Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Voľba jazykovej verzie

Clopidogrel Teva Generics B.V. (clopidogrel hydrochloride) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuClopidogrel Teva Generics B.V.
Kód ATC klasifikácieB01AC04
Látkaclopidogrel hydrochloride
VýrobcaTeva Pharma B.V.

1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel Teva Generics B.V. 75 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (ako hydrochlorid).
Pomocné látky:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 13 mg hydrogenovaného ricínového oleja. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.

LIEKOVÁ FORMA

 

registrácie

Filmom obalená tableta.

 

Ružové, okrúhle a mierne konvexné filmom obalené tablety.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

 

4.1

Terapeutické indikácie

 

 

ou

 

 

 

Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických ťpríhod u dospelých:

u pacientov po infarkte myokardu (od niekoľkých dní až do 35 dní), po ischemickej náhlej

 

cievnej mozgovej príhode (od 7 dní do menej ako 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným

periférnym arteriálnym ochorením.

 

 

u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

 

 

- bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu), vrátane

 

 

platnos

 

 

pacientov podrobených zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v kombinácii s

 

kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

 

 

 

- akútny infarkt myokardu s l váciou ST segmentu v kombinácii s ASA u farmakologicky

 

liečených pacientov vhodnýchenoupre trombolytickú liečbu.

 

 

č

 

 

Pre podrobnejšie informácie p zri časť 5.1.

 

 

4.2

ukon

 

 

Dávkovanie a pôsob podávania

 

 

 

s

 

 

Dospelí a pacienti vo vyššom veku

Klop dogr l sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg s jedlom alebo nalačno. U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

-bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu): liečba klopidogrelom musí byť iniciovaná jednou počiatočnou nasycovacou dávkou 300 mg, s následným podávaním klopidogrelu v dávke 75 mg jedenkrát denne (v

kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) od 75 mg do 325 mg denne). Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom krvácania, neodporúča sa, aby dávka ASA bola vyššia ako 100 mg. Optimálna dĺžka liečby nebola formálne stanovená. Údaje získané z klinického skúšania podporujú užívanie liečiva počas 12 mesiacov a maximálny prínos bol pozorovaný v treťom mesiaci užívania (pozri časť 5.1).

-akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa musí podávať ako jedna denná dávka 75 mg iniciovaná nasycovacou dávkou 300 mg, v kombinácii s ASA a s trombolytikami alebo bez nich. U pacientov starších ako 75 rokov musí byť liečba

klopidogrelom iniciovaná bez nasycovacej dávky. Kombinovaná liečba sa musí začať čo najskôr ako je to možné po vzniku príznakov a musí pokračovať najmenej štyri týždne.Liek

Prínos kombinácie klopidogrelu s ASA dlhšie ako štyri týždne nebol sledovaný v tomto nastavení (pozri časť 5.1.).

Farmakogenetika

Stav pomalého metabolizovania prostredníctvom CYP2C19 je spojený s nižšou odpoveďou na klopidogrel. Optimálne dávkovanie u ľudí so pomalým metabolizovaním ešte nebolo stanovené (see section 5.2).

Pediatrickí pacienti

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu u detí a adolescentov nebola stanovená.

Poškodenie funkcie obličiek

Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením peregistráciečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť 4.4).4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Ťažké poškodenie pečene.

Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálna hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

ou

 

ť

Krvácanie a hematologické poruchy platnos

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hema ologických účinkov, musí sa ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len čo sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace pre krvácanie ( ozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach, klopidogrel sa musí podávaenouť s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAIDs) vrátane Cox-2 činhibítorov. U pacientov sa musia pozorne vyhľadávať akékoľvek známky krvácania, vrátaneukonokult ého krvácania a to najmä v prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súčasné užívanie klopidogrelu

a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovanýs chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného lieku je dočasne nežiaduce, musí sa podávanieLieklopidogrelu 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a zubára o užívaní lopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s léziami s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointestinálnymi a intraokulárnymi).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) sa musí hlásiť lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola hlásená veľmi zriedkavo po užívaní klopidogrelu, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju trombocytopénia

a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.

Nedávno prekonaná ichemická cievna mozgová príhoda

Vzhľadom na nedostatok údajov sa podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody neodporúča.

Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: Podľa údajov z literatúry sú pacienti s geneticky zníženou funkciou CYP2C19 vystavení menšiemu systémovému účinku aktívneho metabolitu klopidogrelu a majú znížené protidoštičkové odpovede a vo všeobecnosti sú vo vyššej miere vystavení kardiovaskulárnej príhode po infakte myokardu ako pacienti s normálnou funkciou CYP2C19 (pozri časť 5.2).

Keďže klopidogrel je metabolizovaný na svoj aktívny metabolit čiastočne prostreníctvom CYP2C19, očakáva sa, že užívanie lieku, ktorý inhibuje aktivitu tohto enzýmu bude mať za následok zníženie hladiny aktívneho metabolitu klopidogrelu.Klinický význam tejto interakcie nie je známy. Je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liekov inhibujúcich CYP2C19 (pozri časť 4.5 zoznam inhibítorov CYP2C19, pozri taktiež časť 5.2).

Poškodenie funkcie obličiek

registrácie

 

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s poškodením funkcie obličiek sú nedostatočné. Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Poškodenie funkcie pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Pomocné látky

ou

 

ť

Tento liek obsahuje hydrogenovaný ricínový olej, ktorý môže spôs biť žalúdočné ťažkosti a hnačku.

4.5Liekové a iné interakcie

 

 

 

platnos

Perorálne antikoagulanciá: súčasné podávanie k opidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa

neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4).

 

enou

 

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: klopid

grel sa musí podávať s opatrnosťou pacientom, ktorí sú

súčasne liečení inhibítormi glykoproteí

u IIb/IIIa (pozri časť 4.4).

č

 

 

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvnila klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu ADP-

ukon

 

 

 

indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zvýšil účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne po dobu jedného dňa výrazne nezvýšilo predĺženie času krvácania spôsobené užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamickýchs interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časťLiek4.4). Napriek tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu 1 roka (pozri časť 5.1).

Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvnilo inhibíciu zrážania trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík a heparínu s ASA (pozri časť 4.8).

NSAIDs: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií

zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAID nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).

Iné súčasne podávané lieky:Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do zníženia hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinický význam tejto interakcie nie je známy. Je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv inhibujúcich CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

K liečivám inhibujúcim CYP2C19 patria: omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbamazepín a chloramfenikol.

Inhibítory protónovej pumpy (PPI):V klinickej crossover štúdii bol podávaný klopidogrel buďsamotný (s nasycovacou dávkou 300 mg s následným podávaním75 mg/deň) alebo s omeprazolom (80 mg podaných súčasne s klopidogrelom) 5 dní. Pri súčasnom podaní klopidogrelu a omeprazolu bolo vystavenie systémovému účinku aktívneho metabolitu klopidogrelu znížené o 45% (deň 1) a o 40% (deň 5). Pri súčasnom podaní klopidogrelu a omeprazolu sa priemerná inhibícia ag egácie krvných doštičiek s 5 μM ADP znížila o 39% (24 hodín) a 21% (deň 5). V inej štúd a ukázalo, že podanie klopidogrelu a omeprazolu s intervalom 12 hodín po sebe nepredchádza ich vzájomnej interakcii, čo je pravdepodobne spôsobené inhibičným účinkom omeprazolu na CYP2C19. Je pravdepodobné, že

esomeprazol má podobný typ interakcie s klopidogrelom.

 

registrácie

 

 

Sú zaznamenané neúplné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokinetickej

 

ou

kardiovaskulárnej príhody

(PK)/farmakodynamickej (PD) interakcie v zmysle výskytu závažnejť

platnos

 

 

z observačných a klinických štúdií. Je potrebné zabrániť súčasnému používaniu omeprazolu alebo esomeprazolu (pozri časť 4.4). Nie sú dostupné presvedčivé údaje o farmakokinetickej interakcii klopidogrelu a iných PPIs.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako sú H2 blokátory

 

 

enou

(okrem cimetidínu, ktorý inhibuje CYP2C19) alebo antacidá, zasahujú do protidoštičkového

pôsobenia klopidogrelu.

č

Iné súčasne podávané lieky:

ukon

 

Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi. Ich

cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel

podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa

 

s

žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie. Súčasné podávanie fenobarbitalu alebo

estrogénu významne neovplyvnilo farmakodynamickú aktivitu klopidogrelu.

Liek

 

Farmakokin t ka digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s klopidogrelom nezmenila.

Antacidá neovplyvnili rozsah absorpcie klopidogrelu.

Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokázali, že karboxylovaný metabolit klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cytochrómu P450 2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny takých liečiv, ako napríklad fenytoín, tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od horeuvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým ochorením. Avšak pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom súčasne užívali rôznorodé liečivá vrátane diuretík, betablokátorov, ACEI, blokátorov kalciových kanálov, liečiv na zníženie hladiny cholesterolu, koronárnych vazodilatancií, antidiabetík (vrátane inzulínu), antiepileptík a antagonistov GPIIb/IIIa bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 Gravidita a laktácia

Keďže nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku klopidogrelu počas tehotenstva, jeho užívanie sa v rámci bezpečnostných opatrení počas tehotenstva neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nepreukazujú priame alebo nepriame škodlivé účinky klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývin, pôrod alebo postnatálny vývin (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby

Clopidogrelom Teva Generics B.V. sa z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel má len zanedbateľný alebo žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000 pac entov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné

nežiaduce účinky pozorované v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené ďalej.

Tolerabilita klopidogrelu 75 mg/deň v štúdii CAPRIE bola porovnateľná s tolerabilitou ASA

 

 

registrácie

325 mg/deň, bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Nežiaduce reakcie boli získané nielen z klinických

štúdií ale aj zo spontánnych hlásení.

ou

 

 

 

 

ť

 

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvéhoplatnosmesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA 9,3%. Klinicky závažné krvácanie sa pri klopidogrele vyskytlo u 1,4% a pri ASA u 1,6% pacientov.

V CURE bol výskyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii klopidogrel + ASA závislý na dávke ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), ako aj pri kombinácii placebo + ASA

(<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácania (život ohrozujúce, klinicky

 

 

enou

závažné, klinicky nezávažné, i

č

é) pokleslo v priebehu sledovania: 0-1 mesiac (klopidogrel: 9,6%;

placebo: 6,6%), 1-3 mesiace (

l pidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 mesiacov (klopidogrel: 3,8%;

ukon

 

placebo: 1,6%), 6-9 mesiacov (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 mesiacov (klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%). V priebehus 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu (4,4%Lieklopidogrel + ASA vs 5,3% placebo + ASA). U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu p at ch dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel + ASA sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6% a pri placebe + ASA v 6,3%.

V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel + ASA (17,4%) vs skupina placebo + ASA (12,9%). Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami (1,3% pre klopidogrel + ASA skupinu verzus 1,1% pre placebo + ASA skupinu). Toto bolo zhodné vo všetkých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami a typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.

V COMMIT bol celkový počet necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách (0,6% v klopidogrel + ASA skupine versus 0,5% v placebo + ASA skupine).

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických štúdií alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií:

časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda

Časté

orgánových

 

systémov

 

Poruchy krvi a lymfatického systému

Poruchy imunitného systému

Psychické poruchy

Poruchy nervového systému

Poruchy oka

Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy ciev

Liek Poruchy dýchacej

sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

enou

 

č

 

ukon

 

Hematóm

 

s

 

 

Epistaxa

 

Menej časté

 

 

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

Trombocytopénia

Neutropénia, aj

Trombotická

, leukopénia,

 

 

závažná

trombocytopenická

eozinofília

 

 

 

 

purpura (TTP)

 

 

 

 

 

(pozri časť 4.4),

 

 

 

 

 

aplastická anémia,

 

 

 

 

 

pancytopénia,

 

 

 

 

 

agranulocytóza,

 

 

 

 

registrácie

 

 

 

 

 

ťažká

 

 

 

 

 

trombocytopénia,

 

 

 

 

 

granulocytopénia,

 

 

 

 

 

anémia

 

 

 

 

 

Sérová choroba,

 

 

 

 

 

anafylaktoidné

 

 

 

 

 

reakcie

 

 

ou

 

Halucinácie,

 

 

 

zmätenosť

 

ť

 

 

Intrakraniálne

 

 

Poruchy chute

hlavy,platnosparestézia,

 

 

 

krvácanie

 

 

 

 

 

(niektoré prípady

 

 

 

boli hláse é

 

 

 

 

 

s f tá nym

 

 

 

 

 

koncom), bolesť

 

 

 

 

závrat

 

 

 

 

 

Krvácanie oka

 

 

 

 

(do spojivky,

 

 

 

 

 

oka, retiny)

 

 

Vertigo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Závažná

 

 

 

 

 

hemoragia,

 

 

 

 

 

hemoragia z

 

 

 

 

 

pooperačných rán,

 

 

 

 

 

vaskulitída,

 

 

 

 

 

hypotenzia

 

 

 

 

 

Krvácanie z

 

 

 

 

 

respiračného traktu

 

 

 

 

 

(hemoptýza, pľúcna

 

 

 

 

 

hemoragia),

 

 

 

 

 

bronchospazmus,

 

 

 

 

 

intersticiálna

 

 

 

 

 

pneumónia

Poruchy

Gastrointestinálne

Gastrický

Retroperitoneál

Gastrointestinálne

gastrointestinálneho

krvácanie, hnačka,

a duodenálny

ne krvácanie

a retroperitoneálne

traktu

abdominálna

vred, gastritída,

 

krvácanie s

 

bolesť, dyspepsia

vracanie, nauzea,

 

fatálnym koncom,

 

 

obstipácia,

 

pankreatitída,

 

 

flatulencia

 

kolitída (vrátane

 

 

 

 

ulceróznej

 

 

 

 

a lymfocytickej

 

 

 

 

kolitídy),

 

 

 

 

stomatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Poruchy kože a

Modrina

Vyrážka,

podkožného tkaniva

 

pruritus,

 

 

krvácanie do

 

 

kože (purpura)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Poruchy obličiek a

 

č

 

ukon

enou

močových ciest

 

 

 

 

 

Celkové poruchy a

Krvácaniev v

reakcie v mieste

mieste vpichu

podania

Liek

s

 

 

Laboratórne a

 

 

 

funkčné vyš tr nia

 

 

 

 

ou

ť

platnos

 

Hematúria

 

Predĺžený čas krvácania, pokles počtu neutrofilov, pokles počtu trombocytov

Akútne zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne hodnoty

pečeňových testov

registrácieBulózna

dermatitída

(toxická

epidermálna

nekrolýza, Stevensov- Johnsonov syndróm, erythema multiforme), angioedém, erytematózna vyrážka, urtikária, ekzém, lichen planus

Muskulo-skeletálne krvácanie (hemartróza), artritída, artralgia, myalgia

Glomerulonefritída, zvýšenie kreatinínu v krvi

Horúčka

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciam z krvácania . Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba. Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, transfúzia trombocytov môže zvrátiť účinok klopidogrelu.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC- 04.

Klopidogrel je prodrug forma, ktorého metabolit je inhibítorom agregácie krvných doštičiek. Klopidogrel musí byť metabolizovaný prostredníctvom enzýmov CYP450 pre tvorbu aktívneho metabolitu, ktorý inhibuje agregáciu krvných doštičiek. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu adenozín-difosfátu (ADP) na jeho receptory P2Y12 na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP-sprostredkovanú aktiváciu komplexu glykoproteínu GPIIb/IIIa, čím inhibuje agregáciu krvných doštičiek. Kvôli ireverzibilnému viazaniu sú krvné doštičky vystavené účinku ovplyvnené na zbytok doby prežívania (približne 7-10 dní) a normálna funkcia krvných doštičiek sa obnoví rýchlosťou obnovy populácie krvných doštičiek. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je taktiež inhibovaná blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie aktivácie krvných doštičiek.

Keďže aktívny metabolit je tvorený enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo ciele

inhibície iných liekov, nie všetci pacienti budú mať primeranú inhibíciu funkcie krvný h doštičiek.

Opakované dávky 75 mg/deň vyvolali výraznú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov už od prvého dňa; táto inhibícia sa postupne zvyšovala a dosiahla rovnovážny tav medzi tretím až

siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí

rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytovregistráciea čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 4 dvojitoť-zaslepenýchou štúdiách zahŕňajúcich viac ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiách CURE, CLARITY a COMMIT sa klopidogrel porovnával s placeb m, obidve liečivá boli podávané v kombinácii s ASA a ďalšou štandardnou liečbou.

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované

periférne arteriálne ochorenie

platnos

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19enou185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym

infarktom myokardu (<35 dní), nedáv ou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovanýmč periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcejukonklopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od

1 do 3 rokov. Väčšina pacient v v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.

V porovnaní s ASAsklopidogrel výrazne znížil výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný ukazovateľLiek: infar t myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším

10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti, ako sekundárneho ukazovateľa, neukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p = 0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky odlišný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až 11,7

[p = 0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku ≤75 rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu. Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka

300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) alebo do skupiny užívajúcej placebo

(N=6 303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75-325 mg jedenkrát denne)

a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6%) pacientov registrácie

dostávalo sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90% pacientov dostávalo heparíny a relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a placeba významne ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne sledovaný ukazovateľ

[kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3%) v skupine liečenej klopidogrelom a 719 (11,4%) v skupine lieč n j placebom. V skupine

liečenej klopidogrelom sa dosiahlo 20% zníženie relatívneho rizika (95% CI 10% -28%; p = 0,00009),

[v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17%, 29% zníženie sa dosiahlo, keď

CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa počas

pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angi grafiu (PTCA) s implantáciou stentu

 

ou

(coronary artery bypass graft,

alebo bez neho a 10% keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniuť

platnos

 

 

0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných intervalov štúdie z ížilo o 22% (CI:8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8;

46,4) 4% (CI:-26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) a 14% (CI: -31,6; 44,2). Prínos pozorovaný v skupine

užívajúcej klopidogrel+ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko

hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

 

enou

Užívanie klopidogrelu v CURE bolo sp jené s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie

(RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR % 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

č

ukon

 

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť,

IM, náhla cievna mozgová príh da alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom 1 035 (16,5%) a v skupine liečenej placebom 1 187 (18,8%). V skupine liečenej klopidogrelom sa znížilo relatívne rizikoso 14% (95% CI z 6% -21%, p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6%) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8%) v skupineLiekliečenej placebom]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizác pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2 172 pacientov (17% z celkového počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2% RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9% RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami štúdie.

Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhotrvajúcej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce

hladinu lipidov, betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle od dávky ASA (75-325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiach CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3 491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka 300 mg , ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=1 752) alebo placebo (n=1 739), v obidvoch skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do 162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárny cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia bol primárny cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7% žien a 29,2 % pacientov ≥ 65 rokov. Z celkového počtu 99,7% pacientov dostávalo fibr nolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7%, bez fibrínovej špecificity: 31,1%), 89,5% heparín, 78,7% betablokátory, 54,7% ACE inhibítory a 63% statíny.

Pätnásť percent (15,0%) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7% v skup ne s placebom dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7% redukciu absolútneho rizika a 36% redukciu relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95% CI: 24,47%; p < 0,001), hlavne týkajúcej sa redukcie

okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných

 

 

 

registrácie

podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarkt , typu použitého fibrinolytika

alebo heparínu.

 

ou

 

 

 

 

 

ť

 

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom príznakov

 

platnos

 

 

suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo

blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n=22 961) alebo placebo (n=22 891), v kombinácii s ASA (162 mg/deň), očas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice.

Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna

 

enou

mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8% žien, 58,4% pacientov ≥ 60 rokov (26% ≥ 70

rokov) a 54,5% pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

č

Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7%

ukon

 

(p=0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9% (p=0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5% a 0,9%. Tento prínos bol konzistentný v celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24 hodín.

5.2 Farmakokinetickés vlastnosti

Absorpcia

Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje.

Priemerné vrcholovéLiek

hladiny nezmeneného klopidogrelu v plazme (približne 2,2-2,5 ng/ml po

jednorazovej perorálnej dávke 75 mg) sa dosahujú približne za 45 minút po podaní . Na základe merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na minimálne 50 %.

Distribúcia

Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci metabolit (neaktívny) sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98 % resp. 94 %). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.

Metabolizmus

Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. In vitro a in vivo sa klopidogrel metabolizuje dvoma hlavnými metabolickými cestami: jedna cesta je sprostredkovaná esterázami, ktorá vedie k hydrolýze na neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (predstavuje 85 % metabolitov cirkulujúcich v plazme)

a druhá cesta prostredníctvom cytochrómu P450. Klopidogrel sa najskôr metabolizuje na prechodný

metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následným metabolizmom prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktívny metabolit, tiolový derivát klopidogrelu. In vitro je táto metabolická cesta sprostredkovaná CYP3A4, CYP2C19,CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu krvných doštičiek.

Eliminácia

Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne 50 % klopidogrelu vylúčeného močom a približne 46 % stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovom podaní dávky 75 mg je eliminačný polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho metabolitu (inaktívneho) 8 hodín.

Farmakogenetika

Rôzne polymorfné enzýmy CYP450 aktivujú klopidogrel. CYP2C19 je zahrnutý do tvorby oboch aktívnych metabolitov a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a účinok aktívneho metabolitu klopidogrelu na krvné doštičky, zisťované ex vivo skúškami agr gácie krvných doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1 zodpovedá plne funkčnému metabolizmu, kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za znížený metabolizmus. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 vykazujú 85%-né zníženie funkcie alel u bielej rasy a 99%-né zníženie funkcie u ázijskej rasy. Medzi iné alely, ktoré sú spojené so zníženým metabol zmom patrí CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8, avšak ich je menej častý všeobecne v populácii je menej častý.

Publikované frekvencie výskytu bežných CYP2C19 fenotypov a genotypov sú uvedené dole v tabuľke.

 

 

 

 

 

 

registrácie

 

 

Frekvencia výskytu CYP2C19 fenotypu a genotypu

 

 

 

 

 

 

ou

Frekvencia výskytu (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

 

 

Biela rasa

Čierna rasa

Žltá rasa

 

 

 

 

(n=1356)

(n=966)

(n=573)

 

 

 

 

 

 

Extenzívny metabolizmus: CYP2C19*1/*1

 

 

 

 

 

platnos

 

 

 

Intermediárny metabolizmus: CYP2C19*1/*2 alebo

 

*1/*3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pomalý metabolizmus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 alebo

 

*3/*3

 

enou

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

Doposiaľ bol vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho metabolitu klopidogrelu

 

ukon

 

 

 

 

 

 

hodnotený u 227 osôb zo 7 publikovaných štúdií. Znížený CYP2C19 metabolizmus viedol k poklesu Cmax a AUC aktívnehosmetabolitu o 30 – 50 % u intermediálnych a pomalých metabolizátorov po 300 mg alebo 600 mg nasycovacích dávkach a 75 mg udržiavacích dávkach. Nižšia expozícia aktívneho mLiektabolitu má za následok menšiu inhibíciu krvných doštičiek alebo ich vyššiu reziduálnu reaktivitu. Zníž né protidoštičkové odpovede na klopidogrel boli doposiaľ popísané pre intermediálnych a pomalých metabolizátorov v 21 hlásených štúdiách, ktoré zahŕňali 4 520 osôb. V závislosti od metódy použitej na vyhodnotenie odpovede je relatívny rozdiel v protidoštičkovej odpovedi medzi jednotlivými skupinami genotypov naprieč štúdiami rôzny, ale zvyčajne je väčší ako 30 %.

Súvislosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom bolá vyhodnotená v 2 post hoc analýzach klinických štúdií (podštúdie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1 477]) a v 5 kohortných štúdiách (celkovo n=6 489). V štúdii CLARITY a v jednej z kohortných štúdií (n=765; Trenk) sa výskyt kardiovaskulárnych príhod súvisiaci s genotypom výrazne nelíšil. V štúdii TRITON- TIMI 38 a v 3 kohortných štúdiách (n=3 513; Collet, Sibbing, Giusti) sa u pacientov so stavom zhoršeného metabolizátora (kombinácia intermediálneho a pomalého) vyskytovali kardiovaskulárne príhody (smrť, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) alebo trombóza stentu vo vyššej miere v porovnaní s extenzívnymi metabolizátormi. V piatej kohortnej štúdii (n=2 208; Simon) sa pozoroval zvýšený výskyt príhod iba u pomalých metabolizátorov.

Farmakogenetické testy môžu identifikovať genotypy súvisiace s variabilitou aktivity CYP2C19.

Môžu existovať genetické alternatívy iných enzýmov CYP450 so schopnosťou ovplyvniť tvorbu aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Osobitné skupiny populácie

U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Poškodenie funkcie obličiek

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov nižšia (25%) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak predĺženie doby krvácania bolo

podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická

znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

registrácie

 

Poškodenie funkcie pečene

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacien ov so závažným poškodením pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov podobná tej, ktorá bola pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo tiež v obidvoch skupinách podobné.

Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálnehoťoua p malého CYP2C19 metabolizmu sa líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúry je dostupné obmedzené

Rasa

množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotil klinický dosah genotypu tohto cytochrómu na klinický výsledok príhod.

platnos

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovanými účinkamienoupočas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskyt vali pri dávke predstavujúcej najmenej 25 násobok

expozície pozorovanej u ľudí pri podáva í klinickej dávky 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené načmetabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel pozorovanýukonúčinok a pečeňové enzýmy.

Pri veľmi vysokých dáv ach lopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli žalúdočné ťažkosti (gastritída, erózie a/alebos vomitus).

NepreukázalLieksa arcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke do 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí pri podávaní klinickej dávky 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych in vitro a in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývinu potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Celulóza, mikrokryštalická

Koloidný oxid kremičitý

Krospovidón (typ A)

Makrogol 6000

Hydrogenovaný ricínový olej

Obaľovacia vrstva:

 

 

 

 

 

Hydroxypropylcelulóza (E463)

 

 

 

 

 

Oxid titaničitý (E171)

 

 

 

 

 

Červený oxid železitý (E172)

 

 

 

 

 

Mastenec

 

 

 

 

 

Propylénglykol

 

 

 

 

registrácie

6.2

Inkompatibility

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neaplikovateľné.

 

 

 

 

 

6.3

Čas použiteľnosti

 

 

 

 

 

2 roky

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

 

 

 

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

ť

 

 

 

 

platnos

 

 

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosť u a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

 

 

 

 

 

OPA/Al/PVC-Al blistre obsahujúce 28, 30, 50, 56,

84, 90 a 100 filmom obalených tabliet alebo

 

enou

 

 

 

 

perforovaný blister s jednotlivou dávkou

bsah júci 28x1, 28x1 (kalendárne balenie), 30x1, 50x1,

56x1, 84x1, 90x1 a 100x1 filmom obale

ých tabliet v škatuľke.

 

 

č

 

 

 

 

 

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

 

 

6.6Špeciálne opatrenias liekomna likvidáciu a iné zaobchádzanie

Žiadne zvláštne požiadavky.

s

ukon

 

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva GenericsLiekB.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Holandsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

 

 

ou

registrácie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

enou

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

Liek

s

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis