Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Clopidogrel Hexal (clopidogrel) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Filmom obalená tableta.

1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel HEXAL 75 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme besilátu).
Pomocné látky: každá filmom obalená tableta obsahuje 3,80 mg hydrogenovaného ricínového oleja. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Biele až sivobiele, mramorové, okrúhle a bikonvexné filmom obalenéregistrácietablety.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

 

 

 

 

 

ť

Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhodouu dospelých:

 

 

 

 

 

platnos

u pacientov po infarkte myokardu (časový interval začiatku liečby je od niekoľkých dní až

 

do 35 dní), po ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhode (časový interval začiatku liečby

 

je od 7 dní do menej ako 6 mesiacov) alebo s di gnostikovaným periférnym arteriálnym

 

ochorením.

 

enou

 

 

 

 

 

 

u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

 

-

bez elevácie ST segmentu ( stabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu),

 

 

vrátane pacientov podrob ných zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v

 

 

 

ukon

 

 

 

-

kombinácii s kyseli oučacetylsalicylovou (ASA).

 

akútny infarkt my kardu s eleváciou ST segmentu v kombinácii s ASA u farmakologicky

 

 

liečených pacientov vhodných pre trombolytickú liečbu.

 

 

 

s

 

 

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

 

 

 

Liek

 

 

 

Dávkovanie

 

 

 

 

Dospelí a pacienti vo vyššom veku

 

Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg.

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

-bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu): liečba klopidogrelom musí byť iniciovaná jednou počiatočnou nasycovacou dávkou 300 mg, s následným podávaním klopidogrelu v dávke 75 mg jedenkrát denne (v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) od 75 mg do 325 mg denne). Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom krvácania, neodporúča sa, aby dávka ASA bola vyššia ako

100 mg. Optimálna dĺžka liečby nebola formálne stanovená. Údaje získané z klinického skúšania podporujú užívanie liečiva počas 12 mesiacov a maximálny prínos bol pozorovaný v treťom mesiaci užívania (pozri časť 5.1).

-akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa musí podávať ako jedna denná dávka 75 mg iniciovaná nasycovacou dávkou 300 mg, v kombinácii s ASA a s trombolytikami alebo bez nich. U pacientov starších ako 75 rokov musí byť liečba klopidogrelom iniciovaná bez nasycovacej dávky. Kombinovaná liečba sa musí začať čo najskôr ako je to možné po vzniku príznakov a musí pokračovať najmenej štyri týždne. Prínos kombinácie klopidogrelu s ASA dlhšie ako štyri týždne nebol sledovaný v tomto nastavení (pozri časť 5.1.).

V prípade vynechania dávky:

Počas nasledujúcich 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť vynechanú dávku ihneď a nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase.

Po uplynutí viac ako 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť nasledujúcu dávku až vo zvyčajnom čase a neužívať dvojitú dávku.

 

Pediatrická populácia

 

 

registrácie

 

Klopidogrel sa nesmie používať u detí z dôvodu obáv týkajúcich sa účinnosti (pozri

 

časť 5.1).

 

 

 

 

Poškodenie funkcie obličiek

 

 

 

 

Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené (pozri

 

časť 4.4).

 

 

 

 

Poškodenie funkcie pečene

 

ťou

 

 

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým och rením pečene, ktorí môžu mať

 

hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť 4.4).

 

 

4.3

Kontraindikácie

platnos

 

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Môže sa podávať s jedlom alebo nalačno.

Hypersenzitivita na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Ťažké poškodenie pečene.č

Aktívne patologické krváca ie ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálna hemorágia.enou

4.4 Osobitné upozorneniaukona opatrenia pri používaní

Lieks Poruchy krvi a rvácania

Vzhľadom na r ziko krvácania a nežiaducich hematologických reakcií, musí sa ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len čo sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace pre krvácanie (pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach, klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi (non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs) vrátane Cox-2 inhibítorov. U pacientov sa musia pozorne vyhľadávať akékoľvek známky krvácania, vrátane okultného krvácania a to najmä v prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súčasné užívanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného lieku je dočasne nežiaduce, musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a zubára o užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou

pacientom s léziami a s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) sa musí hlásiť lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.

Nedávna ischemická cievna mozgová príhoda registrácie

Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: U pacientov, ktorí sú pomalí CYP2C19 metabolizéri, sa pri odporúčanom dávkovaní klopidogrelu tvorí menej aktívneho metabolitu a má nižší vplyv na funkciu trombocytov. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu paci nta.

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastooučne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohtoťenzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.

Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv silno alebo mierne inhibujúcich CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).

Poruchy obličiek

 

enou

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom pacientovplatnoss renálnym poškodením sú nedostatočné.

Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Poruchy pečene

 

č

Skúsenosti liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene, ktorí môžu mať hemoragickú

 

ukon

diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Pomocné látky

s

je ricínový olej hydrogenovaný, ktorý môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti

Clopidogrel HEXAL obsah

a hnačku.

 

 

4.5 Liekové a iné interakcie

Perorálne antikoagulanciá:Liek

súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa

neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4). Hoci podávanie klopidogrelu 75 mg/deň neovplyvnilo farmakokinetiku S-warfarínu alebo medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) u pacientov užívajúcich dlhodobo warfarín, podávanie klopidogrelu s warfarínom zvyšuje riziko krvácania vzhľadom na vzájomne nezávislé účinky na hemostázu.

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: pacientom, ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvňuje klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu ADP- indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne nepredlžuje výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamických

interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu 1 roka (pozri časť 5.1).

Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA. (pozri časť 4.8).

Iné súčasne podávané lieky:

 

registrácie

 

 

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19,

 

ou

 

predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohtoťenzýmu by vyústilo do znížených

hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažn sť tejto interakcie je nejasná.

NSAIDs: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAID nie je

v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácan a pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).

Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčas ému používaniu liečiv silno alebo mierne

inhibujúcich CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

 

K liečivám inhibujúcim CYP2C19 patria: ome razol a esomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín,

 

 

platnos

moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tikl pidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín,

oxkarbamazepín a chloramfenikol.

 

 

Inhibítory protónovej pumpy (PPI):

 

 

enou

 

č

 

Podávanie omeprazolu 80 mg de e buď v rovnakom čase ako klopidogrel alebo s 12 hodinovým

ukon

 

 

odstupom znížilo expozíciu a tívnemu metabolitu o 45% (nasycovacia dávka) a o 40% (udržiavacia dávka). Tento pokles bol spojený so znížením inhibície agregácie trombocytov o 39% (nasycovacia

dávka) a 21% (udržiavacia dávka). Predpokladá sa, že esomeprazol vykazuje s klopidogrelom rovnakú

interakciu.

s

NekonzistentnéLiekúdaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK) / farmakodynamickej (PD) interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám boli hlásené aj z observačných aj

z klinických štúdií. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému užívaniu omeprazolu alebo esomeprazolu (pozri časť 4.4).

U pantoprazolu a lansoprazolu sa pozorovalo menej výrazné zníženie expozície metabolitu. Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu sa pri súčasnej liečbe pantoprazolom 80 mg jedenkrát denne znížili o 20% (nasycovacia dávka) a o 14% (udržiavacia dávka). Toto bolo spojené so znížením priemernej inhibície agregácie trombocytov o 15% a o 11%. Tieto výsledky dokazujú, že klopidogrel sa môže podávať súčasne s pantoprazolom.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory (okrem cimetidínu, ktorý je CYP2C19 inhibítor) alebo antacidá, zasahujú do protidoštičkového pôsobenia klopidogrelu.

Iné súčasne podávané lieky:

Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.

Súčasné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid, ktoré sú metabolizované CYP2C9, môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekovýchregistrácieinterakcií, n boli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s

aterotrombotickým ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom súčasne však užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

 

 

ou

 

ť

Gravidita

platnos

 

 

 

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku klopidogrelu počas tehotenstva, preto sa v rámci bezpečnostných opatrení jeho užívanie počas tehotenstva neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali riame ani nepriame účinky klopidogrelu na graviditu,

embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Laktácia

 

 

enou

 

 

 

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách

 

 

č

preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby klopidogrelom sa

 

 

ukon

 

z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.

Fertilita

s

 

 

Štúdie na zvieratách nepreukázali vplyv klopidogrelu na fertilitu.

 

Liek

 

 

4.7 Ovplyvn nie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá buď žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce účinky pozorované v štúdiach CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené ďalej. V CAPRIE bola dávka klopidogrelu 75 mg/deň dobre tolerovaná v porovnaní s ASA 325 mg/deň. Celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň v tejto štúdii bola podobná ako tolerancia ASA

325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA 9,3 %. Incidencia klinicky závažného krvácania bola pri klopidogrele podobná ako a pri ASA.

V CURE v priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu. U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel plus ASA sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6 % a pri placebe plus ASA v 6,3 %.

V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel plus ASA vs skupina placebo plus ASA. Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami. Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.

 

registrácie

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebráln ho krvácania

nízka a podobná v obidvoch skupinách.

 

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických š údií alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (≥1/100, <1/10); menej časté (≥1/1 000, <1/100); zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových

Časté

 

Menej časté

 

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

 

 

 

 

 

 

 

 

ou

 

systémov

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy krvi a

 

 

 

 

Trombocytopé ia,

 

Neutropénia, aj

Trombotická

lymfatického

 

 

 

 

leukopénia,

 

závažná

trombocytopenická

systému

 

 

 

 

eozinofí ia

 

 

purpura (TTP)

 

 

 

 

 

enou

platnos

 

(pozri časť 4.4),

 

 

 

 

 

 

aplastická anémia,

 

 

 

 

 

 

 

 

pancytopénia,

 

 

 

 

 

 

 

 

agranulocytóza,

 

 

 

 

 

 

 

 

ťažká

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocytopénia,

 

 

 

 

č

 

 

 

granulocytopénia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anémia

Poruchy

 

 

ukon

 

 

 

 

Sérová choroba,

imunitného systému

 

 

 

 

 

anafylaktoidné

 

s

 

 

 

 

 

 

reakcie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psychické poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

Halucinácie,

Liek

 

 

 

 

 

 

 

 

zmätenosť

Poruchy nervového

 

 

Intrakraniálne

 

 

Poruchy chute

systému

 

 

 

 

krvácanie (niektoré

 

 

 

 

 

 

 

prípady boli

 

 

 

 

 

 

 

 

hlásené s fatálnym

 

 

 

 

 

 

 

 

koncom),

 

 

 

 

 

 

 

 

parestézia, závrat

 

 

 

Poruchy oka

 

 

 

 

Krvácanie oka

 

 

 

 

 

 

 

 

(konjuktiválne,

 

 

 

 

 

 

 

 

okulárne,

 

 

 

 

 

 

 

 

sietnicové)

 

 

 

Poruchy ucha a

 

 

 

 

 

 

 

Vertigo

 

labyrintu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ciev

 

Hematóm

 

 

Závažná hemoragia,

 

 

 

 

 

 

hemoragia z

 

 

 

 

 

 

pooperačných rán,

 

 

 

 

 

 

vaskulitída,

 

 

 

 

 

 

hypotenzia

Poruchy dýchacej

 

Epistaxa

 

 

Krvácanie z

sústavy, hrudníka a

 

 

 

 

respiračného traktu

mediastína

 

 

 

 

 

(hemoptýza, pľúcna

 

 

 

 

 

 

hemoragia),

 

 

 

 

 

 

bronchospazmus,

 

 

 

 

 

 

intersticiálna

 

 

 

 

 

 

pneumonitída

Poruchy

 

Gastrointestinálne

Gastrický

Retroperitoneálne

Gastrointestinálne a

gastrointestinálneho

krvácanie, hnačka,

a duodenálny vred,

krvácanie

retroperitoneálne

traktu

 

abdominálna

gastritída, vracanie,

registrácie

 

 

krvácanie s

 

 

bolesť, dyspepsia

nauzea, obstipácia,

 

fatálnym koncom,

 

 

 

 

flatulancia

 

pankreatitída,

 

 

 

 

 

 

kolitída (vrátane

 

 

 

 

 

 

ulceróznej a

 

 

 

 

 

 

lymfocytickej

 

 

 

 

 

 

kolitídy),

 

 

 

 

 

 

stomatitída

Poruchy pečene a

 

 

 

 

ou

Akútne zlyhanie

 

 

 

 

 

žlčových ciest

 

 

 

(p rpplatnosra)

 

pečene, hepatitída,

 

 

 

 

 

epidermálna

 

 

 

 

ť

abnormálne

 

 

 

 

 

 

hodnoty

 

 

 

 

 

 

pečeňových testov

Poruchy kože a

 

Modrina

Vyrážk , pruritus,

 

Bulózna dermatitída

podkožného tkaniva

 

 

krvácanie kože

 

(toxická

 

 

 

enou

 

nekrolýza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stevensov-

 

 

 

č

 

 

Johnsonov

 

 

 

 

 

syndróm, erythema

 

 

 

ukon

 

 

 

 

 

 

 

multiforme),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

angioedém,

 

s

 

 

 

erytematózna

 

 

 

 

vyrážka, urtikária,

Liek

 

 

 

ekzém, lichen

 

 

 

 

 

planus

 

 

 

 

 

 

Poruchy kostrovej a

 

 

 

 

Muskulo-skeletálne

svalovej sústavy a

 

 

 

 

 

krvácanie

spojivového tkaniva

 

 

 

 

(hemartróza),

 

 

 

 

 

 

artritída, artralgia,

 

 

 

 

 

 

myalgia

Poruchy obličiek a

 

 

 

Hematúria

 

Glomerulonefritída,

močových ciest

 

 

 

 

 

zvýšenie kreatinínu

 

 

 

 

 

 

v krvi

Celkové poruchy a

 

Krvácanie v mieste

 

 

Horúčka

reakcie v mieste

 

vpichu

 

 

 

podania

 

 

 

 

 

 

Laboratórne a

 

Predĺžený čas

 

 

funkčné vyšetrenia

 

krvácania, pokles

 

 

 

 

počtu neutrofilov,

 

 

 

 

pokles počtu

 

 

 

 

trombocytov

 

 

4.9Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciam z krvácania. Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba.

Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu kompenzovať transfúzia trombocytov.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

 

 

registrácie

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu,

ATC kód: B01AC-04.

ťou

 

Klopidogrel je neaktívna forma, ktorej jeden z metabolitov je inhibítorom agregácie krvných doštičiek.

Aby vznikol aktívny metabolit inhibujúci agregáciu krvných d štičiek, musí sa klopidogrel

metabolizovať enzýmami CYP450. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu

adenozín-difosfátu (ADP) na jeho P2Y12 receptory na p

vrchu krvných doštičiek a následnú ADP-

sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím i

hibuje agregáciu trombocytov. Kvôli

ireverzibilnej väzbe sú nechránené krvné doštičplatnosky po celú dobu svojho prežívania (približne 7-10 dní) inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie

trombocytov. Agregácia krvných doštičiek ind kovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie krvných doštičiek.

Vzhľadom na to, že aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné

 

 

enou

alebo sú inhibované inými liekmi, emusí byť inhibícia krvných doštičiek u všetkých pacientov

dostatočná.

 

č

ukon

 

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie

trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím až

siedmym dňom. Priemernás

hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí

Liek

 

 

rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40 - 60 %. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 4 dvojito -zaslepených štúdiach zahŕňajúcich viac ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiach CURE, CLARITY a COMMIT sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané

v kombinácii s ASA a ďalšiou štandardnou liečbou.

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenie

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.

V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znižuje výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2 až 16,4]; p=0,045), čo zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8 %) a ASA (6,0 %).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p=0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7 %; CI: 8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3 %; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie

výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = registrácie-4,0 %; CI: -22,5 až 11,7

[p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pa entov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku ≤75 rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.

priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrud íku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu.

Akútny koronárny syndróm

 

ou

 

 

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnymťkoronárnym syndrómom bez elevácie ST

segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v

 

platnos

 

Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe

minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do sku iny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka 300 mg, ďalej bola podávaná dávkaenou75 mg/deň, N=6 259) alebo do skupiny užívajúcej placebo (N=6 303), pričom obidvom skupinám b la v kombinácii podávaná ASA (75 - 325 mg jedenkrát

denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6 %) pacientov dostávalo sprievodnú liečbu antagonistamič receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90 % pacientov dostávalo heparíny a relatívny podielukonkrváca ia nebol pri podávaní klopidogrelu a placeba významne ovplyvnený sprievodnou liečb u heparínmi.

Počet pacientov, u ktorýchs došlo k príhode stanovenej ako primárne sledovaný ukazovateľ [kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3 %) v skupineLiekliečenej klopidogrelom a 719 (11,4 %) v skupine liečenej placebom. V skupine liečenej klop dogr lom sa dosiahlo 20 % zníženie relatívneho rizika (95 % CI 10 % - 28 %;

p = 0,00009), [v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17 %, 29 % zníženie sa dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez neho a 10 % keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (coronary artery bypass graft, CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa počas 0 - 1, 1 - 3, 3 - 6, 6 - 9 a 9 - 12 -mesačných intervalov štúdie znížilo o 22 % (CI:8,6; 33,4), 32 % (CI: 12,8; 46,4) 4 % (CI: -26,9; 26,7), 6 % (CI: -33,5; 34,3) a 14 % (CI: -31,6; 44,2). Prínos pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel+ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %, 57,5 %) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR % 18,2 %; CI: 6,5 %, 28,3 %).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom 1 035 (16,5 %) a v skupine liečenej placebom 1 187 (18,8 %). V skupine liečenej klopidogrelom sa

znížilo relatívne riziko o 14 % (95 % CI z 6 % - 21 %, p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6 %) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8 %) v skupine liečenej placebom]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2 172 pacientov (17 % z celkového počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2 % RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9 % RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami štúdie. Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhotrvajúc j kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky zn žujúce hladinu lipidov, betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle od dávky ASA (75 - 325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zasl p ných štúdiach CLARITY a

COMMIT.

registrácie

 

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3 491 pacientov so začiatk m infarktu myokardu s eleváciou ST

 

ou

do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacientiťdostávali klopidogrel (nasycovacia dávka

300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=1 752) alebo placebo (n=1 739), v obidvoch

platnos

 

skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do 162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti hep rín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní.

alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov

Primárny cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorýchenousa ner bila angiografia bol primárny cieľový ukazovateľ smrť

zahŕňala 19,7 % žien a 29,2 % paci tov ≥ 65 rokov. Z celkového počtu 99,7 % pacientov dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou:č 68,7 %, bez fibrínovej špecificity: 31,1 %), 89,5 % heparín, 78,7 % beta-blokátory, 54,7ukon% ACE inhibítory a 63 % statíny.

Pätnásť percent (15,0 %) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7 % v skupine s placebom dosiahlo primárny ciesľový kazovateľ, čo predstavuje 6,7 % redukciu absolútneho rizika a 36 % redukciu relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95 % CI: 24,47 %; p < 0,001), hlavne týkajúcej sa redukcieLiekokludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo heparínu.

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom príznakov suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n=22 961) alebo placebo

(n=22 891), v kombinácii s ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice. Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8 % žien, 58,4 % pacientov ≥ 60 rokov (26 % ≥ 70 rokov) a 54,5 % pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7 % (p=0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9 % (p=0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5 % a 0,9 %. Tento prínos bol konzistentný v celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24 hodín.

Deti a dospievajúci

V štúdii, v ktorej sa postupne zvyšovala dávka, sa u 86 novorodencov alebo dojčiat vo veku

do 24 mesiacov s rizikom trombózy (PICOLO) hodnotil klopidogrel v stúpajúcich dávkach 0,01; 0,1 a 0,2 mg/kg u novorodencov a dojčiat a 0,15 mg/kg iba u novorodencov. Pri dávke 0,2 mg/kg sa dosiahlo priemerné percento inhibície 49,3 % (5 µM ADP-indukovanej agregácie trombocytov), ktoré bolo porovnateľné s dospelými užívajúcimi Plavix 75 mg/deň.

V randomizovanej, dvojito-zaslepenej, paralelnej štúdii (CLARINET) sa 906 pediatrických pacientov (novorodencov a dojčiat) s cyanotickou vrodenou srdcovou chybou zmiernenou systémovo-pľúcnym arteriálnym skratom (BT shuntom) randomizovalo na pacientov užívajúcich 0,2 mg/kg klopidogrelu (n=467) alebo placebo (m=439) súčasne so sprievodnou základnou liečbou až do operácie druhej fázy. Priemerná doba medzi chirurgickým vytvorením shuntu a prvým podaním lieku bola 20 dní. Približne

88 % pacientov užívalo súčasne kyselinu acetylsalicylovú ASA (v rozmedzí od 1 do 23 mg/kg/deň).

dlhodobého sledovania nevznikli žiadne nové bezpečnostné obavy.

registrácie

Medzi skupinami sa nezaznamenal významný rozdiel, pokiaľ ide o kompozitný primárny koncový ukazovateľ smrti, trombózy shuntu alebo kardiologickou intervenciou pred 120 dňom života po udalosti považovanej za trombotickú príhodu (89 [19,1 %] zo skupiny užívajúcej klopidogrel

a 90 [20,5%] zo skupiny užívajúcej placebo) (pozri časť 4.2). Najčastejšie hlá ený nežiaduci účinok v skupine s klopidogrelom aj placebom bolo krvácanie; avšak výrazný rozd el v miere krvácania sa medzi skupinami nezaznamenal. V nasledujúcom sledovaní dlhodobej b zpečnosti dostalo

26 pacientov so shuntom klopidogrel vo veku jedného roku až do veku 18 mesiacov. Počas tohto

Štúdie CLARINET a PICOLO sa vykonali s použitím zarobenéhoťouroztoku klopidogrelu. V štúdii

 

 

 

 

platnos

relatívnej biologickej dostupnosti u dospelých preukázal zar bený roztok klopidogrelu podobný

rozsah a mierne vyššiu rýchlosť vstrebávania hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu

v porovnaní so zaregistrovanou tabletou.

 

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

 

Absorpcia

 

 

enou

 

 

 

 

 

Klopidogrel sa po jednorazovej a opakova ej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje.

Priemerné vrcholové hladiny nezm n ného klopidogrelu v plazme (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po

 

 

ukon

 

 

jednorazovej 75 mg perorálnej dávke)č sa dosahujú približne 45 min po požití dávky. Na základe

merania koncentrácie metab lit v klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na viac ako 50%.

Distribúcia

s

 

 

 

Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny

Liek

 

 

 

 

ľudskej plazmy (98% resp. 94%). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.

Metabolizmus

Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. In vitro a in vivo sa klopidogrel metabolizuje dvomi hlavnými metabolickými dráhami: jedna sprostredkovaná esterázami a vedúca k hydrolýze na neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna sprostredkovaná cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na prechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následný metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vyúsťuje do vzniku aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. In vitro je táto metabolická dráha sprostredkovaná enzýmami CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu trombocytov.

Cmax aktívneho metabolitu je dvakrát vyššia po jednorazovej nasycovacej dávke 300 mg klopidogrelu ako po štyroch dňoch udržiavacej dávky 75 mg klopidogrelu. Cmax sa dosiahne približne za 30 až

60 minút po podaní.

Eliminácia

Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne 50% klopidogrelu vylúčeného močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovej perorálnej 75 mg dávke je polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.

Farmakogenetika

Pri tvorbe aktívneho metabolitu a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťované ex vivo skúškami agregácie doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný enzým, kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za nefunkčné enzýmy. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za väčšinu

zredukovanej funkcie aliel u pomalých metabolizérov kaukazskej rasy (85%) a ázijskej rasy (99%). K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým alebo žiadnym metabolizmomregistráciepatria m n j časté CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Pomalý metabolizér vlastní dva typy aliel so zníženou funkciou podľa

uvedeného vyššie. Publikované frekvencie pre genotypy pomalých CYP2C19 metabolizérov sú približne 2 % pre kaukazskú rasu, 4 % pre čiernu rasu a 14 % pre žltú rasu. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

V skríženej („crossover“) klinickej štúdii sa hodnotila farmakokinetická a antiagregačná odpoveď u 40 zdravých dobrovoľníkov, rozdelených do 4 skupín po 10 dobrovoľníkov podľa CYP2C19

metabolizmu (ultrarýchly, extenzívny, intermediálny a pomalý),oukt rým sa podával klopidogrel ť

metabolitu a priemernej inhibícii krvného zrážania (mean inhibition of platelet aggregation - IPA)

300 mg ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň a 600 mg ako úv dná dávka, následne 150 mg/deň počas 5 dní (ustálený stav). Žiadne významné rozdielyplatnosneb li zaznamenané v expozícii aktívnemu

medzi ultrarýchlymi, extenzívnymi a intermediálnymi metabolizérmi. Expozícia aktívnemu metabolitu

klopigodrelu sa znížila o 63-71 % u pomalých met bolizérov v porovnaní s extenzívnymi. Po

u extenzívnych metabolizérov na 39 % (24 h dín) a na 58 % (piaty deň) a u intermediálnych metabolizérov na 37 % (24 hodín) a a 60 % (piaty deň). Pri dávkovacom režime 600 mg/150 mg bola u pomalých metabolizérov expozícia aktívnemu metabolitu vyššia ako pri dávkovacom režime

dávkovacom režime 300 mg/75 mg sa u pomalých metabolizérov s priemernou IPA (5 μM ADP) znížila antiagregačná odpoveď na 24enou% (24 hodín) a na 37 % (piaty deň) v porovnaní s IPA

č 300 mg/75 mg. Okrem toho,ukonIPA bola 32 % (24 hodín) a 61 % (piaty deň), čo je vyššie ako

u pomalých metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg a bola rovnaká ako u ostatných

skupín CYP2C19 metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg. Vhodný dávkovací režim pre

túto populáciu pacientov zatiaľ nebol potvrdený výsledkami klinických štúdií. s V súlade s Liekvyššie uvedenými výsledkami, v metaanalýze zahrňujúcej 6 štúdií s 335 pacientmi

liečenými klop dogrelom v ustálenom stave, sa preukázalo, že expozícia aktívnemu metabolitu sa znížila o 28% u intermediálnych metabolizérov a o 72% u pomalých metabolizérov, zatiaľ čo sa inhibícia krvného zrážania (5 μM ADP) znížila s rozdielmi 5,9% a 21,4%, v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

Vplyv CYP2C19 genotypu na klinické výsledky u pacientov liečených klopidogrelom nebol hodnotený v prospektívnych, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách. Vykonalo sa množstvo retrospektívnych analýz, avšak na vyhodnotenie tohto účinku pre pacientov liečených klopidogrelom existujú genotypové výsledky: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), a ACTIVE-A (n=601), ako aj počet publikovaných kohortných štúdií.

V TRITON-TIMI 38 a v troch kohortných štúdiách (Collet, Sibbing, Giusti) bol zvýšený výskyt kardiovaskulárnych príhod (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) alebo trombózy stentu u kombinovanej skupiny intermediálnych a pomalých metabolizérov

v porovnaní so skupinou extenzívnych metabolizérov.

V CHARISMA a jednej kohortnej štúdii (Simon) sa zvýšil výskyt nežiaducich príhod iba u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a jednej kohortnej štúdii (Trenk) sa nezaznamenal zvýšený výskyt nežiaducich príhod vzhľadom na stupeň metabolizácie.

Žiadna z týchto analýz nebola dostatočná na určenie rozdielov vo výsledkoch u pomalých metabolizérov.

Osobitné skupiny populácie

U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Poškodenie funkcie obličiek

registrácie

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP-indukovanej agregá ie trombocytov nižšia (25%) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak predĺženie doby krvácania bolo podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem oho bola klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

Poškodenie funkcie pečene

 

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so závažným

 

ou

poškodením pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie tr mbocytov podobná tej, ktorá bola

 

ť

pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo tiež v obidvoch skupinách

podobné.

 

Rasa

Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálneho a pomalého CYP2C19 metabolizmu sa

líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúry je dostupné obmedzené

množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotilplatnosklinický dosah genotypu tohto cytochrómu na

klinický výsledok príhod.

enou

 

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

 

č

Najčastejšie pozorovaným úči kom počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli

zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej 25 násobok

expozície pozorovanej ľ dí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové

enzýmy zúčastnené na metabolizme.ukon

Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel

pozorovaný účinoksna pečeňové enzýmy.

Pri veľmiLiekvysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli žalúdočné ťažkosti (gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych in vitro a in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do

materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Makrogol 6000

Mikrokryštalická celulóza (E460)

Krospovidón typu A

Hydrogenovaný ricínový olej

Obal:

Makrogol 6000

Etylcelulóza (E462)

Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

registrácie

Neaplikovateľné.

 

6.3Čas použiteľnosti

Uchovávajte v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou.

 

 

ou

3 roky

ť

 

 

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

 

 

platnos

 

6.5Druh obalu a obsah balenia

 

 

 

 

enou

 

 

 

č

Hliníkové/hliníkové blistre obsahujúce 14, 28, 30, 50, 84, 90 a 100 filmom obalených tabliet balených

 

 

ukon

 

v papierových škatuliach.

 

 

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

 

s

 

 

 

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Liek

 

 

 

 

Žiadne zvláštne požiadavky.

 

 

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Acino Pharma GmbH

Am Windfeld 35

83714 Miesbach

Nemecko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/09/534/001 – 007

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

28.07.2009

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/

 

 

 

 

 

ou

registrácie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

enou

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

Liek

s

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis