Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Voľba jazykovej verzie

Clopidogrel BMS (clopidogrel hydrogen sulphate) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuClopidogrel BMS
Kód ATC klasifikácieB01AC04
Látkaclopidogrel hydrogen sulphate
VýrobcaBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel BMS 75 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme hydrogénsíranu). Pomocné látky: každá tableta obsahuje 3 mg laktózy a 3,3 mg ricínového oleja hydrogenovaného. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

registrácie

 

Ružové, okrúhle, bikonvexné tablety na jednej strane s vrytým znakom "75" a na druhej strane "1171".

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

platnos

 

Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých:

u pacientov po infarkte myokardu (časový interval začiatku liečby je od niekoľkých dní až do

 

35 dní), po ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhode (časový interval začiatku liečby je od 7

 

dní do menej ako 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.

 

 

enou

 

 

u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

 

 

 

- bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu),

 

 

vrátane pacientov podrobených zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v

 

 

kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

 

 

-

akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu v kombinácii s ASA u farmakologicky

 

 

sukon

 

 

 

 

 

liečených pacientovčvhodných pre trombolytickú liečbu.

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí a pacienti vo vyššom veku

Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg s jedlom alebo nalačno. U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

-bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu): liečba klopidogrelom musí byť iniciovaná jednou počiatočnou nasycovacou dávkou 300 mg, s následným podávaním klopidogrelu v dávke 75 mg jedenkrát denne (v

kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) od 75 mg do 325 mg denne). Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom krvácania, neodporúča sa, aby dávka ASA bola vyššia ako 100 mg. Optimálna dĺžka liečby nebola formálne stanovená. Údaje získané z klinického skúšania podporujú užívanie liečiva počas 12 mesiacov a maximálny prínos bol pozorovaný v treťom mesiaci užívania (pozri časť 5.1).

-akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa musí podávať ako jedna

denná dávka 75 mg iniciovaná nasycovacou dávkou 300 mg, v kombinácii s ASALiek

a s trombolytikami alebo bez nich. U pacientov starších ako 75 rokov musí byť liečba klopidogrelom iniciovaná bez nasycovacej dávky. Kombinovaná liečba sa musí začať čo najskôr ako je to možné po vzniku príznakov a musí pokračovať najmenej štyri týždne. Prínos kombinácie klopidogrelu s ASA dlhšie ako štyri týždne nebol sledovaný v tomto nastavení (pozri časť 5.1.).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Farmakogenetika

 

 

 

 

Stav, pri ktorom je CYP2C19 slabým metabolizátorom, je spojený so zmenšenou odpoveďou na

 

klopidogrel. Optimálna dávka pre pomalé metabolizátory ešte nebola stanovená (pozri časť 5.2).

Pediatrickí pacienti

 

 

 

 

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu u detí a adolescentov nebola stanovená.

Poškodenie funkcie obličiek

 

 

 

 

Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie pečene

 

 

 

 

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí môžu mať

 

hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť 4.4).

 

registrácie

4.3

Kontraindikácie

 

 

 

 

 

Hypersenzitivita na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Ťažké poškodenie pečene.

 

ou

 

 

 

 

 

 

ť

 

Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálna hemorágia.

 

 

platnos

 

 

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických účinkov, musí sa ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len čo sa v priebehu liečby vyskytnú

klinické symptómy svedčiace preenoukrvácanie (pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných

látkach, klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania po

úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými

musia pozorne vyhľadávať akékočľvek známky krvácania, vrátane okultného krvácania a to najmä v prvých týždňochukonliečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku.

liekmi (non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs) vrátane Cox-2 inhibítorov. U pacientov sa

Súčasné užívanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacientasplánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného lieku je dočasne nežiaduce,

musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a zubáraLieko užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s léziami a s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) sa musí hlásiť lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.

Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Farmakogenetika: Podľa údajov z literatúry sú pacienti s geneticky zníženou funkciou CYP2C19 vystavení menšiemu systémovému účinku aktívneho metabolitu klopidogrelu a majú znížené protidoštičkové odpovede a vo všeobecnosti sú vo vyššej miere vystavení kardiovaskulárnej príhode nasledujúcej po infarkte myokardu ako je to u pacientov s normálnou funkciou CYP2C19 (pozri časť 5.2).

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19,

predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu a do zníženia klinickej odpovede.registrácieJe potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv inhibujúcich CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť

4.5, pozri tiež časť 5.2). Napriek tomu, že údaje o inhibícii CYP2C19 sa v rámci skupiny inhibítorov protónovej pumpy líšia, klinické štúdie naznačujú interakciu medzi klopidogrelom a pravdepodobne všetkými látkami patriacimi do tejto skupiny. Preto je potrebné vyhnúť sa súčasnému používaniu inhibítorov protónovej pumpy okrem prípadov, kedy je ich použitie absolútne nevyhnutné. Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory alebo antacidá, zasahujú do protidoštičkového pôsobenia klopidogrelu.

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s renálnym poškodením sú nedostatočné. Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Clopidogrel BMS obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, nedostatkom laktázy alebo malabsorpciou glukózo-galaktózy nesmú tento liek užívať.

Tento liek obsahuje ricínový olej hydrogenovaný, ktorý môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti a hnačku.

ťou Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkouplatnosporuchou pečene, ktorí môžu mať hemoragickú

4.5 Liekové a iné interakcieenou

Perorálne antikoagulanciá: súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšičť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4).

Inhibítory glykoproteínuukonIIb/IIIa: pacientom so zvýšeným rizikom krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch, ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Kyselina acetylsalicylovás (ASA): ASA neovplyvňuje klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu ADP- indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanúLiek kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne nepredlžuje výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu 1 roka (pozri časť 5.1).

Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA. (pozri časť 4.8).

NSAIDs: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAID nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne

s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).

Iné súčasne podávané lieky:

registrácie

Inhibítory protónovej pumpy:

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu a do zníženia klinickej odpovede. Je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv inhibujúcich CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

K liečivám inhibujúcim CYP2C19 patria: omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbamazepín a chloramfenikol.

Napriek tomu, že údaje o inhibícii CYP2C19 sa v rámci skupiny inhibítorovou protónovej pumpy líšia,

liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory alebo antacidá, zasahujú do protidoštičkového pôsobenia klopidogrelu.

klinické štúdie naznačujú interakciu medzi klopidogrelom a pravdepodobneť všetkými látkami patriacimi do tejto skupiny. Preto je potrebné vyhnúplatnosť sa súčasnému používaniu inhibítorov protónovej pumpy okrem prípadov, kedy je ich použitie absolútne nevyhnutné. Neexistuje dôkaz o tom, či iné

Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel podával súčasne s atenololom, nifedipínomenoualebo s kombináciou atenolol a nifedipín nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.

Súčasné podávanie fenobarbitalu, cimetidínu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti

klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetikaukondigoxínu alebočteofylínu sa pri súčasnom podávaní s klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokázali, že karboxylovaný metabolit klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cytochrómu P450 2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeniu plazmatickejshladiny takých liečiv, ako napríklad fenytoín, tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín aLiektolbutamid môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom

s aterotrombotickým ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom súčasne však užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku klopidogrelu počas tehotenstva, preto sa v rámci bezpečnostných opatrení jeho užívanie počas tehotenstva neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame účinky klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby Clopidogrelom BMS sa z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá buď žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

registrácie

štúdií aj zo spontánnych hlásení.

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce účinky pozorované v štúdiach CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené ďalej. V CAPRIE bola dávka klopidogrelu 75 mg/deň dobre tolerovaná v porovnaní s ASA 325 mg/deň. Celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň v tejto štúdii bola podobná ako tolerancia ASA

325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj

(<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg:platnos4,0%). Riziko krvácania (život ohrozujúce, klinicky

z postmarketingových skúseností je krvácanie.

ťou

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA 9,3%. Klinicky závažné krvácanie sa pri klopidogrele vyskytlo u 1,4% a pri ASA u 1,6% pacientov.

V CURE bol výskyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii klopidogrel+ASA závislý na dávke ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), ako aj pri kombinácii placebo+ASA

závažné, klinicky nezávažné, iné)enoupokleslo v priebehu sledovania: 0-1 mesiac (klopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 mesiace (klopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 mesiacov (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 mesiacov (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 mesiacov (klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%). V priebehuč7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelomukona ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu (4,4% klopidogrel+ASA vs 5,3% placebo+ASA). U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe

v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel+ASA sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6% a pri placebe+ASA v 6,3%.

V CLARITYsbolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel + ASA (17,4 %) vs skupina placebo + ASA (12,9%). Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami (1,3% versus 1,1%Liekpre klopidogrel + ASA a placebo + ASA skupinu). Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách (0,6% versus 0,5% v klopidogrel + ASA a v placebo + ASA skupine).

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických štúdií alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (≥1/100, <1/10); menej časté (≥1/1000, <1/100); zriedkavé (≥1/10000, <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda

 

Časté

 

Menej časté

 

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

orgánových

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systémov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy krvi a

 

 

 

Trombocytopénia,

Neutropénia, aj

Trombotická

lymfatického

 

 

 

leukopénia,

závažná

 

trombocytopenická

systému

 

 

 

 

eozinofília

 

 

 

purpura (TTP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(pozri časť 4.4),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aplastická anémia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pancytopénia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

agranulocytóza,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ťažká

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocytopénia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocytopénia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anémia

Poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sérová choroba,

imunitného

 

 

 

 

 

 

 

 

anafylaktoidné

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcie

Psychické poruchy

 

 

 

 

 

 

 

Halucinácie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zmätenosť

Poruchy nervového

 

 

Intrakraniálne

 

 

 

Poruchy chute

systému

 

 

 

 

krvácanie

 

ou

registrácie

 

 

 

 

 

(niektoré prípady

 

 

 

 

 

 

boli hlásené s

 

 

 

 

 

 

 

 

fatálnym

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koncom),

ť

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parestézia, závrat

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

 

Krvácanie oka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(konjuktiválne,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okulárne,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sietnicové)

 

 

 

 

Poruchy ucha a

 

 

 

 

platnos

Vertigo

 

 

labyrintu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ciev

 

Hematóm

 

 

 

 

 

Závažná

 

 

 

 

enou

 

 

 

 

 

hemoragia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoragia z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pooperačných rán,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vaskulitída,

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypotenzia

Poruchy dýchacej

Epistaxa

 

 

 

 

 

 

Krvácanie z

sústavy, hrudníka a

 

 

 

 

 

 

 

respiračného traktu

mediastína

s

ukon

 

 

 

 

 

 

(hemoptýza,

 

 

 

 

 

 

 

pľúcna hemoragia),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchospazmus,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intersticiálna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pneumonitída

Poruchy

 

 

Gastrointestinálne

Gastrický

Retroperitoneálne

Gastrointestinálne a

gastrointestinálneho

krvácanie,

a duodenálny

krvácanie

 

retroperitoneálne

Liek

 

 

hnačka,

 

vred, gastritída,

 

 

 

krvácanie s

traktu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

abdominálna

vracanie, nauzea,

 

 

 

fatálnym koncom,

 

 

 

bolesť, dyspepsia

obstipácia,

 

 

 

pankreatitída,

 

 

 

 

 

flatulancia

 

 

 

kolitída (vrátane

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ulceróznej a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lymfocytickej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kolitídy),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stomatitída

Trieda

 

Časté

 

Menej časté

 

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

orgánových

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systémov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy pečene a

 

 

 

 

 

 

 

Akútne zlyhanie

žlčových ciest

 

 

 

 

 

 

 

 

pečene, hepatitída,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

abnormálne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hodnoty

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pečeňových testov

Poruchy kože a

 

Modrina

 

Vyrážka, pruritus,

 

 

 

Bulózna

podkožného

 

 

 

krvácanie kože

 

 

 

dermatitída

tkaniva

 

 

 

 

(purpura)

 

 

 

(toxická

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

epidermálna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nekrolýza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stevensov-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Johnsonov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

syndróm, erythema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

multiforme),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

angioedém,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erytematózna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vyrážka, urtikária,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ekzém, lichen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

registrácieplanus

Poruchy kostrovej a

 

 

 

 

 

ou

 

Muskulo-skeletálne

svalovej sústavy a

 

 

 

 

 

 

krvácanie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

spojivového

 

 

 

 

 

ť

 

(hemartróza),

 

 

 

 

 

 

 

 

tkaniva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

artritída, artralgia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

myalgia

Poruchy obličiek a

 

 

Hematúria

 

 

 

Glomerulonefritída,

močových ciest

 

 

 

 

 

 

 

 

zvýšenie kreatinínu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

v krvi

Celkové poruchy a

Krvácanie

 

platnos

 

 

 

Horúčka

reakcie v mieste

 

v mieste vpichu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

podania

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laboratórne a

 

 

enou

Predĺžený čas

 

 

 

 

funkčné vyšetrenia

 

krvácania, pokles

 

 

 

 

 

 

 

 

počtu neutrofilov,

 

 

 

 

 

 

 

 

pokles počtu

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocytov

 

 

 

 

4.9 Predávkovanie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ukon

 

 

 

 

 

 

 

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku

 

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

komplikáciam z krvácania . Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba.

Liek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu kompenzovať transfúzia trombocytov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC-04.

Klopidogrel je neaktívna forma, ktorej jeden z metabolitov je inhibítorom agregácie krvných doštičiek. Aby vznikol aktívny metabolit inhibujúci agregáciu krvných doštičiek, musí sa klopidogrel metabolizovať enzýmami CYP450. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu adenozín-difosfátu (ADP) na jeho P2Y12 receptory na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP- sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. Kvôli ireverzibilnej väzbe sú nechránené krvné doštičky po celú dobu svojho prežívania (približne 7-10 dní) inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie trombocytov. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie krvných doštičiek.

Vzhľadom na to, že aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné

alebo sú inhibované inými liečivami, nemusí byť inhibícia krvných doštičiek u všetkých pacientov

dostatočná.registrácie

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 4 dvojito zaslepených štúdiach zahŕňajúcich viac ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiach CURE, CLARITY a COMMIT sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané

v kombinácii s ASA a ďalšiou štandardnou liečbou.

ťou Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhlaplatnoscievna mozgová príhoda alebo diagnostikované

periférne arteriálne ochorenie

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6

zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od 1

mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne

 

enou

do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po

akútnom infarkte myokardu.

 

č

V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znižuje výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný

ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených

 

s

počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala

výrazný rozdiel medziukonklopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).

Liek

 

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna

mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až 11,7 [p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku ≤75 rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu. Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka

300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) alebo do skupiny užívajúcej placebo (N=6303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75-325 mg jedenkrát denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6%) pacientov

dostávalo sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90% pacientov dostávalo heparíny a relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a placebaregistrácievýznamne ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne sledovaný ukazovateľ [kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3%) v skupine liečenej klopidogrelom a 719 (11,4%) v skupine liečenej placebom. V skupine liečenej klopidogrelom sa dosiahlo 20% zníženie relatívneho rizika (95% CI 10% -28%; p = 0,00009), [v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17%, 29% zníženie sa dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez neho 10% keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniuou(coronary artery bypass graft, CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa počas

hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR % 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných intervalov štúdie znížilo oť22% (CI:8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4) 4% (CI:-26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3)platnosa 14% (CI: -31,6; 44,2). Prínos pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel+ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko

Počet pacientov, u ktorých došloenouk príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom 1 035 (16,5%) a v skupine liečenej placebom 1 187 (18,8%). V skupine liečenej klopidogrelom sa znížilo relatívne riziko o 14% (95% CI z 6% -21%, p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnejčredukcii výskytu IM [287 (4,6%) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8%) v skupineukonliečenej placebom]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie,s rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2172 pacientov (17% z celkového počtu v štúdii CURE), ktoríLieksa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2% RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9% RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami štúdie. Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhotrvajúcej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov, betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle od dávky ASA (75-325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiach CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka 300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=1752) alebo placebo (n=1739), v obidvoch skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do 162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárny cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia bol primárny cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7% žien a 29,2 % pacientov ≥ 65 rokov. Z celkového počtu 99,7% pacientov dostávalo fibrinolytiká (s

fibrínovou špecificitou: 68,7%, bez fibrínovej špecificity: 31,1%), 89,5% heparín, 78,7% beta- blokátory, 54,7% ACE inhibítory a 63% statíny.registrácie 2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom príznakov

Pätnásť percent (15,0%) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7% v skupine s placebom dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7% redukciu absolútneho rizika a 36% redukciu

relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p < 0,001), hlavne týkajúcej sa redukcie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred

definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo heparínu.

suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo

blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n=22961) alebo placebo (n=22

o 9% (p = 0,002), čo predstavuje absolútnu redukciuplatnos0,5% a 0,9%. Tento prínos bol konzistentný

891), v kombinácii s ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo doťprepusteniaou

z nemocnice.

Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8% žien, 58,4% pacientov ≥ 60 rokov (26% ≥ 70 rokov) a 54,5% pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7% (p =

0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti

 

 

enou

v celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

 

č

Absorpcia

ukon

 

 

 

Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje.

Priemerné vrcholové hladiny nezmeneného klopidogrelu v plazme (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po

jednorazovej 75 mg perorálnej dávke) sa dosahujú približne 45 min po požití dávky. Na základe merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na viac ako 50%.

Distribúcias

KlopidogrelLiek a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98% resp. 94%). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.

Metabolizmus

Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. In vitro a in vivo sa klopidogrel metabolizuje dvomi hlavnými metabolickými dráhami: jedna sprostredkovaná esterázami a vedúca k hydrolýze na neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna sprostredkovaná cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na prechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následný metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vyúsťuje do vzniku aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. In vitro je táto metabolická dráha sprostredkovaná enzýmami CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu trombocytov.

Eliminácia

Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne 50% klopidogrelu vylúčeného močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovej perorálnej 75 mg dávke je polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas hlavného (neaktívneho) cirkulujúceho metabolitu 8 hodín.

Farmakogenetika

Klopidogrel aktivuje niekoľko polymorfných enzýmov CYP450. Pri tvorbe aktívneho metabolitu a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19. Farmakokinetika aktívneho

metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťované ex vivo skúškami agregácie doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný metabolizmus, kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za znížený metabolizmus. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za 85 % zredukovanej funkcie aliel u bielej rasy a 99 % u ázijskej rasy. K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým metabolizmom patria CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8 ale tieto sa v celkovej populácii vyskytujú menej často. Uverejnené frekvencie pre časté fenotypy

a genotypy CYP2C19 sú v nižšie uvedenej tabuľke.

Frekvencia fenotypu a genotypu CYP2C19

 

 

Frekvencia (%)

 

 

 

 

 

registrácie

 

 

Biela rasa

Čierna rasa

Žltá rasa

 

 

(n=1356)

(n=966)

(n=573)

 

 

 

ou

 

 

Extenzívny metabolizmus: CYP2C19*1/*1

 

ť

 

 

Intermediálny metabolizmus: CYP2C19*1/*2 alebo *1/*3

 

 

 

 

Pomalý metabolizmus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 alebo *3/*3

 

 

Doposiaľ bol vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho metabolitu klopidogrelu

 

platnos

 

 

 

hodnotený u 227 osôb zo 7 publikovaných štúdií. Znížený CYP2C19 metabolizmus viedol k poklesu

enou

 

 

 

 

 

Cmax a AUC aktívneho metabolitu o 30 – 50 % u intermediálnych a pomalých metabolizátorov po 300 mg alebo 600 mg nasycovacích dávkach a 75 mg udržiavacích dávkach. Nižšia expozícia aktívneho metabolitu má za následok menšiu inhibíciu krvných doštičiek alebo ich vyššiu reziduálnu reaktivitu. Znížené protidoštiččkové odpovede na klopidogrel boli doposiaľ popísané pre intermediálne a pomalé metabolizátoryukonv 21 hlásených štúdiách, ktoré zahŕňali 4520 osôb. V závislosti od metódy použitej na vyhodnotenie odpovede je relatívny rozdiel v protidoštičkovej odpovedi medzi jednotlivými skupinami genotypov naprieč štúdiami rôzny, ale zvyčajne je väčší ako 30 %.

Súvislosť medzisgenotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom bolá vyhodnotená v 2 post hoc analýzach klinických štúdií (podštúdie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1,477]) a v 5 kohortnýchLiek štúdiách (celkovo n=6,489). V štúdii CLARITY a v jednej z kohortných štúdií (n=765; Trenk) sa výskyt kardiovaskulárnych príhod súvisiaci s genotypom výrazne nelíšil. V štúdii TRITON- TIMI 38 a v 3 kohortných štúdiách (n=3,513; Collet, Sibbing, Giusti) sa u pacientov so stavom zhoršeného metabolizátora (kombinácia intermediálneho a pomalého) vyskytovali kardiovaskulárne príhody (smrť, infarkt myokardu a mŕtvica) alebo trombóza stentu vo vyššej miere v porovnaní

s extenzívnymi metabolizátormi. V piatej kohortnej štúdii (n=2,208; Simon) sa pozoroval zvýšený výskyt príhod iba u pomalých metabolizátorov.

Farmakogenetické testy môžu identifikovať genotypy súvisiace s variabilitou aktivity CYP2C19.

Môžu existovať genetické alternatívy iných enzýmov CYP450 so schopnosťou ovplyvniť tvorbu aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Osobitné skupiny populácie

U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Poškodenie funkcie obličiek

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, v plazme u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov nižšia (25%) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak predĺženie doby krvácania bolo podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

Poškodenie funkcie pečene

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so závažným poškodením pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytovregistráciepodobná tej, ktorá bola

pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo tiež v obidvoch skupinách podobné.

Rasa

Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálneho a pomalého CYP2C19 metabolizmu sa líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúry je dostupné obmedzené množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotil klinický dosah genotypu tohto cytochrómu na klinický výsledok príhod.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdiíťnaoupotkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.

Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli žalúdočné ťažkosti

enou

platnos

(gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom

počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75čmg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych in vitro a in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny

potenciál ani u potkanovukonani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel

nevýrazné spomalenies

vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené

Liek

 

s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro:

Manitol (E421)

Makrogol 6000

Mikrokryštalická celulóza

Ricínový olej hydrogenovaný

Celohliníkové blistre: tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

 

Hydroxypropylcelulóza

 

 

Obal:

Hypromelóza (E464)

 

 

 

 

 

 

Laktóza

 

 

 

Trioktan glycerolu (E1518)

 

 

 

Oxid titaničitý (E171)

 

 

 

Oxid železitý červený (E172)

 

 

Filmotvorný povlak:

 

 

 

Karnaubský vosk

 

 

6.2

Inkompatibility

 

registrácie

Neaplikovateľné.

 

6.3

Čas použiteľnosti

 

3 roky

 

 

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

ou

PVC/PVDC/hliníkové blistre: uchovávajte pri teplote do 30°C.

 

 

ť

 

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/hliníkové blistre alebo celohliníkové blistre v papierových škatuliach obsahujúcich 7, 14,

28, 30, 84, 90 a 100 filmom obalených tabliet.

50x1 filmom obalených tabliet balených v PVC/PVDC/hliníkových alebo celohliníkových

 

enou

perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou,platnosv papierových škatuliach.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6

č

Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

 

s

7. DRŽITEĽukonROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Liek

 

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/08/464/001 – Papierová škatuľa so 14 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al blistroch EU/1/08/464/002 – Papierová škatuľa so 14 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových blistroch EU/1/08/464/003 – Papierová škatuľa s 28 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al blistroch EU/1/08/464/004 – Papierová škatuľa s 28 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových blistroch EU/1/08/464/005 – Papierová škatuľa s 30 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al blistroch

EU/1/08/464/006 – Papierová škatuľa s 30 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových blistroch EU/1/08/464/007 – Papierová škatuľa s 50x1 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al blistroch EU/1/08/464/008 – Papierová škatuľa s 50x1 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových blistroch

EU/1/08/464/009 – Papierová škatuľa s 84 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al blistroch EU/1/08/464/010 – Papierová škatuľa s 84 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových blistroch EU/1/08/464/011 – Papierová škatuľa s 90 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al blistroch EU/1/08/464/012 – Papierová škatuľa s 90 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových blistroch EU/1/08/464/013 – Papierová škatuľa so 100 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al blistroch EU/1/08/464/014 – Papierová škatuľa so 100 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových blistroch

EU/1/08/464/018 – Papierová škatuľa so 7 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al blistroch

 

 

 

 

 

 

registrácie

EU/1/08/464/019 – Papierová škatuľa so 7 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových blistroch

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. júl 2008

 

 

 

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

 

ou

 

 

 

 

 

 

 

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry

(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

ť

 

 

 

 

enou

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

Liek

s

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. NÁZOV LIEKU
Clopidogrel BMS 300 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 300 mg klopidogrelu (vo forme hydrogénsíranu)
Pomocné látky: každá tableta obsahuje 12 mg laktózy a 13,2 mg ricínového oleja hydrogenovaného. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.

LIEKOVÁ FORMA

 

 

 

Filmom obalená tableta.

 

 

 

Ružové, podlhovasté, na jednej strane s vrytým znakom "300" a na druhej strane "1332".

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

 

 

registrácie

4.1

Terapeutické indikácie

 

 

Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhodťouu dospelých:

u pacientov po infarkte myokardu (časový interval začiatku liečby je od niekoľkých dní až do 35

 

dní), po ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhode (časový interval začiatku liečby je od 7

 

dní do menej ako 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.

u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

 

 

 

 

 

platnos

 

 

- bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu),

 

 

vrátane pacientov podrobených zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v

 

 

kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

 

 

-

akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu v kombinácii s ASA u farmakologicky

 

 

liečených pacientov vhodných pre trombolytickú liečbu.

 

 

 

 

enou

 

 

 

 

č

 

 

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

 

 

 

ukon

 

 

 

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí a pacienti vo vyššom veku

Tieto 300 mg tablety klopidogrelu sú určené na použitie ako nasycovacia dávka u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

-bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu): liečba klopidogrelom musí byť iniciovaná jednou počiatočnou nasycovacou dávkou 300 mg, s následným podávaním klopidogrelu v dávke 75 mg jedenkrát denne (v

kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) od 75 mg do 325 mg denne). Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom krvácania, neodporúča sa, aby dávka ASA bola vyššia ako 100 mg. Optimálna dĺžka liečby nebola formálne stanovená.

Údaje získané z klinického skúšania podporujú užívanie liečiva počas 12 mesiacov a maximálny prínos bol pozorovaný v treťom mesiaci užívania (pozri časť 5.1).s

-akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa musí podávať ako jedna denná dávka 75 mg iniciovaná nasycovacou dávkou 300 mg, v kombinácii s ASA

a s trombolytikami alebo bez nich. U pacientov starších ako 75 rokov musí byť liečba klopidogrelom iniciovaná bez nasycovacej dávky. Kombinovaná liečba sa musí začať čo najskôr ako je to možné po vzniku príznakov a musí pokračovať najmenej štyri týždne. Prínos kombinácie klopidogrelu s ASA dlhšie ako štyri týždne nebol sledovaný v tomto nastavení (pozri časť 5.1.).

Pre udržanie dávky sa má klopidogrel podávať ako jedna denná 75 mg dávka s jedlom alebo bez jedla. Pre túto dávku sú dostupné tablety obsahujúce 75 mg klopidogrelu.

Farmakogenetika

Stav, pri ktorom je CYP2C19 slabým metabolizátorom, je spojený soregistráciezmenšenou odpoveďou na klopidogrel. Optimálna dávka pre pomalé metabolizátory ešte nebola stanovená (pozri časť 5.2).

Pediatrickí pacienti

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu u detí a adolescentov nebola stanovená.

Poškodenie funkcie obličiek

Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie pečeneou

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorenímťpečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

Hypersenzitivita na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Ťažké poškodenie pečene.

Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálna hemorágia.platnos

4.4 Osobitné upozornenia aenouopatrenia pri používaní

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických účinkov, musí sa ihneď zvážiť

vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len čo sa v priebehu liečby vyskytnú

klinické symptómy svedčiacečpre krvácanie (pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach, klopidogrelukonsa musí podávať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania po

úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými

liekmi (non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs) vrátane Cox-2 inhibítorov. U pacientov sa musia pozornesvyhľadávať akékoľvek známky krvácania, vrátane okultného krvácania a to najmä

v prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. SúLiekčasné užívanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného lieku je dočasne nežiaduce, musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a zubára o užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s léziami a s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) sa musí hlásiť lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.

Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Farmakogenetika: Podľa údajov z literatúry sú pacienti s geneticky zníženou funkciou CYP2C19 vystavení menšiemu systémovému účinku aktívneho metabolitu klopidogrelu a majú znížené

protidoštičkové odpovede a vo všeobecnosti sú vo vyššej miere vystavení registráciekardiovaskulárnej príhode všetkými látkami patriacimi do tejto skupiny. Preto je potrebné zabrániť súčasnému používaniu

nasledujúcej po infarkte myokardu ako je to u pacientov s normálnou funkciou CYP2C19 (pozri časť 5.2).

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19,

predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených

hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu a do zníženia klinickej odpovede. Je potrebné zabrániť

súčasnému používaniu liečiv inhibujúcich CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť

4.5, pozri tiež časť 5.2). Napriek tomu, že údaje o inhibícii CYP2C19 sa v rámci skupiny inhibítorov

protónovej pumpy líšia, klinické štúdie naznačujú interakciu medzi klopidogrelom a pravdepodobne inhibítorov protónovej pumpy okrem prípadov, kedy je ich použitieouabsolútne nevyhnutné. Neexistuje

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s renálnym poškodením sú nedostatočné. Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene, ktorí môžu mať hemoragickú

dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťťavy, ako napr. H2 blokátory alebo antacidá, zasahujú do protidoštičkového pôsobeniaplatnosklopidogrelu.

galaktózy, nedostatkom laktázy alebo malabsorpciou glukózo-galaktózy nesmú tento liek užívať.

diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2). Clopidogrel BMS obsahuje laktózu.enouPacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie

Tento liek obsahuje ricínovýčolej hydrogenovaný, ktorý môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti a hnačku.

4.5 Liekové aukoniné interakcie

Perorálne antikoagulanciá: súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4).

Liek

IIb/IIIa: pacientom so zvýšeným rizikom krvácania po úrazoch, po

Inhibítory glykoproteínus

chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch, ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvňuje klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu ADP- indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne nepredlžuje výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu 1 roka (pozri časť 5.1).

Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania

trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA. (pozri časť 4.8).

NSAIDs: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií

zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAID nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrelregistráciesúčasne

s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).

Iné súčasne podávané lieky:

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu a do zníženia klinickej odpovede. Je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv inhibujúcich CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

K liečivám inhibujúcim CYP2C19 patria: omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbamazepín a chloramfenikol.

ťou Inhibítory protónovej pumpy:

pumpy okrem prípadov, kedy je ich použitie absolútneplatnosnevyhnutné. Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory alebo antacidá, zasahujú

Napriek tomu, že údaje o inhibícii CYP2C19 sa v rámci skupiny inhibítorov protónovej pumpy líšia,

klinické štúdie naznačujú interakciu medzi klopidogrelom a pravdepodobne všetkými látkami

patriacimi do tejto skupiny. Preto je potrebné vyhnúť sa súčasnému používaniu inhibítorov protónovej

podával súčasne s atenololom,čnifedipínomenoualebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.

do protidoštičkového pôsobenia klopidogrelu.

Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi.

Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel

Súčasné podávanie fenobarbitalu, cimetidínu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetikaukondigoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvs ňujú absorpciu klopidogrelu.

klopidogreluLiek môže inhibovať aktivitu cytochrómu P450 2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny takých liečiv, ako napríklad fenytoín, tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín

Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokázali, že karboxylovaný metabolit

a tolbutamid môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom

s aterotrombotickým ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom, súčasne však užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku klopidogrelu počas tehotenstva, preto sa v rámci bezpečnostných opatrení jeho užívanie počas tehotenstva neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame účinky klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby Clopidogrel BMSom sa z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá buď žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000 pacientov,registráciektorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné

nežiaduce účinky pozorované v štúdiach CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené ďalej.

V CAPRIE bola dávka klopidogrelu 75 mg/deň dobre tolerovaná v porovnaní s ASA 325 mg/deň.

Celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň v tejto štúdii bola podobná ako tolerancia ASA

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácaniaplatnosu pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA

325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu.

ťou

Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.

9,3%. Klinicky závažné krvácanieenousa pri klopidogrele vyskytlo u 1,4% a pri ASA u 1,6% pacientov.

V CURE bol výskyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii klopidogrel+ASA závislý na dávke ASA (<100 mg: 2,6%; 100-č200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), ako aj pri kombinácii placebo+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%).

Riziko krvácania (život ohrozujúce, klinicky závažné, klinicky nezávažné, iné) pokleslo v priebehu sledovania: 0-1 mesiac (klopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 mesiace (klopidogrel: 4,5%; placebo:

2,3%),

3-6 mesiacov (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 mesiacov (klopidogrel: 3,2%; placebo:

 

 

s

1,5%),

9-12 mesiacovukon(klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).

Liek

 

V priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu (4,4% klopidogrel+ASA vs 5,3% placebo+ASA). U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel+ASA sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6% a pri placebe+ASA v 6,3%.

V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel + ASA (17,4 %) vs skupina placebo + ASA (12,9%). Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami (1,3% versus 1,1% pre klopidogrel + ASA a placebo + ASA skupinu). Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách (0,6% versus 0,5% v klopidogrel + ASA a v placebo + ASA skupine).

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických štúdií alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (≥1/100, <1/10); menej časté (≥1/1000, <1/100); zriedkavé (≥1/10000, <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda

 

Časté

Menej časté

 

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

orgánových

 

 

 

 

 

 

registrácietrombocytopénia,

systémov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy krvi a

 

 

 

Trombocytopénia,

Neutropénia, aj

Trombotická

lymfatického

 

 

 

leukopénia,

závažná

 

trombocytopenická

systému

 

 

 

 

eozinofília

 

 

 

purpura (TTP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(pozri časť 4.4),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aplastická anémia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pancytopénia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

agranulocytóza,

 

 

 

 

 

 

 

ou

 

ťažká

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocytopénia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anémia

Poruchy

 

 

 

 

platnos

ť

 

Sérová choroba,

 

 

 

 

 

 

imunitného

 

 

 

 

 

 

 

anafylaktoidné

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcie

Psychické poruchy

 

 

 

 

 

 

Halucinácie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zmätenosť

Poruchy nervového

 

 

Intrakraniálne

 

 

 

Poruchy chute

systému

 

 

 

enou

krvácanie

 

 

 

 

 

 

 

 

(niektoré prípady

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

boli hlásené s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fatálnym

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koncom),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parestézia, závrat

 

 

 

 

 

 

ukon

 

 

 

 

 

 

Poruchy oka

 

č

Krvácanie oka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(konjuktiválne,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okulárne,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sietnicové)

 

 

 

 

 

s

 

 

 

 

Vertigo

 

 

Poruchy ucha a

 

 

 

 

 

 

labyrintu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liek

 

 

Hematóm

 

 

 

 

Závažná

Poruchy ciev

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoragia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoragia z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pooperačných rán,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vaskulitída,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypotenzia

Poruchy dýchacej

Epistaxa

 

 

 

 

 

Krvácanie z

sústavy, hrudníka a

 

 

 

 

 

 

respiračného traktu

mediastína

 

 

 

 

 

 

 

 

(hemoptýza,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pľúcna hemoragia),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchospazmus,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intersticiálna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pneumonitída

Trieda

 

Časté

 

Menej časté

 

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

orgánových

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systémov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

Gastrointestinálne

Gastrický

Retroperitoneálne

Gastrointestinálne a

gastrointestinálneho

krvácanie,

a duodenálny

krvácanie

 

retroperitoneálne

traktu

 

 

hnačka,

 

vred, gastritída,

 

 

 

krvácanie s

 

 

 

abdominálna

vracanie, nauzea,

 

 

 

fatálnym koncom,

 

 

 

bolesť, dyspepsia

obstipácia,

 

 

 

pankreatitída,

 

 

 

 

 

flatulancia

 

 

 

kolitída (vrátane

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ulceróznej a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lymfocytickej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kolitídy),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stomatitída

Poruchy pečene a

 

 

 

 

 

 

 

Akútne zlyhanie

žlčových ciest

 

 

 

 

 

 

 

 

pečene, hepatitída,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

abnormálne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hodnoty

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pečeňových testov

Poruchy kože a

 

Modrina

 

Vyrážka, pruritus,

 

 

 

Bulózna

podkožného

 

 

 

krvácanie kože

 

 

 

dermatitída

tkaniva

 

 

 

 

(purpura)

 

 

 

(toxická

 

 

 

 

 

 

 

 

ou

registrácieepidermálna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nekrolýza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stevensov-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

platnos

ť

 

Johnsonov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

syndróm, erythema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

multiforme),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

angioedém,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erytematózna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vyrážka, urtikária,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ekzém, lichen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

planus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy kostrovej a

 

enou

 

 

 

 

 

Muskulo-skeletálne

svalovej sústavy a

 

 

 

 

 

 

krvácanie

spojivového

 

 

 

 

 

 

 

(hemartróza),

tkaniva

 

 

 

 

 

 

 

 

artritída, artralgia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

myalgia

 

 

 

č

 

 

 

 

 

Poruchy obličiek a

 

 

Hematúria

 

 

 

Glomerulonefritída,

močových ciest

 

 

 

 

 

 

 

 

zvýšenie kreatinínu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

v krvi

Celkové ochorenia

Krvácanie

 

 

 

 

 

Horúčka

 

 

ukon

 

 

 

 

 

 

 

a reakcie v mieste

v mieste vpichu

 

 

 

 

 

 

podania

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laboratórne a

 

 

 

Predĺžený čas

 

 

 

 

funkčné vyšetrenia

 

 

krvácania, pokles

 

 

 

 

Liek

 

 

 

 

počtu neutrofilov,

 

 

 

 

 

 

 

 

pokles počtu

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocytov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciam z krvácania . Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba.

Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu kompenzovať transfúzia trombocytov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC-04.

Aby vznikol aktívny metabolit inhibujúci agregáciu krvných doštičiek, musí sa klopidogrel metabolizovať enzýmami CYP450. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu

adenozín-difosfátu (ADP) na jeho P2Y12 receptory na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP- sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. Kvôli

ireverzibilnej väzbe sú nechránené krvné doštičky po celú dobu svojho prežívania (približne 7-10 dní)

inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie

Klopidogrel je neaktívna forma, ktorej jeden z metabolitov je inhibítoromregistrácieagregácie krvných doštičiek.

trombocytov. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie krvných doštičiek.

Vzhľadom na to, že aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné

alebo sú inhibované inými liečivami, nemusí byť inhibícia krvných doštičiek u všetkých pacientov

dostatočná.

platnos

ťou

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogreluenousa sledovala v 4 dvojito -zaslepených štúdiách zahŕňajúcich viac ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiach CURE, CLARITY a COMMIT sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané

v kombinácii s ASA a ďalšioučštandardnou liečbou.

Nedávny infarkt myokarduukon(IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenie

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym infarktom myokardus (<35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne zaradeníLiekdo skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.

V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znižuje výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u

pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až 11,7 [p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku ≤75 rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.

Akútny koronárny syndrómregistrácie

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu. Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad

horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka 300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) alebo do skupiny užívajúcej placebo

(N=6303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75-325 mg jedenkrát denne)

a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6%) pacientov

dostávalo sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa.ťouViac ako 90% pacientov dostávalo heparíny a relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a placeba významne ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.

[kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokarduplatnos(IM), alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3%) v skupine liečenej klopidogrelom a 719 (11,4%) v skupine liečenej placebom. V skupine

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne sledovaný ukazovateľ

liečenej klopidogrelom sa dosiahlo 20% zníženie relatívneho rizika (95% CI 10% - 28%; p = 0,00009), [v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17%, 29% zníženie sa dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s

implantáciou stentu alebo bez neho a 10% keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (coronary artery bypass graft, CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny

ukazovateľ) sa počas 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných intervalov štúdie znížilo o 22% (CI:8,6;

 

enou

33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4) 4% (CI:-26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) a 14% (CI: -31,6; 44,2). Prínos

 

č

pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel+ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej nezvyšoval,

zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

 

s

Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie

(RRR = 43,3%; CI:ukon24,3%, 57,5%) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR % 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Liek

 

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť,

IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom 1 035 (16,5%) a v skupine liečenej placebom 1 187 (18,8%). V skupine liečenej klopidogrelom sa znížilo relatívne riziko o 14% (95% CI z 6% -21%, p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6%) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8%) v skupine liečenej placebom]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2172 pacientov (17% z celkového počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2% RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený

primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9% RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami štúdie. Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhotrvajúcej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov, betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle od dávky ASA (75-325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách CLARITY

a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST

do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka

300 mg , ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=1752) alebo placebo (n=1739), v obidvoch

skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do

162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárny

pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia bol primárny cieľový ukazovateregistrácieľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7%

cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme

pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou angiografiou. U

žien a 29,2 % pacientov ≥ 65 rokov. Z celkového počtu 99,7% pacientov dostávalo fibrinolytiká (s

fibrínovou špecificitou: 68,7%, bez fibrínovej špecificity: 31,1%), 89,5% heparín, 78,7% beta-

blokátory, 54,7% ACE inhibítory a 63% statíny.

 

ou

ť

platnos

 

Pätnásť percent (15,0%) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7% v skupine s placebom dosiahlo

primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7% redukciu absolútneho rizika a 36% redukciu

relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95% CI: 24,47%; p < 0,001), hlavne týkajúcej sa redukcie

okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných

podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika

alebo heparínu.

enou

 

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom príznakov suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacientič užívali klopidogrel (75 mg/deň, n=22961) alebo placebo (n=22 891), v kombináciiukons ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice.

Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8% žien, 58,4% pacientov ≥ 60 rokov (26% ≥ 70 rokov) a 54,5% pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrelssignifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7% (p = 0,029)Lieka relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9% (p=0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5% a 0,9%. Tento prínos bol konzistentný

v celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje. Priemerné vrcholové hladiny nezmeneného klopidogrelu v plazme (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po jednorazovej 75 mg perorálnej dávke) sa dosahujú približne 45 min po požití dávky. Na základe merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na viac ako 50%.

Distribúcia

Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci metabolit (neaktívny) sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98% resp. 94%). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu

nesaturovateľná.

Metabolizmus

Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. In vitro a in vivo sa klopidogrel metabolizuje dvomi hlavnými metabolickými dráhami: jedna sprostredkovaná esterázami a vedúca k hydrolýze na neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna sprostredkovaná cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na prechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následný metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vyúsťuje do vzniku aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. In vitro je táto metabolická dráha sprostredkovaná enzýmami CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu

trombocytov.

Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného C bolo u ľudí približne 50% klopidogrelu vylúčeného močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovej perorálnej 75 mg dávke je polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.

Eliminácia14registrácie

Farmakogenetika

Klopidogrel aktivuje niekoľko polymorfných enzýmov CYP450. Pri tvorbe aktívneho metabolitu

a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19. Farmakokinetika aktívneho

metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťované ex vivo skúškami agregácie doštičiek, sa

líšia podľa genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný metabolizmus,

platnos

Alely CYP2C19*2

kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za zníženýťmetabolizmus.ou

a CYP2C19*3 sú zodpovedné za 85 % zredukovanej funkcie aliel u bielej rasy a 99 % u ázijskej rasy. K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým metabolizmom patria CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8 ale tieto sa v celkovej populácii vyskytujú menej často. Uverejnené frekvencie pre časté fenotypy

a genotypy CYP2C19 sú v nižšie uvedenej tabuľke.

Frekvencia fenotypu a genotypu CYP2C19

 

 

Frekvencia (%)

 

 

 

enou

Biela rasa

Čierna rasa

Žltá rasa

 

(n=1356)

(n=966)

(n=573)

 

 

 

 

Extenzívny metabolizmus: CYP2C19*1/*1

č

Intermediálny metabolizmus: CYP2C19*1/*2 alebo *1/*3

 

 

Pomalý metabolizmus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 alebo *3/*3

ukon

 

 

 

 

Doposiaľ bolsvplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho metabolitu klopidogrelu

Liek

 

 

 

 

hodnotený u 227 osôb zo 7 publikovaných štúdií. Znížený CYP2C19 metabolizmus viedol k poklesu Cmax a AUC aktívneho metabolitu o 30 – 50 % u intermediálnych a pomalých metabolizátorov po 300 mg alebo 600 mg nasycovacích dávkach a 75 mg udržiavacích dávkach. Nižšia expozícia aktívneho metabolitu má za následok menšiu inhibíciu krvných doštičiek alebo ich vyššiu reziduálnu reaktivitu. Znížené protidoštičkové odpovede na klopidogrel boli doposiaľ popísané pre intermediálne a pomalé metabolizátory v 21 hlásených štúdiách, ktoré zahŕňali 4520 osôb. V závislosti od metódy použitej na vyhodnotenie odpovede je relatívny rozdiel v protidoštičkovej odpovedi medzi jednotlivými skupinami genotypov naprieč štúdiami rôzny, ale zvyčajne je väčší ako 30 %.

Súvislosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom bolá vyhodnotená v 2 post hoc analýzach klinických štúdií (podštúdie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1,477]) a v 5 kohortných štúdiách (celkovo n=6,489). V štúdii CLARITY a v jednej z kohortných štúdií (n=765; Trenk) sa výskyt kardiovaskulárnych príhod súvisiaci s genotypom výrazne nelíšil. V štúdii TRITON- TIMI 38 a v 3 kohortných štúdiách (n=3,513; Collet, Sibbing, Giusti) sa u pacientov so stavom

zhoršeného metabolizátora (kombinácia intermediálneho a pomalého) vyskytovali kardiovaskulárne príhody (smrť, infarkt myokardu a mŕtvica) alebo trombóza stentu vo vyššej miere v porovnaní

s extenzívnymi metabolizátormi. V piatej kohortnej štúdii (n=2,208; Simon) sa pozoroval zvýšený výskyt príhod iba u pomalých metabolizátorov.

Farmakogenetické testy môžu identifikovať genotypy súvisiace s variabilitou aktivity CYP2C19.

Môžu existovať genetické alternatívy iných enzýmov CYP450 so schopnosťou ovplyvniť tvorbu aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Osobitné skupiny populácie registrácie

U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Poškodenie funkcie obličiek

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, u pacientov s ťažkou poruchou funkcie

obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie

trombocytov nižšia (25%) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak predĺženie doby krvácania bolo

podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

Poškodenie funkcie pečene

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so závažným

poškodením pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácieťtrombocytovou

podobná tej, ktorá bola

pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo tiež v obidvoch skupinách podobné.

Rasa

Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálneho a pomalého CYP2C19 metabolizmu sa

líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúry je dostupné obmedzené

 

 

enou

množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotilplatnosklinický dosah genotypu tohto cytochrómu na

klinický výsledok príhod.

 

 

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

 

č

ukon

 

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej 25 násobok

expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.

Pri veľmi vysokýchs dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli žalúdočné ťažkosti (gastritída,Liekerózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych in vitro a in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené

s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do

Filmotvorný povlak:
Karnaubský vosk
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
ťou platnos

materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:

Manitol (E421)

Makrogol 6000 Mikrokryštalická celulóza Ricínový olej hydrogenovaný Hydroxypropylcelulóza

Obal:

Hypromelóza (E464) Laktóza

Trioktan glycerolu (E1518) Oxid titaničitý (E171)

Oxid železitý červený (E172)

registrácie

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

4x1, 30x1 a 100x1 filmom obalených tabliet balených v hliníkových perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou, v papierových škatuliach.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

 

enou

č

6.5 Druh obalu a obsah balenia

ukon

 

Nie všetky sveľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6LiekŠpeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/08/464/015 – Papierová škatuľa so 4x1 filmom obalenými tabletami v hliníkových perforovaných jednodávkových blistroch

EU/1/08/464/016 – Papierová škatuľa s 30x1 filmom obalenými tabletami v hliníkových perforovaných jednodávkových blistroch

EU/1/08/464/017 – Papierová škatuľa so 100x1 filmom obalenými tabletami v hliníkových perforovaných jednodávkových blistroch

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16.júl 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

ť

 

 

 

enou

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

Liek

s

ukon

 

 

 

registrácie

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis