrovej mladým psom sa však pozorovala reverzibilná hypospermia, testikulárna vakuolizácia a nezrelosť vaječníkov.

Simvastatín

Na základe obvyklých štúdií na zvieratách týkajúcich sa farmakodynamiky, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogenicity neexistujú žiadne iné riziká pre pacienta než aké sa dajú očakávať z farmakologického mechanizmu. Pri maximálnych tolerovaných dávkach neprodukoval

simvastatín u potkana ani u králika žiadne fetálne malformácie a nemal žiadny vplyv na fertilitu, reprodukčnú funkciu ani neonatálny vývoj.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Butylhydroxyanizol (E 320) Monohydrát laktózy Laurylsulfát sodný

Škrob, preželatinizovaný (kukuričný) Dokuzát sodný

Sacharóza

Monohydrát kyseliny citrónovej (E 330) Hypromelóza (E 464)

Krospovidón (E 1202)

Stearan horečnatý (E 572)

Silicifikovaná mikrokryštalická celulóza (zložená z mikrokryštalickej celulózy a bezvodého koloidného oxidu kremičitého)

Kyselina askorbová (E 300)

Obal tablety:

Polyvinylalkohol – čiastočne hydrolyzovaný (E 1203)

Oxid titaničitý (E 171) Mastenec (E 553b)

Lecitín (pochádzajúci zo sójových bôbov (E 322)) Xantánová guma (E 415)

Červený oxid železitý (E 172) Žltý oxid železitý (E 172)

Žlť oranžová FCF (E110)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

2 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Alu/Alu blistre

Veľkosti balení: 10, 30 a 90 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan Products Ltd, 20 station Close, Potters Bar, EN6 ITL

Spojené kráľovstvo (Veľká Británia)

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/866/001-002

EU/1/13/866/005

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. august 2013

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Cholib 145 mg/40 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 145 mg fenofibrátu a 40 mg simvastatínu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 194,7 mg laktózy (ako monohydrát), 145 mg sacharózy a 0,8 mg lecitínu (pochádzajúceho zo sójových bôbov (E 322)).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Oválna, bikonvexná, tehlovo červená, filmom obalená tableta s veľkosťou 19,3 x 9,3 mm, so skosenými okrajmi a nápisom 145/40 na jednej strane a logom Abbott na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Cholib je indikovaný ako podporná liečba k diéte a cvičeniu u dospelých pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom a zmiešanou dyslipidémiou na znižovanie hladín triacylglycerolov a zvyšovanie hladín HDL-C v prípade, že hladiny LDL-C sú dostatočne kontrolované zodpovedajúcou dávkou simvastatínu v monoterapii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Sekundárne príčiny hyperlipidémie, ako sú nekontrolovaný diabetes mellitus 2. typu, hypotyreoidizmus, nefrotický syndróm, dysproteinémia, obštrukčná choroba pečene, farmakologická liečba (napríklad perorálnymi estrogénmi), alkoholizmus sa majú adekvátne liečiť ešte pred zvažovaním terapie Cholibom a pacienti majú dodržiavať štandardnú diétu na znižovanie hladín cholesterolu a triacylglycerolov, ktorá má pokračovať aj počas liečby.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je jedna tableta denne. Je potrebné vyhýbať sa pitiu grapefruitového džúsu (pozri časť 4.5).

Odpoveď na liečbu sa má sledovať pomocou vyšetrovania hladín lipidov v sére (celkový cholesterol

(TC), LDL-C, triacylglyceroly (TAG)).

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

Nie je potrebná žiadna úprava dávky. Odporúča sa zvyčajná dávka lieku, s výnimkou zníženej renálnej funkcie s odhadovanou glomerulárnou filtráciou < 60 ml/min/1,73 m2, kedy je Cholib kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Cholib je kontraindikovaný u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou renálnou insuficienciou, ktorých odhadovaná glomerulárna filtrácia je < 60 ml/min/1,73 m2 (pozri časť 4.3).

Cholib sa má používať opatrne u pacientov s ľahkou renálnou insuficienciou, ktorých odhadovaná glomerulárna filtrácia je 60 až 89 ml/min/1,73 m2 (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Cholib nebol skúmaný u pacientov s poruchou funkcie pečene, a preto je v tejto populácii pacientov kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Cholib je kontraindikovaný u detí a dospievajúcich do veku 18 rokov (pozri časť 4.3).

Spôsob podávania

Každá tableta sa má prehltnúť v celku a zapiť pohárom vody. Tablety sa nemajú drviť ani žuť. Môžu sa užívať spolu s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá, arašidy, sóju alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri tiež časť 4.4).

Známa fotoalergia alebo fototoxická reakcia počas liečby fibrátmi alebo ketoprofénom.

Aktívna choroba pečene alebo nevysvetlené trvalé zvýšenie transamináz v sére.

Známe ochorenie žlčníka.

Chronická alebo akútna pankreatitída, s výnimkou akútnej pankreatitídy spôsobenej ťažkou hypertriacylglycerolémiou.

Stredne ťažká až ťažká renálna insuficiencia (odhadovaná glomerulárna filtrácia < 60 ml/min/1,73 m2).

Súbežné podávanie fibrátov, statínov, danazolu, cyklosporínu alebo silných inhibítorov cytochrómu P450 (CYP) 3A4 (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia (vek nižší ako 18 rokov).

Tehotenstvo a dojčenie (pozri časť 4.6).

Osobná anamnéza myopatie a/alebo rabdomyolýzy pri užívaní statínov a/alebo fibrátov alebo potvrdené zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy na viac ako 5-násobok horného limitu normy

(ULN) pri predchádzajúcej liečbe statínom (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie amiodarónu, verapamilu, amlodipínu alebo diltiazemu (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Svaly

Pri podávaní liekov na znižovanie hladín lipidov, ako sú fibráty a statíny, sa zaznamenala toxicita voči kostrovým svalom, vrátane zriedkavých prípadov rabdomyolýzy so zlyhaním obličiek alebo bez neho.

Je známe, že riziko myopatie pri užívaní statínov alebo fibrátov súvisí s dávkou každej zložky a typom fibrátu.

Znížená funkcia transportných proteínov

Znížená funkcia pečeňových transportných proteínov OATP môže zvyšovať systémovú expozíciu simvastatínu a zvyšovať riziko myopatie a rabdomyolýzy. Znížená funkcia sa môže vyskytnúť ako dôsledok inhibície interagujúcimi liekmi (napr. cyklosporín) alebo u pacientov, ktorí sú nositeľmi genotypu SLCO1B1 c.521T>C.

Pacienti, ktorí sú nositeľmi alely génu SLCO1B1 (c.521T>C) kódujúcej menej aktívny proteín

OATP1B1, majú zvýšenú systémovú expozíciu simvastatínu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené s užívaním vysokých dávok simvastatínu (80 mg) je vo všeobecnosti, bez genetického testovania, asi 1 %. Na základe výsledkov štúdie SEARCH majú homozygotní nositelia alely C (nazývaní aj CC), ktorí sú liečení 80 mg simvastatínu, v priebehu jedného roka liečby riziko vzniku myopatie 15 %, zatiaľ čo u heterozygotných nositeľov alely C (CT) je riziko 1,5 %. U pacientov, ktorí majú najčastejší genotyp (TT) (pozri časť 5.2), je zodpovedajúce riziko 0,3 %.

Nekrotizujúca myopatia sprostredkovaná imunitným systémom (IMNM)

Počas liečby alebo po liečbe niektorými statínmi boli hlásené veľmi zriedkavé prípady nekrotizujúcej myopatie sprostredkovanej imunitným systémom (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM). IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou slabosťou proximálnych svalov a zvýšenou sérovou hladinou kreatínkinázy, ktoré pretrvávajú napriek ukončeniu liečby statínmi.

Opatrenia zamerané na zníženie rizika myopatie spôsobenej liekovými interakciami

Riziko svalovej toxicity sa môže zvýšiť, ak sa Cholib podáva súbežne s ďalším fibrátom, statínom, niacínom, kyselinou fusidovou alebo ďalšími špecifickými látkami (špecifické interakcie, pozri časť 4.5). Lekári zamýšľajúci kombinovať terapiu Cholibom s niacínom (kyselina nikotínová) v

dávkach modifikujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) alebo s liekmi obsahujúcimi niacín musia dôkladne zvážiť ich potenciálny prínos a riziká a musia pacientov dôkladne monitorovať s cieľom odhaliť akékoľvek známky a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti, a to obzvlášť počas prvých mesiacov liečby a vtedy, keď sa zvyšuje dávka ktoréhokoľvek z týchto liekov.

Riziko myopatie a rabdomyolýzy sa významne zvyšuje pri súbežnom užívaní simvastatínu so silnými inhibítormi CYP 3A4 (pozri časť 4.5).

Cholib sa nesmie podávať spolu s kyselinou fusidovou. Bol hlásený výskyt rabdomyolýzy (vrátane niekoľkých fatálnych prípadov) u pacientov, ktorým bol podávaný statín v kombinácii s kyselinou fusidovou (pozri časť 4.5). U pacientov, u ktorých sa považuje systémová liečba kyselinou fusidovou za nevyhnutnú, sa má počas liečby kyselinou fusidovou prerušiť liečba statínom. Pacient má byť upozornený, aby pri výskyte akýchkoľvek príznakov svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti okamžite vyhľadal lekára.

Liečbu statínom možno obnoviť sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej. Pri výnimočných okolnostiach, kedy je potrebné predĺžené podávanie systémovej kyseliny fusidovej, napr. pri liečbe závažných infekcií, sa má potreba podávania Cholibu spolu s kyselinou fusidovou zvážiť iba individuálne a pod dôsledným lekárskym dohľadom.

Stanovenie kreatínkinázy

Kreatínkináza sa nemá hodnotiť po namáhavom cvičení ani v prítomnosti alternatívnej hodnovernej príčiny zvýšenia hladiny kreatínkinázy, pretože to sťažuje interpretáciu nameranej hodnoty. Ak sú hladiny kreatínkinázy na začiatku významne zvýšené (> 5 x ULN), stanovenie sa má o 5 až 7 dní zopakovať s cieľom potvrdiť výsledky.

Pred liečbou

Všetci pacienti, ktorí začínajú s liečbou alebo sa im zvyšuje dávka simvastatínu, majú byť poučení o riziku myopatie a nutnosti okamžite nahlásiť akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť.

Pozornosť je potrebné venovať pacientom s faktormi predisponujúcimi k rabdomyolýze: stanovenie hladiny kreatínkinázy pred začatím liečby s cieľom stanoviť referenčnú východiskovú hodnotu je potrebné v týchto situáciách:

starší pacienti vo veku ≥ 65 rokov,

ženské pohlavie,

porucha funkcie obličiek,

nekontrolovaný hypotyreoidizmus,

hypoalbuminémia,

osobná alebo rodinná anamnéza vrodených svalových ochorení,

predchádzajúca anamnéza svalovej toxicity pri užívaní statínu alebo fibrátu,

abúzus alkoholu.

V týchto situáciách je potrebné zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické sledovanie pacienta.

Je potrebné zistiť hladinu kreatínkinázy s cieľom stanoviť referenčnú východiskovú hodnotu a odporúča sa klinické sledovanie pacienta.

Ak sa u pacienta v minulosti objavila pri liečbe fibrátom alebo statínom svalová porucha, má sa liečba iným liečivom z tejto triedy začať opatrne. Ak sú východiskové hladiny kreatínkinázy významne zvýšené (> 5 x ULN), liečba sa nemá začínať.

Ak vzniklo z akejkoľvek príčiny podozrenie na myopatiu, liečba sa má ukončiť.

Terapia Cholibom sa má dočasne prerušiť niekoľko dní pred veľkým plánovaným operačným výkonom a v prípade vážnejšieho stavu vyžadujúceho lekársku alebo chirurgickú starostlivosť.

Poruchy funkcie pečene

U niektorých pacientov liečených simvastatínom alebo fenofibrátom boli hlásené zvýšenia hladín transamináz. Vo väčšine prípadov boli tieto zvýšenia prechodné, málo závažné a asymptomatické, nevyžadujúce prerušenie liečby.

Hladiny transamináz sa musia monitorovať pred začatím liečby, každé 3 mesiace počas prvých 12 mesiacov liečby, a potom v pravidelných intervaloch. Pacientom, u ktorých dôjde k zvýšeniu hladín transamináz, je potrebné venovať pozornosť, a ak sa hladiny

aspartátaminotransferázy (AST), známej aj ako sérová glutamát-oxalacetát transamináza (SGOT),

a alanínaminotransferázy (ALT), známej aj ako sérová glutamát-pyruvát transamináza (SGPT), zvýšia viac ako na 3-násobok horného limitu normálneho rozpätia, liečbu treba prerušiť.

Ak sa objavia príznaky naznačujúce hepatitídu (napr. žltačka, pruritus) a diagnóza sa potvrdí pomocou laboratórnych vyšetrení, terapiu Cholibom treba prerušiť.

Cholib sa má používať opatrne u pacientov, ktorí konzumujú veľké množstvá alkoholu.

Pankreatitída

U pacientov užívajúcich fenofibrát bol hlásený výskyt pankreatitídy (pozri časti 4.3 a 4.8). Jej výskyt môže znamenať zlyhanie účinnosti liečby u pacientov s ťažkou hypertriacylglycerolémiou, indukciu zvýšenia pankreatických enzýmov alebo sekundárny fenomén sprostredkovaný kameňom v žlčových cestách alebo vznikom žlčového piesku s obštrukciou spoločného žlčovodu.

Renálna funkcia

Cholib je kontraindikovaný pri stredne ťažkej až ťažkej poruche funkcie obličiek (pozri časť 4.3). Cholib sa má užívať opatrne u pacientov s ľahkou renálnou insuficienciou, u ktorých odhadovaná glomerulárna filtrácia je 60 až 89 ml/min/1,73 m2 (pozri časť 4.2).

U pacientov užívajúcich monoterapiu fenofibrátom alebo súbežnú liečbu fenofibrátom a statínmi boli hlásené reverzibilné zvýšenia kreatinínu v sére. Zvýšenia kreatinínu v sére boli zvyčajne z časového hľadiska ustálené, nezistil sa žiadny dôkaz o kontinuálnom zvyšovaní kreatinínu v sére pri dlhodobom užívaní lieku, a po ukončení liečby mali tendenciu vrátiť sa k východiskovým hodnotám.

Počas klinických skúšaní došlo u 10 % pacientov užívajúcich súbežne fenofibrát a simvastatín

k zvýšeniu hladiny kreatinínu v sére oproti východiskovému stavu o viac ako 30 μmol/l, v porovnaní so 4,4 % pri monoterapii statínom. U 0,3 % pacientov užívajúcich súbežne lieky s obsahom týchto liečiv došlo ku klinicky významnému zvýšeniu hladiny kreatinínu v sére na hodnoty > 200 μmol/l.

Pri zvýšení hladiny kreatinínu o 50 % nad horný limit normy je potrebné prerušiť liečbu. Odporúča sa sledovať hodnoty kreatinínu počas prvých 3 mesiacov po začatí liečby a potom v pravidelných intervaloch.

Intersticiálna choroba pľúc

Pri liečbe niektorými statínmi a fenofibrátom, najmä pri dlhodobej liečbe, boli hlásené prípady intersticiálnej choroby pľúc (pozri časť 4.8). K prejavom intersticiálnej choroby pľúc môže patriť dyspnoe, neproduktívny kašeľ a zhoršenie celkového zdravia (únava, pokles hmotnosti a horúčka). Ak vznikne podozrenie, že sa u pacienta vyvinula intersticiálna choroba pľúc, je potrebné prerušiť terapiu

Cholibom.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako trieda zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu spôsobiť takú hyperglykémiu, ktorá si vyžaduje regulárnu diabetickú liečbu. Toto riziko však vyvažuje zníženie vaskulárneho rizika pomocou statínov, a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby statínom. Rizikoví pacienti (glukóza v krvi

nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) majú byť klinicky aj biochemicky sledovaní v súlade s národnými smernicami.

Venózne tromboembolické príhody

V štúdii FIELD sa zaznamenalo štatisticky signifikantné zvýšenie výskytu pľúcnej embólie

(0,7 % v placebo skupine v porovnaní s 1,1 % v skupine užívajúcej fenofibrát; p=0,022) a štatisticky nesignifikantné zvýšenie výskytu hlbokej venóznej trombózy (placebo 1,0 %, 48/4900 pacientov,

v porovnaní s fenofibrátom 1,4 %, 67/4895; p=0,074). Zvýšené riziko venóznych trombotických príhod môže súvisieť so zvýšenou hladinou homocysteínu, čo je rizikový faktor pre trombózu a inými nedefinovanými faktormi. Klinický význam tejto skutočnosti nie je jasný. Preto je potrebné venovať špecifickú pozornosť pacientom s anamnézou pľúcnej embólie.

Pomocné látky

Keďže tento liek obsahuje laktózu, nemajú ho užívať pacienti so zriedkavou dedičnou intoleranciou galaktózy, laponským deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou.

Keďže tento liek obsahuje sacharózu, nemajú ho užívať pacienti so zriedkavou dedičnou intoleranciou fruktózy, glukózo-galaktózovou malabsorpciou alebo sacharázo-izomaltázovou insuficienciou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s Cholibom.

Interakcie týkajúce sa monoterapií

Inhibítory CYP 3A4

Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4.

Silné inhibítory cytochrómu P450 3A4 zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvyšovaním hladiny inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy v plazme počas liečby simvastatínom. K týmto inhibítorom patria itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir) a nefazodón.

Kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, inhibítormi HIV-proteáz (napr. nelfinavirom), erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom je kontraindikovaná

(pozri časť 4.3). Ak nie je možné vyhnúť sa liečbe itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom, terapia Cholibom sa musí počas tejto liečby prerušiť. Opatrnosť je potrebná aj pri kombinovaní Cholibu s niektorými ďalšími menej silnými inhibítormi CYP 3A4: flukonazolom, verapamilom alebo diltiazemom (pozri časti 4.3 a 4.4).

Danazol

Pri súbežnom podávaní danazolu so simvastatínom sa zvyšuje riziko myopatie a rabdomyolýzy.

U pacientov užívajúcich danazol nemá denná dávka simvastatínu prekročiť 10 mg. Preto je súbežné podávanie Cholibu s danazolom kontraindikované (pozri časť 4.3).

Cyklosporín

Pri súbežnom podávaní cyklosporínu so simvastatínom sa zvyšuje riziko myopatie/rabdomyolýzy. Aj keď nie je mechanizmus úplne vysvetlený, preukázalo sa, že cyklosporín zvyšuje plazmatickú expozíciu (AUC) kyseline simvastatínovej, pravdepodobne z časti v dôsledku inhibície CYP 3A4 a transportéra OATP-1B1. Keďže dávka simvastatínu nemá u pacientov užívajúcich cyklosporín prekročiť 10 mg denne, súbežné podávanie Cholibu s cyklosporínom je kontraindikované

(pozri časť 4.3).

Amiodarón, amlodipín, diltiazem a verapamil

Pri súbežnom užívaní simvastatínu v dávke 40 mg denne s amiodarónom, amlodipínom, diltiazemom alebo verapamilom sa zvyšuje riziko myopatie a rabdomyolýzy.

V klinickom skúšaní bola myopatia hlásená u 6 % pacientov užívajúcich simvastatín 80 mg a amiodarón, v porovnaní s 0,4 % pacientov užívajúcich iba simvastatín 80 mg.

Súbežné podávanie amlodipínu a simvastatínu spôsobilo 1,6-násobné zvýšenie expozície kyseline simvastatínovej.

Súbežné podávanie diltiazemu a simvastatínu spôsobilo 2,7-násobné zvýšenie expozície kyseline simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP 3A4.

Súbežné podávanie verapamilu a simvastatínu viedlo k 2,3-násobnému zvýšeniu plazmatickej expozície kyseline simvastatínovej, pravdepodobne z časti v dôsledku inhibície CYP 3A4.

Preto nemá dávka Cholibu prekročiť u pacientov užívajúcich amiodarón, amlodipín, diltiazem alebo verapamil 145 mg/20 mg denne.

Iné statíny a fibráty

Gemfibrozil 1,9-násobne zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície metabolickej dráhy glukuronidácie. Pri súbežnom užívaní gemfibrozilu so simvastatínom sa významne zvyšuje riziko myopatie a rabdomyolýzy. Riziko rabdomyolýzy sa zvyšuje aj u pacientov, ktorí súbežne dostávajú iné fibráty alebo statíny. Preto je súbežné podávanie Cholibu s gemfibrozilom, inými fibrátmi alebo statínmi kontraindikované (pozri časť 4.3).

Niacín (kyselina nikotínová)

Prípady myopatie/rabdomyolýzy boli spojené aj so súbežným podávaním statínov a niacínu (kyselina nikotínová) v dávkach modifikujúcich lipidy (≥ 1 g/deň), pričom je známe, že myopatiu môže spôsobiť aj podávanie samotného niacínu a samotných statínov.

Lekári zamýšľajúci kombinovať terapiu Cholibom s niacínom (kyselina nikotínová) v dávkach modifikujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) alebo s liekmi obsahujúcimi niacín musia dôkladne zvážiť ich potenciálny prínos a riziká a musia pacientov dôkladne monitorovať s cieľom odhaliť akékoľvek známky a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti, a to obzvlášť počas prvých mesiacov liečby a vtedy, keď sa zvyšuje dávka ktoréhokoľvek z týchto liekov.

Kyselina fusidová

Pri súbežnom systémovom podávaní kyseliny fusidovej so statínmi môže byť zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Podávanie tejto kombinácie môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie oboch látok v plazme. Mechanizmus tejto interakcie (či už farmakodynamika alebo farmakokinetika alebo obe) zatiaľ nie je známy. U pacientov, ktorým bola podávaná táto kombinácia, boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátanie niekoľkých fatálnych prípadov).

Pokiaľ je liečba kyselinou fusidovou nevyhnutná, počas liečby kyselinou fusidovou sa má liečba Cholibom prerušiť. (Pozri tiež časť 4.4.)

Grapefruitový džús

Grapefruitový džús inhibuje CYP 3A4. Súbežná konzumácia veľkých množstiev (viac ako 1 liter denne) grapefruitového džúsu a užitie simvastatínu viedlo k 7-násobnému zvýšeniu plazmatickej expozície kyseline simvastatínovej. Konzumácia 240 ml grapefruitového džúsu ráno a užitie simvastatínu večer taktiež viedlo k 1,9-násobnému zvýšeniu plazmatickej expozície kyseline simvastatínovej. Z tohto dôvodu je potrebné vyhýbať sa konzumácii grapefruitového džúsu počas terapie Cholibom.

Kolchicín

Pri súbežnom podávaní kolchicínu a simvastatínu pacientom s renálnou insuficienciou bol hlásený výskyt myopatie a rabdomyolýzy. Z tohto dôvodu sa odporúča dôkladné klinické monitorovanie týchto pacientov pri užívaní kolchicínu a Cholibu.

Antagonisty vitamínu K

Fenofibrát a simvastatín zvyšujú účinky antagonistov vitamínu K a môžu zvýšiť riziko krvácania. Odporúča sa, aby sa na začiatku liečby zredukovala dávka týchto perorálnych antikoagulancií približne o jednu tretinu, a aby sa potom podľa potreby postupne upravovala na základe monitorovania INR (Medzinárodný normalizovaný pomer). INR sa má vyšetrovať pred začatím podávania Cholibu

a dostatočne často na začiatku terapie, aby sa predišlo významným zmenám hodnôt INR. Po zdokumentovaní stabilných hodnôt sa INR môže ďalej monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne odporúčajú u pacientov užívajúcich tieto perorálne antikoagulanciá. Ak dôjde k zmene dávky Cholibu alebo sa preruší terapia, je potrebné zopakovať ten istý postup. U pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá, nebola terapia Cholibom spojená s výskytom krvácania.

Glitazóny

Pri súbežnom podávaní fenofibrátu a glitazónov boli hlásené prípady reverzibilného paradoxného zníženia HDL-C. Z tohto dôvodu sa pri súbežnom podávaní Cholibu a glitazónu odporúča monitorovať HDL-C a prerušiť podávanie niektorého z týchto liekov, ak je hladina HDL-C príliš nízka.

Rifampicín

Keďže rifampicín je silný induktor CYP 3A4, ktorý interferuje s metabolizmom simvastatínu,

u pacientov podstupujúcich dlhodobú liečbu rifampicínom (napr. liečba tuberkulózy) môže dôjsť k strate účinnosti simvastatínu. U zdravých dobrovoľníkov sa plazmatická expozícia kyseline simvastatínovej znížila pri súbežnom podávaní rifampicínu o 93 %.

Účinky na farmakokinetiku iných liečiv

Fenofibrát a simvastatín nie sú inhibítory ani induktory CYP 3A4. Preto sa neočakáva, že bude Cholib ovplyvňovať plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných prostredníctvom CYP 3A4. Fenofibrát a simvastatín nie sú inhibítory CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 1A2. Fenofibrát je slabý až stredne silný inhibítor CYP 2C9 a slabý inhibítor CYP 2C19 a CYP 2A6.

Pacienti, ktorí súbežne dostávajú Cholib a lieky s obsahom liečiv metabolizovaných prostredníctvom CYP 2C19, CYP 2A6 alebo obzvlášť CYP 2C9 s úzkym terapeutickým indexom, majú byť dôkladne monitorovaní a v prípade potreby sa u nich odporúča úprava dávky týchto liekov.

Interakcia medzi simvastatínom a fenofibrátom

Účinky opakovaného podania fenofibrátu na farmakokinetiku jednej alebo viacnásobnej dávky simvastatínu sa skúmali v dvoch malých štúdiách (n = 12) a následne v jednej veľkej štúdii (n = 85) u zdravých jedincov.

V jednej štúdii klesla hodnota AUC kyseliny simvastatínovej (SVA), hlavného aktívneho metabolitu simvastatínu, po podaní jednej dávky 40 mg simvastatínu v kombinácii s opakovaným

podaním 160 mg fenofibrátu o 42 % (90% IS 24-56%). V inej štúdii [Bergman a kol., 2004] viedlo opakované podanie 80 mg simvastatínu a 160 mg fenofibrátu k zníženiu hodnoty AUC SVA

o 36 % (90% IS 30-42%). Vo väčšej štúdii bolo zaznamenané zníženie hodnoty AUC SVA o 21 % (90% IS 14-27%) po opakovanom večernom podaní 40 mg simvastatínu spolu so 145 mg fenofibrátu.

Nebol to výrazný rozdiel v porovnaní so znížením hodnoty AUC SVA o 29 % (90% IS 22-35%) zaznamenaným pri ich podaní s odstupom 12 hodín: 40 mg simvastatínu večer a 145 mg fenofibrátu ráno.

Nebol skúmaný vplyv fenofibrátu na iné aktívne metabolity simvastatínu.

Presný mechanizmus interakcie nie je známy. V dostupných klinických údajoch sa vplyv na zníženie hladiny LDL-C nepovažoval za výrazne odlišný v porovnaní s monoterapiou simvastatínom, keď bola hladina LDL-C v čase začatia liečby kontrolovaná.

Opakované podanie 40 mg alebo 80 mg simvastatínu, najvyššia registrovaná dávka, nemalo vplyv na plazmatické hladiny kyseliny fenofibrovej v ustálenom stave.

Preskripčné odporúčania pre interagujúce liečivá sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke (pozri aj časti 4.2 a 4.3).

Interagujúce liečivá

Preskripčné odporúčania

Silné inhibítory CYP 3A4:

 

itrakonazol

 

ketokonazol

 

flukonazol

 

posakonazol

Kontraindikované s Cholibom

erytromycín

 

klaritromycín

 

telitromycín

 

inhibítory HIV-proteázy (napr. nelfinavir)

 

nefazodón

 

danazol

Kontraindikované s Cholibom

cyklosporín

 

gemfibrozil, iné statíny a fibráty

Kontraindikované s Cholibom

amiodarón

 

verapamil

Kontraindikované s Cholibom 145 mg/40 mg

diltiazem

 

amlodipín

 

 

Vyhýbať sa podávaniu Cholibu, pokiaľ klinický prínos

 

nepreváži riziko

niacín (kyselina nikotínová) ≥ 1 g/deň

Monitorovať pacientov s cieľom odhaliť akékoľvek

 

známky a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo

 

slabosti

kyselina fusidová

Pacienti majú byť dôsledne monitorovaní. Je možné

zvážiť dočasné prerušenie terapie Cholibom

 

grapefruitový džús

Vyhýbať sa počas užívania Cholibu

antagonisty vitamínu K

Upraviť dávku týchto perorálnych antikoagulancií na

základe monitorovania INR

 

 

Monitorovať HDL-C a prerušiť podávanie jednej alebo

glitazóny

druhej liečby (glitazón alebo Cholib), ak je hladina

 

HDL-C príliš nízka

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Cholib

Keďže simvastatín je počas gravidity kontraindikovaný (pozri ďalej), Cholib je počas gravidity taktiež kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Fenofibrát

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití fenofibrátu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali embryotoxické účinky pri dávkach toxických pre matky (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Preto sa má fenofibrát používať počas gravidity iba po dôkladnom zhodnotení prínosu/rizika.

Simvastatín

Simvastatín je počas gravidity kontraindikovaný. Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. Liečba matky simvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Z tohto dôvodu sa simvastatín nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa o graviditu alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba simvastatínom sa musí prerušiť počas trvania gravidity alebo kým sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná.

Laktácia

Nie je známe, či sa fenofibrát, simvastatín a/alebo ich metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka. Preto je podávanie Cholibu počas dojčenia kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita

Na zvieratách sa pozorovali reverzibilné účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vplyve užívania Cholibu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Fenofibrát nemá žiadny alebo má iba zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

V postmarketingových skúsenostiach so simvastatínom boli zaznamenané zriedkavé prípady závratu.

S touto nežiaducou reakciou treba počítať pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov počas terapie

Cholibom.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie (ADR, z angl. Adverse Drug Reactions) počas terapie

Cholibom sú zvýšená hladina kreatinínu v krvi, infekcia horných dýchacích ciest, zvýšený počet trombocytov, gastroenteritída a zvýšená hladina alanínaminotransferázy.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Počas štyroch dvojito zaslepených klinických skúšaní trvajúcich 24-týždňov

dostávalo 1 237 pacientov liečbu súbežne podávaným fenofibrátom a simvastatínom. V združenej analýze týchto štyroch skúšaní bola miera prerušenia liečby v dôsledku závažných nežiaducich reakcií súvisiacich s liečbou 5,0 % (51 jedincov na 1 012) po 12 týždňoch liečby fenofibrátom a simvastatínom v dávke 145 mg/20 mg denne a 1,8 % (4 jedinci na 225) po 12 týždňoch liečby fenofibrátom a simvastatínom v dávke 145 mg/40 mg denne.

Závažné nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou, ktorých výskyt bol hlásený u pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu fenofibrátom a simvastatínom, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu.

Nežiaduce reakcie Cholibu zodpovedajú tomu, čo je známe o jeho dvoch účinných látkach: fenofibráte a simvastatíne

Frekvencie nežiaducich reakcií sú zoradené takto: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a frekvencia neznáma (z dostupných údajov).

Nežiaduce reakcie pozorované pri súbežnom podávaní fenofibrátu a simvastatínu (Cholib)

Trieda orgánových systémov

Nežiaduce reakcie

Frekvencia

Infekcie a nákazy

Infekcia horných dýchacích ciest, gastroenteritída

časté

Poruchy krvi a lymfatického

Zvýšený počet trombocytov

časté

systému

 

 

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zvýšená hladina alanínaminotransferázy

časté

Poruchy kože a podkožného

Dermatitída a ekzém

menej časté

tkaniva

 

 

Laboratórne a funkčné

Zvýšená hladina kreatinínu v krvi (pozri

veľmi časté

vyšetrenia

časti 4.3 a 4.4)

 

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Zvýšená hladina kreatinínu v krvi: u 10 % pacientov užívajúcich súbežne fenofibrát a simvastatín došlo k zvýšeniu hladiny kreatinínu v sére oproti východiskovému stavu o viac ako 30 µmol/l,

v porovnaní so 4,4 % pri monoterapii statínom. U 0,3 % pacientov užívajúcich súbežne tieto lieky došlo ku klinicky významnému zvýšeniu hladiny kreatinínu v sére na hodnoty > 200 µmol/l.

Ďalšie informácie o jednotlivých liečivách fixnej kombinácie

Nižšie sú uvedené ďalšie nežiaduce reakcie spojené s užívaním liekov obsahujúcich simvastatín alebo fenofibrát pozorované v klinických skúšaniach a počas postmarketingových skúseností, ktoré sa môžu potenciálne objaviť pri užívaní lieku Cholib. Kategórie frekvencie sú založené na informáciách dostupných v súhrnoch charakteristických vlastností lieku pre simvastatín a fenofibrát platných v EÚ.

Trieda orgánových

Nežiaduce reakcie

Nežiaduce reakcie

Frekvencia

systémov

(fenofibrát)

(simvastatín)

 

Poruchy krvi

Znížená hladina hemoglobínu

 

zriedkavé

a lymfatického

Znížený počet leukocytov

 

 

systému

 

Anémia

zriedkavé

Poruchy

Precitlivenosť

 

zriedkavé

imunitného systému

 

 

 

Poruchy

 

Diabetes mellitus****

neznáma

metabolizmu a

 

 

 

výživy

 

 

 

Psychické poruchy

 

Nespavosť

veľmi

 

 

 

zriedkavé

 

 

Poruchy spánku, vrátane

neznáma

 

 

nočných môr, depresia

 

Poruchy nervového

Bolesť hlavy

 

menej časté

systému

 

Parestézie, závraty,

zriedkavé

 

 

periférna neuropatia

 

 

 

Zhoršenie pamäti/Strata

zriedkavé

 

 

pamäti

 

Poruchy ciev

Tromboembólia (pľúcna embólia,

 

menej časté

 

hlboká venózna trombóza)*

 

 

Poruchy dýchacej

 

Intersticiálna choroba pľúc

neznáma

sústavy, hrudníka

 

 

 

a mediastína

 

 

 

Poruchy

Gastrointestinálne znaky a

 

časté

gastrointestinálneho

príznaky (bolesť brucha, nauzea,

 

 

traktu

vracanie, hnačka, nadúvanie)

 

 

 

Pankreatitída*

 

menej časté

 

 

Zápcha, dyspepsia

zriedkavé

Poruchy pečene

Zvýšená hladina transamináz

 

časté

a žlčových ciest

Cholelitiáza

 

menej časté

 

Komplikácie cholelitiázy (napr.

 

neznáma

 

 

 

Trieda orgánových

Nežiaduce reakcie

Nežiaduce reakcie

Frekvencia

systémov

(fenofibrát)

(simvastatín)

 

 

cholecystitída, cholangitída,

 

 

 

biliárna kolika atď.)

 

 

 

 

Zvýšená hladina

zriedkavé

 

 

gamaglutamyltransferázy

 

 

 

Hepatitída/žltačka

veľmi

 

 

zlyhanie pečene

zriedkavé

Poruchy kože

Závažné kožné reakcie

 

neznáme

a podkožného

(napr. multiformný erytém,

 

 

tkaniva

Stevensov-Johnsonov syndróm,

 

 

 

toxická epidermálna nekrolýza a

 

 

 

pod.)

 

 

 

Kožná hypersenzitivita (napr.

 

menej časté

 

vyrážky, pruritus, žihľavka)

 

 

 

Alopécia

 

zriedkavé

 

Fotosenzitívne reakcie

 

zriedkavé

 

 

Syndróm precitlivenosti

zriedkavé

 

 

***

 

Poruchy kostrovej

Poruchy svalov (napr. myalgia,

 

menej časté

a svalovej sústavy a

myozitída, svalové spazmy a

 

 

spojivového tkaniva

slabosť)

 

 

 

Rabdomyolýza s renálnym

 

zriedkavé

 

zlyhaním alebo bez renálneho

 

 

 

zlyhania (pozri časť 4.4),

 

 

 

 

Myopatia**

zriedkavé

 

 

Tendinopatia

neznáme

 

 

Nekrotizujúca myopatia

 

 

 

sprostredkovaná

 

 

 

imunitným systémom

 

 

 

(pozri časť 4.4)

 

Poruchy

Pohlavná dysfunkcia

 

menej časté

reprodukčného

 

Erektilná dysfunkcia

neznáme

systému a prsníkov

 

 

 

Celkové poruchy

 

Asténia

zriedkavé

a reakcie v mieste

 

 

 

podania

 

 

 

Laboratórne a

Zvýšená hladina homocysteínu v

 

veľmi časté

funkčné vyšetrenia

krvi (pozri časť 4.4)*****

 

zriedkavé

 

Zvýšená hladina močoviny v krvi

 

 

 

 

Zvýšená hladina alkalickej

zriedkavé

 

 

fosfatázy v krvi

 

 

 

Zvýšená hladina

zriedkavé

 

 

kreatínfosfokinázy v krvi

 

 

 

Zvýšená hladina

neznáme

 

 

glykozylovaného

 

 

 

hemoglobínu

 

 

 

Zvýšená hladina glukózy v

neznáme

 

 

krvi

 

Popis vybraných nežiaducich reakcií

 

 

Pankreatitída

* V štúdii FIELD, randomizovanom placebom kontrolovanom skúšaní vykonanom u 9 795 pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa pozorovalo štatisticky signifikantné zvýšenie prípadov pankreatitídy

u pacientov dostávajúcich fenofibrát v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo (0,8 % verzus 0,5 %; p = 0,031).

Tromboembólia

* V štúdii FIELD sa zaznamenalo štatisticky signifikantné zvýšenie výskytu pľúcnej embólie (0,7 % [32/4900 pacientov] v placebo skupine v porovnaní s 1,1 % [53/4895 pacientov] v skupine užívajúcej fenofibrát; p = 0,022) a štatisticky nesignifikantné zvýšenie výskytu hlbokej venóznej trombózy (placebo: 1,0 %, [48/4900 pacientov] v porovnaní s fenofibrátom 1,4 %, [67/4895 pacientov]; p

= 0,074).

Myopatia

** V klinickom skúšaní sa u pacientov liečených simvastatínom v dávke 80 mg/deň často objavovala myopatia, v porovnaní s pacientmi liečenými dávkou 20 mg/deň (1,0 % verzus 0,02 %).

Syndróm precitlivenosti

*** Zriedkavo bol hlásený zjavný syndróm precitlivenosti, ktorý zahŕňal niektoré z týchto znakov: angioedém, syndróm podobný lupusu, reumatická polymyalgia, dermatomyozitída, vaskulitída, trombocytopénia, eozinofília, zvýšenie sedimentácie erytrocytov (FW), artritída a artralgia, žihľavka, fotosenzitivita, horúčka, dyspnoe a celkový pocit choroby.

Diabetes mellitus

**** Diabetes mellitus: Rizikoví pacienti (glukóza v krvi nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) majú byť klinicky aj biochemicky sledovaní v súlade s národnými smernicami.

Zvýšená hladina homocysteínu v krvi

***** V štúdii FIELD bolo priemerné zvýšenie hladiny homocysteínu v krvi u pacientov liečených fenofibrátom 6,5 µmol/l a po prerušení liečby fenofibrátom bolo toto zvýšenie reverzibilné.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Cholib

Nie je známe žiadne špecifické antidotum. V prípade podozrenia na predávkovanie sa musí podľa potreby zabezpečiť symptomatická liečba a vhodné podporné opatrenia.

Fenofibrát

Zaznamenali sa iba neoverené správy o prípadoch predávkovania. Vo väčšine prípadov sa nezaznamenali žiadne príznaky predávkovania. Fenofibrát sa nedá eliminovať hemodialýzou.

Simvastatín

Zaznamenalo sa niekoľko prípadov predávkovania simvastatínom; maximálna užitá dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa zotavili bez následkov. V prípade predávkovania neexistuje žiadna špecifická liečba.

V tomto prípade sa majú vykonať symptomatické a podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemiká, inhibítory HMG – CoA reduktázy v kombinácii s inými hypolipidemikami, ATC kód: C10BA04

Mechanizmus účinku

Fenofibrát

Fenofibrát je derivát kyseliny fibrovej, ktorého účinky na modifikáciu hladín tukov zaznamenané

u ľudí sú sprostredkované aktiváciou receptora PPARα (Peroxisome Proliferator Activated Receptor type alpha).

Aktiváciou PPARα fenofibrát aktivuje tvorbu lipoproteínovej lipázy a znižuje tvorbu apoproteínu CIII. Aktivácia PPARα taktiež indukuje zvýšenie syntézy apoproteínov AI a AII.

Simvastatín

Simvastatín, ktorý je inaktívny laktón, sa hydrolyzuje v pečeni na príslušnú aktívnu formu beta-hydroxykyseliny, ktorá má silnú inhibičnú aktivitu na HMG – CoA reduktázu

(3 hydroxy-3 metylglutaryl CoA reduktáza). Tento enzým katalyzuje premenu HMG – CoA na mevalonát, počiatočný a rýchlosť limitujúci krok v procese biosyntézy cholesterolu.

Cholib:

Cholib obsahuje fenofibrát a simvastatín s rôznymi mechanizmami účinku, ako bolo popísané vyššie.

Farmakodynamické účinky

Fenofibrát

Štúdie vplyvu fenofibrátu na lipoproteínové frakcie ukazujú zníženie hladín LDL a VLDL cholesterolu (VLDL-C). Hladiny HDL-C sú často zvýšené. LDL a VLDL triglyceridy sú znížené.

Celkový účinok predstavuje zníženie pomeru lipoproteínov s nízkou a veľmi nízkou hustotou k lipoproteínom s vysokou hustotou.

Fenofibrát má tiež urikozurický účinok, ktorý vedie k znižovaniu hladín kyseliny močovej približne o 25 %.

Simvastatín

Preukázalo sa, že simvastatín znižuje normálne aj zvýšené koncentrácie LDL-C. LDL vzniká z proteínu s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a katabolizuje sa prevažne prostredníctvom LDL

receptoru s vysokou afinitou. Mechanizmus účinku simvastatínu na znižovanie hladín LDL môže zahŕňať zníženie koncentrácie VLDL-C) aj indukciu LDL receptora, čo vedie k zníženiu tvorby a zvýšeniu katabolizmu LDL-C. Počas liečby simvastatínom významne klesá aj hladina

apolipoproteínu B. Okrem toho simvastatín v strednej miere zvyšuje hladinu HDL-C a znižuje hladinu TAG v plazme. Výsledkom týchto zmien je zníženie pomerov TC k HDL-C a LDL-C k HDL-C.

Cholib

Príslušné účinky simvastatínu a fenofibrátu sa vzájomne dopĺňajú.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Cholib

V rámci klinického programu sa vykonali štyri kľúčové štúdie. Celkovo sa 7 583 jedincov so zmiešanou dyslipidémiou zúčastnilo 6-týždňovej zábehovej („run-in“) fázy užívania statínu. Z nich bolo 2 474 jedincov randomizovaných na 24-týždňovú liečbu, 1 237 jedincov dostávalo súbežne fenofibrát a simvastatín a 1 230 monoterapiu statínom, pričom všetky lieky sa podávali večer.

Použitý druh a dávka statínu:

 

 

0. týždeň až 12. týždeň

12. týždeň až 24. týždeň

Štúdi

6-týždňová

Monoterapia

Kombinácia

Monoterapia

Kombinácia

a

zábehová

statínom

fenofibrátu

statínom

fenofibrátu

 

(„run-in“) fáza

 

a simvastatínu

 

a simvastatínu

 

užívania

 

 

 

 

 

statínu

 

 

 

 

simvastatín 20

Simvastatín 40

Simvastatín 20

Simvastatín 40

Simvastatín 40

 

mg

mg

mg

mg

mg

simvastatín 40

simvastatín

simvastatín

Simvastatín

Simvastatín

 

mg

40 mg

40 mg

40 mg

40 mg

atorvastatín 10

atorvastatín

Simvastatín

Atorvastatín 20

Simvastatín

 

mg

10 mg

20 mg

mg

40 mg

pravastatín 40 m

pravastatín

simvastatín

Pravastatín

Simvastatín

 

g

40 mg

20 mg

40 mg

40 mg

Cholib 145/40

Štúdia 0502 hodnotila konštantnú dávku kombinácie fenofibrátu a simvastatínu v porovnaní s liečbou statínom počas dvojito zaslepeného obdobia 24 týždňov. Primárnym kritériom účinnosti bola nadradenosť kombinácie 145 mg fenofibrátu a 40 mg simvastatínu v porovnaní so 40 mg simvastatínu v znížení hladiny TAG a LDL-C a zvýšení hladiny HDL-C za 12 týždňov.

V 12. a 24. týždni bola zaznamenaná nadradenosť kombinácie 145 mg fenofibrátu a 40 mg simvastatínu (F145/S40) v porovnaní so 40 mg simvastatínu (S40) v znížení hladiny TAG a zvýšení hladiny HDL-C.

Nadradenosť kombinácie F145/S40 v porovnaní s komparátorom S40 pri znížení hladiny LDL-C bola zaznamenaná až v 24. týždni z nevýznamného nárastu zníženia hladiny LDL-C o 1,2 % v 12. týždni po štatisticky významné zníženie o 7,2 % v 24. týždni.

Percentuálna zmena TAG, LDL-C a HDL-C od začiatku do 12. a 24. týždňa

Vzorka pacientov s kompletnou analýzou

Lipidový

Feno 145 + Simva 40

Simva 40

Porovnanie

Hodnota

parameter

(N = 221)

(N = 219)

liečby*

P

(mmol/L)

 

 

 

 

Po 12 týždňoch

% priemeru zmeny (SD)

 

 

TAG (mmol/l)

–27,18 (36,18)

–0,74 (39,54)

–28,19

<0,001

 

 

 

(–32,91; –23,13)

 

LDL-C (mmol/l)

–6,34 (23,53)

–5,21 (22,01)

–1,24

0,539

 

 

 

(–5,22; 2,7)

 

HDL-C (mmol/l)

5,77 (15,97)

–0,75 (12,98)

6,46

<0,001

 

 

 

(3,83; 9,09)

 

Po 24 týždňoch

% priemeru zmeny (SD)

 

 

TAG (mmol/l)

–22,66 (43,87)

1,81 (36,64)

–27,56

<0,001

 

 

 

(–32,90; –21,80)

 

LDL-C (mmol/l)

–3,98 (24,16)

3,07 (30,01)

–7,21

0,005

 

 

 

(–12,20; –2,21)

 

HDL-C (mmol/l)

5,08 (16,10)

0,62 (13,21)

4,65

0,001

 

 

 

(1,88; 7,42)

 

* Porovnanie liečby zahŕňa rozdiel medzi priemermi vypočítanými metódou najmenších štvorcov pre kombináciu Feno 145 + Simva 40 a komparátor Simva 40, ako aj zodpovedajúci 95 % IS – Interval spoľahlivosti.

Výsledky sledovaných biologických parametrov v 24. týždni sú uvedené v tabuľke nižšie.

Bola preukázaná štatisticky významná nadradenosť kombinácie F145/S40 vo všetkých parametroch okrem zvýšenia hodnoty ApoA1.

ANCOVA (analýza kovariancie) percentuálnej zmeny TC, non-HDL-C, ApoAI, ApoB,

ApoB/ApoAI a fibrinogénu od začiatku po 24. týždeň – vzorka pacientov s kompletnou analýzou

Parameter

Liečebná skupina

Počet

Priemer (SD)

Porovnanie liečby*

Hodnota

 

 

 

 

 

 

P

TC (mmol/l) Feno 145 + Simva 40

–4,95

(18,59)

 

 

 

Simva 40

1,69 (20,45)

–6,76 (–10,31;–3,20)

<0,001

Non-HDL-C Feno 145 + Simva 40

–7,62

(23,94)

 

 

(mmol/l)

Simva 40

2,52 (26,42)

–10,33 (–14,94;–

<0,001

 

 

 

 

 

5,72)

 

Apo AI (g/l) Feno 145 + Simva 40

5,79 (15,96)

 

 

 

Simva 40

4,02

(1,11)

2,34 (–0,32;4,99)

0,084

Apo B (g/l)

Feno 145 + Simva 40

–2,95

(21,88)

 

 

 

Simva 40

6,04 (26,29)

–9,26 (–13,70;–4,82)

<0,001

Apo B/Apo

Feno 145 + Simva 40

–4,93

(41,66)

 

 

AI

Simva 40

3,08 (26,85)

–8,29 (–15,18;–1,39)

0,019

Fibrinogén* Feno 145 + Simva 40

–0,29 (0,04)

 

 

(g/l)

Simva 40

0,01

(0,05)

–0,30 (–0,41;–0,19)

<0,001

* Porovnanie liečby zahŕňa rozdiel medzi priemermi vypočítanými metódou najmenších štvorcov pre kombináciu Feno 145 + Simva 40 a komparátor Simva 40, ako aj zodpovedajúci 95 % IS – Interval spoľahlivosti. LS (priemer metódou najmenších štvorcov) SD (štandardná odchýlka)

Cholib 145/20

Štúdia 0501 hodnotila 2 rôzne dávky kombinácie fenofibrátu a simvastatínu v porovnaní s liečbou 40 mg simvastatínu počas dvojito zaslepeného obdobia 24 týždňov. Primárnym kritériom účinnosti bola nadradenosť kombinácie 145 mg fenofibrátu a 20 mg simvastatínu v porovnaní

so 40 mg simvastatínu v znížení hladiny TAG a zvýšení hladiny HDL-C a nepodradenosť v znížení hladiny LDL-C za 12 týždňov.

Priemerná percentuálna zmena od začiatku do 12. týždňa

Vzorka pacientov s kompletnou analýzou

 

Feno 145 +

Simva 40

 

 

Hodnota

 

 

Simva 20

 

 

Parameter

 

(N = 505)

Porovnanie liečby*

 

(N = 493)

P

 

 

Priemer (SD)

 

 

 

Priemer (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

TAG (mmol/l)

–28,20 (37,31)

–4,60 (40,92)

–26,47 (–30,0;–22,78)

<0,001

LDL-C (mmol/l)

–5,64 (23,03)

4,75

(2,0; 7,51)

NA–

 

 

 

10,51 (22,98)

 

 

 

HDL-C (mmol/l)

7,32 (15,84)

1,64 (15,76)

5,76

(3,88; 7,65)

<0,001

TC (mmol/l)

-6,00 (15,98)

-7,56 (15,77)

1,49

(-0,41; 3,38)

0,123

Non-HDL-C (mmol/l)

-9,79

(21,32)

-9,79 (20,14)

-0,11 (-2,61; 2,39)

0,931

Apo AI (g/l)

3,97 (13,15)

0,94 (13,03)

2,98

(1,42; 4,55)

<0,001

Apo B (g/l)

-6,52

(21,12)

-7,97 (17,98)

1,22

(-1,19; 3,63)

0,320

Apo B/Apo AI

-8,49

(24,42)

-7,94 (18,96)

-0,73 (-3,44; 1,97)

0,595

Fibrinogén (g/l)

-0,31

(0,70)

-0,02 (0,70)

-0,32 (-0,40; -0,24)

< 0,001

*Porovnanie liečby zahŕňa rozdiel medzi priemermi LS pre kombináciu Feno 145 + Simva 20 a komparátor Simva 40, ako aj súvisiaci 95% interval spoľahlivosti (IS)

Po prvých 12 týždňoch liečby bola zaznamenaná nadradenosť kombinácie 145 mg fenofibrátu a 20 mg simvastatínu v porovnaní so 40 mg simvastatínu v znížení hodnoty TAG a zvýšení hladiny HDL-C, ale neboli splnené kritériá nepodradenosti pri kontrole LDL-C. Pri kombinácií 145 mg fenofibrátu

s 20 mg simvastatínu bola zaznamenaná štatisticky významná nadradenosť vo zvýšení ApoA1 a znížení fibrinogénu v porovnaní so 40 mg simvastatínom.

Podporná štúdia

Lipidová štúdia ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) bola randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia skúmajúca 5 518 pacientov s diabetes mellitus 2. typu liečených fenofibrátom pridaným k simvastatínu. Liečba fenofibrátom a simvastatínom nepreukázala žiadne signifikantné rozdiely v porovnaní s monoterapiou simvastatínom v zloženom primárnom výsledku, ktorý zahŕňal nefatálny infarkt myokardu, nefatálnu cievnu mozgovú príhodu a úmrtie

z kardiovaskulárnych príčin (pomer rizika [PR] 0,92; 95 % IS 0,79 – 1,08, p = 0,32; zníženie absolútneho rizika: 0,74 %). Vo vopred špecifikovanej podskupine pacientov s dyslipidémiou, ktorá bola definovaná ako skupina pacientov v najnižšej tretine hodnôt HDL-C (≤ 34 mg/dl alebo 0,88 mmol/l) a najvyššej tretine hodnôt TAG (≥ 204 mg/dl alebo 2,3 mmol/l) na začiatku

štúdie preukázala liečba fenofibrátom a simvastatínom 31 % relatívne zníženie zloženého primárneho výsledku v porovnaní s monoterapiou simvastatínom (pomer rizika [PR] 0,69; 95 % IS 0,49 – 0,97; p = 0,03; zníženie absolútneho rizika: 4,95 %). Analýza ďalšej vopred špecifikovanej podskupiny odhalila štatisticky signifikantnú súvislosť medzi liečbou a pohlavím (p = 0,01), ktorá naznačuje možný prínos kombinovanej liečby u mužov (p = 0,037), ale potenciálne vyššie riziko pre primárny výsledok u žien liečených kombinovanou terapiou v porovnaní s monoterapiou simvastatínom

(p = 0,069). Toto sa nepozorovalo vo vyššie spomínanej podskupine pacientov s dyslipidémiou, ale nenašiel sa ani jasný dôkaz o prínose terapie fenofibrátom a simvastatínom u žien s dyslipidémiou a nemožno vylúčiť možný škodlivý účinok v tejto podskupine pacientov.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií lieku Cholib vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie s kombinovanou dyslipidémiou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pomery geometrických priemerov a 90% IS pre porovnanie AUC, AUC(0-t) a Cmax kyseliny fenofibrovej, simvastatínu a kyseliny simvastatínovej po podaní fixnej dávky kombinovaného lieku Cholib 145 mg/40 mg a po súbežnom podaní samostatných tabliet fenofibrátu 145 mg a

simvastatínu 40 mg, ako sa užívalo v klinickom programe, všetky boli v rozmedzí 80-125 % intervalu bioekvivalencie.

Absorpcia

Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) fenofibrátu sa objavujú do 2 až 4 hodín po jeho perorálnom podaní. Plazmatické koncentrácie sú počas kontinuálneho podávania ustálené u každého liečeného jednotlivca.

Fenofibrát je nerozpustný vo vode a musí sa užívať súčasne s jedlom, aby sa uľahčila jeho absorpcia.

Použitie mikronizovaného fenofibrátu a technológie NanoCrystal® pre formu 145 mg tablety fenofibrátu zvyšuje jeho vstrebávanie.

Na rozdiel od predchádzajúcich foriem fenofibrátu, nie sú maximálne plazmatické koncentrácie a celková expozícia závislé od príjmu potravy.

Klinická štúdia skúmajúca vplyv potravy na podávanie tejto formy fenofibrátu 145 mg tabliet zdravým mužom a ženám nalačno a spolu s potravou s vysokým obsahom tuku ukázala, že expozícia (AUC

a Cmax) kyseline fenofibrovej nie je ovplyvnená stravou. Preto fenofibrát v Cholibe sa môže užívať bez ohľadu na jedlo.

Kinetické štúdie skúmajúce jedno podanie a kontinuálnu liečbu preukázali, že liek sa nekumuluje v tele.

Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa in vivo okamžite hydrolyzuje na príslušnú beta-hydroxykyselinu, ktorá je silný inhibítor HMG – CoA reduktázy. Hydrolýza sa uskutočňuje hlavne v pečeni; rýchlosť hydrolýzy v ľudskej plazme je veľmi nízka.

Simvastatín sa dobre absorbuje a podlieha rozsiahlej extrakcii pri prvom prechode pečeňou. Extrakcia v pečeni závisí od prietoku krvi pečeňou. Pečeň je primárne miesto účinku aktívnej formy. Zistená dostupnosť beta-hydroxykyseliny v systémovej cirkulácii po podaní perorálnej dávky simvastatínu bola menej ako 5 %. Maximálna plazmatická koncentrácia aktívnych inhibítorov sa dosiahne približne 1 – 2 hodiny po podaní simvastatínu. Súčasná konzumácia potravy nemá vplyv na absorpciu.

Farmakokinetika jednotlivých a viacerých dávok simvastatínu ukázala, že po viacerých dávkach nedochádza ku kumulácii lieku.

Distribúcia

Kyselina fenofibrová sa silno viaže na plazmatický albumín (viac ako 99 %).

Väzba simvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na proteíny je > 95 %.

Biotransformácia a eliminácia

Po perorálnom podaní sa fenofibrát rýchlo hydrolyzuje pomocou esteráz na aktívny metabolit kyselinu fenofibrovú. V plazme nemožno detegovať žiadny nezmenený fenofibrát. Fenofibrát nie je substrát pre CYP 3A4. Nezasahuje pečeňový mikrozomálny metabolizmus.

Liek sa vylučuje hlavne močom. Prakticky celé množstvo lieku sa eliminuje do 6 dní. Fenofibrát sa vylučuje hlavne vo forme kyseliny fenofibrovej a jej glukuronidového konjugátu. U starších pacientov sa celkový plazmatický klírens kyseliny fenofibrovej nemení.

Kinetické štúdie skúmajúce jedno podanie a kontinuálnu liečbu preukázali, že liek sa nekumuluje v tele. Kyselina fenofibrová sa neeliminuje hemodialýzou.

Priemerný plazmatický polčas: plazmatický polčas eliminácie kyseliny fenofibrovej je približne 20 hodín.

Simvastatín je substrát CYP 3A4. Simvastatín je aktívne absorbovaný do hepatocytov pomocou transportéra OATP1B1. Hlavné metabolity simvastatínu prítomné v ľudskej plazme sú beta-hydroxykyselina a štyri ďalšie aktívne metabolity. Po perorálnej dávke rádioaktívneho simvastatínu sa u človeka 13 % rádioaktivity vylúčilo močom a 60 % stolicou v priebehu 96 hodín. Množstvo zistené v stolici predstavuje ekvivalenty absorbovaného liečiva vylúčeného žlčou ako aj neabsorbované liečivo. Po intravenóznej injekcii metabolitu beta-hydroxykyseliny bol jeho priemerný polčas 1,9 hodiny. Iba priemerne 0,3 % intravenóznej dávky sa vylúčilo močom vo forme inhibítorov.

Účinky opakovaného podania fenofibrátu na farmakokinetiku jednej alebo viacnásobnej dávky simvastatínu sa skúmali v dvoch malých štúdiách (n = 12) a následne v jednej veľkej štúdii (n = 85) u zdravých jedincov.

V jednej štúdii klesla hodnota AUC kyseliny simvastatínovej (SVA), hlavného aktívneho metabolitu simvastatínu, po podaní jednej dávky 40 mg simvastatínu v kombinácii s opakovaným

podaním 160 mg fenofibrátu o 42 % (90% IS 24-56%). V inej štúdii [Bergman a kol., 2004] viedlo opakované podanie 80 mg simvastatínu a 160 mg fenofibrátu k zníženiu hodnoty AUC SVA

o 36 % (90% IS 30-42%). Vo väčšej štúdii bolo zaznamenané zníženie hodnoty AUC SVA

o 21 % (90% IS 14-27%) po opakovanom večernom podaní 40 mg simvastatínu spolu so 145 mg fenofibrátu. Nebol to výrazný rozdiel v porovnaní so znížením hodnoty AUC SVA o 29 % (90%

IS 22-35%) zaznamenaným pri ich podaní s odstupom 12 hodín: 40 mg simvastatínu večer a 145 mg fenofibrátu ráno.

Nebol skúmaný vplyv fenofibrátu na iné aktívne metabolity simvastatínu.

Presný mechanizmus interakcie nie je známy, ale v dostupných klinických údajoch sa vplyv na zníženie hladiny LDL-C nepovažoval za výrazne odlišný v porovnaní s monoterapiou simvastatínom, keď je hladina LDL-C v čase začatia liečby kontrolovaná.

Opakované podanie 40 mg alebo 80 mg simvastatínu, najvyššia registrovaná dávka, nemalo vplyv na plazmatické hladiny kyseliny fenofibrovej v ustálenom stave.

Osobitné populácie

Nositelia génu SLCO1B1 alely c.521T>C majú menšiu aktivitu OATP1B1. Priemerná expozícia (AUC) hlavného aktívneho metabolitu, kyseliny simvastatínovej, je 120% u heterozygotných nositeľov alely C (CT) a 221% u homozygotných nositeľov (CC) v porovnaní s pacientmi, ktorí majú najčastejšie sa vyskytujúci genotyp (TT). Alela C má v európskej populácii frekvenciu výskytu 18%.

U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 je riziko zvýšenej expozície simvastatínu, čo môže viesť k zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa žiadne predklinické štúdie zamerané na fixnú dávku kombinovaného lieku Cholib.

Fenofibrát

Štúdie skúmajúce akútnu toxicitu nepriniesli žiadne relevantné informácie o špecifickej toxicite fenofibrátu.

V trojmesačnej neklinickej štúdii skúmajúcej perorálne podávanie kyseliny fenofibrovej, aktívneho metabolitu fenofibrátu potkanom sa pozorovala toxicita voči kostrovým svalom (najmä bohatým na pomalé svalové vlákna I. typu) a degenerácia srdcového svalu, anémia a zníženie telesnej hmotnosti pri expozičných hladinách, ktoré boli ≥50-násobne vyššie ako ľudská expozícia spôsobujúca skeletálnu toxicitu a > 15-násobne vyššie ako ľudská expozícia spôsobujúca kardiomyotoxicitu.

V gastrointestinálnom trakte psov liečených 3 mesiace sa pri expozíciách dosahujúcich približne 7-násobok klinickej AUC objavili reverzibilné vredy a erózie.

Štúdie skúmajúce mutagenitu fenofibrátu boli negatívne.

V štúdiách karcinogenity sa u potkanov a myší zistili nádory pečene, ktorých vznik možno pripísať proliferácii peroxizómov. Tieto zmeny sú špecifické pre hlodavce a neboli pozorované pri porovnateľných dávkach u iných druhov zvierat. Tieto nálezy sú irelevantné pre terapeutické použitie u ľudí.

Štúdie na myšiach, potkanoch a králikoch neodhalili žiadny teratogénny účinok. Embryotoxický účinok bol pozorovaný pri dávkach v rozsahu toxickom pre matky. Pri vysokých dávkach bolo pozorované predĺženie gestačného obdobia a ťažkosti pri pôrode.

V neklinických štúdiách reprodukčnej toxicity pri užívaní fenofibrátu sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu. V štúdii toxicity pri podávaní opakovaných dávok kyseliny fenofibrovej mladým psom sa však pozorovala reverzibilná hypospermia, testikulárna vakuolizácia a nezrelosť vaječníkov.

Simvastatín

Na základe obvyklých štúdií na zvieratách týkajúcich sa farmakodynamiky, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogenicity neexistujú žiadne iné riziká pre pacienta než aké sa dajú očakávať z farmakologického mechanizmu. Pri maximálnych tolerovaných dávkach neprodukoval simvastatín u potkana ani u králika žiadne fetálne malformácie a nemal žiadny vplyv na fertilitu, reprodukčnú funkciu ani neonatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Butylhydroxyanizol (E 320) Monohydrát laktózy Laurylsulfát sodný

Škrob, preželatinizovaný (kukuričný)

Dokuzát sodný Sacharóza

Monohydrát kyseliny citrónovej (E 330) Hypromelóza (E 464)

Krospovidón (E 1202) Stearan horečnatý (E 572)

Silicifikovaná mikrokryštalická celulóza (zložená z mikrokryštalickej celulózy a bezvodého koloidného oxidu kremičitého)

Kyselina askorbová (E 300)

Obal tablety:

Polyvinylalkohol – čiastočne hydrolyzovaný (E 1203) Oxid titaničitý (E 171)

Mastenec (E 553b)

Lecitín (pochádzajúci zo sójových bôbov (E 322)) Xantánová guma (E 415)

Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Alu/Alu blistre

Veľkosti balení: 10, 30 a 90 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan Products Ltd, 20 station Close, Potters Bar, EN6 ITL

Spojené kráľovstvo (Veľká Británia)

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/866/003-004

EU/1/13/866/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. august 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis