Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - J05AX14

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuDaklinza
Kód ATC klasifikácieJ05AX14
Látkadaclatasvir dihydrochloride
VýrobcaBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Daklinza 30 mg filmom obalené tablety

Daklinza 60 mg filmom obalené tablety

Daklinza 90 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Daklinza 30 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje daklatasvíriumdichlorid zodpovedajúci 30 mg daklatasviru.

Daklinza 60 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje daklatasvíriumdichlorid zodpovedajúci 60 mg daklatasviru.

Daklinza 90 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje daklatasvíriumdichlorid zodpovedajúci 90 mg daklatasviru.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá 30-mg filmom obalená tableta obsahuje 58 mg laktózy (bezvodej).

Každá 60-mg filmom obalená tableta obsahuje 116 mg laktózy (bezvodej).

Každá 90-mg filmom obalená tableta obsahuje 173 mg laktózy (bezvodej).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Daklinza 30 mg filmom obalené tablety

Zelená bikonvexná pentagonálna tableta s rozmermi 7,2 mm x 7,0 mm, s vyrazeným “BMS” na jednej strane a “213” na druhej strane.

Daklinza 60 mg filmom obalené tablety

Svetlozelená bikonvexná pentagonálna tableta s rozmermi 9,1 mm x 8,9 mm, s vyrazeným “BMS” na jednej strane a “215” na druhej strane.

Daklinza 90 mg filmom obalené tablety

Svetlozelená bikonvexná okrúhla tableta s rozmerom 10,16 mm, s vyrazeným “BMS” na jednej strane a “011” na druhej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Daklinza je indikovaná v kombinácii s inými liekmi na liečbu chronickej infekcie vírusom hepatitídy C (HCV) u dospelých (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

O aktivite špecifickej pre genotyp HCV, pozri časti 4.4 a 5.1.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Daklinzou má začať a monitorovať lekár so skúsenosťami s liečbou chronickej hepatitídy C.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Daklinzy je 60 mg jedenkrát denne, ktorá sa užíva perorálne s jedlom alebo bez jedla.

Daklinza sa musí podávať v kombinácii s inými liekmi. Pred začatím liečby Daklinzou si treba pozrieť aj Súhrn charakteristických vlastností iných liekov v režime.

Tabuľka 1: Odporúčaná liečba na kombinovanie terapie s Daklinzou bez interferónu

Populácia pacientov*

 

Režim a dĺžka

 

 

 

 

HCV GT 1 alebo 4

Pacienti bez cirhózy

 

Daklinza + sofosbuvir počas 12 týždňov

 

 

 

Pacienti s cirhózou

 

 

CP A alebo B

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirín počas 12 týždňov

 

 

alebo

 

 

Daklinza + sofosbuvir (bez ribavirínu) počas

 

 

24 týždňov

CP C

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirín počas 24 týždňov

 

 

(pozri časti 4.4 a 5.1)

 

 

 

 

 

HCV GT 3

Pacienti bez cirhózy

 

Daklinza + sofosbuvir počas 12 týždňov

 

 

 

Pacienti s cirhózou

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirín počas 24 týždňov

 

 

(pozri časť 5.1)

 

 

Opakujúca sa infekcia HCV po transplantácii pečene (GT 1, 3 alebo 4)

Pacienti bez cirhózy

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirín počas 12 týždňov

 

 

(pozri časť 5.1)

 

 

 

Pacienti s CP A alebo B s cirhózou

 

 

GT 1 alebo 4

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirín počas 12 týždňov

GT 3

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirín počas 24 týždňov

 

 

 

Pacienti s CP C s cirhózou

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirín počas 24 týždňov

 

 

(pozri časti 4.4 a 5.1)

 

 

 

GT: Genotyp; CP: Child Pugh

 

 

*Zahŕňa pacientov súbežne infikovaných vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV). Odporúčania dávkovaní s HIV antivírusovými látkami si pozrite v časti 4.5.

Daklinza + peginterferón alfa + ribavirín

Tento režim je alternatívny odporúčaný režim pre pacientov s infekciou s genotypom 4 bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou. Daklinza sa podáva počas 24 týždňov v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom, ktoré sa podávajú 24-48 týždňov:

-Ak je HCV RNA nedetekovateľná v oboch 4. a 12. týždni liečby, všetky 3 zložky režimu sa majú podávať ďalej s celkovou dĺžkou 24 týždňov.

-Ak sa dosiahne nedetekovateľná HCV RNA, no nie v oboch v 4. a 12. týždni liečby, podávanie Daklinzy sa má ukončiť v 24. týždni a v podávaní peginterferónu alfa a ribavirínu sa má pokračovať s celkovou dĺžkou 48 týždňov.

Pokyny na dávkovanie ribavirínu

Pri kombinácii s Daklinzou sa dávka ribavirínu zakladá na telesnej hmotnosti (1000 alebo 1200 mg u pacientov < 75 kg alebo ≥ 75 kg, v uvedenom poradí). Pozrite si Súhrn charakteristických vlastností lieku ribavirín.

U pacientov s Child-Pugh A, B, alebo C s cirhózou alebo s opakujúcou sa infekciou HCV po transplantácii pečene sa odporúča začiatočná dávka ribavirínu 600 mg denne s jedlom. Ak je začiatočná dávka dobre tolerovaná, dávku možno titrovať až na maximálne 1 000-1 200 mg denne (hraničný bod 75 kg). Ak nie je začiatočná dávka dobre tolerovaná, dávka sa má znížiť podľa klinických prejavov, na základe meraní hemoglobínu a klírensu kreatinínu (pozri Tabuľka 2).

Tabuľka 2:Pokyny podávania ribavirínu pri režime so súbežným podávaním s Daklinzou u pacientov s cirhózou alebo po transplantácii

Laboratórna hodnota/Klinické kritérium

Pokyny podávania ribavirínu

Hemoglobín

 

>12 g/dl

600 mg denne

> 10 až 12 g/dl

400 mg denne

> 8,5 až 10 g/dl

200 mg denne

8,5 g/dl

ukončite liečbu ribavirínom

Klírens kreatinínu

 

>50 ml/min

postupujte podľa pokynov vyššie pre

 

hemoglobín

>30 až 50 ml/min

200 mg každý druhý deň

30 ml/min alebo hemodialýza

ukončite liečbu ribavirínom

 

 

Modifikácia dávky, prerušenie a ukončenie liečby

Modifikácia dávky Daklinzy na zvládnutie nežiaducich reakcií sa neodporúča. Ak je nevyhnutné prerušenie liečby komponentmi v režime z dôvodu nežiaducich reakcií, Daklinza sa nesmie podávať ako monoterapia.

Pravidlá ukončovania virologickej liečby, ktoré sa týkajú kombinácie Daklinzy so sofosbuvirom, nie sú dostupné.

Ukončenie liečby u pacientov s nedostatočnou virologickou odpoveďou na liečbu počas liečby Daklinzou, peginterferónom alfa a ribavirínom

Je nepravdepodobné, že pacienti s nedostatočnou virologickou odpoveďou na liečbu dosiahnu trvalú virologickú odpoveď (sustained virologic response, SVR); preto sa u týchto pacientov odporúča ukončenie liečby. Hranice HCV RNA, ktoré sú impulzom na ukončenie liečby (t.j. pravidlá ukončovania liečby) sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3: Pravidlá ukončovania liečby u pacientov s nedostatočnou virologickou odpoveďou na liečbu, ktorí dostávajú Daklinzu v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom

HCV RNA

Akcia

 

 

4. liečebný týždeň: > 1000 IU/ml

Ukončenie liečby Daklinzou, peginterferónom alfa a

 

ribavirínom

 

 

12. liečebný týždeň: ≥ 25 IU/ml

Ukončenie liečby Daklinzou, peginterferónom alfa a

 

ribavirínom

 

 

24. liečebný týždeň: ≥ 25 IU/ml

Ukončenie liečby peginterferónom alfa a ribavirínom (liečba

 

Daklinzou je v 24. týždni dokončená)

 

 

Odporúčaná dávka pri súbežnom podávaní liekov

Silné inhibítory enzýmu 3A4 (CYP3A4) cytochrómu P450

Dávka Daklinzy sa má znížiť na 30 mg jedenkrát denne, ak sa súbežne podáva so silnými inhibítormi CYP3A4.

Stredne silné induktory CYP3A4

Dávka Daklinzy sa má zvýšiť na 90 mg jedenkrát denne, ak sa súbežne podáva so stredne silnými induktormi CYP3A4. Pozri časť 4.5.

Vynechanie dávok

Pacienti majú byť poučení, aby v prípade vynechania dávky Daklinzy, dávku užili čo najskôr ako je možné, ak si na to spomenú v priebehu 20 hodín od plánovaného času dávky. Ak si však na vynechanú dávku spomenú neskôr než 20 hodín po plánovanej dávke, dávka sa má preskočiť a v primeranom čase sa má užiť nasledujúca dávka.

Osobitné populácie

Starší ľudia

U pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná úprava dávky Daklinzy (pozri časť a 5.2).

Poškodenie obličiek

U pacientov s akýmkoľvek stupňom poškodenia obličiek nie je potrebná úprava dávky Daklinzy (pozri časť 5.2).

Poškodenie pečene

U pacientov s ľahkým (Child-Pugh A, skóre 5-6), stredne ťažkým (Child-Pugh B, skóre 7-9) alebo ťažkým (Child-Pugh C, skóre ≥ 10) poškodením pečene nie je potrebná úprava dávky Daklinzy (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Daklinzy u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Daklinza sa má užívať perorálne s jedlom alebo bez jedla. Pacienti majú byť poučení, aby užívali celú tabletu. Filmom obalená tableta sa nemá žuvať ani drviť z dôvodu nepríjemnej chuti liečiva.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré silne indukujú cytochróm P450 3A4 (CYP3A4) a transportér P- glykoproteínu (P-gp), a preto môžu viesť k nižšej expozícii a strate účinnosti Daklinzy. Tieto liečivá

zahŕňajú, no nie sú obmedzené len na fenytoín, karbamazepín, oxkarbazepín, fenobarbital, rifampicín, rifabutín, rifapentín, systémový dexametazón a rastlinný liek s obsahom ľubovníka bodkovaného

(Hypericum perforatum).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Daklinza sa nesmie podávať ako monoterapia. Daklinza sa musí podávať v kombinácii s inými liekmi na liečbu chronickej infekcie HCV (pozri časti 4.1 a 4.2).

Závažná bradykardia a srdcová blokáda

Ak sa Daklinza používa v kombinácii so sofosbuvirom a pri súbežnom použití amiodarónu s inými liekmi, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu alebo bez nich, pozorujú sa prípady závažnej bradykardie a srdcovej blokády. Mechanizmus nie je stanovený.

Súbežné použitie amiodarónu bolo obmedzené klinickým vývojom sofosbuviru a antivírusových liekov s priamym účinkom (DAA, direct-acting antivirals). Prípady sú potenciálne život ohrozujúce a amiodarón sa má preto používať len u pacientov užívajúcich Daklinzu a sofosbuvir, keď iná alternatívna antiarytmická liečba nie je tolerovaná alebo je kontraindikovaná.

Ak by sa súbežné použitie amiodarónu považovalo za nevyhnutné, odporúča sa pri začatí liečby liekom Daklinza v kombinácii so sofosbuvirom pacientov pozorne sledovať. Pacienti, u ktorých bolo identifikované vysoké riziko bradyarytmie, musia byť nepretržite sledovaní počas 48 hodín vo vhodných klinických podmienkach.

Vzhľadom na dlhý polčas amiodarónu je tiež potrebné príslušné sledovanie v prípade pacientov, ktorí v posledných mesiacoch prestali užívať amiodarón a ktorí majú začať užívať Daklinzu v kombinácii so sofosbuvirom.

Všetci pacienti užívajúci Daklinzu a sofosbuvir v kombinácii s amiodarónom a inými liekmi, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu alebo bez nich, musia byť tiež upozornení na príznaky bradykardie a srdcovej blokády a musia byť informovaní, že ak by sa u nich tieto symptómy vyskytli, treba ihneď vyhľadať lekársku pomoc.

Genotypovo-špecifická aktivita

Záležitosti týkajúce sa odporúčaných režimov s rozdielnymi genotypmi HCV, pozri časť 4.2. Záležitosti týkajúce sa genotypovo-špecifickej virologickej a klinickej aktivity, pozri časť 5.1. Údaje na podporu liečby infekcie s genotypom 2 Daklinzou a sofosbuvirom sú obmedzené.

Údaje zo štúdie ALLY-3 (AI444218) podporujú 12-týždňové trvanie liečby Daklinzou + sofosbuvirom na liečbu predtým neliečených pacientov a u liečených pacientov s infekciou s genotypom 3 bez cirhózy. Nižšie miery SVR sa pozorovali u pacientov s cirhózou (pozri časť 5.1). Údaje z programov na použitie lieku v nevyhnutných prípadoch (compassionate use), v ktorých sú zaradení pacienti s infekciou s genotypom 3 a s cirhózou, podporujú používanie Daklinzy + sofosbuviru počas 24 týždňov u týchto pacientov. Význam pridania ribavirínu k tomuto režimu nie je objasnený (pozri časť 5.1).

Klinické údaje na podporu používania Daklinzy a sofosbuviru u pacientov infikovaných HCV s genotypom 4 a 6 sú obmedzené. U pacientov s genotypom 5 nie sú dostupné žiadne klinické údaje (pozri časť 5.1).

Pacienti s ochorením pečene Child-Pugh C

Bezpečnosť a účinnosť Daklinzy v liečbe infekcie HCV u pacientov s ochorením pečene

Child-Pugh C boli stanovené v klinickej štúdii ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirín počas 12 týždňov); miery SVR však boli nižšie ako u pacientov s Child-Pugh A a B. Preto sa u pacientov s Child-Pugh C navrhuje konzervatívny režim liečby Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirín počas 24 týždňov (pozri časti 4.2 a 5.1). Ribavirín sa môže pridať na základe klinického hodnotenia jednotlivého pacienta.

Súbežná infekcia HCV/HBV (vírus hepatitídy typu B)

Počas liečby alebo po liečbe priamo pôsobiacimi antivírusovými látkami boli hlásené prípady reaktivácie vírusu hepatitídy typu B (HBV), z ktorých niektoré mali fatálne následky. Pred začiatkom liečby sa má u všetkých pacientov vykonať skríning HBV. Pacienti so súbežne prebiehajúcou infekciou HBV/HCV majú zvýšené riziko reaktivácie HBV, a preto majú byť monitorovaní a ich liečba má byť vedená v súlade so súčasnými klinickými odporúčaniami.

Opakovaná liečba daklatasvirom

Účinnosť Daklinzy ako súčasti opakovaného liečebného režimu u pacientov s prechádzajúcou expozíciou inhibítora NS5A nie je stanovená.

Gravidita a požiadavky na antikoncepciu

Daklinza sa nemá používať počas gravidity ani u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. V používaní vysoko účinnej antikoncepcie sa má pokračovať 5 týždňov po ukončení liečby Daklinzou (pozri časť 4.6).

Ak sa Daklinza používa v kombinácii s ribavirínom, vzťahujú sa kontraindikácie a upozornenia pre tento liek. Na všetkých druhoch zvierat, ktoré boli vystavené pôsobeniu ribavirínu, sa potvrdili významné teratogénne a/alebo embryocídne účinky; z tohto dôvodu je nutná mimoriadna opatrnosť, aby nedošlo k otehotneniu u pacientok a u partneriek liečených mužov (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku ribavirín).

Interakcie s liekmi

Súbežné podávanie Daklinzy môže meniť koncentráciu iných liekov a iné lieky môžu meniť koncentráciu daklatasviru. V časti 4.3 si pozrite zoznam liekov, ktoré sú pri použití s Daklinzou kontraindikované z dôvodu možnej straty terapeutickej účinnosti. V časti 4.5 si pozrite zistené a iné potenciálne významné interakcie liečivo-liečivo.

Pediatrická populácia

Daklinza sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov, pretože bezpečnosť a účinnosť neboli v tejto populácii stanovené.

Dôležité informácie o niektorých zložkách v Daklinze

Daklinza obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Kontraindikácie súbežného používania (pozri časť 4.3)

Daklinza je kontraindikovaná v kombinácii s liekmi, ktoré silne indukujú CYP3A4 a P-gp, napr. fenytoín, karbamazepín, oxkarbazepín, fenobarbital, rifampicín, rifabutín, rifapentín, systémový dexametazón a rastlinný liek s obsahom ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum), a to môže viesť k nižšej expozícii a strate účinnosti Daklinzy.

Potenciálne interakcie s inými liekmi

Daklatasvir je substrátom CYP3A4, P-gp a transportéra organických katiónov (OCT) 1 (organic cation transporter, OCT1). Silné alebo stredne silné induktory CYP3A4 a P-gp môžu znížiť plazmatické hladiny a terapeutickú účinnosť daklatasviru. Súbežné podávanie so silnými induktormi CYP3A4 a P- gp je kontraindikované, zatiaľ čo pri súbežnom podávaní so stredne silnými induktormi CYP3A4 a P- gp sa odporúča úprava dávky Daklinzy (pozri Tabuľka 4). Silné inhibítory CYP3A4 môžu zvýšiť plazmatické hladiny daklatasviru. Pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4 sa odporúča úprava dávky Daklinzy (pozri Tabuľka 4). Súbežné podávanie s liekmi, ktoré inhibujú aktivitu P-gp alebo OCT1 bude mať pravdepodobne obmedzený účinok na expozíciu daklatasviru.

Daklatasvir je inhibítorom P-gp, organického aniónového transportného polypeptidu (organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1, OCT1 a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP). Podanie Daklinzy môže zvýšiť systémovú expozíciu liekov, ktoré sú

substrátmi P-gp, OATP 1B1, OCT1 alebo BCRP, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce reakcie. Opatrnosť je potrebná, ak má liek úzke terapeutické rozpätie (pozri Tabuľka 4).

Daklatasvir je veľmi slabý induktor CYP3A4 a spôsobil 13 % pokles expozície midazolamu. Keďže toto je obmedzený účinok, úprava dávky súčasne podávaných substrátov CYP3A4 nie je nevyhnutná.

Informácie o interakciách liečiv iných liekov v režime si pozrite v príslušných Súhrnoch charakteristických vlastností liekov.

Pacienti liečení antagonistami vitamínu K

Keďže funkcia pečene sa počas liečby liekom Daklinza môže zmeniť, odporúča sa pozorné sledovanie hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (INR, international normalised ratio).

Súhrn interakcií v tabuľke

Tabuľka 4 poskytuje informácie z interakčných štúdií liečiv s daklatasvirom vrátane klinických odporúčaní potvrdených alebo potenciálne významných interakcií liečiv. Klinicky významné zvýšenie koncentrácie je označené ako “↑”, klinicky výzmané zníženie ako “↓”, bez klinicky významnej zmeny ako “↔”. Ak sú k dispozícii, v zátvorkách sú uvádzané pomery geometrických priemerov s 90 % intervalom spoľahlivosti (confidence intervals, CI). Štúdie uvedené v tabuľke 4 boli vykonané so zdravými dospelými jedincami pokiaľ nie je uvedené inak. V tabuľke nie je všetko obsiahnuté.

Tabuľka 4: Interakcie a odporúčania dávok s inými liekmi

 

 

 

 

Lieky podľa terapeutickej

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

 

súbežného podávania

 

 

 

ANTIVIROTIKÁ, HCV

 

 

 

 

Nukleotidový analóg inhibítora polymerázy

 

 

 

 

Sofosbuvir 400 mg jedenkrát

↔ Daklatasvir*

Nie je potrebná úprava dávky

denne (daklatasvir 60 mg

AUC: 0,95 (0,82; 1,10)

Daklinzy ani sofosbuviru.

jedenkrát denne)

Cmax: 0,88 (0,78; 0,99)

 

Štúdia sa vykonala s pacientmi s

Cmin: 0,91 (0,71; 1,16)

 

 

 

chronickou infekciou HCV

GS-331007**

 

 

AUC: 1,0 (0,95; 1,08)

 

 

Cmax: 0,8 (0,77; 0,90)

 

 

Cmin: 1,4 (1,35; 1,53)

 

 

*Porovnanie daklatasviru bolo voči

 

 

historickej referencii (údaje z 3 štúdií s

 

 

daklatasvirom 60 mg jedenkrát denne

 

 

s peginterferónom alfa a ribavirínom).

 

 

**GS-331007 je hlavný cirkulujúci

 

 

metabolit prodrug sofosbuviru.

 

Inhibítory proteázy (Protease inhibitors, PI)

 

 

 

 

Boceprevir

Interakcia sa neskúmala.

Dávka Daklinzy sa má znížiť na

 

Očakáva sa z dôvodu inhibície

30 mg jedenkrát denne, ak sa

 

CYP3A4 boceprevirom:

súbežne podáva s boceprevirom

 

↑ Daklatasvir

alebo s inými silnými

 

 

inhibítormi CYP3A4.

Tabuľka 4: Interakcie a odporúčania dávok s inými liekmi

 

 

 

 

Lieky podľa terapeutickej

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

 

súbežného podávania

 

 

 

Simeprevir 150 mg jedenkrát

↑ Daklatasvir

Nie je potrebná úprava dávky

denne (daklatasvir 60 mg

AUC: 1,96 (1,84; 2,10)

Daklinzy ani simepreviru.

jedenkrát denne)

Cmax: 1,50 (1,39; 1,62)

 

 

Cmin: 2,68 (2,42; 2,98)

 

 

↑ Simeprevir

 

 

AUC: 1,44 (1,32; 1,56)

 

 

Cmax: 1,39 (1,27; 1,52)

 

 

Cmin: 1,49 (1,33; 1,67)

 

Telaprevir 500 mg každých

↑ Daklatasvir

Dávka Daklinzy sa má znížiť na

12 hodín (daklatasvir 20 mg

AUC: 2,32 (2,06; 2,62)

30 mg jedenkrát denne, ak sa

jedenkrát denne)

Cmax: 1,46 (1,28; 1,66)

súbežne podáva s telaprevirom

 

 

alebo s inými silnými

 

↔ Telaprevir

inhibítormi CYP3A4.

 

AUC: 0,94 (0,84; 1,04)

 

 

Cmax: 1,01 (0,89; 1,14)

 

Telaprevir 750 mg každých

↑ Daklatasvir

 

AUC: 2,15 (1,87; 2,48)

 

8 hodín (daklatasvir 20 mg

Cmax: 1,22 (1,04; 1,44)

 

jedenkrát denne)

↔ Telaprevir

 

 

 

 

AUC: 0,99 (0,95; 1,03)

 

 

Cmax: 1,02 (0,95; 1,09)

 

 

Inhibícia CYP3A4 telaprevirom

 

Tabuľka 4: Interakcie a odporúčania dávok s inými liekmi

 

 

 

 

Lieky podľa terapeutickej

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

 

súbežného podávania

 

 

 

Ďalšie HCV antivirotiká

 

 

 

 

 

Peginterferón alfa 180 µg

↔ Daklatasvir

Nie je potrebná úprava dávky

jedenkrát týždenne a ribavirín

AUC: ↔

Daklinzy, peginterferónu alfa

1000 mg alebo 1200 mg/deň

Cmax: ↔

ani ribavirínu.

v dvoch oddelených dávkach

Cmin: ↔

 

(daklatasvir 60 mg jedenkrát

 

 

denne)

↔ Peginterferón alfa

 

Štúdia sa vykonala s pacientmi

Cmin: ↔

 

 

 

s chronickou infekciou HCV

↔ Ribavirín

 

 

AUC: 0,94 (0,80; 1,11)

 

 

Cmax: 0,94 (0,79; 1,11)

 

 

Cmin: 0,98 (0,82; 1,17)

 

 

*PK parametre daklatasviru pri

 

 

podávaní s peginterferónom alfa

 

 

a ribavirínom v tejto štúdii boli

 

 

podobné tým, ktoré sa pozorovali

 

 

v štúdii s jedincami infikovanými

 

 

HCV, ktorým sa podával daklatasvir

 

 

v monoterapii počas 14 dní.

 

 

Minimálne PK hladiny peginterferónu

 

 

alfa u pacientov, ktorí dostávali

 

 

peginterferón alfa, ribavirín a

 

 

daklatasvir boli podobné hladinám

 

 

u pacientov, ktorí dostávali

 

 

peginterferón alfa, ribavirín a placebo.

 

ANTIVIROTIKÁ, HIV alebo HBV

 

 

 

 

Inhibítory proteázy (PI)

 

 

 

 

 

Atazanavir 300 mg/ritonavir

↑ Daklatasvir

Dávka Daklinzy sa má znížiť na

100 mg jedenkrát denne

AUC*: 2,10 (1,95; 2,26)

30 mg jedenkrát denne, ak sa

(daklatasvir 20 mg jedenkrát

Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47)

súbežne podáva s

denne)

Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11)

atazanavirom/ritonavirom,

 

 

atazanavirom/kobicistátom

 

Inhibícia CYP3A4 ritonavirom

alebo s inými silnými

 

*výsledky sú normalizované na dávku

inhibítormi CYP3A4.

 

 

 

60 mg.

 

Atazanavir/kobicistát

Interakcia sa neskúmala.

 

 

Očakáva sa z dôvodu inhibície

 

 

CYP3A4 atazanavirom/kobicistátom:

 

 

↑ Daklatasvir

 

Darunavir 800 mg/ritonavir

↔ Daklatasvir

Nevyžaduje sa žiadna úprava

100 mg jedenkrát denne

AUC: 1,41 (1,32; 1,50)

dávky Daklinzy 60 mg jedenkrát

(daklatasvir 30 mg jedenkrát

Cmax: 0,77 (0,70; 0,85)

denne, darunaviru/ritonaviru

denne)

 

(800/100 mg jedenkrát denne

 

↔ Darunavir

alebo 600/100 mg dvakrát

 

AUC: 0,90 (0,73; 1,11)

denne) alebo

 

Cmax: 0,97 (0,80; 1,17)

darunaviru/kobicistátu.

 

Cmin: 0,98 (0,67; 1,44)

 

Tabuľka 4: Interakcie a odporúčania dávok s inými liekmi

 

 

 

 

Lieky podľa terapeutickej

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

 

súbežného podávania

 

 

 

Darunavir/kobicistát

Interakcia sa neskúmala.

 

 

Očakáva sa:

 

 

↔ Daklatasvir

 

Lopinavir 400 mg/ritonavir

↔ Daklatasvir

Nevyžaduje sa žiadna úprava

100 mg dvakrát denne

AUC: 1,15 (1,07; 1,24)

dávky Daklinzy 60 mg jedenkrát

(daklatasvir 30 mg jedenkrát

Cmax: 0,67 (0,61; 0,74)

denne alebo

denne)

↔ Lopinavir*

lopinaviru/ritonaviru.

 

 

 

AUC: 1,15 (0,77; 1,72)

 

 

Cmax: 1,22 (1,06; 1,41)

 

 

Cmin: 1,54 (0,46; 5,07)

 

 

* účinok 60 mg daklatasviru na

 

 

lopinavir môže byť vyšší.

 

Nukleozidové/nukleotidové inhibítory reverznej trasnkriptázy (NRTIs)

 

 

 

 

Tenofovir-dizoproxilfumarát

↔ Daklatasvir

Nie je potrebná úprava dávky

300 mg jedenkrát denne

AUC: 1,10 (1,01; 1,21)

Daklinzy ani tenofoviru.

(daklatasvir 60 mg jedenkrát

Cmax: 1,06 (0,98; 1,15)

 

denne)

Cmin: 1,15 (1,02; 1,30)

 

 

↔ Tenofovir

 

 

AUC: 1,10 (1,05; 1,15)

 

 

Cmax: 0,95 (0,89; 1,02)

 

 

Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)

 

Lamivudín

Interakcia sa neskúmala.

Nie je potrebná úprava dávky

Zidovudín

Očakáva sa:

Daklinzy ani NRTI.

Emtricitabín

↔ Daklatasvir

 

Abacavir

↔ NRTI

 

Didanozín

 

 

Stavudín

 

 

Nenukleozidové inhibítory reverznej

trasnkriptázy (NNRTIs)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg jedenkrát

↓ Daklatasvir

Dávka Daklinzy sa má zvýšiť na

denne (daklatasvir 60 mg

AUC*: 0,68 (0,60; 0,78)

90 mg jedenkrát denne, ak sa

jedenkrát denne/120 mg

Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92)

súbežne podáva s efavirenzom.

jedenkrát denne)

Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50)

 

 

Indukcia CYP3A4 efavirenzom

 

 

*výsledky sú normalizované na dávku

 

 

60 mg.

 

Etravirín

Interakcia sa neskúmala.

Z dôvodu nedostatočných

Nevirapín

Očakáva sa z dôvodu indukcie

údajov sa neodporúča súbežné

 

CYP3A4 etravirínom alebo

podávanie Daklinzy a etravirínu

 

nevirapínom:

alebo nevirapínu. .

 

↓ Daklatasvir

 

Rilpivirín

Interakcia sa neskúmala.

Nie je potrebná úprava dávky

 

Očakáva sa:

Daklinzy ani rilpivirínu.

 

↔ Daklatasvir

 

 

↔ Rilpivirín

 

Tabuľka 4: Interakcie a odporúčania dávok s inými liekmi

 

 

 

 

Lieky podľa terapeutickej

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

 

súbežného podávania

 

 

 

Inhibítory integrázy

 

 

Dolutegravir 50 mg jedenkrát

↔ Daklatasvir

Nie je potrebná úprava dávky

denne

AUC: 0,98 (0,83; 1,15)

Daklinzy ani dolutegraviru.

(daklatasvir 60 mg jedenkrát

Cmax: 1,03 (0,84; 1,25)

 

denne)

Cmin: 1,06 (0,88; 1,29)

 

 

↑ Dolutegravir

 

 

AUC: 1,33 (1,11; 1,59)

 

 

Cmax: 1,29 (1,07; 1,57)

 

 

Cmin: 1,45 (1,25; 1,68)

 

 

Inhibícia P-gp a BCRP daklatasvirom

 

Raltegravir

Interakcia sa neskúmala.

Nie je potrebná úprava dávky

 

Očakáva sa:

Daklinzy ani raltegraviru.

 

↔ Daklatasvir

 

 

↔ Raltegravir

 

Elvitegravir, kobicistát,

Interakcia pre túto fixnú kombináciu

Dávka Daklinzy sa má znížiť na

emtricitabín, tenofovir-

dávok v tablete sa neskúmala.

30 mg jedenkrát denne, ak sa

dizoproxilfumarát

Očakáva sa z dôvodu inhibície

podáva súbežne s kobicistátom

 

CYP3A4 kobicistátom:

alebo inými silnými inhibítormi

 

↑ Daklatasvir

CYP3A4.

Inhibítor fúzie

 

 

Enfuvirtid

Interakcia sa neskúmala.

Nie je potrebná úprava dávky

 

Očakáva sa:

Daklinzy ani enfuvirtidu.

 

↔ Daklatasvir

 

 

↔ Enfuvirtid

 

Antagonista receptora CCR5

 

 

Maravirok

Interakcia sa neskúmala.

Nie je potrebná úprava dávky

 

Očakáva sa:

Daklinzy ani maraviroku.

 

↔ Daklatasvir

 

 

↔ Maravirok

 

LIEČIVÁ ZNIŽUJÚCE TVORBU

ŽALÚDOČNEJ KYSELINY

 

 

 

 

Antagonisty H2-receptorov

 

 

 

 

 

Famotidín 40 mg jednorazová

↔ Daklatasvir

Nie je potrebná úprava dávky

dávka (daklatasvir 60 mg

AUC: 0,82 (0,70; 0,96)

Daklinzy.

jednorazová dávka)

Cmax: 0,56 (0,46; 0,67)

 

 

Cmin: 0,89 (0,75; 1,06)

 

 

Zvyšuje sa pH v žalúdku

 

Inhibítory protónovej pumpy

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg jedenkrát

↔ Daklatasvir

Nie je potrebná úprava dávky

denne (daklatasvir 60 mg

AUC: 0,84 (0,73; 0,96)

Daklinzy.

jednorazová dávka)

Cmax: 0,64 (0,54; 0,77)

 

 

Cmin: 0,92 (0,80; 1,05)

 

 

Zvyšuje sa pH v žalúdku

 

Tabuľka 4: Interakcie a odporúčania dávok s inými liekmi

 

 

 

 

Lieky podľa terapeutickej

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

 

súbežného podávania

 

 

 

ANTIBAKTERIÁLNE LÁTKY

 

 

 

 

 

Klaritromycín

Interakcia sa neskúmala.

Dávka Daklinzy sa má znížiť na

Telitromycín

Očakáva sa z dôvodu inhibície

30 mg jedenkrát denne, ak sa

 

CYP3A4 antibiotikom:

súbežne podáva s

 

↑ Daklatasvir

klaritromycínom,

 

 

telitromycínom alebo s inými

 

 

silnými inhibítormi CYP3A4.

Erytromycín

Interakcia sa neskúmala.

Podávanie Daklinzy s

 

Očakáva sa z dôvodu inhibície

erytromycínom môže viesť k

 

CYP3A4 antibiotikom:

zvýšeniu koncentrácií

 

↑ Daklatasvir

daklatasviru. Odporúča sa

 

 

opatrnosť.

Azitromycín

Interakcia sa neskúmala.

Nie je potrebná úprava dávky

Ciprofloxacín

Očakáva sa:

Daklinzy ani azitromycínu a

 

↔ Daklatasvir

ciprofloxacínu.

 

↔ Azitromycín alebo ciprofloxacín

 

ANTIKOAGULANCIÁ

 

 

 

 

 

Dabigatranetexilát

Interakcia sa neskúmala.

Na začiatku liečby Daklinzou sa

 

Očakáva sa z dôvodu inhibície P-gp

u pacientov, ktorí dostávajú

 

daklatasvirom:

dabigatranetexilát alebo iné

 

↑ Dabigatranetexilát

substráty intestinálneho P-gp,

 

 

ktoré majú úzke terapeutické

 

 

rozpätie odporúča sledovať

 

 

bezpečnosť.

Warfarín alebo iné

Interakcia sa neskúmala.

Nie je potrebná úprava dávky

antagonisty vitamínu K

Očakáva sa:

Daklinzy ani warfarínu.

 

↔ Daklatasvir

V prípade všetkých antagonistov

 

↔ Warfarín

vitamínu K sa odporúča pozorné

 

 

sledovanie INR. Dôvodom sú

 

 

zmeny vo funkcii pečene počas

 

 

liečby liekom Daklinza.

ANTIKONVULZÍVA

 

 

 

 

 

Karbamazepín

Interakcia sa neskúmala.

Súbežné podávanie Daklinzy s

Oxkarbazepín

Očakáva sa z dôvodu indukcie

karbamazepínom,

Fenobarbital

CYP3A4 antikonvulzívom:

oxkarbazepínom,

Fenytoín

↓ Daklatasvir

fenobarbitalom, fenytoínom

 

 

alebo s inými silnými

 

 

induktormi CYP3A4 je

 

 

kontraindikované (pozri časť

 

 

4.3).

Tabuľka 4: Interakcie a odporúčania dávok s inými liekmi

 

 

 

 

Lieky podľa terapeutickej

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

 

súbežného podávania

 

 

 

ANTIDEPRESÍVA

 

 

 

 

 

Selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu

 

 

 

 

Escitalopram 10 mg jedenkrát

↔ Daklatasvir

Nie je potrebná úprava dávky

denne (daklatasvir 60 mg

AUC: 1,12 (1,01; 1,26)

Daklinzy ani escitalopramu.

jedenkrát denne)

Cmax: 1,14 (0,98; 1,32)

 

 

Cmin: 1,23 (1,09; 1,38)

 

 

↔Escitalopram

 

 

AUC: 1,05 (1,02; 1,08)

 

 

Cmax: 1,00 (0,92; 1,08)

 

 

Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)

 

ANTIMYKOTIKÁ

 

 

 

 

 

Ketokonazol 400 mg

↑ Daklatasvir

Dávka Daklinzy sa má znížiť na

jedenkrát denne (daklatasvir

AUC: 3,00 (2,62; 3,44)

30 mg jedenkrát denne, ak sa

10 mg jednorazová dávka)

Cmax: 1,57 (1,31; 1,88)

súbežne podáva s

 

 

ketokonazolom alebo s inými

 

Inhibícia CYP3A4 ketokonazolom

silnými inhibítormi CYP3A4.

Itrakonazol

Interakcia sa neskúmala.

 

Posakonazol

Očakáva sa z dôvodu inhibície

 

Vorikonazol

CYP3A4 antimykotikom:

 

 

↑ Daklatasvir

 

Flukonazol

Interakcia sa neskúmala.

Očakáva sa mierne zvýšenie

 

Očakáva sa z dôvodu inhibície

koncentrácií daklatasviru, no nie

 

CYP3A4 antimykotikom:

je potrebná úprava dávky

 

↑ DaKlatasvir

Daklinzy ani flukonazolu.

 

↔ Flukonazol

 

ANTIMYKOBAKTERIÁLNE

LÁTKY

 

 

 

 

Rifampicín 600 mg jedenkrát

↓ Daklatasvir

Súbežné podávanie Daklinzy

denne (daklatasvir 60 mg

AUC: 0,21 (0,19; 0,23)

s rifampicínom, rifabutínom,

jednorazová dávka)

Cmax: 0,44 (0,40; 0,48)

rifapentínom alebo s inými

 

 

silnými induktormi CYP3A4 je

 

Indukcia CYP3A4 rifampicínom

kontraindikované (pozri časť

Rifabutín

Interakcia sa neskúmala.

4.3).

Rifapentín

Očakáva sa z dôvodu indukcie

 

 

CYP3A4 antimykobakteriálnou látkou:

 

 

↓ Daklatasvir

 

KARDIOVASKULÁRNE LIEČIVÁ

 

 

 

 

Antiarytmiká

 

 

 

 

 

Digoxín 0,125 mg jedenkrát

↑ Digoxín

Digoxín sa má používať

denne (daklatasvir 60 mg

AUC: 1,27 (1,20; 1,34)

s opatrnosťou, ak sa súbežne

jedenkrát denne)

Cmax: 1,65 (1,52; 1,80)

podáva s Daklinzou. Na začiatku

 

Cmin: 1,18 (1,09; 1,28)

sa má predpísať najnižšia dávka

 

 

digoxínu. Koncentrácie digoxínu

 

 

v sére sa majú sledovať a na

 

Inhibícia P-gp daklatasvirom

titráciu digoxínu sa má použiť

 

 

dávka, s ktorou sa získa

 

 

požadovaný klinický účinok.

Tabuľka 4: Interakcie a odporúčania dávok s inými liekmi

 

 

 

 

Lieky podľa terapeutickej

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

 

súbežného podávania

 

 

 

Amiodarón

Interakcia sa neskúmala.

Používajte len v prípade, ak k

 

 

dispozícii nie je žiadna iná

 

 

alternatíva. Ak sa tento liek

 

 

podáva spolu s Daklinzou v

 

 

kombinácii so sofosbuvirom,

 

 

odporúča sa pozorné sledovanie

 

 

pacienta (pozri časti 4.4 a 4.8).

 

 

 

Blokátory vápnikových kanálov

 

 

 

 

 

Diltiazem

Interakcia sa neskúmala.

Podávanie Daklinzy s

Nifedipín

Očakáva sa z dôvodu inhibície

ktorýmkoľvek z týchto

Amlodipín

CYP3A4 blokátorom vápnikového

blokátorov vápnikových kanálov

 

kanálu:

môže viesť k zvýšeniu

 

↑ Daklatasvir

koncentrácií daklatasviru.

 

 

Odporúča sa opatrnosť.

Verapamil

Interakcia sa neskúmala.

Podávanie Daklinzy s

 

Očakáva sa z dôvodu inhibície

verapamilom môže viesť k

 

CYP3A4 a P-gp verapamilom:

zvýšeniu koncentrácií

 

↑ Daklatasvir

daklatasviru. Odporúča sa

 

 

opatrnosť.

KORTIKOSTEROIDY

 

 

 

 

 

Systémový dexametazón

Interakcia sa neskúmala.

Podávanie Daklinzy so

 

Očakáva sa z dôvodu indukcie

systémovým dexametazónom

 

CYP3A4 dexametazónom:

alebo s inými silnými

 

↓ Daklatasvir

induktormi CYP3A4 je

 

 

kontraindikované (pozri časť

 

 

4.3).

RASTLINNÉ DOPLNKY

 

 

 

 

 

Ľubovník bodkovaný

Interakcia sa neskúmala.

Podávanie Daklinzy s liekmi

(Hypericum perforatum)

Očakáva sa z dôvodu indukcie

obsahujúcimi ľubovník

 

CYP3A4 ľubovníkom bodkovaným:

bodkovaný alebo s inými

 

↓ Daklatasvir

silnými induktormi CYP3A4 je

 

 

kontraindikované (pozri časť

 

 

4.3).

HORMONÁLNE KONTRACEPTÍVA

 

 

 

 

Etinylestradiol 35 μg

↔ Etinylestradiol

S Daklinzou sa odporúčajú

jedenkrát denne počas 21 dní

AUC: 1,01 (0,95; 1,07)

perorálne kontraceptíva, ktoré

+ norgestimát

Cmax: 1,11 (1,02; 1,20)

obsahujú etinylestradiol 35 μg a

0,180/0,215/0,250 mg

 

norgestimát

jedenkrát denne počas

↔ Norelgestromín

0,180/0,215/0,250 mg. Iné

7/7/7 dní

AUC: 1,12 (1,06; 1,17)

perorálne kontraceptíva sa

(daklatasvir 60 mg jedenkrát

Cmax: 1,06 (0,99; 1,14)

neskúmali.

denne)

↔ Norgestrel

 

 

 

 

AUC: 1,12 (1,02; 1,23)

 

 

Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)

 

Tabuľka 4: Interakcie a odporúčania dávok s inými liekmi

 

 

 

 

 

Lieky podľa terapeutickej

 

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

 

 

súbežného podávania

 

 

 

 

IMUNOSUPRESÍVA

 

 

 

 

 

 

 

Cyklosporín 400 mg

 

↔ Daklatasvir

Ak sa Daklinza súbežne podáva

jednorazová dávka

 

AUC: 1,40 (1,29; 1,53)

s cyklosporínom, takrolimom,

(daklatasvir 60 mg jedenkrát

 

Cmax: 1,04 (0,94; 1,15)

sirolimom alebo

denne)

 

Cmin: 1,56 (1,41; 1,71)

mofetilmykofenolátom nie je

 

 

 

potrebná úprava dávky žiadneho

 

 

↔ Cyclosporín

lieku.

 

 

AUC: 1,03 (0,97; 1,09)

 

 

 

Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)

 

Takrolimus 5 mg jednorazová

 

↔ Daklatasvir

 

dávka (daklatasvir 60 mg

 

AUC: 1,05 (1,03; 1,07)

 

jedenkrát denne)

 

Cmax: 1,07 (1,02; 1,12)

 

 

 

Cmin: 1,10 (1,03; 1,19)

 

 

 

↔ Takrolimus

 

 

 

AUC: 1,00 (0,88; 1,13)

 

 

 

Cmax: 1,05 (0,90; 1,23)

 

Sirolimus

 

Interakcia sa neskúmala.

 

Mofetilmykofenolát

 

Očakáva sa:

 

 

 

↔ Daklatasvir

 

 

 

↔ Imunosupresívum

 

LIEČIVÁ ZNIŽUJÚCE LIPIDY

 

 

 

 

 

 

Inhibítory reduktázy HMG-CoA

 

 

 

 

 

Rosuvastatín 10 mg

 

↑ Rosuvastatín

Opatrnosť je potrebná, ak sa

jednorazová dávka

 

AUC: 1,58 (1,44; 1,74)

Daklinza súbežne podáva

(daklatasvir 60 mg jedenkrát

 

Cmax: 2,04 (1,83; 2,26)

s rosuvastatínom alebo s inými

denne)

 

 

substrátmi OATP1B1 alebo

 

 

Inhibícia OATP1B1 a BCRP

BCRP.

 

 

daklatasvirom

 

Atorvastatín

 

Interakcia sa neskúmala.

 

Fluvastatín

 

Očakáva sa z dôvodu inhibície

 

Simvastatín

 

OATP 1B1 a/alebo BCRP

 

Pitavastatín

 

daklatasvirom:

 

Pravastatín

 

↑ Koncentrácia statínu

 

NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ

 

 

 

 

 

 

Buprenorfín/naloxón, 8/2 mg

 

↔ Daklatasvir

Nemusí byť potrebná úprava

až 24/6 mg jedenkrát denne

 

AUC: ↔*

dávky Daklinzy ani

individualizovaná dávka*

 

Cmax: ↔*

buprenorfínu, ale odporúča sa,

(daklatasvir 60 mg jedenkrát

 

Cmin: ↔*

aby sa u pacientov sledovali

denne)

 

↑ Buprenorfín

prejavy opioidnej toxicity.

 

 

 

* Hodnotené u dospelých

 

AUC: 137 (1,24; 1,52)

 

závislých od ópioidov so

 

Cmax: 1,30 (1,03; 1,64)

 

stabilnou udržiavacou liečbou

 

Cmin: 1,17 (1,03; 1,32)

 

buprenorfínom/naloxónom

 

↔ Norbuprenorfín

 

 

 

 

 

 

AUC: 1,62 (1,30; 2,02)

 

 

 

Cmax: 1,65 (1,38; 1,99)

 

 

 

Cmin: 1,46 (1,12; 1,89)

 

 

 

*Porovnávané k historickým údajom.

 

Tabuľka 4: Interakcie a odporúčania dávok s inými liekmi

 

 

 

 

Lieky podľa terapeutickej

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

 

súbežného podávania

 

 

 

Metadón, 40-120 mg

↔ Daklatasvir

Nie je potrebná úprava dávky

jedenkrát denne

AUC: ↔*

Daklinzy ani metadónu.

individualizovaná dávka*

Cmax: ↔*

 

(daklatasvir 60 mg jedenkrát

Cmin: ↔*

 

denne)

R-metadón

 

* Hodnotené u dospelých

 

AUC: 1,08 (0,94; 1,24)

 

závislých od ópioidov so

Cmax: 1,07 (0,97; 1,18)

 

stabilnou udržiavacou liečbou

Cmin: 1,08 (0,93; 1,26)

 

metadónom.

*Porovnávané k historickým údajom.

 

 

 

SEDATÍVA

 

 

 

 

 

Benzodiazepíny

 

 

 

 

 

Midazolam 5 mg jednorazová

↔ Midazolam

Nie je potrebná úprava dávky

dávka (daklatasvir 60 mg

AUC: 0,87 (0,83; 0,92)

midazolamu, iných

jedenkrát denne)

Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)

benzodiazepínov ani iných

Triazolam

Interakcia sa neskúmala.

substrátov CYP3A4, ak sa

Alprazolam

Očakáva sa:

podávajú súbežne s Daklinzou.

 

↔ Triazolam

 

 

↔ Alprazolam

 

Ak sa daklatasvir súbežne podáva s ktorýmkoľvek z nasledovných liečiv, neočakávajú sa žiadne klinicky významne účinky na farmakokinetiku žiadneho lieku: inhibítory PDE-5, lieky z triedy inhibítorov ACE (napr. enalapril), lieky z triedy antagonistov receptora angiotenzínu II (napr. losartan, irbesartan, olmesartan, kandesartan, valsartan), disopyramid, propafenón, flekainid, mexilitín, chinidín alebo antacidá.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú dostupné údaje o použití daklatasviru u gravidných žien.

Štúdie daklatasviru na zvieratách potvrdili embryotoxické a teratogénne účinky (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Daklinza sa nemá používať počas gravidity ani u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu (pozri časť 4.4). V používaní vysoko účinnej antikoncepcie sa má pokračovať 5 týždňov po ukončení liečby Daklinzou (pozri časť 4.5).

Vzhľadom na to, že sa Daklinza používa v kombinácii i inými liečivami, vzťahujú sa kontraindikácie a varovania aj týchto liekov.

Podrobné odporúčania týkajúce sa gravidity a antikoncepcie si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností lieku ribavirín a peginterferón alfa.

Dojčenie

Nie je známe, či sa daklatasvir vylučuje do materského mlieka u ľudí. Dostupné farmakokinetické

a toxikologické údaje na zvieratách potvrdili vylučovanie daklatasviru a metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3). U novorodenca/dojčaťa nemožno vylúčiť riziko. Matky treba poučiť, aby nedojčili, ak užívajú Daklinzu.

Fertilita

U ľudí nie sú dostupné žiadne údaje o účinku daklatasviru na fertilitu.

U potkanov sa nepozoroval žiaden účinok na partnera ani na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas liečby Daklinzou v kombinácii so sofosbuvirom sa hlásil závrat a počas liečby Daklinzou

v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom sa hlásil závrat, porucha pozornosti, rozmazané videnie a znížená ostrosť zraku.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Celkový profil bezpečnosti daklatasviru sa zakladá na údajoch od 2 215 pacientov s chronickou infekciou HCV, ktorí dostávali Daklinzu jedenkrát denne buď v kombinácii so sofosbuvirom s ribavirínom alebo bez neho (n=679, súhrnné údaje) alebo v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom (n=1536, súhrnné údaje) z celkovo 14 klinických štúdií.

Daklinza v kombinácii so sofosbuvirom

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli únava, bolesť hlavy a nauzea. Nežiaduce reakcie 3. stupňa sa hlásili u menej ako 1 % pacientov a žiaden z pacientov nemal nežiaducu reakciu 4. stupňa. Štyria pacienti ukončili liečebný režim Daklinzou z dôvodu nežiaducich udalostí, iba u jedného z nich boli považované za súvisiace so skúmanou liečbou.

Daklinza v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli únava, bolesť hlavy, svrbenie, anémia, ochorenie podobné chrípke, nauzea, nespavosť, neutropénia, asténia, vyrážka, znížená chuť do jedla, suchá koža, alopécia, vysoká teplota, myalgia, podráždenosť, kašeľ, hnačka, dyspnoe a artralgia. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie minimálne 3. stupňa závažnosti (frekvencia 1 % alebo vyššia) boli neutropénia, anémia, lymfopénia a trombocytopénia. Profil bezpečnosti daklatasviru v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom bol podobný tomu, ktorý sa zistil pri samotnom peginterferóne alfa a ribaviríne, vrátane skupiny pacientov s cirhózou.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 5 podľa režimu, triedy orgánového systému a frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií výskytu sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí s klesajúcou závažnosťou.

Tabuľka 5: Nežiaduce reakcie v klinických štúdiách

 

 

 

 

Trieda orgánového systému

Nežiaduce reakcie

Frekvencia

Daklinza +sofosbuvir +

Daklinza +sofosbuvir

 

ribavirín

 

 

N=203

N=476

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

veľmi časté

anémia

 

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

časté

znížená chuť do jedla

 

Psychické poruchy

 

 

časté

nespavosť, podráždenosť

nespavosť

Poruchy nervového systému

 

 

veľmi časté

bolesť hlavy

bolesť hlavy

časté

závrat, migréna

závrat, migréna

Poruchy ciev

 

 

časté

návaly horúčavy

 

Tabuľka 5: Nežiaduce reakcie v klinických štúdiách

 

 

 

 

Trieda orgánového systému

Nežiaduce reakcie

Frekvencia

Daklinza +sofosbuvir +

Daklinza +sofosbuvir

 

ribavirín

 

 

N=203

N=476

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a

mediastína

 

časté

dyspnoe, exercionálne

 

 

dyspnoe, kašeľ, kongescia

 

 

nosa

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

veľmi časté

nauzea

 

časté

hnačka, vracanie, bolesť

nauzea, hnačka, bolesť

 

brucha, porucha

brucha

 

gastroezofageálneho

 

 

refluxu, zápcha, sucho

 

 

v ústach, flatulencia

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

časté

vyrážka, alopécia,

 

 

svrbenie, suchá koža

 

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a

spojivového tkaniva

 

časté

artralgia, myalgia

artralgia, myalgia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

veľmi časté

únava

únava

Laboratórne abnormality

V klinických štúdiách Daklinzy v kombinácii so sofosbuvirom s ribavirínom alebo bez neho mali 2 % pacientov zníženie hemoglobínu 3. stupňa; všetci z týchto pacientov dostali Daklinzu + sofosbuvir + ribavirín. Zvýšenia celkového bilirubínu 3./4. stupňa sa pozorovali u 5 % pacientov (všetci pacienti so súbežnou infekciou HIV, ktorí dostávali súčasne atazanavir, s Child-Pugh A, B, alebo C s cirhózou, alebo ktorí boli po transplantácii pečene).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Srdcové arytmie

Keď sa Daklinza používa v kombinácii so sofosbuvirom a pri súbežnom použití amiodarónu a/alebo iných liekov, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu alebo bez nich, pozorovali sa prípady závažnej bradykardie a srdcovej blokády (pozri časť 4.4 a 4.5).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Daklinzy u detí a dospievajúch vo veku < 18 rokov nie sú stanovené. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

V klinických štúdiách sú obmedzené skúsenosti s náhodným predávkovaním daklatasvirom. Vo fáze 1 klinických štúdií nemali zdraví jedinci, ktorí dostali až 100 mg jedenkrát denne počas až 14 dní alebo jednorazové dávky až do 200 mg žiadne neočakávané nežiaduce reakcie.

Na predávkovanie daklatasvirom nie je známe antidotum. Liečba predávkovania daklatasvirom má pozostávať zo všeobecných podporných opatrení vrátane sledovania životných prejavov a pozorovania klinického stavu pacienta. Vzhľadom na to, že daklatasvir sa veľmi dobre viaže na bielkoviny (99 %) a má molekulovú hmotnosť > 500, dialýza pravdepodobne nebude významne znižovať plazmatické koncentrácie daklatasviru.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Priamo účinkujúce antivirotikum, ATC kód: J05AX14

Mechanizmus účinku

Daklatasvir je inhibítor neštrukturálneho proteínu 5A (NS5A), multifunkčného proteínu, ktorý je nevyhnutnou zložkou replikačného komplexu HCV. Daklatasvir inhibuje replikáciu vírusovej RNA aj zostavovanie viriónu.

Antivírusová aktivita v bunkovej kultúre

Daklatasvir je inhibítor replikácie genotypov 1a a 1b HCV v analýze replikónov na bunkovej báze s hodnotami účinnej koncentácie (50 % zníženie, EC50) 0,003-0,050 a 0,001-0,009 nmol/l,

v uvedenom poradí, v závislosti od metódy analýzy. Hodnoty EC50 daklatasviru v systéme replikónu boli 0,003-1,25 nmol/l pre genotypy 3a, 4a, 5a a 6a, a 0,034-19 nmol/l pre genotyp 2a, ako aj

0,020 nmol/l pre infekčný genotyp vírusu 2a (JFH-1).

V kombinačných štúdách používajúcich systém bunkového replikónu HCV vykazoval daklatasvir aditívne synergistické interakcie s interferónom alfa, PI neštrukturálneho proteínu 3 (NS3) HCV, nenukleozidovými inhibítormi neštrukturálneho proteínu 5B (NS5B) HCV a nukleozidovými analógmi NS5B HCV. Antagonizmus antivírusovej aktivity sa nepozoroval.

Nepozorovala sa žiadna klinicky významná antivírusová aktivita voči rôznym druhom RNA a DNA vírusov vrátane HIV, čo potvrdzuje, že daklatasvir, ktorý inhibuje špecifický cieľ HCV, je pre HCV vysoko selektívny.

Rezistencia v bunkovej kultúre

Substitúcie spôsobujúce rezistenciu na daklatasvir pri genotypoch 1-4 sa pozorovali na N-terminálnom konci 100 aminokyselín NS5A v systéme bunkového replikónu. Pri genotype 1b boli často pozorované substitúcie rezistencie L31V a Y93H , zatiaľ čo M28T, L31V/M, Q30E/H/R a Y93C/H/N boli často pozorované substitúcie rezistencie pri genotype 1a. Tieto substitúcie spôsobili nízku hladinu rezistencie (EC50 <1 nmol/l) pre genotyp 1b a vyššie hladiny rezistencie pre genotyp 1a (EC50 až do 350 nmol/l). Najrezistentnejšie varianty s jednou substitúciou aminokyseliny v genotype 2a a genotype 3a boli F28S (EC50 >300 nmol/l) a Y93H (EC50 >1 000 nmol/l), v uvedenom poradí. Pri genotype 4, boli časté selektované substitúcie aminokyselín na 30 a 93 (EC50 < 16 nM).

Skrížená rezistencia

Replikóny HCV exprimujúce s daklatasvirom súvisiace substitúcie rezistencie boli aj naďalej úplne senzitívne na interferón alfa a iné liečivá proti HCV s odlišnými mechanizmami účinku, ako sú inhibítory proteázy NS3 a polymerázy NS5B (nukleozidové a nenukleozidové).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

V klinických štúdiách daklatasviru v kombinácii so sofosbuvirom alebo s peginterferónom alfa a ribavirínom sa merali hodnoty plazmatickej HCV RNA pomocou HCV testu COBAS TaqMan (verzia 2.0), ktorý sa používa pri systémoch s vysokou čistotou, s dolným limitom kvantifikácie (lower limit of quantification, LLOQ) 25 IU/ml. Primárnym koncovým ukazovateľom na stanovenie pomeru vyliečenia HCV bola trvalá virologická odpoveď (SVR), ktorá bola definovaná ako HCV RNA nižšia než LLOQ v 12. týždni po ukončení liečby (SVR12) v štúdiách AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 a AI444043 a ako nedetekovateľná HCV RNA v 24. týždni po ukončení liečby (SVR24) v štúdii AI444010.

Daklatasvir v kombinácii so sofosbuvirom

Účinnosť a bezpečnosť daklatasviru 60 mg jedenkrát denne v kombinácii so sofosbuvirom 400 mg jedenkrát denne na liečbu pacientov s chronickou infekciou HCV sa hodnotili v štyroch otvorených štúdiách (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 a ALLY-3).

V štúdii AI444040, 211 dospelých s infekciou HCV s genotypom 1, 2, alebo 3 a bez cirhózy dostalo daklatasvir a sofosbuvir s ribavirínom alebo bez neho. V skupine 167 pacientov s infekciou HCV s genotypom 1 bolo 126 predtým neliečených a u 41 zlyhala predchádzajúca liečba s režimom PI (boceprevir alebo telaprevir). Všetci 44 pacienti s infekciou HCV s genotypom 2 (n=26) alebo 3 (n=18) boli predtým neliečení. Dĺžka liečby bola 12 týždňov u 82 predtým neliečených pacientov s HCV s genotypom 1 a 24 týždňov u všetkých ostatných pacientov v štúdii. 211 pacientov malo medián veku 54 rokov (rozsah: 20 až 70); 83 % boli pacienti bielej pleti; 12 % boli pacienti čiernej pleti/Afroameričania; 2 % boli Ázijci; 20 % boli Hispánci alebo Latinoameričania. Priemerné skóre FibroTestu (validovaného neinvazívneho diagnostického testu) bolo 0,460 (rozsah: 0,03 až 0,89). Konverzia skóre FibroTestu do zodpovedajúceho skóre METAVIR poukázala na to, že 35 % všetkých pacientov (49 % pacientov s predchádzujúcim zlyhaním liečby PI, 30 % pacientov s genotypom 2 alebo 3) malo fibrózu pečene F3. Väčšina pacientov (71 %, vrátane 98 % s predchádzajúcim zlyhaním PI) malo genotypy IL-28B rs12979860 non-CC.

SVR12 sa dosiahla u 99 % pacientov s HCV s genotypom 1, u 96 % s genotypom 2 a u 89 %

s genotypom 3 (pozri Tabuľky 6 a 7). Odpoveď bola rýchla (vírusová záťaž v 4. týždni potvrdila, že viac ako 97 % pacientov odpovedalo na liečbu) a nebolo ovplyvnených HCV subtypom (1a/1b), genotypom IL28B ani užívaním ribavirínu. Vo výsledkoch predtým neliečených pacientov s HCV RNA boli výsledky nasledného sledovania v 12. aj 24. týždni zhodné na 99,5 % medzi SVR12 a SVR24, nezávisle od dĺžky liečby.

Predtým neliečení pacienti s HCV s genotypom 1, ktorí dostávali 12. týždňovú liečbu mali podobné odpovede ako tí, ktorí sa liečili 24 týždňov (Tabuľka 6).

Tabuľka 6: Výsledky liečby, daklatasvir v kombinácii so sofosbuvirom, HCV s genotypom 1 v štúdii AI444040

 

 

Predtým neliečení

 

Predchádzajúce zlyhanie telapreviru alebo

 

 

 

 

bocepreviru

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daklatasvir

daklatasvir

 

daklatasvir

daklatasvir

 

 

+ sofosbuvir

Všetci

+ sofosbuvir

Všetci

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

+ ribavirín

N=126

+ ribavirín

N=41

 

N=70

N=21

 

N=56

 

N=20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nedetekovateľná

 

 

 

 

 

 

HCV RNA na

70 (100 %)

56 (100 %)

126 (100 %)

19 (91 %)

19 (95 %)

38 (93 %)

konci liečby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12 (celkovo)*

70 (100 %)

55 (98 %)*

125 (99 %)*

21 (100 %)

20 (100 %)

41 (100 %)

12. týždňová

41/41

40/41 (98 %)

81/82 (99 %)

--

--

--

dĺžka liečby

(100 %)

 

 

 

 

 

24. týždňová

29/29

15/15

44/44

21 (100 %)

20 (100 %)

41 (100 %)

dĺžka liečby

(100 %)

(100 %)

(100 %)

 

 

 

Fibróza pečene

--

--

41/41

--

--

20/20

≥ F3

(100 %)

(100 %)

 

 

 

 

*Pacienti, u ktorých chýbali údaje pri následnom sledovaní v 12. týždni sa považovali za odpovedajúcich na liečbu, ak ich nasledujúca dostupná hodnota HCV RNA bola <LLOQ. U jedného predtým neliečeného pacienta chýbali oba údaje po liečbe v 12. aj 24. týždni.

Tabuľka 7: Výsledky liečby, daklatasvir v kombinácii so sofosbuvirom počas 24. týždňov, liečba predtým neliečených pacientov s HCV s genotypom 2 alebo 3 v štúdii AI444040

 

 

Genotyp 2

 

 

Genotyp 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daklatasvir

daklatasvir

Všetci

daklatasvir

daklatasvir

Všetci

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

+ sofosbuvir

Genotyp 2

+ sofosbuvir

Genotyp 3

 

+ ribavirín

+ ribavirín

 

N=17

N=26

N=13

N=18

 

N=9

N=5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabuľka 7: Výsledky liečby, daklatasvir v kombinácii so sofosbuvirom počas 24. týždňov, liečba predtým neliečených pacientov s HCV s genotypom 2 alebo 3 v štúdii AI444040

Nedetekovateľná

 

 

 

 

 

 

 

 

HCV RNA na

17 (100 %)

9 (100 %)

26 (100 %)

(85 %)

5 (100 %)

(89 %)

konci liečby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

17 (100 %)

8 (89 %)*

25 (96 %)*

(85 %)

5 (100 %)

(89 %)

Fibróza pečene

 

 

8/8 (100 %)

 

 

 

5/5 (100 %)

F3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virologické zlyhanie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virologický

(8 %)

(6 %)

prielom**

 

 

 

 

 

 

Relaps**

1/11 (9 %)

1/16 (6 %)

*Pacienti, u ktorých chýbali údaje pri následnom sledovaní v 12. týždni sa považovali za odpovedajúcich na liečbu, ak ich nasledujúca dostupná hodnota HCV RNA bola <LLOQ. U jedného pacienta s infekciou HCV s genotypom 2 chýbali oba údaje po liečbe v 12. aj 24. týždni.

**Pacient s virologickým prielomom spĺňal pôvodnú definíciu protokolu s potvrdenou HCV RNA < LLOQ, detekovateľnou pri liečbe v 8. týždni. Relaps bol definovaný ako HCV RNA ≥ LLOQ počas následného sledovania po HCV RNA < LLOQ na konci liečby. Relaps zahŕňal pozorovania počas následného sledovania v 24. týždni.

Pokročilá cirhóza a po transplantácii pečene (ALLY-1)

V štúdii ALLY-1 sa režim daklatasvir, sofosbuvir a ribavirín podávaný počas 12 týždňov hodnotil u 113 dospelých s chronickou hepatitídou C a Child-Pugh A, B alebo C s cirhózou (n=60) alebo s opakujúcou sa infekciou HCV po transplantácii pečene (n=53). Na zaradenie boli vhodní pacienti s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6. Pacienti dostali daklatasvir 60 mg jedenkrát denne, sofosbuvir 400 mg jedenkrát denne a ribavirín (600 mg začiatočná dávka) počas 12 týždňov a po liečbe boli sledovaní počas 24 týždňov. Demografia pacientov a najdôležitejšie charakteristicky ochorenia sú zhrnuté v tabuľke 8.

Tabuľka 8: Demografické a najdôležitejšie charakteristicky ochorenia v Štúdii ALLY-1

 

Kohorta s cirhózou

Po transplantácii pečene

 

N = 60

N = 53

Vek (roky): medián (rozsah)

58 (19-75)

59 (22-82)

Rasa: Biela pleť

57 (95 %)

51 (96 %)

Čierna pleť/Afro-

(5 %)

(2 %)

Američania

 

 

 

 

Iné

 

(2 %)

HCV s genotypom:

34 (57 %)

31 (58 %)

1a

1b

11 (18 %)

10 (19 %)

(8 %)

 

(10 %)

11 (21 %)

(7 %)

 

 

(2 %)

Stav fibrózy

 

 

 

 

F0

 

(11 %)

F1

(2 %)

10 (19 %)

F2

(5 %)

(13 %)

F3

(13 %)

13 (25 %)

F4

48 (80 %)

16 (30 %)

Nehlásený

 

(2 %)

CP triedy

 

 

ND

Tabuľka 8: Demografické a najdôležitejšie charakteristicky ochorenia v Štúdii ALLY-1

 

Kohorta s cirhózou

Po transplantácii pečene

 

N = 60

N = 53

CP A

12 (20 %)

 

CP B

32 (53 %)

 

CP C

16 (27 %)

 

MELD skóre

 

ND

priemerné

13,3

 

medián

13,0

 

Q1, Q3

10, 16

 

Min, Max

8, 27

 

ND: Nestanovené

SVR12 sa dosiahlo u 83 % (50/60) pacientov v kohorte s cirhózou, s očividným rozdielom medzi pacientmi s Child-Pugh A alebo B (92-94 %) v porovaní s pacientmi, ktorí mali Child-Pugh C a u 94 % pacientov v kohorte po transplantácii pečene (Tabuľka 9). Miery SVR boli porovnateľné z

hľadiska veku, rasy, pohlavia, stavu alely IL28B alebo východiskovej hladiny HCV RNA. V kohorte s cirhózou podstúpili 4 pacienti s hepatocelulárnym karcinómom transplantáciu pečene po 1.–71. dňoch liečby; 3 zo 4 pacientov dostali 12 týždňovú predĺženú liečbu po transplantácii pečene a 1 pacient, ktorý sa liečil 23 dní pred transplantáciou, predĺženú liečbu nedostal. Všetci 4 pacienti dosiahli SVR12.

Tabuľka 9: Výsledky liečby, daklatasvir v kombinácii so sofosbuvirom a ribavirínom počas 12 týždňov, pacienti s cirhózou alebo opakujúcou sa infekciou HCV po transplantácii pečene, Štúdia ALLY-1

 

Kohorta s cirhózou

Po transplantácii pečene

 

N=60

 

N=53

 

 

 

 

 

 

Na konci liečby

 

 

 

 

nedetekovateľná

58/60 (97 %)

53/53 (100 %)

HCV RNA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

Relaps

SVR12

Relaps

 

 

 

 

 

Všetci pacienti

50/60 (83 %)

9/58* (16 %)

50/53 (94 %)

3/53 (6 %)

Cirhóza

 

 

ND

ND

CP A

11/12 (92 %)

1/12 (8 %)

 

 

CP B

30/32 (94 %)

2/32 (6 %)

 

 

CP C

9/16 (56 %)

6/14 (43 %)

 

 

 

 

 

 

 

Genotyp 1

37/45 (82 %)

7/45 (16 %)

39/41 (95 %)

2/41 (5 %)

1a

26/34 (77 %)

7/33 (21 %)

30/31 (97 %)

1/31 (3 %)

1b

11/11 (100 %)

0 %

9/10 (90 %)

1/10 (10 %)

Genotyp 2

4/5 (80 %)

1/5 (20 %)

--

--

Genotyp 3

5/6 (83 %)

1/6 (17 %)

10/11 (91 %)

1/11 (9 %)

Genotyp 4

4/4 (100 %)

0 %

--

--

Genotyp 6

--

--

1/1 (100 %)

0 %

 

 

 

 

 

ND: Nestanovená

 

 

 

 

* 2 pacienti mali detekovateľnú HCV RNA na konci liečby; 1 z týchto pacientov dosiahol SVR.

Súbežná infekcia HCV/HIV (ALLY-2)

V štúdii ALLY-2 bola kombinácia daklatasviru a sofosbuviru podávaných počas 12 týždňov hodnotená u 153 dospelých s chronickou hepatitídou C a súbežnou infekciou HIV; 101 pacientov bolo predtým neliečených na HCV a u 52 pacientov zlyhala predchádzajúca liečba HCV. Na zaradenie boli vhodní pacienti s infekciou HCV s genotypom 1, 2, 3, 4, 5, alebo 6 vrátane pacientov s kompenzovanou cirhózou (Child-Pugh A). Dávka daklatasviru bola upravená na súbežné použitie s antiretrovirotikami. Demografia pacientov a najdôležitejšie charakteristicky ochorenia sú zhrnuté v tabuľke 10.

Tabuľka 10: Demografické a východiskové charakteristicky v Štúdii ALLY-2

 

daklatasvir + sofosbuvir

Charakteristika pacientov

12 týždňov

 

N = 153

Vek (roky): medián (rozsah)

53 (24-71)

 

 

 

Rasa:

 

 

Biela pleť

(63 %)

Čierna pleť/Afro-Američania

(33 %)

Iné

6 (4 %)

HCV genotyp:

104 (68 %)

1a

1b

(15 %)

(8 %)

(7 %)

3 (2 %)

Kompenzovaná cirhóza

(16 %)

 

 

 

Súbežná liečba HIV:

(46 %)

Na báze PI

Na báze NNRTI

(26 %)

Iné

(27 %)

Bez liečby

2 (1 %)

Celkovo sa SVR12 dosiahla u 97 % (149/153) pacientov, ktorí dostali daklatasvir a sofosbuvir počas 12 týždňov v štúdii ALLY-2. Miery SVR boli >94 % v režime kombinovanej antiretrovírusovej liečby (cART) vrátane terapií založených na PI so zosilneným účinkom, NNRTI a inhibítorom integrázy (INSTI).

Miery SVR boli porovnateľné z hľadiska režimu HIV, veku, rasy, pohlavia, stavu alely IL28B alebo východiskovej hladiny HCV RNA. Výsledky pred liečbou sú uvedené v tabuľke 11.

Tretia liečená skupina v štúdii ALLY-2 zahŕňala 50 predtým neliečených pacientov s HCV súbežne infikovaných HIV, ktorí dostali daklatasvir a sofosbuvir počas 8 týždňov. Demografické a východiskové charakteristiky týchto 50 pacientov boli vo všeobecnosti porovnateľné s výsledkami tých pacientov, ktorí dostali študovanú liečbu 12 týždňov. Miera SVR u pacientov liečených počas 8 týždňov bola pri tejto dĺžke liečby nižšia podľa súhrnu v tabuľke 11.

Tabuľka 11: Výsledky liečby, daklatasvir v kombinácii so sofosbuvirom u pacientov so súbežnou infekciou HCV/HIV v Štúdii ALLY-2

 

8 týždňová liečba

12 týždňová liečba

 

predtým neliečená

predtým neliečená

predtým liečená

 

HCV

HCV

HCV*

 

N=50

N=101

N=52

 

 

 

 

Na konci liečby

 

 

 

nedetekovateľná

50/50 (100 %)

100/101 (99 %)

52/52 (100 %)

HCV RNA

 

 

 

 

 

 

 

Tabuľka 11: Výsledky liečby, daklatasvir v kombinácii so sofosbuvirom u pacientov so súbežnou infekciou HCV/HIV v Štúdii ALLY-2

 

8 týždňová liečba

12 týždňová liečba

 

predtým neliečená

predtým neliečená

predtým liečená

 

HCV

HCV

HCV*

 

N=50

N=101

N=52

 

 

 

 

SVR12

38/50 (76 %)

98/101 (97 %)

51/52 (98 %)

Bez cirhózy**

34/44 (77 %)

88/90 (98 %)

34/34 (100 %)

S cirhózou**

3/5 (60 %)

8/9 (89 %)

14/15 (93 %)

Genotyp 1

31/41 (76 %)

80/83 (96 %)

43/44 (98 %)

1a

28/35 (80 %)

68/71 (96 %)

32/33 (97 %)

1b

3/6 (50 %)

12/12 (100 %)

11/11 (100 %)

Genotyp 2

5/6 (83 %)

11/11 (100 %)

2/2 (100 %)

Genotyp 3

2/3 (67 %)

6/6 (100 %)

4/4 (100 %)

Genotyp 4

1/1 (100 %)

2/2 (100 %)

 

 

 

 

Virologické zlyhanie

 

 

 

Detekované HCV RNA na

1/101 (1 %)

konci liečby

 

 

 

Relaps

10/50 (20 %)

1/100 (1 %)

1/52 (2 %)

Chýbajú údaje po ukončení

2/50 (4 %)

1/101 (1 %)

liečby

 

 

 

*Liečba založená prevažne na interferóne +/-NS3/4 PI.

**Cirhóza bola stanovená pomocou biopsie pečene, FibroScan >14.6 kPa alebo FibroTest skóre ≥0,75 a aspartátaminotransferáze (AST): index pomeru krvných doštičiek (platelet ratio index, APRI) >2. U 5 pacientov nebol stanovený stav cirhózy.

HCV s genotypom 3 (ALLY-3)

V štúdii ALLY-3 sa hodnotila kombinácia daklatasviru a sofosbuviru podávaných počas 12 týždňov 152 dospelým infikovaným s HCV s genotypom 3; 101 pacientov nebolo predtým liečených a u

51 pacientov zlyhala predchádzajúca antivírusová liečba. Medián veku bol 55 rokov (rozsah: 24 až 73); 90 % pacientov bolo bielej pleti, 4 % boli čiernej pleti/Afroameričania; 5 % boli Ázijci; 16 % boli Hispánci alebo Latinoameričania. Medián vírusovej záťaže bol 6,42 log10 IU/ml a 21 % pacientov malo kompenzovanú cirhózu. Väčšina pacientov (61 %) mala genotypy IL-28B rs12979860 non-CC.

SVR12 sa dosiahla u 90 % predtým neliečených pacientov a u 86 % predtým liečených pacientov. Odpoveď bola rýchla (vírusová záťaž v 4. týždni potvrdila, že viac ako 95 % pacientov odpovedalo na liečbu) a nebola ovplyvnená genotypom IL28B. Miery SVR12 boli nižšie u pacientov s cirhózou (pozri Tabuľka 12).

Tabuľka 12: Výsledky liečby, daklatasvir v kombinácii so sofosbuvirom počas 12. týždňov, pacienti s HCV s genotypom 3 v štúdii ALLY-3

 

Predtým neliečení

Predtým

Celkovo

 

liečení*

 

N=101

N=152

 

N=51

 

 

 

 

 

 

 

Nedetekovateľná HCV RNA

100 (99 %)

51 (100 %)

151 (99 %)

na konci liečby

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

91 (90 %)

44 (86 %)

135 (89 %)

Tabuľka 12: Výsledky liečby, daklatasvir v kombinácii so sofosbuvirom počas 12. týždňov, pacienti s HCV s genotypom 3 v štúdii ALLY-3

 

Predtým neliečení

Predtým

Celkovo

 

liečení*

 

N=101

N=152

 

N=51

 

 

 

 

 

 

 

Bez cirhózy**

73/75 (97 %)

32/34 (94 %)

105/109 (96 %)

S cirhózou**

11/19 (58 %)

9/13 (69 %)

20/32 (63 %)

Virologické zlyhanie

 

 

 

Virologický prielom

Detekovateľná HCV RNA

1 (1 %)

1 (0,7 %)

na konci liečby

 

 

 

Relaps

9/100 (9 %)

7/51 (14 %)

16/151 (11 %)

*Liečba založená prevažne na interferóne, no 7 pacientov dostalo sofosbuvir + ribavirín a 2 pacienti dostali inhibítor cyklofilínu.

**Cirhóza sa stanovovala pomocou biopsie pečene (METAVIR F4) u 14 pacientov, metódou FibroScan >14,6 kPa u 11 pacientov alebo testom FibroTest so skóre ≥0,75 a pomerom medzi aktivitou aspartátaminotransferázy (AST) a počtom trombocytov (index APRI) >2 u 7 pacientov. U 11 pacientov chýbal stav cirhózy alebo bol nepreukázaný (test FibroTest so skóre >0,48 až <0,75 alebo index APRI >1 až ≤2).

Použitie lieku v nevyhnutných prípadoch (Compassionate Use)

Pacienti s infekciou HCV (všetky genotypy) s vysokým rizikom dekompenzácie alebo úmrtia v priebehu 12 mesiacov, ak by zostali bez liečby sa liečili v programoch na použitie lieku v nevyhnutných prípadoch. Pacienti s infekciou s genotypom 3 sa liečili daklatasvirom + sofosbuvirom +/- ribavirínom počas 12 alebo24 týždňov, kde sa v predbežnej analýze dlhšie trvanie liečby spájalo s nižším rizikom relapsu (asi 5 %). Význam zahrnutia ribavirínu ako súčasti 24-týždňového režimu nie je objasnený. V jednej kohorte bola väčšina pacientov liečená daklatasvirom + sofosbuvirom + ribavirínom počas 12 týždňov. Miera relapsu bola okolo 15 % a podobne u pacientov s Child-Pugh A, B a C. Programy neumožňujú priame porovnanie účinnosti medzi 12- a 24-týždňovými režimami.

Daklatasvir v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom

AI444042 a AI444010 boli randomizované, dvojito-zaslepené štúdie, ktoré hodnotili účinnosť a bezpečnosť daklatasviru v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom (pegIFN/RBV) v liečbe chronickej infekcie HCV dospelých predtým neliečených pacientov s kompenzovaným ochorením pečene (vrátane cirhózy). V AI444042 boli zaradení pacienti s infekciou HCV s genotypom 4 a v AI444010 boli zaradení pacienti buď s genotypom 1 alebo 4. AI444043 bola otvorená štúdia s jednou skupinou daklatasvir s pegIFN/RBV na liečbu predtým neliečených dospelých s chronickou infekciou HCV genotypu 1, ktorí boli súbežne infikovaní HIV.

AI444042: Pacienti dostávali daklatasvir 60 mg jedenkrát denne (n=82) alebo placebo (n=42) plus pegIFN/RBV počas 24 týždňov. Pacienti v skupine liečenej daklatasvirom, ktorí nemali nedetekovateľnú HCV RNA v 4. aj 12. týždni a všetci placebom liečení pacienti pokračovali v užívaní pegIFN/RBV počas ďalších 24 týždňov. Liečení pacienti mali medián veku 49 rokov (rozsah: 20 až 71); 77 % pacientov bolo bielej pleti; 19 % bolo čiernej pleti/Afroameričania; 4 % boli Hispánci alebo Latinoameričania. Desať percent pacientov malo kompenzovanú cirhózu a 75 % pacientov malo genotypy IL-28B rs12979860 non-CC. Výsledky liečby zo štúdie AI444042 sú uvedené v tabuľke 13. Odpoveď bola rýchla (v 4. týždni malo 91 % pacientov liečených daklatasvirom HCV RNA <LLOQ). Pomery SVR12 boli vyššie u pacientov s genotypom IL-28B CC než u tých, ktorí mali genotypy non- CC a u pacientov s východiskovou hodnotou HCV RNA nižšou ako 800 000 IU/ml, no zhodne vyššie u pacientov liečených daklatasvirom než vo všetkých podskupinách pacientov liečených placebom.

AI444010: Pacienti dostávali daklatasvir 60 mg jedenkrát denne (n=158) alebo placebo (n=78) plus pegIFN/RBV počas 12. týždňov. Pacienti zaradení do skupiny liečenej daklatasvirom 60 mg jedenkrát

denne, ktorí mali v 4. týždni HCV RNA < LLOQ a v 10. týždni nedetekovateľnú boli potom randomizovaní na užívanie daklatasviru 60 mg + pegIFN/RBV na ďalších 12. týždňov alebo placeba + pegIFN/RBV s celkovou dĺžkou liečby 24. týždňov. Pacienti pôvodne zaradení na placebo a pacienti v skupine s daklatasvirom, ktorí nedosiahli v 4. týždni HCV RNA < LLOQ a 10. týždni nedetekovateľnú HCV RNA pokračovali v užívaní pegIFN/RBV, aby ukončili 48 týždňov liečby. Liečení pacienti mali medián veku 50 rokov (rozsah: 18 až 67); 79 % pacientov bolo bielej pleti; 13 % bolo čiernej pleti/Afroameričania; 1 % boli Ázijci; 9 % boli Hispánci alebo Latinoameričania. Sedem percent pacientov malo kompenzovanú cirhózu; 92 % malo HCV s genotypom 1 (72 % 1a a 20 % 1b) a 8 % malo HCV s genotypom 4; 65 % pacientov malo genotypy IL-28B rs12979860 non-CC.

Výsledky liečby zo štúdie AI444010 u pacientov s HCV s genotypom 4 sú uvedené v tabuľke 13. Pre HCV s genotypom 1 boli pomery SVR12 64 % (54 % pre 1a; 84 % pre 1b) u pacientov liečených daklatasvirom + pegIFN/RBV a 36 % u pacientov liečených placebom + pegIFN/RBV. U pacientov liečených daklatasvirom boli výsledky HCV RNA v oboch následných sledovaniach v 12. aj

24. týždni medzi SVR12 a SVR24 zhodné na 97 % pre HCV s genotypom 1 a na 100 % pre HCV s genotypom 4.

Tabuľka 13: Výsledky liečby, daklatasvir v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom (pegIFN/RBV), liečba predtým neliečených pacientov s HCV s genotypom 4

 

Štúdia AI444042

Štúdia AI444010

 

 

 

 

 

 

daklatasvir +

 

daklatasvir +

 

 

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

 

N=82

N=42

N=12

N=6

 

 

 

 

 

Nedetekovateľná HCV

 

 

 

 

RNA na konci liečby

74 (90 %)

27 (64 %)

12 (100 %)

4 (67 %)

SVR12*

67 (82 %)

18 (43 %)

12 (100 %)

3 (50 %)

Bez cirhózy

56/69 (81 %)**

17/38 (45 %)

12/12 (100 %)

3/6 (50 %)

S cirhózou

7/9 (78 %)**

1/4 (25 %)

 

 

 

 

 

Virologické zlyhanie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virologické zlyhanie

8 (10 %)

15 (36 %)

počas liečby

 

 

 

 

Relaps

2/74 (3 %)

8/27 (30 %)

1/4 (25 %)

*Pacienti, u ktorých chýbali údaje pri následnom sledovaní v 12. týždni sa považovali za odpovedajúcich na liečbu, ak ich nasledujúca dostupná hodnota HCV RNA bola <LLOQ.

**Stav cirhózy nebol hlásený u štyroch pacientov v skupine daklatasvir + pegIFN/RBV.

AI444043: 301 predtým neliečených pacientov s infekciou HCV genotypu 1 a súbežne infikovaných HIV (10 % s kompenzovanou cirhózou) sa liečilo daklatasvirom v kombinácii s pegIFN/RBV. Dávka daklatasviru bola 60 mg jedenkrát denne s úpravami dávok súbežne používaného antiretrovirotika (pozri časť 4.5). Pacienti s dosiahnutou virologickou odpoveďou [nedetekovateľná HCV RNA v 4.

a 12. týždni] ukončili liečbu po 24. týždni, zatiaľ čo pacienti, ktorí nedosiahli virologickú odpoveď dostali ďalších 24 týždňov liečby pegIFN/RBV na ukončenie celkových 48. týždňov študovanej liečby. V tejto štúdii sa SVR12 dosiahlo u 74 % pacientov (genotyp 1a: 70 %, genotyp 1b: 79 %).

Údaje o dlhodobej účinnosti

Obmedzené údaje sú dostupné z prebiehajúcej štúdie s následným sledovaním na hodnotenie trvácnosti odpovede až do 3 rokov po liečbe daklatasvirom. V skupine pacientov, ktorí dosiahli SVR12 daklatasvirom a sofosbuvirom (± ribavirín) s mediánom trvania post-SVR12 s následným sledovaním 15 mesiacov sa nevyskytol žiaden relaps. V skupine pacientov, ktorí dosiahli SVR12 s

daklatasvirom, peginterferónom alfa a ribavirínom s mediánom trvania post-SVR12 s následným sledovaním 22 mesiacov malo 1 % pacientov relaps.

Rezistencia v klinických štúdiách

Frekvencia východiskových variantov NS5A súvisiacich s rezistenciou (NS5A resistance-associated variants, NS5A RAVs)

Východiskové NS5A RAVs sa často pozorovali v klinických štúdiách s daklatasvirom. V 9 štúdiách 2./3. fázy s daklatasvirom v kombinácii s peginterferónom alfa + ribavirínom alebo v kombinácii so sofosbuvirom +/- ribavirínom sa na začiatku pozorovali nasledovné frekvencie týchto RAVs: 7 % s infekciou s genotypom 1a (M28T, Q30, L31 a/alebo Y93), 11 % s infekciou s genotypom 1b (L31 a/alebo Y93H), 51 % s infekciou s genotypom 2 (L31M), 8 % s infekciou s genotypom 3 (Y93H) a 64 % s infekciou s genotypom 4 (L28 a/alebo L30).

Daklatasvir v kombinácii so sofosbuvirom

Vplyv východiskových NS5A RAVs na miery vyliečenia

Východiskové NS5A RAVs popísané vyššie nemali významný vplyv na miery vyliečenia u pacientov liečených sofosbuvirom + daklatasvirom +/- ribavirínom, s výnimkou Y93H RAV pri infekcii s genotypom 3 (pozorovaná u 16/192 [8 %] pacientov). Miera SVR12 u pacientov infikovaných genotypom 3 s touto RAV je znížená (v praxi reakcia vo forme relapsu po ukončení liečby), najmä u pacientov s cirhózou. Celková miera vyliečenia u pacientov infikovaných genotypom 3, ktorí sa liečili počas 12 týždňov sofosbuvirom + daclatasvirom (bez ribavirínu) v prítomnosti a v neprítomnosti Y93H RAV bola 7/13 (54 %) a 134/145 (92 %), v uvedenom poradí. U pacientov infikovaných genotypom 3 liečených počas 12 týždňov so sofosbuvirom + daklatasvirom + ribavirínom nebola na začiatku prítomná žiadna Y93H RAV, a preto výsledky SVR nemožno posúdiť.

Vznik rezistencie

V súhrnnej analýze 629 pacientov, ktorí dostali daklatasvir a sofosbuvir s ribavirínom alebo bez neho v 2. alebo v 3. fáze štúdií počas 12 alebo 24 týždňov dostalo 34 pacientov oprávnenie na analýzu rezistencie z dôvodu virologického zlyhania alebo skorého ukončenia štúdie a malo HCV RNA vyššiu ako 1 000 IU/ml. Pozorovaný vznik variantov NS5A súvisiacich s rezistenciou je uvedený v

tabuľke 14.

Tabuľka 14: Súhrn novo potvrdených objavení sa substitúcií HCV NS5A pri liečbe alebo počas následného sledovania u liečených jedincov bez SVR12 infikovaných s HCV s genotypom 1 až 3

Kategória / Substitúcia, n (%)

Genotyp 1a

Genotyp 1b

Genotyp 2

Genotyp 3

N=301

N=79

N=44

N=197

 

Nereagujúci na liečbu (bez SVR12)

so sekvenciou na začiatku a so sekvenciou po začatí

14*

2*

21**

so vzniknutou NS5A RAVs***

10 (83 %)

1 (100 %)

(80 %)

M28: T

2 (17 %)

--

--

 

Q30: H, K, R

9 (75 %)

--

--

 

--

L31: I, M, V

2 (17 %)

(5 %)

P32-delécia

1 (100 %)

 

H58: D, P

2 (17 %)

--

--

 

--

S62: L

--

--

--

2 (10 %)

Y93: C, H, N

2 (17 %)

(55 %)

*Pacient(i), ktorý(í) sa stratil(i) pri následnom sledovaní

**Jeden pacient považovaný v protokole za zlyhaného (bez-SVR) dosiahol SVR

***NS5A RAVs sledované na pozíciách aminokyselín sú 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 a 93

Substitúcia S282T súvisiaca s rezistenciou na sofosbuvir vznikla len u jedného pacienta bez SVR12 infikovaného s genotypom 3.

U pacientov liečených daklatasvirom a sofosbuvirom s/bez ribavirínu nie sú dostupné žiadne údaje o pretrvávaní substitúcií súvisiacich s rezistenciou na daklatasvir 6 mesiacov po liečbe. Potvrdilo sa, že vznik substitúcií súvisiacich s rezistenciou na daklatasvir pretrvával počas 2 rokov po liečbe a ešte dlhšie u pacientov liečených inými režimami založenými na daklatasvire.

Daklatasvir v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom

Východiskové NS5A RAVs (M28T, Q30, L31 a Y93 pri genotype 1a; L31 a Y93 pri genotype 1b) zvyšujú riziko nereagovania na liečbu u predtým neliečených pacientov infikovaných infekciou s genotypom 1a a s genotypom 1b. Vplyv východiskových NS5A RAVs na miery vyliečenia pri infekcii s genotypom 4 nie je jasný.

V prípade nereagovania na liečbu daklatasvirom + peginterferónom alfa + ribavirínom sa NS5A RAVs spravidla objavili pri zlyhaní (139/153 s genotypom 1a a 49/57 s genotypom 1b). Najčastejšie detekované NS5A VARs zahŕňali Q30E alebo Q30R v kombinácii s L31M. Väčšina genotypov 1a so zlyhaním mala objavené detekované NS5A varianty na Q30 (127/139 [91%]) a väčšina genotypov 1b so zlyhaním mala objavené NS5A varianty detegované na L31 (37/49 [76%]) a/alebo na Y93H (34/49 [69%]). Na obmedzenom počte nereagujúcich pacientov infikovaných genotypom 4 sa pri zlyhaní detegovali substitúcie L28M a L30H/S.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s daklatasvirom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu chronickej hepatitídy C (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti daklatasviru sa hodnotili u zdravých dospelých jedincov a u pacientov s chronickou HCV. Po opakovaných perorálnych dávkach daklatasviru 60 mg jedenkrát denne

v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom pri liečbe predtým neliečených pacientov

s genotypom 1 chronického HCV bol geometrický priemer (CV %) Cmax daklatasviru 1534 (58) ng/ml, AUC0-24h bola 14122 (70) ng•h/ml a Cmin bola 232 (83) ng/ml.

Absorpcia

Daklatasvir, ktorý sa podával vo forme tabliet sa ľahko absorboval po opakovaných perorálnych dávkach s maximálnymi plazmatickými koncentráciami vyskytujúcimi sa medzi 1 a 2 hodinami. Cmax, AUC a Cmin daklatasviru sa zvyšovali takmer proporčne k dávke. Rovnovážny stav sa dosiahol po 4 dňoch podávania jedenkrát denne. Pri dávke 60 mg bola expozícia daklatasviru podobná medzi zdravými jedincami a pacientmi infikovanými HCV.

In vitro a in vivo štúdie ukázali, že daklatasvir je substrátom P-gp. Absolútna biologická dostupnosť tabletovej formy je 67 %.

Vplyv potravy na perorálnu absorpciu

U zdravých jedincov podanie 60 mg tablety daklatasviru po jedle s vysokým obsahom tukov znížilo Cmax a AUC daklatasviru o 28 % a 23 %, v uvedenom poradí, v porovnaní s podávaním pri podmienkach nalačno. Podanie 60 mg tablety daklatasviru po ľahkom jedle neviedlo k poklesu expozície daklatasviru.

Distribúcia

V rovnovážnom stave bola väzba daklatasviru na proteíny u pacientov infikovaných HCV približne 99 % a nebola závislá od dávky v rozsahu skúmaných dávok (1 mg až 100 mg). U pacientov, ktorí dostali 60 mg tabletu daklatasviru perorálne, po ktorej nasledovalo intravenózne podanie 100 μg [13C,15N]-daklatasviru mali odhadovaný distribučný objem v rovnovážnom stave 47 l. In vitro štúdie naznačujú, že daklatasvir sa aktívne a pasívne transportuje do hepatocytov. Aktívny transport je sprostredkovaný pomocou OCT1 a inými neidentifikovanými transportérmi vychytávania, no nie

pomocou transportéra organických aniónov (OAT) 2, od sodíka závislého taurocholát transportujúceho polypeptidu (sodium-taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP) alebo OATPs.

Daklatasvir je inhibítor P-gp, OATP 1B1 a BCRP. In vitro je daklatasvir inhibítor transportérov spätného vychytávania v obličkách, OAT1 a 3 a OCT2, no neočakáva sa, že bude klinicky ovplyvňovať farmakokinetiku substrátov týchto transportérov.

Biotransformácia

In vitro a in vivo štúdie potvrdili, že daklatasvir je substrátom CYP3A, s CYP3A4, ktorý je hlavnou izoformou CYP zodpovednou za metabolizmus. Žiadne metabolity neboli v krvnom obehu prítomné pri hladinách vyšších než 5 % koncentrácie liečiva. Daklatasvir in vitro neinhibuje (IC50 > 40 µM) enzýmy CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6.

Eliminácia

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 14C–daklatasviru zdravým jedincom sa 88 % celkovej rádioaktivity objavilo v stolici (53 % ako nezmenené liečivo) a 6,6 % sa vylúčilo v moči (predovšetkým ako nezmenené liečivo). Tieto údaje naznačujú, že pečeň je hlavný orgán odstraňovania daklatasviru u ľudí. In vitro štúdie naznačujú, že daklatasvir sa aktívne a pasívne transportuje do hepatocytov. Aktívny transport je sprostredkovaný pomocou OCT1 a inými neidentifikovanými transportérmi vychytávania. Po opakovanom podávaní dávok daklatasviru pacientom infikovaným HCV bol terminálny polčas eliminácie daklatasviru v rozsahu od 12 do 15 hodín. U pacientov, ktorí dostali perorálne 60 mg tabletu daklatasviru, po ktorej nasledovalo

intravenózne podanie 100 μg [13C,15N]-daklatasviru bol celkový klírens 4,24 l/h.

Osobitné populácie

Poškodenie obličiek

Farmakokinetika daklatasviru po jednorazovej perorálnej dávke 60 mg sa skúmala u jedincov s poškodením obličiek, ktorí neboli infikovaní HCV. AUC voľného daklatasviru sa odhadla o 18 %, 39 % a 51 % vyššia u jedincov s hodnotami klírensu kreatinínu (CLcr) 60, 30 a 15 ml/min, v uvedenom poradí, v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek. Jedinci s ochorením

obličiek v konečnom štádiu, u ktorých sa vyžaduje hemodialýza, mali 27 % nárast AUC daklatasviru a 20 % nárast AUC voľného daklatasviru v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 4.2).

Poškodenie pečene

Farmakokinetika daklatasviru po jednorazovej perorálnej 30 mg dávke sa skúmala u jedincov

s ľahkým (Child-Pugh A), stredne ťažkým (Child-Pugh B) a ťažkým (Child-Pugh C) poškodením pečene, ktorí neboli infikovaní HCV v porovnaní s jedincami bez poškodenia. Cmax a AUC celkového daklatasviru (voľné liečivo a liečivo viazané na proteíny) boli nižšie u jedincov s poškodením pečene; poškodenie pečene však nemalo klinicky významný účinok na koncentrácie voľného liečiva daklatasviru (pozri časť 4.2).

Starší ľudia

Populačná farmakokinetická analýza údajov z klinických štúdií naznačila, že vek nemal žiaden očividný vplyv na farmakokinetiku daklatasviru.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika daklatasviru sa u pediatrických pacientov nehodnotila.

Pohlavie

Populačná farmakokinetická analýza identifikovala pohlavie ako štatisticky významný kovariant na zdanlivý perorálny klírens daklatasviru (CL/F) u žien, ktoré majú mierne nižší CL/F, no veľkosť účinku na expozíciu daklatasviru nie je klinický významná.

Rasa

Populačná farmakokinetická analýza údajov z klinických štúdií identifikovala rasu (kategórie “iné” [pacienti, ktorí neboli bielej pleti, čiernej pleti alebo Aziati] a “čierna pleť”) ako štatisticky významný

kovariant na zdanlivý perorálny klírens daklatasviru (CL/F) a zdanlivý distribučný objem (Vc/F), čo má za následok mierne vyššie expozície v porovnaní s pacientmi s bielou pleťou, no veľkosť účinku na expozíciu daklatasviru nie je klinický významná.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikológia

V toxikologických štúdiách s opakovaným podávaním sa u zvierat pri expozíciách podobných alebo mierne vyšších než je klinická expozícia AUC pozorovali účinky na pečeň (hypertrofia/hyperplázia Kupfferových buniek, infiltrácia mononukleovými bunkami a hyperplázia žlčovodu) a účinky na nadobličky (zmeny vakuolizácie cytoplazmy a hypertrofia/hyperplázia kôry nadobličiek). U psov sa pri 9-násobných expozíciách voči expozícii klinickej AUC pozorovala hypocelularita kostnej drene so súvisiacimi klinickými patologickými zmenami. Žiaden z týchto účinkov sa nepozoroval u ľudí.

Karcinogenéza a mutagenéza

Daklatasvir nebol karcinogénny u myší ani u potkanov pri expozíciách 8-násobných alebo 4- násobných voči klinickej expozícii AUC, v uvedenom poradí. V in vitro mutagénnych testoch (Amesov test), v analýze mutácií u cicavcov na ovariálnych bunkách čínskych škrečkov alebo v in vivo perorálnej mikronukleovej štúdii na potkanoch sa nepozorovali žiadne známky mutagénneho ani klastogénneho pôsobenia.

Fertilita

Daklatasvir nemal účinky na fertilitu samíc potkanov pri žiadnej z testovaných dávok. Najvyššia hodnota AUC u neovplyvnených samíc bola 18-násobok klinickej expozície AUC. U samcov potkanov boli účinky na koncové ukazovatele reprodukcie obmedzené na zmenšenú prostatu/hmotnosť semenníkov a minimálny nárast dysmorfických spermií pri 200 mg/kg/deň; no bez akéhokoľvek nálezu nežiaduceho ovplyvnenia fertility alebo počtu životaschopných splodených zárodkov. AUC súvisiaca s touto dávkou u samcov je 19-násobok klinickej expozície AUC.

Embryofetálny vývoj

Daklatasvir je embryotoxický a teratogénny u potkanov a králikov pri klinických expozíciách AUC alebo expozíciách vyšších než 4-násobok (potkany) a 16-násobok (králiky) klinickej expozície AUC. Vývojová toxicita pozostávala zo zvýšenej embryofetálnej letality, zníženej telesnej hmotnosti plodov a zvýšeného výskytu fetálnych malformácií a variácií. U potkanov malformácie postihujú predovšetkým mozog, lebku, oči, uši, nos, pery, podnebie alebo končatiny a u králikov rebrá a kardiovaskulárnu oblasť. Toxicita matky zahŕňa mortalitu, potraty, nežiaduce klinické prejavy, zníženia telesnej hmotnosti a konzumácie potravy pri expozíciách 25- násobku (potkany) a 72- násobku (králiky) klinickej expozície AUC u oboch druhov.

V štúdii pre- a postnatálneho vývoja u potkanov sa nezistila toxicita u matky ani vývojová toxicita pri dávkach do 50 mg/kg/deň súvisiacich s hodnotami AUC 2-násobku klinickej expozície AUC. Pri najvyššej dávke (100 mg/kg/deň) zahŕňala toxicita u matky mortalitu a dystóciu; vývojová toxicita zahŕňala mierne zníženie životaschopnosti potomkov v peri- a neonatálnom období; a zníženia pôrodnej váhy čo pretrvávalo až do dospelosti. Hodnota AUC súvisiaca s touto dávkou je 4-násobok klinickej expozície AUC.

Vylučovanie do mlieka

Daklatasvir sa vylučoval do mlieka laktujúcich potkanov s koncentráciami 1,7- až 2-násobku plazmatických hladín u matiek.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety bezvodá laktóza

mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy oxid kremičitý (E551) magnéziumstearát

Filmový obal tablety hypromelóza

oxid titaničitý (E171) makrogol 400

hliníkový lak indigokarmínu (E132) žltý oxid železitý (E172)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

Daklinza 30 mg a 60 mg filmom obalené tablety 30 mesiacov

Daklinza 90 mg filmom obalené tablety 2 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Polyvinylchlorid/polychlóro-trifluóro-etylén (PVC/PCTF) priehľadný blister/pokrytý hliníkovou fóliou.

Vekosť balenia 28 filmom obalených tabliet v perforovaných blistroch umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky.

Vekosť balenia 28 filmom obalených tabliet v neperforovaných kalendárnych blistroch.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/1/14/939/005

EU/1/14/939/006

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. augusta 2014

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis