Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Edistride (dapagliflozin propanediol monohydrate) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - A10BX09

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuEdistride
Kód ATC klasifikácieA10BX09
Látkadapagliflozin propanediol monohydrate
VýrobcaAstraZeneca AB

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Edistride 5 mg filmom obalené tablety

Edistride 10 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Edistride 5 mg filmom obalené tablety

Každá tableta obsahuje monohydrát dapagliflozín propándiolu, čo zodpovedá 5 mg dapagliflozínu (dapagliflozin).

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá 5 mg tableta obsahuje 25 mg bezvodej laktózy.

Edistride 10 mg filmom obalené tablety

Každá tableta obsahuje monohydrát dapagliflozín propándiolu, čo zodpovedá 10 mg dapagliflozínu (dapagliflozin).

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá 10 mg tableta obsahuje 50 mg bezvodej laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Edistride 5 mg filmom obalené tablety

Žlté, bikonvexné, v priemere 0,7 cm okrúhle filmom obalené tablety s vyrytým označením „5“ na jednej strane a „1427“ na druhej strane.

Edistride 10 mg filmom obalené tablety

Žlté, bikonvexné, približne diagonálne 1,1 x 0,8 cm filmom obalené tablety v tvare kosoštvorca s vyrytým označením „10“ na jednej strane a „1428“ na druhej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Edistride je indikovaná u dospelých pacientov vo veku 18 rokov a starších s diabetes mellitus 2. typu na zlepšenie kontroly glykémie ako:

Monoterapia

Keď samotná diéta a pohybová aktivita neposkytujú dostatočnú kontrolu glykémie u pacientov, u ktorých sa užívanie metformínu kvôli neznášanlivosti považuje za nevhodné.

Prídavná kombinovaná liečba

V kombinácii s inými liekmi znižujúcimi hladinu glukózy vrátane inzulínu, keď tieto spolu s diétou a pohybovou aktivitou neposkytujú dostatočnú kontrolu glykémie (pre dostupné údaje o rôznych kombináciách pozri časti 4.4, 4.5 a 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Monoterapia a prídavná kombinovaná liečba

Odporúčaná dávka je 10 mg dapagliflozínu jedenkrát denne v monoterapii a v prídavnej kombinovanej liečbe s inými liekmi znižujúcimi hladinu glukózy vrátane inzulínu. Ak sa dapagliflozín používa v kombinácii s inzulínom alebo antidiabetikom, ako je sulfonylurea, môže sa zvážiť nižšia dávka inzulínu alebo antidiabetika na zníženie rizika hypoglykémie (pozri časti 4.5

a 4.8).

Osobitné skupiny pacientov Porucha funkcie obličiek

Účinnosť dapagliflozínu závisí od funkcie obličiek a účinnosť je znížená u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a pravdepodobne je nedostatočná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek. Edistride sa neodporúča používať u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (pacienti s klírensom kreatinínu [CrCl] < 60 ml/min alebo odhadovanou glomerulárnou filtráciou [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2 pozri časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča začiatočná dávka 5 mg. Pokiaľ sa dobre znáša, môže byť dávka zvýšená na 10 mg (pozri časti 4.4 a 5.2)

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

Všeobecne nie je odporúčaná žiadna úprava dávkovania v závislosti od veku. Má sa vziať do úvahy funkcia obličiek a riziko deplécie objemu (pozri časti 4.4 a 5.2). Liečba dapagliflozínom sa neodporúča začať u pacientov vo veku 75 rokov a starších vzhľadom na obmedzené terapeutické skúsenosti.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť dapaglifozínu u detí vo veku 0 až < 18 rokov nebola doteraz stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Edistride sa môže užívať perorálne jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla kedykoľvek počas dňa. Tablety sa majú prehltnúť celé.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Edistride sa nemá používať u pacientov s diabetes mellitus 1. typu alebo na liečbu diabetickej ketoacidózy.

Porucha funkcie obličiek

Účinnosť dapagliflozínu závisí od funkcie obličiek a účinnosť je znížená u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a pravdepodobne je nedostatočná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2). U jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (pacienti

s CrCl < 60 ml/min alebo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2), mal vyšší podiel pacientov liečených dapagliflozínom v porovnaní s placebom nežiaduce reakcie vo zvýšení kreatinínu, fosforu, parathormónu (PTH) a hypotenzii. Edistride sa neodporúča používať u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (pacienti s CrCl < 60 ml/min alebo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Edistride sa neskúmala u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min alebo eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) alebo s renálnym zlyhaním v terminálnom štádiu (end stage renal disease, ESRD).

Monitorovanie funkcie obličiek sa odporúča nasledovne:

Pred začatím liečby dapagliflozínom a potom najmenej raz ročne (pozri časti 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).

Pred začatím súbežného užívania liekov, ktoré môžu znížiť funkciu obličiek a potom v pravidelných intervaloch.

Pri funkcii obličiek približujúcej sa k stredne ťažkej poruche funkcie obličiek, najmenej 2 až 4 krát za rok. Ak funkcia obličiek klesne pod CrCl < 60 ml/min alebo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, liečba dapagliflozínom sa má ukončiť.

Porucha funkcie pečene

K dispozícii sú len obmedzené skúsenosti u pacientov s poruchou funkcie pečene z klinických skúšaní. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene je zvýšená expozícia dapagliflozínu (pozri časti 4.2 a 5.2).

Použitie u pacientov s rizikom deplécie objemu, hypotenziou a/alebo nerovnováhou elektrolytov Vzhľadom k mechanizmu účinku, dapagliflozín zvyšuje diurézu spojenú s miernym poklesom krvného tlaku (pozri časť 5.1), ktorá môže byť výraznejšia u pacientov s veľmi vysokou koncentráciou glukózy v krvi.

Dapagliflozín sa neodporúča u pacientov užívajúcich slučkové diuretiká (pozri časť 4.5) alebo u pacientov s depléciou objemu, napr. z dôvodu akútneho ochorenia (ako je gastrointestinálne ochorenie).

Opatrnosť je potrebná u pacientov, u ktorých by dapagliflozínom privodený pokles krvného tlaku mohol predstavovať riziko, ako sú pacienti so známym kardiovaskulárnym ochorením, pacienti na antihypertenznej liečbe s anamnézou hypotenzie alebo starší pacienti.

U pacientov užívajúcich dapagliflozín, v prípade pridružených stavov, ktoré môžu viesť k deplécii objemu, sa odporúča starostlivo sledovať stav objemu (napr. fyzikálne vyšetrenie, meranie krvného tlaku, laboratórne testy vrátane hematokritu) a elektrolytov. U pacientov, u ktorých sa vyvinula deplécia objemu, sa odporúča dočasné prerušenie liečby dapagliflozínom pokiaľ sa neupraví deplécia (pozri časť 4.8).

Diabetická ketoacidóza

U pacientov liečených inhibítormi SGLT2, vrátane dapagliflozínu, boli hlásené zriedkavé prípady diabetickej ketoacidózy (DKA), vrátane život ohrozujúcich a fatálnych prípadov. V mnohých prípadoch bol prejav tohto stavu atypický s len mierne zvýšenými hodnotami glukózy v krvi, do

14 mmol/l (250 mg/dl). Nie je známe, či sa DKA vyskytuje s vyššou pravdepodobnosťou pri vyšších dávkach dapagliflozínu.

Riziko výskytu diabetickej ketoacidózy sa musí zvážiť v prípade nešpecifických symptómov ako sú nauzea, vracanie, anorexia, bolesť brucha, nadmerný smäd, ťažkosti s dýchaním, zmätenosť, neobvyklá únava alebo ospalosť. Ak sa vyskytnú tieto príznaky, pacienti majú byť okamžite vyšetrení na ketoacidózu, bez ohľadu na hladinu glukózy v krvi.

U pacientov so suspektnou alebo diagnostikovanou DKA sa má liečba dapagliflozínom okamžite prerušiť.

Liečba sa má prerušiť u pacientov hospitalizovaných kvôli závažným chirurgickým zákrokom alebo akútnym závažným ochoreniam. V obidvoch prípadoch je možné liečbu dapagliflozínom obnoviť po stabilizovaní stavu pacienta.

Pred začatím liečby dapagliflozínom sa majú zvážiť faktory v anamnéze pacienta, ktoré by ho mohli predisponovať ku ketoacidóze.

Pacienti, u ktorých môže byť vyššie riziko DKA, zahŕňajú pacientov s nízkou funkčnou rezervou beta- buniek (napr. pacienti s diabetom typu 2 s nízkou hladinou C-peptidu alebo s latentným autoimunitným diabetom u dospelých (LADA) alebo pacienti s pankreatitídou v anamnéze), pacienti s ochoreniami vedúcimi k obmedzenému príjmu potravy alebo závažnej dehydratácii, pacienti

u ktorých sú dávky inzulínu znížené, a pacienti so zvýšenou potrebou inzulínu z dôvodu akútneho ochorenia, chirurgického zákroku alebo nadmerného požívania alkoholu. U týchto pacientov sa majú používať inhibítory SGLT2 s opatrnosťou.

Obnovenie liečby inhibítormi SGLT2 u pacientov s anamnézou DKA počas liečby inhibítormi SGLT2 sa neodporúča, s výnimkou prípadov, keď bol identifikovaný a vyriešený iný jednoznačný spúšťací faktor DKA.

Bezpečnosť a účinnosť dapagliflozínu u pacientov s diabetom typu 1 sa nestanovili a dapagliflozín sa nemá používať na liečbu pacientov s diabetom typu 1. Obmedzené údaje z klinických skúšaní naznačujú, že DKA sa vyskytuje často u pacientov s diabetom typu 1 liečených inhibítormi SGLT2.

Infekcie močových ciest

V združenej analýze placebom kontrolovaných skúšaní v trvaní až 24 týždňov bol výskyt infekcií močových ciest hlásený častejšie v skupine s dapagliflozínom 10 mg v porovnaní s placebom (pozri časť 4.8). Pyelonefritída bola menej častá a vyskytla sa v rovnakej frekvencii ako u kontroly. Vylučovanie glukózy močom môže súvisieť so zvýšeným rizikom infekcie močových ciest; preto sa má počas liečby pyelonefritídy alebo urosepsy zvážiť dočasné prerušenie liečby dapagliflozínom.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

U starších pacientov je väčšia pravdepodobnosť, že majú poruchu funkcie obličiek a /alebo sú liečení antihypertenzívnymi liekmi, ktoré môžu spôsobiť zmeny renálnych funkcií, ako sú inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE-I) a blokátory receptorov typu 1 pre angiotenzín II (ARB). Na starších pacientov sa vzťahujú tie isté odporúčania s ohľadom na funkciu obličiek ako na ostatných pacientov (pozri časti 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1).

U jedincov ≥ 65 rokov mala väčšina jedincov liečených dapagliflozínom nežiaduce reakcie súvisiace s poruchou funkcie obličiek alebo zlyhaním v porovnaní so skupinou s placebom. Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou súvisiacou s funkciou obličiek boli zvýšené hodnoty kreatinínu v sére, z ktorých väčšina bola prechodná a reverzibilná (pozri časť 4.8).

Starší pacienti môžu mať zvýšené riziko vzniku deplécie objemu a je u nich väčšia pravdepodobnosť, že budú liečení diuretikami. U jedincov vo veku ≥ 65 rokov mal vyšší podiel pacientov liečených dapagliflozínom nežiaduce reakcie spojené s depléciou objemu (pozri časť 4.8).

Terapeutická skúsenosť u pacientov vo veku 75 rokov a starších je obmedzená. Začatie liečby s dapagliflozínom sa v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Zlyhanie srdca

Skúsenosti s použitím u pacientov so zlyhaním srdca triedy I-II podľa klasifikácie New York Heart Association (NYHA) sú obmedzené a nie sú žiadne skúsenosti z klinických skúšaní s dapagliflozínom u pacientov so zlyhaním srdca triedy III-IV podľa klasifikácie NYHA.

Použitie u pacientov liečených pioglitazónom

Aj keď príčinná súvislosť medzi dapagliflozínom a rakovinou močového mechúra je nepravdepodobná (pozri časti 4.8 a 5.3), ako preventívne opatrenie sa dapagliflozín neodporúča na

použitie u pacientov súbežne liečených pioglitazónom. Dostupné epidemiologické údaje pre pioglitazón naznačujú mierne zvýšené riziko rakoviny močového mechúra u diabetikov liečených pioglitazónom.

Zvýšený hematokrit

Pri liečbe s dapagliflozínom sa pozoroval nárast hematokritu (pozri časť 4.8), preto opatrnosť u pacientov s už zvýšeným hematokritom je oprávnená.

Amputácie dolných končatín

V prebiehajúcich dlhodobých klinických štúdiách s iným inhibítorom SGLT2 sa pozoroval zvýšený počet prípadov amputácie dolných končatín (hlavne prstov). Nie je známe, či sa jedná o skupinový účinok. Rovnako ako u všetkých diabetických pacientov je dôležité odporučiť pacientom pravidelnú preventívnu starostlivosť o chodidlá.

Laboratórne vyšetrenie moču

Vzhľadom k mechanizmu účinku, budú mať pacienti užívajúci Edistride test na glukózu v moči pozitívny.

Laktóza

Tablety obsahujú bezvodú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Diuretiká

Dapagliflozín sa môže pridať k diuretickému účinku tiazidu a slučkových diuretík a môže zvýšiť riziko dehydratácie a hypotenzie (pozri časť 4.4).

Inzulín a antidiabetiká

Inzulín a antidiabetiká, ako sú deriváty sulfonylurey spôsobujú hypoglykémiu. Preto sa môže vyžadovať nižšia dávka inzulínu alebo antidiabetík, aby sa znížilo riziko hypoglykémie pri použití v kombinácii s dapagliflozínom (pozri časti 4.2 a 4.8).

Farmakokinetické interakcie

Dapagliflozín sa metabolizuje hlavne konjugáciou na glukuronid sprostredkovanou UDP- glukuronozyltransferázou 1A9 (UGT1A9).

V štúdiách in vitro dapagliflozín neinhiboval ani cytochróm P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani neindukoval CYP1A2, CYP2B6 alebo CYP3A4. Preto sa nepredpokladá, že by dapagliflozín menil metabolický klírens súbežne podávaných liekov, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami.

Účinok iných liekov na dapagliflozín

Interakčné skúšania vykonané u zdravých jedincov, väčšinou s jednodávkovým režimom užívania, naznačujú, že farmakokinetika dapagliflozínu sa nemení metformínom, pioglitazónom, sitagliptínom, glimepiridom, voglibózou, hydrochlorotiazidom, bumetanidom, valsartanom alebo simvastatínom.

Po súbežnom podaní dapagliflozínu s rifampicínom (induktor rôznych aktívnych transportérov a enzýmov metabolizujúcich liečivá) sa pozorovalo 22 % zníženie systémovej expozície

dapagliflozínu (AUC), ale bez klinicky významného účinku na 24-hodinové vylučovanie glukózy močom. Úprava dávky sa neodporúča. Klinicky významný účinok s inými induktormi (napr. karbamazepín, fenytoín, fenobarbital) sa neočakáva.

Po súbežnom podávaní dapagliflozínu s kyselinou mefenamovou (inhibítor UGT1A9) sa pozorovalo 55 % zvýšenie systémovej expozície dapagliflozínu, ale bez klinicky významného účinku na 24- hodinové vylučovanie glukózy močom. Úprava dávkovania sa neodporúča.

Účinok dapagliflozínu na iné lieky

V interakčných skúšaniach vykonaných u zdravých jedincov, väčšinou s jednodávkovým režimom užívania, dapagliflozín nezmenil farmakokinetiku metformínu, pioglitazónu, sitagliptínu, glimepiridu, hydrochlorotiazidu, bumetanidu, valsartanu, digoxínu (substrát P-gp) alebo warfarínu (S-warfarínu, substrátu CYP2C9), alebo antikoagulačné vlastnosti warfarínu stanovené INR. Kombinácia jednej dávky dapagliflozínu 20 mg a simvastatínu (substrátu CYP3A4) vyústilo do 19 % zvýšenia AUC simvastatínu a 31 % zvýšenia AUC kyseliny simvastatínovej. Zvýšenia expozícií simvastatínu

a kyseliny simvastatínovej sa nepovažujú za klinicky významné.

Ďalšie interakcie

Vplyv fajčenia, stravy, rastlinných produktov a užívania alkoholu na farmakokinetiku dapagliflozínu sa nesledoval.

Interferencia s testom s 1,5-anhydroglucitolom (1,5-AG)

Monitorovanie glykemickej kontroly testom s 1,5-AG sa neodporúča, pretože merania s 1,5-AG sú nespoľahlivé pri hodnotení glykemickej kontroly u pacientov užívajúcich inhibítory SGLT2. Na monitorovanie glykemickej kontroly používajte alternatívne metódy.

Pediatrická populácia

Interakčné skúšania sa uskutočnili len u dospelých.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití dapagliflozínu u gravidných žien. Štúdie na potkanoch preukázali toxicitu na vývoj obličiek v období, ktoré sa zhoduje s druhým a tretím trimestrom ľudskej gravidity (pozri časť 5.3). Preto sa použitie dapagliflozínu počas druhého a tretieho trimestra gravidity neodporúča.

Ak sa zistí gravidita, liečba dapagliflozínom sa má ukončiť.

Dojčenie

Nie je známe, či sa dapagliflozín a/alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka u ľudí. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie dapagliflozínu/metabolitov do mlieka, ako aj farmakologicky sprostredkované účinky u laktujúcich potomkov (pozri časti 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nie je možné vylúčiť. Dapagliflozín sa nemá užívať kým sa dojčí.

Fertilita

Účinok dapagliflozínu na fertilitu u ľudí sa nesledoval. U samcov a samíc potkanov dapagliflozín v žiadnych testovaných dávkach nepreukázali účinky na fertilitu.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Edistride nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť upozornení na riziko hypoglykémie pri užívaní dapagliflozínu v kombinácii so sulfonylureou alebo inzulínom.

4.8Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

V združenej vopred špecifikovanej analýze 13 placebom kontrolovaných skúšaní bolo 2 360 jedincov liečených dapagliflozínom 10 mg a 2 295 pacientov dostávalo placebo.

Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou bola hypoglykémia, ktorá závisela od typu použitej základnej liečby v každej štúdii. Frekvencia drobných epizód hypoglykémie bola vo všetkých skupinách podobná, vrátane placeba, s výnimkou štúdií s pridaním sulfonylurey (SU) a pridaním inzulínovej liečby. Kombinovaná terapia so sulfonylureou a pridaním inzulínu mala vyššiu frekvenciu hypoglykémie (pozri Hypoglykémia nižšie).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli zistené v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach. Pre žiadnu sa nezistila súvislosť s dávkou. Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú klasifikované podľa frekvencie a tried orgánových systémov (system organ class, SOC). Kategórie frekvencií sú definované podľa nasledovných pravidiel: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie v placebom kontrolovaných klinických štúdiácha a postmarketingové skúsenosti

Triedy orgánových

Veľmi časté

Časté*

Menej časté**

Zriedkavé

systémov

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

 

Vulvovaginitída,

Plesňová

 

 

 

balanitída

infekcia**

 

 

 

a súvisiace

 

 

 

 

genitálne

 

 

 

 

infekcie*,b,c

 

 

 

 

Infekcia močových

 

 

 

 

ciest*,b,d

 

 

Poruchy metabolizmu

Hypoglykémia

 

Deplécia

Diabetická

a výživy

(keď sa použil

 

objemub,e

ketoacidózai

 

so SU alebo

 

Smäd**

 

 

inzulínom)b

 

 

 

Poruchy nervového

 

Závrat

 

 

systému

 

 

 

 

Poruchy

 

 

Zápcha**

 

gastrointestinálneho

 

 

Sucho v ústach**

 

traktu

 

 

 

 

Poruchy kože

 

Vyrážkaj

 

 

a podkožného tkaniva

 

 

 

 

Poruchy kostrovej

 

Bolesť chrbta*

 

 

a svalovej sústavy

 

 

 

 

a spojivového tkaniva

 

 

 

 

Poruchy obličiek

 

Dyzúria

Noktúria**

 

a močových ciest

 

Polyúria*,f

Porucha funkcie

 

 

 

 

obličiek**,b

 

Poruchy reprodukčného

 

 

Vulvovaginálny

 

systému a prsníkov

 

 

pruritus**

 

 

 

 

Genitálny

 

 

 

 

pruritus**

 

Laboratórne a funkčné

 

Zvýšenie

Zvýšenie

 

vyšetrenia

 

hematokritug

kreatinínu

 

 

 

Zníženie renálneho

v krvi**,b

 

 

 

klírensu kreatinínub

Zvýšenie

 

 

 

Dyslipidémiah

močoviny v krvi**

 

 

 

 

Zníženie

 

 

 

 

hmotnosti**

 

aTabuľka ukazuje až 24-týždňové (krátkodobé) údaje bez ohľadu na záchrannú liečbu glykémie. bĎalšie informácie pozri v súvisiacich odsekoch nižšie.

cVulvovaginitída, balanitída a súvisiace genitálne infekcie zahŕňajú, napr. preferované termíny: vulvovaginálna mykotická infekcia, vaginálna infekcia, balanitída, genitálna plesňová infekcia, vulvovaginálna kandidóza, vulvovaginitída, kandidová balanitída, genitálna kandidóza, genitálna infekcia, genitálna infekcia u mužov, infekcia penisu, vulvitída, bakteriálna vaginitída a absces vulvy.

dInfekcia močových ciest zahŕňa nasledujúce preferované termíny uvedené v poradí hlásenej frekvencie: infekcia močových ciest, cystitída, infekcia močových ciest zapríčinená baktériami Escherichia, infekcie urogenitálneho traktu, pyelonefritída, trigonitída, uretritída, infekcia obličiek a prostatitída.

eDeplécia objemu zahŕňa, napr. preferované termíny: dehydratácia, hypovolémia, hypotenzia. fPolyúria zahŕňa preferované termíny: polakizúria, polyúria, zvýšená tvorba moču.

gPriemerná zmena hematokritu oproti východiskovej hodnote bola 2,30 % pri dapagliflozíne 10 mg oproti -0,33 % pri placebe. Hodnoty hematokritu > 55 % boli hlásené u 1,3 % jedincov liečených dapagliflozínom 10 mg oproti 0,4 % u jedincov s placebom.

hPriemerná percentuálna zmena z východiskovej hodnoty pre dapagliflozín 10 mg oproti placebu bola v uvedenom poradí: celkový cholesterol 2,5 % oproti 0,0 %; HDL cholesterol 6,0 % oproti 2,7 %; LDL cholesterol 2,9 % oproti -1,0 %; triglyceridy -2,7 % oproti -0,7 %.

ipozri časť 4.4

jNežiaduca reakcia sa zistila po uvedení lieku na trh. Vyrážka zahŕňa nasledujúce preferované termíny uvedené

vporadí podľa frekvencie v klinických skúšaniach: vyrážka, generalizovaná vyrážka, pruritická vyrážka, makulárna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, pustulárnu vyrážka, vezikulárna vyrážka a erytematózna vyrážka. V aktívne a placebom kontrolovaných klinických skúšaniach (dapagliflozín, N = 5936, celková kontrola, N = 3403), frekvencia vyrážky bola podobná pre dapagliflozín (1,4 %) a celkovú kontrolu (1,4%), v uvedenom poradí.

*Hlásené u ≥ 2 % jedincov a o ≥ 1 % častejšie a minimálne u ďalších 3 jedincov liečených s dapagliflozínom 10 mg v porovnaní s placebom.

**Hlásené skúšajúcim ako možno súvisiace, pravdepodobne súvisiace alebo súvisiace so skúmanou liečbou a hlásené u ≥0,2 % jedincov a o ≥ 0,1 % častejšie a minimálne u viac ako u 3 jedincov liečených dapagliflozínom 10 mg v porovnaní s placebom.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Hypoglykémia

Frekvencia výskytu hypoglykémie závisela od typu základnej liečby použitej v každom skúšaní.

V štúdiách s dapagliflozínom v monoterapii po pridaní k metformínu alebo po pridaní ku sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu), frekvencia výskytu menej významných epizód hypoglykémie bola v liečených skupinách, vrátane placeba, podobná (< 5 %) až do 102 týždňov liečby. Vo všetkých skúšaniach bol výskyt významných epizód hypoglykémie menej častý a v skupinách liečených

s dapagliflozínom alebo placebom porovnateľný. V skúšaniach prídavnej liečby k sulfonyluree a prídavnej liečby k inzulínu bol výskyt hypoglykémie vyšší (pozri časť 4.5).

V skúšaní prídavnej liečby ku glimepiridu boli v 24. a 48. týždni menej významné epizódy hypoglykémie hlásené častejšie v skupine liečenej s dapagliflozínom 10 mg a glimepiridom (6,0 % a 7,9 % v uvedenom poradí) ako v skupine s placebom a glimepiridom (2,1 % a 2,1 % v uvedenom poradí).

V skúšaní prídavnej liečby k inzulínu boli významné epizódy hypoglykémie hlásené u 0,5 % a 1,0 % jedincov liečených dapagliflozínom 10 mg plus inzulín po 24 a 104 týždňoch, v uvedenom poradí,

a u 0,5 % jedincov v skupine liečenej placebom plus inzulín po 24 a 104 týždňoch. Po 24 a 104 týždňoch boli menej významné epizódy hypoglykémie hlásené v uvedenom poradí u 40,3 % a 53,1 % jedincov, ktorí dostávali dapagliflozín 10 mg plus inzulín a u 34,0 % a 41,6 % jedincov, ktorí dostávali placebo plus inzulín.

V skúšaní prídavnej liečby k metformínu a sulfonylurey neboli hlásené žiadne významné epizódy hypoglykémie až do 24 týždňov. Menej významné epizódy hypoglykémie boli hlásené u 12,8 % jedincov, ktorí dostávali dapagliflozín 10 mg plus metformín a sulfonylureu a u 3,7 % jedincov, ktorí dostávali placebo plus metformín a sulfonylureu.

Deplécia objemu

Reakcie súvisiace s depléciou objemu (vrátane hlásení dehydratácie, hypovolémie alebo hypotenzie) boli hlásené u 1,1 % jedincov užívajúcich dapagliflozín 10 mg a u 0,7 % jedincov užívajúcich

placebo; závažné reakcie sa vyskytli u < 0,2 % jedincov a ich výskyt pri použití dapagliflozínu 10 mg a placeba bol vyrovnaný (pozri časť 4.4).

Vulvovaginitída, balanitída a súvisiace genitálne infekcie

Vulvovaginitída, balanitída a súvisiace genitálne infekcie boli hlásené u 5,5 % jedincov užívajúcich dapagliflozín 10 mg a u 0,6 % jedincov, ktorí dostávali placebo. Väčšina infekcií bola mierna až stredne závažná a jedinci odpovedali na začiatočnú štandardnú liečbu a zriedkavo vyústili do ukončenia liečby dapagliflozínom. Tieto infekcie boli častejšie u žien (8,4 % a 1,2 % pre dapagliflozín a placebo, v uvedenom poradí) a u jedincov s infekciami v anamnéze bola pravdepodobnosť rekurentných infekcií väčšia.

Infekcie močových ciest

Infekcie močových ciest boli častejšie hlásené u dapagliflozínu 10 mg v porovnaní s placebom (4,7 % oproti 3,5 % v uvedenom poradí; pozri časť 4.4). Väčšina infekcií bola mierna až stredná a jedinci odpovedali na začiatočnú štandardnú liečbu a zriedkavo viedli k ukončeniu liečby dapagliflozínom. Tieto infekcie boli častejšie u žien a u jedincov s infekciami v anamnéze bola pravdepodobnosť rekurentných infekcií väčšia.

Zvýšený kreatinín

Nežiaduce reakcie lieku týkajúce sa zvýšeného kreatinínu boli zoskupené (napr. znížený renálny klírens kreatinínu, porucha funkcie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v krvi a znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácie). Toto zoskupenie reakcií bolo hlásené u 3,2 % pacientov, ktorí dostávali dapagliflozín 10 mg a u 1,8 % pacientov, ktorí dostávali placebo. U pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo s miernou poruchou funkcie obličiek (východisková hodnota eGFR

≥ 60 ml/min/1,73 m2) bolo toto zoskupenie reakcií hlásené u 1,3 % pacientov, ktorí dostávali dapagliflozín 10 mg a u 0,8 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Tieto reakcie boli častejšie u pacientov s východiskovou hodnotou eGFR ≥ 30 a < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5 % pri dapagliflozíne 10 mg oproti 9,3 % pri placebe).

Ďalšie hodnotenie pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce udalosti týkajúce sa obličiek, preukázalo, že väčšina z nich mala zmeny sérového kreatinínu ≤ 0,5 mg/dl oproti východiskovej hodnote. Zvýšenia kreatinínu boli zvyčajne prechodné počas kontinuálnej liečby alebo reverzibilné po ukončení liečby.

Parathormón (PTH)

Pozorovalo sa malé zvýšenie hladiny PTH v sére s väčším zvýšením u jedincov s vyššou základnou koncentráciou PTH. Meranie kostnej denzity u pacientov s normálnou alebo miernou poruchou funkcie obličiek nepreukázalo úbytok kostnej hmoty počas liečby po dobu dvoch rokov.

Malignity

Počas klinických skúšaní celkový podiel jedincov s malígnymi alebo nešpecifikovanými nádormi bol podobný u liečených dapagliflozínom (1,50 %) ako u liečených placebom/komparátorom (1,50 %),

a údaje u zvierat nenaznačujú karcinogenitu alebo mutagenitu (pozri časť 5.3). Pri zvažovaní prípadov vyskytujúcich sa nádorov v rôznych orgánových systémoch, bolo relatívne riziko spojené

s dapagliflozínom viac ako 1 u niektorých typov nádorov (močový mechúr, prostata, prsník) a menej ako 1 pre iné (napr. krv a lymfatický, ovariálny, renálny trakt), ktoré nie sú výsledkom v celkovom zvýšení rizika nádorov spojených s dapagliflozínom. Zvýšenie/zníženie rizika nebolo štatisticky významné v žiadnom z orgánových systémov. Vzhľadom na nedostatok nálezov nádorov

v neklinických štúdiách, rovnako ako krátka latencia medzi prvou expozíciou lieku a diagnostikou nádoru, je považovaná príčinná súvislosť za nepravdepodobnú. Musí sa zvažovať s opatrnosťou vzhľadom na numerickú nerovnováhu nádorov prsníka, močového mechúra a prostaty, toto bude ďalej skúmané v postmarketingových štúdiách.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

U jedincov vo veku ≥ 65 rokov sa hlásili nežiaduce reakcie súvisiace s poškodením funkcie obličiek alebo zlyhaním obličiek u 7,7 % jedincov liečených dapagliflozínom a u 3,8 % jedincov liečených

s placebom (pozri časť 4.4). Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou súvisiacou s funkciou obličiek bolo zvýšenie kreatinínu v sére. Väčšina týchto reakcií bola prechodná a reverzibilná. U jedincov vo veku ≥ 65 rokov boli nežiaduce reakcie deplécie objemu, najčastejšie hlásené ako hypotenzia sa zaznamenali u 1,7 % dapagliflozínom liečených jedincov a u 0,8 % placebom liečených jedincov (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Nepreukázala sa toxicita dapagliflozínu u zdravých jedincov užívajúcich jednotlivé dávky až do 500 mg perorálne (50-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí). Títo jedinci mali glukózu detegovateľnú v moči po dobu, ktorá závisela od dávky (najmenej 5 dní pri dávke 500 mg), bez akýchkoľvek hlásení dehydratácie, hypotenzie alebo nerovnováhy elektrolytov a bez akéhokoľvek klinicky významného účinku na QTc interval. Výskyt hypoglykémie bol podobný ako pri placebe. V klinických skúšaniach s podávaním dávok jedenkrát do 100 mg denne (10-násobok maximálnej

odporúčanej dávky u ľudí) počas 2 týždňov zdravým jedincom a jedincom s diabetes mellitus 2. typu, bol výskyt hypoglykémie v porovnaní s placebom mierne vyšší a nebol závislý od dávky. Výskyt nežiaducich udalostí vrátane dehydratácie alebo hypotenzie bol podobný ako pri placebe a nezistili sa žiadne klinicky významné zmeny výsledkov laboratórnych testov vrátane hodnôt elektrolytov v sére a biomarkerov funkcie obličiek v závislosti od dávky.

V prípade predávkovania je v závislosti od klinického stavu pacienta potrebné zahájiť vhodnú podpornú liečbu. Odstránenie dapagliflozínu hemodialýzou sa nesledovalo.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká. Inhibítory sodík-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), ATC kód: A10BK01

Mechanizmus účinku

Dapagliflozín je vysoko účinným (Ki: 0,55 nM), selektívnym a reverzibilným inhibítorom sodíko- glukózového kotransportéra 2 (SGLT2).

SGLT2 je selektívne exprimovaný v obličkách bez expresie zisťovanej vo viac ako 70 ďalších tkanivách vrátane pečene, kostrových svalov, tukového tkaniva, prsníka, močového mechúra a mozgu. SGLT2 je hlavným transportérom zodpovedným za reabsorpciu glukózy z glomerulárneho filtrátu späť do krvného obehu. Napriek prítomnosti hyperglykémie pri diabete 2. typu reabsorpcia prefiltrovanej glukózy pokračuje naďalej. Dapagliflozín zlepšuje hladinu glukózy v plazme nalačno

aj po jedle znižovaním reabsorpcie glukózy obličkami, čo vedie k vylučovaniu glukózy močom. Toto vylučovanie glukózy (glykozúria) je pozorované po prvej dávke, pretrváva počas 24 hodinového intervalu dávkovania a udržiava sa počas trvania liečby. Množstvo glukózy odstránenej obličkami prostredníctvom tohto spôsobu účinku závisí od koncentrácie glukózy v krvi a od GFR. V odpovedi na hypoglykémiu dapagliflozín nezhoršuje normálnu endogénnu tvorbu glukózy. Dapagliflozín pôsobí nezávisle od sekrécie a účinku inzulínu. V klinických skúšaniach s Edistride sa pozorovalo zlepšenie funkcie beta buniek hodnotením pomocou modelu homeostázy (Homeostasis Model Assessment-β, HOMA-β).

Vylučovanie glukózy močom (glykuréza) navodené dapagliflozínom súvisí s kalorickou stratou a so znížením hmotnosti. Inhibícia glukózy a kontrasportu sodíka dapagliflozínom je spojená s miernou diurézou a prechodnou natriurézou.

Dapagliflozín neinhibuje iné transportéry dôležité pre transport glukózy do periférnych tkanív a je

> 1400 -násobne selektívnejší pre SGTL2 ako pre SGTL1, hlavný transportér v čreve zodpovedný za absorpciu glukózy.

Farmakodynamické účinky

Po podaní dapagliflozínu sa u zdravých jedincov a u jedincov s diabetes mellitus 2. typu zaznamenalo zvýšené množstvo glukózy v moči. Pri dávke dapagliflozínu 10 mg denne počas 12 týždňov

u jedincov s diabetes mellitus 2. typu sa močom vylúčilo približne 70 g glukózy (čo zodpovedá 280 kcal/deň). Sledovalo sa trvalé vylučovanie glukózy u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, ktorým sa podával dapagliflozín 10 mg/deň až 2 roky.

Pri dapagliflozíne malo vylučovanie glukózy močom za následok aj osmotickú diurézu a zvýšený objem moču u pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Zvýšenie objemu moču u pacientov s diabetes mellitus 2. typu liečených dapagliflozínom 10 mg zostalo zachované po 12 týždňoch a predstavovali približne 375 ml/deň. Zvýšenie objemu moču sa spájalo s malým a prechodným zvýšením vylučovania sodíka močom, ktoré nesúviselo so zmenami koncentrácií sodíka v sére.

Prechodne (3 až 7 dní) sa zvýšilo aj vylučovanie kyseliny močovej močom a bolo sprevádzané pretrvávajúcim poklesom koncentrácie kyseliny močovej v sére. Po 24 týždňoch sa pokles koncentrácie kyseliny močovej v sére pohyboval v rozmedzí -48,3-18,3 mikromolov/l (-0,87-0,33 mg/dl).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti Edistride sa vykonalo štrnásť dvojito zaslepených, randomizovaných, kontrolovaných klinických skúšaní u 7 056 jedincov s diabetom 2. typu;

4 737 jedincov v týchto skúšaniach bolo liečených dapagliflozínom. Dĺžka liečby bola v dvanástich skúšaniach 24 týždňov, v 8 skúšaniach s dlhodobým rozšírením bola v rozmedzí od 24 do 80 týždňov (až do celkového trvania skúšania 104 týždňov), v jednej štúdii bola 28 týždňov a v jednom skúšaní bola 52 týždňov s dlhodobým rozšírením 52 a 104 týždňov (celkové trvanie skúšania 208 týždňov). Priemerná dĺžka liečby diabetu bola v rozmedzí od 1,4 do 16,9 rokov. Päťdesiat percent (50 %) malo miernu poruchu funkcie obličiek a 11 % malo stredne ťažkú poruchu funkcie obličiek. Päťdesiatjeden percent (51 %) jedincov boli muži, 84 % belosi, 8 % aziati, 4 % černosi a 4 % príslušníci iných rás. Osemdesiatjeden percent (81 %) jedincov malo index telesnej hmotnosti (BMI) 27. Okrem toho sa uskutočnili dve 12-týždňové, placebom kontrolované štúdie u pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetom 2. typu a hypertenziou.

Kontrola glykémie Monoterapia

Na hodnotenie bezpečnosti a účinnosti monoterapie Edistride sa u pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetes mellitus 2. typu vykonalo dvojito zaslepené, placebom kontrolované skúšanie v trvaní 24 týždňov (s pridaním obdobia rozšírenia skúšania). Liečba dapagliflozínom jedenkrát denne sa v porovnaní s placebom prejavila štatisticky významnými (p < 0,0001) poklesmi hodnôt HbA1c (Tabuľka 2).

V období rozšíreného skúšania sa pokles hodnôt HbA1c zachoval až do 102. týždňa (upravená priemerná zmena od východiskových hodnôt -0,61 % pre dapagliflozín 10 mg a -0,17 % pre placebo).

Tabuľka 2. Výsledky z 24. týždňa (LOCFa) placebom kontrolovaného skúšania dapagliflozínu v monoterapii

 

 

Monoterapia

 

Dapagliflozín

Placebo

 

10 mg

 

Nb

HbA1c (%)

8,01

7,79

Východisková hodnota (priemer)

Zmena od východiskovej hodnotyc

-0,89

-0,23

Rozdiel oproti placebuc

-0,66*

 

(95 % IS)

(-0,96;-0,36)

 

Jedinci (%) dosahujúci:

 

 

HbA1c < 7 %

50,8§

 

Upravený podľa východiskovej

31,6

hodnoty

 

 

Telesná hmotnosť (kg)

 

 

Východisková hodnota (priemer)

94,13

88,77

Zmena od východiskovej hodnotyc

-3,16

-2,19

Rozdiel oproti placebuc

-0,97

 

(95 % IS)

(-2,20; 0,25)

 

aLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred podaním záchrannej liečby zachráneným pacientom)

bVšetci zaradení jedinci, ktorí užili aspoň 1 dávku skúšaného lieku v štúdii pri dvojitom zaslepení počas krátkodobého dvojito zaslepeného obdobia

cPriemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty *p-hodnota < 0,0001 oproti placebu

§Nie je hodnotený z hľadiska štatistickej významnosti v dôsledku sekvenčného testovania sekundárnych koncových ukazovateľov

Kombinovaná liečba

V 52-týždňovom aktívne kontrolovanom skúšaní (s 52 a 104 týždňovým rozšíreným obdobím) sa hodnotila Edistride v prídavnej liečbe k metformínu v porovnaní so sulfonylureou (glipizid)

v prídavnej liečbe k metformínu u jedincov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c > 6,5 % a ≤ 10 %). Výsledky v porovnaní s glipizidom preukázali podobný priemerný pokles HbA1c od východiskovej hodnoty do 52. týždňa, čo dokazuje, že liečba je ekvivalentná (Tabuľka 3). V 104

týždni bola upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty v HbA1c -0,32 % pre dapagliflozín a -0,14 % pre glipizid. V 208 týždni bola priemerná zmena od východiskovej hodnoty v HbA1c -0,10 % pre dapagliflozín a 0,20 % pre glipizid. Po 52, 104 a 208 týždňoch zaznamenalo najmenej jednu epizódu hypoglykémie významne menej jedincov v skupine liečenej dapagliflozínom (3,5 %, 4,3 % a 5,0 % v uvedenom poradí) v porovnaní so skupinou liečenou glipizidom (40,8 %, 47 %

a 50,0 % v uvedenom poradí). V 104 a 208 týždni bol podiel jedincov, ktorí zostali v štúdii 56,2 %

a 39,7 % pre skupinu liečených dapagliflozínom a 50,0 % a 34,6 % pre skupinu liečených glipizidom.

Tabuľka 3. Výsledky z 52. týždňa (LOCFa) aktívne kontrolovaného skúšania porovnávajúceho dapagliflozín s glipizidom v prídavnej liečbe k metformínu

 

Dapagliflozín

Glipizid

Ukazovateľ

+ metformín

+ metformín

Nb

HbA1c (%)

 

 

Východisková hodnota (priemer)

7,69

7,74

Zmena od východiskovej hodnotyc

-0,52

-0,52

Rozdiel v porovnaní s glipizidom +

0,00d

 

metformínc

 

 

(95 % IS)

(-0,11; 0,11)

 

Telesná hmotnosť (kg)

 

 

Východiskový stav (priemer)

88,44

87,60

Zmena od východiskového stavuc

-3,22

1,44

Rozdiel oproti glipizid + metformínc

-4,65*

 

(95 % IS)

(-5,14; -4,17)

 

aLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii

bRandomizovaní a liečení jedinci, u ktorých sa meranie vykonalo na začiatku a najmenej jedenkrát po základnom hodnotení účinnosti

cPriemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty dEkvivalentný s kombináciou glipizid + metformín

*p-hodnota < 0,0001

Dapagliflozín v prídavnej liečbe k metformínu, glimepiridu, metformínu a sulfonylurey, sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) alebo inzulínu v porovnaní s podávaním placeba spôsobil štatisticky významný pokles HbA1c po 24 týždňoch (p < 0,0001; Tabuľky 4, 5 a 6).

Pokles HbA1c zaznamenaný v 24. týždni zostal zachovaný v skúšaniach prídavnej kombinovanej liečby (glimepirid a inzulín) s údajmi zo 48. týždňa (glimepirid) a s údajmi až do 104. týždňa (inzulín). V 48. týždni, keď sa pridal k sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) priemerná zmena upravená podľa východiskovej hodnoty pre dapagliflozín 10 mg a placebo bola -0,30 %

a 0,38 %, v uvedenom poradí. V prípade skúšania prídavnej liečby k metformínu sa pokles HbA1c zachoval do 102. týždňa (priemerná zmena upravená podľa východiskovej hodnoty -0,78 % pre 10 mg a 0,02 % pre placebo). V 104. týždni pre inzulín (s alebo bez pridania ďalších perorálnych liekov na zníženie glukózy) bol pokles HbA1c -0,71 % a -0,06 % upravená priemerná zmena od východiskových hodnôt pre dapagliflozín 10 mg a placebo, v uvedenom poradí. Po 48 a 104 týždňoch zostala dávka inzulínu s priemernou dávkou 76 IU/deň stabilná v porovnaní s východiskovou hodnotou u jedincov liečených dapagliflozínom 10 mg. V skupine s placebom došlo k zvýšeniu priemeru 10,5 IU/deň a 18,3 IU/deň od východiskovej hodnoty (stredná priemerná dávka 84

a 92 IU/deň) po 48 a 104 týždňoch, v uvedenom poradí. V 104. týždni bol podiel jedincov, ktorí zostali v štúdii 72,4 % pre skupinu liečených dapagliflozínom 10 mg a 54,8 % pre skupinu

s placebom.

Tabuľka 4. Výsledky 24-týždňového (LOCFa) placebom kontrolovaného skúšania dapagliflozínu v prídavnej kombinovanej liečbe s metformínom alebo sitagliptínom (s metformínom alebo bez metformínu)

 

 

Prídavná kombinácia

 

 

Metformín1

 

DPP-4 Inhibítor

 

 

 

(sitagliptín2) ± Metformín1

 

Dapagliflozín

Placebo

Dapagliflozín

Placebo

 

10 mg

 

10 mg

 

Nb

HbA1c (%)

 

 

 

 

Východisková hodnota

7,92

8,11

7,90

7,97

(priemer)

 

 

 

 

Zmena od východiskovej

-0,84

-0,30

-0,45

0,04

hodnoty

 

 

 

 

Rozdiel oproti placebuc

-0,54*

 

-0,48*

 

(95 % IS)

(-0,74, -0,34)

 

(-0,62, -0,34)

 

Jedinci (%) dosahujúci:

 

 

 

 

HbA1c < 7 %

 

 

 

 

Upravený podľa

 

 

 

 

Východiskovej

40,6**

 

 

 

hodnoty

25,9

 

 

Telesná hmotnosť (kg)

 

 

 

 

Východisková hodnota

86,28

87,74

91,02

89,23

(priemer)

 

 

 

 

Zmena od východiskovej

-2,86

-0,89

-2,14

-0,26

hodnoty

 

 

 

 

Rozdiel oproti placebuc

-1,97*

 

-1,89*

 

(95 % IS)

(-2,63, -1,31)

 

(-2,37 -1,40)

 

1Metformín ≥ 1 500 mg/deň

2sitagliptín 100 mg/deň

aLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred podaním záchrannej liečby zachráneným pacientom)

bVšetci randomizovaní jedinci, ktorí užili aspoň jednu dávku v dvojito zaslepenom skúšaní počas krátkodobého dvojito zaslepeného obdobia

cPriemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty *p-hodnota < 0,0001 oproti placebu + perorálne antidiabetikum **p-hodnota < 0,05 oproti placebu + perorálne antidiabetikum

Tabuľka 5. Výsledky 24-týždňového placebom kontrolovaného skúšania dapagliflozínu

v prídavnej kombinovanej liečbe so sulfonylureou (glimepirid) alebo metformín a sulfonylurea

 

 

Prídavná kombinácia

 

 

Sulfonylurea

Sulfonylurea

 

(glimepirid1)

+ Metformín2

 

Dapagliflozín

Placebo

Dapagliflozín

Placebo

 

10 mg

 

10 mg

 

Na

HbA1c (%)b

 

 

 

 

Východisková hodnota (priemer)

8,07

8,15

8,08

8,24

Zmena od východiskovej hodnotyc

-0,82

-0,13

-0,86

-0,17

Rozdiel oproti placebuc

-0,68*

 

−0,69*

 

(95 % IS)

(-0,86, -0,51)

 

(−0,89, −0,49)

 

Jedinci (%) dosahujúci:

 

 

 

 

HbA1c < 7 % (LOCF)d

31,7*

 

31,8*

 

Upravený podľa východiskovej

13,0

11,1

hodnoty

 

 

 

 

Telesná hmotnosť (kg) (LOCF)d

 

 

 

 

Východisková hodnota (priemer)

80,56

80,94

88,57

90,07

Zmena od východiskovej hodnotyc

-2,26

-0,72

-2,65

-0,58

Rozdiel oproti placebuc

-1,54*

 

−2,07*

 

(95 % IS)

(-2,17, -0,92)

 

(−2,79, −1,35)

 

1glimepirid 4 mg/deň

2metformín (formulácie s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním) ≥ 1500 mg/deň plus maximálne tolerovaná dávka, ktorá musí byť aspoň polovica maximálnej dávky sulfonylurey po dobu najmenej 8 týždňov pred vstupom do štúdie

a Randomizovaní a liečení pacienti s východiskovou hodnotou a najmenej 1 po východiskovej hodnote merania účinnosti.

bStĺpce 1 a 2, HbA1c analyzovaní LOCF (pozri odkaz d); stĺpce 3 a 4, HbA1c analyzovaní LRM (pozri odkaz e) cPriemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty

dLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred podaním záchrannej liečby zachráneným pacientom)

e LRM: Analýza longitudinálnych opakovaných meraní *p-hodnota < 0,0001 oproti placebu + perorálne antidiabetiká

Tabuľka 6. Výsledky z 24.týždňa (LOCFa) placebom kontrolovaného skúšania dapagliflozínu v kombinácii s inzulínom (samotným alebo s perorálnymi antidiabetikami)

 

Dapagliflozín 10 mg

Placebo

 

+ inzulín

+ inzulín

Ukazovateľ

± perorálne antidiabetiká2

± perorálne antidiabetiká2

Nb

HbA1c (%)

 

 

Východisková hodnota

8,58

8,46

(priemer)

 

 

Zmena od východiskovej

-0,90

-0,30

hodnotyc

 

 

Rozdiel oproti placebuc

-0,60*

 

(95 % IS)

(-0,74; -0,45)

 

Telesná hmotnosť (kg)

 

 

Východisková hodnota

94,63

94,21

(priemer)

 

 

Zmena od východiskovej

-1,67

0,02

hodnotyc

 

 

Rozdiel oproti placebuc

-1,68*

 

(95 % IS)

(-2,19; -1,18)

 

Priemerná denná dávka

 

Dapagliflozín 10 mg

Placebo

 

+ inzulín

+ inzulín

Ukazovateľ

± perorálne antidiabetiká2

± perorálne antidiabetiká2

inzulínu (IU)1

 

 

Východisková dávka

77,96

73,96

(priemer)

 

 

Zmena od východiskovej

-1,16

5,08

dávkyc

 

 

Rozdiel oproti placebuc

-6,23*

 

(95 % IS)

(-8,84; -3,63)

 

Pacienti s priemerným

 

 

znížením dennej dávky

19,7**

 

inzulínu najmenej o 10 %

11,0

(%)

 

 

aLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred alebo v deň 1. titrácie inzulínu nahor, v prípade potreby)

bVšetci zaradení jedinci, ktorí užili aspoň 1 dávku skúšaného lieku v štúdii pri dvojitom zaslepení počas krátkodobého dvojito zaslepeného obdobia

cPriemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty a použitého perorálneho antidiabetika

*p-hodnota < 0,0001 oproti placebo + inzulín ± perorálne antidiabetikum **p-hodnota < 0,05 oproti placebo + inzulín ± perorálne antidiabetikum

1Titrácia režimov inzulínu nahor (vrátane krátkodobo pôsobiaceho inzulínu, strednodobo pôsobiaceho inzulínu a bazálneho inzulínu) bola povolená iba v prípade, keď jedinci spĺňali stanovené kritéria pre koncentráciu glukózy v plazme nalačno.

2Päťdesiat percent jedincov na začiatku dostávalo inzulín v monoterapii, 50 % užívalo 1 alebo

2 perorálne antidiabetiká pridané k inzulínu: Z tejto druhej skupiny 80 % jedincov užívalo metformín samotný, 12 % bolo liečených metformínom + sulfonylureou a zvyšným jedincom sa podávali iné perorálne antidiabetiká.

Kombinovaná liečba s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním

V 28-týždňovej dvojito zaslepenej štúdii kontrolovanej aktívnym komparátorom sa porovnával dapagliflozín v kombinácii s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním (agonista receptora GLP-1) so samotným dapagliflozínom a samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním u osôb

s nedostatočnou glykemickou kontrolou samotným metformínom (HbA1c ≥ 8% a ≤ 12%). Vo všetkých liečebných skupinách došlo k zníženiu hodnoty HbA1c oproti východiskovej hodnote.

V liečebnej skupine s kombináciou 10 mg dapagliflozínu a exenatidu s predĺženým uvoľňovaním sa preukázali významnejšie zníženia hodnôt HbA1c oproti východiskovej hodnote v porovnaní so samotným dapagliflozínom a samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním (tabuľka 7).

Tabuľka 7: Výsledky jednej 28-týždňovej klinickej štúdie s dapagliflozínom a exenatidom

s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní so samotným dapagliflozínom a samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním v kombinácii s metformínom (intent to treat patients = zamerané na liečbu pacientov)

 

Dapagliflozín 10 mg

Dapagliflozín

Exenatid s

 

QD

10 mg QD

predĺženým

 

+

+

uvoľňovaním 2 mg

 

exenatid

Placebo QW

QW

 

s predĺženým

 

+

Parameter

uvoľňovaním 2 mg

 

Placebo QD

QW

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Východisková hodnota

9,29

9,25

9,26

(priemer)

 

 

 

Zmena oproti východiskovej

-1,98

-1,39

-1,60

hodnotea

 

 

 

Priemerný rozdiel v zmene od

 

-0,59*

-0,38**

východiskovej hodnoty medzi

 

kombináciou a jednotlivým

 

(-0,84; -0,34)

(-0,63; -0,13)

liečivom (95% IS)

 

 

 

Osoby (%), ktoré dosiahli

44,7

19,1

26,9

HbA1c 7%

 

 

 

Telesná hmotnosť (kg)

Východisková hodnota (priemer)

Zmena oproti východiskovej hodnotea

Priemerný rozdiel v zmene od východiskovej hodnoty medzi kombináciou a jednotlivým liečivom (95% IS)

92,13

90,87

89,12

-3,55

-2,22

-1,56

 

-1,33*

-2,00*

 

(-2,12; -0,55)

(-2,79; -1,20)

QD=jedenkrát denne, QW=jedenkrát týždenne, N=počet pacientov, IS=interval spoľahlivosti.

a Upravené priemery najmenších štvorcov (least squares, LS priemery) a rozdiel(y) liečebnej skupiny v zmene oproti východiskovým hodnotám v 28. týždni sú modelované použitím zmiešaného modelu s opakovanými meraniami (mixed model with repeated measures, MMRM) vrátane liečby, regiónu, východiskovej hodnoty HbA1c stratum (< 9,0 % alebo ≥ 9,0 %), týždňa a týždňa liečby s interakciami ako fixných faktorov

a východiskovej hodnoty ako kovariátu. *p < 0,001, **p < 0,01.

P-hodnoty sú všetky p-hodnoty upravené pre multiplicitu.

Analýzy nezahŕňajú merania po podaní záchrannej liečby a po predčasnom prerušení podávania skúšaného lieku.

Koncentrácia glukózy v plazme nalačno

Liečba dapagliflozínom 10 mg v monoterapii alebo ako prídavná liečba k metformínu, glimepiridu, metformínu a sulfonylurey, sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) alebo inzulínu sa prejavila štatisticky významným poklesom glykémie nalačno (-1,90-1,20 mmol/l [-34,2-21,7 mg/dl]) oproti placebu (-0,33 až 0,21 mmol/l [-6,0 až 3,8 mg/dl]). Tento účinok sa pozoroval v 1. týždni liečby a v rozšírených skúšaniach sa zachoval až do 104. týždňa.

Kombinovaná liečba dapagliflozínom 10 mg a exenatidom s predĺženým uvoľňovaním mala za následok signifikantne väčšie zníženie hladiny glukózy v plazme nalačno v 28. týždni: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), v porovnaní s -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) pre samotný dapagliflozín (p < 0,001) a -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) pre samotný exenatid (p < 0,001).

Glykémia po jedle

Liečba dapagliflozínom 10 mg ako prídavná liečba ku glimepiridu sa prejavila štatisticky významným poklesom glykémie 2 hodiny po jedle po 24 týždňoch, ktorý pretrval až do 48. týždňa.

Liečba dapagliflozínom 10 mg po pridaní ku sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) sa prejavila významným poklesom glykémie 2 hodiny po jedle po 24 týždňoch, ktorý pretrval až do 48. týždňa.

Kombinovaná liečba dapagliflozínom 10 mg a exenatidom s predĺženým uvoľňovaním mala za následok signifikantne väčšie zníženie hladiny glukózy 2 hodiny po jedle v 28. týždni v porovnaní s ktorýmkoľvek liečivom v monoterapii.

Telesná hmotnosť

Dapagliflozín 10 mg v prídavnej liečbe k metformínu, glimepiridu, metformínu a sulfonylurey, sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) alebo inzulínu sa prejavil štatisticky významným poklesom hmotnosti po 24 týždňoch (p < 0,0001, Tabuľky 4 a 5). V dlhšie trvajúcich skúšaniach boli tieto účinky trvalé. Po 48 týždňoch rozdiel pre dapagliflozín po pridaní ku sitagliptínu

(s metformínom alebo bez metformínu) bol v porovnaní s placebom -2,22 kg. Po 102 týždňoch, rozdiel pre dapagliflozín po pridaní k metformínu v porovnaní s placebom alebo po pridaní k inzulínu bol v porovnaní s placebom -2,14 a -2,88 kg, v uvedenom poradí.

Dapagliflozín mal za následok ako prídavná liečba k metformínu v aktívne kontrolovanom skúšaní štatisticky významné zníženie telesnej hmotnosti v porovnaní s glipizidom po 52 týždňoch –4,65 kg (p < 0,0001, Tabuľka 3), ktoré bolo trvalé po 104 a 208 týždňoch (-5,06 kg a -4,38 kg v uvedenom poradí).

Dapagliflozín 10 mg v kombinácii s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním preukázal signifikantne väčší pokles telesnej hmotnosti v porovnaní s ktorýmkoľvek liečivom v monoterapii (tabuľka 7).

Na hodnotenie podielu aktívnej telesnej hmoty sa použila počas 24 týždňovej štúdie u 182 diabetických pacientov duálna RTG absorpciometria (DXA), ktorá dokázala pre dapagliflozín 10 mg plus metformín v porovnaní s placebom plus metformínom zníženie telesnej hmotnosti a množstva telesného tuku na základe merania pomocou DXA skôr, než straty beztukového tkaniva a tekutín. Liečba s Edistride a metformínom v porovnaní s liečbou s placebom a metformínom ukázala numerický pokles viscerálneho adipózneho tkaniva v podštúdii so zobrazovaním magnetickou rezonanciou.

Krvný tlak

Vo vopred špecifikovanej súhrnnej analýze 13 placebom kontrolovaných štúdií, v 24. týždni bola zaznamenaná zmena krvného tlaku oproti východiskovej hodnote pri liečbe dapagliflozínom 10 mg: systolického -3,7 mmHg a diastolického -1,8 mmHg v porovnaní so zmenou krvného tlaku oproti východiskovej hodnote v skupine s placebom: systolického -0,5 mmHg a diastolického -0,5 mmHg. Rovnaké poklesy sa pozorovali až do 104. týždňa.

Kombinovaná liečba dapagliflozínom 10 mg a exenatidom s predĺženým uvoľňovaním mala za následok signifikantne väčšie zníženie systolického krvného tlaku v 28. týždni (-4,3 mmHg) v porovnaní so samotným dapagliflozínom (-1,8 mmHg, p < 0,05) a samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním (-1,2 mmHg, p < 0,01).

    Zoznam liekov na lekársky predpis. Kód ATC klasifikácie: "A10BX09"

  • Forxiga - A10BX09

V dvoch 12-týždňových, placebom kontrolovaných štúdiách bolo liečených dapagliflozínom 10 mg alebo placebom celkovo 1 062 pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetom 2. typu a hypertenziou (aj napriek predchádzajúcej stabilnej liečbe ACE-I alebo ARB v jednej štúdii a ACE-I alebo ARB plus jedno ďalšie antihypertenzívum v druhej štúdii). V 12. týždni u oboch štúdií dapagliflozín v dávke 10 mg spolu so zvyčajným antidiabetikom vyvolali zlepšenie HbA1c a znížili placebom korigovaný systolický krvný tlak v priemere o 3,1 a 4,3 mmHg, v uvedenom poradí.

Kardiovaskulárna bezpečnosť

Vykonala sa metaanalýza kardiovaskulárnych príhod v klinickom programe. V klinickom programe malo na začiatku 34,4 % jedincov kardiovaskulárne ochorenie (okrem hypertenzie) v anamnéze

a 67,9 % malo hypertenziu. Kardiovaskulárne príhody boli posudzované nezávislou posudzovacou komisiou. Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do výskytu prvej z nasledovných udalostí: kardiovaskulárna smrť, mozgová príhoda, infarkt myokardu (IM) alebo hospitalizácia kvôli nestabilnej angine pectoris. Výskyt primárnych epizód bol 1,62 %/pacientorokov u jedincov liečených dapagliflozínom a 2,06 %/pacientorokov u jedincov liečených komparátorom. Hazard ratio pri porovnávaní dapagliflozínu s komparátorom bol 0,79 (95 % interval spoľahlivosti [IS]: 0,58; 1,07), čo ukazuje v tejto analýze, že liečba Edistride nie je spojená so zvýšením kardiovaskulárneho rizika

u pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Kardiovaskulárna smrť, IM a cievna mozgová príhoda sa pozorovali s hazard ratio 0,77 (95 % IS: 0,54; 1,10).

Porucha funkcie obličiek

Stredne ťažká porucha funkcie obličiek (eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min/1,73 m2)

Účinnosť dapagliflozínu sa hodnotila zvlášť v štúdii zameranej na diabetikov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (252 pacientov s priemerným eGFR 45 ml/min/1,73 m2). Priemerná zmena od východiskovej hodnoty HbA1c po 24 týždňoch bola -0,44 % a -0,32 % pre dapagliflozín 10 mg

a placebo, v uvedenom poradí.

Pacienti s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 9 %

Vo vopred špecifikovanej analýze jedincov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 9,0 % sa pri liečbe dapagliflozínom 10 mg v 24. týždni zaznamenalo štatisticky významné zníženie HbA1c v monoterapii (upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty: -2,04 % a 0,19 % pre dapagliflozín 10 mg

a placebo v uvedenom poradí) a v prídavnej liečbe k metformínu (upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty:-1,32 % a -0,53 % pre dapagliflozín a placebo, v uvedenom poradí).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre dapagliflozín u jednej alebo viacero vekových podskupín u detí a dospievajúcich na liečbu diabetu 2. typu (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Dapagliflozín sa rýchlo a dobre absorboval po perorálnom podaní. Maximálne koncentrácie dapagliflozínu v plazme (Cmax) sa zvyčajne dosiahli do 2 hodín od podania nalačno. Geometrický priemer hodnôt Cmax a AUCτ dapagliflozínu v rovnovážnom stave po podávaní jednej 10 mg dávky denne bol 158 ng/ml a 628 ng h/ml v uvedenom poradí. Absolútna biologická dostupnosť dapagliflozínu po podaní dávky 10 mg je 78 %. Pri podaní s jedlom s vysokým obsahom tuku

v porovnaní s podaním nalačno sa Cmax dapagliflozínu znížilo do 50 % a Tmax predĺžilo približne o 1 hodinu, ale nezmenilo sa AUC. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné. Preto sa Edistride môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Dapagliflozín sa približne v 91 % viaže na bielkoviny. Väzba na bielkoviny ostala pri rôznych chorobných stavoch nezmenená (napr. pri poruche funkcie obličiek alebo pečene). Priemerný distribučný objem dapagliflozínu v rovnovážnom stave bol 118 litrov.

Biotransformácia

Dapagliflozín sa značne metabolizuje, hlavne za vzniku dapagliflozín 3-O-glukuronidu, ktorý je inaktívnym metabolitom. Dapagliflozín 3-O-glukuronid alebo ďalšie metabolity sa nepodieľajú na účinkoch znižujúcich hladinu glukózy. Tvorba dapagliflozín 3-O-glukuronidu je sprostredkovaná UGT1A9, enzýmom, ktorý sa nachádza v pečeni a v obličkách a metabolizácia sprostredkovaná CYP bola u ľudí nepatrná.

Eliminácia

Po podaní jednej perorálnej dávky dapagliflozínu 10 mg zdravým jedincom bol priemerný terminálny polčas dapagliflozínu v plazme (t1/2) 12,9 hodín. Priemerný celkový systémový klírens dapagliflozínu podaného intravenózne bol 207 ml/min. Dapagliflozín a súvisiace metabolity sa eliminujú hlavne vylučovaním močom, s menej ako 2 % nezmeneného dapagliflozínu. Po podaní 50 mg dávky [14C]-dapagliflozínu sa vylúčilo 96 %, 75 % v moči a 21 % v stolici. V stolici sa približne 15 % dávky vylúčilo v nezmenenej forme.

Linearita

Expozícia dapagliflozínu sa zvyšovala úmerne so zvyšujúcou sa dávkou v rozmedzí 0,1 až 500 mg a jeho farmakokinetika sa nezmenila s časom pri opakovanom dennom podávaní až 24 týždňov.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

V rovnovážnom stave (20 mg dapagliflozínu jedenkrát denne počas 7 dní) bola priemerná systémová expozícia dapagliflozínu u pacientov s diabetes mellitus 2.typu a miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (určené meraním plazmatického klírens iohexolu) o 32 %, 60 %

a 87 % vyššia ako u pacientov s diabetes mellitus 2. typu s normálnou funkciou obličiek. 24-hodinové vylučovanie glukózy močom v rovnovážnom stave značne záviselo od funkcie obličiek a u jedincov s diabetes mellitus 2. typu s normálnou funkciou obličiek sa vylúčilo 85 g glukózy/deň, u jedincov

s miernou poruchou funkcie obličiek 52 g/deň, so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek 18 g/deň a s ťažkým poškodením funkcie obličiek 11 g/deň. Vplyv hemodialýzy na expozíciu dapagliflozínu nie je známy.

Porucha funkcie pečene

U jedincov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou pečene (Child-Pughova trieda A a B) boli priemerné hodnoty dapaglifozínu Cmax o 12 % a AUC o 36 % vyššie ako u zdravých jedincov párových kontrol. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky významné. U jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda C) boli priemerné hodnoty dapaglifozín Cmax o 40 % a AUC

o 67 % vyššie ako u zdravých pacientov párových kontrol.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

Zvýšenie expozície v závislosti od veku nie je klinicky významné u jedincov do 70 rokov. Zvýšenú expozíciu je však možné očakávať kvôli zníženej funkcii obličiek súvisiacej s vekom. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vytvorenie záverov o expozícii u pacientov vo veku > 70 rokov.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika sa u detí a dospievajúcich nesledovala.

Pohlavie

Priemerná AUCss u žien bola odhadnutá o 22 % vyššia ako u mužov.

Rasová príslušnosť

V systémovej expozícii medzi belochmi, černochmi a aziatmi nie sú klinicky významné rozdiely.

Telesná hmotnosť

Zistilo sa že expozícia dapagliflozínu za znižuje so zvyšujúcou hmotnosťou. Preto pacienti s nízkou hmotnosťou môžu mať o trocha vyššiu expozíciu a pacienti s vyššou hmotnosťou o trochu nižšiu expozíciu. Rozdiely v expozícii sa nepovažujú za klinicky významné.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a fertility neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Dapagliflozín nevyvolal nádory ani u myší alebo potkanov pri žiadnej z dávok hodnotených v rámci dvojročných štúdií karcinogenity.

Reprodukčná toxicita a toxicita vývinu

Priame podávanie dapagliflozínu dojčeným mláďatám potkanov a nepriama expozícia v pokročilej brezivosti (v období zodpovedajúcom druhému a tretiemu trimestru gravidity vzhľadom na dozrievanie obličiek u ľudí) a laktácie sú spojené so zvýšeným výskytom a/alebo závažnosťou dilatácie obličkovej panvičky a dilatácie tubulov u potomstva.

V skúšaní juvenilnej toxicity, v ktorej sa dapagliflozín podával priamo mladým potkanom od 21. do 90. dňa po narodení, sa zaznamenala dilatácia obličkovej panvičky a tubulov pri všetkých hladinách dávok, expozície mláďat pri najnižšej testovanej dávke boli ≥ 15-násobkom maximálnej odporúčanej dávky u ľudí. Tieto zistenia súviseli so zvýšením hmotnosti obličiek závislým od dávky

a s makroskopickým zväčšením obličiek pozorovaným pri všetkých dávkach. Dilatácia obličkovej panvičky a tubulov pozorovaná u mláďat v priebehu približne 1 mesiaca zotavovania sa nezvrátila úplne.

V separátnom skúšaní prenatálneho a postnatálneho vývoja sa dapagliflozín podával brezivým samiciam potkanov od gestačného dňa 6 po postnatálny deň 21 a mláďatá boli lieku nepriamo vystavené in utero a počas laktácie. (Vykonalo sa satelitné skúšanie na stanovenie expozície dapagliflozínu v mlieku a u mláďat). Zistil sa zvýšený výskyt alebo závažnosť dilatácie obličkovej panvičky u dospelých potomkov liečených samíc, hoci iba pri najvyšších testovaných dávkach (expozície pre samice-matky predstavovali 1415-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí a pre mláďatá 137-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí). Ďalšia vývinová toxicita bola obmedzená na zníženie telesnej hmotnosti mláďat v závislosti od dávky a pozorovala sa iba pri dávkach ≥ 15 mg/kg/deň (expozícia mláďat ≥ 29 násobne vyššia ako hodnoty u ľudí pri maximálnych odporúčaných dávkach). Toxicita pre brezivé samice bola zrejmá iba pri najvyšších testovaných dávkach a bola obmedzená na prechodné zníženie telesnej hmotnosti a spotrebu potravy pri danej dávke. Hladina, pri ktorej nebol pozorovaný žiadny nežiaduci účinok (NOAEL) na vývinovú toxicitu, najnižšia testovaná dávka, súvisí so systémovou expozíciou brezivých samíc mnohonásobnej dávke, ktorá je približne 19-násobkom hodnoty u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke.

V ďalších skúšaniach zameraných na embryofetálny vývin potkanov a králikov sa dapagliflozín podával v obdobiach predstavujúcich hlavné obdobia organogenézy u každého z druhov. Pri žiadnej testovanej dávke sa nezistila toxicita pre brezivé samice králikov ani toxicita ovplyvňujúca vývin králikov; najvyššia testovaná dávka súvisí so systémovou expozíciou pri približne 1191-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí. U potkanov dapagliflozín nevykazoval ani embryoletálny ani teratogénny účinok pri expozícii do 1441-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza (E460i)

Bezvodá laktóza

Krospovidón (E1202)

Oxid kremičitý (E551)

Magnéziumstearát (E470b)

Filmový obal: Polyvinylalkohol (E1203) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350 Mastenec (E553b)

Žltý oxid železitý (E172)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Alu/Alu blister

Balenia po 14, 28 a 98 filmom obalených tabliet v neperforovaných kalendárnych blistroch.

Balenia po 30 x 1 a 90 x 1 filmom obalených tabliet v perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Edistride 5 mg filmom obalené tablety

EU/1/15/1052/001 14 filmom obalených tabliet

EU/1/15/1052/002 28 filmom obalených tabliet

EU/1/15/1052/003 98 filmom obalených tabliet

EU/1/15/1052/004 30 x 1 (jednotlivá dávka) filmom obalených tabliet

EU/1/15/1052/005 90 x 1 (jednotlivá dávka) filmom obalených tabliet

Edistride 10 mg filmom obalené tablety

EU/1/15/1052/006 14 filmom obalených tabliet

EU/1/15/1052/007 28 filmom obalených tabliet

EU/1/15/1052/008 98 filmom obalených tabliet

EU/1/15/1052/009 30 x 1 (jednotlivá dávka) filmom obalených tabliet

EU/1/15/1052/010 90 x 1 (jednotlivá dávka) filmom obalených tabliet

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9. november 2015

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis