Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Clopidogrel Sandoz (clopidogrel) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuClopidogrel Sandoz
Kód ATC klasifikácieB01AC04
Látkaclopidogrel
VýrobcaAcino Pharma GmbH

1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel Sandoz 75 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme besilátu). Pomocné látky: každá tableta obsahuje 3,80 mg hydrogenovaného ricínového oleja.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele až sivobiele, mramorové, okrúhle a bikonvexné filmom obalené tablety.

registrácie

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

 

 

 

ou

 

 

ť

 

 

platnos

 

Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých:

 

u pacientov po infarkte myokardu (časový in erval začiatku liečby je od niekoľkých dní

 

až do 35 dní), po ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhode (časový interval začiatku

 

liečby je od 7 dní do menej ako 6 mesiacov) ebo s diagnostikovaným periférnym

 

arteriálnym ochorením.

 

 

Podrobnejšie informácie sú uvedenéenouv časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podáva ia

Dospelí a pacienti vočvyššom veku

Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg s jedlom alebo nalačno.

Farmakogeneti a

Stav, pri ktorom je CYP2C19 slabým metabolizátorom, je spojený so zmenšenou odpoveďou na klopidogrel. Optimálna dávka pre pomalé metabolizátory ešte nebola stanovená (pozri časť 5.2).

P diatrickí pacienti

Bzpečnosť a účinnosť klopidogrelu u detí a adolescentov nebola stanovená.

Poškodenie funkcie obličiek

Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť 4.4).Liek

4.3

Kontraindikácie

 

Hypersenzitivita na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

 

Ťažké poškodenie pečene.

 

Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálna

 

hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poruchy krvi a krvácania

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických reakcií, musí sa ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len čo sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace pre krvácanie (pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačný h látkach, klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom krv cania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi (non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs) vrátane Cox-2 inhibítorov. U pacientov sa musia pozorne vyhľadávať akékoľvek známky krvácania, vrátane okultného krvácan a a to najmä v

prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po chirur

ickom zákroku.

Súčasné užívanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, p

tože môže zvýšiť

intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

registrácie

musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred zákrokom prerušiť. ťPacientioumusia informovať lekára a zubára o užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného lieku je dočasne nežiaduce,

začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s léziami a s predispozíciou ku krvácaniu ( ajmä gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

 

 

platnos

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom trvať dlhšie

ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) sa musí hlásiť

lekárovi.

enou

 

 

 

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

Trombotická trombocytopenickáčpurpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémiaukonsprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav, kt rý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.

Nedávna ischemickás cievna mozgová príhoda

Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody sa Liekvzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: Podľa údajov z literatúry sú pacienti s geneticky zníženou funkciou CYP2C19 vystavení menšiemu systémovému účinku aktívneho metabolitu klopidogrelu a majú znížené protidoštičkové odpovede a vo všeobecnosti sú vo vyššej miere vystavení kardiovaskulárnej príhode nasledujúcej po infarkte myokardu ako je to u pacientov s normálnou funkciou CYP2C19 (pozri časť 5.2).

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.

Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv inhibujúcich CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).

Poruchy obličiek

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s renálnym poškodením sú nedostatočné. Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Poruchy pečene

Skúsenosti liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Pomocné látky

Clopidogrel Sandoz obsahuje ricínový olej hydrogenovaný, ktorý môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti a hnačku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvňuje klopidogrelom sprostregistrácieedkovanú inhibíciu ADP- indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov

Perorálne antikoagulanciá: súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4).

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: pacientom, ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existujeťmožnosou ť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku

indukovanú kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne nepredlžuje

Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania

klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ni k opidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klo idogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania

trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi

krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnomplatnospodávaní p trebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (p zri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou

alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky

 

 

enou

závažného krvácania bol podobnýč ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA. (pozri

časť 4.8).

ukon

 

 

 

NSAIDs: v klinic ej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelusa naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich a interakciami s inými NSAID nie je

Liekv súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).

Iné súčasne podávané lieky:

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.

Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv inhibujúcich CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

K liečivám inhibujúcim CYP2C19 patria: omeprazol a esomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbamazepín a chloramfenikol.

Inhibítory protónovej pumpy (PPI):

V prierezovej („crossover“) klinickej štúdii sa podával klopidogrel (300 mg ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň) sám a s omeprazolom (80 mg v rovnakom čase ako klopidogrel) počas piatich dní. Keď sa podával klopidogrel súčasne s omeprazolom, expozícia aktívneho metabolitu klopigodrelu sa znížila na 45 %(prvý deň) a na 40 % (piaty deň). Pri súčasnom podávaní klopidogrelu

s omeprazolom sa znížila priemerná inhibícia krvného zrážania (IPA) 5 μM ADP na 39 % (24 hodín) a na 21 % (piaty deň). V ďalšej štúdii sa ukázalo, že podávanie klopidogrelu a omeprazolu

s 12 hodinovým rozdielom nezabránilo ich interakcii, ktorú vyvoláva inhibičný účinok omeprazolu na CYP2C19. Predpokladá sa, že esomeprazol vykazuje s klopidogrelom rovnakú interakciu.

Nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK) / farmakodynamickej (PD) interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám boli hlásenéregistrácieaj z observačných aj Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi.

z klinických štúdií. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému užívaniu omeprazolu

alebo esomeprazolu (pozri časť 4.4). Nie sú k dispozícii dostatočné informácie o farmakodynami kej interakcii klopidogrelu a ostatných inhibítorov protónovej pumpy.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory (okrem cimetidínu, ktorý je CYP2C19 inhibítor) alebo antacidá, zasahujú do prot doštičkového pôsobenia klopidogrelu.

Iné súčasne podávané lieky:

Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel

podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou aten l l a nifedipín, nepozorovali sa

Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómochplatnosdokázali, že karboxylovaný metabolit

žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.

ťou

Súčasné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmak

dynamické vlastnosti klopidogrelu

významne neovplyvnilo.

 

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súč snom podávaní s klopidogrelom nezmenila.

Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.

 

enou

 

klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cyt chrómu P450 2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeniu

plazmatickej hladiny takých liečiv, ako apríklad fenytoín, tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú

metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid môžu byť s klopidogrč lom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedenýchukoni formácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, neboli vykonané

štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s

aterotrombotickým ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom súčasne

však užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane

inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce

intera

s

cie.

4.6

F rtilita, gravidita a laktácia

LiekNie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku klopidogrelu počas tehotenstva, preto

sa v rámci bezpečnostných opatrení jeho užívanie počas tehotenstva neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame účinky klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby klopidogrelom sa

z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.

6

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá buď žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Skúsenosti z klinických štúdií:

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce účinky pozorované v štúdii CAPRIE sú uvedené ďalej. V CAPRIE bola dávka klopidogrelu 75 mg/deň dobre tolerovaná v porovnaní s ASA 325 mg/deň. Celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň v tejto štúdii bola podobná ako tolerancia ASA 325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopido relom alebo ASA 9,3 %. Klinicky závažné krvácanie sa pri klopidogrele vyskytlo u 1,4 % a pri ASA u 1,6 % pacientov. V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických štúdií alebo zo

 

spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté

 

 

 

 

 

 

 

registrácie

 

(≥1/100, <1/10); menej časté (≥1/1 000, <1/100); zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000); veľmi zriedkavé

 

(<1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí

 

klesajúcej závažnosti.

 

 

ou

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

Trieda orgánových

Časté

 

Menej časté

Zriedkavé

 

Veľmi zriedkavé

 

systémov

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy krvi a

 

 

 

Trombocytopénia,

Neutropénia, aj

Trombotická

 

lymfatického

 

 

 

leuko énia,

závažná

 

trombocytopenická

 

systému

 

 

 

eozinofília

 

 

purpura (TTP)

 

 

 

 

enou

platnos

 

 

(pozri časť 4.4),

 

 

 

 

 

 

 

aplastická anémia,

 

 

 

 

 

 

 

pancytopénia,

 

 

 

 

 

 

 

agranulocytóza,

 

 

 

 

 

 

 

ťažká

 

 

 

 

 

 

 

trombocytopénia,

 

 

 

č

 

 

 

granulocytopénia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anémia

 

Poruchy

 

 

 

 

 

 

Sérová choroba,

 

imunitného systému

 

 

 

 

 

anafylaktoidné

 

 

ukon

 

 

 

 

reakcie

 

Psychic ésporuchy

 

 

 

 

Halucinácie,

 

 

 

 

 

 

 

 

zmätenosť

 

Poruchy nervového

 

Intrakraniálne

 

 

Poruchy chute

 

systému

 

 

 

krvácanie (niektoré

 

 

 

 

Liek

 

 

 

prípady boli

 

 

 

 

 

 

 

 

hlásené s fatálnym

 

 

 

 

 

 

 

 

koncom),

 

 

 

 

 

 

 

 

parestézia, závrat

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

 

Krvácanie oka

 

 

 

 

 

 

 

 

(konjuktiválne,

 

 

 

 

 

 

 

 

okulárne,

 

 

 

 

 

 

 

 

sietnicové)

 

 

 

 

Poruchy ucha a

 

 

 

 

Vertigo

 

 

 

labyrintu

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ciev

Hematóm

 

 

 

 

Závažná hemoragia,

 

 

 

 

 

 

 

hemoragia z

 

 

 

 

 

 

 

pooperačných rán,

 

 

 

 

 

 

 

vaskulitída,

 

 

 

 

 

 

 

hypotenzia

 

Poruchy dýchacej

Epistaxa

 

 

 

 

Krvácanie z

 

sústavy, hrudníka a

 

 

 

 

 

respiračného traktu

 

mediastína

 

 

 

 

 

(hemoptýza, pľúcna

 

 

 

 

 

 

 

hemoragia),

 

 

 

 

 

 

 

bronchospazmus,

 

 

 

 

 

 

 

intersticiálna

 

 

 

 

 

 

registrácie

 

 

 

 

 

 

 

pneumonitída

 

Poruchy

Gastrointestinálne

Gastrický

Retroperitoneálne

Gastrointest nálne a

 

gastrointestinálneho

krvácanie, hnačka,

a duodenálny vred,

krvácanie

 

retroperitone lne

 

traktu

abdominálna

gastritída, vracanie,

 

 

krvácanie s

 

 

bolesť, dyspepsia

nauzea, obstipácia,

 

 

fatálnym koncom,

 

 

 

flatulancia

 

 

pankreatitída,

 

 

 

 

 

 

 

kolitída (vrátane

 

 

 

 

 

 

 

ulceróznej a

 

 

 

 

 

 

 

lymfocytickej

 

 

 

 

 

 

 

kolitídy),

 

 

 

 

 

 

 

stomatitída

 

Poruchy pečene a

 

 

platnos

ťou

 

Akútne zlyhanie

 

 

 

 

 

nekrolýza

 

žlčových ciest

 

 

 

 

pečene, hepatitída,

 

 

 

 

 

 

 

abnormálne

 

 

 

 

 

 

 

hodnoty

 

 

 

 

 

 

 

pečeňových testov

 

Poruchy kože a

Modrina

Vyrážk , pruritus,

 

 

Bulózna dermatitída

 

podkožného tkaniva

 

krvácanie kože

 

 

(toxická

 

 

 

(pur ura)

 

 

epidermálna

 

 

 

 

 

 

 

Stevensov-

 

 

 

 

 

 

 

Johnsonov

 

 

č

 

 

 

 

syndróm, erythema

 

 

enou

 

 

 

 

multiforme),

 

 

 

 

 

 

angioedém,

 

 

 

 

 

 

 

erytematózna

 

 

 

 

 

 

 

vyrážka, urtikária,

 

 

 

 

 

 

 

ekzém, lichen

 

 

 

 

 

 

 

planus

 

s

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ko trovejukona

 

 

 

 

Muskulo-skeletálne

 

svalovej ú tavy a

 

 

 

 

 

krvácanie

 

Liek

 

 

 

 

 

(hemartróza),

 

spojivového tkaniva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

artritída, artralgia,

 

 

 

 

 

 

 

myalgia

 

Poruchy obličiek a

 

Hematúria

 

 

Glomerulonefritída,

 

močových ciest

 

 

 

 

 

zvýšenie kreatinínu

 

 

 

 

 

 

 

v krvi

 

Celkové poruchy a

Krvácanie v mieste

 

 

 

 

Horúčka

 

reakcie v mieste

vpichu

 

 

 

 

 

 

podania

 

 

 

 

 

 

Laboratórne a

 

Predĺžený čas

 

 

funkčné vyšetrenia

 

krvácania, pokles

 

 

 

 

počtu neutrofilov,

 

 

 

 

pokles počtu

 

 

 

 

trombocytov

 

 

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciam z krvácania. Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba. Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu kompenzovať transfúzia trombocytov.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

 

 

 

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

 

 

registrácie

 

 

 

 

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu,

ATC kód: B01AC-04.

 

ou

 

 

 

 

 

Klopidogrel je neaktívna forma, ktorej jeden z metabolitov je inhibít r m agregácie krvných doštičiek.

 

 

ť

 

Aby vznikol aktívny metabolit inhibujúci agregáciu krvných doštičiek, musí sa klopidogrel

 

platnos

 

 

metabolizovať enzýmami CYP450. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu

adenozín-difosfátu (ADP) na jeho P2Y12 receptory na p

vrchu krvných doštičiek a následnú ADP-

sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím i

hibuje agregáciu trombocytov. Kvôli

ireverzibilnej väzbe sú nechránené krvné doštičky po celú dobu svojho prežívania (približne 7-10 dní) inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je vi zaná na rýchlosť obnovy populácie trombocytov. Agregácia krvných doštičiek indukov ná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie krvných doštičiek.

Vzhľadom na to, že aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú inhibované inými liečivami, nemusí byť inhibícia krvných doštičiek u všetkých pacientov dostatočná.

siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie

 

enou

trombocytov s postupným zvyšovanímč

až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím až

ukon

 

 

rovnovážneho stavu p hyb vala medzi 40 - 60 %. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne

postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.

 

s

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované

Liek

 

periférne arteriálne ochorenie

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.

V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znižuje výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených

počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8 %) a ASA (6,0 %).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7 %; CI: 8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3 %; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0 %; CI: -22,5 až 11,7

[p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad

75 rokov menší ako u pacientov vo veku ≤75 rokov.

registrácie

 

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupin h, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg ýchlo absorbuje.

 

 

ou

Priemerné vrcholové hladiny nezmeneného klopidogrelu v plazme (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po

 

ť

jednorazovej 75 mg perorálnej dávke) sa dosahujú približne 45 min po požití dávky. Na základe

Metabolizmus

platnos

 

merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa ab orpcia odhaduje na viac ako 50%.

Distribúcia

Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) me abolit sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98% resp. 94%). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.

Klopidogrel sa extenzívne metabolizujeenouv pečeni. In vitro a in vivo sa klopidogrel metabolizuje dvomi

hlavnými metabolickými dráhami: jedna sprostredkovaná esterázami a vedúca k hydrolýze na neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna sprostredkovaná cytochrómami P450. Klopidogr l sa najprv metabolizuje na prechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následný metabolizmus prechodnéhoč metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vyúsťuje do vzniku aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. In vitro je táto metabolická dráha sprostredkovaná enzýmami CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu trombocytov.

Eliminácia

ukon

Po podanísperorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne 50% klopidogrelu

Liek

 

vylúč ného močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovej p roráln j 75 mg dávke je polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.

Farmakogenetika

Klopidogrel aktivuje niekoľko polymorfných enzýmov CYP450. Pri tvorbe aktívneho metabolitu a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19. Farmakokinetika aktívneho

metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťované ex vivo skúškami agregácie doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný metabolizmus, kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za znížený metabolizmus. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za 85 % zredukovanej funkcie aliel u bielej rasy a 99 % u ázijskej rasy. K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým metabolizmom patria CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8 ale tieto sa v celkovej populácii vyskytujú menej často. Uverejnené frekvencie pre časté fenotypy

a genotypy CYP2C19 sú v nižšie uvedenej tabuľke.

Frekvencia fenotypu a genotypu CYP2C19

Frekvencia (%)

 

Biela rasa

Čierna rasa

Žltá rasa

 

(n=1356)

(n=966)

(n=573)

 

 

 

 

Extenzívny metabolizmus: CYP2C19*1/*1

 

 

 

 

Intermediálny metabolizmus:

CYP2C19*1/*2 alebo *1/*3

 

 

 

Pomalý metabolizmus:

CYP2C19*2/*2, *2/*3 alebo *3/*3

 

 

 

Doposiaľ bol vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho metabolitu klopidogrelu

 

 

registrácie

hodnotený u 227 osôb zo 7 publikovaných štúdií. Znížený CYP2C19 metabolizmus viedol k poklesu

Cmax a AUC aktívneho metabolitu o 30 – 50 % u intermediálnych a pomalých metabolizá o ov po 300 mg alebo 600 mg nasycovacích dávkach a 75 mg udržiavacích dávkach. Nižš a expozícia

aktívneho metabolitu má za následok menšiu inhibíciu krvných doštičiek alebo ich vyššiu reziduálnu

reaktivitu. Znížené protidoštičkové odpovede na klopidogrel boli doposiaľ popísané pre intermediálne

a pomalé metabolizátory v 21 hlásených štúdiách, ktoré zahŕňali 4520 osôb. V závislosti od metódy

použitej na vyhodnotenie odpovede je relatívny rozdiel v protidoštičkovej odpovedi medzi

 

ou

jednotlivými skupinami genotypov naprieč štúdiami rôzny, ale zvyčajne je väčší ako 30 %.

ť

Súvislosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom bolá vyhodnotená v 2 post

platnos

 

hoc analýzach klinických štúdií (podštúdie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1,477]) a v 5 kohortných štúdiách (celkovo n=6,489). V štúdii CLARITY a v jednej z kohortných štúdií (n=765; Trenk) sa výskyt kardiovaskulárnych príhod súvisiaci s ge otypom výrazne nelíšil. V štúdii TRITON- TIMI 38 a v 3 kohortných štúdiách (n=3,513; Colle , Sibbing, Giusti) sa u pacientov so stavom zhoršeného metabolizátora (kombinácia intermediá neho a pomalého) vyskytovali kardiovaskulárne príhody (smrť, infarkt myokardu a mŕtvica) alebo trombóza stentu vo vyššej miere v porovnaní

s extenzívnymi metabolizátormi. V piatej kohortnej štúdii (n=2,208; Simon) sa pozoroval zvýšený výskyt príhod iba u pomalých metabolizátorov.

Farmakogenetické testy môžu ide tifikovať genotypy súvisiace s variabilitou aktivity CYP2C19.

Môžu existovať genetické alt rnatívy iných enzýmov CYP450 so schopnosťou ovplyvniť tvorbu

 

 

enou

aktívneho metabolitu klopidogrelu.

 

č

Osobitné skupiny p pulácie

 

U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho metabolitu

klopidogrelu.

ukon

 

s

 

 

LiekPoškodenie funkcie obličiek

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, u pacientov s ťažkou poruchou funkcie oblič ek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov nižšia (25%) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak predĺženie doby krvácania bolo podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

Poškodenie funkcie pečene

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so závažným poškodením pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov podobná tej, ktorá bola pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo tiež v obidvoch skupinách podobné.

Rasa

Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálneho a pomalého CYP2C19 metabolizmu sa líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúry je dostupné obmedzené množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotil klinický dosah genotypu tohto cytochrómu na klinický výsledok príhod.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej 25 násobok

expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové registrácie

enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogr l pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.

Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli žalúdočné ťažkosti (gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok xpozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).

 

 

ou

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych in vitro a in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna

genotoxická aktivita.

ť

platnos

 

 

 

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samček v a amičiek potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukáz li, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).

6.

 

 

 

 

enou

FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1

 

 

 

č

Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

ukon

 

 

 

 

Makrogol 6000

 

 

 

Mikrokryštalická celulóza (E460)

Krospovidón typu A

 

 

 

 

s

 

 

Hydrogenovaný ricínový olej

 

Liek

 

 

 

 

Obal:

 

 

 

 

 

Makrogol 6000

 

 

 

Etylc lulóza (E462)

 

 

Oxid titaničitý (E171)

 

 

6.2

Inkompatibility

 

 

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkové/hliníkové blistre obsahujúce 14, 28, 30, 50, 84, 90 a 100 filmom obalených tabliet balených v papierových škatuliach.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

 

 

registrácie

Acino Pharma GmbH

 

 

 

 

Am Windfeld 35

 

 

 

 

83714 Miesbach

 

 

 

ou

Nemecko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>

ť

 

 

 

 

EU/1/09/547/001-007

 

 

 

 

 

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

21/09/2009

 

enou

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

 

 

 

 

Podrobné informácie sú dostupnéč na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMA)

 

 

ukon

 

 

 

 

 

http://www.ema.eur pa.eu/.

 

 

 

 

 

Liek

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis