Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Voľba jazykovej verzie

Dafiro HCT (amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - C09DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuDafiro HCT
Kód ATC klasifikácieC09DX01
Látkaamlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide
VýrobcaNovartis Europharm Limited

1.NÁZOV LIEKU

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmom obalené tablety

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmom obalené tablety

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbesilátu), 160 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbesilátu), 160 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbesilátu), 160 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbesilátu), 160 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbesilátu), 320 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Biele oválne bikonvexné tablety so skoseným okrajom, s vyrazeným označením „NVR” na jednej strane a „VCL” na druhej strane.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Bledožlté oválne bikonvexné tablety so skoseným okrajom, s vyrazeným označením „NVR” na jednej strane a „VDL” na druhej strane.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmom obalené tablety

Žlté oválne bikonvexné tablety so skoseným okrajom, s vyrazeným označením „NVR” na jednej strane a „VEL” na druhej strane.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmom obalené tablety

Hnedožlté oválne bikonvexné tablety so skoseným okrajom, s vyrazeným označením „NVR” na jednej strane a „VHL” na druhej strane.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmom obalené tablety

Hnedožlté oválne bikonvexné tablety so skoseným okrajom, s vyrazeným označením „NVR” na jednej strane a „VFL” na druhej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie, ako náhradná liečba u dospelých pacientov, ktorých krvný tlak je primerane znížený kombináciou amlodipínu, valsartanu a hydrochlorotiazidu (HCT), ktoré sa užívajú buď ako tri jednozložkové lieky, alebo ako dvojzložkový a jednozložkový liek.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčané dávkovanie lieku Dafiro HCT je jedna tableta denne, ktorá sa má užívať podľa možnosti ráno.

Skôr ako pacienti prejdú na liečbu Dafirom HCT, majú mať stav upravený stabilnými dávkami jednotlivých zložiek užívaných v rovnakom čase. Dávka Dafira HCT má byť založená na dávkach jednotlivých zložiek kombinácie v čase zmeny liečby.

Maximálna odporúčaná dávka Dafira HCT je 10 mg/320 mg/25 mg.

Osobitné skupiny pacientov

Poškodenie funkcie obličiek

Pre hydrochlorotiazidovú zložku je použitie Dafira HCT kontraindikované u pacientov s anúriou

(pozri časť 4.3) a u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (rýchlosť glomerulovej filtrácie

(GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

U pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava začiatočnej dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

Poškodenie funkcie pečene

Pre valsartanovú zložku je Dafiro HCT kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3). U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene bez cholestázy je maximálna odporúčaná dávka valsartanu 80 mg, preto nie je Dafiro HCT vhodný pre túto skupinu pacientov (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2). Odporúčania pre dávku amlodipínu neboli stanovené u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Pri zmene liečby na Dafiro HCT u vhodných pacientov s hypertenziou (pozri časť 4.1), ktorí majú poruchu funkcie pečene, sa má použiť najnižšia dostupná dávka amlodipínovej zložky.

Srdcové zlyhávanie a ischemická choroba srdca

U pacientov so srdcovým zlyhávaním a ischemickou chorobou srdca sú obmedzené skúsenosti

s použitím Dafira HCT, najmä s maximálnou dávkou. Opatrnosť je potrebná u pacientov so srdcovým zlyhávaním a ischemickou chorobou srdca, zvlášť pri maximálnej dávke Dafira HCT

10 mg/320 mg/25 mg.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov alebo viac)

Opatrnosť vrátane častejšieho monitorovania krvného tlaku sa odporúča u starších pacientov, zvlášť pri maximálnej dávke Dafira HCT 10 mg/320 mg/25 mg, pretože dostupné údaje u tejto populácie pacientov sú obmedzené. Pri zmene liečby na Dafiro HCT u vhodných starších pacientov

s hypertenziou (pozri časť 4.1) sa má použiť najnižšia dostupná dávka amlodipínovej zložky.

Pediatrická populácia

Použitie Dafira HCT sa netýka pediatrickej populácie (pacienti vo veku menej ako 18 rokov) v indikácii esenciálna hypertenzia.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Dafiro HCT možno užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tablety sa majú prehĺtať celé s trochou vody, v rovnakom dennom čase, podľa možnosti ráno.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá, na iné sulfonamidové deriváty, na dihydropyridínové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

Poškodenie funkcie pečene, biliárna cirhóza alebo cholestáza.

Ťažké zhoršenie funkcie obličiek (GFR <30 ml/min/1,73 m2), anúria a dialyzovaní pacienti.

Súbežné používanie Dafira HCT s liekmi obsahujúcimi aliskiren u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR <60 ml/min/1,73m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

Refraktérna hypokaliémia, hyponatriémia, hyperkalciémia a symptomatická hyperurikémia.

Ťažká hypotenzia.

Šok (vrátane kardiogénneho šoku).

Obštrukcia výtoku z ľavej srdcovej komory (napr. hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia a pokročilý stupeň aortálnej stenózy).

Hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhávanie po akútnom infarkte myokardu.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze neboli stanovené.

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu

Výrazná hypotenzia vrátane ortostatickej hypotenzie sa pozorovala u 1,7% pacientov pri liečbe maximálnou dávkou Dafira HCT (10 mg/320 mg/25 mg) v porovnaní s 1,8% pacientov pri valsartane/hydrochlorotiazide (320 mg/25 mg), 0,4% pacientov pri amlodipíne/valsartane

(10 mg/320 mg) a 0,2% pacientov pri hydrochlorotiazide/amplodipíne (25 mg/10 mg)

v kontrolovanom klinickom skúšaní u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou nekomplikovanou hypertenziou.

U pacientov s depléciou sodíka a/alebo objemu, napr. u pacientov užívajúcich vysoké dávky diuretík, sa po začatí liečby Dafirom HCT môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Dafiro HCT sa má použiť len po korigovaní akejkoľvek existujúcej deplécie sodíka a/alebo objemu.

Ak pri užívaní Dafira HCT vznikne výrazná hypotenzia, pacienta je potrebné uložiť na chrbát a v prípade potreby podať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. V liečbe možno pokračovať po stabilizovaní krvného tlaku.

Zmeny elektrolytov v sére

Amlodipín/valsartan/hydrochlorotiazid

V kontrolovanom klinickom skúšaní Dafira HCT sa protichodné účinky valsartanu 320 mg a hydrochlorotiazidu 25 mg na draslík v sére u mnohých pacientov približne vyvážili. U iných pacientov môže prevládať jeden alebo druhý účinok. Pravidelné stanovovanie elektrolytov v sére sa má vykonávať v primeraných intervaloch, aby sa zistila možná elektrolytová nerovnováha.

Pravidelné stanovovanie sérových elektrolytov a najmä draslíka sa má robiť vo vhodných intervaloch, aby sa zistila prípadná nerovnováha elektrolytov, zvlášť u pacientov s inými rizikovými faktormi, napr. pri poškodení funkcie obličiek, podávaní iných liekov alebo pri nerovnováhe elektrolytov

v anamnéze.

Valsartan

Súčasné použitie s doplnkami draslíka, diuretikami šetriacimi draslík, náhradami solí obsahujúcimi draslík alebo inými liekmi, ktoré môžu hladinu draslíka zvyšovať (heparín atď.), sa neodporúča. Podľa potreby sa má monitorovať hladina draslíka.

Hydrochlorotiazid

Liečba Dafirom HCT sa má začať len po korigovaní hypokaliémie a akejkoľvek súbežne existujúcej hypomagneziémie. Tiazidové diuretiká môžu vyvolať vznik hypokaliémie alebo exacerbovať už existujúcu hypokaliémiu. Tiazidové diuretiká sa majú opatrne podávať pacientom s ochoreniami, ktoré spôsobujú zvýšenú stratu draslíka, napr. nefropatiami so strácaním soli a prerenálnou (kardiogénnou) poruchou funkcie obličiek. Ak hypokaliémia vznikne počas liečby hydrochlorotiazidom, Dafiro HCT sa má vysadiť až do trvalej úpravy rovnováhy draslíka.

Tiazidové diuretiká môžu vyvolať vznik hyponatriémie a hypochloremickej alkalózy alebo exacerbovať už existujúcu hyponatriémiu. Pozorovala sa hyponatriémia sprevádzaná neurologickými symptómami (nauzeou, progredujúcou dezorientovanosťou, apatiou). Liečba hydrochlorotiazidom sa má začať len po korigovaní existujúcej hyponatriémie. Ak počas liečby Dafirom HCT vznikne závažná alebo náhla hyponatriémia, podávanie sa má prerušiť až do normalizovania natriémie.

Všetkých pacientov, ktorí dostávajú tiazidové diuretiká, je potrebné pravidelne kontrolovať pre nerovnováhu elektrolytov, najmä draslíka, sodíka a horčíka.

Poškodenie funkcie obličiek

Tiazidové diuretiká môžu vyvolať azotémiu u pacientov s chronickou chorobou obličiek. Pri používaní Dafira HCT u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča pravidelné monitorovanie sérových elektrolytov (vrátane draslíka), koncentrácie kreatinínu a kyseliny močovej v sére. Použitie

Dafira HCT je kontraindikované u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, anúriou alebo u dialyzovaných pacientov (pozri časť 4.3).

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2) nie je potrebná úprava dávky Dafira HCT.

Stenóza renálnej artérie

Dafiro HCT sa má používať s opatrnosťou na liečbu hypertenzie u pacientov s unilaterálnou alebo bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie pri solitérnej obličke, pretože u takýchto pacientov sa môže zvýšiť močovina v krvi a kreatinín v sére.

Transplantácia obličky

Zatiaľ nie sú skúsenosti s bezpečným použitím Dafira HCT u pacientov, ktorí sa nedávno podrobili transplantácii obličky.

Poškodenie funkcie pečene

Valsartan sa eliminuje prevažne nezmenený žlčou. Biologický polčas amlodipínu je u pacientov s poruchou funkcie pečene predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie; odporúčania pre dávku neboli stanovené. U pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene bez cholestázy je maximálna odporúčaná dávka valsartanu 80 mg, preto Dafiro HCT nie je vhodný pre túto skupinu pacientov (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Angioedém

U pacientov liečených valsartanom bol hlásený angioedém, vrátane opuchu hrtana a hlasivky, ktorý spôsobil obštrukciu dýchacích ciest a/alebo opuch tváre, pier, hltana a/alebo jazyka. U niektorých

z týchto pacientov sa v minulosti vyskytol angioedém pri užití iných liečiv, vrátane inhibítorov ACE. Dafiro HCT sa má okamžite vysadiť a nemá sa znova podať pacientom, u ktorých vznikne angioedém.

Zlyhávanie srdca a ischemická choroba srdca/stav po infarkte myokardu

U citlivých osôb možno v dôsledku inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón predpokladať zmeny funkcie obličiek. U pacientov s ťažkým zlyhávaním srdca, u ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón, sa liečba inhibítormi ACE a antagonistami receptorov angiotenzínu spájala s oligúriou a/alebo progredujúcou azotémiou a (zriedka) s akútnym zlyhaním obličiek a/alebo úmrtím. Podobné následky boli hlásené pri valsartane. Pri hodnotení stavu pacientov so zlyhávaním srdca alebo po infarkte myokardu sa má vždy vyšetriť funkcia obličiek.

V dlhodobom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní (PRAISE-2) amlodipínu u pacientov so zlyhávaním srdca triedy III a IV podľa NYHA (New York Heart Association Classification) neischemickej etiológie sa amlodipín spájal so zvýšeným počtom hlásení pľúcneho edému napriek tomu, že v porovnaní s placebom nebol významný rozdiel v incidencii zhoršenia zlyhávania srdca.

Blokátory kalciových kanálov, vrátane amlodipínu, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním, keďže môžu zvyšovať riziko kardiovaskulárnych príhod a mortality v budúcnosti.

Opatrnosť je potrebná u pacientov so srdcovým zlyhávaním a ischemickou chorobou srdca, zvlášť pri maximálnej dávke Dafira HCT 10 mg/320 mg/25 mg, pretože dostupné údaje u tejto populácie pacientov sú obmedzené.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne

Tak ako pri všetkých ostatných vazodilatanciách, osobitná opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s mitrálnou stenózou alebo významnou aortálnou stenózou, ktorá nie je závažná.

Gravidita

Liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa nemá začať počas gravidity. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné previesť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pri použití počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Primárny hyperaldosteronizmus

Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom nemajú byť liečení antagonistom angiotenzínu II valsartanom, pretože ich systém renín-angiotenzín nie je aktivovaný. Preto sa Dafiro HCT u tejto populácie neodporúča.

Systémový lupus erythematosus

Tiazidové diuretiká vrátane hydrochlorotiazidu spôsobujú podľa hlásení exacerbáciu alebo aktiváciu systémového lupus erythematosus.

Iné metabolické poruchy

Tiazidové diuretiká vrátane hydrochlorotiazidu môžu zmeniť glukózovú toleranciu a zvýšiť hladiny cholesterolu, triacylglycerolov a kyseliny močovej v sére. U pacientov s diabetes môže byť potrebné upraviť dávkovanie inzulínu alebo perorálnych antidiabetík.

Pre hydrochlorotiazidovú zložku je Dafiro HCT kontraindikovaný pri symptomatickej hyperurikémii. Hydrochlorotiazid môže zvýšiť sérovú koncentráciu kyseliny močovej ako dôsledok zníženého klírensu kyseliny močovej a môže spôsobiť alebo exacerbovať hyperurikémiu, ako aj vyvolať dnu

u citlivých pacientov.

Tiazidy znižujú vylučovanie vápnika močom a môžu spôsobovať prechodné a mierne zvýšenie hladín vápnika v sére, aj keď nie sú prítomné známe poruchy metabolizmu vápnika. Dafiro HCT je kontraindikovaný u pacientov s hyperkalciémiou a má sa použiť len po korigovaní akejkoľvek existujúcej hyperkalciémie. Dafiro HCT sa má vysadiť, ak počas liečby vznikne hyperkalciémia. Počas liečby tiazidmi sa majú pravidelne kontrolovať koncentrácie vápnika v sére. Výrazná hyperkalciémiamôže svedčiť o skrytom hyperparatyreoidizme. Tiazidy sa majú vysadiť ešte pred vykonaním testov funkcie prištítnych teliesok.

Fotosenzitivita

Pri tiazidových diuretikách boli hlásené prípady reakcií z fotosenzitivity (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby s Dafirom HCT vyskytne reakcia z fotosenzitivity, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak sa opätovné podanie diuretika považuje za potrebné, odporúča sa chrániť oblasti vystavené slnečnému žiareniu alebo umelému UVA.

Akútny glaukóm s uzavretým uhlom

Sulfonamid hydrochlorotiazid sa dával do súvislosti s idiosynkratickou reakciou, ktorá mala za následok akútnu prechodnú myopiu a akútny glaukóm s uzavretým uhlom. Symptómy zahŕňajú akútny nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesť oka a typicky sa vyskytujú do niekoľkých hodín až jedného týždňa od začatia liečby. Neliečený akútny glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť k trvalej strate zraku.

Základom liečby je čo najrýchlejšie vysadiť hydrochlorotiazid. Okamžitá farmakologická alebo chirurgická liečba sa má zvážiť, ak sa vnútroočný tlak nezníži. K rizikovým faktorom pre vznik akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môže patriť alergia na sulfonamidy alebo penicilín v anamnéze.

Všeobecné upozornenia

Opatrnosť je potrebná u pacientov, u ktorých sa v minulosti preukázala precitlivenosť na iné antagonisty receptorov angiotenzínu II. Reakcie z precitlivenosti na hydrochlorotiazid sú pravdepodobnejšie u pacientov s alergiou a astmou.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov alebo viac)

Opatrnosť vrátane častejšieho monitorovania krvného tlaku sa odporúča u starších pacientov, zvlášť pri maximálnej dávke Dafira HCT 10 mg/320 mg/25 mg, pretože dostupné údaje u tejto populácie pacientov sú obmedzené.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, ARB alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, ARB alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a ARB sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

4.5Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa formálne interakčné štúdie Dafira HCT s inými liekmi. Preto sa v tejto časti uvádzajú len informácie o interakciách s inými liekmi, ktoré sú známe pre jednotlivé liečivá.

Je však dôležité vziať do úvahy, že Dafiro HCT môže zvyšovať hypotenzívny účinok iných antihypertenzív.

Súbežné používanie sa neodporúča

Jednotlivá

Známe interakcie s

Účinok interakcie s inými liekmi

zložka

nasledujúcimi látkami

 

Dafira HCT

 

 

Valsartan a

Lítium

Počas súčasného podávania lítia s inhibítormi ACE,

HCT

 

antagonistami receptorov angiotenzínu II vrátane

 

 

valsartanu alebo tiazidmi sa zaznamenalo reverzibilné

 

 

zvýšenie sérových koncentrácií a toxicity lítia. Keďže

 

 

tiazidy znižujú obličkový klírens lítia, Dafiro HCT môže

 

 

pravdepodobne ďalej zvýšiť riziko toxických príznakov

 

 

lítia. Preto sa počas súbežného používania odporúča

 

 

starostlivo monitorovať koncentrácie lítia v sére.

Valsartan

Diuretiká šetriace

Ak sa za potrebnú považuje kombinácia valsartanu s

 

kálium, doplnky

liekom, ktorý ovplyvňuje hladiny draslíka, odporúča sa

 

draslíka, náhrady soli

časté monitorovanie plazmatických hladín draslíka.

 

obsahujúce draslík

 

 

a iné látky, ktoré môžu

 

 

zvyšovať hladiny

 

 

draslíka

 

Amlodipín

Grapefruit

Podanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou

 

alebo grapefruitová

šťavou sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov sa

 

šťava

môže zvýšiť biologická dostupnosť, čo zosilní účinky na

 

 

zníženie krvného tlaku.

Opatrnosť potrebná pri súčasnom užívaní

 

Jednotlivá

Známe interakcie s

Účinok interakcie s inými liekmi

zložka

nasledujúcimi

 

Dafira HCT

látkami

 

Amlodipín

Inhibítory CYP3A4

Súčasné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne

 

(napr. ketokonazol,

silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítormi proteáz,

 

itrakonazol, ritonavir)

azolovými antimykotikami, makrolidmi, ako sú

 

 

erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo

 

 

diltiazem) môže zapríčiniť významné zvýšenie expozície

 

 

amlodipínu. Klinický význam týchto zmien vo

 

 

farmakokinetike sa môže viac prejaviť u starších

 

 

pacientov. Preto sa môže vyžadovať klinické

 

 

monitorovanie a úprava dávky.

 

Induktory CYP3A4

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa účinku

 

(antikonvulzíva [napr.

induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súčasné užívanie s

 

karbamazepín,

induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom, Hypericum

 

fenobarbital, fenytoín,

perforatum) môže znížiť plazmatické koncentrácie

 

fosfenytoín, primidón],

amlodipínu. Amlodipín sa má spolu s induktormi

 

rifampicín, Hypericum

CYP3A4 používať s opatrnosťou.

 

perforatum [ľubovník

 

 

bodkovaný])

 

 

Simvastatín

Súbežné opakované podávanie dávok 10 mg amlodipínu

 

 

s 80 mg simvastatínu vyvolalo zvýšenie expozície

 

 

simvastatínu o 77% v porovnaní s podávaním samotného

 

 

simvastatínu. U pacientov liečených amlodipínom sa

 

 

odporúča obmedziť dávku simvastatínu na 20 mg denne.

 

Dantrolén (infúzia)

U zvierat sa po podaní verapamilu a intravenózneho

 

 

dantrolénu pozoruje letálna fibrilácia komôr a srdcový

 

 

kolaps v spojení s hyperkaliémiou. Vzhľadom na riziko

 

 

hyperkaliémie sa odporúča, aby sa pacienti náchylní na

 

 

malígnu hypertermiu a pri regulovaní malígnej

 

 

hypertermie vyhýbali súčasnému podávaniu blokátorov

 

 

kalciových kanálov, ako je amlodipín.

Valsartan a

Nesteroidné

NSAID môžu oslabiť antihypertenzívny účinok

HCT

antiflogistiká (NSAID)

antagonistov angiotenzínu II aj hydrochlorotiazidu, keď

 

vrátane selektívnych

sa podávajú súčasne. Okrem toho súbežné užívanie

 

inhibítorov

Dafira HCT a NSAID môže mať za následok zhoršenie

 

cyklooxygenázy-2

funkcie obličiek a zvýšenie draslíka v sére. Preto sa

 

(inhibítorov COX-2),

odporúča monitorovanie funkcie obličiek na začiatku

 

acetylsalicylovej

liečby, ako aj náležitá hydratácia pacienta.

 

kyseliny (>3 g/deň) a

 

 

neselektívnych NSAID

 

Valsartan

Inhibítory transportéra

Výsledky štúdie in vitro s tkanivom ľudskej pečene

 

vychytávania

ukazujú, že valsartan je substrátom pečeňového

 

(rifampicín,

transportéra vychytávania OATP1B1 a pečeňového

 

cyklosporín) alebo

efluxného transportéra MRP2. Súbežné podávanie

 

efluxného transportéra

inhibítorov transportéra vychytávania (rifampicínu,

 

(ritonavir)

cyklosporínu) alebo efluxného transportéra (ritonaviru)

 

 

môže zvýšiť systémovú expozíciu valsartanu.

HCT

Alkohol, barbituráty

Súbežné podávanie tiazidových diuretík s látkami,

 

alebo narkotiká

ktorých účinkom sa tiež znižuje krvný tlak (napr.

 

 

znížením aktivity sympatického centrálneho nervového

 

 

systému alebo priamou vazodilatáciou), môže

 

 

potenciovať ortostatickú hypotenziu.

 

Amantadín

Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu zvyšovať riziko

 

 

nežiaducich reakcií spôsobených amantadínom.

 

Anticholínergiká a iné

Biologická dostupnosť diuretík tiazidového typu sa môže

 

lieky ovplyvňujúce

zvýšiť anticholínergikami (napr. atropínom,

 

motilitu žalúdka

biperidénom), zjavne pre zníženie gastrointestinálnej

 

 

motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka. Naopak sa

 

 

predpokladá, že prokinetické látky, napr. cisaprid, môžu

 

 

znížiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu.

 

Antidiabetiká (napr.

Tiazidy môžu zmeniť glukózovú toleranciu. Môže byť

 

inzulín a perorálne

potrebné upraviť dávku antidiabetika.

 

antidiabetiká)

 

 

Metformín

Metformín sa má používať opatrne vzhľadom na riziko

 

 

laktátovej acidózy vyvolanej možným funkčným

 

 

zlyhaním obličiek pripisovaným hydrochlorotiazidu.

 

Betablokátory a

Súčasné užívanie tiazidových diuretík vrátane

 

diazoxid

hydrochlorotiazidu s betablokátormi môže zvýšiť riziko

 

 

hyperglykémie. Tiazidové diuretiká vrátane

 

 

hydrochlorotiazidu môžu zosilniť hyperglykemizujúci

 

 

účinok diazoxidu.

 

Cyklosporín

Súčasná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko

 

 

hyperurikémie a komplikácií typu dny.

 

 

 

 

Cytotoxické látky

Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu znižovať

 

 

vylučovanie cytotoxických látok obličkami (napr.

 

 

cyklofosfamidu, metotrexátu) a potenciovať ich

 

 

myelosupresívne účinky.

 

Digitálisové glykozidy

Hypokaliémia alebo hypomagneziémia vyvolané tiazidmi

 

 

sa môžu vyskytnúť ako nežiaduce účinky napomáhajúce

 

 

vzniku srdcových arytmií vyvolaných digitálisom.

 

Kontrastné látky

V prípade dehydratácie vyvolanej diuretikami je zvýšené

 

obsahujúce jód

riziko akútneho zlyhania obličiek, najmä pri vysokých

 

 

dávkach jódovaných látok. Pacienti majú byť pred

 

 

podaním rehydratovaní.

 

Iónomeničové živice

Absorpciu tiazidových diuretík vrátane

 

 

hydrochlorotiazidu znižuje cholestyramín alebo

 

 

kolestipol. Môže to mať za následok subterapeutické

 

 

účinky tiazidových diuretík. Avšak časové rozloženie

 

 

dávok hydrochlorotiazidu a živice, keď sa

 

 

hydrochlorotiazid podáva najmenej 4 hodiny pred

 

 

podaním živíc alebo 4-6 hodín po ňom, môže prípadne

 

 

minimalizovať interakciu.

 

Liečivá ovplyvňujúce

Hypokaliemický účinok hydrochlorotiazidu môže zvýšiť

 

koncentráciu draslíka

súbežné podávanie kaliuretických diuretík,

 

v sére

kortikosteroidov, laxatív, adrenokortikotropného

 

 

hormónu (ACTH), amfotericínu, karbenoxolónu,

 

 

penicilínu G a derivátov kyseliny salicylovej alebo

 

 

antiarytmík. Ak sa tieto lieky majú predpísať s

 

 

kombináciou amlodipínu/valsartanu/hydrochlorotiazidu,

 

 

odporúča sa sledovať hladinu draslíka v plazme.

 

 

 

Liečivá ovplyvňujúce

Hyponatriemizujúci účinok diuretík môže zosilniť

 

koncentráciu sodíka v

súbežné podávanie liekov, ako sú antidepresíva,

 

sére

antipsychotiká, antiepileptiká atď. Pri dlhodobom

 

 

podávaní týchto liekov je potrebná opatrnosť.

 

Liečivá, ktoré môžu

Pre riziko hypokaliémie sa má hydrochlorotiazid podávať

 

vyvolať torsades de

opatrne v spojení s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades

 

pointes

de pointes, hlavne antiarytmikami triedy Ia a triedy III a

 

 

niektorými antipsychotikami.

 

Lieky používané na

Môže byť potrebná úprava dávok urikosurík, pretože

 

liečbu dny (probenecid,

hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej

 

sulfínpyrazón a

v sére. Môže byť potrebné zvýšiť dávkovanie

 

alopurinol)

probenecidu alebo sulfínpyrazónu. Súčasné podávanie

 

 

tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu môže

 

 

zvyšovať incidenciu reakcií z precitlivenosti na

 

 

alopurinol.

 

Metyldopa

Vyskytli sa ojedinelé hlásenia hemolytickej anémie, ktorá

 

 

vznikla pri súčasnom použití hydrochlorotiazidu a

 

 

metyldopy.

 

Nedepolarizujúce

Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu potenciujú účinok

 

relaxanciá kostrového

derivátov kurare.

 

svalstva (napr.

 

 

tubokurarín)

 

 

Iné antihypertenzíva

Tiazidy potenciujú antihypertenzívny účinok iných

 

 

antihypertenzív (napr. guanetidínu, metyldopy,

 

 

betablokátorov, vazodilatancií, blokátorov kalciových

 

 

kanálov, inhibítorov ACE, ARB a priamych inhibítorov

 

 

renínu [DRI]).

 

Presorické amíny

Hydrochlorotiazid môže znížiť odpoveď na presorické

 

(napr. noradrenalín,

amíny, napr. noradrenalín. Klinická významnosť tohto

 

adrenalín)

účinku je neistá a nepostačuje na to, aby bolo vylúčené

 

 

ich používanie.

 

Vitamín D a soli

Podávanie tiazidových diuretík vrátane

 

vápnika

hydrochlorotiazidu s vitamínom D alebo soľami vápnika

 

 

môže potenciovať zvýšenie vápnika v sére. Súbežné

 

 

použitie diuretík tiazidového typu môže vyvolať

 

 

hyperkalciémiu u pacientov s predispozíciou na

 

 

hyperkalciémiu (napr. s hyperparatyreoidizmom,

 

 

malignitou alebo stavmi sprostredkovanými

 

 

vitamínom D) zvýšením reabsorpcie vápnika v tubuloch.

Duálna inhibícia RAAS pôsobením ARB, inhibítorov ACE alebo aliskirenu

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, ARB alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Amlodipín

Bezpečnosť podávania amlodipínu u žien počas gravidity nebola stanovená. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3). Použitie počas gravidity sa odporúča iba vtedy, ak niet bezpečnejšej alternatívy a ak ochorenie samotné predstavuje zvýšené riziko pre matku a plod.

Valsartan

Použitie antagonistov receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRA je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého trimestra gravidity neboli nezvratné; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Zatiaľ čo nie sú kontrolované epidemiologické údaje o riziku pri antagonistoch receptorov angiotenzínu II (AIIRA), podobné riziká môžu existovať pre túto skupinu liekov. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné previesť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pri použití počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia AIIRA pri liečbe počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva u ľudí fetotoxické účinky (poškodenie funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a toxické účinky u novorodencov (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak by došlo k expozícii AIIRA od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRA, je potrebné dôsledne sledovať pre hypotenziu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid

S použitím hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, sú obmedzené skúsenosti. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné.

Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu. Na základe farmakologického mechanizmu účinku môže použitie hydrochlorotiazidu počas druhého a tretieho trimestra ohroziť fetoplacentárnu perfúziu a môže mať účinky na plod a novorodenca, ako sú žltačka, poruchy rovnováhy elektrolytov

a trombocytopénia.

Amlodipín/valsartan/hydrochlorotiazid

Nie sú skúsenosti s používaním Dafira HCT u gravidných žien. Na základe existujúcich údajov o jeho zložkách sa použitie Dafira HCT neodporúča počas prvého trimestra a je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Laktácia

Nie sú dostupné informácie o použití valsartanu a/alebo amlodipínu počas dojčenia. Hydrochlorotiazid sa vylučuje v malých množstvách do ľudského mlieka. Vysoké dávky tiazidov, ktoré vyvolávajú silnú diurézu, môžu brániť tvorbe mlieka. Použitie Dafira HCT sa neodporúča počas dojčenia. Ak sa Dafiro HCT používa v období dojčenia, dávky majú byť podľa možnosti čo najnižšie. Vhodnejšie sú iné druhy liečby s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodencov alebo predčasne narodených detí.

Fertilita

Nie sú žiadne klinické štúdie o fertilite pri Dafire HCT.

Valsartan

Valsartan nemal nežiaduce účinky na reprodukčnú schopnosť samcov a samíc potkana pri perorálnych dávkach do 200 mg/kg/deň. Táto dávka je 6-krát vyššia než maximálna odporúčaná dávka u ľudí pri prepočte na mg/m2 (výpočty vychádzajú z perorálnej dávky 320 mg/deň u pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).

Amlodipín

U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciových kanálov boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermií. Nie sú dostatočné klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii u potkanov boli zaznamenané nežiaduce účinky na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti užívajúci Dafiro HCT majú pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov vziať do úvahy, že občas sa môžu vyskytnúť závraty alebo únava.

Amlodipín môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacienti užívajúci Dafiro HCT trpia závratmi, bolesťou hlavy, únavou alebo nutkaním na vracanie, ich schopnosť reagovať môže byť narušená.

4.8Nežiaduce účinky

Bezpečnostný profil Dafira HCT uvedený nižšie je založený na klinických štúdiách vykonaných s Dafirom HCT a na známom bezpečnostnom profile jeho jednotlivých zložiek amlodipínu, valsartanu a hydrochlorotiazidu.

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Bezpečnosť Dafira HCT sa vyhodnotila pri jeho maximálnej dávke 10 mg/320 mg/25 mg v jednej kontrolovanej krátkodobej (8 týždňov) klinickej štúdii s 2 271 pacientmi, z ktorých 582 dostávalo valsartan v kombinácii s amlodipínom a hydrochlorotiazidom. Nežiaduce reakcie boli spravidla mierne a prechodné a len zriedkavo vyžadovali ukončenie liečby. V tomto klinickom skúšaní kontrolovanom účinným liekom boli najčastejšími dôvodmi na ukončenie liečby Dafirom HCT závraty a hypotenzia (0,7%).

V kontrolovanej klinickej štúdii trvajúcej 8 týždňov sa nepozorovali žiadne významné nové alebo neočakávané nežiaduce reakcie pri liečbe trojkombináciou v porovnaní so známymi účinkami zložiek v monoterapii alebo pri liečbe dvojkombináciou.

V kontrolovanej klinickej štúdii trvajúcej 8 týždňov boli pozorované zmeny laboratórnych parametrov pri kombinácii Dafira HCT len malé a v súlade s farmakologickým mechanizmom účinku látok použitých v monoterapii. Prítomnosť valsartanu v trojkombinácii oslabila hypokaliemický účinok hydrochlorotiazidu.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie, uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie, sa týkajú Dafira HCT (amlodipín/valsartan/HCT) a samostatne amlodipínu, valsartanu a HCT.

Veľmi časté: ≥1/10; časté: ≥1/100 až <1/10; menej časté: ≥1/1 000 až <1/100; zriedkavé: ≥1/10 000 až <1/1 000; veľmi zriedkavé <1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Trieda

Nežiaduce reakcie

Frekvencia

 

 

 

orgánového

 

Dafiro

Amlodipín

Valsartan

HCT

systému

 

HCT

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Poruchy krvi

Agranulocytóza, zlyhanie

--

--

--

Veľmi

a lymfatického

kostnej drene

 

 

 

zriedkavé

systému

Znížený hemoglobín a

--

--

Neznáme

--

 

hematokrit

 

 

 

 

 

Hemolytická anémia

--

--

--

Veľmi

 

 

 

 

 

zriedkavé

 

Leukopénia

--

Veľmi

--

Veľmi

 

 

 

zriedkavé

 

zriedkavé

 

Neutropénia

--

--

Neznáme

--

 

Trombocytopénia, niekedy s

 

Veľmi

Neznáme

Zriedkavé

 

purpurou

 

zriedkavé

 

 

 

Aplastická anémia

--

--

--

Neznáme

Poruchy

Precitlivenosť

--

Veľmi

Neznáme

Veľmi

imunitného

 

 

zriedkavé

 

zriedkavé

systému

 

 

 

 

 

Poruchy

Anorexia

Menej časté

--

--

--

metabolizmu a

Hyperkalciémia

Menej časté

--

--

Zriedkavé

výživy

Hyperglykémia

--

Veľmi

--

Zriedkavé

 

 

 

zriedkavé

 

 

 

Hyperlipidémia

Menej časté

--

--

--

 

Hyperurikémia

Menej časté

--

--

Časté

 

Hypochloremická alkalóza

--

--

--

Veľmi

 

 

 

 

 

zriedkavé

 

Hypokaliémia

Časté

--

--

Veľmi časté

 

Hypomagneziémia

--

--

--

Časté

 

Hyponatriémia

Menej časté

--

--

Časté

 

Zhoršenie stavu

--

--

--

Zriedkavé

 

metabolizmu pri diabete

 

 

 

 

Psychické

Depresia

--

Menej časté

--

Zriedkavé

poruchy

Nespavosť/poruchy spánku

Menej časté

Menej časté

--

Zriedkavé

 

Kolísanie nálady

--

Menej časté

--

 

 

Zmätenosť

--

Zriedkavé

--

--

Poruchy

Abnormálna koordinácia

Menej časté

--

--

--

nervového

Závraty

Časté

Časté

--

Zriedkavé

systému

Posturálne závraty, závraty

Menej časté

--

--

--

 

pri námahe

 

 

 

 

 

Dysgeúzia

Menej časté

Menej časté

--

--

 

Extrapyramídový syndróm

--

Neznáme

--

--

 

Bolesť hlavy

Časté

Časté

--

Zriedkavé

 

Hypertónia

--

Veľmi

--

--

 

 

 

zriedkavé

 

 

 

Letargia

Menej časté

--

--

--

 

Parestézia

Menej časté

Menej časté

--

Zriedkavé

 

Periférna neuropatia,

Menej časté

Veľmi

--

--

 

neuropatia

 

zriedkavé

 

 

 

Somnolencia

Menej časté

Časté

--

--

 

Synkopa

Menej časté

Menej časté

--

--

 

Tremor

--

Menej časté

--

--

 

Hypoestézia

--

Menej časté

--

--

Poruchy oka

Akútny glaukóm

--

--

--

Neznáme

 

s uzavretým uhlom

 

 

 

 

 

Porucha videnia

--

Menej časté

--

--

 

Zhoršenie videnia

Menej časté

Menej časté

--

Zriedkavé

Poruchy ucha a

Tinitus

--

Menej časté

--

--

labyrintu

Vertigo

Menej časté

--

Menej časté

--

Poruchy srdca a

Palpitácie

--

Časté

--

--

srdcovej činnosti

Tachykardia

Menej časté

--

--

--

 

Arytmie (vrátane

--

Veľmi

--

Zriedkavé

 

bradykardie, komorovej

 

zriedkavé

 

 

 

tachykardie a fibrilácie

 

 

 

 

 

predsiení)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infarkt myokardu

--

Veľmi

--

--

 

 

 

zriedkavé

 

 

Poruchy ciev

Sčervenanie

--

Časté

--

--

 

Hypotenzia

Časté

Menej časté

--

--

 

Ortostatická hypotenzia

Menej časté

--

--

Časté

 

Flebitída, tromboflebitída

Menej časté

--

--

--

 

 

 

 

 

 

 

Vaskulitída

--

Veľmi

Neznáme

--

 

 

 

zriedkavé

 

 

Poruchy

Kašeľ

Menej časté

Veľmi

Menej časté

--

dýchacej sústavy,

 

 

zriedkavé

 

 

hrudníka a

Dyspnoe

Menej časté

Menej časté

--

--

mediastína

Respiračná tieseň, pľúcny

--

--

--

Veľmi

 

edém, pneumonitída

 

 

 

zriedkavé

 

Rinitída

--

Menej časté

--

--

 

Podráždenie hrdla

Menej časté

--

--

--

Poruchy

Nepríjemné pocity v bruchu,

Menej časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

gastrointestinál-

bolesť v hornej časti brucha

 

 

 

 

neho traktu

Zapáchajúci dych

Menej časté

--

--

--

 

Zmena vo vyprázdňovaní

--

Menej časté

--

--

 

čriev

 

 

 

 

 

Zápcha

--

--

--

Zriedkavé

 

Znížená chuť do jedenia

--

--

--

Časté

 

Hnačka

Menej časté

Menej časté

--

Zriedkavé

 

Suchosť v ústach

Menej časté

Menej časté

--

--

 

Dyspepsia

Časté

Menej časté

--

--

 

Gastritída

--

Veľmi

--

--

 

 

 

zriedkavé

 

 

 

Hyperplázia ďasien

--

Veľmi

--

--

 

 

 

zriedkavé

 

 

 

Nauzea

Menej časté

Časté

--

Časté

 

Pankreatitída

--

Veľmi

--

Veľmi

 

 

 

zriedkavé

 

zriedkavé

 

Vracanie

Menej časté

Menej časté

--

Časté

Poruchy pečene a

Abnormálne funkčné testy

--

Veľmi

Neznáme

--

žlčových ciest

pečene vrátane zvýšenia

 

zriedkavé**

 

 

 

bilirubínu v krvi

 

 

 

 

 

Hepatitída

--

Veľmi

--

--

 

 

 

zriedkavé

 

 

 

Intrahepatálna cholestáza,

--

Veľmi

--

Zriedkavé

 

ikterus

 

zriedkavé

 

 

Poruchy kože a

Alopécia

--

Menej časté

--

 

podkožného

Angioedém

--

Veľmi

Neznáme

--

tkaniva

 

 

zriedkavé

 

 

 

Bulózna dermatitída

--

--

Neznáme

--

 

Reakcie podobné kožnému

--

--

--

Veľmi

 

lupus erythematosus,

 

 

 

zriedkavé

 

reaktivácia kožného lupus

 

 

 

 

 

erythematosus

 

 

 

 

 

Multiformný erytém

--

Veľmi

--

Neznáme

 

 

 

zriedkavé

 

 

 

Exantém

--

Menej časté

--

--

 

Hyperhidróza

Menej časté

Menej časté

--

--

 

Reakcia z fotosenzitivity*

--

Veľmi

--

Zriedkavé

 

 

 

zriedkavé

 

 

 

Pruritus

Menej časté

Menej časté

Neznáme

--

 

Purpura

--

Menej časté

--

Zriedkavé

 

Exantém

--

Menej časté

Neznáme

Časté

 

Zmena farby kože

--

Menej časté

--

--

 

Urtikária a iné formy

--

Veľmi

--

Časté

 

exantému

 

zriedkavé

 

 

 

Nekrotizujúca vaskulitída a

--

--

--

Veľmi

 

toxická epidermálna

 

 

 

zriedkavé

 

nekrolýza

 

 

 

 

 

Exfoliatívna dermatitída

--

Veľmi

--

--

 

 

 

zriedkavé

 

 

 

Stevensov-Johnsonov

--

Veľmi

--

--

 

syndróm

 

zriedkavé

 

 

 

Quinckeho edém

--

Veľmi

--

--

 

 

 

zriedkavé

 

 

Poruchy

Artralgia

--

Menej časté

--

--

kostrovej a

Bolesť chrbta

Menej časté

Menej časté

--

--

svalovej sústavy

Opuch kĺbov

Menej časté

--

--

--

a spojivového

Svalové kŕče

Menej časté

Menej časté

--

Neznáme

tkaniva

Svalová slabosť

Menej časté

--

--

--

 

Myalgia

Menej časté

Menej časté

Neznáme

--

 

Bolesť končatín

Menej časté

--

--

--

 

Opuch členkov

--

Časté

--

--

Poruchy obličiek

Zvýšený kreatinín v krvi

Menej časté

--

Neznáme

--

a močových ciest

Porucha močenia

 

Menej časté

 

 

 

Nyktúria

--

Menej časté

--

--

 

Polakizúria

Časté

Menej časté

 

 

 

Dysfunkcia obličiek

 

 

 

Neznáme

 

Akútne zlyhanie obličiek

Menej časté

--

--

Neznáme

 

Zlyhanie a poškodenie

--

--

Neznáme

Zriedkavé

 

funkcie obličiek

 

 

 

 

Poruchy

Impotencia

Menej časté

Menej časté

--

Časté

reprodukčného

Gynekomastia

 

Menej časté

--

--

systému a

 

 

 

 

 

prsníkov

 

 

 

 

 

Celkové poruchy

Abázia, porucha chôdze

Menej časté

--

--

--

a reakcie v

Asténia

Menej časté

Menej časté

--

Neznáme

mieste podania

Nepríjemné pocity, celková

Menej časté

Menej časté

--

--

 

nevoľnosť

 

 

 

 

 

Únava

Časté

Časté

Menej časté

--

 

Nekardiálna bolesť v

Menej časté

Menej časté

--

--

 

hrudníku

 

 

 

 

 

Edém

Časté

Časté

--

--

 

Bolesť

--

Menej časté

--

--

 

Pyrexia

 

 

 

Neznáme

Laboratórne a

Zvýšenie lipidov

 

--

 

Veľmi časté

funkčné

Zvýšenie močovinového

Menej časté

--

--

--

vyšetrenia

dusíka v krvi

 

 

 

 

 

Zvýšenie kyseliny močovej

Menej časté

--

--

 

 

v krvi

 

 

 

 

 

Glykozúria

 

 

 

Zriedkavé

 

Znížený draslík v krvi

Menej časté

--

--

--

 

Zvýšený draslík v krvi

--

--

Neznáme

--

 

Zvýšenie telesnej hmotnosti

Menej časté

Menej časté

--

--

 

Zníženie telesnej hmotnosti

--

Menej časté

--

--

*Pozri časť 4.4 Fotosenzitivita

**Najčastejšie charakteru cholestázy

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Symptómy

S predávkovaním Dafira HCT nie sú skúsenosti. Hlavným príznakom predávkovania valsartanu je asi výrazná hypotenzia so závratmi. Predávkovanie amlodipínu môže mať za následok nadmernú periférnu vazodilatáciu a možno reflexnú tachykardiu. Pri amlodipíne bola hlásená výrazná a potenciálne dlhodobá systémová hypotenzia vrátane šoku končiaceho sa smrťou.

Liečba

Amlodipín/valsartan/hydrochlorotiazid

Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním Dafira HCT vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podpornú liečbu, vrátane častého monitorovania funkcie srdca a dýchania, vyvýšenia končatín a sledovania objemu cirkulujúcich tekutín a vylučovania moču. Pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku môže pomôcť vazokonstrikčná látka za predpokladu, že jej podanie nie je kontraindikované. Intravenózne podanie kalciumglukonátu môže byť prospešné pri zvrátení účinkov blokády kalciových kanálov.

Amlodipín

Ak k požitiu lieku došlo nedávno, možno zvážiť vyvolanie vracania alebo výplach žalúdka. Ukázalo sa, že podanie aktívneho uhlia zdravým dobrovoľníkom ihneď alebo do dvoch hodín od požitia amlodipínu významne znížilo jeho absorpciu.

Odstránenie amlodipínu hemodialýzou nie je pravdepodobné.

Valsartan

Odstránenie valsartanu hemodialýzou nie je pravdepodobné.

Hydrochlorotiazid

Predávkovanie hydrochlorotiazidom sa spája s depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia) a s hypovolémiou, ktoré sú dôsledkom nadmernej diurézy. Najčastejšími príznakmi a prejavmi predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže mať za následok svalové kŕče a/alebo zvýraznenie arytmie spojenej so súbežným podávaním digitálisových glykozidov alebo niektorých antiarytmík.

Miera odstránenia hydrochlorotiazidu hemodialýzou sa nestanovila.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá s účinkom na systém renínu-angiotenzínu, antagonisty angiotenzínu II, iné kombinácie, ATC kód: C09DX01.

Mechanizmus účinku

Dafiro HCT kombinuje tri antihypertenzívne zlúčeniny s komplementárnymi mechanizmami znižovania krvného tlaku u pacientov s esenciálnou hypertenziou: amlodipín patrí do liekovej triedy antagonistov kalcia a valsartan do triedy antagonistov angiotenzínu II a hydrochlorotiazid patrí do triedy tiazidových diuretík. Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok.

Amlodipín/valsartan/hydrochlorotiazid

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Dafiro HCT sa skúmal v dvojito slepej štúdii kontrolovanej účinným liekom u pacientov s hypertenziou. Celkovo 2 271 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou hypertenziou (priemerná východisková hodnota systolického/diastolického krvného tlaku bola 170/107) dostávalo liečbu amplodipínom/valsartanom/hydrochlorotiazidom 10 mg/320 mg/25 mg, valsartanom/hydrochlorotiazidom 320 mg/25 mg, amlodipínom/valsartanom 10 mg/320 mg alebo hydrochlorotiazidom/amlodipínom 25 mg/10 mg. Na začiatku štúdie pacienti dostávali nižšie dávky ich liečebnej kombinácie a na plnú terapeutickú dávku boli titrovaní do 2. týždňa.

V 8. týždni bol priemerný pokles systolického/diastolického krvného tlaku 39,7/24,7 mmHg pri Dafire HCT, 32,0/19,7 mmHg pri valsartane/hydrochlorotiazide, 33,5/21,5 mmHg pri amlodipíne/valsartane a 31,5/19,5 mmHg pri amlodipíne/hydrochlorotiazide. Liečba trojkombináciou bola štatisticky lepšia ako liečba ktoroukoľvek z troch dvojkombinácií vzhľadom na zníženie diastolického a systolického krvného tlaku. Pokles systolického/diastolického krvného tlaku pri Dafire HCT bol o 7,6/5,0 mmHg väčší ako pri valsartane/hydrochlorotiazide, o 6,2/3,3 mmHg väčší ako pri amlodipíne/valsartane a o 8,2/5,3 mmHg väčší ako pri amlodipíne/hydrochlorotiazide. Plný hypotenzívny účinok sa dosiahol po 2 týždňoch užívania ich maximálnej dávky Dafira HCT. U štatisticky vyššieho podielu pacientov sa dosiahlo zníženie krvného tlaku (<140/90 mmHg) pri Dafire HCT (71%) v porovnaní s liečbou ktoroukoľvek z troch dvojkombinácií (45-54%) (p<0,0001).

V podskupine 283 pacientov zameranej na ambulantné monitorovanie krvného tlaku sa pozoroval klinicky a štatisticky lepší pokles 24-hodinového systolického a diastolického krvného tlaku pri trojkombinácii v porovnaní s valsartanom/hydrochlorotiazidom, valsartanom/amlodipínom a hydrochlorotiazidom/amlodipínom.

Amlodipín

Mechanizmus účinku

Zložka amlodipínu v Dafire HCT inhibuje transmembránový vstup iónov vápnika do hladkého svalstva srdca a ciev. Mechanizmus antihypertenzívneho pôsobenia amlodipínu je podmienený priamym relaxačným účinkom na hladké svalstvo ciev, čo vyvoláva pokles odporu periférnych ciev a krvného tlaku.

Farmakodynamické účinky

Experimentálne údaje naznačujú, že amlodipín sa viaže na dihydropyridínové aj na nedihydropyridínové väzbové miesta. Kontraktilné procesy srdcového svalstva a hladkého svalstva ciev závisia od pohybu extracelulárnych iónov vápnika do týchto buniek cez špecifické iónové kanály.

Po podaní terapeutických dávok pacientom s hypertenziou amlodipín vyvoláva vazodilatáciu, čo vedie k poklesu krvného tlaku u ležiaceho aj stojaceho pacienta. Tento pokles nesprevádza pri chronickom podávaní významná zmena srdcovej frekvencie ani plazmatických hladín katecholamínov.

Plazmatické koncentrácie korelujú s účinkom u mladých aj starších pacientov.

U pacientov s hypertenziou s normálnou funkciou obličiek terapeutické dávky amlodipínu vyvolali zníženie odporu obličkových ciev a zvýšenie rýchlosti glomerulárnej filtrácie a efektívneho prietoku plazmy obličkami, a to bezo zmeny filtrovanej frakcie alebo proteinúrie.

Tak ako pri iných blokátoroch kalciových kanálov, hemodynamické merania srdcovej funkcie v pokoji a pri telesnej námahe (alebo chôdzi) u pacientov s normálnou ventrikulárnou funkciou, ktorí sa liečili amlodipínom, spravidla ukázali malé zvýšenie srdcového indexu bez významného ovplyvnenia dP/dt alebo koncového diastolického tlaku alebo koncového objemu v ľavej komore. V štúdiách hemodynamiky sa podávanie amlodipínu v rozmedzí terapeutických dávok intaktným zvieratám a

ľuďom nespájalo s negatívnym inotropným účinkom, a to ani vtedy, keď sa ľuďom súčasne podávali betablokátory.

Amlodipín nemení funkciu sinoatriálneho uzla ani átrioventrikulárne vedenie u intaktných zvierat alebo ľudí. V klinických skúšaniach, v ktorých sa podával amlodipín v kombinácii s betablokátormi pacientom buď s hypertenziou, alebo s angina pectoris, sa nepozorovali nežiaduce účinky na elektrokardiografické parametre.

Amlodipín sa skúmal u pacientov s chronickou stabilnou angina pectoris, vazospastickou angínou a angiograficky potvrdenou ischemickou chorobou srdca.

Klinická účinnosť a bezpečnosť Použitie u pacientov s hypertenziou

Randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie morbidity a mortality s názvom Klinické skúšanie prevencie infarktu myokardu liečbou znižujúcou krvný tlak a lipidy (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) sa uskutočnilo na porovnanie novších spôsobov liečby: amlodipín 2,5-10 mg/deň (blokátor kalciových kanálov) alebo lizinopril 10-40 mg/deň (inhibítor ACE) ako liečby prvej línie oproti liečbe tiazidovým diuretikom chlórtalidónom 12,5-25 mg/deň pri ľahkej až stredne ťažkej hypertenzii.

Celkovo 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších bolo randomizovaných a sledovaných v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor pre koronárnu chorobu srdca vrátane infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody v minulosti (>6 mesiacov pred zaradením do klinického skúšania) alebo dokumentovaného iného aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia (celkovo 51,5%), diabetu 2. typu (36,1%), HDL cholesterolu <35 mg/dl alebo <0,906 mmol/l (11,6%), hypertrofie ľavej komory diagnostikovanej pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9%), fajčenia cigariet v súčasnosti (21,9%).

Primárny parameter sa skladal z fatálnej koronárnej choroby srdca alebo nefatálneho infarktu myokardu. Primárny parameter sa významne nelíšil medzi liečbou založenou na amlodipíne a chlórtalidóne: pomer rizika (RR) 0,98, 95% IS (0,90-1,07), p=0,65. Medzi sekundárnymi parametrami bola incidencia srdcového zlyhávania (súčasť zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho parametra) významne vyššia v skupine amlodipínu v porovnaní so skupinou chlórtalidónu (10,2% oproti 7,7%, RR 1,38, 95% IS [1,25-1,52], p<0,001). V úmrtiach z akejkoľvek príčiny však nebol významný rozdiel medzi liečbou založenou na amlodipíne a chlórtalidóne: RR 0,96, 95% IS

[0,89-1,02], p=0,20.

Valsartan

Mechanizmus účinku

Valsartan je perorálne aktívny, účinný a špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II. Účinkuje selektívne na receptor podtypu AT1, ktorý je zodpovedný za známe účinky angiotenzínu II.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou vyvoláva pokles krvného tlaku bez ovplyvnenia tepovej frekvencie.

U väčšiny pacientov po podaní jednorazovej perorálnej dávky nastupuje antihypertenzívny účinok

v priebehu 2 hodín a maximálny pokles krvného tlaku sa dosiahne počas 4-6 hodín. Antihypertenzívny účinok pretrváva 24 hodín po podaní. Pri opakovanom podávaní maximálne zníženie krvného tlaku pri akejkoľvek dávke sa spravidla dosiahne v priebehu 2-4 týždňov.

Hydrochlorotiazid

Mechanizmus účinku

Miesto účinku tiazidových diuretík je primárne v distálnom stočenom tubule obličiek. Ukázalo sa, že v kôre obličiek sa vyskytuje vysokoafinitný receptor ako primárne väzbové miesto pre pôsobenie tiazidových diuretík a inhibíciu transportu NaCl v distálnom stočenom tubule. Tiazidy účinkujú prostredníctvom inhibície symportéra Na+Cl-, možno kompetíciou o miesto Cl-, čím ovplyvňujú mechanizmy reabsorpcie elektrolytov: priamo zvyšujú vylučovanie sodíka a chloridu v približne rovnakom rozsahu, a týmto diuretickým účinkom nepriamo znižujú objem plazmy s následným zvýšením plazmatickej aktivity renínu, sekrécie aldosterónu a strát draslíka močom, aj znížením draslíka v sére.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Dafirom HCT vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre esenciálnu hypertenziu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Iné: duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] a VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a ARB.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a ARB.

Inhibítory ACE a ARB sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou (pozri časť 4.4).

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo ARB u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí

z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti

(hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Linearita

Amlodipín, valsartan a hydrochlorotiazid majú lineárnu farmakokinetiku.

Amlodipín/valsartan/hydrochlorotiazid

Po perorálnom podaní Dafira HCT zdravým dospelým osobám sa dosiahnu maximálne plazmatické koncentrácie amlodipínu za 6-8 hodín, valsartanu za 3 hodiny a hydrochlorotiazidu za 2 hodiny. Rýchlosť a rozsah absorpcie amlodipínu, valsartanu a hydrochlorotiazidu z Dafira HCT sú rovnaké ako pri podávaní v osobitných liekoch.

Amlodipín

Absorpcia

Po perorálnom podaní terapeutických dávok samotného amlodipínu sa jeho maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnu v priebehu 6-12 hodín. Absolútna biologická dostupnosť sa vypočítala medzi 64% a 80%. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená požitím jedla.

Distribúcia

Distribučný objem je približne 21 l/kg. V štúdiách s amlodipínom in vitro sa ukázalo, že približne 97,5% cirkulujúceho liečiva sa viaže na bielkoviny plazmy.

Biotransformácia

Amlodipín sa extenzívne (približne 90%) metabolizuje v pečeni na neaktívne metabolity.

Eliminácia

Eliminácia amlodipínu z plazmy je bifázická s terminálnym polčasom eliminácie približne 30 až

50 hodín. Rovnovážne hladiny v plazme sa dosiahnu po kontinuálnom podávaní za 7-8 dní. Močom sa vylúči 10% pôvodného amlodipínu a 60% jeho metabolitov.

Valsartan

Absorpcia

Po perorálnom podaní samotného valsartanu sa jeho maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnu za 2-4 hodiny. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 23%. Jedlo znižuje expozíciu valsartanu (stanovené ako AUC) asi o 40% a maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) asi o 50%, aj keď asi po 8 hodinách od podania sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách, ktoré ho užili buď s jedlom, alebo nalačno. Tento pokles AUC však nesprevádza klinicky významné zníženie terapeutického účinku, a preto sa valsartan môže užívať buď s jedlom, alebo bez jedla.

Distribúcia

Rovnovážny distribučný objem valsartanu po intravenóznom podaní je asi 17 litrov, čo naznačuje, že valsartan sa extenzívne nedistribuuje do tkanív. Valsartan sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny séra (94-97%), prevažne na sérový albumín.

Biotransformácia

Valsartan sa netransformuje vo veľkom rozsahu, pretože iba asi 20% dávky sa nájde ako metabolity.

V plazme bol v nízkych koncentráciách zistený hydroxymetabolit (menej ako 10% AUC valsartanu). Tento metabolit je farmakologicky neaktívny.

Eliminácia

Valsartan vykazuje multiexponenciálnu kinetiku rozkladu (t½α<1 hod a t½ß asi 9 hod). Valsartan sa primárne eliminuje stolicou (asi 83% dávky) a močom (asi 13% dávky), prevažne ako nezmenené liečivo. Po intravenóznom podaní plazmatický klírens valsartanu je asi 2 l/hod a jeho renálny klírens 0,62 l/hod (asi 30% celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.

Hydrochlorotiazid

Absorpcia

Absorpcia hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je rýchla (tmax približne 2 hodiny). V terapeutickom rozmedzí je vzostup priemernej AUC lineárny a úmerný dávke.

Vplyv jedla na absorpciu hydrochlorotiazidu má, pokiaľ vôbec, malú klinickú významnosť. Absolútna biologická dostupnosť hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je 70%.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem je 4-8 l/kg. Cirkulujúci hydrochlorotiazid sa viaže na sérové bielkoviny (40-70%), hlavne na sérový albumín. Hydrochlorotiazid sa tiež akumuluje v erytrocytoch v hladine približne 3-krát vyššej ako v plazme.

Biotransformácia

Hydrochlorotiazid sa eliminuje prevažne ako nezmenená zlúčenina.

Eliminácia

Hydrochlorotiazid sa eliminuje z plazmy s priemerným polčasom 6 až 15 hodín v terminálnej fáze eliminácie. Po opakovanom podávaní hydrochlorotiazidu sa kinetika nemení a akumulácia je minimálna, keď sa podáva raz denne. Viac ako 95% absorbovanej dávky sa vylúči ako nezmenená látka močom. Obličkový klírens sa skladá z pasívnej filtrácie a aktívnej sekrécie do renálneho tubulu.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrickí pacienti (vo veku menej ako 18 rokov)

Nie sú dostupné farmakokinetické údaje u pediatrickej populácie.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov alebo viac)

Čas do dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií amlodipínu je podobný u mladých a starších pacientov. U starších pacientov klírens amlodipínu má tendenciu klesať, čo spôsobuje zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie polčasu eliminácie. Priemerná systémová AUC valsartanu je o 70% vyššia u starších ako u mladých ľudí, preto je pri zvyšovaní dávkovania potrebná opatrnosť.

Systémová expozícia valsartanu je mierne zvýšená u starších pacientov v porovnaní s mladšími, ale nepreukázalo sa, že by to bolo klinicky významné.

Obmedzené údaje naznačujú, že systémový klírens hydrochlorotiazidu je znížený u zdravých aj hypertenzných starších osôb v porovnaní s mladými zdravými dobrovoľníkmi.

Keďže tieto tri zložky tolerujú rovnako dobre mladší aj starší pacienti, odporúčajú sa normálne dávkovacie režimy (pozri časť 4.2).

Poškodenie funkcie obličiek

Farmakokinetiku amlodipínu poškodenie funkcie obličiek významne neovplyvňuje. Podľa očakávania pri zlúčenine, ktorej renálny klírens predstavuje iba 30% celkového plazmatického klírensu, sa nepozorovala žiadna korelácia medzi funkciou obličiek a systémovou expozíciou valsartanu.

Pacienti s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek môžu preto dostať obvyklú začiatočnú dávku (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pri poruche funkcie obličiek sú priemerné maximálne plazmatické koncentrácie a hodnoty AUC hydrochlorotiazidu zvýšené a rýchlosť vylučovania močom je znížená. U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozorovalo 3-násobné zvýšenie AUC hydrochlorotiazidu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozorovalo 8-násobné zvýšenie AUC. Dafiro HCT je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, anúriou alebo u dialyzovaných pacientov (pozri časť 4.3).

Poškodenie funkcie pečene

K dispozícii sú veľmi obmedzené údaje týkajúce sa podávania amlodipínu u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pacienti s poruchou funkcie pečene majú znížený klírens amlodipínu, čo má za následok zväčšenie AUC približne o 40-60%. V priemere je u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým chronickým ochorením pečene expozícia (stanovená hodnotami AUC) valsartanu dvojnásobná

v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (so zodpovedajúcim vekom, pohlavím a telesnou hmotnosťou). Pre valsartanovú zložku je Dafiro HCT kontraindikovaný u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.3).

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Amlodipín/Valsartan/Hydrochlorotiazid

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti amplodipínu, valsartanu, hydrochlorotiazidu, valsartanu/hydrochlorotiazidu, amlodipínu/valsartanu a amlodipínu/valsartanu/hydrochlorotiazidu (Dafiro HCT) vykonaných na viacerých živočíšnych druhoch sa nepreukázala systémová ani cieľová orgánová toxicita, ktorá by nepriaznivo ovplyvnila vývoj Dafira HCT pre klinické použitie u ľudí.

Predklinické štúdie bezpečnosti trvajúce do 13 týždňov sa vykonali s amlodipínom/valsartanom/hydrochlorotiazidom na potkanoch. Kombinácia viedla k očakávanému poklesu erytrocytovej masy (erytrocytov, hemoglobínu, hematokritu a retikulocytov), vzostupu močoviny v sére, vzostupu kreatinínu v sére, zvýšeniu draslíka v sére, k juxtaglomerulárnej (JG) hyperplázii v obličke a fokálnym eróziám v žľazovom žalúdku potkanov. Všetky tieto zmeny boli reverzibilné po 4-týždňovom období zotavenia a boli považované za vystupňované farmakologické účinky.

Kombinácia amlodipínu/valsartanu/hydrochlorotiazidu sa netestovala na genotoxicitu alebo karcinogenitu, pretože nebol žiaden dôkaz o akejkoľvek interakcii medzi týmito látkami, ktoré sú už dlhý čas na trhu. Amlodipín, valsartan a hydrochlorotiazid však boli samostatne testované na genotoxicitu a karcinogenitu s negatívnymi výsledkami.

Amlodipín

Reprodukčná toxikológia

Reprodukčné štúdie u potkanov a myší preukázali oneskorený dátum pôrodu, dlhšie trvanie pôrodu a znížený počet prežívajúcich mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších, ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí vyjadrená v mg/kg.

Poškodenie fertility

Nebol zaznamenaný žiaden účinok na fertilitu potkanov, ktoré boli liečené amlodipínom (samce počas 64 dní a samice 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí rovnajúcej sa 10 mg po prepočítaní na mg/m2 povrchu). V inej štúdii s potkanmi, v ktorej boli samce potkanov liečené 30 dní amlodipíniumbesilátom v dávke porovnateľnej s dávkou u ľudí vyjadrenej v mg/kg, boli v plazme zistené poklesy hormónu stimulujúceho folikuly a testosterónu, ako aj zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatoblastov a Sertoliho podporných buniek.

Karcinogenéza, mutagenéza

U potkanov a myší užívajúcich amlodipín v potrave počas dvoch rokov v koncentráciách vypočítaných tak, aby sa zabezpečili denné dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázali žiadne dôkazy o jeho karcinogenite. Najvyššia dávka v mg (pre myši približne rovnaká a pre potkany rovnajúca sa dvojnásobnej* maximálnej odporúčanej klinickej dávke 10 mg po prepočítaní na mg/m2 povrchu) sa blížila maximálnej tolerovanej dávke pre myši, ale nie pre potkany.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liekom či už na génovej alebo chromozomálnej úrovni.

* Pri telesnej hmotnosti pacienta 50 kg

Valsartan

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej a vývinovej toxicity neodhalili

žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Maternálne toxické dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) počas posledných dní gestácie a laktácie viedli u potomkov k nižšiemu prežívaniu, nižšiemu prírastku hmotnosti a oneskorenému vývoju (oddelenie vonkajšej chrupavkovej časti ucha a otvorenie ušného kanála) (pozri časť 4.6). Tieto dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) sú približne 18-krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí

na mg/m2 (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg).

V predklinických štúdiách bezpečnosti vyvolali vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg telesnej hmotnosti) u potkanov zníženie parametrov krvných buniek (erytrocytov, hemoglobínu, hematokritu) a dokázané zmeny renálnej hemodynamiky (mierne zvýšenie dusíka močoviny v krvi a hyperpláziu obličkových tubulov a bazofíliu u samcov). Tieto dávky u potkanov (200 až 600 mg/kg/deň) sú približne 6- až 18-krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí na mg/m2 (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg).

Pri porovnateľných dávkach u opíc kozmáčov boli zmeny podobné, hoci závažnejšie, najmä

v obličkách, kde sa vyvinuli do nefropatie, vrátane zvýšeného dusíka močoviny a kreatinínu v krvi.

U oboch druhov sa pozorovala aj hypertrofia obličkových juxtaglomerulárnych buniek. Za príčinu všetkých zmien sa považoval farmakologický účinok valsartanu, ktorý zvlášť u kozmáčov vyvoláva dlhodobú hypotenziu. Vzhľadom na terapeutické dávky valsartanu u ľudí sa nezdá, že by hypertrofia obličkových juxtaglomerulárnych buniek bola významná.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza

Krospovidón

Koloidný bezvodý oxid kremičitý

Magnéziumstearát

Obal tablety

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 4000

Mastenec

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza

Krospovidón

Koloidný bezvodý oxid kremičitý

Magnéziumstearát

Obal tablety

Hypromelóza

Makrogol 4000 Mastenec

Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza

Krospovidón

Koloidný bezvodý oxid kremičitý

Magnéziumstearát

Obal tablety

Hypromelóza

Makrogol 4000 Mastenec

Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (E172)

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza

Krospovidón

Koloidný bezvodý oxid kremičitý

Magnéziumstearát

Obal tablety

Hypromelóza

Makrogol 4000 Mastenec

Žltý oxid železitý (E172)

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza

Krospovidón

Koloidný bezvodý oxid kremičitý

Magnéziumstearát

Obal tablety

Hypromelóza

Makrogol 4000 Mastenec

Žltý oxid železitý (E172)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

2 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC blistre. Jeden blister obsahuje 7, 10 alebo 14 filmom obalených tabliet.

Veľkosti balenia: 14, 28, 30, 56, 90, 98 alebo 280 filmom obalených tabliet.

Spoločné balenia obsahujúce 280 tabliet, tvorené 20 škatuľkami, z ktorých každá obsahuje 14 tabliet.

PVC/PVDC perforované blistre s jednotlivými dávkami na použitie v nemocniciach: Veľkosti balenia: 56, 98 alebo 280 filmom obalených tabliet.

Spoločné balenia obsahujúce 280 tabliet, tvorené 4 škatuľkami, z ktorých každá obsahuje 70 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

EU/1/09/574/001-012

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

EU/1/09/574/013-024

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmom obalené tablety

EU/1/09/574/025-036

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmom obalené tablety

EU/1/09/574/037-048

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmom obalené tablety

EU/1/09/574/049-060

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 04. november 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 06. november 2014

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis