Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Clopidogrel Qualimed (clopidogrel hydrochloride) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - B01AC06

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuClopidogrel Qualimed
Kód ATC klasifikácieB01AC06
Látkaclopidogrel hydrochloride
VýrobcaQualimed

1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel Qualimed 75 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (ako hydrochlorid).

Pomocné látky:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 13 mg hydrogenovaného ricínového oleja. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.

LIEKOVÁ FORMA

 

 

registrácie

Filmom obalená tableta.

 

 

Ružové, okrúhle a mierne konvexné filmom obalené tablety.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

 

 

 

 

 

4.1

Terapeutické indikácie

 

ťou

 

Prevencia aterotrombotických príhod

 

 

 

Klopidogrel je indikovaný:

 

 

 

u dospelých pacientov po infarkte myokardu (od

iekoľkých dní až do 35 dní), po ischemickej

 

náhlej cievnej mozgovej príhode (od 7 dní do menej ako 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným

 

periférnym arteriálnym ochorením.

platnos

 

Pre podrobnejšie informácie pozri časť 5.1.

 

 

 

 

 

 

4.2

Dávkovanie a spôsob podávania

 

 

 

Dávkovanie

 

 

 

 

Dospelí a pacienti vo vyššom veku

 

 

 

Klopidogrel sa má užívať v jednejenoudennej dávke 75 mg s jedlom alebo nalačno.

 

 

 

č

 

 

 

V prípade vynechania dávky:

 

 

 

 

Počas nasledujúcich 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť

 

 

 

vynechanú dávku ihneď a nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase.

 

Po plynutí viac ako 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť

 

s

ukonnasledujúcu dávku až vo zvyčajnom čase a neužívať dvojitú dávku.

 

 

 

 

 

Pediatrická populácia

 

 

 

Klopidogrel sa nesmie používať u detí z dôvodu obáv týkajúcich sa účinnosti (pozri časť 5.1)

Poškodenie funkcie obličiek

 

 

 

Liek

 

 

 

 

 

 

Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Môže sa podávať s jedlom alebo nalačno.

4.3

Kontraindikácie

Precitlivenosť na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Ťažké poškodenie pečene.

Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálna hemorágia.

4.4

Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických reakcií, musí sa ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len čo sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace pre krvácanie (pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach, klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a tiež u pac entov, ktorí sú liečení ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými prot zápalovými liekmi vrátane Cox-2 inhibítorov. U pacientov sa musia pozorne vyhľadávať akékoľv k známky krvácania, vrátane okultného krvácania a to najmä v prvých týždňoch liečby a/al bo po invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súčasné užívanie klopidog elu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Poruchy krvi a krvácaniaregistrácie

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačnéhoťoulieku je dočasne nežiaduce, musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred zákrokomplatnosprerušiť. Pacienti musia informovať lekára a zubára o užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako

začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s léziami s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointestinálnymi a intraokulárnymi).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvác nia môže počas liečby klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať d hšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) sa musí hlásiť lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purp ra (TTP)

Veľmi zriedkavo bola po užívaní kl pid grelu, niekedy po krátkodobom užívaní, hlásená trombotická trombocytopenická purpura (TTP). Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická

hemolytická anémia sprevádza á buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo

horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane

plazmaferézy.

enou

 

č

Nedávna ischemickáukoncievna mozgová príhoda

Vzhľadom na nedostatok údajov sa podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody neodporúča.

CytochrómsP450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: U pacientov, ktorí sú pomalí CYP2C19 metabolizéri, sa pri odporúčanom Liekdáv ovaní klopidogrelu tvorí menej aktívneho metabolitu a má nižší vplyv na funkciu trombocytov.

K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.

Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv silno alebo mierne inhibujúcich CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).

Poruchy obličiek

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s poškodením funkcie obličiek sú nedostatočné. Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Poruchy pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje hydrogenovaný ricínový olej, ktorý môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti a hnačku.

4.5 Liekové a iné interakcie

75 mg/deň neovplyvnilo farmakokinetiku S-warfarínu alebo medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) u pacientov užívajúcich dlhodobo warfarín, podávanie klopidogrelu s warfarínom zvyšuje riziko krvácania vzhľadom na vzájomne nezávislé účinky na hemostázu.

Perorálne antikoagulanciá: súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulanciíregistráciesa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4). Hoci podávanie klopidogrelu

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: pacientom, ktorí sú liečení inhibítormi glykoprot ínu IIb/IIIa, sa musí klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zvýšil účinok ASAouna agregáciu trombocytov indukovanú kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mgťASA dvakrát denne po dobu jedného dňa výrazne nezvýšilo predĺženie času krvácania spô obené užívaním klopidogrelu. Existuje

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvnila klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu ADP-

klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínuplatnosa ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvnilo inhibíciu zrážania trombocytov indukovanú klopidogrelom.enouExistuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi

možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a ky elinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu 1 roka (pozri časť 5.1).

Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania

klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatr sť (p zri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosťčsú asného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou

alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky ukon

závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík a heparínu s ASA (pozri časť 4.8).

NSAIDs: v klinic ej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcichs sa interakciami s inými NSAID nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointe tinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s

LiekNSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).

Iné súčasne podávané lieky:

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu, by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.

Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv inhibujúcich CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

K liečivám inhibujúcim CYP2C19 patria: omeprazol a esomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbamazepín a chloramfenikol.

Inhibítory protónovej pumpy (PPI):

Podávanie omeprazolu 80 mg denne buď v rovnakom čase ako klopidogrel alebo s 12 hodinovým odstupom znížilo expozíciu aktívnemu metabolitu o 45% (nasycovacia dávka) a o 40% (udržiavacia dávka). Tento pokles bol spojený so znížením inhibície agregácie trombocytov o 39% (nasycovacia dávka) a 21% (udržiavacia dávka). Predpokladá sa, že esomeprazol vykazuje s klopidogrelom rovnakú interakciu.

z klinických štúdií. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému užívaniu omeprazolu alebo esomeprazolu (pozri časť 4.4).

Nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK) / farmakodynamickej (PD) interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám boli hlásené ajregistráciez observačných aj

U pantoprazolu a lansoprazolu sa pozorovalo menej výrazné zníženie expozície metaboli u. Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu sa pri súčasnej liečbe pantoprazolom 80 mg jedenkrát denne znížili o 20% (nasycovacia dávka) a o 14% (udržiavacia dávka). Toto bolo spojené o znížením priemernej inhibície agregácie trombocytov o 15% a o 11%. Tieto výsledky dokazujú, že klopidogrel sa môže podávať súčasne s pantoprazolom.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory (okrem cimetidínu, ktorý je CYP2C19 inhibítor) alebo antacidá, zasah jú do protidoštičkového

pôsobenia klopidogrelu.

 

ť

Iné súčasne podávané lieky:

 

platnos

ou

Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi. Ich

cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel

podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombi

áciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa

žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie. Súčasné podávanie fenobarbitalu, alebo estrogénu významne neovplyvnilo farmakodynamickú ktivitu klopidogrelu.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa ri súčasnom podávaní s klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvnili rozsah absorpcie klopidogrelu.

Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujúenouna t , že fenytoín a tolbutamid, ktoré sú metabolizované CYP2C9, môžu byť s klopidogrel m bezpečne podávané.

Odhliadnuc od horeuvedenýchč informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom sukonaterotrombotickým ochorením. Avšak pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom súčasne užívali rôznorodé liečivá vrátane diuretík, betablokátorov, ACEI, blokátorov kalciových kanál v, liečiv na zníženie hladiny cholesterolu, koronárnych vazodilatancií, antidiabetík (vrátane inz línu), antiepileptík a antagonistov GPIIb/IIIa bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 sFertilita, gravidita a laktácia

LiekGravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku klopidogrelu počas tehotenstva, preto sa v rámci bezpečnostných opatrení jeho užívanie počas tehotenstva neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nepreukazujú priame alebo nepriame škodlivé účinky klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývin, pôrod alebo postnatálny vývin (pozri časť 5.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby Clopidogrelom dura sa z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.

6

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali vplyv klopidogrelu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel má len zanedbateľný alebo žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné

V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel plus ASA vs skupina placebo plus

nežiaduce účinky pozorované v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené ďalej.

Tolerabilita klopidogrelu 75 mg/deň v štúdii CAPRIE bola porovnateľná s tolerabilitou ASA

325 mg/deň, bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Nežiaduce reakcie boli získané nielen z klinických

štúdií ale aj zo spontánnych hlásení.

 

 

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj

z postmarketingových skúseností je krvácanie.

 

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelomregistráciealebo ASA

9,3%. Incidencia klinicky závažného krvácania bola pri klopidogrele p d bná ako pri ASA.

V CURE v priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba

 

 

ou

 

ť

klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu.

U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu,

pri kombinácii klopidogrel plus ASA sa počet prípadov závaž ého krvácania vyskytol v 9,6% a pri

placebe plus ASA v 6,3%.

platnos

 

 

 

ASA. Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami. Toto bolo zhodné vo všetkých

podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami a typom fibrinolytickej alebo

heparínovej liečby.

 

enou

 

 

V COMMIT bol celkový počet ecerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania

nízka a podobná v obidvoch skupi ách.

 

č

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických štúdií alebo zo

ukon

 

spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií:

časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi

zriedkavé (<1/10 000).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

 

Trieda

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

 

 

s

 

 

 

 

 

orgánových

 

 

 

 

 

systémov

 

 

 

 

 

Poruchy krvi a

 

Trombocytopénia,

Neutropénia, aj

Trombotická

 

lymfatického

 

leukopénia,

závažná

trombocytopenická

 

systému

 

eozinofília

 

purpura (TTP)

Liek

 

 

 

 

(pozri časť 4.4),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aplastická anémia,

 

 

 

 

 

 

pancytopénia,

 

 

 

 

 

 

agranulocytóza,

 

 

 

 

 

 

ťažká

 

 

 

 

 

 

trombocytopénia,

 

 

 

 

 

 

granulocytopénia,

 

Trieda

 

Časté

Menej časté

Zriedkavé

 

Veľmi zriedkavé

 

 

orgánových

 

 

 

 

 

 

 

 

systémov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anémia

 

 

Poruchy

 

 

 

 

 

 

Sérová choroba,

 

 

imunitného

 

 

 

 

 

anafylaktoidné

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

reakcie

 

 

Psychické

 

 

 

 

 

 

Halucinácie,

 

 

poruchy

 

 

 

Vertigo

 

zmätenosť

 

 

Poruchy ucha a

 

 

 

registrácie

 

 

Poruchy

 

 

Intrakraniálne

 

 

 

Poruchy chute

 

 

nervového

 

 

krvácanie

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

(niektoré prípady

 

 

 

 

 

 

 

 

 

boli hlásené

 

 

 

 

 

 

 

 

 

s fatálnym

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koncom), bolesť

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hlavy, parestézia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

závrat

 

 

 

 

 

 

Poruchy oka

 

Krvácanie oka (do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

spojivky, oka,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

retiny)

 

 

 

 

 

 

labyrintu

 

 

 

ť

 

 

 

 

Poruchy ciev

Hematóm

 

 

ou

 

Závažná

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoragia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoragia z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pooperačných rán,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vaskulitída,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypotenzia

 

 

Poruchy

 

Epistaxa

platnos

 

 

 

Krvácanie z

 

 

dýchacej

 

 

 

 

 

respiračného traktu

 

 

sústavy,

 

 

 

 

 

(hemoptýza, pľúcna

 

 

hrudníka a

 

 

 

 

 

hemoragia),

 

 

mediastína

 

 

 

 

 

bronchospazmus,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intersticiálna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pneumónia

 

 

Poruchy

 

Gastroint sti ál e

Gastrický

Retroperitoneálne

Gastrointestinálne

 

 

gastrointestináln

č

a duodenálny

krvácanie

 

a retroperitoneálne

 

 

krvácani , hnačka,

 

 

 

eho traktu

ukon

vred, gastritída,

 

 

 

krvácanie s

 

 

 

abdomi álnaenou

 

 

 

 

 

 

 

b lesť, dyspepsia

vracanie, nauzea,

 

 

 

fatálnym koncom,

 

 

 

 

 

obstipácia,

 

 

 

pankreatitída,

 

 

 

 

 

flatulancia

 

 

 

kolitída (vrátane

 

 

s

 

 

 

 

 

ulceróznej

 

 

 

 

 

 

 

a lymfocytickej

 

 

 

 

 

 

 

kolitídy),

 

 

 

 

 

 

 

stomatitída

 

Liek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy pečene

 

 

 

 

 

Akútne zlyhanie

 

 

a žlčových ciest

 

 

 

 

 

pečene, hepatitída,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

abnormálne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hodnoty

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pečeňových testov

 

 

Poruchy kože a

Modrina

Vyrážka, pruritus,

 

 

 

Bulózna

 

 

podkožného

 

krvácanie do kože

 

 

 

dermatitída

 

 

tkaniva

 

 

(purpura)

 

 

 

(toxická

 

 

 

 

 

 

 

 

 

epidermálna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nekrolýza,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stevensov-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Johnsonov

 

Trieda

Časté

Menej časté

Zriedkavé

 

Veľmi zriedkavé

 

orgánových

 

 

 

 

 

 

systémov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

syndróm, erythema

 

 

 

 

 

 

multiforme),

 

 

 

 

 

 

angioedém,

 

 

 

 

 

 

erytematózna

 

 

 

 

 

 

vyrážka, urtikária,

 

 

 

 

 

 

ekzém, lichen

 

 

 

 

 

 

planus

 

Poruchy

 

 

 

 

Muskulo-skeletálne

 

kostrovej a

 

 

 

 

krvácanie

 

svalovej sústavy

 

 

 

 

(hema t óza),

 

a spojivového

 

 

 

 

artri ída, a algia,

 

tkaniva

 

 

 

 

myalgia

 

Poruchy obličiek

 

Hematúria

 

 

Glomerulonefritída,

 

a močových

 

 

 

 

zvýšenie kreatinínu

 

ciest

 

 

 

 

v krvi

 

Celkové poruchy

Krvácaniev v

 

 

 

Horúčka

 

a reakcie v

mieste vpichu

 

 

 

registrácie

 

mieste podania

 

 

 

 

 

Laboratórne a

 

Predĺžený čas

ou

 

 

 

funkčné

 

krvácania, pokles

 

 

 

vyšetrenia

 

počtu neutrofilov,

 

 

 

 

 

pokles počtu

ť

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocytov

 

 

 

 

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku

komplikáciam z krvácania . Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba. Nie je známe

žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia

 

 

platnos

predĺženého času krvácania, transfúzia trombocytov môže zvrátiť účinok klopidogrelu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

enou

 

Farmakodynamické vlastnosti

 

 

č

 

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC-

04.

 

 

Klopidogrelukonje neaktívna forma, ktorej jeden z metabolitov je inhibítorom agregácie krvných doštičiek. Aby vznikols aktívny metabolit inhibujúci agregáciu krvných doštičiek, musí sa klopidogrel metabolizovať enzýmami CYP450. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu

Liekadenozín-difosfátu (ADP) na jeho P2Y12 receptory na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP- sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. Kvôli

r verzibilnej väzbe sú nechránené krvné doštičky po celú dobu svojho prežívania (približne 7-10 dní) inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie trombocytov. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie krvných doštičiek.

Vzhľadom na to, že aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú inhibované inými liekmi, nemusí byť inhibícia krvných doštičiek u všetkých pacientov dostatočná.

Opakované dávky 75 mg/deň vyvolali výraznú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov už od prvého dňa; táto inhibícia sa postupne zvyšovala a dosiahla rovnovážny stav medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 4 dvojito-zaslepených štúdiách zahŕňajúcich viac

ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiách CURE, CLARITY a COMMIT sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané v kombinácii s ASA a ďalšou štandardnou liečbou.

akútnom infarkte myokardu.registrácie V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znížil výskyt nových ischemických p íhod (kombinovaný

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenie

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym

infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pac enti boli náhodne

zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od

1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po

ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA

(zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (i farkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u

10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov

 

ou

ť

liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtno ti, ako sekundárneho ukazovateľa,

neukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).

platnos

 

pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekon ným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne od išný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou

príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p = 0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky odlišný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až 11,7

[p = 0,639]). V podskupine analyz vanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku ≤75 rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v zníž ní relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody

skutočné alebo náhodné.

enou

 

č

Deti a dospievajúci

 

V štúdii, v ktorej sa postupne zvyšovala dávka, sa u 86 novorodencov alebo dojčiat vo veku

do 24 mesiacov s rizikom trombózy (PICOLO) hodnotil klopidogrel v stúpajúcich dávkach 0,01; 0,1

a 0,2 mg/kg u novorodencov a dojčiat a 0,15 mg/kg iba u novorodencov. Pri dávke 0,2 mg/kg sa

 

 

ukon

dosiahlo priemerné percento inhibície 49,3 % (5 µM ADP-indukovanej agregácie trombocytov), ktoré

 

s

 

bolo porovnateľné s dospelými užívajúcimi Plavix 75 mg/deň.

Liek

 

 

V randomizovanej, dvojito-zaslepenej, paralelnej štúdii (CLARINET) sa 906 pediatrických pacientov (novorodencov a dojčiat) s cyanotickou vrodenou srdcovou chybou zmiernenou systémovo-pľúcnym arteriálnym skratom (BT shuntom) randomizovalo na pacientov užívajúcich 0,2 mg/kg klopidogrelu (n=467) alebo placebo (m=439) súčasne so sprievodnou základnou liečbou až do operácie druhej fázy. Priemerná doba medzi chirurgickým vytvorením shuntu a prvým podaním lieku bola 20 dní. Približne 88 % pacientov užívalo súčasne kyselinu acetylsalicylovú ASA (v rozmedzí od 1 do 23 mg/kg/deň). Medzi skupinami sa nezaznamenal významný rozdiel, pokiaľ ide o kompozitný primárny koncový ukazovateľ smrti, trombózy shuntu alebo kardiologickou intervenciou pred 120 dňom života po udalosti považovanej za trombotickú príhodu (89 [19,1 %] zo skupiny užívajúcej klopidogrel

a 90 [20,5%] zo skupiny užívajúcej placebo) (pozri časť 4.2). Najčastejšie hlásený nežiaduci účinok

v skupine s klopidogrelom aj placebom bolo krvácanie; avšak výrazný rozdiel v miere krvácania sa medzi skupinami nezaznamenal. V nasledujúcom sledovaní dlhodobej bezpečnosti dostalo

26 pacientov so shuntom klopidogrel vo veku jedného roku až do veku 18 mesiacov. Počas tohto dlhodobého sledovania nevznikli žiadne nové bezpečnostné obavy.

Štúdie CLARINET a PICOLO sa vykonali s použitím zarobeného roztoku klopidogrelu. V štúdii relatívnej biologickej dostupnosti u dospelých preukázal zarobený roztok klopidogrelu podobný rozsah a mierne vyššiu rýchlosť vstrebávania hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu v porovnaní so zaregistrovanou tabletou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje. Priemerné vrcholové hladiny nezmeneného klopidogrelu v plazme (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po jednorazovej 75 mg perorálnej dávke) sa dosahujú približne 45 min po požití dávky. Na základe merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na viac ako 50%.

neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna sprostredkovaná cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje a prechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel.

Distribúcia

 

 

Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa in vitro reve zibilne viažu na proteíny

ľudskej plazmy (98% resp. 94%). Väzba je in vitro v širokom koncentračnomregistrácierozsahu

nesaturovateľná.

 

ou

Metabolizmus

 

 

 

 

ť

Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. In vitro a in vivo

a klopidogrel metabolizuje dvomi

hlavnými metabolickými dráhami: jedna sprostredkovaná esterázami a vedúca k hydrolýze na

 

platnos

 

Následný metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vyúsťuje do vzniku aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. In vitro je táto metabolická dráha sprostredkovaná enzýmami CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu trombocytov.

 

 

 

enou

Cmax aktívneho metabolitu je dvakrát vyššia po jednorazovej nasycovacej dávke 300 mg klopidogrelu

ako po štyroch dňoch udržiavac j dávky 75 mg klopidogrelu. Cmax sa dosiahne približne za 30 až

60 minút po podaní.

č

 

 

Eliminácia

ukon

 

 

 

 

Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne 50% klopidogrelu

vylúčeného moč m a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovej

perorálnej 75 mg dávke je polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom

podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.

 

s

Farmakogenetika

Liek

 

Pri tvorbe aktívneho metabolitu a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19. Farma okinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťované ex vivo skúškami agregácie doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný enzým, kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za nefunkčné enzýmy Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za väčšinu zredukovanej funkcie aliel u pomalých metabolizérov kaukazskej rasy (85%) a ázijskej rasy (99%). K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým alebo žiadnym metabolizmom patria menej časté CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Pomalý metabolizér vlastní dva typy aliel so zníženou funkciou podľa uvedeného vyššie. Publikované frekvencie pre genotypy pomalých CYP2C19 metabolizérov sú približne 2 % pre kaukazskú rasu, 4 % pre čiernu rasu a 14 % pre žltú rasu. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

V skríženej („crossover“) klinickej štúdii sa hodnotila farmakokinetická a antiagregačná odpoveď u 40 zdravých dobrovoľníkov, rozdelených do 4 skupín po 10 dobrovoľníkov podľa CYP2C19 metabolizmu (ultrarýchly, extenzívny, intermediálny a pomalý), ktorým sa podával klopidogrel

300 mg ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň a 600 mg ako úvodná dávka, následne 150 mg/deň počas 5 dní (ustálený stav). Žiadne významné rozdiely neboli zaznamenané v expozícii aktívnemu metabolitu a priemernej inhibícii krvného zrážania (mean inhibition of platelet aggregation - IPA) medzi ultrarýchlymi, extenzívnymi a intermediálnymi metabolizérmi. Expozícia aktívnemu metabolitu

u extenzívnych metabolizérov na 39 % (24 hodín) a na 58 % (piaty deň) a u intermediálnych metabolizérov na 37 % (24 hodín) a na 60 % (piaty deň). Pri dávkovacom režime 600 mg/150 mg bola u pomalých metabolizérov expozícia aktívnemu metabolitu vyššia ako pri dávkovacom režime

klopigodrelu sa znížila o 63-71 % u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi. Po dávkovacom režime 300 mg/75 mg sa u pomalých metabolizérov s priemernouregistrácieIPA (5 μM ADP) znížila antiagregačná odpoveď na 24 % (24 hodín) a na 37 % (piaty deň) v porovnaní s IPA

300 mg/75 mg. Okrem toho, IPA bola 32 % (24 hodín) a 61 % (piaty deň), čo je vyššie ako

u pomalých metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg a bola rovnaká ako u o tatných skupín CYP2C19 metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg. Vhodný dávkovací režim pre túto populáciu pacientov zatiaľ nebol potvrdený výsledkami klinických štúdií.

V súlade s vyššie uvedenými výsledkami, v metaanalýze zahrňujúcej 6 štúdií s 335 pacientmi liečenými klopidogrelom v ustálenom stave, sa preukázalo, že expozícia aktívnemu metabolitu sa znížila o 28% u intermediálnych metabolizérov a o 72% u pomalých metabolizérov, zatiaľ čo sa inhibícia krvného zrážania (5 μM ADP) znížila s rozdielmi 5,9% a 21,4%, v porovnaní s extenzívnymi

metabolizérmi.

ou

 

 

ť

Vplyv CYP2C19 genotypu na klinické výsledky u pacient v liečených klopidogrelom nebol

hodnotený v prospektívnych, randomizovaných,platnoskontrolova ých štúdiách. Vykonalo sa množstvo retrospektívnych analýz, avšak na vyhodnotenie toh o úči ku pre pacientov liečených klopidogrelom

existujú genotypové výsledky: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), ako aj počet pub ikov ných kohortných štúdií.

V TRITON-TIMI 38 a v troch kohortných štúdiách (Collet, Sibbing, Giusti) bol zvýšený výskyt kardiovaskulárnych príhod (kardiovaskenoulárna smrť, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) alebo trombózy stentu u kombinovanej skupiny intermediálnych a pomalých metabolizérov

v porovnaní so skupinou exte zív ych metabolizérov.

V CHARISMA a jednej čkohortn j štúdii (Simon) sa zvýšil výskyt nežiaducich príhod iba u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

V CURE, CLARITYukona jednej kohortnej štúdii (Trenk) sa nezaznamenal zvýšený výskyt nežiaducich príhod vzhľadom na stupeň metabolizácie.

Žiadna z týchto analýz nebola dostatočná na určenie rozdielov vo výsledkoch u pomalých metabolizérov.s

LiekOsobitné skupiny populácie

U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Poškodenie funkcie obličiek

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov nižšia (25%) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak predĺženie doby krvácania bolo podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

Poškodenie funkcie pečene

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so závažným poškodením pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov podobná tej, ktorá bola pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo tiež v obidvoch skupinách podobné.

Rasa

Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálneho a pomalého CYP2C19 metabolizmu sa líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúry je dostupné obmedzené množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotil klinický dosah genotypu tohto cytochrómu na klinický výsledok príhod.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovanými účinkami počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej 25 ná obok expozície pozorovanej u ľudí pri podávaní klinickej dávky 75 mg/deň a boli dôsledkom úč nku na pečeňové enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny

Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli žalúdočné ťažkosti

(gastritída, erózie a/alebo vomitus). Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogreluregistráciepri podávaní

myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke do 77 mg/kg/deň (predstavujúcej

najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí pri podávaní klinickej dávky 75 mg/deň).

 

 

ou

 

ť

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych in vitro a in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna

genotoxická aktivita.

platnos

 

 

 

potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podáv ní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývinu potomstva. Špecifické f rmakokinetické štúdie uskutočnené s

rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do

materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako

 

 

 

enou

aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť ch ti).

6.

FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1

 

č

Zoznam pomocných látok

 

ukon

 

Jadro tablety:

 

 

Celulóza, mikrokryštalická

 

Koloidný oxid remičitý

 

Krospovidón (typ A)

 

 

Makrogol 6000

 

 

 

s

 

 

Hydrogenovaný ricínový olej

Liek

 

 

Obaľovacia vrstva:

 

 

Hydroxypropylcelulóza (E463) Oxid titaničitý (E171) Červený oxid železitý (E172) Mastenec

Propylénglykol

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

Žiadne zvláštne požiadavky.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (OPA/Al/PVC-Al): 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 a 100 filmom obalenýchregistrácietabliet v škatuľke. Kalendárne OPA/Al/PVC-Al blistre obsahujúce 7, 14, 28, 56, 84 filmom obalených tabliet v škatuľke.

Perforované OPA/Al/PVC-Al blistre s jednotlivou dávkou obsahujúce 30 x 1 a 50 x 1 filmom obalených tabliet v škatuľke.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ou

 

Qualimed, 117 allee des Parcs, 69 800 Saint Priest, Francúzsko

ť

 

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/09/559/001-016

 

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

 

platnos

Dátum prvej registrácie: 21 september 2009.

 

 

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

 

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry

 

 

 

 

 

enou

 

 

 

č

 

http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

 

 

 

 

Liek

s

ukon

 

 

 

 

 

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis