Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cresemba (isavuconazole) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - J02AC

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuCresemba
Kód ATC klasifikácieJ02AC
Látkaisavuconazole
VýrobcaBasilea Medical Ltd

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

CRESEMBA 200 mg prášok na prípravu infúzneho koncentrátu

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 200 mg isavukonazolu (ako 372,6 mg isavukonazónium sulfátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Prášok na prípravu infúzneho koncentrátu

Biely až žltý prášok

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

CRESEMBA je indikovaná dospelým na liečbu:

invazívnej aspergilózy,

mukormykózy u pacientov, pre ktorých amfotericín B nie je vhodný (pozri časti 4.4 a 5.1).

Majú sa zohľadniť oficiálne usmernenia týkajúce sa správneho používania antimykotík.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Nasycovacia dávka

Odporúčaná nasycovacia dávka je jedna injekčná liekovka po rekonštitúcii a zriedení (zodpovedajúca

200 mg isavukonazolu) každých 8 hodín počas prvých 48 hodín (celkovo 6 podaní).

Udržiavacia dávka

Odporúčaná udržiavacia dávka je jedna injekčná liekovka po rekonštitúcii a zriedení (zodpovedajúca 200 mg isavukonazolu) raz denne so začiatkom 12 až 24 hodín po poslednej nasycovacej dávke.

Trvanie liečby sa má stanoviť na základe klinickej odpovede (pozri časť 5.1).

V prípade dlhodobej liečby dlhšej ako 6 mesiacov sa má dôkladne zvážiť pomer prínosu a rizika (pozri časti 5.1 a 5.3).

Prechod na perorálny isavukonazol

CRESEMBA je dostupná aj ako tvrdé kapsuly obsahujúce 100 mg isavukonazolu, čo zodpovedá 186 mg isavukonazónium sulfátu.

Vzhľadom na vysokú perorálnu biologickú dostupnosť (98 %, pozri časť 5.2) je prechod medzi intravenóznym a perorálnym podávaním vhodný, keď to je klinicky indikované.

Starší pacienti

V prípade starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky, klinické skúsenosti u starších pacientov sú však obmedzené.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov s ochorením obličiek v poslednom štádiu nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (triedy A a B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

CRESEMBA sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie). Použitie u týchto pacientov sa neodporúča, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikami. Pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť CRESEMBY u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

CRESEMBA sa musí rekonštituovať a potom ďalej zriediť na koncentráciu zodpovedajúcu približne 0,8 mg/ml isavukonazolu a následne podať intravenóznou infúziou trvajúcou minimálne 1 hodinu, aby sa znížilo riziko reakcií súvisiacich s infúziou. Infúzia sa musí podať pomocou infúznej súpravy

s integrovaným filtrom s mikroporéznou membránou vyrobenou z polyétersulfónu (PES) s veľkosťou pórov 0,2 μm až 1,2 μm. CRESEMBA sa musí podávať len ako intravenózna infúzia.

Podrobné pokyny na rekonštitúciu a riedenie CRESEMBY pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Spoločné podávanie s ketokonazolom (pozri časť 4.5).

Spoločné podávanie s vysokou dávkou ritonaviru (> 200 mg každých 12 hodín) (pozri časť 4.5).

Spoločné podávanie so silnými induktormi CYP3A4/5, ako je rifampicín, rifabutín, karbamazepín, dlhodobo účinkujúce barbituráty (napr. fenobarbital), fenytoín a ľubovník bodkovaný, alebo so stredne silnými induktormi CYP3A4/5, ako je efavirenz, nafcilín a etravirín (pozri časť 4.5).

Pacienti s dedičným syndrómom krátkeho intervalu QT (pozri časť 4.4).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť

Pri predpisovaní isavukonazolu pacientom s precitlivenosťou na iné azolové antimykotiká sa má postupovať opatrne. Precitlivenosť na isavukonazol môže spôsobiť nežiaduce reakcie, ktoré zahŕňajú: hypotenziu, zlyhanie dýchania, dyspnoe, liekovú erupciu, pruritus a vyrážku.

Reakcie súvisiace s infúziou

Počas intravenózneho podávania isavukonazolu boli hlásené reakcie súvisiace s infúziou vrátane hypotenzie, dyspnoe, závratu, parestézie, nauzey a bolesti hlavy (pozri časť 4.8). Ak sa vyskytnú tieto reakcie, infúzia sa má zastaviť.

Závažné kožné nežiaduce reakcie

Počas liečby azolovými antimykotikami boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie, napríklad Stevensov-Johnsonov syndróm. Ak sa u pacienta vyskytne závažná kožná nežiaduca reakcia, liečba CRESEMBOU sa má prerušiť.

Kardiovaskulárne reakcie

Skrátenie intervalu QT

CRESEMBA je kontraindikovaná u pacientov s dedičným syndrómom krátkeho intervalu QT (pozri časť 4.3).

V štúdii intervalu QT u zdravých pacientov isavukonazol skrátil interval QTc

spôsobom, ktorý závisel od koncentrácie. V prípade režimu dávkovania 200 mg bol rozdiel vypočítaný ako priemer najmenších štvorcov (PNŠ) v porovnaní s placebom 13,1 ms v čase 2 hodiny po dávke [90 % IS: 17,1, 9,1 ms]. Zvýšenie dávky na 600 mg viedlo k rozdielu PNŠ v porovnaní s placebom 24,6 ms v čase 2 hodiny po dávke [90 % IS: 28,7, 20,4 ms].

Pri predpisovaní CRESEMBY pacientom užívajúcim iné lieky, o ktorých sa vie, že znižujú interval

QT, ako je rufinamid, je potrebné postupovať opatrne.

Zvýšené hladiny pečeňových transamináz

V klinických štúdiách boli hlásené zvýšené hladiny pečeňových transamináz (pozri časť 4.8).

Zvýšenia hladín pečeňových transamináz si zriedkavo vyžadovali prerušenie liečby CRESEMBOU. Na základe klinickej indikácie sa má zvážiť monitorovanie pečeňových enzýmov.

Závažná porucha funkcie pečene

CRESEMBA sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie). Použitie u týchto pacientov sa neodporúča, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikami. U týchto pacientov sa má pozorne monitorovať potenciálna toxicita lieku. Pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2.

Súčasné podávanie s inými liekmi

Ketokonazol je kontraindikovaný (pozri časť 4.3). V prípade silného inhibítora CYP3A4 lopinaviru/ritonaviru sa pozorovalo dvojnásobné zvýšenie expozícii isavukonazolu. V prípade iných silných inhibítorov CYP3A4/5 možno očakávať menej výrazný účinok. Pri spoločnom podávaní so

silnými inhibítormi CYP3A4/5 nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY, odporúča sa však postupovať opatrne, lebo sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie (pozri časť 4.5).

Spoločné podávanie s miernymi induktormi CYP3A4/5, ako je aprepitant, prednizón a pioglitazón, môže spôsobiť mierne až stredne závažné zníženie hladiny isavukonazolu v plazme. Spoločnému podávaniu s miernymi induktormi CYP3A4/5 sa má vyhnúť, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikom (pozri časť 4.5).

Substráty CYP3A4/5 vrátane imunosupresív

Isavukonazol možno považovať za stredne silný inhibítor CYP3A4/5 a systémová expozícia liekom metabolizovaným enzýmom CYP3A4 sa môže zvýšiť, keď sa podávajú súčasne s CRESEMBOU. Súčasné používanie CRESEMBY so substrátmi CYP3A4, ako sú imunosupresíva takrolimus, sirolimus alebo cyklosporín, môže zvýšiť systémovú expozíciu týmto liekom. Pri spoločnom podávaní môže byť potrebné vhodné terapeutické monitorovanie lieku a úprava dávky (pozri časť 4.5).

Substráty CYP2B6

Isavukonazol je induktor CYP2B6. Pri spoločnom podávaní s CRESEMBOU sa môže znížiť systémová expozícia liekom metabolizovaným enzýmom CYP2B6. V prípade spoločného podávania substrátov CYP2B6, najmä liekov s úzkym terapeutickým indexom, ako je cyklofosfamid,

s CRESEMBOU sa preto odporúča opatrnosť. Používanie substrátu CYP2B6 efavirenzu

s CRESEMBOU je kontraindikované, lebo efavirenz je stredne silný induktor CYP3A4/5 (pozri časť 4.3).

Substráty P-gp

Isavukonazol môže zvýšiť expozíciu liekom, ktoré sú substrátmi P-gp. Úprava dávky liekov, ktoré sú substrátmi P-gp, najmä liekov s úzkym terapeutickým indexom, ako je digoxín, kolchicín a dabigatran etexilát, môže byť potrebná, keď sa podávajú súčasne s CRESEMBOU (pozri časť 4.5).

Obmedzenia klinických údajov

Klinické údaje o liečbe mukormykózy isavukonazolom sú obmedzené na údaje z jednej prospektívnej nekontrolovanej klinickej štúdie u 37 pacientov s preukázanou alebo pravdepodobnou mukormykózou, ktorí dostávali isavukonazol ako primárnu liečbu alebo preto, lebo iné antimykotiká

(prevažne amfotericín B) neboli vhodné.

V prípade jednotlivých druhov radu Mucorales sú údaje o klinickej účinnosti veľmi obmedzené často na jedného alebo dvoch pacientov (pozri časť 5.1). Údaje o citlivosti boli dostupné len pre malú podskupinu prípadov. Tieto údaje nasvedčujú tomu, že koncentrácie isavukonazolu potrebné na inhibíciu in vitro sa medzi rodmi/druhmi radu Mucorales veľmi líšia a vo všeobecnosti sú vyššie ako koncentrácie potrebné na inhibíciu druhov rodu Aspergillus. Treba poznamenať, že v prípade mukormykózy sa neuskutočnila štúdia na stanovenie dávky a pacientom sa podávala rovnaká dávka isavukonazolu ako pri liečbe invazívnej aspergilózy.

4.5Liekové a iné interakcie

Potenciál liekov ovplyvniť farmakokinetiku isavukonazolu

Isavukonazol je substrát CYP3A4 a CYP3A5 (pozri časť 5.2). Spoločné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 a/alebo CYP3A5, môže zvýšiť koncentráciu isavukonazolu v plazme. Spoločné podávanie liekov, ktoré sú induktormi CYP3A4 a/alebo CYP3A5, môže znížiť koncentráciu isavukonazolu v plazme.

Spoločné podávanie CRESEMBY so silným inhibítorom CYP3A4/5 ketokonazolom je kontraindikované, lebo tento liek môže výrazne zvýšiť koncentráciu isavukonazolu v plazme (pozri časti 4.3 a 4.5).

V prípade silného inhibítora CYP3A4 lopinaviru/ritonaviru sa pozorovalo dvojnásobné zvýšenie expozícii isavukonazolu. V prípade iných silných inhibítorov CYP3A4, ako je klaritromycín, indinavir a sachinavir, možno na základe ich relatívnej sily očakávať menej výrazný účinok. Pri spoločnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4/5 nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY, odporúča sa však postupovať opatrne, lebo sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie (pozri časť 4.4).

V prípadne stredne silných až miernych inhibítorov CYP3A4/5 sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Spoločné podávanie CRESEMBY so silnými induktormi CYP3A4/5, ako je rifampicín, rifabutín, karbamazepín, dlhodobo účinkujúce barbituráty (napr. fenobarbital), fenytoín a ľubovník bodkovaný, alebo so stredne silnými induktormi CYP3A4/5, ako je efavirenz, nafcilín a etravirín, je kontraindikované, lebo tieto lieky môžu výrazne znížiť koncentráciu isavukonazolu v plazme (pozri časť 4.3).

Spoločné podávanie s miernymi induktormi CYP3A4/5, ako je aprepitant, prednizón a pioglitazón, môže spôsobiť mierne až stredne závažné zníženie hladiny isavukonazolu v plazme. Treba predísť spoločnému podávaniu s miernymi induktormi CYP3A4/5, ak potenciálny prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.4).

Spoločné podávanie s vysokou dávkou ritonaviru (> 200 mg dvakrát denne) je kontraindikované, lebo vysoké dávky ritonaviru môžu indukovať enzým CYP3A4/5 a znížiť koncentráciu isavukonazolu v plazme (pozri časť 4.3).

Potenciál CRESEMBY ovplyvniť expozície iným liekom

Isavukonazol je stredne silný inhibítor CYP3A4/5. Spoločné podávanie CRESEMBY s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4/5, môže spôsobiť zvýšenie koncentrácií týchto liekov v plazme.

Lieky metabolizované enzýmom CYP2B6

Isavukonazol je mierny induktor CYP2B6. Spoločné podávanie CRESEMBY môže spôsobiť zníženie koncentrácie substrátov CYP2B6 v plazme.

Lieky transportované glykoproteínom P v čreve

Isavukonazol je mierny inhibítor glykoproteínu P (P-gp). Spoločné podávanie s CRESEMBOU môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie substrátov P-gp v plazme.

Lieky transportované proteínom BCRP

Isavukonazol je inhibítor BCRP in vitro, takže môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácie substrátov BCRP v plazme. Pri súčasnom podávaní CRESEMBY so substrátmi BCRP sa odporúča opatrnosť.

Lieky vylučované obličkami prostredníctvom transportných proteínov

Isavukonazol je mierny inhibítor transportéra organických katiónov 2 (OCT2). Spoločné podávanie

CRESEMBY s liekmi, ktoré sú substrátmi OCT2, môže spôsobiť zvýšenie koncentrácií týchto liekov v plazme.

Substráty uridíndifosfát-glukuronozyltransferáz (UGT)

Isavukonazol je mierny inhibítor UGT. Spoločné podávanie CRESEMBY s liekmi, ktoré sú substrátmi UGT, môže spôsobiť mierne zvýšenie koncentrácií týchto liekov v plazme.

Tabuľka interakcií

V tabuľke 1 sú uvedené interakcie medzi isavukonazolom a spoločne podávanými liekmi (zvýšenie je označené ako „↑“, zníženie ako „↓“) zoradené podľa terapeutickej skupiny. Pokiaľ nie je uvedené inak, štúdie uvedené v tabuľke 1 sa vykonali s odporúčanou dávkou CRESEMBY.

Tabuľka 1 Interakcie

Spoločne podávaný liek

Účinky na koncentráciu lieku/

Odporúčanie v súvislosti so

podľa terapeutickej oblasti

zmena geometrického

spoločným podávaním

 

priemeru (%) hodnôt AUC,

 

 

Cmax

 

 

(spôsob účinku)

 

Antikonvulzíva

 

 

Karbamazepín, fenobarbital

Môže sa znížiť koncentrácia

Súčasné podávanie CRESEMBY

a fenytoín

isavukonazolu (indukcia CYP3A

a karbamazepínu, fenytoínu

(silné induktory CYP3A4/5)

karbamazepínom, fenytoínom

a dlhodobo účinkujúcich barbiturátov,

 

a dlhodobo účinkujúcimi

ako je fenobarbital, je

 

barbiturátmi, ako je fenobarbital).

kontraindikované.

Antibiotiká

 

 

Rifampicín

Isavukonazol:

Súčasné podávanie CRESEMBY

(silný induktor CYP3A4/5)

AUCtau: 90 %

a rifampicínu je

 

Cmax: 75 %

kontraindikované.

 

(indukcia CYP3A4/5)

 

Rifabutín

Neskúmali sa.

Súčasné podávanie CRESEMBY

(silný induktor CYP3A4/5)

Môže sa výrazne znížiť

a rifabutínu je kontraindikované.

 

koncentrácia isavukonazolu.

 

 

(indukcia CYP3A4/5)

 

Nafcilín

Neskúmali sa.

Súčasné podávanie CRESEMBY

(stredne silný induktor

Môže sa výrazne znížiť

a nafcilínu je kontraindikované.

CYP3A4/5)

koncentrácia isavukonazolu.

 

 

(indukcia CYP3A4/5)

 

Klaritromycín

Neskúmali sa.

Nie je potrebná žiadna úprava

(silný inhibítor CYP3A4/5)

Môže sa zvýšiť koncentrácia

dávky CRESEMBY. Odporúča

 

isavukonazolu.

sa postupovať opatrne, lebo sa

 

 

môžu zvýšiť nežiaduce liekové

 

(inhibícia CYP3A4/5)

reakcie.

 

 

 

Antimykotiká

 

 

Ketokonazol

Isavukonazol:

Súčasné podávanie CRESEMBY

(silný inhibítor CYP3A4/5)

AUCtau: 422 %

a ketokonazolu je

 

Cmax: 9 %

kontraindikované.

(inhibícia CYP3A4/5)

Fytofarmaká

Ľubovník bodkovaný

Neskúmali sa.

Súčasné podávanie CRESEMBY

(silný induktor CYP3A4/5)

Môže sa výrazne znížiť

a ľubovníka bodkovaného je

 

koncentrácia isavukonazolu.

kontraindikované.

 

(indukcia CYP3A4/5)

 

Imunosupresíva

 

 

Cyklosporín, sirolimus,

Cyklosporín:

Nie je potrebná žiadna úprava

takrolimus

AUCinf: 29 %

dávky CRESEMBY.

(substráty CYP3A4/5)

Cmax: 6 %

Cyklosporín, sirolimus,

 

 

takrolimus: monitorovanie hladín

 

Sirolimus:

v plazme a podľa potreby

 

AUCinf: 84 %

primeraná úprava dávky.

 

 

 

Cmax: 65 %

 

 

Takrolimus:

 

 

AUCinf: 125 %

 

 

Cmax: 42 %

 

 

(inhibícia CYP3A4/5)

 

Mykofenolát mofetil (MMF)

Kyselina mykofenolová (MPA,

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát UGT)

účinný metabolit):

dávky CRESEMBY.

 

AUCinf: 35 %

MMF: odporúča sa

 

Cmax: ↓ 11 %

monitorovanie toxicít súvisiacich

 

(inhibícia UGT)

s MPA.

 

 

Prednizón

Prednizolón (účinný metabolit):

Spoločnému podávaniu sa má

(substrát CYP3A4)

AUCinf: ↑ 8 %

vyhnúť, pokiaľ sa potenciálny

 

Cmax: ↓ 4 %

prínos nepovažuje za prevažujúci

 

(inhibícia CYP3A4/5)

nad rizikom.

 

 

 

Môže sa znížiť koncentrácia

 

 

isavukonazolu.

 

 

(indukcia CYP3A4/5)

 

Opioidy

 

 

Krátkodobo účinkujúce opiáty

Neskúmali sa.

Nie je potrebná žiadna úprava

(alfentanyl, fentanyl)

Môžu sa zvýšiť koncentrácie

dávky CRESEMBY.

(substrát CYP3A4/5)

krátkodobo účinkujúcich opiátov.

Krátkodobo účinkujúce opiáty

 

(inhibícia CYP3A4/5)

(alfentanyl, fentanyl): pozorné

 

monitorovanie prípadného

 

 

výskytu toxicity lieku a podľa

 

 

potreby zníženie dávky.

Metadón

S-metadón (neúčinný opiátový

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát CYP3A4/5, 2B6

izomér)

dávky CRESEMBY.

a 2C9)

AUCinf: ↓ 35 %

Metadón: nevyžaduje sa žiadna

 

Cmax: ↑ 1 %

úprava dávky.

 

zníženie koncového polčasu

 

 

o 40 %

 

 

R-metadón (účinný opiátový

 

 

izomér)

 

 

AUCinf: ↓ 10 %

 

 

Cmax: ↑ 4 %

 

(indukcia CYP2B6)

Antineoplastiká

Alkaloidy z rodu Vinca

Neskúmali sa.

Nie je potrebná žiadna úprava

(zimozeleň) (vinkristín,

Môžu sa zvýšiť koncentrácie

dávky CRESEMBY.

vinblastín)

alkaloidov z rodu Vinca

Alkaloidy z rodu Vinca

(substráty P-gp)

(zimozeleň).

(zimozeleň): pozorné

 

(inhibícia P-gp)

monitorovanie prípadného

 

výskytu toxicity lieku a podľa

 

 

potreby zníženie dávky.

Cyklofosfamid

Neskúmali sa.

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát CYP2B6)

Môže sa znížiť koncentrácia

dávky CRESEMBY.

 

cyklofosfamidu.

Cyklofosfamid: pozorné

 

(indukcia CYP2B6)

monitorovanie prípadného

 

výskytu nedostatočnej účinnosti

 

 

a podľa potreby zvýšenie dávky.

Metotrexát

Metotrexát:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát BCRP, OAT1,

AUCinf: ↓ 3 %

dávky CRESEMBY.

OAT3)

Cmax: ↓ 11 %

Metotrexát: nevyžaduje sa žiadna

 

7-hydroxymetabolit:

úprava dávky.

 

 

 

AUCinf: 29 %

 

 

Cmax: 15 %

 

 

(mechanizmus neznámy)

 

Iné antineoplastiká

Neskúmali sa.

Nie je potrebná žiadna úprava

(daunorubicín, doxorubicín,

Môžu sa zvýšiť koncentrácie

dávky CRESEMBY.

imatinib, irinotekán, lapatinib,

daunorubicínu, doxorubicínu,

Daunorubicín, doxorubicín,

mitoxantrón, topotekán)

imatinibu, irinotekánu, lapatinibu,

imatinib, irinotekán, lapatinib,

(substráty BCRP)

mitoxantrónu, topotekánu.

mitoxantrón alebo topotekán:

 

(inhibícia BCRP)

pozorné monitorovanie

 

prípadného výskytu toxicity lieku

 

 

a podľa potreby zníženie dávky.

Antiemetiká

 

 

Aprepitant

Neskúmali sa.

Spoločnému podávaniu sa má

(mierny induktor CYP3A4/5)

Môže sa znížiť koncentrácia

vyhnúť, pokiaľ sa potenciálny

 

isavukonazolu.

prínos nepovažuje za prevažujúci

 

(indukcia CYP3A4/5)

nad rizikom.

 

 

Antidiabetiká

 

 

Metformín

Metformín:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát OCT1, OCT2 a

AUCinf: ↑ 52 %

dávky CRESEMBY.

MATE1)

Cmax: ↑ 23 %

Metformín: môže sa vyžadovať

 

(inhibícia OCT2)

zníženie dávky.

 

 

Repaglinid

Repaglinid:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát CYP2C8

AUCinf: ↓ 8 %

dávky CRESEMBY.

a OATP1B1)

Cmax: ↓ 14 %

Repaglinid: nevyžaduje sa žiadna

 

 

úprava dávky.

Antikoagulanciá

 

 

Dabigatran etexilát

Neskúmali sa.

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát P-gp)

Môže sa zvýšiť koncentrácia

dávky CRESEMBY.

 

dabigatran etexilátu.

Dabigatran etexilát má úzky

 

(inhibícia P-gp)

terapeutický index a má sa

 

monitorovať a podľa potreby sa

 

 

má znížiť dávka.

Warfarín

S-warfarín

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát CYP2C9)

AUCinf: ↑ 11 %

dávky CRESEMBY.

 

Cmax: ↓ 12 %

Warfarín: nevyžaduje sa žiadna

 

R-warfarín

úprava dávky.

 

AUCinf: ↑ 20 %

 

 

Cmax: ↓ 7 %

 

Antiretrovirotiká

 

 

Lopinavir 400 mg/ritonavir

Lopinavir:

Nie je potrebná žiadna úprava

100 mg

AUCtau: ↓ 27 %

dávky CRESEMBY. Odporúča

(silné inhibítory a substráty

Cmax: ↓ 23 %

sa postupovať opatrne, lebo sa

CYP3A4/5)

Cmin, ss: ↓ 16 %a)

môžu zvýšiť nežiaduce liekové

 

Ritonavir:

reakcie.

 

AUCtau: ↓ 31 %

 

 

Cmax: ↓ 33 %

Lopinavir/ritonavir: nie je

 

 

potrebná žiadna úprava dávky

 

(mechanizmus neznámy)

lopinaviru 400 mg/ritonaviru 100

 

 

mg podávanej každých 12 hodín,

 

Isavukonazol:

ale vyžaduje sa pozorné

 

AUCtau: ↑ 96 %

monitorovanie prípadného

 

Cmax: ↑ 74 %

výskytu nedostatočnej

 

(inhibícia CYP3A4/5)

antivirotickej účinnosti.

 

 

Ritonavir (v dávkach > 200 mg

Neskúmali sa.

Súčasné podávanie CRESEMBY

každých 12 hodín)

Ritonavir vo vysokých dávkach

a vysokých dávok ritonaviru

(silný induktor CYP3A4/5)

môže výrazne znížiť koncentráciu

(> 200 mg každých 12 hodín) je

 

isavukonazolu.

kontraindikované.

 

(indukcia CYP3A4/5)

 

Efavirenz

Neskúmali sa.

Súčasné podávanie CRESEMBY

(stredne silný induktor

Môže sa znížiť koncentrácia

a efavirenzu je kontraindikované.

CYP3A4/5 a substrát

efavirenzu.

 

CYP2B6)

(indukcia CYP2B6)

 

 

 

 

Môže sa výrazne znížiť

 

 

koncentrácia isavukonazolu.

 

 

(indukcia CYP3A4/5)

 

Etravirín

Neskúmali sa.

Súčasné podávanie CRESEMBY

(stredne silný induktor

Môže sa výrazne znížiť

a etravirínu je kontraindikované.

CYP3A4/5)

koncentrácia isavukonazolu.

 

 

(indukcia CYP3A4/5)

 

Indinavir

Indinavir:b)

Nie je potrebná žiadna úprava

(silný inhibítor a substrát

AUCinf: ↓ 36 %

dávky CRESEMBY. Odporúča

CYP3A4/5)

Cmax: ↓ 52 %

sa postupovať opatrne, lebo sa

 

 

môžu zvýšiť nežiaduce liekové

 

(mechanizmus neznámy)

reakcie.

 

 

Indinavir: pozorné

 

Môže sa zvýšiť koncentrácia

monitorovanie prípadného

 

isavukonazolu.

výskytu nedostatočnej

 

 

antivirotickej účinnosti a podľa

 

(inhibícia CYP3A4/5)

potreby zvýšenie dávky.

Sachinavir

Neskúmali sa.

Nie je potrebná žiadna úprava

(silný inhibítor CYP3A4)

Môžu sa znížiť (ako sa pozorovalo

dávky CRESEMBY. Odporúča

 

v prípade lopinaviru/ritonaviru)

sa postupovať opatrne, lebo sa

 

alebo zvýšiť koncentrácie

môžu zvýšiť nežiaduce liekové

 

sachinaviru (inhibícia CYP3A4).

reakcie.

 

 

Sachinavir: pozorné

 

Môže sa zvýšiť koncentrácia

monitorovanie prípadného

 

isavukonazolu.

výskytu toxicity lieku a/alebo

 

 

nedostatočnej antivirotickej

 

(inhibícia CYP3A4/5)

účinnosti a podľa potreby úprava

 

 

dávky.

Iné inhibítory proteáz (napr.

Neskúmali sa.

Nie je potrebná žiadna úprava

amprenavir, nelfinavir)

Môžu sa znížiť (ako sa pozorovalo

dávky CRESEMBY.

(silné a stredne silné inhibítory

v prípade lopinaviru/ritonaviru)

Inhibítory proteáz: pozorné

CYP3A4/5 a substráty

alebo zvýšiť koncentrácie

monitorovanie prípadného

CYP3A4/5)

inhibítorov proteáz.

výskytu toxicity lieku a/alebo

 

 

nedostatočnej antivirotickej

 

(inhibícia CYP3A4/5)

účinnosti a podľa potreby úprava

 

Môže sa zvýšiť koncentrácia

dávky.

 

 

 

isavukonazolu.

 

 

(inhibícia CYP3A4/5)

 

Iné NNRTI (napr. delavirdín a

Neskúmali sa.

Nie je potrebná žiadna úprava

nevaripín)

Môžu sa znížiť (indukcia CYP2B6

dávky CRESEMBY.

(induktory a substráty

isavukonazolom) alebo zvýšiť

NNRTI: pozorné monitorovanie

CYP3A4/5 a 2B6)

koncentrácie NNRTI.

prípadného výskytu toxicity lieku

 

 

a/alebo nedostatočnej

 

(inhibícia CYP3A4/5)

antivirotickej účinnosti a podľa

 

 

potreby úprava dávky.

Látky znižujúce pH žalúdka

 

 

Esomeprazol

Isavukonazol:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát CYP2C19 a ↑ pH

AUCtau: 8 %

dávky CRESEMBY.

žalúdka)

Cmax: 5 %

Esomeprazol: nevyžaduje sa

 

 

žiadna úprava dávky.

Omeprazol

Omeprazol:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát CYP2C19 a ↑ pH

AUCinf: 11 %

dávky CRESEMBY.

žalúdka)

Cmax: 23 %

Omeprazol: nevyžaduje sa žiadna

 

 

úprava dávky.

Hypolipidemiká

 

 

Atorvastatín a iné statíny

Atorvastatín:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substráty CYP3A4, napr.

AUCinf: 37 %

dávky CRESEMBY.

simvastatín, lovastatín,

Cmax: 3 %

Na základe výsledkov

rosuvastatín)

Iné statíny sa neskúmali.

s atorvastatínom sa nevyžaduje

(substráty CYP3A4/5 a/alebo

Môžu sa zvýšiť koncentrácie

žiadna úprava dávky statínov.

BCRP)

statínov.

Odporúča sa monitorovanie

 

 

nežiaducich reakcií typických pre

 

(inhibícia CYP3A4/5 alebo BCRP)

statíny.

Pioglitazón

Neskúmali sa.

Spoločnému podávaniu sa má

(mierny induktor CYP3A4/5)

Môže sa znížiť koncentrácia

vyhnúť, pokiaľ sa potenciálny

 

isavukonazolu.

prínos nepovažuje za prevažujúci

 

(indukcia CYP3A4/5)

nad rizikom.

 

 

Antiarytmiká

 

 

Digoxín

Digoxín:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát P-gp)

AUCinf: 25 %

dávky CRESEMBY.

 

Cmax: 33 %

Digoxín: má sa monitorovať

 

 

koncentrácia digoxínu v sére

 

(inhibícia P-gp)

a má sa použiť na titráciu dávky

 

 

 

 

digoxínu.

Perorálne kontraceptíva

 

 

Etinylestradiol a noretindrón

Etinylestradiol

Nie je potrebná žiadna úprava

(substráty CYP3A4/5)

AUCinf: 8 %

dávky CRESEMBY.

 

Cmax: 14 %

Etinylestradiol a noretindrón:

 

Noretindrón

nevyžaduje sa žiadna úprava

 

AUCinf: 16 %

dávky.

 

 

 

Cmax: 6 %

 

Antitusiká

 

 

Dextrometorfán

Dextrometorfán:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát CYP2D6)

AUCinf: 18 %

dávky CRESEMBY.

 

Cmax: 17 %

Dextrometorfán: nevyžaduje sa

 

Dextrorfán (účinný metabolit):

žiadna úprava dávky.

 

AUCinf: 4 %

 

 

Cmax: 2 %

 

Benzodiazepíny

 

 

Midazolam

Perorálny midazolam:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát CYP3A4/5)

AUCinf: 103 %

dávky CRESEMBY.

 

Cmax: 72 %

Midazolam: odporúča sa pozorné

 

 

monitorovanie klinických

 

(inhibícia CYP3A4/5)

prejavov a príznakov a podľa

 

potreby zníženie dávky.

 

 

Antiuratiká

 

 

Kolchicín

Neskúmali sa.

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát P-gp)

Môže sa zvýšiť koncentrácia

dávky CRESEMBY.

 

kolchicínu.

Kolchicín má úzky

 

 

terapeutický index a má sa

 

(inhibícia P-gp)

monitorovať a podľa potreby sa

 

 

má znížiť dávka.

Prírodné produkty

 

 

Kofeín

Kofeín:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát CYP1A2)

AUCinf: 4 %

dávky CRESEMBY.

 

Cmax: 1 %

Kofeín: nevyžaduje sa žiadna

 

 

úprava dávky.

Produkty, ktoré pomáhajú prestať fajčiť

 

Bupropión

Bupropión:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát CYP2B6)

AUCinf: 42 %

dávky CRESEMBY.

 

Cmax: 31 %

Bupropión: podľa potreby

 

 

zvýšenie dávky.

 

(indukcia CYP2B6)

 

NNRTI – nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy, P-gpP-glykoproteín.

a)% zníženie priemerných hodnôt minimálnej hladiny

b)Indinavir sa skúmal len po jednotlivej dávke 400 mg isavukonazolu.

AUCinf = plocha pod profilmi koncentrácie v plazme v čase extrapolovanými do nekonečna, AUCtau = plocha pod krivkami koncentrácie v plazme v čase počas 24-hodinového intervalu v rovnovážnom stave, Cmax = maximálna koncentrácia v plazme, Cmin,ss = minimálne hladiny v rovnovážnom stave.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití CRESEMBY u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.

CRESEMBA sa nesmie používať počas gravidity s výnimkou pacientok so závažnými alebo potenciálne život ohrozujúcimi plesňovými infekciami, u ktorých sa isavukonazol môže použiť, ak očakávané prínosy prevažujú nad možnými rizikami pre plod.

Ženy vo fertilnom veku

Neodporúča sa používať CRESEMBU u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie isavukonazolu/metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3).

Riziko u novorodencov a dojčiat nemôže byť vylúčené.

Dojčenie má byť počas liečby CRESEMBOU prerušené.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku isavukonazolu na fertilitu u človeka. Štúdie na zvieratách nepreukázali narušenie fertility u samcov ani samíc potkana (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Isavukonazol má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti sa majú vyhnúť vedeniu vozidiel alebo obsluhovaniu strojov, ak sa u nich vyskytnú príznaky stavu zmätenosti, ospalosti, synkopy a/alebo závratu.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V tabuľke 2 je uvedená frekvencia nežiaducich reakcií na základe údajov od 403 pacientov s invazívnymi plesňovými infekciami liečených CRESEMBOU v rámci štúdií fázy 3.

Najčastejšie nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou boli zvýšené hodnoty v pečeňových chemických testoch (7,9 %), nauzea (7,4 %), vracanie (5,5 %), dyspnoe (3,2 %), bolesť brucha (2,7 %), hnačka (2,7 %), reakcia v mieste injekcie (2,2 %), bolesť hlavy (2,0 %), hypokaliémia (1,7 %) a vyrážka (1,7 %).

Nežiaduce reakcie, ktoré najčastejšie viedli k trvalému prerušeniu liečby CRESEMBOU, boli stav zmätenosti (0,7 %), akútne zlyhanie obličiek (0,7 %), zvýšená hladina bilirubínu v krvi (0,5 %), kŕče (0,5 %), dyspnoe (0,5 %), epilepsia (0,5 %), respiračné zlyhanie (0,5 %) a vracanie (0,5 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli pri liečbe invazívnych plesňových infekcií isavukonazolom, podľa triedy orgánových systémov a frekvencie.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná takto: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10) a menej časté (≥1/1 000 až <1/100).

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2 Zhrnutie nežiaducich reakcií na základe triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA a frekvencie

Trieda

 

orgánových

 

systémov

Nežiaduce liekové reakcie

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté

Neutropénia, trombocytopénia^, pancytopénia, leukopénia^, anémia^

Poruchy imunitného systému

Menej časté

Precitlivenosť^

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté

Hypokaliémia, znížená chuť do jedla

Menej časté

Hypomagneziémia, hypoglykémia, hypoalbuminémia, podvýživa^

Psychické poruchy

Časté

Delírium^#

Menej časté

Depresia, nespavosť^

Poruchy nervového systému

Časté

Bolesť hlavy, somnolencia

Menej časté

Kŕče^, synkopa, závrat, parestézia^,

 

encefalopatia, presynkopa, periférna neuropatia, dysgeuzia

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté

Vertigo

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté

Atriálna fibrilácia, tachykardia, bradykardia^, palpitácie

 

Atriálny flutter, skrátený interval QT na elektrokardiograme, supraventrikulárna

 

tachykardia, ventrikulárne extrasystoly, supraventrikulárne extrasystoly

Poruchy ciev

 

Časté

Tromboflebitída^

Menej časté

Obehový kolaps, hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté

Dyspnoe^, akútne respiračné zlyhanie^

Menej časté

Bronchospazmus, tachypnoe, hemoptýza, epistaxa

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté

Vracanie, hnačka, nauzea, bolesť brucha^

Menej časté

Dyspepsia, zápcha, abdominálna distenzia

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté

Zvýšené hodnoty v pečeňových chemických testoch^#

Menej časté

Hepatomegália

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté

Vyrážka^, pruritus

Menej časté

Petechie, alopécia, lieková erupcia, dermatitída^

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté

Bolesť chrbta

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté

Zlyhanie obličiek

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté

Bolesť v hrudníku^, únava, reakcie v mieste injekcie^

Menej časté

Periférny edém^, celkový pocit choroby, asténia

^ Znamená, že došlo k zoskupeniu vhodných preferovaných termínov do jedného lekárskeho pojmu.

# Pozri ďalej časť Opis vybraných nežiaducich reakcií.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Delírium zahŕňa reakcie stavu zmätenosti.

Zvýšené hodnoty v pečeňových chemických testoch zahŕňajú prípady zvýšenej hladiny alanínaminotransferázy, zvýšenej hladiny aspartátaminotransferázy, zvýšenej hladiny alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšenej hladiny bilirubínu v krvi, zvýšenej hladiny laktátovej dehydrogenázy v krvi, zvýšenej hladiny gamaglutamyltransferázy, zvýšenej hladiny pečeňového enzýmu, abnormálnej funkcie pečene, hyperbilirubinémie, abnormálnych výsledkov funkčného pečeňového testu

a zvýšených hladín transamináz.

Laboratórne účinky

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej klinickej štúdii u 516 pacientov

s invazívnym plesňovým ochorením spôsobeným druhmi rodu Aspergillus alebo inými vláknitými plesňami boli hlásené zvýšené hladiny pečeňových transamináz (alanínaminotransferázy alebo aspartátaminotransferázy) > 3 × horná hranica normálu (ULN) na konci liečby v rámci štúdie u 4,4 % pacientov, ktorí dostávali CRESEMBU. Výrazné zvýšenia hladín pečeňových transamináz

> 10 × ULN sa vyskytli u 1,2 % pacientov liečených isavukonazolom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Príznaky

Príznaky, ktoré sa častejšie vyskytovali pri vyšších ako terapeutických dávkach CRESEMBY (zodpovedajúcich dávke isavukonazolu 600 mg/deň) vyhodnocovaných v štúdii intervalu QT ako v skupine s terapeutickou dávkou (zodpovedajúcou dávke isavukonazolu 200 mg/deň), zahŕňali:

bolesť hlavy, závrat, parestéziu, somnolenciu, poruchu pozornosti, dysgeuziu, sucho v ústach, hnačku, orálnu hypestéziu, vracanie, nával horúčavy, úzkosť, nepokoj, palpitácie, tachykardiu, fotofóbiu

a artralgiu.

Postup pri predávkovaní

Isavukonazol sa neodstraňuje hemodialýzou. Neexistuje špecifické antidotum proti isavukonazolu. V prípade predávkovania sa má začať podporná liečba.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC05

Mechanizmus účinku

Isavukonazol je účinná látka, ktorá sa vytvorí po perorálnom alebo intravenóznom podaní isavukonazónium sulfátu (pozri časť 5.2).

Isavukonazol vykazuje fungicídny účinok blokovaním syntézy ergosterolu, kľúčovej zložky bunkovej membrány plesní, prostredníctvom inhibície enzýmu lanosterol 14-alfa-demetylázy závislého od cytochrómu P-450, ktorý je zodpovedný za premenu lanosterolu na ergosterol. To vedie k hromadeniu

metylovaných sterolových prekurzorov a úbytku ergosterolu v bunkovej membráne, čím sa oslabuje štruktúra a funkcia bunkovej membrány plesní.

Mikrobiológia

V zvieracích modeloch s diseminovanou a pľúcnou aspergilózou je dôležitým farmakodynamickým indexom z hľadiska účinnosti expozícia vydelená minimálnou inhibičnou koncentráciou (MIC) (AUC/MIC).

Nemožno stanoviť žiadnu jasnú koreláciu medzi hodnotou MIC in vitro a klinickou odpoveďou pre rôzne druhy (Aspergillus a Mucorales).

Koncentrácie isavukonazolu potrebné na inhibíciu druhov rodu Aspergillus a rodov/druhov radu

Mucorales in vitro boli veľmi variabilné. Vo všeobecnosti sú koncentrácie isavukonazolu potrebné na inhibíciu druhov radu Mucorales vyššie ako koncentrácie potrebné na inhibíciu väčšiny druhov rodu

Aspergillus.

Klinická účinnosť sa preukázala pri týchto druhoch rodu Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus,

A. niger a A. terreus (pozri ďalej).

Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie

Znížená citlivosť na triazolové antimykotiká bola spojená s mutáciami v plesňových génoch cyp51A a cyp51B, ktoré kódujú cieľový proteín lanosterol 14-alfa-demetylázu podieľajúcu sa na biosyntéze ergosterolu. Boli hlásené plesňové kmene so zníženou citlivosťou na isavukonazol in vitro a nemožno vylúčiť krížovú rezistenciu s vorikonazolom a inými triazolovými antimykotikami.

Medzné hodnoty

Medzné hodnoty MIC podľa výboru EUCAST sú definované pre tieto druhy (citlivé: S, rezistentné:

R):

Aspergillus fumigatus:

S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l

Aspergillus nidulans:

S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,25 mg/l

Aspergillus terreus:

S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l

V súčasnosti nie je k dispozícii dostatok údajov na stanovenie klinických medzných hodnôt pre iné druhy rodu Aspergillus.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Liečba invazívnej aspergilózy

Bezpečnosť a účinnosť isavukonazolu pri liečbe pacientov s invazívnou aspergilózou sa hodnotili

v dvojito zaslepenej, aktívne-kontrolovanej klinickej štúdii u 516 pacientov s invazívnym mykotickým ochorením spôsobeným druhmi rodu Aspergillus alebo inými vláknitými hubami. V populácii

s liečebným zámerom (ITT) 258 pacientov dostávalo isavukonazol a 258 pacientov dostávalo vorikonazol. CRESEMBA sa podávala intravenózne (v dávke zodpovedajúcej 200 mg isavukonazolu) každých 8 hodín počas prvých 48 hodín, potom nasledovala intravenózna alebo perorálna liečba raz denne (v dávke zodpovedajúcej 200 mg isavukonazolu). Maximálne trvanie liečby definované

v protokole bolo 84 dní. Medián trvania liečby bol 45 dní.

Celkovú odpoveď na konci liečby (EOT) v populácii myITT (pacienti s preukázanou alebo pravdepodobnou invazívnou aspergilózou na základe cytológie, histológie, kultivácie alebo galaktomananového testu) posudzoval nezávislý zaslepený výbor pre preskúmanie údajov. Populácia myITT sa skladala zo 123 pacientov dostávajúcich isavukonazol a 108 pacientov dostávajúcich vorikonazol. Celková odpoveď v tejto populácii bola n = 43 (35 %) pre isavukonazol a n = 42

(38,9 %) pre vorikonazol. Upravený rozdiel medzi liečbami (vorikonazol – isavukonazol) bol 4,0 (95 % interval spoľahlivosti: −7,9; 15,9).

Mortalita zo všetkých príčin v 42. deň bola v tejto populácii 18,7 % pre isavukonazol a 22,2 % pre vorikonazol. Upravený rozdiel medzi liečbami (isavukonazol – vorikonazol) bol –2,7 % (95 % interval spoľahlivosti: −12,9; 7,5).

Liečba mukormykózy

V otvorenej nekontrolovanej štúdii 37 pacientov s preukázanou alebo pravdepodobnou mukormykózou dostávalo isavukonazol v rovnakom režime dávkovania, ako sa použil na liečbu invazívnej aspergilózy. Medián trvania liečby bol 84 dní pre celkovú populáciu pacientov s mukormykózou a 102 dní pre 21 pacientov, u ktorých sa mukormykóza predtým neliečila. V prípade pacientov s pravdepodobnou alebo preukázanou mukormykózou definovanou nezávislým výborom pre preskúmanie údajov bola mortalita zo všetkých príčin v 84. deň 43,2 % (16/37) pre celkovú populáciu pacientov, 42,9 % (9/21) pre pacientov s mukormykózou dostávajúcich isavukonazol ako primárnu liečbu a 43,8 % (7/16) pre pacientov s mukormykózou dostávajúcich isavukonazol, ktorí nereagovali na predchádzajúcu antimykotickú liečbu (hlavne liečbu založenú na amfotericíne B) alebo ju netolerovali. Celková úspešnosť na konci liečby na základe posúdenia výborom pre preskúmanie údajov bola 11/35 (31,4 %), pričom 5 pacientov sa považovalo za úplne vyliečených a 6 pacienti za čiastočne vyliečených. Stabilná odpoveď sa pozorovala u ďalších 10/35 pacientov (28,6 %). Spomedzi 9 pacientov s mukormykózou spôsobenou rodom Rhizopus spp. sa u 4 pacientov preukázala priaznivá odpoveď na isavukonazol. U 5 pacientov s mukormykózou spôsobenou rodom Rhizopus spp. sa nepozorovala žiadna priaznivá odpoveď. Klinické skúsenosti s inými druhmi sú veľmi obmedzené

(Lichtheimia spp. n = 2, Cunninghamella spp. n = 1, Actinomucor elegans n = 1).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s CRESEMBOU v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe invazívnej aspergilózy

a mukormykózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Isavukonazónium sulfát je prekurzor rozpustný vo vode, ktorý možno podávať ako intravenóznu infúziu alebo perorálne ako tvrdé kapsuly. Po podaní sa isavukonazónium sulfát rýchlo hydrolyzuje plazmatickými esterázami na účinnú látku isavukonazol. Koncentrácia prekurzora v plazme je veľmi nízka a je zistiteľná len veľmi krátko po intravenóznom podaní.

Absorpcia

Po perorálnom podaní CRESEMBY zdravým pacientom sa účinná látka isavukonazol absorbuje a dosiahne maximálnu koncentráciu v plazme (Cmax) približne 2 – 3 hodiny po jednotlivom

a viacnásobnom podaní (pozri tabuľku 3).

Tabuľka 3 Farmakokinetické parametre isavukonazolu v rovnovážnom stave po perorálnom podaní CRESEMBY

Parameter

Isavukonazol 200 mg

Isavukonazol 600 mg

Štatistika

(n = 37)

(n = 32)

Cmax (ng/ml)

 

 

Priemer

7 499

20 028

SD

1 893,3

3 584,3

CV %

25,2

17,9

tmax (h)

 

 

Medián

3,0

4,0

Rozsah

2,0 – 4,0

2,0 – 4,0

AUC (h•ng/ml)

 

 

Priemer

121 402

352 805

SD

35 768,8

72 018,5

CV %

29,5

20,4

Ako je uvedené v tabuľke 4 ďalej, absolútna biologická dostupnosť isavukonazolu po perorálnom podaní jednej dávky CRESEMBY je 98 %. Na základe týchto údajov je zrejmé, že je možné intravenózne a perorálne dávkovanie striedať.

Tabuľka 4

Farmakokinetické porovnanie perorálnej a intravenóznej dávky (priemer)

 

 

ISA 400 mg perorálne

ISA 400 mg i.v.

AUC (hng/ml)

189 462,8

193 906,8

CV %

 

36,5

37,2

Polčas (h)

 

Účinok jedla na absorpciu

Perorálne podanie CRESEMBY zodpovedajúcej 400 mg isavukonazolu spolu s jedlom s vysokým obsahom tukov znížilo hodnotu Cmax isavukonazolu o 9 % a zvýšilo hodnotu AUC o 9 %.

CRESEMBA sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Isavukonazol sa výrazne distribuuje s priemerným distribučným objemom v rovnovážnom stave (Vss) približne 450 l. Isavukonazol sa vo veľkej miere (> 99 %) viaže na ľudské plazmatické bielkoviny, prevažne na albumín.

Biotransformácia

Štúdie in vitro/in vivo nasvedčujú tomu, že enzýmy CYP3A4, CYP3A5 a následne aj uridíndifosfát- glukuronozyltransferázy (UGT) sa podieľajú na metabolizme isavukonazolu.

Po jednotlivých dávkach [kyano-14C] isavukonazónium a [pyridinylmetyl-14C] isavukonazónium sulfátu u ľudí bolo okrem účinnej látky (isavukonazolu) a neúčinného produktu štiepenia identifikovaných niekoľko menej významných metabolitov. Okrem účinnej látky isavukonazolu sa nepozoroval žiadny jednotlivý metabolit s hodnotou AUC > 10 % celkového rádioaktívne označeného materiálu.

Eliminácia

Po perorálnom podaní rádioaktívne označeného isavukonazónium sulfátu zdravým pacientom sa priemerne 46,1 % rádioaktívnej dávky získalo zo stolice a 45,5 % z moču.

Obličkami sa vylúčilo menej než 1 % nezmeneného isavukonazolu z podanej dávky.

Neúčinný produkt štiepenia sa primárne eliminuje metabolizmom a následným vylúčením metabolitov obličkami.

Linearita/nelinearita

Štúdie u zdravých pacientov preukázali, že farmakokinetika isavukonazolu je proporcionálna až do dávky 600 mg denne.

Farmakokinetika v osobitných populáciách

Pediatrickí pacienti

Farmakokinetika u pediatrických pacientov (vo veku < 18 rokov) sa zatiaľ nehodnotila. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Porucha funkcie obličiek

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné zmeny v celkových hodnotách Cmax a AUC isavukonazolu u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek v porovnaní

s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Spomedzi 403 pacientov, ktorí dostávali CRESEMBU

v štúdiách fázy 3, 79 (20 %) pacientov malo odhadovanú mieru glomerulárnej filtrácie (GFR) nižšiu ako 60 ml/min/1,73 m2. U pacientov s poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov s ochorením obličiek v poslednom štádiu sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Isavukonazol nie je ľahko dialyzovateľný (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Po podaní jednotlivej dávky 100 mg isavukonazolu 32 pacientom s miernou (trieda A podľa

Childovej-Pughovej klasifikácie) pečeňovou nedostatočnosťou a 32 pacientom so stredne závažnou (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) pečeňovou nedostatočnosťou (16 intravenóznych a 16 perorálnych pacientov v každej triede podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) sa systémová expozícia vypočítaná ako priemer najmenších štvorcov (AUC) zvýšila o 64 % v skupine triedy A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie a o 84 % v skupine triedy B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie v porovnaní s 32 zdravými pacientmi zodpovedajúceho veku a hmotnosti s normálnou funkciou pečene. Priemerné koncentrácie v plazme (Cmax) boli o 2 % nižšie v skupine triedy A podľa

Childovej-Pughovej klasifikácie a o 30 % nižšie v skupine triedy B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie. V populačnom farmakokinetickom hodnotení isavukonazolu u zdravých pacientov a pacientov s miernou alebo stredne závažnou dysfunkciou pečene sa preukázalo, že populácie

s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene mali o 40 % a 48 % v uvedenom poradí nižšie hodnoty klírensu (CL) isavukonazolu ako zdravá populácia.

U pacientov s miernou až strednej závažnou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Cresemba sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej- Pughovej klasifikácie). Použitie u týchto pacientov sa neodporúča, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikami. Pozri časti 4.2 a 4.4.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

U potkanov a králikov sa pri systémovej expozícii nižšej ako terapeutická úroveň isavukonazol spájal so zvýšením výskytu kostrových anomálií u potomstva (rudimentárnych nadpočetných rebier), ktoré súviselo s dávkou. U potkanov sa pozorovalo aj zvýšenie výskytu spojenia jarmového oblúka

u potomstva súvisiace s dávkou (pozri časť 4.6).

V prípade podávania isavukonazónium sulfátu potkanom v dávke 90 mg/kg/deň (2,3-násobok ľudskej udržiavacej dávky [200 mg] vyjadrenej v mg/m2/deň) počas gravidity až do obdobia odstavenia sa preukázala zvýšená perinatálna mortalita mláďat. Expozícia účinnej látke isavukonazolu in utero nemala žiadny vplyv na fertilitu prežívajúcich mláďat.

Intravenózne podanie isavukonazónium sulfátu označeného uhlíkom 14C laktujúcim potkanom viedlo k zisteniu rádioaktívne označenej látky v mlieku.

Isavukonazol nemal vplyv na fertilitu samcov ani samíc potkana liečených perorálnymi dávkami do

90 mg/kg/deň (2,3-násobok klinickej udržiavacej dávky na základe porovnania v mg/m2/deň).

Isavukonazol nemá žiadny zistiteľný mutagénny ani genotoxický potenciál. Isavukonazol bol negatívny v skúške bakteriálnej reverznej mutácie, slabo klastogénny pri cytotoxických koncentráciách v skúške chromozómovej aberácie L5178Y tk+/- lymfómových buniek myší a nevykazoval žiadny biologicky relevantný ani štatisticky významný nárast frekvencie mikrojadier v mikronukleovom teste in vivo u potkanov.

Nevykonali sa žiadne štúdie karcinogenicity.

Isavukonazol inhiboval draslíkový kanál hERG a vápnikový kanál typu L s hodnotami IC50 5,82 µM a 6,57 µM v uvedenom poradí (34-násobok a 38-násobok v uvedenom poradí hodnoty Cmax pre liečivo neviazané na proteíny u človeka pri maximálnej odporúčanej dávke pre človeka [MRHD]).

Toxikologické štúdie in vivo s opakovanou dávkou trvajúce 39 týždňov u opíc nepreukázali predĺženie intervalu QTcF pri dávkach do 40 mg/kg/deň (2,1-násobok odporúčanej klinickej udržiavacej dávky na základe porovnaní v mg/m2/deň).

Posúdenie environmentálneho rizika ukázalo, že Cresemba môže predstavovať riziko pre vodné prostredie.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

manitol

kyselina sírová (na úpravu pH)

6.2Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3Čas použiteľnosti

24 mesiacov

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania po rekonštitúcii a riedení sa preukázala počas 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C alebo počas 6 hodín pri izbovej teplote.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa liek nepoužije ihneď, doby uchovávania počas používania a podmienky pred použitím sú zodpovednosťou používateľa, pričom táto doba by za normálnych okolností nemala byť dlhšia ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia a riedenie neuskutočnili v kontrolovaných a schválených aseptických podmienkach.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C až 8 °C).

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Jedna 10 ml injekčná liekovka zo skla typu I s gumenou zátkou a hliníkovým viečkom s plastovým uzáverom.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rekonštitúcia

Jedna injekčná liekovka s práškom na prípravu infúzneho koncentrátu sa má rekonštituovať pridaním 5 ml vody na injekciu do injekčnej liekovky. Injekčná liekovka sa má pretrepať, aby sa prášok úplne rozpustil. Rekonštituovaný roztok sa má vizuálne skontrolovať, či neobsahuje častice a či nie je zafarbený. Rekonštituovaný koncentrát má byť číry a bez viditeľných častíc. Pred podaním sa musí ďalej zriediť.

Riedenie a podanie

Po rekonštitúcii sa má celý obsah rekonštituovaného koncentrátu odobrať z injekčnej liekovky a pridať do infúzneho vrecka obsahujúceho aspoň 250 ml injekčného roztoku chloridu sodného s koncentráciou

9 mg/ml (0,9 %) alebo roztoku dextrózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %). Infúzny roztok obsahuje približne 1,5 mg/ml isavukonazónium sulfátu (čo zodpovedá približne 0,8 mg isavukonazolu na ml).

Po ďalšom zriedení rekonštituovaného koncentrátu môže zriedený roztok obsahovať jemné biele až priehľadné častice isavukonazolu, ktoré sa neusadzujú (ale odstránia sa filtráciou s integrovaným filtrom). Zriedený roztok sa má jemne premiešať alebo vrecko sa má prevaľkať, aby sa minimalizovala tvorba častíc. Je potrebné vyhnúť sa zbytočným otrasom alebo nadmernému pretrepávaniu roztoku. Infúzny roztok sa musí podávať pomocou infúznej súpravy s integrovaným filtrom (veľkosť pórov 0,2 μm až 1,2 μm) vyrobeným z polyétersulfónu (PES).

Isavukonazol sa nesmie infúzne podávať pomocou rovnakej hadičky ani kanyly súčasne s inými intravenóznymi liekmi.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku sú uvedené v časti 6.3.

Ak je to možné, intravenózne podávanie isavukonazolu sa má dokončiť do 6 hodín od rekonštitúcie a riedenia pri izbovej teplote. Ak to nie je možné, infúzny roztok sa má ihneď po riedení uložiť do chladničky a infúzia sa má dokončiť do 24 hodín. Ďalšie informácie o podmienkach na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku sú uvedené v časti 6.3.

Existujúca intravenózna hadička sa má prepláchnuť injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) alebo roztokom dextrózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %).

Tento liek je určený len na jedno použitie. Čiastočne použité injekčné liekovky zlikvidujte.

Tento liek môže predstavovať riziko pre životné prostredie (pozri časť 5.3).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Basilea Medical Ltd (c/o Cox Costello & Horne Limited) Langwood House

63–81 High Street

Rickmansworth Hertfordshire WD3 1EQ

Spojené kráľovstvo

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/15/1036/001

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. október 2015

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

CRESEMBA 100 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

Každá kapsula obsahuje 100 mg isavukonazolu (ako 186,3 mg isavukonazónium sulfátu).

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula

Telo kapsuly švédskej oranžovej (červenkasto-hnedej) farby označené nápisom „100“ vyznačeným čiernym atramentom a biele viečko označené nápisom „C“ vyznačeným čiernym atramentom. Dĺžka kapsuly: 24,2 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

CRESEMBA je indikovaná dospelým na liečbu:

invazívnej aspergilózy,

mukormykózy u pacientov, pre ktorých amfotericín B nie je vhodný (pozri časti 4.4 a 5.1).

Majú sa zohľadniť oficiálne usmernenia týkajúce sa správneho používania antimykotík.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Nasycovacia dávka

Odporúčaná nasycovacia dávka je dve kapsuly (zodpovedajúce 200 mg isavukonazolu) každých 8 hodín počas prvých 48 hodín (celkovo 6 podaní).

Udržiavacia dávka

Odporúčaná udržiavacia dávka je dve kapsuly (zodpovedajúce 200 mg isavukonazolu) raz denne so začiatkom 12 až 24 hodín po poslednej nasycovacej dávke.

Trvanie liečby sa má stanoviť na základe klinickej odpovede (pozri časť 5.1).

V prípade dlhodobej liečby dlhšej ako 6 mesiacov sa má dôkladne zvážiť pomer prínosu a rizika (pozri časti 5.1 a 5.3).

Prechod na intravenóznu infúziu

CRESEMBA je dostupná aj ako prášok na prípravu infúzneho koncentrátu obsahujúci 200 mg isavukonazolu, čo zodpovedá 372 mg isavukonazónium sulfátu.

Vzhľadom na vysokú perorálnu biologickú dostupnosť (98 %, pozri časť 5.2) je prechod medzi intravenóznym a perorálnym podávaním vhodný, keď to je klinicky indikované.

Starší pacienti

V prípade starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky, klinické skúsenosti u starších pacientov sú však obmedzené.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov s ochorením obličiek v poslednom štádiu nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (triedy A a B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

CRESEMBA sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie). Použitie u týchto pacientov sa neodporúča, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikami. Pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť CRESEMBY u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

CRESEMBA kapsuly sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

CRESEMBA kapsuly sa majú prehltnúť celé. Kapsuly nežujte, nedrvte, nerozpúšťajte ani neotvárajte.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Spoločné podávanie s ketokonazolom (pozri časť 4.5).

Spoločné podávanie s vysokou dávkou ritonaviru (> 200 mg každých 12 hodín) (pozri časť 4.5).

Spoločné podávanie so silnými induktormi CYP3A4/5, ako je rifampicín, rifabutín, karbamazepín, dlhodobo účinkujúce barbituráty (napr. fenobarbital), fenytoín a ľubovník bodkovaný, alebo so stredne silnými induktormi CYP3A4/5, ako je efavirenz, nafcilín a etravirín (pozri časť 4.5).

Pacienti s dedičným syndrómom krátkeho intervalu QT (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť

Pri predpisovaní isavukonazolu pacientom s precitlivenosťou na iné azolové antimykotiká sa má postupovať opatrne. Precitlivenosť na isavukonazol môže spôsobiť nežiaduce reakcie, ktoré zahŕňajú: hypotenziu, zlyhanie dýchania, dyspnoe, liekovú erupciu, pruritus a vyrážku.

Závažné kožné nežiaduce reakcie

Počas liečby azolovými antimykotikami boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie, napríklad Stevensov-Johnsonov syndróm. Ak sa u pacienta vyskytne závažná kožná nežiaduca reakcia, liečba CRESEMBOU sa má prerušiť.

Kardiovaskulárne reakcie

Skrátenie intervalu QT

CRESEMBA je kontraindikovaná u pacientov s dedičným syndrómom krátkeho intervalu QT (pozri časť 4.3).

V štúdii intervalu QT u zdravých pacientov isavukonazol skrátil interval QTc spôsobom, ktorý závisel od koncentrácie. V prípade režimu dávkovania 200 mg bol rozdiel vypočítaný ako priemer najmenších štvorcov (PNŠ) v porovnaní s placebom 13,1 ms v čase 2 hodiny po dávke [90 % IS: 17,1, 9,1 ms].

Zvýšenie dávky na 600 mg viedlo k rozdielu PNŠ v porovnaní s placebom 24,6 ms v čase 2 hodiny po dávke [90 % IS: 28,7, 20,4 ms].

Pri predpisovaní CRESEMBY pacientom užívajúcim iné lieky, o ktorých sa vie, že znižujú interval

QT, ako je rufinamid, je potrebné postupovať opatrne.

Zvýšené hladiny pečeňových transamináz

V klinických štúdiách boli hlásené zvýšené hladiny pečeňových transamináz (pozri časť 4.8). Zvýšenia hladín pečeňových transamináz si zriedkavo vyžadovali prerušenie liečby CRESEMBOU. Na základe klinickej indikácie sa má zvážiť monitorovanie pečeňových enzýmov.

Závažná porucha funkcie pečene

CRESEMBA sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie). Použitie u týchto pacientov sa neodporúča, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikami. U týchto pacientov sa má pozorne monitorovať potenciálna toxicita lieku. Pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2.

Súčasné podávanie s inými liekmi

Ketokonazol je kontraindikovaný (pozri časť 4.3). V prípade silného inhibítora CYP3A4 lopinaviru/ritonaviru sa pozorovalo dvojnásobné zvýšenie expozícii isavukonazolu. V prípade iných silných inhibítorov CYP3A4/5 možno očakávať menej výrazný účinok. Pri spoločnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4/5 nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY, odporúča sa však postupovať opatrne, lebo sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie (pozri časť 4.5).

Spoločné podávanie s miernymi induktormi CYP3A4/5, ako je aprepitant, prednizón a pioglitazón, môže spôsobiť mierne až stredne závažné zníženie hladiny isavukonazolu v plazme. Spoločnému

podávaniu s miernymi induktormi CYP3A4/5 sa má vyhnúť, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikom (pozri časť 4.5).

Substráty CYP3A4/5 vrátane imunosupresív

Isavukonazol možno považovať za stredne silný inhibítor CYP3A4/5 a systémová expozícia liekom metabolizovaným enzýmom CYP3A4 sa môže zvýšiť, keď sa podávajú súčasne s CRESEMBOU. Súčasné používanie CRESEMBY so substrátmi CYP3A4, ako sú imunosupresíva takrolimus, sirolimus alebo cyklosporín, môže zvýšiť systémovú expozíciu týmto liekom. Pri spoločnom podávaní môže byť potrebné vhodné terapeutické monitorovanie lieku a úprava dávky (pozri časť 4.5).

Substráty CYP2B6

Isavukonazol je induktor CYP2B6. Pri spoločnom podávaní s CRESEMBOU sa môže znížiť systémová expozícia liekom metabolizovaným enzýmom CYP2B6. V prípade spoločného podávania substrátov CYP2B6, najmä liekov s úzkym terapeutickým indexom, ako je cyklofosfamid,

s CRESEMBOU sa preto odporúča opatrnosť. Používanie substrátu CYP2B6 efavirenzu

s CRESEMBOU je kontraindikované, lebo efavirenz je stredne silný induktor CYP3A4/5 (pozri časť 4.3).

Substráty P-gp

Isavukonazol môže zvýšiť expozíciu liekom, ktoré sú substrátmi P-gp. Úprava dávky liekov, ktoré sú substrátmi P-gp, najmä liekov s úzkym terapeutickým indexom, ako je digoxín, kolchicín a dabigatran etexilát, môže byť potrebná, keď sa podávajú súčasne s CRESEMBOU (pozri časť 4.5).

Obmedzenia klinických údajov

Klinické údaje o liečbe mukormykózy isavukonazolom sú obmedzené na údaje z jednej prospektívnej nekontrolovanej klinickej štúdie u 37 pacientov s preukázanou alebo pravdepodobnou mukormykózou, ktorí dostávali isavukonazol ako primárnu liečbu alebo preto, lebo iné antimykotiká (prevažne amfotericín B) neboli vhodné.

V prípade jednotlivých druhov radu Mucorales sú údaje o klinickej účinnosti veľmi obmedzené často na jedného alebo dvoch pacientov (pozri časť 5.1). Údaje o citlivosti boli dostupné len pre malú podskupinu prípadov. Tieto údaje nasvedčujú tomu, že koncentrácie isavukonazolu potrebné na inhibíciu in vitro sa medzi rodmi/druhmi radu Mucorales veľmi líšia a vo všeobecnosti sú vyššie ako koncentrácie potrebné na inhibíciu druhov rodu Aspergillus. Treba poznamenať, že v prípade mukormykózy sa neuskutočnila štúdia na stanovenie dávky a pacientom sa podávala rovnaká dávka isavukonazolu ako pri liečbe invazívnej aspergilózy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Potenciál liekov ovplyvniť farmakokinetiku isavukonazolu

Isavukonazol je substrát CYP3A4 a CYP3A5 (pozri časť 5.2). Spoločné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 a/alebo CYP3A5, môže zvýšiť koncentráciu isavukonazolu v plazme. Spoločné podávanie liekov, ktoré sú induktormi CYP3A4 a/alebo CYP3A5, môže znížiť koncentráciu isavukonazolu v plazme.

Spoločné podávanie CRESEMBY so silným inhibítorom CYP3A4/5 ketokonazolom je kontraindikované, lebo tento liek môže výrazne zvýšiť koncentráciu isavukonazolu v plazme (pozri

časti 4.3 a 4.5).

V prípade silného inhibítora CYP3A4 lopinaviru/ritonaviru sa pozorovalo dvojnásobné zvýšenie expozícii isavukonazolu. V prípade iných silných inhibítorov CYP3A4, ako je klaritromycín, indinavir a sachinavir, možno na základe ich relatívnej sily očakávať menej výrazný účinok. Pri spoločnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4/5 nie je potrebná žiadna úprava dávky CRESEMBY, odporúča sa však postupovať opatrne, lebo sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie (pozri časť 4.4).

V prípadne stredne silných až miernych inhibítorov CYP3A4/5 sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Spoločné podávanie CRESEMBY so silnými induktormi CYP3A4/5, ako je rifampicín, rifabutín, karbamazepín, dlhodobo účinkujúce barbituráty (napr. fenobarbital), fenytoín a ľubovník bodkovaný, alebo so stredne silnými induktormi CYP3A4/5, ako je efavirenz, nafcilín a etravirín, je kontraindikované, lebo tieto lieky môžu výrazne znížiť koncentráciu isavukonazolu v plazme (pozri časť 4.3).

Spoločné podávanie s miernymi induktormi CYP3A4/5, ako je aprepitant, prednizón a pioglitazón, môže spôsobiť mierne až stredne závažné zníženie hladiny isavukonazolu v plazme. Treba predísť spoločnému podávaniu s miernymi induktormi CYP3A4/5, ak potenciálny prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.4).

Spoločné podávanie s vysokou dávkou ritonaviru (> 200 mg dvakrát denne) je kontraindikované, lebo vysoké dávky ritonaviru môžu indukovať enzým CYP3A4/5 a znížiť koncentráciu isavukonazolu v plazme (pozri časť 4.3).

Potenciál CRESEMBY ovplyvniť expozície iným liekom

Isavukonazol je stredne silný inhibítor CYP3A4/5. Spoločné podávanie CRESEMBY s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4/5, môže spôsobiť zvýšenie koncentrácií týchto liekov v plazme.

Lieky metabolizované enzýmom CYP2B6

Isavukonazol je mierny induktor CYP2B6. Spoločné podávanie CRESEMBY môže spôsobiť zníženie koncentrácie substrátov CYP2B6 v plazme.

Lieky transportované glykoproteínom P v čreve

Isavukonazol je mierny inhibítor glykoproteínu P (P-gp). Spoločné podávanie s CRESEMBOU môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie substrátov P-gp v plazme.

Lieky transportované proteínom BCRP

Isavukonazol je inhibítor BCRP in vitro, takže môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácie substrátov BCRP v plazme. Pri súčasnom podávaní CRESEMBY so substrátmi BCRP sa odporúča opatrnosť.

Lieky vylučované obličkami prostredníctvom transportných proteínov

Isavukonazol je mierny inhibítor transportéra organických katiónov 2 (OCT2). Spoločné podávanie CRESEMBY s liekmi, ktoré sú substrátmi OCT2, môže spôsobiť zvýšenie koncentrácií týchto liekov v plazme.

Substráty uridíndifosfát-glukuronozyltransferáz (UGT)

Isavukonazol je mierny inhibítor UGT. Spoločné podávanie CRESEMBY s liekmi, ktoré sú substrátmi UGT, môže spôsobiť mierne zvýšenie koncentrácií týchto liekov v plazme.

Tabuľka interakcií

V tabuľke 1 sú uvedené interakcie medzi isavukonazolom a spoločne podávanými liekmi (zvýšenie je označené ako „↑“, zníženie ako „↓“) zoradené podľa terapeutickej skupiny. Pokiaľ nie je uvedené inak, štúdie uvedené v tabuľke 1 sa vykonali s odporúčanou dávkou CRESEMBY.

Tabuľka 1 Interakcie

Spoločne podávaný liek

Účinky na koncentráciu lieku/

Odporúčanie v súvislosti so

podľa terapeutickej oblasti

zmena geometrického

spoločným podávaním

 

priemeru (%) hodnôt AUC,

 

 

Cmax

 

 

(spôsob účinku)

 

Antikonvulzíva

 

 

Karbamazepín, fenobarbital

Môže sa znížiť koncentrácia

Súčasné podávanie CRESEMBY

a fenytoín

isavukonazolu (indukcia CYP3A

a karbamazepínu, fenytoínu

(silné induktory CYP3A4/5)

karbamazepínom, fenytoínom

a dlhodobo účinkujúcich barbiturátov,

 

a dlhodobo účinkujúcimi

ako je fenobarbital, je

 

barbiturátmi, ako je fenobarbital).

kontraindikované.

Antibiotiká

 

 

Rifampicín

Isavukonazol:

Súčasné podávanie CRESEMBY

(silný induktor CYP3A4/5)

AUCtau: ↓ 90 %

a rifampicínu je

 

Cmax: ↓ 75 %

kontraindikované.

 

(indukcia CYP3A4/5)

 

Rifabutín

Neskúmali sa.

Súčasné podávanie CRESEMBY

(silný induktor CYP3A4/5)

Môže sa výrazne znížiť

a rifabutínu je kontraindikované.

 

koncentrácia isavukonazolu.

 

 

(indukcia CYP3A4/5)

 

Nafcilín

Neskúmali sa.

Súčasné podávanie CRESEMBY

(stredne silný induktor

Môže sa výrazne znížiť

a nafcilínu je kontraindikované.

CYP3A4/5)

koncentrácia isavukonazolu.

 

 

(indukcia CYP3A4/5)

 

Klaritromycín

Neskúmali sa.

Nie je potrebná žiadna úprava

(silný inhibítor CYP3A4/5)

Môže sa zvýšiť koncentrácia

dávky CRESEMBY. Odporúča

 

isavukonazolu.

sa postupovať opatrne, lebo sa

 

 

môžu zvýšiť nežiaduce liekové

 

(inhibícia CYP3A4/5)

reakcie.

 

 

 

Antimykotiká

 

 

Ketokonazol

Isavukonazol:

Súčasné podávanie CRESEMBY

(silný inhibítor CYP3A4/5)

AUCtau: ↑ 422 %

a ketokonazolu je

 

Cmax: ↑ 9 %

kontraindikované.

 

(inhibícia CYP3A4/5)

 

Fytofarmaká

 

 

Ľubovník bodkovaný

Neskúmali sa.

Súčasné podávanie CRESEMBY

(silný induktor CYP3A4/5)

Môže sa výrazne znížiť

a ľubovníka bodkovaného je

 

koncentrácia isavukonazolu.

kontraindikované.

(indukcia CYP3A4/5)

Imunosupresíva

Cyklosporín, sirolimus,

Cyklosporín:

Nie je potrebná žiadna úprava

takrolimus

AUCinf: ↑ 29 %

dávky CRESEMBY.

(substráty CYP3A4/5)

Cmax: ↑ 6 %

Cyklosporín, sirolimus,

 

Sirolimus:

takrolimus: monitorovanie hladín

 

v plazme a podľa potreby

 

AUCinf: ↑ 84 %

primeraná úprava dávky.

 

Cmax: ↑ 65 %

 

 

Takrolimus:

 

 

AUCinf: ↑ 125 %

 

 

Cmax: ↑ 42 %

 

 

(inhibícia CYP3A4/5)

 

Mykofenolát mofetil (MMF)

Kyselina mykofenolová (MPA,

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát UGT)

účinný metabolit):

dávky CRESEMBY.

 

AUCinf: ↑ 35 %

MMF: odporúča sa

 

Cmax: ↓ 11 %

monitorovanie toxicít súvisiacich

 

(inhibícia UGT)

s MPA.

 

 

Prednizón

Prednizolón (účinný metabolit):

Spoločnému podávaniu sa má

(substrát CYP3A4)

AUCinf: ↑ 8 %

vyhnúť, pokiaľ sa potenciálny

 

Cmax: ↓ 4 %

prínos nepovažuje za prevažujúci

 

(inhibícia CYP3A4/5)

nad rizikom.

 

 

 

Môže sa znížiť koncentrácia

 

 

isavukonazolu.

 

 

(indukcia CYP3A4/5)

 

Opioidy

 

 

Krátkodobo účinkujúce opiáty

Neskúmali sa.

Nie je potrebná žiadna úprava

(alfentanyl, fentanyl)

Môžu sa zvýšiť koncentrácie

dávky CRESEMBY.

(substrát CYP3A4/5)

krátkodobo účinkujúcich opiátov.

Krátkodobo účinkujúce opiáty

 

(inhibícia CYP3A4/5)

(alfentanyl, fentanyl): pozorné

 

monitorovanie prípadného

 

 

výskytu toxicity lieku a podľa

 

 

potreby zníženie dávky.

Metadón

S-metadón (neúčinný opiátový

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát CYP3A4/5, 2B6

izomér)

dávky CRESEMBY.

a 2C9)

AUCinf: ↓ 35 %

Metadón: nevyžaduje sa žiadna

 

Cmax: ↑ 1 %

úprava dávky.

 

zníženie koncového polčasu

 

 

o 40 %

 

 

R-metadón (účinný opiátový

 

 

izomér)

 

 

AUCinf: ↓ 10 %

 

 

Cmax: ↑ 4 %

 

 

(indukcia CYP2B6)

 

Antineoplastiká

 

 

Alkaloidy z rodu Vinca

Neskúmali sa.

Nie je potrebná žiadna úprava

(zimozeleň) (vinkristín,

Môžu sa zvýšiť koncentrácie

dávky CRESEMBY.

vinblastín)

alkaloidov z rodu Vinca

Alkaloidy z rodu Vinca

(substráty P-gp)

(zimozeleň).

(zimozeleň): pozorné

 

 

monitorovanie prípadného

 

(inhibícia P-gp)

výskytu toxicity lieku a podľa

 

 

potreby zníženie dávky.

Cyklofosfamid

Neskúmali sa.

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát CYP2B6)

Môže sa znížiť koncentrácia

dávky CRESEMBY.

 

cyklofosfamidu.

Cyklofosfamid: pozorné

 

(indukcia CYP2B6)

monitorovanie prípadného

 

výskytu nedostatočnej účinnosti

 

 

a podľa potreby zvýšenie dávky.

Metotrexát

Metotrexát:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát BCRP, OAT1,

AUCinf: ↓ 3 %

dávky CRESEMBY.

OAT3)

Cmax: ↓ 11 %

Metotrexát: nevyžaduje sa žiadna

 

7-hydroxymetabolit:

úprava dávky.

 

 

 

AUCinf: ↑ 29 %

 

 

Cmax: ↑ 15 %

 

 

(mechanizmus neznámy)

 

Iné antineoplastiká

Neskúmali sa.

Nie je potrebná žiadna úprava

(daunorubicín, doxorubicín,

Môžu sa zvýšiť koncentrácie

dávky CRESEMBY.

imatinib, irinotekán, lapatinib,

daunorubicínu, doxorubicínu,

Daunorubicín, doxorubicín,

mitoxantrón, topotekán)

imatinibu, irinotekánu, lapatinibu,

imatinib, irinotekán, lapatinib,

(substráty BCRP)

mitoxantrónu, topotekánu.

mitoxantrón alebo topotekán:

 

(inhibícia BCRP)

pozorné monitorovanie

 

prípadného výskytu toxicity lieku

 

 

a podľa potreby zníženie dávky.

Antiemetiká

 

 

Aprepitant

Neskúmali sa.

Spoločnému podávaniu sa má

(mierny induktor CYP3A4/5)

Môže sa znížiť koncentrácia

vyhnúť, pokiaľ sa potenciálny

 

isavukonazolu.

prínos nepovažuje za prevažujúci

 

(indukcia CYP3A4/5)

nad rizikom.

 

 

Antidiabetiká

 

 

Metformín

Metformín:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát OCT1, OCT2 a

AUCinf: ↑ 52 %

dávky CRESEMBY.

MATE1)

Cmax: ↑ 23 %

Metformín: môže sa vyžadovať

 

(inhibícia OCT2)

zníženie dávky.

 

 

Repaglinid

Repaglinid:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát CYP2C8

AUCinf: ↓ 8 %

dávky CRESEMBY.

a OATP1B1)

Cmax: ↓ 14 %

Repaglinid: nevyžaduje sa žiadna

 

 

úprava dávky.

Antikoagulanciá

 

 

Dabigatran etexilát

Neskúmali sa.

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát P-gp)

Môže sa zvýšiť koncentrácia

dávky CRESEMBY.

 

dabigatran etexilátu.

Dabigatran etexilát má úzky

 

(inhibícia P-gp)

terapeutický index a má sa

 

monitorovať a podľa potreby sa

 

 

má znížiť dávka.

Warfarín

S-warfarín

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát CYP2C9)

AUCinf: ↑ 11 %

dávky CRESEMBY.

 

Cmax: ↓ 12 %

Warfarín: nevyžaduje sa žiadna

 

R-warfarín

úprava dávky.

 

AUCinf: ↑ 20 %

 

 

Cmax: ↓ 7 %

 

Antiretrovirotiká

 

 

Lopinavir 400 mg/ritonavir

Lopinavir:

Nie je potrebná žiadna úprava

100 mg

AUCtau: ↓ 27 %

dávky CRESEMBY. Odporúča

(silné inhibítory a substráty

Cmax: ↓ 23 %

sa postupovať opatrne, lebo sa

CYP3A4/5)

Cmin, ss: ↓ 16 %a)

môžu zvýšiť nežiaduce liekové

 

Ritonavir:

reakcie.

 

AUCtau: ↓ 31 %

 

 

Cmax: ↓ 33 %

Lopinavir/ritonavir: nie je

 

 

potrebná žiadna úprava dávky

 

(mechanizmus neznámy)

lopinaviru 400 mg/ritonaviru 100

 

 

mg podávanej každých 12 hodín,

 

Isavukonazol:

ale vyžaduje sa pozorné

 

AUCtau: ↑ 96 %

monitorovanie prípadného

 

Cmax: ↑ 74 %

výskytu nedostatočnej

 

(inhibícia CYP3A4/5)

antivirotickej účinnosti.

 

 

Ritonavir (v dávkach > 200 mg

Neskúmali sa.

Súčasné podávanie CRESEMBY

každých 12 hodín)

Ritonavir vo vysokých dávkach

a vysokých dávok ritonaviru

(silný induktor CYP3A4/5)

môže výrazne znížiť koncentráciu

(> 200 mg každých 12 hodín) je

 

isavukonazolu.

kontraindikované.

 

(indukcia CYP3A4/5)

 

Efavirenz

Neskúmali sa.

Súčasné podávanie CRESEMBY

(stredne silný induktor

Môže sa znížiť koncentrácia

a efavirenzu je kontraindikované.

CYP3A4/5 a substrát

efavirenzu.

 

CYP2B6)

(indukcia CYP2B6)

 

 

 

 

Môže sa výrazne znížiť

 

 

koncentrácia isavukonazolu.

 

 

(indukcia CYP3A4/5)

 

Etravirín

Neskúmali sa.

Súčasné podávanie CRESEMBY

(stredne silný induktor

Môže sa výrazne znížiť

a etravirínu je kontraindikované.

CYP3A4/5)

koncentrácia isavukonazolu.

 

 

(indukcia CYP3A4/5)

 

Indinavir

Indinavir:b)

Nie je potrebná žiadna úprava

(silný inhibítor a substrát

AUCinf: ↓ 36 %

dávky CRESEMBY. Odporúča

CYP3A4/5)

Cmax: ↓ 52 %

sa postupovať opatrne, lebo sa

 

 

môžu zvýšiť nežiaduce liekové

 

(mechanizmus neznámy)

reakcie.

 

Môže sa zvýšiť koncentrácia

Indinavir: pozorné

 

monitorovanie prípadného

 

isavukonazolu.

výskytu nedostatočnej

 

 

antivirotickej účinnosti a podľa

 

(inhibícia CYP3A4/5)

potreby zvýšenie dávky.

Sachinavir

Neskúmali sa.

Nie je potrebná žiadna úprava

(silný inhibítor CYP3A4)

Môžu sa znížiť (ako sa pozorovalo

dávky CRESEMBY. Odporúča

 

v prípade lopinaviru/ritonaviru)

sa postupovať opatrne, lebo sa

 

alebo zvýšiť koncentrácie

môžu zvýšiť nežiaduce liekové

 

sachinaviru (inhibícia CYP3A4).

reakcie.

 

 

Sachinavir: pozorné

 

Môže sa zvýšiť koncentrácia

monitorovanie prípadného

 

isavukonazolu.

výskytu toxicity lieku a/alebo

 

 

nedostatočnej antivirotickej

 

(inhibícia CYP3A4/5)

účinnosti a podľa potreby úprava

 

 

dávky.

Iné inhibítory proteáz (napr.

Neskúmali sa.

Nie je potrebná žiadna úprava

amprenavir, nelfinavir)

Môžu sa znížiť (ako sa pozorovalo

dávky CRESEMBY.

(silné a stredne silné inhibítory

v prípade lopinaviru/ritonaviru)

Inhibítory proteáz: pozorné

CYP3A4/5 a substráty

alebo zvýšiť koncentrácie

monitorovanie prípadného

CYP3A4/5)

inhibítorov proteáz.

výskytu toxicity lieku a/alebo

 

 

nedostatočnej antivirotickej

 

(inhibícia CYP3A4/5)

účinnosti a podľa potreby úprava

 

Môže sa zvýšiť koncentrácia

dávky.

 

 

 

isavukonazolu.

 

 

(inhibícia CYP3A4/5)

 

Iné NNRTI (napr. delavirdín a

Neskúmali sa.

Nie je potrebná žiadna úprava

nevaripín)

Môžu sa znížiť (indukcia CYP2B6

dávky CRESEMBY.

(induktory a substráty

isavukonazolom) alebo zvýšiť

NNRTI: pozorné monitorovanie

CYP3A4/5 a 2B6)

koncentrácie NNRTI.

prípadného výskytu toxicity lieku

 

(inhibícia CYP3A4/5)

a/alebo nedostatočnej

 

antivirotickej účinnosti a podľa

 

 

potreby úprava dávky.

Látky znižujúce pH žalúdka

 

 

Esomeprazol

Isavukonazol:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát CYP2C19 a ↑ pH

AUCtau: ↑ 8 %

dávky CRESEMBY.

žalúdka)

Cmax: ↑ 5 %

Esomeprazol: nevyžaduje sa

 

 

žiadna úprava dávky.

Omeprazol

Omeprazol:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát CYP2C19 a ↑ pH

AUCinf: ↓ 11 %

dávky CRESEMBY.

žalúdka)

Cmax: ↓ 23 %

Omeprazol: nevyžaduje sa žiadna

 

 

úprava dávky.

Hypolipidemiká

 

 

Atorvastatín a iné statíny

Atorvastatín:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substráty CYP3A4, napr.

AUCinf: ↑ 37 %

dávky CRESEMBY.

simvastatín, lovastatín,

Cmax: ↑ 3 %

Na základe výsledkov

rosuvastatín)

Iné statíny sa neskúmali.

s atorvastatínom sa nevyžaduje

(substráty CYP3A4/5 a/alebo

Môžu sa zvýšiť koncentrácie

žiadna úprava dávky statínov.

BCRP)

statínov.

Odporúča sa monitorovanie

 

 

nežiaducich reakcií typických pre

 

(inhibícia CYP3A4/5 alebo BCRP)

statíny.

Pioglitazón

Neskúmali sa.

Spoločnému podávaniu sa má

(mierny induktor CYP3A4/5)

Môže sa znížiť koncentrácia

vyhnúť, pokiaľ sa potenciálny

 

isavukonazolu.

prínos nepovažuje za prevažujúci

 

(indukcia CYP3A4/5)

nad rizikom.

 

 

Antiarytmiká

 

 

Digoxín

Digoxín:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát P-gp)

AUCinf: ↑ 25 %

dávky CRESEMBY.

 

Cmax: ↑ 33 %

Digoxín: má sa monitorovať

 

 

koncentrácia digoxínu v sére

 

(inhibícia P-gp)

a má sa použiť na titráciu dávky

 

 

digoxínu.

Perorálne kontraceptíva

 

 

Etinylestradiol a noretindrón

Etinylestradiol

Nie je potrebná žiadna úprava

(substráty CYP3A4/5)

AUCinf: ↑ 8 %

dávky CRESEMBY.

 

Cmax: ↑ 14 %

Etinylestradiol a noretindrón:

 

Noretindrón

nevyžaduje sa žiadna úprava

 

AUCinf: ↑ 16 %

dávky.

 

Cmax: ↑ 6 %

 

Antitusiká

Dextrometorfán

Dextrometorfán:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát CYP2D6)

AUCinf: ↑ 18 %

dávky CRESEMBY.

 

Cmax: ↑ 17 %

Dextrometorfán: nevyžaduje sa

 

Dextrorfán (účinný metabolit):

žiadna úprava dávky.

 

AUCinf: ↑ 4 %

 

 

Cmax: ↓ 2 %

 

Benzodiazepíny

 

 

Midazolam

Perorálny midazolam:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát CYP3A4/5)

AUCinf: ↑ 103 %

dávky CRESEMBY.

 

Cmax: ↑ 72 %

Midazolam: odporúča sa pozorné

 

(inhibícia CYP3A4/5)

monitorovanie klinických

 

prejavov a príznakov a podľa

 

 

potreby zníženie dávky.

Antiuratiká

 

 

Kolchicín

Neskúmali sa.

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát P-gp)

Môže sa zvýšiť koncentrácia

dávky CRESEMBY.

 

kolchicínu.

Kolchicín má úzky

 

(inhibícia P-gp)

terapeutický index a má sa

 

monitorovať a podľa potreby sa

 

 

má znížiť dávka.

Prírodné produkty

 

 

Kofeín

Kofeín:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát CYP1A2)

AUCinf: ↑ 4 %

dávky CRESEMBY.

 

Cmax: ↓ 1 %

Kofeín: nevyžaduje sa žiadna

 

 

úprava dávky.

Produkty, ktoré pomáhajú prestať fajčiť

 

Bupropión

Bupropión:

Nie je potrebná žiadna úprava

(substrát CYP2B6)

AUCinf: ↓ 42 %

dávky CRESEMBY.

 

Cmax: ↓ 31 %

Bupropión: podľa potreby

 

(indukcia CYP2B6)

zvýšenie dávky.

 

 

NNRTI – nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy, P-gpP-glykoproteín.

a)% zníženie priemerných hodnôt minimálnej hladiny

b)Indinavir sa skúmal len po jednotlivej dávke 400 mg isavukonazolu.

AUCinf = plocha pod profilmi koncentrácie v plazme v čase extrapolovanými do nekonečna, AUCtau = plocha pod krivkami koncentrácie v plazme v čase počas 24-hodinového intervalu v rovnovážnom stave, Cmax = maximálna koncentrácia v plazme, Cmin,ss = minimálne hladiny v rovnovážnom stave.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití CRESEMBY u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.

CRESEMBA sa nesmie používať počas gravidity s výnimkou pacientok so závažnými alebo potenciálne život ohrozujúcimi plesňovými infekciami, u ktorých sa isavukonazol môže použiť, ak očakávané prínosy prevažujú nad možnými rizikami pre plod.

Ženy vo fertilnom veku

Neodporúča sa používať CRESEMBU u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie isavukonazolu/metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3).

Riziko u novorodencov a dojčiat nemôže byť vylúčené.

Dojčenie má byť počas liečby CRESEMBOU prerušené.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku isavukonazolu na fertilitu u človeka. Štúdie na zvieratách nepreukázali narušenie fertility u samcov ani samíc potkana (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Isavukonazol má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti sa majú vyhnúť vedeniu vozidiel alebo obsluhovaniu strojov, ak sa u nich vyskytnú príznaky stavu zmätenosti, ospalosti, synkopy a/alebo závratu.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V tabuľke 2 je uvedená frekvencia nežiaducich reakcií na základe údajov od 403 pacientov s invazívnymi plesňovými infekciami liečených CRESEMBOU v rámci štúdií fázy 3.

Najčastejšie nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou boli zvýšené hodnoty v pečeňových chemických testoch (7,9 %), nauzea (7,4 %), vracanie (5,5 %), dyspnoe (3,2 %), bolesť brucha (2,7 %), hnačka (2,7 %), reakcia v mieste injekcie (2,2 %), bolesť hlavy (2,0 %), hypokaliémia (1,7 %) a vyrážka (1,7 %).

Nežiaduce reakcie, ktoré najčastejšie viedli k trvalému prerušeniu liečby CRESEMBOU, boli stav zmätenosti (0,7 %), akútne zlyhanie obličiek (0,7 %), zvýšená hladina bilirubínu v krvi (0,5 %), kŕče (0,5 %), dyspnoe (0,5 %), epilepsia (0,5 %), respiračné zlyhanie (0,5 %) a vracanie (0,5 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli pri liečbe invazívnych plesňových infekcií isavukonazolom, podľa triedy orgánových systémov a frekvencie.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná takto: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10) a menej časté (≥1/1 000 až <1/100).

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2 Zhrnutie nežiaducich reakcií na základe triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA a frekvencie

Trieda

 

orgánových

 

systémov

Nežiaduce liekové reakcie

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté Neutropénia, trombocytopénia^, pancytopénia, leukopénia^, anémia^

Poruchy imunitného systému

Menej časté

Precitlivenosť^

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté

Hypokaliémia, znížená chuť do jedla

Menej časté

Hypomagneziémia, hypoglykémia, hypoalbuminémia, podvýživa^

Psychické poruchy

Časté

Delírium^#

Menej časté

Depresia, nespavosť^

Poruchy nervového systému

Časté

Bolesť hlavy, somnolencia

Menej časté

Kŕče^, synkopa, závrat, parestézia^,

 

encefalopatia, presynkopa, periférna neuropatia, dysgeuzia

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté

Vertigo

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté

Atriálna fibrilácia, tachykardia, bradykardia^, palpitácie

 

Atriálny flutter, skrátený interval QT na elektrokardiograme, supraventrikulárna

 

tachykardia, ventrikulárne extrasystoly, supraventrikulárne extrasystoly

Poruchy ciev

 

Časté

Tromboflebitída^

Menej časté

Obehový kolaps, hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté

Dyspnoe^, akútne respiračné zlyhanie^

Menej časté

Bronchospazmus, tachypnoe, hemoptýza, epistaxa

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté

Vracanie, hnačka, nauzea, bolesť brucha^

Menej časté

Dyspepsia, zápcha, abdominálna distenzia

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté

Zvýšené hodnoty v pečeňových chemických testoch^#

Menej časté

Hepatomegália

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté

Vyrážka^, pruritus

Menej časté

Petechie, alopécia, lieková erupcia, dermatitída^

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté

Bolesť chrbta

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté

Zlyhanie obličiek

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté

Bolesť v hrudníku^, únava

Menej časté

Celkový pocit choroby, asténia

^ Znamená, že došlo k zoskupeniu vhodných preferovaných termínov do jedného lekárskeho pojmu.

# Pozri ďalej časť Opis vybraných nežiaducich reakcií.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Delírium zahŕňa reakcie stavu zmätenosti.

Zvýšené hodnoty v pečeňových chemických testoch zahŕňajú prípady zvýšenej hladiny alanínaminotransferázy, zvýšenej hladiny aspartátaminotransferázy, zvýšenej hladiny alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšenej hladiny bilirubínu v krvi, zvýšenej hladiny laktátovej dehydrogenázy v krvi, zvýšenej hladiny gamaglutamyltransferázy, zvýšenej hladiny pečeňového enzýmu, abnormálnej funkcie pečene, hyperbilirubinémie, abnormálnych výsledkov funkčného pečeňového testu

a zvýšených hladín transamináz.

Laboratórne účinky

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej klinickej štúdii u 516 pacientov

s invazívnym plesňovým ochorením spôsobeným druhmi rodu Aspergillus alebo inými vláknitými plesňami boli hlásené zvýšené hladiny pečeňových transamináz (alanínaminotransferázy alebo aspartátaminotransferázy) > 3 × horná hranica normálu (ULN) na konci liečby v rámci štúdie u 4,4 % pacientov, ktorí dostávali CRESEMBU. Výrazné zvýšenia hladín pečeňových transamináz

> 10 × ULN sa vyskytli u 1,2 % pacientov liečených isavukonazolom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Príznaky, ktoré sa častejšie vyskytovali pri vyšších ako terapeutických dávkach CRESEMBY

(zodpovedajúcich dávke isavukonazolu 600 mg/deň) vyhodnocovaných v štúdii intervalu QT ako v skupine s terapeutickou dávkou (zodpovedajúcou dávke isavukonazolu 200 mg/deň), zahŕňali:

bolesť hlavy, závrat, parestéziu, somnolenciu, poruchu pozornosti, dysgeuziu, sucho v ústach, hnačku, orálnu hypestéziu, vracanie, nával horúčavy, úzkosť, nepokoj, palpitácie, tachykardiu, fotofóbiu

a artralgiu.

Postup pri predávkovaní

Isavukonazol sa neodstraňuje hemodialýzou. Neexistuje špecifické antidotum proti isavukonazolu.

V prípade predávkovania sa má začať podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC05

Mechanizmus účinku

Isavukonazol je účinná látka, ktorá sa vytvorí po perorálnom alebo intravenóznom podaní isavukonazónium sulfátu (pozri časť 5.2).

Isavukonazol vykazuje fungicídny účinok blokovaním syntézy ergosterolu, kľúčovej zložky bunkovej membrány plesní, prostredníctvom inhibície enzýmu lanosterol 14-alfa-demetylázy závislého od cytochrómu P-450, ktorý je zodpovedný za premenu lanosterolu na ergosterol. To vedie k hromadeniu metylovaných sterolových prekurzorov a úbytku ergosterolu v bunkovej membráne, čím sa oslabuje štruktúra a funkcia bunkovej membrány plesní.

Mikrobiológia

V zvieracích modeloch s diseminovanou a pľúcnou aspergilózou je dôležitým farmakodynamickým indexom z hľadiska účinnosti expozícia vydelená minimálnou inhibičnou koncentráciou (MIC)

(AUC/MIC).

Nemožno stanoviť žiadnu jasnú koreláciu medzi hodnotou MIC in vitro a klinickou odpoveďou pre rôzne druhy (Aspergillus a Mucorales).

Koncentrácie isavukonazolu potrebné na inhibíciu druhov rodu Aspergillus a rodov/druhov radu

Mucorales in vitro boli veľmi variabilné. Vo všeobecnosti sú koncentrácie isavukonazolu potrebné na inhibíciu druhov radu Mucorales vyššie ako koncentrácie potrebné na inhibíciu väčšiny druhov rodu

Aspergillus.

Klinická účinnosť sa preukázala pri týchto druhoch rodu Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus,

A. niger a A. terreus (pozri ďalej).

Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie

Znížená citlivosť na triazolové antimykotiká bola spojená s mutáciami v plesňových génoch cyp51A a cyp51B, ktoré kódujú cieľový proteín lanosterol 14-alfa-demetylázu podieľajúcu sa na biosyntéze ergosterolu. Boli hlásené plesňové kmene so zníženou citlivosťou na isavukonazol in vitro a nemožno vylúčiť krížovú rezistenciu s vorikonazolom a inými triazolovými antimykotikami.

Medzné hodnoty

Medzné hodnoty MIC podľa výboru EUCAST sú definované pre tieto druhy (citlivé: S, rezistentné:

R):

Aspergillus fumigatus:

S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l

Aspergillus nidulans:

S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,25 mg/l

Aspergillus terreus:

S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l

V súčasnosti nie je k dispozícii dostatok údajov na stanovenie klinických medzných hodnôt pre iné druhy rodu Aspergillus.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Liečba invazívnej aspergilózy

Bezpečnosť a účinnosť isavukonazolu pri liečbe pacientov s invazívnou aspergilózou sa hodnotili

v dvojito zaslepenej, aktívne-kontrolovanej klinickej štúdii u 516 pacientov s invazívnym mykotickým ochorením spôsobeným druhmi rodu Aspergillus alebo inými vláknitými hubami. V populácii

s liečebným zámerom (ITT) 258 pacientov dostávalo isavukonazol a 258 pacientov dostávalo vorikonazol. CRESEMBA sa podávala intravenózne (v dávke zodpovedajúcej 200 mg isavukonazolu) každých 8 hodín počas prvých 48 hodín, potom nasledovala intravenózna alebo perorálna liečba raz denne (v dávke zodpovedajúcej 200 mg isavukonazolu). Maximálne trvanie liečby definované

v protokole bolo 84 dní. Medián trvania liečby bol 45 dní.

Celkovú odpoveď na konci liečby (EOT) v populácii myITT (pacienti s preukázanou alebo pravdepodobnou invazívnou aspergilózou na základe cytológie, histológie, kultivácie alebo galaktomananového testu) posudzoval nezávislý zaslepený výbor pre preskúmanie údajov. Populácia myITT sa skladala zo 123 pacientov dostávajúcich isavukonazol a 108 pacientov dostávajúcich vorikonazol. Celková odpoveď v tejto populácii bola n = 43 (35 %) pre isavukonazol a n = 42

(38,9 %) pre vorikonazol. Upravený rozdiel medzi liečbami (vorikonazol – isavukonazol) bol 4,0 (95 % interval spoľahlivosti: −7,9; 15,9).

Mortalita zo všetkých príčin v 42. deň bola v tejto populácii 18,7 % pre isavukonazol a 22,2 % pre vorikonazol. Upravený rozdiel medzi liečbami (isavukonazol – vorikonazol) bol –2,7 % (95 % interval spoľahlivosti: −12,9; 7,5).

Liečba mukormykózy

V otvorenej nekontrolovanej štúdii 37 pacientov s preukázanou alebo pravdepodobnou mukormykózou dostávalo isavukonazol v rovnakom režime dávkovania, ako sa použil na liečbu invazívnej aspergilózy. Medián trvania liečby bol 84 dní pre celkovú populáciu pacientov s mukormykózou a 102 dní pre 21 pacientov, u ktorých sa mukormykóza predtým neliečila. V prípade pacientov s pravdepodobnou alebo preukázanou mukormykózou definovanou nezávislým výborom pre preskúmanie údajov bola mortalita zo všetkých príčin v 84. deň 43,2 % (16/37) pre celkovú populáciu pacientov, 42,9 % (9/21) pre pacientov s mukormykózou dostávajúcich isavukonazol ako primárnu liečbu a 43,8 % (7/16) pre pacientov s mukormykózou dostávajúcich isavukonazol, ktorí nereagovali na predchádzajúcu antimykotickú liečbu (hlavne liečbu založenú na amfotericíne B) alebo ju netolerovali. Celková úspešnosť na konci liečby na základe posúdenia výborom pre preskúmanie údajov bola 11/35 (31,4 %), pričom 5 pacientov sa považovalo za úplne vyliečených a 6 pacienti za čiastočne vyliečených. Stabilná odpoveď sa pozorovala u ďalších 10/35 pacientov (28,6 %). Spomedzi 9 pacientov s mukormykózou spôsobenou rodom Rhizopus spp. sa u 4 pacientov preukázala priaznivá odpoveď na isavukonazol. U 5 pacientov s mukormykózou spôsobenou rodom Rhizopus spp. sa nepozorovala žiadna priaznivá odpoveď. Klinické skúsenosti s inými druhmi sú veľmi obmedzené

(Lichtheimia spp. n = 2, Cunninghamella spp. n = 1, Actinomucor elegans n = 1).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s CRESEMBOU v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe invazívnej aspergilózy

a mukormykózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Isavukonazónium sulfát je prekurzor rozpustný vo vode, ktorý možno podávať ako intravenóznu infúziu alebo perorálne ako tvrdé kapsuly. Po podaní sa isavukonazónium sulfát rýchlo hydrolyzuje plazmatickými esterázami na účinnú látku isavukonazol. Koncentrácia prekurzora v plazme je veľmi nízka a je zistiteľná len veľmi krátko po intravenóznom podaní.

Absorpcia

Po perorálnom podaní CRESEMBY zdravým pacientom sa účinná látka isavukonazol absorbuje a dosiahne maximálnu koncentráciu v plazme (Cmax) približne 2 – 3 hodiny po jednotlivom

a viacnásobnom podaní (pozri tabuľku 3).

Tabuľka 3 Farmakokinetické parametre isavukonazolu v rovnovážnom stave po perorálnom podaní CRESEMBY

Parameter

Isavukonazol 200 mg

Isavukonazol 600 mg

Štatistika

(n = 37)

(n = 32)

Cmax (ng/ml)

 

 

Priemer

7 499

20 028

SD

1 893,3

3 584,3

CV %

25,2

17,9

tmax (h)

 

 

Medián

3,0

4,0

Rozsah

2,0 – 4,0

2,0 – 4,0

AUC (h•ng/ml)

 

 

Priemer

121 402

352 805

SD

35 768,8

72 018,5

CV %

29,5

20,4

Ako je uvedené v tabuľke 4 ďalej, absolútna biologická dostupnosť isavukonazolu po perorálnom podaní jednej dávky CRESEMBY je 98 %. Na základe týchto údajov je zrejmé, že je možné intravenózne a perorálne dávkovanie striedať.

Tabuľka 4

Farmakokinetické porovnanie perorálnej a intravenóznej dávky (priemer)

 

 

ISA 400 mg perorálne

ISA 400 mg i.v.

AUC (hng/ml)

189 462,8

193 906,8

CV %

 

36,5

37,2

Polčas (h)

 

Účinok jedla na absorpciu

Perorálne podanie CRESEMBY zodpovedajúcej 400 mg isavukonazolu spolu s jedlom s vysokým obsahom tukov znížilo hodnotu Cmax isavukonazolu o 9 % a zvýšilo hodnotu AUC o 9 %.

CRESEMBA sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Isavukonazol sa výrazne distribuuje s priemerným distribučným objemom v rovnovážnom stave (Vss) približne 450 l. Isavukonazol sa vo veľkej miere (> 99 %) viaže na ľudské plazmatické bielkoviny, prevažne na albumín.

Biotransformácia

Štúdie in vitro/in vivo nasvedčujú tomu, že enzýmy CYP3A4, CYP3A5 a následne aj uridíndifosfát- glukuronozyltransferázy (UGT) sa podieľajú na metabolizme isavukonazolu.

Po jednotlivých dávkach [kyano-14C] isavukonazónium a [pyridinylmetyl-14C] isavukonazónium sulfátu u ľudí bolo okrem účinnej látky (isavukonazolu) a neúčinného produktu štiepenia identifikovaných niekoľko menej významných metabolitov. Okrem účinnej látky isavukonazolu sa nepozoroval žiadny jednotlivý metabolit s hodnotou AUC > 10 % celkového rádioaktívne označeného materiálu.

Eliminácia

Po perorálnom podaní rádioaktívne označeného isavukonazónium sulfátu zdravým pacientom sa priemerne 46,1 % rádioaktívnej dávky získalo zo stolice a 45,5 % z moču.

Obličkami sa vylúčilo menej než 1 % nezmeneného isavukonazolu z podanej dávky.

Neúčinný produkt štiepenia sa primárne eliminuje metabolizmom a následným vylúčením metabolitov obličkami.

Linearita/nelinearita

Štúdie u zdravých pacientov preukázali, že farmakokinetika isavukonazolu je proporcionálna až do dávky 600 mg denne.

Farmakokinetika v osobitných populáciách

Pediatrickí pacienti

Farmakokinetika u pediatrických pacientov (vo veku < 18 rokov) sa zatiaľ nehodnotila. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Porucha funkcie obličiek

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné zmeny v celkových hodnotách Cmax a AUC isavukonazolu u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek v porovnaní

s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Spomedzi 403 pacientov, ktorí dostávali CRESEMBU v štúdiách fázy 3, 79 (20 %) pacientov malo odhadovanú mieru glomerulárnej filtrácie (GFR) nižšiu ako 60 ml/min/1,73 m2. U pacientov s poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov s ochorením obličiek v poslednom štádiu sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Isavukonazol nie je ľahko dialyzovateľný (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Po podaní jednotlivej dávky 100 mg isavukonazolu 32 pacientom s miernou (trieda A podľa

Childovej-Pughovej klasifikácie) pečeňovou nedostatočnosťou a 32 pacientom so stredne závažnou (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) pečeňovou nedostatočnosťou (16 intravenóznych a 16 perorálnych pacientov v každej triede podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) sa systémová expozícia vypočítaná ako priemer najmenších štvorcov (AUC) zvýšila o 64 % v skupine triedy A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie a o 84 % v skupine triedy B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie v porovnaní s 32 zdravými pacientmi zodpovedajúceho veku a hmotnosti s normálnou funkciou pečene. Priemerné koncentrácie v plazme (Cmax) boli o 2 % nižšie v skupine triedy A podľa

Childovej-Pughovej klasifikácie a o 30 % nižšie v skupine triedy B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie. V populačnom farmakokinetickom hodnotení isavukonazolu u zdravých pacientov a pacientov s miernou alebo stredne závažnou dysfunkciou pečene sa preukázalo, že populácie

s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene mali o 40 % a 48 % v uvedenom poradí nižšie hodnoty klírensu (CL) isavukonazolu ako zdravá populácia.

U pacientov s miernou až strednej závažnou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Cresemba sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej- Pughovej klasifikácie). Použitie u týchto pacientov sa neodporúča, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikami. Pozri časti 4.2 a 4.4.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U potkanov a králikov sa pri systémovej expozícii nižšej ako terapeutická úroveň isavukonazol spájal so zvýšením výskytu kostrových anomálií u potomstva (rudimentárnych nadpočetných rebier), ktoré súviselo s dávkou. U potkanov sa pozorovalo aj zvýšenie výskytu spojenia jarmového oblúka

u potomstva súvisiace s dávkou (pozri časť 4.6).

V prípade podávania isavukonazónium sulfátu potkanom v dávke 90 mg/kg/deň (2,3-násobok ľudskej udržiavacej dávky [200 mg] vyjadrenej v mg/m2/deň) počas gravidity až do obdobia odstavenia sa preukázala zvýšená perinatálna mortalita mláďat. Expozícia účinnej látke isavukonazolu in utero nemala žiadny vplyv na fertilitu prežívajúcich mláďat.

Intravenózne podanie isavukonazónium sulfátu označeného uhlíkom 14C laktujúcim potkanom viedlo k zisteniu rádioaktívne označenej látky v mlieku.

Isavukonazol nemal vplyv na fertilitu samcov ani samíc potkana liečených perorálnymi dávkami do

90 mg/kg/deň (2,3-násobok klinickej udržiavacej dávky na základe porovnania v mg/m2/deň).

Isavukonazol nemá žiadny zistiteľný mutagénny ani genotoxický potenciál. Isavukonazol bol negatívny v skúške bakteriálnej reverznej mutácie, slabo klastogénny pri cytotoxických koncentráciách v skúške chromozómovej aberácie L5178Y tk+/- lymfómových buniek myší a nevykazoval žiadny biologicky relevantný ani štatisticky významný nárast frekvencie mikrojadier v mikronukleovom teste in vivo u potkanov.

Nevykonali sa žiadne štúdie karcinogenicity.

Isavukonazol inhiboval draslíkový kanál hERG a vápnikový kanál typu L s hodnotami IC50 5,82 µM a 6,57 µM v uvedenom poradí (34-násobok a 38-násobok v uvedenom poradí hodnoty Cmax pre liečivo neviazané na proteíny u človeka pri maximálnej odporúčanej dávke pre človeka [MRHD]). Toxikologické štúdie in vivo s opakovanou dávkou trvajúce 39 týždňov u opíc nepreukázali predĺženie intervalu QTcF pri dávkach do 40 mg/kg/deň (2,1-násobok odporúčanej klinickej udržiavacej dávky na základe porovnaní v mg/m2/deň).

Posúdenie environmentálneho rizika ukázalo, že Cresemba môže predstavovať riziko pre vodné prostredie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

citran horečnatý (bezvodný) mikrokryštalická celulóza mastenec

oxid kremičitý, koloidný bezvodný kyselina stearová

Obal kapsuly hypromelóza voda

červený oxid železitý (E172) (len telo kapsuly) oxid titaničitý (E171)

gelánová guma octan draselný edetát disodný laurylsulfát sodný

Tlačiarenský atrament

šelak

propylénglykol hydroxid draselný

čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje sa.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

14 tvrdých kapsúl (v dvoch hliníkových blistroch), pričom každá jamka s kapsulou je spojená s jamkou s vysúšadlom.

6.6Špeciálne upozornenia na likvidáciu

Tento liek môže predstavovať riziko pre životné prostredie (pozri časť 5.3).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Basilea Medical Ltd (c/o Cox Costello & Horne Limited) Langwood House

63–81 High Street

Rickmansworth Hertfordshire WD3 1EQ Spojené kráľovstvo

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/15/1036/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. október 2015

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis