Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ebymect (dapagliflozin propanediol monohydrate...) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - A10BD15

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuEbymect
Kód ATC klasifikácieA10BD15
Látkadapagliflozin propanediol monohydrate / metformin hydrochloride
VýrobcaAstraZeneca AB

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Ebymect 5 mg/850 mg filmom obalené tablety

Ebymect 5 mg/1 000 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Ebymect 5 mg/850 mg filmom obalené tablety

Každá tableta obsahuje monohydrát dapagliflozín propándiolu, čo zodpovedá 5 mg dapagliflozínu a 850 mg metformíniumchloridu.

Ebymect 5 mg/1 000 mg filmom obalené tablety

Každá tableta obsahuje monohydrát dapagliflozín propándiolu, čo zodpovedá 5 mg dapagliflozínu a 1 000 mg metformíniumchloridu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Ebymect 5 mg/850 mg filmom obalené tablety

Hnedé, bikonvexné, 9,5 x 20 mm oválne filmom obalené tablety s vyrytým označením „5/850“ na jednej strane a „1067“ na druhej strane.

Ebymect 5 mg/1 000 mg filmom obalené tablety

Žlté, bikonvexné, 10,5 x 21,5 mm oválne filmom obalené tablety s vyrytým označením „5/1000“ na jednej strane a „1069“ na druhej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Ebymect je indikovaný u dospelých vo veku 18 rokov a starších s diabetes mellitus typu 2 ako doplnok k diéte a cvičeniu na zlepšenie kontroly glykémie

u pacientov nedostatočne kontrolovaných ich maximálnou tolerovanou dávkou samotného metformínu,

v kombinácii s inými liekmi znižujúcimi hladinu glukózy vrátane inzulínu, u pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom a týmito liekmi (dostupné údaje o rôznych kombináciách pozri časti 4.4, 4.5 a 5.1),

u pacientov, ktorí už sú liečení kombináciou jednotlivých tabliet dapagliflozínu a metformínu.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí s normálnou funkciou obličiek (GFR ≥ 90 ml/min)

U pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom v monoterapii alebo metformínom v kombinácii s inými liekmi znižujúcimi hladinu glukózy vrátane inzulínu

Odporúčaná dávka je jedna tableta dvakrát denne. Každá tableta obsahuje fixnú dávku dapagliflozínu a metformínu (pozri časť 2). Pacienti nedostatočne kontrolovaní samotným metformínom alebo metformínom v kombinácii s inými liekmi znižujúcimi hladinu glukózy vrátane inzulínu majú dostať celkovú dennú dávku lieku Ebymect zodpovedajúcu 10 mg dapagliflozínu plus celkovú dennú dávku metformínu alebo najbližšiu terapeuticky vhodnú dávku, ktorú už pacient užíva. Keď sa Ebymect používa v kombinácii s inzulínom alebo inzulínové sekretagogum ako je sulfonylurea, môže sa zvážiť nižšia dávka inzulínu alebo sulfonylurey na zníženie rizika hypoglykémie (pozri časti 4.5 a 4.8).

U pacientov, ktorí prechádzajú z kombinácie jednotlivých tabliet dapagliflozínu a metformínu

Pacienti, ktorí prechádzajú z kombinácie jednotlivých tabliet dapagliflozínu (celková denná dávka 10 mg) a metformínu na Ebymect majú dostať rovnakú dennú dávku dapagliflozínu a metformínu, ktorú už pacient užíva, alebo najbližšiu terapeuticky vhodnú dávku metformínu.

Osobitné skupiny pacientov Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek, GFR 60 - 89 ml/min, sa úprava dávkovania neodporúča. Maximálna denná dávka je 3 000 mg metformínu a má sa rozdeliť do 2 – 3 denných dávok. Vzhľadom na zhoršovanie funkcie obličiek sa však môže zvážiť zníženie dávky. Ak nie je dostupná príslušná sila Ebymectu, namiesto kombinácie fixnej dávky použite jednotlivé monozložky.

Pred začatím liečby metformínom a minimálne raz ročne po jej začatí je potrebné vyhodnotiť GFR. U pacientov so zvýšeným rizikom ďalšej progresie poruchy funkcie obličiek a u starších osôb je potrebné funkciu obličiek hodnotiť častejšie, napr. každé 3-6 mesiacov.

Ebymect sa neodporúča používať u pacientov s GFR < 60 ml/min (pozri časť 4.4). Účinnosť dapagliflozínu závisí od funkcie obličiek a je znížená u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a účinnosť pravdepodobne chýba u pacientov so závažnou funkciou obličiek.

Porucha funkcie pečene

Tento liek sa nesmie používať u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

Vzhľadom na to, že metformín sa z časti eliminuje obličkami a pretože u starších pacientov je väčšia pravdepodobnosť, že majú zníženú funkciu obličiek, tento liek sa má so stúpajúcim vekom používať s opatrnosťou. Monitorovanie funkcie obličiek je potrebné na to, aby napomohlo zabrániť laktátovej acidóze spojenej s metformínom, obzvlášť u starších pacientov (pozri časti 4.3 a 4.4). Pri dapagliflozíne sa má sa vziať do úvahy riziko deplécie objemu (pozri časti 4.4 a 5.2). Vzhľadom na obmedzenú terapeutickú skúsenosť s dapagliflozínom u pacientov vo veku 75 rokov a starších sa začatie liečby u tejto populácie neodporúča.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Ebymect u detí a dospievajúcich vo veku od narodenia až < 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Ebymect sa má podávať dvakrát denne s jedlom, aby sa obmedzili gastrointestinálne nežiaduce reakcie spojené s metformínom.

4.3Kontraindikácie

Ebymect je kontraindikovaný u pacientov:

-s precitlivenosťou na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1;

-s akýkoľvek typom akútnej metabolickej acidózy (ako napríklad laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza);

-s diabetickou prekómou;

-so závažným zlyhaním obličiek (GFR < 30 ml/min) (pozri časti 4.4 a 5.2);

-s akútnymi stavmi, ktoré môžu zmeniť funkciu obličiek, ako je:

-dehydratácia,

-ťažká infekcia,

-šok;

-s akútnym alebo chronickým ochorením, ktoré môže spôsobiť hypoxiu tkaniva, ako je:

-zlyhanie srdca alebo dýchania,

-nedávny infarkt myokardu,

-šok;

-s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2);

-s akútnou otravou alkoholom, alkoholizmom (pozri časť 4.5).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Ebymect sa nemá používať u pacientov s diabetom typu 1 alebo na liečbu diabetickej ketoacidózy.

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza, veľmi zriedkavá, ale závažná metabolická komplikácia, ktorá sa najčastejšie vyskytuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek alebo pri kardiorespiračnom ochorení či sepse. Akumulácia metformínu sa objavuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek a zvyšuje riziko laktátovej acidózy.

V prípade dehydratácie (závažná hnačka alebo vracanie, horúčka alebo znížený príjem tekutín) je potrebné dočasne prerušiť podávanie Ebymectu a odporúča sa kontaktovať zdravotníckeho pracovníka.

Lieky, ktoré môžu akútne narušiť funkciu obličiek (ako napríklad antihypertenzíva, diuretiká a NSAID), sa majú u pacientov liečených metformínom začať podávať s opatrnosťou. Ďalšie rizikové faktory laktátovej acidózy sú nadmerné požívanie alkoholu, hepatálna insuficiencia, nedostatočne kontrolovaný diabetes mellitus, ketóza, dlhotrvajúce hladovanie a akékoľvek stavy spojené s hypoxiou, ako aj súbežné používanie liekov, ktoré môžu spôsobiť laktátovú acidózu (pozri časti 4.3 a 4.5).

Pacienti a/alebo ošetrovatelia musia byť informovaní o riziku laktátovej acidózy. Laktátová acidóza je charakterizovaná acidotickým dyspnoe, bolesťou brucha, svalovými kŕčmi, asténiou a hypotermiou, po ktorých nasleduje kóma. V prípade podozrenia na výskyt príznakov musí pacient prestať užívať Ebymect a vyhľadať okamžité lekárske ošetrenie. Diagnostickými laboratórnymi nálezmi sú znížená hodnota pH krvi (< 7,35), zvýšené plazmatické hladiny laktátu (>5 mmol/l) a zvýšená aniónová medzera a pomer laktátu/pyruvátu.

Funkcia obličiek

Účinnosť dapagliflozínu, zložky tohto lieku, závisí od funkcie obličiek a účinnosť je znížená

u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a pravdepodobne absentuje u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek. Tento liek sa preto neodporúča používať u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek (pacienti s GFR < 60 ml/min) (pozri časť 4.2).

Metformín sa vylučuje obličkami a stredne ťažká až ťažká insuficiencia obličiek zvyšuje riziko laktátovej acidózy (pozri časť 4.4).

Funkcia obličiek má byť vyšetrená:

Pred začatím liečby a potom v pravidelných intervaloch (pozri časti 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).

Pri funkcii obličiek s GFR hladinami približujúcimi sa k stredne závažnej poruche funkcie obličiek a u starších pacientov najmenej 2 až 4 krát za rok.

Pred začatím súbežného užívania liekov, ktoré môžu znížiť funkciu obličiek, a potom v pravidelných intervaloch.

Ak funkcia obličiek klesne pod GFR < 60 ml/min, liečba sa má ukončiť.

Metformín je kontraindikovaný u pacientov s GFR < 30 ml/min a v prípade výskytu stavov, pri ktorých dochádza k zmene funkcie obličiek, je potrebné ho dočasne prestať podávať, pozri časť 4.3.

Znížená funkcia obličiek u starších pacientov je častá a asymptomatická. V situáciách, v ktorých môže dôjsť k poškodeniu funkcie obličiek, napríklad na začiatku antihypertenzívnej liečby alebo liečby diuretikami alebo na začiatku liečby NSA, je potrebná osobitná opatrnosť.

Použitie u pacientov s rizikom deplécie objemu, hypotenziou a/alebo s nerovnováhou elektrolytov Vzhľadom na mechanizmus účinku, dapagliflozín zvyšuje diurézu spojenú s miernym poklesom krvného tlaku (pozri časť 5.1), ktorá môže byť výraznejšia u pacientov s vysokými koncentráciami glukózy v krvi.

Tento liek sa neodporúča používať u pacientov užívajúcich slučkové diuretiká (pozri časť 4.5) alebo u pacientov s depléciou objemu, napr. z dôvodu akútneho ochorenia (ako je gastrointestinálne ochorenie).

Opatrnosť je potrebná u pacientov, u ktorých by dapagliflozínom navodený pokles krvného tlaku mohol predstavovať riziko, ako sú pacienti so známym kardiovaskulárnym ochorením, pacienti na antihypertenznej liečbe s hypotenziou v anamnéze alebo starší pacienti.

U pacientov užívajúcich tento liek, v prípade pridružených stavov, ktoré môžu viesť k deplécii objemu, sa odporúča starostlivo sledovať stav objemu (napr. fyzikálne vyšetrenie, merania krvného tlaku, laboratórne vyšetrenia vrátane hematokritu) a elektrolytov. U pacientov, u ktorých sa vyvinula deplécia objemu, sa odporúča dočasné prerušenie liečby týmto liekom pokiaľ sa deplécia neupraví (pozri časť 4.8).

Diabetická ketoacidóza

V klinickom skúšaní a po uvedení lieku na trh u pacientov liečených inhibítormi SGLT2, vrátane dapagliflozínu, boli hlásené zriedkavé prípady diabetickej ketoacidózy (DKA), vrátane život ohrozujúcich prípadov. V mnohých prípadoch bol prejav tohto stavu atypický s len mierne zvýšenými hodnotami glukózy v krvi, do 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie je známe, či sa DKA vyskytuje s vyššou pravdepodobnosťou pri vyšších dávkach dapagliflozínu.

Riziko výskytu diabetickej ketoacidózy sa musí zvážiť v prípade nešpecifických symptómov ako sú nauzea, vracanie, anorexia, bolesť brucha, nadmerný smäd, ťažkosti s dýchaním, zmätenosť, neobvyklá únava alebo ospalosť. Ak sa vyskytnú tieto príznaky, pacienti majú byť okamžite vyšetrení na ketoacidózu, bez ohľadu na hladinu glukózy v krvi.

U pacientov so suspektnou alebo diagnostikovanou DKA sa má liečba dapagliflozínom okamžite prerušiť.

Liečba sa má prerušiť u pacientov hospitalizovaných kvôli závažným chirurgickým zákrokom alebo akútnym závažným ochoreniam. V obidvoch prípadoch je možné liečbu dapagliflozínom obnoviť po stabilizovaní stavu pacienta.

Pred začatím liečby dapagliflozínom sa majú zvážiť faktory v anamnéze pacienta, ktoré by ho mohli predisponovať ku ketoacidóze.

Pacienti, u ktorých môže byť vyššie riziko DKA, zahŕňajú pacientov s nízkou funkčnou rezervou beta- buniek (napr. pacienti s diabetom typu 2 s nízkou hladinou C-peptidu alebo s latentným autoimunitným diabetom u dospelých (LADA) alebo pacienti s pankreatitídou v anamnéze), pacienti s ochoreniami vedúcimi k obmedzenému príjmu potravy alebo závažnej dehydratácii, pacienti,

u ktorých sú dávky inzulínu znížené a pacienti so zvýšenou potrebou inzulínu z dôvodu akútneho ochorenia, chirurgického zákroku alebo nadmerného požívania alkoholu. U týchto pacientov sa majú používať inhibítory SGLT2 s opatrnosťou.

Obnovenie liečby inhibítormi SGLT2 u pacientov s anamnézou DKA počas liečby inhibítormi SGLT2 sa neodporúča, s výnimkou prípadov, keď bol identifikovaný a vyriešený iný jednoznačný spúšťací faktor DKA.

Bezpečnosť a účinnosť dapagliflozínu u pacientov s diabetom typu 1 sa nestanovili a dapagliflozín sa nemá používať na liečbu pacientov s diabetom typu 1. Obmedzené údaje z klinických skúšaní naznačujú, že DKA sa vyskytuje často u pacientov s diabetom typu 1 liečených inhibítormi SGLT2.

Infekcie močových ciest

V združenej analýze v trvaní až 24 týždňov bol výskyt infekcií močových ciest hlásený častejšie

v skupine s dapagliflozínom v porovnaní s placebom (pozri časť 4.8). Pyelonefritída bola menej častá a vyskytla sa s podobnou frekvenciou ako v kontrolnej skupine. Vylučovanie glukózy močom môže súvisieť so zvýšeným rizikom infekcie močových ciest; preto sa má počas liečby pyelonefritídy alebo urosepsy zvážiť dočasné prerušenie liečby.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

U starších pacientov je väčšia pravdepodobnosť, že majú poruchu funkcie obličiek a/alebo sú liečení antihypertenzívnymi liekmi, ktoré môžu spôsobiť zmeny funkcie obličiek, ako sú inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE-I) a blokátory receptorov typu 1 pre angiotenzín II (ARB). Na starších pacientov sa vzťahujú tie isté odporúčania s ohľadom na funkciu obličiek ako na ostatných pacientov (pozri časti 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1).

U jedincov vo veku ≥ 65 rokov mala väčšina jedincov liečených dapagliflozínom nežiaduce reakcie súvisiace s poruchou funkcie obličiek alebo zlyhaním v porovnaní so skupinou s placebom. Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou súvisiacou s funkciou obličiek boli zvýšené hodnoty kreatinínu v sére, z ktorých väčšina bola prechodná a reverzibilná (pozri časť 4.8).

Starší pacienti môžu mať vyššie riziko vzniku deplécie objemu a je u nich väčšia pravdepodobnosť, že budú liečení diuretikami. U jedincov vo veku ≥ 65 rokov mala väčšina jedincov liečených dapagliflozínom nežiaduce reakcie spojené s depléciou objemu (pozri časť 4.8).

Terapeutická skúsenosť u pacientov vo veku 75 rokov a starších je obmedzená. Začatie liečby sa v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Zlyhanie srdca

Skúsenosti s použitím u pacientov so zlyhaním srdca triedy I-II podľa klasifikácie New York Heart Association (NYHA) sú obmedzené a nie sú žiadne skúsenosti z klinických skúšaní s dapagliflozínom u pacientov so zlyhaním srdca triedy III-IV podľa klasifikácie NYHA.

Použitie u pacientov liečených pioglitazónom

Aj keď príčinná súvislosť medzi dapagliflozínom a rakovinou močového mechúra je nepravdepodobná (pozri časti 4.8 a 5.3), ako preventívne opatrenie sa tento liek neodporúča na použitie u pacientov súbežne liečených pioglitazónom. Dostupné epidemiologické údaje pre pioglitazón naznačujú mierne zvýšené riziko rakoviny močového mechúra u diabetikov liečených pioglitazónom.

Zvýšený hematokrit

Pri liečbe s dapagliflozínom sa pozoroval nárast hematokritu (pozri časť 4.8), preto je opatrnosť u pacientov s už zvýšeným hematokritom oprávnená.

Amputácie dolných končatín

V prebiehajúcich dlhodobých klinických štúdiách s iným inhibítorom SGLT2 sa pozoroval zvýšený počet prípadov amputácie dolných končatín (hlavne prstov). Nie je známe, či sa jedná o skupinový účinok. Rovnako ako u všetkých diabetických pacientov je dôležité odporučiť pacientom pravidelnú preventívnu starostlivosť o chodidlá.

Laboratórne vyšetrenia moču

Vzhľadom na mechanizmus účinku, budú mať pacienti užívajúci tento liek pozitívny test na glukózu v moči.

Podanie jódovaných kontrastných látok

Intravaskulárne podávanie jódových kontrastných látok môže viesť k nefropatii vyvolanej kontrastnou látkou, čo spôsobuje akumuláciu metformínu a zvýšené riziko laktátovej acidózy. Pred alebo v čase postupu zobrazovania je potrebné prerušiť podávanie Ebymectu a v podávaní pokračujte nie skôr ako po uplynutí minimálne 48 hodín, za predpokladu, že funkcia obličiek bola opätovne posúdená a považovaná za stabilnú, pozrite časti 4.2 a 4.5.

Chirurgický zákrok

Ebymect sa musí vysadiť v čase chirurgického zákroku s celkovou, spinálnou alebo epidurálnou anestéziou. Liečba sa nesmie opätovne nasadiť skôr ako 48 hodín po chirurgickom zákroku alebo po obnovení perorálnej výživy a za predpoklady, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a pri zistení, že je stabilná.

Zmena klinického stavu pacientov s doteraz kontrolovaným diabetom typu 2

Keďže tento liek obsahuje metformín, pacient s doteraz dobre kontrolovaným diabetom typu 2 pomocou tohto lieku, u ktorého sa objavia laboratórne abnormality alebo klinické ochorenie (obzvlášť nejasné a ťažko definovateľné ochorenie), má byť urýchlene vyšetrený na dôkaz ketoacidózy alebo laktátovej acidózy. Vyšetrenie má zahŕňať elektrolyty a ketóny v sére, glukózu v krvi a ak je indikované, pH krvi, hladiny laktátu, pyruvátu a metformínu. Ak sa vyskytne ktorákoľvek forma acidózy, liečba sa musí okamžite ukončiť a začať s ďalšími primeranými nápravnými opatreniami.

4.5Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie opakovaných dávok dapagliflozínu a metformínu významne nezmenilo farmakokinetiku dapagliflozínu ani metformínu u zdravých jedincov.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s liekom Ebymect. V nasledujúcom texte sú uvedené informácie dostupné pre jednotlivé liečivá.

Dapagliflozín

Farmakodynamické interakcie Diuretiká

Tento liek sa môže pridať k diuretickému účinku tiazidu a slučkových diuretík a môže zvýšiť riziko dehydratácie a hypotenzie (pozri časť 4.4).

Inzulín a inzulínové sekretagogy

Inzulín a inzulínové sekretagogy, ako sú deriváty sulfonylurey spôsobujú hypoglykémiu. Preto sa môže vyžadovať nižšia dávka inzulínu alebo inzulínového sekretagogu, aby sa znížilo riziko hypoglykémie pri použití v kombinácii s dapagliflozínom (pozri časti 4.2 a 4.8).

Farmakokinetické interakcie

Dapagliflozín sa metabolizuje hlavne konjugáciou na glukuronid sprostredkovanou UDP- glukuronozyltransferázou 1A9 (UGT1A9).

V štúdiách in vitro dapagliflozín neinhiboval ani cytochróm P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani neindukoval CYP1A2, CYP2B6 alebo CYP3A4. Preto sa nepredpokladá, že by tento liek menil metabolický klírens súbežne podávaných liekov, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami.

Účinok iných liekov na dapagliflozín

Interakčné štúdie vykonané u zdravých jedincov väčšinou s jednodávkovým režimom užívania naznačujú, že farmakokinetika dapagliflozínu sa nemení pioglitazónom, sitagliptínom, glimepiridom, voglibózou, hydrochlorotiazidom, bumetanidom, valsartanom alebo simvastatínom.

Po súbežnom podaní dapagliflozínu s rifampicínom (induktor rôznych aktívnych transportérov a enzýmov metabolizujúcich liečivá) sa pozorovalo 22 % zníženie systémovej expozície

dapagliflozínu (AUC), ale bez klinicky významného účinku na 24-hodinové vylučovanie glukózy močom. Úprava dávkovania sa neodporúča. Klinicky významný účinok s inými induktormi (napr. karbamazepín, fenytoín, fenobarbital) sa neočakáva.

Po súbežnom podávaní dapagliflozínu s kyselinou mefenamovou (inhibítor UGT1A9) sa pozorovalo 55 % zvýšenie systémovej expozície dapagliflozínu, ale bez klinicky významného účinku na 24- hodinové vylučovanie glukózy močom. Úprava dávkovania sa neodporúča.

Účinok dapagliflozínu na iné lieky

V interakčných skúšaniach vykonaných u zdravých jedincov väčšinou s jednodávkovým režimom užívania dapagliflozín nezmenil farmakokinetiku pioglitazónu, sitagliptínu, glimepiridu, hydrochlorotiazidu, bumetanidu, valsartanu, digoxínu (substrát P-gp) alebo warfarínu (S-warfarínu, substrátu CYP2C9), alebo antikoagulačné účinky warfarínu stanovené INR. Kombinácia jednej dávky dapagliflozínu 20 mg a simvastatínu (substrátu CYP3A4) vyústilo do 19 % zvýšenia AUC simvastatínu a 31 % zvýšenia AUC kyseliny simvastatínovej. Zvýšenia expozícií simvastatínu

a kyseliny simvastatínovej sa nepovažujú za klinicky významné.

Ďalšie interakcie

Vplyv fajčenia, stravy, rastlinných produktov a alkoholu na farmakokinetiku dapagliflozínu sa nesledoval.

Interferencia s testom s 1,5-anhydroglucitolom (1,5-AG)

Monitorovanie glykemickej kontroly testom s 1,5-AG sa neodporúča, pretože merania s 1,5-AG sú nespoľahlivé pri hodnotení glykemickej kontroly u pacientov užívajúcich inhibítory SGLT2. Na monitorovanie glykemickej kontroly používajte alternatívne metódy.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Metformín

Súbežné používanie, ktoré sa neodporúča

Katiónové látky, ktoré sa eliminujú renálnou tubulárnou sekréciou (napr. cimetidín), môžu interagovať s metformínom kompetíciou o spoločné renálne tubulárne transportné systémy. Skúšanie vykonané

u siedmych normálnych zdravých dobrovoľníkov ukázalo, že cimetidín podávaný v dávke 400 mg dvakrát denne zvýšil systémovú expozíciu metformínu (AUC) o 50 % a Cmax o 81 %. Preto sa má pri súbežnom podávaní s katiónovými látkami, ktoré sa eliminujú renálnou tubulárnou sekréciou, zvážiť dôkladné sledovanie glykemickej kontroly, úprava dávky v rámci odporúčaného dávkovania a zmeny v liečbe diabetu.

Alkohol

Intoxikácia alkoholom je spojená so zvýšeným rizikom laktátovej acidózy najmä v prípadoch hladovania, nedostatočnej výživy alebo poškodenia funkcie pečene kvôli metformínu, liečivu v tomto lieku (pozri časť 4.4). Konzumácii alkoholu a liekov obsahujúcich alkohol sa má vyhnúť.

Jódové kontrastné látky

Intravaskulárne podávanie jódovaných kontrastných látok môže viesť k nefropatii indukovanej kontrastnou látkou, ktorá môže viesť ku kumulácii metformínu a zvýšenému riziku laktátovej acidózy. Pred zobrazovacím vyšetrením alebo v čase zobrazovacieho vyšetrenia sa Ebymect musí vysadiť a nesmie sa opätovne nasadiť, kým neuplynie minimálne 48 hodín potom, za predpokladu, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a zistilo sa, že je stabilná, pozri časti 4.2 a 4.4.

Kombinácia, pri ktorej sa vyžaduje opatrnosť pri používaní

Glukokortikoidy (podávané systémovo a lokálne), beta-2 agonisty a diuretiká majú vnútornú hyperglykemickú aktivitu. Pacient má byť informovaný a častejšie sa má sledovať glukóza v krvi, obzvlášť na začiatku liečby takýmito liekmi. V prípade potreby sa má dávka lieku znižujúceho hladinu glukózy upraviť počas liečby s iným liekom a po jeho vysadení.

Niektoré lieky môžu nežiaduco ovplyvňovať funkciu obličiek, čo môže zvýšiť riziko laktátovej acidózy, napr. NSAID vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy II (COX), inhibítorov ACE, antagonistov receptora angiotenzínu II a diuretík, obzvlášť kľučkových diuretík. Ak sa začína používať alebo používa takýto liek v kombinácii s metformínom, je potrebné dôkladné monitorovanie funkcie obličiek.

Inzulín a inzulínové sekretagogy

Inzulín a inzulínové sekretagogy, ako sú deriváty sulfonylurey spôsobujú hypoglykémiu. Preto sa môže vyžadovať nižšia dávka inzulínu alebo inzulínového sekretagogu, aby sa znížilo riziko hypoglykémie pri použití v kombinácii s metformínom (pozri časti 4.2 a 4.8).

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití lieku Ebymect alebo dapagliflozínu u gravidných žien. Štúdie na potkanoch liečených dapagliflozínom preukázali toxicitu na vývoj obličiek v období, ktoré sa zhoduje s druhým a tretím trimestrom ľudskej gravidity (pozri časť 5.3). Preto sa použitie tohto lieku počas druhého a tretieho trimestra gravidity neodporúča. Obmedzené množstvo údajov o použití metformínu u gravidných žien nepreukázalo zvýšené riziko kongenitálnych malformácií. Štúdie

s metformínom na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky z hľadiska gravidity, embryonálneho alebo fetálneho vývoja, pôrodu alebo postnatálneho vývoja (pozri tiež časť 5.3).

Keď pacientka plánuje otehotnieť a počas gravidity, neodporúča sa liečiť diabetes týmto liekom, ale na udržanie hladiny glukózy v krvi čo najbližšej k fyziologickým hodnotám sa má použiť inzulín, aby sa znížilo riziko malformácií plodu spojené s abnormálnymi hladinami glukózy v krvi.

Dojčenie

Nie je známe, či sa tento liek alebo dapagliflozín (a/alebo jeho metabolity) vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie dapagliflozínu/metabolitov do mlieka, ako aj farmakologicky sprostredkované účinky u laktujúcich potomkov (pozri časť 5.3). Metformín sa v malých množstvách vylučuje do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Tento liek nemá byť užívaný počas laktácie.

Fertilita

Účinok tohto lieku alebo dapagliflozínu na fertilitu u ľudí sa nesledoval. U samcov a samíc potkanov dapagliflozín v žiadnych testovaných dávkach nepreukázal účinok na fertilitu. Štúdie s metformínom na zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Dapagliflozín alebo metformín nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť upozornení na riziko hypoglykémie v prípade, že sa tento liek používa v kombinácii s inými liekmi znižujúcimi hladinu glukózy, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu.

4.8Nežiaduce účinky

Preukázala sa bioekvivalencia lieku Ebymect so súčasne podávaným dapagliflozínom a metformínom (pozri časť 5.2). S tabletami lieku Ebymect sa nevykonali žiadne terapeutické klinické skúšania.

Dapagliflozín plus metformín

Súhrn bezpečnostného profilu

V 5 placebom kontrolovaných skúšaniach s dapagliflozínom ako prídavnej liečbe k metformínu boli výsledky bezpečnosti podobné ako v združenej vopred špecifikovanej analýze 12 placebom kontrolovaných skúšaní s dapagliflozínom (pozri Dapagliflozín, Súhrn bezpečnostného profilu nižšie). V skupine s dapagliflozínom plus metformín sa nezistili sa žiadne ďalšie nežiaduce reakcie oproti nežiaducim reakciám hláseným pre jednotlivé liečivá. V separátnej združenej analýze dapagliflozínu ako prídavnej liečbe k metformínu bolo 623 jedincov liečených dapagliflozínom 10 mg ako prídavnou liečbou k metformínu a 523 jedincov dostávalo placebo s metformínom.

Dapagliflozín

Súhrn bezpečnostného profilu

V združenej vopred špecifikovanej analýze 13 placebom kontrolovaných skúšaní bolo 2 360 jedincov liečených dapagliflozínom 10 mg a 2 295 jedincov dostávalo placebo.

Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou bola hypoglykémia, ktorá závisela od typu použitej základnej liečby v každom skúšaní. Frekvencia drobných epizód hypoglykémie bola vo všetkých liečených skupinách podobná vrátane placeba, s výnimkou skúšania s pridaním sulfonylurey (SU)

a pridaním inzulínovej liečby. Kombinovaná liečba so sulfonylureou a pridaním inzulínu mala vyššiu frekvenciu výskytu hypoglykémie (pozri Hypoglykémia nižšie).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli zistené v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach

s dapagliflozínom plus metformín, v skúšaniach s dapagliflozínom a v skúšaniach s metformínom a zo skúseností po uvedení lieku na trh. Pre žiadnu sa nezistila súvislosť s dávkou. Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú klasifikované podľa frekvencie a tried orgánových systémov. Kategórie frekvencií sú definované podľa nasledovných pravidiel: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000),

a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie v skúšaniach s dapagliflozínom a metformínom s okamžitým uvoľňovaním a pri používaní lieku po jeho uvedení na trha

Trieda orgánových

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi

systémov

 

 

 

 

zriedkavé

Infekcie a nákazy

 

Vulvovaginitída,

Plesňová

 

 

 

 

balanitída

infekcia**

 

 

 

 

a súvisiace

 

 

 

 

 

genitálne

 

 

 

 

 

infekcie*,b,c

 

 

 

 

 

Infekcia

 

 

 

 

 

močových

 

 

 

 

 

ciest*,b,d

 

 

 

Poruchy

Hypoglykémia

 

Deplécia

Diabetická

Laktátová

metabolizmu

(keď sa použil

 

objemub,e

ketoacidózak

acidóza

a výživy

so SU alebo

 

Smäd**

 

Nedostatok

 

inzulínom)b

 

 

 

vitamínu

 

 

 

 

 

B12h,§

Poruchy nervového

 

Porucha chuti§

 

 

 

systému

 

Závrat

 

 

 

Poruchy

Gastrointestinálne

 

Zápcha**

 

 

gastrointestinálneho

príznakyj,§

 

Sucho v

 

 

traktu

 

 

ústach**

 

 

Trieda orgánových Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi

systémov

 

 

 

zriedkavé

Poruchy pečene

 

 

 

Poruchy

a žlčových ciest

 

 

 

funkcie

 

 

 

 

pečene§

 

 

 

 

Hepatitída§

Poruchy kože

Vyrážkal

 

 

Urtikária§

a podkožného

 

 

 

Erytém§

tkaniva

 

 

 

Pruritus§

Poruchy kostrovej

Bolesť chrbta*

 

 

 

a svalovej sústavy

 

 

 

 

a spojivového

 

 

 

 

tkaniva

 

 

 

 

Poruchy obličiek

Dysúria

Noktúria**

 

 

a močových ciest

Polyúria*,f

Porucha

 

 

 

 

funkcie

 

 

 

 

obličiek**,b

 

 

Poruchy

 

Vulvovaginálny

 

 

reprodukčného

 

pruritus**

 

 

systému a prsníkov

 

Genitálny

 

 

 

 

pruritus**

 

 

Laboratórne

Zvýšenie

Zvýšenie

 

 

a funkčné vyšetrenia

hematokritug

kreatinínu

 

 

 

Zníženie

v krvi**,b

 

 

 

renálneho

Zvýšenie

 

 

 

klírensu

močoviny

 

 

 

kreatinínub

v krvi**

 

 

 

Dyslipidémiaj

Zníženie

 

 

 

 

hmotnosti**

 

 

aTabuľka ukazuje nežiaduce reakcie z až 24-týždňových (krátkodobé) údajov bez ohľadu na záchrannú liečbu glykémie, okrem tých označených §, pre ktoré nežiaduce reakcie a kategórie frekvencie vychádzajú z informácií, ktoré sú k dispozícii v súhrne charakteristických vlastností lieku pre metformín dostupný v EÚ.

bĎalšie informácie pozri v súvisiacich odsekoch nižšie.

cVulvovaginitída, balanitída a súvisiace genitálne infekcie zahŕňajú napr. vopred definované preferenčné termíny: vulvovaginálna mykotická infekcia, vaginálna infekcia, balanitída, genitálna mykotická infekcia, vulvovaginálna kandidóza, vulvovaginitída, kandidová balanitída, genitálna kandidóza, genitálna infekcia, genitálna infekcia u mužov, infekcia penisu, vulvitída, bakteriálna vaginitída a absces vulvy.

dInfekcia močových ciest zahŕňa nasledujúce preferenčné termíny uvedené v poradí hlásenej frekvencie: infekcia močových ciest, cystitída, infekcia močových ciest zapríčinená baktériami Escherichia, infekcie urogenitálneho traktu, pyelonefritída, trigonitída, uretritída, infekcia obličiek a prostatitída.

eDeplécia objemu zahŕňa napr. vopred definované preferenčné termíny: dehydratácia, hypovolémia, hypotenzia. fPolyúria zahŕňa preferenčné termíny: polakizúria, polyúria, zvýšená tvorba moču.

gPriemerná zmena hematokritu oproti východiskovej hodnote bola 2,30 % pri dapagliflozíne 10 mg oproti -0,33 % pri placebe. Hodnoty hematokritu > 55 % boli hlásené u 1,3 % jedincov liečených dapagliflozínom 10 mg oproti 0,4 % u jedincov s placebom.

hDlhodobá liečba metformínom bola spojená s poklesom absorpcie vitamínu B12, čo môže veľmi zriedkavo viesť ku klinicky významnému nedostatku vitamínu B12 (napr. megaloblastická anémia).

iGastrointestinálne príznaky, ako sú nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti do jedla sa najčastejšie vyskytujú na začiatku liečby a vo väčšine prípadov samovoľne vymiznú.

jPriemerná percentuálna zmena z východiskovej hodnoty pre dapagliflozín 10 mg oproti placebu bola v uvedenom poradí: celkový cholesterol 2,5 % oproti 0,0 %; HDL cholesterol 6,0 % oproti 2,7 %; LDL cholesterol 2,9 % oproti -1,0 %; triglyceridy -2,7 % oproti -0,7 %.

kpozri časť 4.4

lNežiaduca reakcia sa zistila po uvedení lieku na trh. Vyrážka zahŕňa nasledujúce preferované termíny uvedené

vporadí podľa frekvencie v klinických skúšaniach: vyrážka, generalizovaná vyrážka, pruritická vyrážka, makulárna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, pustulárnu vyrážka, vezikulárna vyrážka a erytematózna vyrážka. V aktívne a placebom kontrolovaných klinických skúšaniach (dapagliflozín, N = 5936, celková kontrola, N = 3403), frekvencia vyrážky bola podobná pre dapagliflozín (1,4 %) a celkovú kontrolu (1,4%), v uvedenom poradí.

*Hlásené u ≥ 2 % jedincov a o ≥ 1 % častejšie a minimálne u ďalších 3 jedincov liečených s dapagliflozínom 10 mg v porovnaní s placebom.

**Hlásené skúšajúcim ako možno súvisiace, pravdepodobne súvisiace alebo súvisiace so skúmanou liečbou a hlásené u ≥ 0,2 % jedincov a o ≥ 0,1 % častejšie a minimálne u viac ako u 3 jedincov liečených dapagliflozínom 10 mg v porovnaní s placebom.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Dapagliflozín plus metformín Hypoglykémia

V skúšaniach s dapagliflozínom ako prídavnej liečbe k metformínu boli hlásené menej významné epizódy hypoglykémie s podobnou frekvenciou v skupine liečenej dapagliflozínom 10 mg plus metformín (6,9 %) ako v skupine placebo plus metformín (5,5 %). Nehlásili sa žiadne významné epizódy hypoglykémie.

V 24 týždňovom skúšaní prídavnej liečby k metformínu a sulfonylurey boli u 12,8 % jedincov hlásené menej významné epizódy hypoglykémie, ktorí dostávali dapagliflozín 10 mg plus metformín

a sulfonylureu a u 3,7 % jedincov, ktorí dostávali placebo plus metformín a sulfonylureu. Neboli hlásené žiadne významné epizódy hypoglykémie.

Dapagliflozín

Hypoglykémia

Frekvencia výskytu hypoglykémie závisela od typu základnej liečby použitej v každom skúšaní.

Pri skúšaniach s dapagliflozínom ako prídavnej liečbe k metformínu alebo ako prídavnej liečbe

k sitagliptínu (s alebo bez metformínu) bola frekvencia menej významných epizód hypoglykémie vo všetkých liečených skupinách vrátane skupiny s placebom podobná (< 5 %) do 102 týždňa liečby. Vo všetkých skúšaniach bol výskyt významných epizód hypoglykémie menej častý a v skupinách liečených s dapagliflozínom alebo placebom porovnateľný. V skúšaní prídavnej liečby k inzulínu bol pozorovaný vyšší výskyt hypoglykémie (pozri časť 4.5).

V skúšaní prídavnej liečby k inzulínu do 104 týždňa boli významné epizódy hypoglykémie hlásené

u 0,5 % jedincov liečených dapagliflozínom plus inzulín v 24. týždni a u 1,0 % jedincov v 104. týždni a u 0,5 % jedincov v skupine, ktorí dostávali placebo plus inzulín v 24. týždni a 104. týždni. V 24.

a 104. týždni boli menej významné epizódy hypoglykémie hlásené v uvedenom poradí u 40,3 % a 53,1 % jedincov liečených dapagliflozín 10 mg plus inzulín a u 34,0 % a 41,6 % jedincov, ktorí dostávali placebo plus inzulín.

Deplécia objemu

Reakcie súvisiace s depléciou objemu (vrátane hlásení dehydratácie, hypovolémie alebo hypotenzie) boli hlásené u 1,1 % jedincov užívajúcich dapagliflozín 10 mg a u 0,7 % jedincov užívajúcich placebo; závažné reakcie sa vyskytli u < 0,2 % jedincov a ich výskyt pri použití dapagliflozínu 10 mg a placeba bol vyrovnaný (pozri časť 4.4).

Vulvovaginitída, balanitída a súvisiace genitálne infekcie

Vulvovaginitída, balanitída a súvisiace genitálne infekcie boli hlásené u 5,5 % jedincov užívajúcich dapagliflozín 10 mg a u 0,6 % jedincov, ktorí dostávali placebo. Väčšina infekcií bola mierna až stredne závažná a jedinci odpovedali na úvodnú štandardnú liečbu a zriedkavo vyústili do ukončenia liečby dapagliflozínom. Tieto infekcie boli častejšie u žien (8,4 % a 1,2 % pre dapagliflozín a placebo, v uvedenom poradí) a u jedincov s infekciami v anamnéze bola pravdepodobnosť rekurentných infekcií väčšia.

Infekcie močových ciest

Infekcie močových ciest boli častejšie hlásené pre dapagliflozín 10 mg v porovnaní s placebom (4,7 % oproti 3,5 % v uvedenom poradí; pozri časť 4.4). Väčšina infekcií bola mierna až stredne závažná

a jedinci odpovedali na úvodnú štandardnú liečbu a zriedkavo viedli k ukončeniu liečby dapagliflozínom. Tieto infekcie boli častejšie u žien a u jedincov s infekciami v anamnéze bola pravdepodobnosť rekurentných infekcií väčšia.

Zvýšený kreatinín

Nežiaduce reakcie lieku týkajúce sa zvýšeného kreatinínu boli zoskupené (napr. znížený renálny klírens kreatinínu, porucha funkcie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v krvi a znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácie). Toto zoskupenie reakcií bolo hlásené u 3,2 % pacientov, ktorí dostávali dapagliflozín 10 mg a u 1,8 % pacientov, ktorí dostávali placebo. U pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo s miernou poruchou funkcie obličiek (východisková hodnota eGFR

≥ 60 ml/min/1,73 m2) bolo toto zoskupenie reakcií hlásené u 1,3 % pacientov, ktorí dostávali dapagliflozín 10 mg a u 0,8 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Tieto reakcie boli častejšie u pacientov s východiskovou hodnotou eGFR ≥ 30 a < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5 % pri dapagliflozíne 10 mg oproti 9,3 % pri placebe).

Ďalšie hodnotenie pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce udalosti týkajúce sa obličiek, preukázalo, že väčšina z nich mala zmeny sérového kreatinínu ≤ 0,5 mg/dl oproti východiskovej hodnote. Zvýšenia kreatinínu boli zvyčajne prechodné počas kontinuálnej liečby alebo reverzibilné po ukončení liečby.

Parathormón (PTH)

Pozorovalo sa malé zvýšenie hladín PTH v sére s väčším zvýšením u jedincov s vyššou základnou koncentráciou PTH. Meranie kostnej denzity u pacientov s normálnou alebo miernou poruchou funkcie obličiek nepreukázalo úbytok kostnej hmoty počas liečby po dobu dvoch rokov.

Malignity

Počas klinických skúšaní bol celkový podiel jedincov s malígnymi alebo nešpecifikovanými nádormi podobný u liečených dapagliflozínom (1,50 %) ako u liečených placebom/komparátorom (1,50 %),

a údaje u zvierat nenaznačujú karcinogenitu alebo mutagenitu (pozri časť 5.3). Pri zvažovaní prípadov vyskytujúcich sa nádorov v rôznych orgánových systémoch bolo relatívne riziko spojené

s dapagliflozínom viac ako 1 u niektorých typov nádorov (močový mechúr, prostata, prsník) a menej ako 1 pre iné (napr. krv a lymfatický, ovariálny, renálny trakt), ktorého výsledkom nebolo celkové zvýšenie rizika vzniku nádorov spojených s dapagliflozínom. Zvýšenie/zníženie rizika nebolo štatisticky významné v žiadnom z orgánových systémov. Vzhľadom na nedostatok nálezov nádorov v neklinických skúšaniach rovnako, ako krátka latencia medzi prvou expozíciou lieku a diagnostikou nádoru, je považovaná príčinná súvislosť za nepravdepodobnú. Musí sa zvažovať s opatrnosťou vzhľadom na numerickú nerovnováhu nádorov prsníka, močového mechúra a prostaty, čo bude ďalej skúmané v postmarketingových štúdiách.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

U jedincov vo veku ≥ 65 rokov sa hlásili nežiaduce reakcie súvisiace s poškodením funkcie obličiek alebo zlyhaním obličiek u 7,7 % jedincov liečených dapagliflozínom a u 3,8 % jedincov dostávajúcich placebo (pozri časť 4.4). Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou súvisiacou s funkciou obličiek bolo zvýšenie kreatinínu v sére. Väčšina týchto reakcií bola prechodná a reverzibilná. U jedincov vo veku ≥ 65 rokov boli nežiaduce reakcie deplécie objemu, najčastejšie hlásené ako hypotenzia, sa zaznamenali u 1,7 % jedincov liečených dapagliflozínom a u 0,8 % jedincov dostávajúcich placebo (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Odstránenie dapagliflozínu hemodialýzou sa nesledovalo. Najúčinnejší spôsob odstránenia metformínu a laktátu je hemodialýza.

Dapagliflozín

Nepreukázala sa žiadna toxicita dapagliflozínu u zdravých jedincov užívajúcich jednotlivé dávky až do 500 mg perorálne (50-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí). Títo jedinci mali glukózu detegovateľnú v moči po dobu, ktorá závisela od dávky (najmenej 5 dní pri dávke 500 mg), bez hlásení dehydratácie, hypotenzie alebo nerovnováhy elektrolytov a bez klinicky významného účinku na QTc interval. Výskyt hypoglykémie bol podobný ako pri placebe. V klinických skúšaniach

s podávaním dávok jedenkrát do 100 mg denne (10-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí) počas 2 týždňov zdravým jedincom a jedincom s diabetes mellitus typu 2, bol výskyt hypoglykémie v porovnaní s placebom mierne vyšší a nebol závislý od dávky. Výskyt nežiaducich udalostí vrátane dehydratácie alebo hypotenzie bol podobný ako pri placebe a nezistili sa žiadne klinicky významné zmeny výsledkov laboratórnych vyšetrení vrátane hodnôt elektrolytov v sére a biomarkerov funkcie obličiek v závislosti od dávky.

V prípade predávkovania je v závislosti od klinického stavu pacienta potrebné zahájiť vhodnú podpornú liečbu.

Metformín

Závažné predávkovanie metformínom (alebo koexistujúce riziká laktátovej acidózy) môže viesť k laktátovej acidóze. Laktátová acidóza je naliehavá medicínska udalosť, ktorá sa musí liečiť

v nemocnici.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, kombinácia perorálnych antidiabetík, ATC kód: A10BD15

Mechanizmus účinku

Ebymect kombinuje dve antihyperglykemické látky s rozdielnym a komplementárnym mechanizmom účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s diabetom typu 2: dapagliflozín, inhibítor sodíkoglukózového kotransportéra 2 (SGLT2) a metformíniumchlorid, člen skupiny biguanidov.

Dapagliflozín

Dapagliflozín je vysoko účinným (Ki: 0,55 nM), selektívnym a reverzibilným inhibítorom sodíkoglukózového kotransportéra 2 (SGLT2).

SGLT2 je selektívne exprimovaný v obličkách bez expresie zisťovanej vo viac ako 70 ďalších tkanivách vrátane pečene, kostrového svalstva, adipózneho tkaniva, prsníka, močového mechúra

a mozgu. SGLT2 je hlavným transportérom zodpovedným za reabsorpciu glukózy z glomerulárneho filtrátu späť do krvného obehu. Napriek prítomnosti hyperglykémie pri diabete typu 2 reabsorpcia prefiltrovanej glukózy naďalej pokračuje. Dapagliflozín zlepšuje plazmatickú hladinu glukózy nalačno aj po jedle znižovaním reabsorpcie glukózy obličkami, čo vedie k vylučovaniu glukózy močom. Toto vylučovanie glukózy (glykozúria) je pozorované po prvej dávke, pretrváva počas 24 hodinového intervalu dávkovania a udržiava sa počas trvania liečby. Množstvo glukózy odstránenej obličkami prostredníctvom tohto mechanizmu účinku závisí od koncentrácie glukózy v krvi a od GFR.

V odpovedi na hypoglykémiu dapagliflozín nezhoršuje normálnu endogénnu tvorbu glukózy. Dapagliflozín pôsobí nezávisle od sekrécie a účinku inzulínu. V klinických skúšaniach

s dapagliflozínom sa pozorovalo zlepšenie funkcie beta buniek hodnotením pomocou modelu homeostázy (Homeostasis Model Assessment-β, HOMA-β).

Vylučovanie glukózy močom (glykuréza) navodené dapagliflozínom súvisí s kalorickou stratou a so znížením telesnej hmotnosti. Inhibícia glukózy a kontrasportu sodíka dapagliflozínom je spojená

s miernou diurézou a prechodnou natriurézou.

Dapagliflozín neinhibuje iné transportéry dôležité pre transport glukózy do periférnych tkanív a je

> 1 400-násobne selektívnejší pre SGTL2 ako pre SGTL1, hlavný transportér v čreve zodpovedný za absorpciu glukózy.

Metformín

Metformín je biguanid s antihyperglykemickými účinkami, ktorý znižuje bazálnu aj postprandiálnu plazmatickú glukózu. Nestimuluje sekréciu inzulínu a preto nespôsobuje hypoglykémiu.

Metformín môže účinkovať troma mechanizmami:

-znížením tvorby hepatálnej glukózy inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy,

-zlepšením periférneho vychytávania a využitia glukózy vo svaloch miernym zvýšením citlivosti na inzulín,

-spomalením absorpcie glukózy v črevách.

Metformín stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu pôsobením na glykogénsyntázu. Metformín zvyšuje transportnú kapacitu špecifických typov membránových transportérov glukózy (GLUT-1 a GLUT-4).

Farmakodynamické účinky

Dapagliflozín

Po podaní dapagliflozínu sa u zdravých jedincov a u jedincov s diabetes mellitus typu 2 pozorovalo zvýšené množstvo glukózy v moči. Pri dávke dapagliflozínu 10 mg denne počas 12 týždňov

u jedincov s diabetes mellitus typu 2 sa močom vylúčilo približne 70 g glukózy (čo zodpovedá

280 kcal/deň). U pacientov s diabetes mellitus typu 2, ktorým sa podával dapagliflozín 10 mg/deň až 2 roky, sa pozorovalo trvalé vylučovanie glukózy.

Pri dapagliflozíne malo vylučovanie glukózy močom za následok aj osmotickú diurézu a zvýšenie objemu moču u pacientov s diabetes mellitus typu 2. Zvýšenie objemu moču u pacientov s diabetes mellitus typu 2 liečených dapagliflozínom 10 mg zostalo zachované po 12 týždňoch a predstavovalo približne 375 ml/deň. Zvýšenie objemu moču sa spájalo s malým a prechodným zvýšením vylučovania sodíka močom, ktoré nesúviselo so zmenami koncentrácií sodíka v sére.

Prechodne (3 až 7 dní) sa zvýšilo aj vylučovanie kyseliny močovej močom a bolo sprevádzané pretrvávajúcim poklesom koncentrácie kyseliny močovej v sére. Po 24 týždňoch sa pokles koncentrácie kyseliny močovej v sére pohyboval v rozmedzí -48,3-18,3 mikromolov/l (-0,87 až - 0,33 mg/dl).

Farmakodynamika dapagliflozínu 5 mg podávaného dvakrát denne a dapagliflozínu 10 mg podávaného jedenkrát denne sa porovnávala u zdravých jedincov. Ustálená inhibícia reabsorpcie glukózy a množstvo glukózy vylúčené močom počas 24-hodinového obdobia boli pri obidvoch dávkovacích režimoch rovnaké.

Metformín

U ľudí má metformín, nezávisle od jeho účinku na glykémiu, priaznivé účinky na metabolizmus lipidov. Tieto účinky sa preukázali pri terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických skúšaniach: metformín znižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridov.

V klinických skúšaniach bolo užívanie metformínu spojené buď s udržiavaním stabilnej váhy, alebo jej miernym znížením.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Súbežné podávanie dapagliflozínu a metformínu sa skúmalo u jedincov s diabetom typu 2, ktorí neboli dostatočne kontrolovaní metformínom samotným alebo v kombinácii s inhibítorom DPP-4 (sitagliptín), sulfonylureou alebo s inzulínom. Liečba dapagliflozínom plus metformín pri všetkých dávkach vyvoláva klinicky a štatisticky významné zlepšenia HbA1c a plazmatickej hladiny glukózy nalačno v porovnaní s placebo v kombinácií s metformínom. Tieto klinicky významné účinky na glykémiu pretrvávali počas dlhodobého horizontu rozšírenia až do 104 týždňov. Zníženia HbA1c sa pozorovali vo všetkých podskupinách vrátane pohlavia, veku, rasy, dĺžky trvania ochorenia

a východiskovej hodnoty indexu telesnej hmotnosti (body mass index, BMI). Pri kombinovaných liečbach s dapagliflozínom a metformínom sa v 24. týždni tiež pozorovali klinicky a štatisticky významné zlepšenia v priemerných zmenách telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote v porovnaní s kontrolnou liečbou. Zníženia telesnej hmotnosti sa dlhodobo udržali až do 208 týždňov. Okrem toho sa liečba dapagliflozínom dvakrát denne ako prídavná liečba k metformínu preukázala ako účinná a bezpečná u jedincov s diabetom typu 2. Okrem toho sa uskutočnili dve 12-týždňové, placebom kontrolované štúdie u pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetom typu 2

a hypertenziou.

Kontrola glykémie

V 52-týždňovom aktívne kontrolovanom skúšaní non-inferiority (s 52 a 104-týždňovým obdobím predĺženia) sa hodnotil dapagliflozín 10 mg ako prídavná liečba k metformínu v porovnaní so sulfonylureou (glipizid) ako prídavnej liečbe k metformínu u jedincov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c > 6,5 % a ≤ 10 %). Výsledky v porovnaní s glipizidom preukázali podobný priemerný pokles HbA1c od východiskovej hodnoty do 52. týždňa, čím sa preukázala non-inferiorita (tabuľka 2). V 104. týždni bola upravená hodnota priemernej zmeny HbA1c z východiskovej hodnoty -0,32 % pri dapagliflozíne a -0,14 % pri glipizide. V 208. týždni bola priemerná zmena od východiskovej hodnoty v HbA1c -0,10 % pre dapagliflozín a 0,20 % pre glipizid. V 52., 104.

a 208. týždni sa v signifikantne menšom podiele jedincov v skupine liečenej dapagliflozínom (3,5 %, 4,3 % a 5,0 % v uvedenom poradí) objavila minimálne jedna príhoda hypoglykémie v porovnaní so skupinou liečenou glipizidom (40,8 %, 47 % a 50,0 % v uvedenom poradí). Podiel jedincov, ktorí

v skúšaní zostali v 104. a 208. týždni, bol 56,2 % a 39,7 % pri skupine liečenej dapagliflozínom a 50,0 % a 34,6 % pri skupine liečenej glipizidom.

Tabuľka 2. Výsledky v 52. týždni (LOCFa) v aktívne kontrolovanom skúšaní porovnávajúcom dapagliflozín s glipizidom ako prídavnej liečbe k metformínu

 

Dapagliflozín

Glipizid

Parameter

+ metformín

+ metformín

Nb

HbA1c (%)

 

 

Východisková hodnota (priemer)

7,69

7,74

Zmena od východiskovej hodnotyc

-0,52

-0,52

Odlišnosť od glipizidu + metformínc

0,00d

 

(95 % IS)

(-0,11; 0,11)

 

Telesná hmotnosť (kg)

 

 

Východisková hodnota (priemer)

88,44

87,60

Zmena od východiskovej hodnotyc

-3,22

1,44

Odlišnosť od glipizidu + metformínc

-4,65*

 

(95 % IS)

(-5,14; -4,17)

 

aLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii

bRandomizovaní a liečení jedinci, u ktorých sa meranie účinnosti vykonalo na začiatku a najmenej jedenkrát po základnom hodnotení účinnosti

cPriemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty d Non-inferiórne voči glipizid + metformín

*hodnota p < 0,0001

Dapagliflozín ako prídavná liečba buď k metformínom osamote, metformínu v kombinácii so sitagliptínom, sulfonylureou alebo s inzulínom (s ďalším perorálnymi antidiabetikami vrátane metformínu alebo bez nich) viedol k štatisticky významným priemerným zníženiam HbA1c v 24.

týždni v porovnaní s jedincami, ktorí dostávali placebo (p < 0,0001; tabuľka 3, 4 a 5). Dapagliflozín 5 mg dvakrát denne spôsobil štatisticky signifikantné zníženia HbA1c v 16. týždni v porovnaní

s jedincami, ktorí dostávali placebo (p < 0,0001; tabuľka 3).

V skúšaniach prídavnej kombinácie zníženia HbA1c pozorované v 24. týždni pretrvávali. Pri skúšaní prídavnej liečby k metformínu zníženia HbA1c pretrvávali počas 102. týždňa (upravený priemer zmeny od východiskovej hodnoty pri dapagliflozíne 10 mg -0,78 % a 0,02 % pri placebe). V 48. týždni pri metformíne plus sitagliptín bola upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty - 0,44 % pri dapagliflozíne 10 mg a 0,15 % pri placebe. V 104. týždni pri inzulíne (s ďalšími perorálnymi antidiabetikami vrátane metformínu alebo bez nich) boli zníženia HbA1c -0,71 % pri upravenej priemernej zmene od východiskovej hodnoty dapagliflozíne 10 mg a -0,06 % pri placebe. V 48. a 104. týždni zostala dávka inzulínu stabilná v porovnaní s východiskovou hodnotou u jedincov liečených dapagliflozínom 10 mg, s priemernou dávkou 76 IU/deň. V skupine s placebom sa objavilo zvýšenie od východiskovej hodnoty o 10,5 IU/deň v 48. týždni a o 18,3 IU/deň v 104. týždni (stredná hodnota priemernej dávky 84 a 92 IU/deň). Podiel jedincov, ktorí zostali v skúšaní v 104. týždni, bol 72,4 % pri skupine liečenej dapagliflozínom 10 mg a 54,8 % pri skupine s placebom.

V separátnej analýze jedincov používajúcich inzulín plus metformín sa pozorovali podobné zníženia HbA1C ako boli pozorované v celej skúšanej populácii u jedincov liečených dapagliflozínom

s inzulínom plus metformín. V 24. týždni bola zmena HbA1c od východiskovej hodnoty u jedincov liečených dapagliflozínom plus inzulín s metformínom -0,93 %.

Tabuľka 3. Výsledky (LOCFa) placebom kontrolovaným skúšaní až do 24. týždňa dapagliflozínu ako prídavnej liečby v kombinácii s metformínom alebo s metformínom plus sitagliptín

 

 

 

kombinácia s prídavnou liečbou

 

 

 

Metformín1

 

Metformín1, b

Metformín1 + sitagliptín2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dapagliflozín

Placebo

 

Dapagliflozín

Placebo

Dapagliflozín

Placebo

 

Nc

10 mg QD

QD

 

5 mg BID

BID

10 mg QD

QD

 

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Východisková

7,92

8,11

 

7,79

7,94

7,80

7,87

 

hodnota

 

 

 

 

 

 

 

 

(priemer)

 

 

 

 

 

 

 

 

Zmena

-0,84

-0,30

 

-0,65

-0,30

-0,43

-0,02

 

od východisko

 

 

 

 

 

 

 

 

vej hodnotyd

-0,54*

 

 

-0,35*

 

-0,40*

 

 

Odlišnosť od

 

 

 

 

 

placebad

(-0,74; -0,34)

 

 

(-0,52; -0,18)

 

(-0,58; -0,23)

 

 

(95 % IS)

 

 

 

 

 

 

 

 

Jedinci (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

dosahujúci:

 

 

 

 

 

 

 

 

HbA1c < 7 %

 

 

 

 

 

 

 

 

Upravené na

40,6**

 

 

38,2**

 

 

 

 

východiskovú

25,9

 

21,4

 

 

 

hodnotu

 

 

 

(N = 90)

(N = 87)

 

 

 

Telesná

86,28

87,74

 

93,62

88,82

93,95

94,17

 

hmotnosť (kg)

 

 

Východisková

 

 

 

 

 

 

 

 

hodnota

-2,86

-0,89

 

-2,74

-0,86

-2,35

-0,47

 

(priemer)

 

 

 

 

 

 

 

 

Zmena

 

 

 

 

 

 

 

 

od východisko

 

 

 

 

 

 

 

 

vej hodnotyd

-1,97*

 

 

-1,88***

 

-1,87*

 

 

Odlišnosť od

(-2,63; -1,31)

 

 

(-2,52; -1,24)

 

(-2,61; -1,13)

 

 

placebad

 

 

 

 

 

 

 

 

(95 % IS)

 

 

 

 

 

 

 

 

Skratky: QD: jedenkrát denne; BID: dvakrát denne

1metformín ≥ 1500 mg/deň;

2sitagliptín 100 mg/deň

aLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred záchranou liečbou u zachránených jedincov) bplacebom kontrolované 16-týždňové skúšanie

cvšetci randomizovaní pacienti, ktorí užili minimálne jednu dávku dvojito zaslepeného skúšaného lieku počas krátkodobého dvojito zaslepeného skúšania

dpriemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu *hodnota p < 0,0001 v porovnaní s placebom + perorálne antidiabetikum **hodnota p < 0,05 v porovnaní s placebom + perorálne antidiabetikum

***percentuálne vyjadrenie zmeny v telesnej hmotnosti bolo analyzované ako kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ (p < 0,0001); absolútna zmena v telesnej hmotnosti (v kg) bola analyzovaná s nominálnou hodnotou p (p < 0,0001).

Tabuľka 4. Výsledky 24-týždňového placebom kontrolovaného skúšania dapagliflozínu v prídavnej kombinovanej liečbe s metformínom a sulfonylureou

 

Prídavná kombinácia

 

 

Sulfonylurea

 

 

+ Metformín1

 

Dapagliflozín

Placebo

 

10 mg

 

Na

HbA1c (%)b

8,08

8,24

Východisková hodnota (priemer)

Zmena od východiskovej hodnotyc

-0,86

-0,17

Rozdiel oproti placebuc

−0,69*

 

(95 % IS)

(−0,89, −0,49)

 

Jedinci (%) dosahujúci:

 

 

HbA1c < 7 %

31,8*

11,1

Upravený podľa

východiskovej

 

 

hodnoty

 

 

Telesná hmotnosť (kg)

88,57

90,07

Východisková hodnota (priemer)

Zmena od východiskovej hodnotyc

-2,65

-0,58

Rozdiel oproti placebuc

−2,07*

 

(95 % IS)

(−2,79, −1,35)

 

1 Metformín (formulácie s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním) ≥ 1500 mg/deň plus maximálne tolerovaná dávka sulfonylurey, ktorá musí byť aspoň polovica maximálnej dávky po dobu najmenej

8 týždňov pred vstupom do štúdie.

aRandomizovaní a liečení pacienti s východiskovou hodnotou a s najmenej jedným povýchodiskovým meraním účinnosti.

bHbA1c analyzovaní LRM (Analýza longitudinálnych opakovaných meraní)

cPriemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu

* p-hodnota < 0,0001 oproti placebu + perorálne antidiabetiká

Tabuľka 5. Výsledky v 24. týždni (LOCFa) v placebom kontrolovanom skúšaní dapagliflozínu v kombinácii s inzulínom (osamote alebo s perorálnymi antidiabetikami vrátane metformínu)

 

Dapagliflozín 10 mg

Placebo

 

+ inzulín

+ inzulín

Parameter

± perorálne antidiabetiká2

± perorálne antidiabetiká2

Nb

HbA1c (%)

 

 

Východisková hodnota

8,58

8,46

(priemer)

 

 

Zmena od východiskovej

-0,90

-0,30

hodnotyc

 

 

Odlišnosť od placebac

-0,60*

 

(95 % IS)

(-0,74; -0,45)

 

Telesná hmotnosť (kg)

 

 

Východisková hodnota

94,63

94,21

(priemer)

 

 

Zmena od východiskovej

-1,67

0,02

hodnotyc

 

 

Odlišnosť od placebac

-1,68*

 

(95 % IS)

(-2,19; -1,18)

 

Priemerná denná dávka

 

 

inzulínu (IU)1

 

 

Východisková hodnota

 

 

(priemer)

77,96

73,96

Zmena od východiskovej

 

 

hodnotyc

-1,16

5,08

Odlišnosť od placebac

-6,23*

 

(95 % IS)

 

Jedinci so znížením

(-8,84; -3,63)

 

priemernej dennej dávky

 

 

inzulínu o minimálne

19,7**

 

10 % (%)

11,0

aLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred dátumom prvej vzostupnej titrácie, ak bola potrebná)

bvšetci randomizovaní jedinci, ktorí užili minimálne jednu dávku dvojito zaslepeného skúšaného lieku počas krátkodobého obdobia dvojitého zaslepenia

cpriemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu a prítomnosť perorálneho antidiabetika

*hodnota p < 0,0001 v porovnaní s placebom + inzulín ± perorálne antidiabetikum **hodnota p < 0,05 v porovnaní s placebom + inzulín ± perorálne antidiabetikum

1vzostupná titrácia inzulínových režimov (vrátane inzulínu s krátkodobým účinkom, stredne dlhým účinkom a bazálneho inzulínu) bola dovolená v prípade, ak jedinci splnili vopred definované kritéria FPG

2päťdesiat percent jedincov používalo liečbu inzulínom v monoterapii na začiatku; 50 % užívalo 1 alebo 2 perorálne antidiabetiká ako prídavok k inzulínu: v druhej skupine užívalo 80 % metformín osamote, 12 % užívalo metformín plus liečbu sulfonylureou a zvyšok pacientov užíval iné perorálne antidiabetiká.

Kombinovaná liečba s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním

    Zoznam liekov na lekársky predpis. Kód ATC klasifikácie: "A10BD15"

  • Xigduo - A10BD15

V 28-týždňovej dvojito zaslepenej štúdii kontrolovanej aktívnym komparátorom sa porovnával dapagliflozín v kombinácii s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním (agonista receptora GLP-1) so samotným dapagliflozínom a samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním u osôb

s nedostatočnou glykemickou kontrolou samotným metformínom (HbA1c ≥ 8% a ≤ 12%). Vo všetkých liečebných skupinách došlo k zníženiu hodnoty HbA1c oproti východiskovej hodnote.

V liečebnej skupine s kombináciou 10 mg dapagliflozínu a exenatidu s predĺženým uvoľňovaním sa preukázali významnejšie zníženia hodnôt HbA1c oproti východiskovej hodnote v porovnaní so samotným dapagliflozínom a samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním (tabuľka 6).

Tabuľka 6: Výsledky jednej 28-týždňovej klinickej štúdie s dapagliflozínom a exenatidom

s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní so samotným dapagliflozínom a samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním v kombinácii s metformínom (intent to treat patients = zamerané na liečbu pacientov)

 

Dapagliflozín 10 mg

Dapagliflozín

Exenatid s

 

QD

10 mg QD

predĺženým

 

+

+

uvoľňovaním 2 mg

 

exenatid

Placebo QW

QW

 

s predĺženým

 

+

Parameter

uvoľňovaním 2 mg

 

Placebo QD

QW

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Východisková hodnota

9,29

9,25

9,26

(priemer)

 

 

 

Zmena oproti východiskovej

-1,98

-1,39

-1,60

hodnotea

 

 

 

Priemerný rozdiel v zmene od

 

-0,59*

-0,38**

východiskovej hodnoty medzi

 

kombináciou a jednotlivým

 

(-0,84; -0,34)

(-0,63; -0,13)

liečivom (95% IS)

 

 

 

 

 

 

 

Osoby (%), ktoré dosiahli

44,7

19,1

26,9

HbA1c 7%

 

 

 

Telesná hmotnosť (kg)

Východisková hodnota (priemer)

Zmena oproti východiskovej hodnotea

Priemerný rozdiel v zmene od východiskovej hodnoty medzi kombináciou a jednotlivým liečivom (95% IS)

92,13

90,87

89,12

-3,55

-2,22

-1,56

 

-1,33*

-2,00*

 

(-2,12; -0,55)

(-2,79; -1,20)

QD=jedenkrát denne, QW=jedenkrát týždenne, N=počet pacientov, IS=interval spoľahlivosti.

a Upravené priemery najmenších štvorcov (least squares, LS priemery) a rozdiel(y) liečebnej skupiny v zmene oproti východiskovým hodnotám v 28. týždni sú modelované použitím zmiešaného modelu s opakovanými meraniami (mixed model with repeated measures, MMRM) vrátane liečby, regiónu, východiskovej hodnoty HbA1c stratum (< 9,0 % alebo ≥ 9,0 %), týždňa a týždňa liečby s interakciami ako fixných faktorov

a východiskovej hodnoty ako kovariátu. *p < 0,001, **p < 0,01.

P-hodnoty sú všetky p-hodnoty upravené pre multiplicitu.

Analýzy nezahŕňajú merania po podaní záchrannej liečby a po predčasnom prerušení podávania skúšaného lieku.

Plazmatická hladina glukózy nalačno

Liečba dapagliflozínom ako prídavnej liečby buď k metformínu osamote (dapagliflozín 10 mg QD alebo dapagliflozín 5 mg BID) alebo metformínu plus sitagliptín, sulfonylurea alebo inzulínu viedla k štatisticky významným zníženiam v plazmatickej hladine glukózy nalačno (-1,90-1,20 mmol/l [- 34,2 až -21,7 mg/dl]) v porovnaní s placebom (-0,58 až 0,18 mmol/l [-10,4 až 3,3 mg/dl]) v 16. týždni (5 mg BID) alebo 24. týždni. Tento účinok sa pozoroval v 1. týždni liečby a v predĺžených skúšaniach sa udržal až do 104. týždňa.

Kombinovaná liečba dapagliflozínom 10 mg a exenatidom s predĺženým uvoľňovaním mala za následok signifikantne väčšie zníženie hladiny glukózy v plazme nalačno v 28. týždni: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), v porovnaní s -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) pre samotný dapagliflozín (p < 0,001) a -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) pre samotný exenatid (p < 0,001).

Hladina glukózy po jedle

Liečba dapagliflozínom 10 mg ako prídavnej liečby k sitagliptínu plus metformín viedla k zníženiam v hladinám glukózy po jedle po 2 hodinách v 24. týždni a zníženia sa udržali až do 48. týždňa.

Kombinovaná liečba dapagliflozínom 10 mg a exenatidom s predĺženým uvoľňovaním mala za následok signifikantne väčšie zníženie hladiny glukózy 2 hodiny po jedle v 28. týždni v porovnaní s ktorýmkoľvek liečivom v monoterapii.

Telesná hmotnosť

Dapagliflozín ako prídavná liečba k metformínu osamote alebo k metformínu plus sitagliptín, sulfonylurea alebo k inzulínu (s ďalšími perorálnymi antidiabetikami vrátane metformínu alebo bez nich) viedla k štatisticky významnému zníženiu telesnej hmotnosti až do 24. týždňa (p < 0,0001, tabuľka 3, 4 a 5). Tieto účinky pretrvávali v dlhodobých skúšaniach. V 48. týždni bola odlišnosť pri dapagliflozíne ako prídavnej liečby k metformínu plus sitagliptín v porovnaní s placebom -2,07 kg. V 102. týždni bola odlišnosť pri dapagliflozíne ako prídavnej liečby k metformínu v porovnaní

s placebom -2,14 alebo ako prídavnej liečby k inzulínu v porovnaní s placebom -2,88 kg.

Ako prídavná liečba k metformínu v aktívne kontrolovanom skúšaní non-inferiority, dapagliflozín viedol k štatisticky významnej zmene v telesnej hmotnosti v porovnaní s glipizidom o -4,65 kg v 52. týždni (p < 0,0001, tabuľka 2), ktorá v 104. a 208. týždni pretrvávala (-5,06 kg a -4,38 kg v uvedenom poradí).

Dapagliflozín 10 mg v kombinácii s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním preukázal signifikantne väčší pokles telesnej hmotnosti v porovnaní s ktorýmkoľvek liečivom v monoterapii (tabuľka 6).

24-týždňové skúšanie u 182 jedincov s diabetom, u ktorých sa na zhodnotenie zloženia tela použila dvojenergetická röntgenová absorpciometria (DXA), sa pri dapagliflozíne 10 mg plus metformín

v porovnaní s placebom plus metformín preukázalo skôr zníženie telesnej hmotnosti a množstva telesného tuku, na základe merania pomocou DXA, ako chudého tkaniva alebo úbytku tekutín. Liečba dapagliflozínom 10 mg plus metformín preukázala početný úbytok viscerálneho adipózneho tkaniva v porovnaní s liečbou placebom plus metformín v podskúšaní s použitím zobrazovania pomocou magnetickej rezonancie.

Krvný tlak

Vo vopred špecifikovanej združenej analýze 13 placebom kontrolovaných skúšaní viedla liečba dapagliflozínom 10 mg k zmene v systolickom krvnom tlaku z východiskovej hodnoty o -3,7 mmHg a diastolického krvného tlaku o -1,8 mmHg v porovnaní s -0,5 mmHg pri systolickom a -0,5 mmHg diastolickom krvnom tlaku v skupine s placebom v 24. týždni. Rovnaké poklesy sa pozorovali až do 104. týždňa.

Kombinovaná liečba dapagliflozínom 10 mg a exenatidom s predĺženým uvoľňovaním mala za následok signifikantne väčšie zníženie systolického krvného tlaku v 28. týždni (-4,3 mmHg) v porovnaní so samotným dapagliflozínom (-1,8 mmHg, p < 0,05) a samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním (-1,2 mmHg, p < 0,01).

V dvoch 12-týždňových, placebom kontrolovaných štúdiách bolo liečených dapagliflozínom 10 mg alebo placebom celkovo 1 062 pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetom typu 2 a hypertenziou (aj napriek predchádzajúcej stabilnej liečbe ACE-I alebo ARB v jednej štúdii a ACE-I alebo ARB plus jedno ďalšie antihypertenzívum v druhej štúdii). V 12. týždni u oboch štúdií dapagliflozín v dávke 10 mg spolu so zvyčajným antidiabetikom vyvolali zlepšenie HbA1c a znížili placebom korigovaný systolický krvný tlak v priemere o 3,1 a 4,3 mmHg, v uvedenom poradí.

Kardiovaskulárna bezpečnosť

V klinickom programe sa vykonala meta-analýza kardiovaskulárnych udalostí. V klinickom programe bolo 34,4 % jedincov s kardiovaskulárnym ochorením v anamnéze (okrem hypertenzie) na začiatku

a 67,9 % malo hypertenziu. Kardiovaskulárne epizódy boli posudzované nezávislou posudkovou komisiou. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol čas do výskytu prvej udalosti jedného

z nasledovných výsledkov: kardiovaskulárna smrť, cievna mozgová príhoda, infarkt myokardu (IM) alebo hospitalizácia pre nestabilnú angínu. Primárne epizódy sa objavili v miere 1,62 % na jeden pacientsky rok u jedincov liečených dapagliflozínom a 2,06 % u jedincov s liečbou porovnávaným liekom na jeden pacientsky rok. Pomer rizika porovnávajúci dapagliflozín s porovnávaným liekom bol 0,79 (95 % interval spoľahlivosti [IS]: 0,58; 1,07), naznačujúci, že v tejto analýze sa dapagliflozín nespájal so zvýšením kardiovaskulárneho rizika u pacientov s diabetes mellitus typu 2. Kardiovaskulárna smrť, IM a cievna mozgová príhoda sa pozorovali pri pomere rizika

0,77 (95 % IS: 0,54; 1,10).

Pacienti s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 9 %

Vo vopred špecifikovanej analýze jedincov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 9,0 % viedla liečba dapagliflozínom 10 mg k štatisticky významným zníženiam HbA1c v 24. týždni ako prídavku

k metformínu (upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty: -1,32 % pre dapagliflozín a - 0,53 % pre placebo).

Metformín

Prospektívna randomizovaná štúdia (UKPDS) preukázala dlhodobý prínos intenzívnej kontroly glukózy pri diabete typu 2. Analýza výsledkov u pacientov s nadváhou liečených metformínom po zlyhaní liečby samotnou diétou preukázala:

-signifikantné zníženie absolútneho rizika akejkoľvek komplikácie súvisiacej s diabetom

vskupine s metformínom (29,8 prípadov/1 000 pacientskych rokov) oproti skupine so samotnou diétou (43,3 prípadov/1 000 pacientskych rokov), p = 0,0023 a oproti skupinám

skombinovanou liečbou sulfonylureou a monoterapiou inzulínom (40,1 prípadov/1 000 pacientskych rokov), p = 0,0034;

-signifikantné zníženie absolútneho rizika akejkoľvek mortality súvisiacej s diabetom: metformín 7,5 prípadov/1 000 pacientskych rokov, samotná diéta 12,7 prípadov/1 000 pacientskych rokov,

p= 0,017;

-signifikantné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformín 13,5 prípadov/1 000 pacientskych rokov oproti samotnej diéte 20,6 prípadov/1 000 pacientskych rokov, (p = 0,011)

aoproti skupinám s kombinovanou liečbou sulfonylureou a monoterapiou inzulínom

18,9 prípadov/1 000 pacientskych rokov (p = 0,021);

-signifikantné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín 11 prípadov/1 000 pacientskych rokov, samotná diéta 18 prípadov/1 000 pacientskych rokov, (p = 0,01).

Pediatrická populácia

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Ebymect vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre diabetes mellitus typu 2 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Kombinované tablety Ebymect sú považované za bioekvivalentné so súbežným podávaním zodpovedajúcich dávok dapagliflozínu a metformíniumchloridu podávaných spolu vo forme jednotlivých tabliet.

Porovnávali sa farmakokinetiky dapagliflozínu 5 mg dvakrát denne a dapagliflozínu 10 mg jedenkrát denne u zdravých jedincov. Podávanie dapagliflozínu 5 mg dvakrát denne poskytlo podobné celkové expozície (AUCss) počas 24 hodín ako dapagliflozín 10 mg podávaný jedenkrát denne. Tak ako sa očakávalo, podávanie dapagliflozínu 5 mg dvakrát denne viedlo k nižším maximálnym plazmatickým koncentráciám (Cmax) a vyšším minimálnym plazmatickým koncentráciám dapagliflozínu (Cmin)

v porovnaní s podávaním dapagliflozínu 10 mg jedenkrát denne.

Interakcia s jedlom

Podávanie tohto lieku zdravým dobrovoľníkom po jedle s vysokým obsahom tuku v porovnaní

s podávaním nalačno viedlo k rovnakému rozsahu expozície dapagliflozínu aj metformínu. Strava oneskorila dosiahnutie maximálnej koncentrácie o 1 až 2 hodiny a znížila maximálnu plazmatickú koncentráciu dapagliflozínu o 29 % a metformínu o 17 %. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika v pediatrickej populácii sa neskúmala.

Nasledujúce informácie odrážajú farmakokinetické vlastnosti jednotlivých liečiv v tomto lieku.

Dapagliflozín

Absorpcia

Dapagliflozín sa rýchlo a dobre absorboval po perorálnom podaní. Maximálne plazmatické koncentrácie dapagliflozínu (Cmax) sa zvyčajne dosiahli do 2 hodín od podania nalačno. Geometrický priemer hodnôt Cmax a AUCτ dapagliflozínu v rovnovážnom stave po podávaní jednej 10 mg dávky denne bol 158 ng/ml a 628 ng h/ml v uvedenom poradí. Absolútna biologická dostupnosť dapagliflozínu po perorálnom podaní dávky 10 mg je 78 %.

Distribúcia

Dapagliflozín sa približne z 91 % viaže na bielkoviny. Väzba na bielkoviny ostala pri rôznych chorobných stavoch nezmenená (napr. pri poruche funkcie obličiek alebo pečene). Priemerný distribučný objem dapagliflozínu v rovnovážnom stave bol 118 litrov.

Biotransformácia

Dapagliflozín sa extenzívne metabolizuje, hlavne za vzniku dapagliflozín 3-O-glukuronidu, ktorý je inaktívnym metabolitom. Dapagliflozín 3-O-glukuronid alebo ďalšie metabolity sa nepodieľajú na účinkoch znižujúcich hladinu glukózy. Tvorba dapagliflozín 3-O-glukuronidu je sprostredkovaná UGT1A9, enzýmom, ktorý sa nachádza v pečeni a v obličkách a metabolizácia sprostredkovaná CYP bola u ľudí nepatrná.

Eliminácia

Po perorálnom podaní jednej dávky dapagliflozínu 10 mg zdravým jedincom bol priemerný terminálny polčas dapagliflozínu v plazme (t1/2) 12,9 hodín. Priemerný celkový systémový klírens dapagliflozínu podaného intravenózne bol 207 ml/min. Dapagliflozín a súvisiace metabolity sa eliminujú hlavne vylučovaním močom s menej ako 2 % nezmeneného dapagliflozínu. Po podaní 50 mg dávky [14C]-dapagliflozínu sa vylúčilo 96 %, 75 % v moči a 21 % v stolici. V stolici sa približne 15 % dávky vylúčilo v nezmenenej forme.

Linearita

Expozícia dapagliflozínu sa zvyšovala úmerne so zvyšujúcou sa dávkou v rozmedzí 0,1 až 500 mg a jeho farmakokinetika sa pri opakovanom dennom podávaní až 24 týždňov s časom nezmenila.

Osobitné skupiny pacientov Porucha funkcie obličiek

V rovnovážnom stave (20 mg dapagliflozínu jedenkrát denne počas 7 dní) bola priemerná systémová expozícia dapagliflozínu u pacientov s diabetes mellitus typu 2 a miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (určené meraním plazmatického klírens iohexolu) o 32 %, 60 % a 87 % vyššia ako u pacientov s diabetes mellitus typu 2 s normálnou funkciou obličiek. 24-hodinové vylučovanie glukózy močom v rovnovážnom stave značne záviselo od funkcie obličiek a u jedincov s diabetes mellitus typu 2 s normálnou funkciou obličiek sa vylúčilo 85 g glukózy/deň, u jedincov

s miernou poruchou funkcie obličiek 52 g/deň, so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek 18 g/deň a so závažnou poruchou funkcie obličiek 11 g/deň. Vplyv hemodialýzy na expozíciu dapagliflozínu nie je známy.

Porucha funkcie pečene

U jedincov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou pečene (Child-Pughove triedy A a B) boli priemerné hodnoty dapagliflozínu Cmax o 12 % a AUC o 36 % vyššie ako u zdravých jedincov párových kontrol. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky významné. U jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda C) boli priemerné hodnoty dapagliflozín Cmax o 40 % a AUC o 67 % vyššie ako u zdravých pacientov párových kontrol.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

Zvýšenie expozície v závislosti od veku nie je klinicky významné u jedincov do 70 rokov. Zvýšenú expozíciu je však možné očakávať kvôli zníženej funkcii obličiek súvisiacej s vekom. Nie sú

k dispozícii dostatočné údaje na vytvorenie záverov o expozícii u pacientov vo veku > 70 rokov.

Pohlavie

Priemerná AUCss dapagliflozínu bola u žien bola odhadnutá o 22 % vyššia ako u mužov.

Rasová príslušnosť

V systémovej expozícii medzi belochmi, černochmi a aziatmi nie sú klinicky významné rozdiely.

Telesná hmotnosť

Zistilo sa že expozícia dapagliflozínu za znižuje so zvyšujúcou hmotnosťou. Preto pacienti s nízkou hmotnosťou môžu mať o niečo vyššiu expozíciu a pacienti s vyššou hmotnosťou o niečo nižšiu expozíciu. Rozdiely v expozícii sa nepovažujú za klinicky významné.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika sa v pediatrickej populácii nesledovala.

Metformín

Absorpcia

Po podaní perorálnej dávky metformínu sa Tmax dosiahne za 2,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť 500 mg alebo 850 mg tablety metformínu je u zdravých jedincov približne 50-60 %. Po perorálnej dávke bolo v stolici vylúčených 20-30 % neabsorbovanej frakcie.

Po perorálnom podaní je absorpcia metformínu saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformínu je nelineárna. Pri obvyklých dávkach a dávkovacích schémach metformínu sa rovnovážne plazmatické koncentrácie dosiahnu za 24-48 hodín a sú zvyčajne nižšie ako 1 µg/ml. V kontrolovaných klinických skúškach maximálne plazmatické hladiny (Cmax) metformínu neprekročili 4 µg/ml, a to ani pri maximálnych dávkach.

Distribúcia

Väzba na plazmatické proteíny je zanedbateľná. Metformín preniká do erytrocytov. Maximálna koncentrácia v krvi je nižšia než maximálna plazmatická koncentrácia a dochádza k nej približne v rovnakom čase. Červené krvinky najpravdepodobnejšie predstavujú sekundárny distribučný kompartment. Priemerný Vd sa pohyboval medzi 63-276 l.

Biotransformácia

Metformín sa vylučuje nezmenený močom. U ľudí neboli identifikované žiadne metabolity.

Eliminácia

Renálny klírens metformínu je > 400 ml/min, čo poukazuje na to, že metformín je eliminovaný glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnej dávke je zjavný konečný polčas eliminácie približne 6,5 hodiny.

Osobitné skupiny pacientov Porucha funkcie obličiek

U pacientov so zníženou funkciou obličiek (na základe merania klírensu kreatinínu) je renálny klírens znížený proporcionálne ku klírensu kreatinínu, a preto je polčas eliminácie predĺžený, čo vedie

k zvýšeným hladinám metformínu v plazme.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Súbežné podávanie dapagliflozínu a metformínu

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Nasledujúce informácie odrážajú predklinické údaje o bezpečnosti jednotlivých liečiv v lieku Ebymect.

Dapagliflozín

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a fertility neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Dapagliflozín nevyvolal nádory ani u myší alebo potkanov pri žiadnej z dávok hodnotených v rámci dvojročných štúdií karcinogenity.

Reprodukčná toxicita a toxicita vývinu

Priame podávanie dapagliflozínu dojčeným mláďatám potkanov a nepriama expozícia v pokročilej brezivosti (v období zodpovedajúcom druhému a tretiemu trimestru gravidity vzhľadom na dozrievanie obličiek u ľudí) a laktácie sú spojené so zvýšeným výskytom a/alebo závažnosťou dilatácie obličkovej panvičky a dilatácie tubulov u potomstva.

V skúšaní juvenilnej toxicity, v ktorej sa dapagliflozín podával priamo mladým potkanom od 21. do 90. dňa po narodení, sa zaznamenala dilatácia obličkovej panvičky a tubulov pri všetkých hladinách dávok; expozície mláďat pri najnižšej testovanej dávke boli ≥ 15-násobkom maximálnej odporúčanej dávky u ľudí. Tieto zistenia súviseli so zvýšením hmotnosti obličiek závislým od dávky

a s makroskopickým zväčšením obličiek pozorovaným pri všetkých dávkach. Dilatácia obličkovej panvičky a tubulov pozorovaná u mláďat v priebehu približne 1 mesiaca zotavovania sa nezvrátila úplne.

V separátnom skúšaní prenatálneho a postnatálneho vývoja sa dapagliflozín podával brezivým samiciam potkanov od gestačného dňa 6 po postnatálny deň 21 a mláďatá boli lieku nepriamo vystavené in utero a počas laktácie. (Vykonalo sa satelitné skúšanie na stanovenie expozície dapagliflozínu v mlieku a u mláďat). Zistil sa zvýšený výskyt alebo závažnosť dilatácie obličkovej panvičky u dospelých potomkov liečených samíc, hoci iba pri najvyšších testovaných dávkach (expozície pre samice-matky predstavovali 1415-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí a pre mláďatá 137-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí). Ďalšia vývinová toxicita bola obmedzená na zníženie telesnej hmotnosti mláďat v závislosti od dávky a pozorovala sa iba pri dávkach ≥ 15 mg/kg/deň (expozícia mláďat ≥ 29 násobne vyššia ako hodnoty u ľudí pri maximálnych odporúčaných dávkach). Toxicita pre brezivé samice bola zrejmá iba pri najvyšších testovaných dávkach a bola obmedzená na prechodné zníženie telesnej hmotnosti a spotrebu potravy pri danej dávke. Hladina, pri ktorej nebol pozorovaný žiadny nežiaduci účinok (NOAEL) na vývinovú toxicitu, najnižšia testovaná dávka, súvisí so systémovou expozíciou brezivých samíc mnohonásobnej dávke, ktorá je približne 19-násobkom hodnoty u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke.

V ďalších skúšaniach zameraných na embryofetálny vývin potkanov a králikov sa dapagliflozín podával v obdobiach predstavujúcich hlavné obdobia organogenézy u každého z druhov. Pri žiadnej testovanej dávke sa nezistila toxicita pre brezivé samice králikov ani toxicita ovplyvňujúca vývin králikov; najvyššia testovaná dávka súvisí so systémovou expozíciou pri približne 1191-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí. U potkanov dapagliflozín nevykazoval ani embryoletálny ani teratogénny účinok pri expozícii do 1441-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí.

Metformín

Predklinické údaje pre metformín na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Hydroxypropylcelulóza (E463)

Mikrokryštalická celulóza (E460(i))

Magnéziumstearát (E470b)

Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A

Filmový obal:

Ebymect 5 mg/850 mg filmom obalené tablety

Polyvinylalkohol (E1203)

Makrogol 3350 (E1520(iii)) Mastenec (E553b)

Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Ebymect 5 mg/1 000 mg filmom obalené tablety

Polyvinylalkohol (E1203)

Makrogol 3350 (E1520(iii)) Mastenec (E553b)

Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (E172)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

PVC/PCTFE/Alu blister.

Veľkosti balenia:

14, 28, 56 a 60 filmom obalených tabliet v blistroch bez perforácie.

60 x 1 filmom obalená tableta v blistroch s perforáciou umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky. Viacnásobné balenie obsahujúce 196 (2 balenia po 98) filmom obalených tabliet v blistroch bez perforácie.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Ebymect 5 mg/850 mg filmom obalené tablety EU/1/15/1051/001 5 mg/850 mg 14 tabliet EU/1/15/1051/002 5 mg/850 mg 28 tabliet EU/1/15/1051/003 5 mg/850 mg 56 tabliet EU/1/15/1051/004 5 mg/850 mg 60 tabliet

EU/1/15/1051/005 5 mg/850 mg 60 x 1 tableta (jednotlivá dávka) EU/1/15/1051/006 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) tabliet (viacnásobné balenie)

Ebymect 5 mg/1 000 mg filmom obalené tablety EU/1/15/1051/007 5 mg/1000 mg 14 tabliet EU/1/15/1051/008 5 mg/1000 mg 28 tabliet EU/1/15/1051/009 5 mg/1000 mg 56 tabliet EU/1/15/1051/010 5 mg/1000 mg 60 tabliet

EU/1/15/1051/011 5 mg/1000 mg 60 x 1 tableta (jednotlivá dávka) EU/1/15/1051/012 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) tabliet (viacnásobné balenie)

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

16. november 2015

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis