Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ebixa (memantine hydrochloride) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - N06DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuEbixa
Kód ATC klasifikácieN06DX01
Látkamemantine hydrochloride
VýrobcaH. Lundbeck A/S

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1.NÁZOV LIEKU

Ebixa 10 mg filmom obalené tablety.

Ebixa 20 mg filmom obalené tablety.

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg memantínchloridu, čo zodpovedá 8,31 mg memantínu. Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg memantínchloridu, čo zodpovedá 16,62 mg memantínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Ebixa 10 mg filmom obalené tablety.

Svetložlté až žlté, oválne filmom obalené tablety s deliacou ryhou a odtlačkom „10“ na jednej strane a „M M“ na druhej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Ebixa 20 mg filmom obalené tablety.

Bledo-červenéšedo-červené, oválne, podlhovasté filmom obalené tablety s odtlačkom „20“ na jednej strane a „MEM“ na druhej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Liečba dospelých pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a sledovať lekár, skúsený v diagnostike a liečbe Alzheimerovej demencie.

Dávkovanie

Terapia sa má začať len vtedy, ak je opatrovník schopný pravidelne kontrolovať, ako pacient užíva lieky. Diagnóza má byť stanovená podľa súčasných diagnostických odporúčaní. Tolerancia a dávkovanie memantínu majú byť pravidelne prehodnocované, pokiaľ možno do troch mesiacov po začatí liečby. Ďalej má byť klinický prínos memantínu a tolerancia liečby vyhodnocovaná v pravidelných intervaloch podľa aktuálnych terapeutických postupov. V udržiavacej liečbe sa môže pokračovať, pokiaľ je pre pacienta prínosom a zároveň liečbu memantínom toleruje. Prerušenie liečby memantínom sa má zvážiť v prípade, keď nebude prítomný preukázateľný terapeutický prínos alebo pacient nebude tolerovať liečbu.

Dospelí:

Titrácia dávky

Maximálna denná dávka je 20 mg denne. Aby sa znížilo riziko nežiaducich účinkov, udržiavacia dávka sa dosahuje vzostupnou titráciou o 5 mg týždenne počas prvých 3 týždňov liečby nasledovne:

Týždeň č. 1 (deň 1-7):

Pacient má užívať polovicu 10 mg filmom obalenej tablety (5 mg) denne počas 7 dní.

Týždeň č. 2 (deň 8-14):

Pacient má užívať jednu 10 mg filmom obalenú tabletu (10 mg) denne počas 7 dní.

Týždeň č. 3 (deň 15-21):

Pacient má užívať jeden a pol 10 mg filmom obalenej tablety (15 mg) denne počas 7 dní.

Od týždňa č. 4 ďalej:

Pacient má užívať dve 10 mg filmom obalené tablety (20 mg) alebo jednu 20 mg filmom obalenú tabletu denne

Udržiavacia dávka

Odporúčaná udržiavacia dávka je 20 mg denne.

Starší pacienti:

Na základe klinických štúdií je dávka odporúčaná pre pacientov nad 65 rokov 20 mg denne (dve 10- miligramové filmom obalené tablety jedenkrát alebo jednu 20 mg filmom obalenú tabletu denne ), ako bolo popísané vyššie.

Poškodenie obličiek:

U pacientov s mierne poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 50-80 ml/min) sa nevyžaduje úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkým obličkovým poškodením (klírens kreatinínu

30-49 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne. Ak dávka je dobre tolerovaná minimálne 7 dní liečby, môže byť zvýšená až do 20 mg/deň podľa štandardnej titračnej schémy. U pacientov s ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 5-29 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne.

Poškodenie pečene:

U pacientov s mierne až stredne ťažkou poškodenou funkciou pečene (Child-Pugh A a Child-Pugh B) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s vážne poškodenou funkciou pečene nie sú dostupné údaje o užívaní memantínu. Podanie Ebixy sa neodporúča pacientom s ťažko poškodenou funkciou pečene.

Pediatrická populácia:

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Liek Ebixa sa má podávať perorálne jedenkrát denne a má sa užívať vždy v rovnakú dennú dobu. Filmom obalené tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov s epilepsiou, so záchvatmi kŕčov v minulosti alebo s predispozičnými faktormi na epilepsiu sa odporúča opatrnosť.

Súčasnému užívaniu N-metyl-D-aspartát (NMDA)-antagonistov ako je amantadín, ketamín alebo dextrometorfán s memantínom sa má vyhýbať. Tieto látky účinkujú na ten istý receptorový systém ako memantín, preto pri ich súčasnom užívaní by mohli byť častejšie alebo výraznejšie nežiaduce reakcie (najmä týkajúce sa centrálneho nervového systému (CNS)) (pozri tiež časť 4.5).

Niektoré faktory, ktoré môžu zvýšiť pH moču (pozri časť 5.2 „Eliminácia“), vyžadujú starostlivé sledovanie pacienta. Tieto faktory zahŕňajú drastické zmeny diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku,

alebo masívny príjem alkalizujúcich žalúdočných pufrov. Močové pH sa môže zvýšiť tiež pri stavoch renálnej tubulárnej acidózy (RTA) alebo pri ťažkých infekciách močového traktu bakteriálnymi kmeňmi Proteus.

Vo väčšine klinických štúdií boli vylúčení pacienti s nedávnym infarktom myokardu, dekompenzovaným kongestívnym srdcovým zlyhaním (NYHA III-IV) alebo nekontrolovanou hypertenziou. Dôsledkom toho je fakt, že k dispozícii je len obmedzené množstvo údajov a pacienti s týmito ochoreniami majú byť starostlivo sledovaní.

4.5Liekové a iné interakcie

V dôsledku farmakologických efektov a mechanizmu účinku memantínu sa môžu objaviť nasledovné interakcie:

Mechanizmus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopamínergických agonistov

a anticholínergík môžu byť pri súčasnom užívaní NMDA-antagonistov, ako je memantín, zosilnené. Účinky barbiturátov alebo neuroleptík môžu byť naopak znížené. Súčasné podávanie memantínu a myorelaxancií, dantrolénu alebo baklofénu, môže modifikovať ich účinky

a vyžadovať úpravu dávok.

Musí sa vyhnúť súčasnému užitiu memantínu a amantadínu, a to pre riziko farmakotoxickej psychózy. Obe látky sú chemicky príbuzné NMDA-antagonistom. To isté môže platiť pre ketamín a dextrometorfán (pozri tiež časť 4.4). Existuje len jedna publikovaná kazuistika

o možnom riziku kombinácie memantínu a fenytoínu.

Iné liečivá, ako sú cimetidín, ranitidín, prokaínamid, chinidín, chinín a nikotín, ktoré používajú ten istý obličkový katiónový transportný systém ako amantadín, môžu tiež interagovať

s memantínom a viesť tak k potenciálnemu riziku zvýšených plazmatických hladín.

Ak sa memantín používa súčasne s hydrochlórotiazidom (HCT) alebo akoukoľvek kombináciou HCT, je tu možnosť zníženia sérovej hladiny HCT.

Pri postmarketingovom sledovaní boli zaznamenané ojedinelé prípady zvýšenia hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov užívajúcich súčasne warfarín. Aj keď priama súvislosť nebola potvrdená, u pacientov, ktorí sú súčasne liečení perorálnymi antikoagulanciami, sa doporučuje dôkladné sledovanie protrombínového času (INR).

Pri jednorazovej dávke vo farmakokinetických (FK) štúdiách u mladých zdravých dobrovoľníkov nebola pozorovaná žiadna významná interakcia liečiv memantínu s glyburidom/metformínom alebo s donepezilom.

V klinickej štúdii u mladých zdravých jedincov nebol pozorovaný žiaden významný účinok memantínu na farmakokinetiku galantamínu.

Memantín in vitro neinhibuje CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavín obsahujúcu monoxygenázu, epoxid hydrolázu alebo sulfatión.

4.6Fertlita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne alebo je len obmedzené množstvo údajov o užívaní memantínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách naznačujú potenciál pre znížený vnútromaternicový rast pri expozičných hladinách identických alebo mierne vyšších ako u ľudí (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Memantín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

Nie je známe, či sa memantín u žien vylučuje do materského mlieka, ale ak vezmeme do úvahy lipofilitu tejto látky, je to pravdepodobné. Ženy, ktoré užívajú memantín, nemajú dojčiť.

Fertilita

Neboli zaznamenané žiadne nežiaduce reakcie memantínu na mužskú a ženskú plodnosť.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba stredného až ťažkého stupňa samotná obvykle spôsobuje zhoršenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Navyše Ebixa má menší až stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, takže ambulantných pacientov je potrebné upozorniť, aby si dávali

špeciálny pozor.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinických štúdiách v miernej až ťažkej demencii, ktoré zahŕňali 1784 pacientov liečených liekom Ebixa a 1595 pacientov, ktorí užívali placebo, sa celkový výskyt nežiaducich účinkov pri liečbe liekom Ebixa nelíšil od výskytu pri placebe a nežiaduce reakcie boli obvykle miernej až strednej závažnosti. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie s vyšším výskytom v skupine s Ebixou voči placebovej skupine boli závraty (6,3% voči 5,6%), bolesti hlavy (5,2% voči 3,9%), zápcha (4,6% voči 2,6%), ospalosť (3,4% voči 2,2%) a hypertenzia (4,1% voči 2,8%).

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Nasledujúce nežiaduce účinky v dole uvedenej tabuľke boli zozbierané z klinických štúdií s liekom Ebixa a z obdobia od jeho uvedenia na trh.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa tried orgánových systémov pri použití nasledovnej konvencie:

veľmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), menej časté (1/1000 až <1/100), zriedkavé (1/10000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10000), neznáme (nedajú sa určiť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

TRIEDA ORGÁNOVÝCH

FREKVENCIA

NEŽIADUCE ÚČINKY

SYSTÉMOV

 

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Menej časté

Plesňové infekcie

 

 

 

Poruchy imunitného systému

Časté

Precitlivenosť na liek

 

 

 

Psychické poruchy

Časté

Ospalosť

 

Menej časté

Zmätenosť,

 

Menej časté

Halucinácie 1

 

Neznáme

Psychotické reakcie2

Poruchy nervového systému

Časté

Závraty

 

Časté

Porucha rovnováhy

 

Menej časté

Poruchy chôdze

 

Veľmi zriedkavé

Záchvaty

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté

Zlyhanie srdca

 

 

 

Poruchy ciev

Časté

Hypertenzia

 

Menej časté

Žilová

 

 

trombóza/tromboembólia

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a

Časté

Dyspnoe

mediastína

 

 

 

 

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté

Zápcha

 

Menej časté

Vracanie

 

Neznáme

Pankreatitída2

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté

Zvýšené hodnoty testov

 

 

pečeňových funkcií

 

Neznáme

Hepatitída

 

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste

Časté

Bolesti hlavy

podania

 

 

 

Menej časté

Únava

 

 

 

1Halucinácie boli pozorované hlavne u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej choroby. 2 Ojedinelé prípady zaznamenané z post-marketingového sledovania.

Alzheimerova choroba býva sprevádzaná depresiou, samovražednými predstavami a suicídiom. V postmarketingovom sledovaní boli tieto reakcie hlásené u pacientov liečených Ebixou

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Z klinických štúdií a post-marketingovej praxe sú dostupné len obmedzené skúsenosti s predávkovaním.

Symptómy:

Pomerne široký interval predávkovania (od 200 mg do 105 mg/deň počas 3 dní, jednotlivo) je spojený buď s príznakmi ako sú únava, slabosť a/alebo hnačka, alebo so žiadnymi príznakmi. V prípadoch predávkovania nižšími dávkami ako 140 mg dávkou alebo neznámou dávkou sa u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (zmätenosť, ospanlivosť, somnolencia, závraty, nepokoj, agresivita, halucinácie a poruchy chôdze) a/alebo ťažkosti gastrointestinálneho pôvodu (vracanie a hnačka).

Vo veľmi extrémnom prípade predávkovania, pacient prežil perorálne užitú dávku v celkovom množstve 2000 mg memantínu s účinkami na centrálny nervový systém (kóma počas 10 dní, a neskôr diplopia a nepokoj). Pacientovi bola podaná symptomatická liečba a plazmaferéza. Pacient sa zotavil bez trvalých následkov na zdraví.

V inom prípade značného predávkovania pacient taktiež prežil a zotavil sa. Po užití 400 mg perorálnej dávky sa u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (ako je nepokoj, psychóza, zrakové halucinácie, stav pred vznikom kŕčov, ospalosť, stupor a bezvedomie).

Liečba:

V prípade predávkovania má byť liečba symptomatická. Nie je dostupné žiadne špecifické antidotum pri intoxikácii alebo pri predávkovaní. Štandardné klinické postupy na odstránenie liečiva z tela, napr. výplach žalúdka, čierne uhlie (prerušenie možného entero- hepatálneho obehu), acidifikácia moču; nútená diuréza má byť používaná primerane .

V prípade náznakov a symptómov nadmernej celkovej stimulácie centrálneho nervového systému

(CNS), sa má starostlivo zvážiť symptomatická klinická liečba.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptiká. Iné lieky proti demencii, ATC kód: N06DX01.

Vzrastá množstvo dôkazov o tom, že porušená funkcia glutamátergickej neurotransmisie, najmä na NMDA-receptoroch, sa podieľa na vzniku príznakov aj na progresii ochorenia u neurodegeneratívnej demencie.

Memantín je na napätí závislý, nekompetitívny antagonista NMDA receptorov strednej afinity.

Zmierňuje účinky patologicky zvýšených tonických hladín glutamátu, ktoré môžu viesť k neuronálnej dysfunkcii.

Klinické štúdie:

Pivotná monoterapeutická štúdia v populácii pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre mini mental state examination (MMSE) na začiatku liečby 3 – 14) zahŕňala 252 ambulantne liečených pacientov. Štúdia preukázala priaznivý účinok liečby memantínom v porovnaní s placebom po 6-tich mesiacoch (analýza pozorovaných prípadov - významnosť rozdielov pre CIBIC-plus (the clinician´s interview based impression of change): p=0,025; pre ADCS-ADLsev (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living): p=0,003; pre SIB (severe impairment battery): p=0,002).

Pivotná štúdia s memantínom v monoterapii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 10 – 22) zahŕňala 403 pacientov. U pacientov liečených memantínom bol pozorovaný štatisticky signifikantne lepší účinok v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo, v primárnych ukazovateľoch v 24. týždni prevodom hodnôt

z posledného dokumentovaného vyšetrenia (analýza LOCF): Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). V ďalšej monoterapeutickej štúdii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa bolo randomizovaných celkovo 470 pacientov (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 11-23). V prospektívne definovanej primárnej analýze nebola dosiahnutá štatistická významnosť v primárnom ukazovateli účinnosti v 24. týždni.

Meta-analýza pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre

MMSE < 20) zo šiestich, placebom kontrolovaných, 6-mesačných klinických štúdií vo fáze III. (vrátane monoterapeutických štúdií a štúdií s pacientmi na ustálenej dávke inihibítorov acetylcholínesterázy) preukázala štatisticky signifikantný účinok v prospech liečby memantínom v kognitívnej, globálnej a funkčnej oblasti. Pri identifikovaní pacientov so súčasným zhoršením vo všetkých troch oblastiach výsledky ukázali štatisticky signifikantný účinok memantínu v prevencii

zhoršenia. Až u dvojnásobného počtu pacientov na placebe v porovnaní s pacientmi na memantíne sa preukázalo zhoršenie vo všetkých troch oblastiach (21% voči 11%, p<0,0001).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:

Memantín má absolútnu biodostupnosť približne 100%. Tmax je medzi 3 a 8 hodín. Nie sú dôkazy o tom, že by potrava ovplyvňovala absorpciu memantínu.

Distribúcia:

Denné dávky 20 mg vedú k rovnovážnym plazmatickým koncentráciám memantínu v rozmedzí od 70

do 150 ng/ml (0,5-1 mol) s veľkými interindividuálnymi variáciami. Keď sa podávali denné dávky 5 až 30 mg, priemerný pomer cerebrospinálny likvor (CSF)/sérum bol vypočítaný na 0,52. Objem distribúcie je okolo 10 l/kg. Približne 45% memantínu sa viaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia:

U ľudí je asi 80% cirkulujúceho memantínového materiálu prítomného v podobe materskej látky. Hlavnými metabolitmi u ľudí sú N-3,5-dimetyl-gludantán, izomerická zmes 4- a 6-hydroxy- memantínu a 1-nitrózo-3,5-dimetyl-adamantán. Žiaden z týchto metabolitov nevykazuje NMDA- antagonistickú aktivitu. In vitro sa nezistil metabolizmus, katalyzovaný niektorým z cytochrómov P- 450.

V štúdii s použitím perorálne podávaného 14C-memantínu vymizlo priemerne 84% dávky v priebehu

20 dní, pričom viac ako 99% sa vylúčilo obličkami.

Eliminácia:

Memantín sa vylučuje monoexponenciálnym spôsobom s konečným t1/2 od 60 do 100 hodín.

U dobrovoľníkov s normálnymi funkciami obličiek dosahuje celkový klírens (Cltot) množstvo do 170 ml/min/1,73 m2 a časť celkového obličkového klírensu sa dosahuje tubulárnou sekréciou.

Obličkový transport zahŕňa tiež tubulárnu reabsorpciu, pravdepodobne sprostredkovanú katiónovými transportnými proteínmi. Rýchlosť obličkovej eliminácie memantínu môže byť za alkalických podmienok moču znížená, faktor zníženia sa pohybuje od 7 do 9 (pozri časť 4.4). Alkalizácia moču môže byť výsledkom drastických zmien diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívneho príjmu alkalizujúcich žalúdočných pufrov.

Linearita:

Štúdie na dobrovoľníkoch demonštrovali lineárnu farmakokinetiku v dávkovom rozpätí 10 až 40 mg.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah:

Pri dávke memantínu 20 mg denne hladiny memantínu v CSF zodpovedajú hodnote ki (ki=inhibičná konštanta) memantínu, ktorá je 0,5 mol v ľudskom frontálnom kortexe.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

V krátkodobých štúdiách u potkanov indukoval memantín, podobne ako iní NMDA-antagonisti, neuronálnu vakuolizáciu a nekrózu (Olneyho lézie) len po dávkach, vedúcich k veľmi vysokým sérovým koncentráciám. Ataxia a iné predklinické príznaky predchádzali vakuolizácii a nekróze. Keďže takéto účinky neboli pozorované v dlhodobých štúdiách u hlodavcov ani u nehlodavcov, klinický význam týchto zistení zostáva nejasný.

V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u hlodavcov a psov, ale nie u opíc, sa premenlivo pozorovali očné zmeny. Špecifické oftalmoskopické vyšetrenia v klinických štúdiách s memantínom však žiadne takéto zmeny neodhalili.

U hlodavcov sa pozorovala fosfolipidóza v pľúcnych makrofágoch v dôsledku nahromadenia memantínu v lyzozómoch. Tento účinok je známy aj u iných liečiv s kationovými amfifilickými vlastnosťami. Je možný vzťah medzi touto akumuláciou a vakuolizáciou pozorovanou v pľúcach. Tento účinok bol pozorovaný u hlodavcov len pri vysokých dávkach. Klinický význam týchto zistení je nejasný.

Pri štandardných vyšetreniach sa po testovaní memantínu nezistila žiadna genotoxicita.

V celoživotných štúdiách na myšiach a potkanoch sa nedokázala žiadna karcinogenita. Memantín nebol u potkanov a králikov teratogénny, dokonca ani pri dávkach toxických pre matku,

a nezaznamenali sa žiadne nežiaduce účinky memantínu na fertilitu. U potkanov sa zistilo zníženie rastu plodu pri expozičných hladinách, ktoré boli identické alebo mierne vyššie ako expozičné hladiny u ľudí.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety pre 10/20 mg filmom obalené tablety: mikrokryštalická celulóza

kroskarmelóza sodná soľ koloidný oxid kremičitý magnéziumstearát

Obal tablety pre 10/20 mg filmom obalené tablety: hypromelóza

makrogol 400 oxid titaničitý

Prídavné pomocné látky pre 10 mg filmom obalené tablety: žltý oxid železitý

Prídavné pomocné látky pre 20 mg filmom obalené tablety: žltý a červený oxid železitý

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Blister: PVDC/PE/PVC/Al alebo PP/Al

Ebixa 10 mg filmom obalené tablety.

Veľkosti balenia: 14, 28, 30, 42, 50, 56, 70, 84, 98, 100, 112 filmom obalených tabliet.

Multibalenie obsahujúce 980 (10 balení po 98) a 1000 (20 balení po 50) filmom obalených tabliet.

Blister s perforáciou, umožňujúci oddelenie jednotlivej dávky: PVDC/PE/PVC/Al alebo PP/Al

Veľkosti balenia 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 a 100 x 1 filmom obalených tabliet.

Ebixa 20 mg filmom obalené tablety.

Veľkosti balenia: 14, 28, 42, 56, 70, 84, 98, 112 filmom obalených tabliet.

Multibalenie obsahuje 840 (20 x 42) filmom obalených tabliet.

Blister s perforáciou, umožňujúci oddelenie jednotlivej dávky: PVDC/PE/PVC/Al alebo PP/Al Balenia 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 a 100 x 1 filmom obalených.tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Dánsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/02/219/001-003

EU/1/02/219/007-012

EU/1/02/219/014-021

EU/1/02/219/023-035

EU/1/02/219/037-049

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:15 Máj 2002

Dátum posledného predĺženia: 15 Máj 2007

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Ebixa 5 mg/dávkovacia pumpa perorálneho roztoku.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každé stlačenie pumpy uvoľní 0,5 ml roztoku, ktorý obsahuje 5 mg memantínchloridu, čo zodpovedá

4,16 mg memantínu.

Pomocné látky so známym účinkom: Každý jeden mililiter roztoku obsahuje 100 mg sorbitolu (E420) a 0,5 mg draslíka, pozri časť 4.4.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálny roztok.

Roztok je číry a bezfarebný až jemne žltkastý.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba dospelých pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a sledovať lekár, skúsený v diagnostike a liečbe Alzheimerovej demencie.

Dávkovanie

Terapia sa má začať len vtedy, ak je opatrovník schopný pravidelne kontrolovať, ako pacient užíva lieky. Diagnóza má byť stanovená podľa súčasných diagnostických odporúčaní. Tolerancia a dávkovanie memantínu majú byť pravidelne prehodnocované, pokiaľ možno do troch mesiacov po začatí liečby. Ďalej má byť klinický prínos memantínu a tolerancia liečby vyhodnocovaná v pravidelných intervaloch podľa aktuálnych terapeutických postupov. V udržiavacej liečbe sa môže pokračovať, pokiaľ je pre pacienta prínosom a zároveň liečbu memantínom toleruje. Prerušenie liečby memantínom sa má zvážiť v prípade, keď nebude prítomný preukázateľný terapeutický prínos alebo pacient nebude tolerovať liečbu.

Dospelí

Titrácia dávky

Maximálna denná dávka je 20 mg raz denne. Aby sa znížilo riziko nežiaducich účinkov, udržiavacia dávka sa dosahuje vzostupnou titráciou o 5 mg týždenne počas prvých 3 týždňov liečby nasledovne:

Týždeň č. 1 (deň 1-7):

Pacient má užívať 0,5 ml roztoku (5 mg) denne počas 7 dní, čo zodpovedá jednému stlačeniu z dávkovacej pumpy.

Týždeň č. 2 (deň 8-14):

Pacient má užívať 1 ml roztoku (10 mg) denne počas 7 dní, čo zodpovedá dvom stlačeniam z dávkovacej pumpy.

Týždeň č. 3 (deň 15-21):

Pacient má užívať 1,5 ml roztoku (15 mg) denne počas 7 dní, čo zodpovedá trom stlačeniam z dávkovacej pumpy.

Od týždňa č. 4 ďalej:

Pacient má užívať 2 ml roztoku (20 mg) denne, čo zodpovedá štyrom stlačeniam z dávkovacej pumpy.

Udržiavacia dávka

Odporúčaná udržiavacia dávka je 20 mg denne.

Starší pacienti

Na základe klinických štúdií je dávka odporúčaná pre pacientov nad 65 rokov 20 mg denne (2 ml roztoku, čo zodpovedá štyrom stlačeniam z dávkovacej pumpy), ako bolo popísané vyššie.

Poškodenie obličiek:

U pacientov s mierne poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 50-80 ml/min) sa nevyžaduje úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkým obličkovým poškodením (klírens kreatinínu 30-

49 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne (1 ml roztoku, čo zodpovedá dvom stlačeniam z dávkovacej pumpy). Ak dávka je dobre tolerovaná minimálne 7 dní liečby, môže byť zvýšená až do 20 mg/deň podľa štandardnej titračnej schémy. U pacientov s ťažko poškodenou funkciou obličiek

(klírens kreatinínu 5-29 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne (1 ml roztoku, čo zodpovedá dvom stlačeniam z dávkovacej pumpy).

Poškodenie pečene:

U pacientov s mierne až stredne ťažkou poškodenou funkciou pečene (Child-Pugh A a Child-Pugh B) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s vážne poškodenou funkciou pečene nie sú dostupné údaje o užívaní memantínu. Podanie Ebixy sa neodporúča pacientom s ťažko poškodenou funkciou pečene.

Pediatrická populácia

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Liek Ebixa sa má užívať perorálne jedenkrát denne a to vždy v rovnakú dennú dobu. Roztok sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Roztok nesmie byť nalievaný alebo dávkovaný rovno do úst ani z fľašky a ani z pumpy, ale má sa dávkovať na lyžicu alebo do pohára s vodou pomocou dávkovacej pumpy.

Podrobný návod na prípravu a zaobchádzanie s liekom pozri v časti 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok, uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov s epilepsiou, so záchvatmi kŕčov v minulosti alebo s predispozičnými faktormi na epilepsiu sa odporúča opatrnosť.

Súčasnému užívaniu iných N-metyl-D-aspartát (NMDA)-antagonistov ako je amantadín, ketamín alebo dextrometorfán s memantínom sa má vyhýbať. Tieto látky účinkujú na ten istý receptorový systém ako memantín, preto pri ich súčasnom užívaní by mohli byť častejšie alebo výraznejšie nežiaduce reakcie (najmä týkajúce sa centrálnej nervovej sústavy (CNS)) (pozri tiež časť 4.5).

Niektoré faktory, ktoré môžu zvýšiť pH moču (pozri časť 5.2 „Eliminácia“), vyžadujú starostlivé sledovanie pacienta. Tieto faktory zahŕňajú drastické zmeny diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívny príjem alkalizujúcich žalúdočných pufrov. Močové pH sa môže zvýšiť tiež pri stavoch

renálnej tubulárnej acidózy (RTA) alebo pri ťažkých infekciách močového traktu bakteriálnymi kmeňmi Proteus.

Vo väčšine klinických štúdií boli vylúčení pacienti s nedávnym infarktom myokardu, dekompenzovaným kongestívnym srdcovým zlyhaním (NYHA III-IV) alebo nekontrolovanou hypertenziou. Dôsledkom toho je fakt, že k dispozícii je len obmedzené množstvo údajov a pacienti s týmito ochoreniami majú byť starostlivo sledovaní.

Pomocné látky: Roztok obsahuje sorbitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V dôsledku farmakologických efektov a mechanizmu účinku memantínu sa môžu objaviť nasledovné interakcie:

Mechanizmus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopamínergických agonistov

a anticholínergík môžu byť pri súčasnom užívaní NMDA-antagonistov, ako je memantín, zosilnené. Účinky barbiturátov alebo neuroleptík môžu byť naopak znížené. Súčasné podávanie memantínu a myorelaxancií, dantrolénu alebo baklofénu, môže modifikovať ich účinky

a vyžadovať úpravu dávok.

Musí sa vyhnúť súčasnému užitiu memantínu a amantadínu, a to pre riziko farmakotoxickej psychózy. Obe látky sú chemicky príbuzné NMDA-antagonistom. To isté môže platiť pre ketamín a dextrometorfán (pozri tiež časť 4.4). Existuje len jedna publikovaná kazuistika

o možnom riziku kombinácie memantínu a fenytoínu.

Iné liečivá, ako sú cimetidín, ranitidín, prokaínamid, chinidín, chinín a nikotín, ktoré používajú ten istý obličkový katiónový transportný systém ako amantadín, môžu tiež interagovať

s memantínom a viesť tak k potenciálnemu riziku zvýšených plazmatických hladín.

Ak sa memantín používa súčasne s hydrochlórotiazidom (HCT) alebo akoukoľvek kombináciou HCT, je tu možnosť zníženia sérovej hladiny HCT.

Pri postmarketingovom sledovaní boli zaznamenané ojedinelé prípady zvýšenia hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov užívajúcich súčasne warfarín. Aj keď priama súvislosť nebola potvrdená, u pacientov, ktorí sú súčasne liečení perorálnymi antikoagulanciami, sa doporučuje dôkladné sledovanie protrombínového času (INR).

Pri jednorazovej dávke vo farmakokinetických (FK) štúdiách u mladých zdravých dobrovoľníkov nebola pozorovaná žiadna významná interakcia liečiv memantínu s glyburidom/metformínom alebo s donepezilom.

V klinickej štúdii u mladých zdravých jedincov nebol pozorovaný žiaden významný účinok memantínu na farmakokinetiku galantamínu.

Memantín in vitro neinhibuje CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavín obsahujúcu monoxygenázu, epoxid hydrolázu alebo sulfatión.

4.6 Fertlita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne alebo je len obmedzené množstvo údajov o užívaní memantínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách naznačujú potenciál pre znížený vnútromaternicový rast pri expozičných hladinách identických alebo mierne vyšších ako u ľudí (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Memantín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

Nie je známe, či sa memantín u žien vylučuje do materského mlieka, ale ak vezmeme do úvahy lipofilitu tejto látky, je to pravdepodobné. Ženy, ktoré užívajú memantín, nemajú dojčiť.

Fertilita

Neboli zaznamenané žiadne nežiaduce reakcie memantínu na mužskú a ženskú plodnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba stredného až ťažkého stupňa samotná obvykle spôsobuje zhoršenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Navyše Ebixa má menší až stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, takže ambulantných pacientov je potrebné upozorniť, aby si dávali

špeciálny pozor.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinických štúdiách v miernej až ťažkej demencii, ktoré zahŕňali 1784 pacientov liečených liekom Ebixa a 1595 pacientov, ktorí užívali placebo, sa celkový výskyt nežiaducich účinkov pri liečbe liekom Ebixa nelíšil od výskytu pri placebe a nežiaduce účinky boli obvykle miernej až strednej závažnosti. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky s vyšším výskytom v skupine s Ebixou voči placebovej skupine boli závraty (6,3% voči 5,6%), bolesti hlavy (5,2% voči 3,9%), zápcha (4,6% voči 2,6%), ospalosť (3,4% voči 2,2%) a hypertenzia (4,1% voči 2,8%).

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Nasledujúce nežiaduce účinky v dole uvedenej tabuľke boli zozbierané z klinických štúdií s liekom Ebixa a z obdobia od jeho uvedenia na trh.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa tried orgánových systémov pri použití nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10000), neznáme (nedajú sa určiť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

TRIEDA ORGÁNOVÝCH

FREKVENCIA

NEŽIADUCE ÚČINKY

SYSTÉMOV

 

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Menej časté

Plesňové infekcie

 

 

 

Poruchy imunitného systému

Časté

Precitlivenosť na liek

 

 

 

Psychické poruchy

Časté

Ospalosť

 

Menej časté

Zmätenosť,

 

Menej časté

Halucinácie 1

 

Neznáme

Psychotické reakcie2

Poruchy nervového systému

Časté

Závraty

 

Časté

Porucha rovnováhy

 

Menej časté

Poruchy chôdze

 

Veľmi zriedkavé

Záchvaty

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté

Zlyhanie srdca

 

 

 

Poruchy ciev

Časté

Hypertenzia

 

Menej časté

Žilová

 

 

trombóza/tromboembólia

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a

Časté

Dyspnoe

mediastína

 

 

 

 

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté

Zápcha

 

Menej časté

Vracanie

 

Neznáme

Pankreatitída2

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté

Zvýšené hodnoty testov

 

 

pečeňových funkcií

 

Neznáme

Hepatitída

 

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste

Časté

Bolesti hlavy

podania

 

 

 

Menej časté

Únava

 

 

 

1Halucinácie boli pozorované hlavne u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej choroby.

2Ojedinelé prípady zaznamenané z post-marketingového sledovania.

Alzheimerova choroba býva sprevádzaná depresiou, samovražednými predstavami a suicídiom. V postmarketingovom sledovaní boli tieto reakcie hlásené u pacientov liečených Ebixou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických štúdií a post-marketingovej praxe sú dostupné len obmedzené skúsenosti s predávkovaním.

Symptómy

Pomerne široký interval predávkovania (od 200 mg do 105 mg/deň počas 3 dní, jednotlivo) je spojený buď s príznakmi ako sú únava, slabosť a/alebo hnačka, alebo so žiadnymi príznakmi. V prípadoch predávkovania nižšími dávkami ako 140 mg dávkou alebo neznámou dávkou sa u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (zmätenosť, ospanlivosť, somnolencia, závraty, nepokoj, agresivita, halucinácie a poruchy chôdze) a/alebo ťažkosti gastrointestinálneho pôvodu (vracanie a hnačka).

Vo veľmi extrémnom prípade predávkovania, pacient prežil perorálne užitú dávku v celkovom množstve 2000 mg memantínu s účinkami na centrálny nervový systém (kóma počas 10 dní, a neskôr diplopia a nepokoj). Pacientovi bola podaná symptomatická liečba a plazmaferéza. Pacient sa zotavil bez trvalých následkov na zdraví.

V inom prípade značného predávkovania pacient taktiež prežil a zotavil sa. Po užití 400 mg perorálnej dávky sa u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (ako je nepokoj, psychóza, zrakové halucinácie, stav pred vznikom kŕčov, ospalosť, stupor a bezvedomie).

Liečba

V prípade predávkovania má byť liečba symptomatická. Nie je dostupné žiadne špecifické antidotum pri intoxikácii alebo pri predávkovaní. Štandardné klinické postupy na odstránenie liečiva z tela, napr. výplach žalúdka, čierne uhlie (prerušenie možného entero- hepatálneho obehu), acidifikácia moču; nútená diuréza má byť používaná primerane .

V prípade náznakov a symptómov nadmernej celkovej stimulácie centrálnej nervovej sústavy (CNS), sa má starostlivo zvážiť symptomatická klinická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptiká. Iné lieky proti demencii, ATC kód: N06DX01.

Vzrastá množstvo dôkazov o tom, že porušená funkcia glutamátergickej neurotransmisie, najmä na NMDA-receptoroch, sa podieľa na vzniku príznakov aj na progresii ochorenia u neurodegeneratívnej demencie.

Memantín je na napätí závislý, nekompetitívny antagonista NMDA receptorov strednej afinity.

Zmierňuje účinky patologicky zvýšených tonických hladín glutamátu, ktoré môžu viesť k neuronálnej dysfunkcii.

Klinické štúdie

Pivotná monoterapeutická štúdia v populácii pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre mini mental state examination (MMSE) na začiatku liečby 3 – 14) zahŕňala 252 ambulantne liečených pacientov. Štúdia preukázala priaznivý účinok liečby memantínom v porovnaní s placebom po 6-tich mesiacoch (analýza pozorovaných prípadov - významnosť rozdielov pre CIBIC-plus (the clinician´s interview based impression of change):p=0,025; pre ADCS-ADLsev (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living):p=0,003; pre SIB (severe impairment battery): p=0,002).

Pivotná štúdia s memantínom v monoterapii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 10 – 22) zahŕňala 403 pacientov. U pacientov liečených memantínom bol pozorovaný štatisticky signifikantne lepší účinok v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo, v primárnych ukazovateľoch v 24. týždni prevodom hodnôt

z posledného dokumentovaného vyšetrenia (analýza LOCF): Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog): (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). V ďalšej monoterapeutickej štúdii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa bolo randomizovaných celkovo 470 pacientov

(celkové skóre MMSE na začiatku liečby 11 – 23). V prospektívne definovanej primárnej analýze nebola dosiahnutá štatistická významnosť v primárnom ukazovateli účinnosti v 24. týždni.

Meta-analýza pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre

MMSE < 20) zo šiestich, placebom kontrolovaných, 6-mesačných klinických štúdií vo fáze III. (vrátane monoterapeutických štúdií a štúdií s pacientmi na ustálenej dávke inihibítorov acetylcholínesterázy) preukázala štatisticky signifikantný účinok v prospech liečby memantínom v kognitívnej, globálnej a funkčnej oblasti. Pri identifikovaní pacientov so súčasným zhoršením vo všetkých troch oblastiach výsledky ukázali štatisticky signifikantný účinok memantínu v prevencii

zhoršenia. Až u dvojnásobného počtu pacientov na placebe v porovnaní s pacientmi na memantíne sa preukázalo zhoršenie vo všetkých troch oblastiach (21% voči 11%, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Memantín má absolútnu biodostupnosť približne 100%. Tmax je medzi 3 a 8 hodín. Nie sú dôkazy o tom, že by potrava ovplyvňovala absorpciu memantínu.

Distribúcia

Denné dávky 20 mg vedú k rovnovážnym plazmatickým koncentráciám memantínu v rozmedzí od 70

do 150 ng/ml (0,5-1 mol) s veľkými interindividuálnymi variáciami. Keď sa podávali denné dávky 5 až 30 mg, priemerný pomer cerebrospinálny likvor (CSF)/sérum bol vypočítaný na 0,52. Objem distribúcie je okolo 10 l/kg. Približne 45% memantínu sa viaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia

U ľudí je asi 80% cirkulujúceho memantínového materiálu prítomného v podobe materskej látky. Hlavnými metabolitmi u ľudí sú N-3,5-dimetyl-gludantán, izomerická zmes 4- a 6-hydroxy- memantínu a 1-nitrózo-3,5-dimetyl-adamantán. Žiaden z týchto metabolitov nevykazuje NMDA- antagonistickú aktivitu. In vitro sa nezistil metabolizmus, katalyzovaný niektorým z cytochrómov P- 450.

V štúdii s použitím perorálne podávaného 14C-memantínu vymizlo priemerne 84% dávky v priebehu

20 dní, pričom viac ako 99% sa vylúčilo obličkami.

Eliminácia

Memantín sa vylučuje monoexponenciálnym spôsobom s konečným t1/2 od 60 do 100 hodín.

U dobrovoľníkov s normálnymi funkciami obličiek dosahuje celkový klírens (Cltot) množstvo do 170 ml/min/1,73 m2 a časť celkového obličkového klírensu sa dosahuje tubulárnou sekréciou.

Obličkový transport zahŕňa tiež tubulárnu reabsorpciu, pravdepodobne sprostredkovanú katiónovými transportnými proteínmi. Rýchlosť obličkovej eliminácie memantínu môže byť za alkalických podmienok moču znížená, faktor zníženia sa pohybuje od 7 do 9 (pozri časť 4.4). Alkalizácia moču môže byť výsledkom drastických zmien diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívneho príjmu alkalizujúcich žalúdočných pufrov.

Linearita

Štúdie na dobrovoľníkoch demonštrovali lineárnu farmakokinetiku v dávkovom rozpätí 10 až 40 mg.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Pri dávke memantínu 20 mg denne hladiny memantínu v CSF zodpovedajú hodnote ki (ki=inhibičná konštanta) memantínu, ktorá je 0,5 mol v ľudskom frontálnom kortexe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V krátkodobých štúdiách u potkanov indukoval memantín, podobne ako iní NMDA-antagonisti, neuronálnu vakuolizáciu a nekrózu (Olneyho lézie) len po dávkach, vedúcich k veľmi vysokým sérovým koncentráciám. Ataxia a iné predklinické príznaky predchádzali vakuolizácii a nekróze. Keďže takéto účinky neboli pozorované v dlhodobých štúdiách u hlodavcov ani u nehlodavcov, klinický význam týchto zistení zostáva nejasný.

V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u hlodavcov a psov, ale nie u opíc, sa premenlivo pozorovali očné zmeny. Špecifické oftalmoskopické vyšetrenia v klinických štúdiách s memantínom však žiadne takéto zmeny neodhalili.

U hlodavcov sa pozorovala fosfolipidóza v pľúcnych makrofágoch v dôsledku nahromadenia memantínu v lyzozómoch. Tento účinok je známy aj u iných liečiv s kationovými amfifilickými vlastnosťami. Je možný vzťah medzi touto akumuláciou a vakuolizáciou pozorovanou v pľúcach. Tento účinok bol pozorovaný u hlodavcov len pri vysokých dávkach. Klinický význam týchto zistení je nejasný.

Pri štandardných vyšetreniach sa po testovaní memantínu nezistila žiadna genotoxicita.

V celoživotných štúdiách na myšiach a potkanoch sa nedokázala žiadna karcinogenita. Memantín nebol u potkanov a králikov teratogénny, dokonca ani pri dávkach toxických pre matku,

a nezaznamenali sa žiadne nežiaduce účinky memantínu na fertilitu. U potkanov sa zistilo zníženie rastu plodu pri expozičných hladinách, ktoré boli identické alebo mierne vyššie ako expozičné hladiny u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Káliumsorbát Sorbitol E420

Čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

Po otvorení sa musí obsah fľaše spotrebovať do 3 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30ºC.

Fľaša s osadenou dávkovacou pumpou sa môže umiestniť a prenášať iba vo zvislej polohe.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hnedé sklenené fľaše (Hydrolytická trieda III) obsahujúce 50 ml, 100 ml alebo 10 x 50 ml roztoku.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Pred prvým použitím dávkovacej pumpy sa odskrutkuje uzáver fľašky. Pri odstraňovaní uzáveru z fľašky, uzáver sa má otočiť v protismere hodinových ručičiek a úplne odskrutkovať (obr. 1).

Osadenie dávkovacej pumpy na fľašku:

Dávkovacia pumpa sa má vybrať z plastového vrecúška (obr. 2) a osadiť na vrch fľaše opatrným zasunutím plastovej hadičky do fľašky. Následne je potrebné dávkovaciu pumpu pridržať na hrdle fľašky a zaskrutkovať ju v smere hodinových ručičiek, až kým nebude pevne držať (obr. 3).

Dávkovacia pumpa pred plánovaným používaním sa zaskrutkuje len raz a to pred začatím používania, potom sa už nesmie viac odskrutkovať.

Použitie dávkovacej pumpy pri dávkovaní:

Hlavica dávkovacej pumpy má dve polohy a je ľahko otáčateľná – do protismeru hodinových ručičiek (odomknutá poloha) a v smere hodinových ručičiek (uzamknutá poloha). Hlavica dávkovacej pumpy sa nemá stláčať nadol pokiaľ je v uzamknutej polohe. Roztok sa môže dávkovať len v odomknutej polohe. Pri dávkovaní je potrebné otočiť hlavicu dávkovacej pumpy v smere šípky o jednu osminu otočenia až do pocítenia odporu (obr. 4).

Dávkovacia pumpa je potom pripravená na použitie.

Príprava dávkovacej pumpy:

Dávkovacia pumpa pri prvom použití nebude dávkovať správne množstvo ústneho roztoku. Preto sa musí pumpa pripraviť stláčaním hlavice dávkovacej pumpy úplne nadoraz, päťkráť za sebou (obr. 5).

Takto dávkovaný roztok má byť znehodnotený. Od nasledujúceho použitia dávkovacej pumpy stlačením smerom nadol nadoraz (ekvivalent jednej dávky), sa už uvoľní správna dávka roztoku (1 dávka predstavuje 0,5 ml orálneho roztoku a obsahuje 5 mg liečiva memantínchloridu; obr. 6).

Správne používanie dávkovacej pumpy:

Fľaška sa má umiestniť na vodorovný povrch, napríklad na stôl a má sa používať len vo vertikálnej polohe. Pri dávkovaní roztoku sa má držať pohár s trochou vody alebo lyžica pod otvorom hlavice dávkovacej pumpy. Potom pevným a rovnomerným spôsobom sa hlavica má stláčať nadol (nie príliš pomaly) až nadoraz (obr. 7 a 8).

Hlavica dávkovacej pumpy sa potom môže uvoľniť a je pripravená na ďalšie dávkovanie.

Dávkovacia pumpa sa môže používať len s roztokom memantínchloridu, vo flaške na to určenej a nie s inými liečivami alebo nádobami. Ak pumpa nefunguje ako popisuje návod, pacient sa má poradiť so svojím lekárom alebo lekárnikom. Po ukončení dávkovania má byť dávkovacia pumpa v uzamknutej polohe.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Dánsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/02/219/005-006

EU/1/02/219/013

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:15 Máj 2002

Dátum posledného predĺženia: 15 Máj 2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Ebixa 5 mg filmom obalené tablety.

Ebixa 10 mg filmom obalené tablety.

Ebixa 15 mg filmom obalené tablety.

Ebixa 20 mg filmom obalené tablety.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg memantínchloridu, čo zodpovedá 4,15 mg memantínu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg memantínchloridu, čo zodpovedá 8,31 mg memantínu. Každá filmom obalená tableta obsahuje 15 mg memantínchloridu, čo zodpovedá 12,46 mg memantínu. Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg memantínchloridu, čo zodpovedá 16,62 mg memantínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

5 mg filmom obalené tablety sú biele až šedobiele, oválne, podlhovasté filmom obalené tablety s odtlačkom „5“ na jednej strane a odtlačkom „MEM“ na druhej strane.

10 mg filmom obalené tablety sú svetložlté až žlté, oválne filmom obalené tablety s deliacou ryhou a s odtlačkom „1 0“ na jednej strane a odtlačkom „M M“ na druhej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

15 mg filmom obalené tablety sú oranžové až šedo-oranžové, oválne, podlhovasté filmom obalené tablety s odtlačkom „15“ na jednej strane a odtlačkom „MEM“ na druhej strane.

20 mg filmom obalené tablety sú bledo-červenéšedo-červené, oválne, podlhovasté filmom obalené tablety s odtlačkom „20“ na jednej strane a odtlačkom „MEM“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba dospelých pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a sledovať lekár, skúsený v diagnostike a liečbe Alzheimerovej demencie.

Dávkovanie

Terapia sa má začať len vtedy, ak je opatrovník schopný pravidelne kontrolovať, ako pacient užíva lieky. Diagnóza má byť stanovená podľa súčasných diagnostických odporúčaní. Tolerancia a dávkovanie memantínu majú byť pravidelne prehodnocované, pokiaľ možno do troch mesiacov po začatí liečby. Ďalej má byť klinický prínos memantínu a tolerancia liečby vyhodnocovaná v pravidelných intervaloch podľa aktuálnych terapeutických postupov. V udržiavacej liečbe sa môže pokračovať, pokiaľ je pre pacienta prínosom a zároveň liečbu memantínom toleruje. Prerušenie liečby memantínom sa má zvážiť v prípade, keď nebude prítomný preukázateľný terapeutický prínos alebo pacient nebude tolerovať liečbu.

Dospelí

Titrácia dávky

Odporúčaná počiatočná dávka je 5 mg denne, ktorá sa postupne počas prvých 4 týždňov liečby zvyšuje nasledovne tak, aby sa dosiahla udržiavacia dávka

Týždeň č. 1 (deň 1-7)

Pacient má užívať jednu 5 mg filmom obalenú tabletu denne (bielu až šedo-bielu, oválnu, podlhovastú) po dobu 7 dní.

Týždeň č. 2 (deň 8-14)

Pacient má užívať jednu 10 mg filmom obalenú tabletu denne (svetložltú až žltú, oválneho tvaru) po dobu 7 dní.

Týždeň č. 3 (deň 15-21)

Pacient má užívať jednu 15 mg filmom obalenú tabletu (šedo-oranžovú, oválnu, podlhovastú) po dobu 7 dní.

Týždeň č. 4 (deň 22-28)

Pacient má užívať jednu 20 mg filmom obalenú tabletu denne (šedo-červenú, oválnu, podlhovastú) po dobu 7 dní.

Maximálna odporúčaná dávka je 20 mg denne.

Udržiavacia dávka

Odporúčaná udržiavacia dávka je 20 mg denne.

Starší pacienti

Na základe klinických štúdií je dávka odporúčaná pre pacientov nad 65 rokov 20 mg denne (20 mg jedenkrát denne), ako bolo popísané vyššie.

Poškodenie obličiek:

U pacientov s mierne poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 50-80 ml/min) sa nevyžaduje úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkým obličkovým poškodením (klírens kreatinínu

30-49 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne. Ak dávka je dobre tolerovaná minimálne 7 dní liečby, môže byť zvýšená až do 20 mg/deň podľa štandardnej titračnej schémy. U pacientov s ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 5-29 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne.

Poškodenie pečene:

U pacientov s mierne až stredne ťažkou poškodenou funkciou pečene (Child-Pugh A a Child-Pugh B) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s ťažko poškodenou funkciou pečene nie sú dostupné údaje o užívaní memantínu.

Pediatrická populácia:

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Liek Ebixa sa má podávať perorálne jedenkrát denne a má sa užívať vždy v rovnakú dennú dobu.

Filmom obalené tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok, uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov s epilepsiou, so záchvatmi kŕčov v minulosti alebo s predispozičnými faktormi na epilepsiu sa odporúča opatrnosť.

Súčasnému užívaniu N-metyl-D-aspartát (NMDA)-antagonistov ako je amantadín, ketamín alebo dextrometorfán s memantínom sa má vyhýbať. Tieto látky účinkujú na ten istý receptorový systém ako memantín, preto pri ich súčasnom užívaní by mohli byť častejšie alebo výraznejšie nežiaduce reakcie

(najmä týkajúce sa centrálneho nervového systému (CNS)) (pozri tiež časť 4.5).

Niektoré faktory, ktoré môžu zvýšiť pH moču (pozri časť 5.2 „Eliminácia“), vyžadujú starostlivé sledovanie pacienta. Tieto faktory zahŕňajú drastické zmeny diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívny príjem alkalizujúcich žalúdočných pufrov. Močové pH sa môže zvýšiť tiež pri stavoch renálnej tubulárnej acidózy (RTA) alebo pri ťažkých infekciách močového traktu bakteriálnymi kmeňmi Proteus.

Vo väčšine klinických štúdií boli vylúčení pacienti s nedávnym infarktom myokardu, dekompenzovaným kongestívnym srdcovým zlyhaním (NYHA III-IV) alebo nekontrolovanou hypertenziou. Dôsledkom toho je fakt, že k dispozícii je len obmedzené množstvo údajov a pacienti s týmito ochoreniami majú byť starostlivo sledovaní.

4.5 Liekové a iné interakcie

V dôsledku farmakologických efektov a mechanizmu účinku memantínu sa môžu objaviť nasledovné interakcie:

Mechanizmus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopamínergických agonistov

a anticholínergík môžu byť pri súčasnom užívaní NMDA-antagonistov, ako je memantín, zosilnené. Účinky barbiturátov alebo neuroleptík môžu byť naopak znížené. Súčasné podávanie memantínu a myorelaxancií, dantrolénu alebo baklofénu, môže modifikovať ich účinky

a vyžadovať úpravu dávok.

Musí sa vyhnúť súčasnému užitiu memantínu a amantadínu, a to pre riziko farmakotoxickej psychózy. Obe látky sú chemicky príbuzné NMDA-antagonistom. To isté môže platiť pre ketamín a dextrometorfán (pozri tiež časť 4.4). Existuje len jedna publikovaná kazuistika

o možnom riziku kombinácie memantínu a fenytoínu.

Iné liečivá, ako sú cimetidín, ranitidín, prokaínamid, chinidín, chinín a nikotín, ktoré používajú ten istý obličkový katiónový transportný systém ako amantadín, môžu tiež interagovať

s memantínom a viesť tak k potenciálnemu riziku zvýšených plazmatických hladín.

Ak sa memantín používa súčasne s hydrochlórotiazidom (HCT) alebo akoukoľvek kombináciou HCT, je tu možnosť zníženia sérovej hladiny HCT.

Pri postmarketingovom sledovaní boli zaznamenané ojedinelé prípady zvýšenia hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov užívajúcich súčasne warfarín. Aj keď priama súvislosť nebola potvrdená, u pacientov, ktorí sú súčasne liečení perorálnymi antikoagulanciami, sa doporučuje dôkladné sledovanie protrombínového času (INR).

Pri jednorazovej dávke vo farmakokinetických (FK) štúdiách u mladých zdravých dobrovoľníkov nebola pozorovaná žiadna významná interakcia liečiv memantínu s glyburidom/metformínom alebo s donepezilom.

V klinickej štúdii u mladých zdravých jedincov nebol pozorovaný žiaden významný účinok memantínu na farmakokinetiku galantamínu.

Memantín in vitro neinhibuje CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavín obsahujúcu monoxygenázu, epoxid hydrolázu alebo sulfatión.

4.6 Fertlita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne alebo je len obmedzené množstvo údajov o užívaní memantínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách naznačujú potenciál pre znížený vnútromaternicový rast pri expozičných hladinách identických alebo mierne vyšších ako u ľudí (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Memantín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

Nie je známe, či sa memantín u žien vylučuje do materského mlieka, ale ak vezmeme do úvahy lipofilitu tejto látky, je to pravdepodobné. Ženy, ktoré užívajú memantín, nemajú dojčiť.

Fertilita

Neboli zaznamenané žiadne nežiaduce reakcie memantínu na mužskú a ženskú plodnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba stredného až ťažkého stupňa samotná obvykle spôsobuje zhoršenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Navyše Ebixa má menší až stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, takže ambulantných pacientov je potrebné upozorniť, aby si dávali

špeciálny pozor.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinických štúdiách v miernej až ťažkej demencii, ktoré zahŕňali 1784 pacientov liečených liekom Ebixa a 1595 pacientov, ktorí užívali placebo, sa celkový výskyt nežiaducich účinkov pri liečbe liekom Ebixa nelíšil od výskytu pri placebe a nežiaduce účinky boli obvykle miernej až strednej závažnosti. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky s vyšším výskytom v skupine s Ebixou voči placebovej skupine boli závraty (6,3% voči 5,6%), bolesti hlavy (5,2% voči 3,9%), zápcha (4,6% voči 2,6%), ospalosť (3,4% voči 2,2%) a hypertenzia (4,1% voči 2,8%).

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Nasledujúce nežiaduce účinky v dole uvedenej tabuľke boli zozbierané z klinických štúdií s liekom Ebixa a z obdobia od jeho uvedenia na trh.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa orgánových systémov pri použití nasledovnej konvencie: veľmi

časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10000 až

<1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10000), neznáme (nedajú sa určiť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

TRIEDA ORGÁNOVÝCH

FREKVENCIA

NEŽIADUCE ÚČINKY

SYSTÉMOV

 

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Menej časté

Plesňové infekcie

 

 

 

Poruchy imunitného systému

Časté

Precitlivenosť na liek

 

 

 

Psychické poruchy

Časté

Ospalosť

 

Menej časté

Zmätenosť,

 

Menej časté

Halucinácie 1

 

Neznáme

Psychotické reakcie2

Poruchy nervového systému

Časté

Závraty

 

Časté

Porucha rovnováhy

 

Menej časté

Poruchy chôdze

 

Veľmi zriedkavé

Záchvaty

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté

Zlyhanie srdca

 

 

 

Poruchy ciev

Časté

Hypertenzia

 

Menej časté

Žilová

 

 

trombóza/tromboembólia

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a

Časté

Dyspnoe

mediastína

 

 

 

 

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté

Zápcha

 

Menej časté

Vracanie

 

Neznáme

Pankreatitída2

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté

Zvýšené hodnoty testov

 

 

pečeňových funkcií

 

Neznáme

Hepatitída

 

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste

Časté

Bolesti hlavy

podania

 

 

 

Menej časté

Únava

 

 

 

1 Halucinácie boli pozorované hlavne u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej choroby. 2Ojedinelé prípady zaznamenané z post-marketingového sledovania.

Alzheimerova choroba býva sprevádzaná depresiou, samovražednými predstavami a suicídiom. V postmarketingovom sledovaní boli tieto reakcie hlásené u pacientov liečených Ebixou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických štúdií a post-marketingovej praxe sú dostupné len obmedzené skúsenosti s predávkovaním.

Symptómy

Pomerne široký interval predávkovania (od 200 mg do 105 mg/deň počas 3 dní, jednotlivo) je spojený buď s príznakmi ako sú únava, slabosť a/alebo hnačka, alebo so žiadnymi príznakmi. V prípadoch predávkovania nižšími dávkami ako 140 mg dávkou alebo neznámou dávkou sa u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (zmätenosť, ospanlivosť, somnolencia, závraty, nepokoj, agresivita, halucinácie a poruchy chôdze) a/alebo ťažkosti gastrointestinálneho pôvodu (vracanie a hnačka).

Vo veľmi extrémnom prípade predávkovania, pacient prežil perorálne užitú dávku v celkovom množstve 2000 mg memantínu s účinkami na centrálny nervový systém (kóma počas 10 dní, a neskôr diplopia a nepokoj). Pacientovi bola podaná symptomatická liečba a plazmaferéza. Pacient sa zotavil bez trvalých následkov na zdraví.

V inom prípade značného predávkovania pacient taktiež prežil a zotavil sa. Po užití 400 mg perorálnej dávky sa u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (ako je nepokoj, psychóza, zrakové halucinácie, stav pred vznikom kŕčov, ospalosť, stupor a bezvedomie).

Liečba

V prípade predávkovania má byť liečba symptomatická. Nie je dostupné žiadne špecifické antidotum pri intoxikácii alebo pri predávkovaní. Štandardné klinické postupy na odstránenie liečiva z tela, napr. výplach žalúdka, čierne uhlie (prerušenie možného entero- hepatálneho obehu), acidifikácia moču; nútená diuréza má byť používaná primerane .

V prípade náznakov a symptómov nadmernej celkovej stimulácie centrálneho nervového systému

(CNS), sa má starostlivo zvážiť symptomatická klinická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptiká. Iné lieky proti demencii, ATC kód: N06DX01.

Vzrastá množstvo dôkazov o tom, že porušená funkcia glutamátergickej neurotransmisie, najmä na NMDA-receptoroch, sa podieľa na vzniku príznakov aj na progresii ochorenia u neurodegeneratívnej demencie.

Memantín je na napätí závislý, nekompetitívny antagonista NMDA receptorov strednej afinity.

Zmierňuje účinky patologicky zvýšených tonických hladín glutamátu, ktoré môžu viesť k neuronálnej dysfunkcii.

Klinické štúdie

Pivotná monoterapeutická štúdia v populácii pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre mini mental state examination (MMSE) na začiatku liečby 3 – 14) zahŕňala 252 ambulantne liečených pacientov. Štúdia preukázala priaznivý účinok liečby memantínom v porovnaní s placebom po 6-tich mesiacov (analýza pozorovaných prípadov - významnosť rozdielov pre CIBIC-plus (the clinician´s interview based impression of change): p=0,025; pre ADCS-ADLsev (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living): p=0,003; pre SIB (severe impairment battery): p=0,002).

Pivotná štúdia s memantínom v monoterapii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 10 – 22) zahŕňala 403 pacientov. U pacientov liečených memantínom bol pozorovaný štatisticky signifikantne lepší účinok v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo, v primárnych ukazovateľoch v 24. týždni prevodom hodnôt

z posledného dokumentovaného vyšetrenia (analýza LOCF): Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog) :(p=0,003) a CIBIC-plus :(p=0,004). V ďalšej monoterapeutickej štúdii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa bolo randomizovaných celkovo 470 pacientov (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 11-23). V prospektívne definovanej primárnej analýze nebola dosiahnutá štatistická významnosť v primárnom ukazovateli účinnosti v 24. týždni.

Meta-analýza pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre

MMSE < 20) zo šiestich, placebom kontrolovaných, 6-mesačných klinických štúdií vo fáze III. (vrátane monoterapeutických štúdií a štúdií s pacientmi na ustálenej dávke inihibítorov acetylcholínesterázy) preukázala štatisticky signifikantný účinok v prospech liečby memantínom v kognitívnej, globálnej a funkčnej oblasti. Pri identifikovaní pacientov so súčasným zhoršením vo všetkých troch oblastiach výsledky ukázali štatisticky signifikantný účinok memantínu v prevencii

zhoršenia. Až u dvojnásobného počtu pacientov na placebe v porovnaní s pacientmi na memantíne sa preukázalo zhoršenie vo všetkých troch oblastiach (21% voči 11%, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Memantín má absolútnu biodostupnosť približne 100%. Tmax je medzi 3 a 8 hodín. Nie sú dôkazy o tom, že by potrava ovplyvňovala absorpciu memantínu.

Distribúcia

Denné dávky 20 mg vedú k rovnovážnym plazmatickým koncentráciám memantínu v rozmedzí od 70

do 150 ng/ml (0,5-1 mol) s veľkými interindividuálnymi variáciami. Keď sa podávali denné dávky 5 až 30 mg, priemerný pomer cerebrospinálny likvor (CSF)/sérum bol vypočítaný na 0,52. Objem distribúcie je okolo 10 l/kg. Približne 45% memantínu sa viaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia

U ľudí je asi 80% cirkulujúceho memantínového materiálu prítomného v podobe materskej látky. Hlavnými metabolitmi u ľudí sú N-3,5-dimetyl-gludantán, izomerická zmes 4- a 6-hydroxy-memantínu a 1-nitrózo-3,5-dimetyl-adamantán. Žiaden z týchto metabolitov nevykazuje NMDA-antagonistickú aktivitu. In vitro sa nezistil metabolizmus, katalyzovaný niektorým

z cytochrómov P-450.

V štúdii s použitím perorálne podávaného 14C-memantínu vymizlo priemerne 84% dávky v priebehu

20 dní, pričom viac ako 99% sa vylúčilo obličkami.

Eliminácia

Memantín sa vylučuje monoexponenciálnym spôsobom s konečným t1/2 od 60 do 100 hodín.

U dobrovoľníkov s normálnymi funkciami obličiek dosahuje celkový klírens (Cltot) množstvo do 170 ml/min/1,73 m2 a časť celkového obličkového klírensu sa dosahuje tubulárnou sekréciou.

Obličkový transport zahŕňa tiež tubulárnu reabsorpciu, pravdepodobne sprostredkovanú katiónovými transportnými proteínmi. Rýchlosť obličkovej eliminácie memantínu môže byť za alkalických podmienok moču znížená, faktor zníženia sa pohybuje od 7 do 9 (pozri časť 4.4). Alkalizácia moču môže byť výsledkom drastických zmien diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívneho príjmu alkalizujúcich žalúdočných pufrov.

Linearita: Štúdie na dobrovoľníkoch demonštrovali lineárnu farmakokinetiku v dávkovom rozpätí 10 až 40 mg.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Pri dávke memantínu 20 mg denne hladiny memantínu v CSF zodpovedajú hodnote ki (ki=inhibičná konštanta) memantínu, ktorá je 0,5 mol v ľudskom frontálnom kortexe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V krátkodobých štúdiách u potkanov indukoval memantín, podobne ako iní NMDA-antagonisti, neuronálnu vakuolizáciu a nekrózu (Olneyho lézie) len po dávkach, vedúcich k veľmi vysokým sérovým koncentráciám. Ataxia a iné predklinické príznaky predchádzali vakuolizácii a nekróze. Keďže takéto účinky neboli pozorované v dlhodobých štúdiách u hlodavcov ani u nehlodavcov, klinický význam týchto zistení zostáva nejasný.

V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u hlodavcov a psov, ale nie u opíc, sa premenlivo pozorovali očné zmeny. Špecifické oftalmoskopické vyšetrenia v klinických štúdiách s memantínom však žiadne takéto zmeny neodhalili.

U hlodavcov sa pozorovala fosfolipidóza v pľúcnych makrofágoch v dôsledku nahromadenia memantínu v lyzozómoch. Tento účinok je známy aj u iných liečivs kationovými amfifilickými vlastnosťami. Je možný vzťah medzi touto akumuláciou a vakuolizáciou pozorovanou v pľúcach. Tento účinok bol pozorovaný u hlodavcov len pri vysokých dávkach. Klinický význam týchto zistení je nejasný.

Pri štandardných vyšetreniach sa po testovaní memantínu nezistila žiadna genotoxicita.

V celoživotných štúdiách na myšiach a potkanoch sa nedokázala žiadna karcinogenita. Memantín nebol u potkanov a králikov teratogénny, dokonca ani pri dávkach toxických pre matku,

a nezaznamenali sa žiadne nežiaduce účinky memantínu na fertilitu. U potkanov sa zistilo zníženie rastu plodu pri expozičných hladinách, ktoré boli identické alebo mierne vyššie ako expozičné hladiny u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety pri 5/10/15/20 mg filmom obalených tabletách mikrokryštalická celulóza

kroskarmelóza sodná soľ koloidný oxid kremičitý magnéziumstearát

Obal tablety pri 5/10/15/20 mg filmom obalených tabletách hypromelóza

makrogol 400 oxid titaničitý

Doplnkové pre 10 mg filmom obalené tablety žtý oxid železitý

Doplnkové pre 15 mg a 20 mg filmom obalené tablety

žtý a červený oxid železitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Každé balenie obsahuje 28 filmom obalených tabliet v 4 PVDC/PE/PVC/Al blistroch alebo PP/Al blistroch so 7 filmom obalenými tabletami s 5 mg, 7 filmom obalenými tabletami s 10 mg, 7 filmom obalenými tabletami s 15 mg a 7 filmom obalenými tabletami s 20 mg.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Dánsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/02/219/022

EU/1/02/219/036

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15 Máj 2002

Dátum posledného predĺženia: 15 Máj 2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis