Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Voľba jazykovej verzie

Efavirenz Teva (efavirenz) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - J05AG03

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuEfavirenz Teva
Kód ATC klasifikácieJ05AG03
Látkaefavirenz
VýrobcaTeva B.V.

1.NÁZOV LIEKU

Efavirenz Teva 600 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 600 mg efavirenzu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 9,98 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Žltá filmom obalená tableta tvaru kapsuly s označením “Teva” na jednej strane a “7541”na druhej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Efavirenz je indikovaný na kombinovanú protivírusovú liečbu infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie 1 (HIV-1) u dospelých, adolescentov a detí vo veku od 3 rokov.

Efavirenz nebol dostatočne sledovaný u pacientov s pokročilým ochorením HIV, t.j. u pacientov s počtom CD4 <50 buniek/mm3 alebo po neúspechu liečebných režimov obsahujúcich proteázový inhibítor (PI). Aj keď nebola preukázaná skrížená rezistencia medzi efavirenzom a PI, v súčasnosti nie je dostatok údajov o účinnosti kombinovanej terapie obsahujúcej PI nasadenej po zlyhaní liečebných režimov obsahujúcich efavirenz.

Súhrn klinických a farmakodynamických informácií pozri v časti 5.1.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Terapiu musí nasadiť lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV.

Dávkovanie

Efavirenz sa musí podávať v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi (pozri časť 4.5).

Aby sa zlepšila znášanlivosť nežiaducich reakcií na nervový systém, odporúča sa podávať liek večer pred spaním (pozri časť 4.8).

Dospelí a dospievajúci s hmotnosťou nad 40 kg

Odporúčaná dávka efavirenzu v kombinácii s nukleozidovými analógmi inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI), s PIs alebo bez neho (pozri časť 4.5) je 600 mg perorálne raz denne.

Efavirenz filmom obalené tablety nie sú vhodné pre deti, ktoré vážia menej ako 40 kg. Pre týchto pacientov sú vhodné efavirenz tvrdé kapsule.

Úprava dávky

Ak sa efavirenz podáva spolu s vorikonazolom, udržiavacia dávka vorikonazolu sa musí zvýšiť na 400 mg každých 12 hodín a dávka efavirenzu sa musí redukovať o 50 %, t.j. na 300 mg raz denne. Keď sa liečba vorikonazolom ukončí, má sa obnoviť pôvodná dávka efavirenzu (pozri časť 4.5).

Ak sa efavirenz podáva spolu s rifampicínom pacientom s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou, môže sa zvážiť zvýšenie dávky efavirenzu na 800 mg/deň (pozri časť 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Poškodenie obličiek

Farmakokinetika efavirenzu nebola sledovaná u pacientov s renálnou insuficienciou; do moču sa však vylučuje v nezmenenej forme menej ako 1 % dávky efavirenzu, takže dopad obličkovej nedostatočnosti na elimináciu efavirenzu bude minimálny (pozri časť 4.4).

Poškodenie pečene

Pacienti s miernym ochorením pečene môžu byť liečení bežne odporúčanou dávkou efavirenzu. U pacientov je potrebné dôkladne sledovať výskyt nežiaducich reakcií závislých od dávky, najmä príznakov zo strany nervového systému (pozri časti 4.3 a 4.4).

Spôsob podávania

Efavirenz sa odporúča užívať na prázdny žalúdok. Zvýšené koncentrácie efavirenzu pozorované po podaní efavirenzu spolu s jedlom môžu viesť k vzostupu frekvencie nežiaducich reakcií (pozri časti 4.4 a 5.2).

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) (pozri časť 5.2).

Súbežné podávanie s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom), pretože kompetícia efavirenzu o CYP3A4 môže viesť k inhibícii metabolizmu a vzniku závažných a/alebo život ohrozujúcich nežiaducich reakcií [napr. srdcová arytmia, prolongovaná sedácia alebo útlm dýchania] (pozri časť 4.5).

Rastlinné prípravky obsahujúce l’ubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) vzhľadom na riziko zníženia plazmatických koncentrácií a zníženie klinických účinkov efavirenzu (pozri časť 4.5).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Efavirenz sa nesmie podávať sám na liečbu HIV alebo pridávať ako jediné liečivo k neúspešnému režimu. Keď sa efavirenz podáva ako monoterapia, veľmi rýchlo vzniká rezistentný vírus. Pri výbere nových antiretrovírusových látok, ktoré sa budú podávať v kombinácii s efavirenzom treba zohľadniť možnosť skríženej rezistencie vírusu (pozri časť 5.1).

Súbežné podávanie efavirenzu s fixnou kombináciou obsahujúcou efavirenz, emtricitabín a tenofovirdizoproxilfumarát sa neodporúča, pokiaľ to nie je potrebné na úpravu dávkovania (napríklad s rifampicínom).

Súbežné užívanie výťažkov z Ginkgo biloba sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Pri predpisovaní liekov súbežne s efavirenzom majú lekári postupovať podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností lieku.

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej liečbe značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Ak sa v dôsledku podozrenia na intoleranciu preruší podávanie akéhokoľvek antiretrovírusového lieku v kombinovanom režime, je potrebné zodpovedne zvážiť vysadenie všetkých súbežne podávaných antiretrovírusových liekov. Pri odznení príznakov intolerancie je potrebné začať znovu podávať antiretrovírusové lieky súbežne. Intermitentná monoterapia a následné znovunasadenie antiretrovírusových liekov sa neodporúča, pretože sa tým zvyšuje možnosť selekcie rezistentného vírusu.

Vyrážka

V klinických štúdiách s efavirenzom sa pozorovala vyrážka mierneho až stredne ťažkého stupňa, ktorá spravidla pri pokračovaní liečby ustúpi. Podanie vhodných antihistaminík a/alebo kortikosteroidov môže zlepšiť znášanlivosť a urýchliť ústup vyrážky. U menej ako 1% pacientov liečených efavirenzom sa vyskytla vyrážka ťažkého stupňa s pľuzgiermi, mokvavou deskvamáciou alebo ulceráciou. Incidencia multiformného erytému alebo Stevensovho-Johnsonovho syndrómu bola približne 0,1%. Podávanie efavirenzu sa musí prerušiť u pacientov, u ktorých vznikne vyrážka ťažkého stupňa spojená s pľuzgiermi, deskvamáciou, postihnutím slizníc alebo horúčkou. Ak sa terapia efavirenzom preruší, treba tiež zvážiť prerušenie terapie inými antiretrovírusovými látkami, aby sa tak zabránilo vzniku rezistentného vírusu (pozri časť 4.8). Skúsenosť s podávaním efavirenzu pacientom, ktorí prestali užívať iné antiretrovírusové látky zo skupiny NNRTI, je obmedzená (pozri časť 4.8). Efavirenz sa neodporúča pacientom, ktorí mali počas užívania iného NNRTI život ohrozujúcu kožnú reakciu (napr. Stevensov-Johnsonov syndróm).

Psychické príznaky

U pacientov liečených efavirenzom boli hlásené psychické nežiaduce reakcie. Pacienti s predchádzajúcou anamnézou psychických porúch majú väčšie riziko týchto závažných psychických nežiaducich reakcií. Obzvlášť ťažká depresia bola častejšia u pacientov s depresiou v anamnéze. Po uvedení lieku do praxe boli hlásené ťažká depresia, suicidálna smrť, halucinácie a psychotické správanie. Pacienti majú byť poučení, že ak sa objavia príznaky ako sú ťažká depresia, psychóza alebo suicidálne úmysly majú ihneď kontaktovať svojho lekára, aby sa zhodnotila možnosť, či symptómy súvisia s užívaním efavirenzu a ak áno, aby sa určilo, či riziká pokračujúcej liečby neprevážia nad prínosom (pozri časť 4.8).

Príznaky zo strany nervového systému

Často hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov, ktorí užívali efavirenz 600 mg denne v klinických štúdiách, sú príznaky zahŕňajúce, ale nie limitované na závrat, nespavosť, somnolenciu, poruchy koncentrácie a poruchy snov (pozri časť 4.8). Príznaky zo strany nervového systému sa zvyčajne objavia počas prvého alebo prvých dvoch dní terapie a spravidla ustúpia po prvých 2-4 týždňoch. Pacienti majú byť informovaní, že ak sa objavia tieto časté príznaky, pravdepodobne sa zlepšia pri pokračovaní v liečbe a nepredikujú následný začiatok niektorého z menej častých psychických príznakov.

Záchvaty

U dospelých a pediatrických pacientov pacientov užívajúcich efavirenz boli pozorované kŕče, spravidla u pacientov so záchvatmi v anamnéze. Pacienti, ktorí súbežne užívajú antikonvulzíva primárne metabolizované pečeňou, ako napr. fenytoín, karbamazepín a fenobarbital, si môžu vyžadovať periodické monitorovanie plazmatických hladín. V štúdii interakcie liekov boli plazmatické koncentrácie karbamazepínu znížené, ak sa podával karbamazepín spolu s efavirenzom (pozri časť 4.5). Ku každému pacientovi s anamnézou záchvatov sa musí pristupovať opatrne.

Hepatálne udalosti

Po uvedení lieku na trh sa vyskytlo niekoľko hlásení hepatálneho zlyhania u pacientov bez predošlého ochorenia pečene alebo iných identifikovateľných rizikových faktorov (pozri časť 4.8). U pacientov bez predošlého poškodenia funkcie pečene alebo iných rizikových faktorov sa má zvážiť monitorovanie pečeňových enzýmov.

Vplyv potravy

Podanie Efavirenzu Teva súčasne s potravou môže zvýšiť expozíciu efavirenzu (pozri časť 5.2) a môže viesť k zvýšeniu frekvencie nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8). Efavirenz Teva sa odporúča užívať na prázdny žalúdok, najlepšie večer pred spaním.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie („Combination Antiretroviral Therapy“, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú spravidla pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po nasadení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci (predtým známa ako Pneumocystis carinii). Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy

v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Osobitné skupiny pacientov

Hepatálne ochorenie

Efavirenz je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením pečene (pozri časti 4.3 a 5.2) a neodporúča sa u pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene vzhľadom na nedostatočné údaje pre stanovenie, či je potrebné upraviť dávku. Vzhľadom na to, že efavirenz je rozsiahle metabolizovaný prostredníctvom cytochrómu P450 a klinické skúsenosti u pacientov s chronickým ochorením pečene sú obmedzené, pri podávaní efavirenzu pacientom s poškodením pečene mierneho stupňa sa musí postupovať opatrne. U pacientov sa má pozorne sledovať výskyt nežiaducich reakcií závislých od dávky, najmä príznakov zo strany nervového systému. Ochorenie pečene treba sledovať pomocou pravidelných laboratórnych vyšetrení (pozri časť 4.2).

Bezpečnosť a účinnosť efavirenzu nebola stanovená u pacientov so závažnými hepatálnymi poruchami. Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C liečení kombinovanou antiretrovírusovou liečbou majú zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich reakcií. Pacienti s existujúcou pečeňovou dysfunkciou zahŕňajúcou chronickú aktívnu hepatitídu majú zvýšenú frekvenciu abnormalít pečeňovej funkcie počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby a majú byť monitorovaní v súlade so štandardnou praxou. Ak je prítomný dôkaz zhoršenia pečeňového ochorenia alebo pretrváva elevácia sérových transamináz nad 5-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia, má sa zvážiť prínos pokračovania liečby efavirenzom voči potenciálnym rizikám významného toxického pôsobenia na pečeň. U takýchto pacientov sa musí zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.8).

U pacientov liečených inými liekmi, ktoré pôsobia toxicky na pečeň, sa tiež odporúča monitorovať pečeňové enzýmy. V prípade súbežnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C, konzultujte, prosím, príslušnú informáciu o lieku pre tieto lieky.

Renálna insuficiencia

U pacientov s renálnou insuficienciou sa farmakokinetika efavirenzu nesledovala; do moču sa však vylučuje v nezmenenej forme menej ako 1% podanej dávky efavirenzu, takže vplyv renálnej poruchy na elimináciu efavirenzu by mal byť minimálny (pozri časť 4.2). U pacientov s ťažkým renálnym zlyhaním nie sú skúsenosti, preto sa odporúča túto populáciu pacientov veľmi prísne sledovať z hľadiska bezpečnosti.

Starší pacienti

V klinických štúdiách bol hodnotený nedostatočný počet starších pacientov na to, aby sa zistilo, či reagujú odlišne než mladší pacienti.

Pediatrická populácia

U 26 z 57 detí (46 %) liečených efavirenzom počas 48 týždňov bola hlásená vyrážka, pričom u 3 pacientov bola ťažkého stupňa. U detí možno pred nasadením liečby efavirenzom zvážiť profylaktické podanie vhodných antihistaminík.

U 59 zo 182 detí (32 %) liečených efavirenzom bola hlásená vyrážka, pričom u šiestich pacientov bola ťažkého stupňa. U detí možno pred nasadením liečby efavirenzom zvážiť profylaktické podanie vhodných antihistaminík.

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

In vivo je efavirenz induktor CYP3A4, CYP2B6 a UGT1A1. Pri zlúčeninách, ktoré sú substrátmi týchto enzýmov, sa môžu vyskytovať znížené plazmatické koncentrácie, ak sa súbežne podávajú

s efavirenzom. In vitro je efavirenz tiež inhibítor CYP3A4. Teoreticky, efavirenz môže preto na začiatku zvýšiť expozíciu CYP3A4 substrátom a pri CYP3A4 substrátoch s úzkym terapeutickým indexom je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.3).Efavirenz môže byť induktor CYP2C19 a CYP2C9, in vitro sa však pozorovala aj inhibícia a výsledný účinok súbežného podávania so substrátmi týchto enzýmov nie je jasný (pozri časť 5.2).

Expozícia efavirenzu sa môže zvýšiť, ak sa podáva s liekmi (napríklad ritonavir) alebo s potravou (napríklad grapefruitová šťava), ktoré inhibujú aktivitu CYP3A4 alebo CYP2B6. Zlúčeniny alebo rastlinné prípravky (napríklad výťažky z Ginkgo biloba a ľubovník bodkovaný), ktoré indukujú tieto enzýmy, môžu spôsobiť znížené plazmatické koncentrácie efavirenzu. Súbežné užívanie ľubovníka bodkovaného je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné užívanie výťažkov z Ginkgo biloba sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Kontraindikácie pri súbežnom používaní

Efavirenz sa nesmie podávať súbežne s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom), pretože inhibícia ich metabolizmu môže viesť k závažným, život ohrozujúcim príhodám (pozri časť 4.3).

Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

Súbežné podávanie efavirenzu a ľubovníka bodkovaného alebo rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný je kontraindikované. Pri súbežnom užívaní ľubovníka bodkovaného môžu byť v dôsledku indukcie enzýmov metabolizujúcich lieky a/alebo transportných proteínov ľubovníkom bodkovaným znížené plazmatické hladiny efavirenzu. Ak už pacient užíva ľubovník bodkovaný, ukončite jeho užívanie, skontrolujte vírusové hladiny a ak je to možné, aj hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu môžu stúpnuť po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného a môže byť potrebná úprava dávky efavirenzu. Indukujúci účinok ľubovníka bodkovaného môže pretrvávať najmenej 2 týždne po skončení liečby (pozri časť 4.3).

Iné interakcie

Interakcie medzi efavirenzom a inhibítormi proteázy, inými antiretrovírusovými liekmi ako inhibítormi proteázy a inými neantiretrovírusovými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke 1 (nárast je označený ako „↑“, pokles ako „↓“, žiadna zmena ako „↔“ a jedenkrát každých 8 alebo 12 hodín ako „q8h“ alebo „q12h“). Ak sú dostupné, v zátvorkách sú uvedené 90 % alebo 95 % intervaly spoľahlivosti. Pokiaľ nie je uvedené inak, štúdie sa vykonali na zdravých jedincoch.

Tabuľka 1: Interakcie medzi efavirenzom a inými liekmi u dospelých

Liečivo podľa terapeutickej

Účinky na hladiny liečiva

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s

(dávka)

AUC, Cmax, Cmin s intervalmi

efavirenzom

 

spoľahlivosti, ak sú dostupnéa

 

 

(mechanizmus)

 

ANTIINFEKTÍVA

 

 

Antivirotiká proti HIV

 

 

Inhibítory proteázy (PI)

 

 

atazanavir/ritonavir/efavirenz

atazanavir (pm):

Súbežné podávanie efavirenzu

(400 mg raz denne/100 mg raz

AUC: ↔* (↓ 9 až ↑ 10)

s atazanavirom/ritonavirom sa

denne/600 mg raz denne,

Cmax: ↑ 17 %* (↑ 8 až ↑ 27)

neodporúča. Ak sa vyžaduje

všetky podané s jedlom)

Cmin: ↓ 42 %* (↓ 31 až ↓ 51)

súbežné podávanie atazanaviru

 

 

Liečivo podľa terapeutickej

Účinky na hladiny liečiva

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s

(dávka)

AUC, Cmax, Cmin s intervalmi

efavirenzom

 

spoľahlivosti, ak sú dostupnéa

 

 

(mechanizmus)

 

atazanavir/ritonavir/efavirenz

atazanavir (pm):

s NNRTI, môže sa v

(400 mg raz denne/200 mg raz

AUC: ↔*/** (↓ 10 až ↑ 26)

kombinácii s efavirenzom pri

denne/600 mg raz denne,

Cmax: ↔*/** (↓ 5 až ↑ 26)

starostlivom klinickom

všetky podané s jedlom)

Cmin: ↑ 12 %*/** (↓ 16 až ↑ 49)

sledovaní zvážiť zvýšenie

 

(indukcia CYP3A4)

dávky atazanaviru na 400 mg a

 

*V porovnaní s kombináciou

ritonaviru na 200 mg.

 

atazanavir 300 mg/ritonavir 100

 

 

mg raz denne večer bez

 

 

efavirenzu. Tento pokles Cmin

 

 

atazanaviru by mohol negatívne

 

 

ovplyvniť účinnosť atazanaviru.

 

 

**Na základe porovnania

 

 

historických údajov.

 

darunavir/ritonavir/efavirenz

darunavir:

Efavirenz v kombinácii

(300 mg dvakrát denne*/

AUC: ↓ 13 %

s darunavirom/ritonavirom

100 mg dvakrát denne/600 mg

Cmin: ↓ 31 %

v dávke 800/100 mg raz denne

raz denne)

Cmax: ↓ 15%

môže viesť k suboptimálnej

*nižšie ako odporúčané dávky

(indukcia CYP3A4)

Cmin darunaviru. Ak sa má

podobné zistenia sa očakávajú

efavirenz:

efavirenz používať

pri odporúčaných dávkach.

AUC: ↑ 21 %

v kombinácii

 

Cmin: ↑ 17 %

s darunavirom/ritonavirom, má

 

Cmax: ↑ 15%

sa použiť režim

 

(inhibícia CYP3A4)

darunavir/ritonavir

 

 

600/100 mg dvakrát denne.

 

 

Táto kombinácia sa má

 

 

používať s opatrnosťou. Pozri

 

 

tiež nižšie riadok o ritonavire.

fosamprenavir/ritonavir/efavir

Žiadna klinicky významná

Nie je potrebná úprava dávky

enz

farmakokinetická interakcia

žiadneho z týchto liečiv. Pozri

(700 mg dvakrát denne/

 

tiež nižšie riadok o ritonavire.

100 mg dvakrát denne/600 mg

 

 

raz denne)

 

 

fosamprenavir/nelfinavir/efavi

Interakcia sa neštudovala.

Nie je potrebná úprava dávky

renz

 

žiadneho z týchto liečiv.

fosamprenavir/sachinavir/efavi

Interakcia sa neštudovala.

Neodporúča sa, keďže sa

renz

 

očakáva, že expozícia obom PI

 

 

bude signifikantne znížená.

indinavir/efavirenz

indinavir:

Hoci klinický význam poklesu

(800 mg q8h/200 mg raz

AUC: ↓ 31 % (↓ 8 až ↓ 47)

koncentrácií indinaviru nebol

denne)

Cmin: ↓ 40 %

stanovený, pri voľbe režimu

 

Podobné zníženie expozícií

obsahujúceho efavirenz aj

 

indinaviru sa pozorovalo pri

indinavir treba brať do úvahy

 

podávaní 1 000 mg indinaviru q8h

stupeň pozorovanej

 

s efavirenzom 600 mg denne.

farmakokinetickej interakcie.

 

(indukcia CYP3A4)

Pri podávaní s indinavirom

 

 

 

efavirenz:

alebo indinavirom/ritonavirom

 

Žiadna klinicky významná

nie je potrebná úprava dávky

 

farmakokinetická interakcia.

efavirenzu.

indinavir/ritonavir/efavirenz

indinavir:

 

 

 

Liečivo podľa terapeutickej

Účinky na hladiny liečiva

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s

(dávka)

AUC, Cmax, Cmin s intervalmi

efavirenzom

 

spoľahlivosti, ak sú dostupnéa

 

 

(mechanizmus)

 

(800 mg dvakrát

AUC: ↓ 25 % (↓ 16 až ↓ 32)b

Pozri tiež nižšie riadok o

denne/100 mg dvakrát

Cmax: ↓ 17 % (↓ 6 až ↓ 26)b

ritonavire.

denne/600 mg raz denne)

Cmin: ↓ 50 % (↓ 40 až ↓ 59)b

 

 

efavirenz:

 

 

Žiadna klinicky významná

 

 

farmakokinetická interakcia.

 

 

Geometrický priemer Cmin

 

 

indinaviru (0,33 mg/l) bol pri

 

 

podávaní s ritonavirom a

 

 

efavirenzom vyšší ako historický

 

 

priemer Cmin (0,15 mg/l), keď sa

 

 

indinavir podával samotný v

 

 

dávke 800 mg q8h. U pacientov

 

 

infikovaných HIV-1 (n=6) bola

 

 

farmakokinetika indinaviru a

 

 

efavirenzu vo všeobecnosti

 

 

porovnateľná s údajmi u

 

 

neinfikovaných dobrovoľníkov.

 

lopinavir/ritonavir mäkké

Značný pokles v expozícii

Pri podávaní s efavirenzom sa

kapsuly alebo perorálny

lopinaviru.

má zvážiť zvýšenie dávok

roztok/efavirenz

 

mäkkých kapsúl alebo

lopinavir/ritonavir

 

perorálneho roztoku s

 

lopinavirom/ritonavirom o 33

tablety/efavirenz

 

% (4 kapsuly/~6,5 ml dvakrát

(400/100 mg dvakrát

koncentrácie lopinaviru:

denne namiesto 3 kapsúl/5 ml

denne/600 mg raz denne)

30-40 %

dvakrát denne). Je potrebná

(500/125 mg dvakrát

koncentrácie lopinaviru: podobné

opatrnosť, pretože táto úprava

denne/600 mg raz denne)

lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg

dávky môže byť u niektorých

 

dvakrát denne bez efavirenzu

pacientov nedostatočná. Pri

 

 

súbežnom podávaní s

 

 

efavirenzom 600 mg raz denne

 

 

sa má dávka tabliet s

 

 

lopinavirom/ritonavirom

 

 

zvýšiť na 500/125 mg dvakrát

 

 

denne. Pozri tiež nižšie riadok

 

 

o ritonavire.

nelfinavir/efavirenz

nelfinavir:

Nie je potrebná úprava dávky

(750 mg q8h/600 mg raz

AUC: ↑ 20 % (↑ 8 až ↑ 34)

žiadneho z liečiv.

denne)

Cmax: ↑ 21 % (↑ 10 až ↑ 33)

 

 

Kombinácia bola vo všeobecnosti

 

 

dobre tolerovaná.

 

ritonavir/efavirenz

ritonavir:

Pri použití efavirenzu s nízkou

(500 mg dvakrát denne/

AUC ráno: ↑ 18 % (↑ 6 až ↑ 33)

dávkou ritonaviru je potrebné

600 mg raz denne)

AUC večer: ↔

brať do úvahy možnosť

 

Cmax ráno: ↑ 24 % (↑ 12 až ↑ 38)

nárastu incidencie nežiaducich

 

Cmax večer: ↔

účinkov spojených s

 

Cmin ráno: ↑ 42 % (↑ 9 až ↑ 86)b

efavirenzom v dôsledku

 

Cmin večer: ↑ 24 % (↑ 3 až ↑ 50)b

možnej farmakodynamickej

 

efavirenz:

interakcie.

 

 

 

 

Liečivo podľa terapeutickej

Účinky na hladiny liečiva

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s

(dávka)

AUC, Cmax, Cmin s intervalmi

efavirenzom

 

spoľahlivosti, ak sú dostupnéa

 

 

(mechanizmus)

 

 

AUC: ↑ 21 % (↑ 10 až ↑ 34)

 

 

Cmax: ↑ 14 % (↑ 4 až ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 25 % (↑ 7 až ↑ 46)b

 

 

(inhibícia oxidačného

 

 

metabolizmu sprostredkovaného

 

 

CYP)

 

 

Pri podaní efavirenzu s

 

 

ritonavirom v dávke 500 mg alebo

 

 

600 mg dvakrát denne nebola táto

 

 

kombinácia dobre tolerovaná

 

 

(vyskytli sa napríklad závrat,

 

 

nauzea, parestézia a zvýšené

 

 

pečeňové enzýmy). Nie sú k

 

 

dispozícii dostatočné údaje o

 

 

znášanlivosti efavirenzu s nízkou

 

 

dávkou ritonaviru (100 mg,

 

 

jedenkrát alebo dvakrát denne).

 

sachinavir/ritonavir/efavirenz

Interakcia sa neštudovala.

Na stanovenie odporúčania

 

 

dávky nie sú k dispozícii

 

 

žiadne údaje. Pozri tiež vyššie

 

 

riadok o ritonavire. Použitie

 

 

efavirenzu v kombinácii so

 

 

sachinavirom ako samotným

 

 

inhibítorom proteázy sa

 

 

neodporúča.

Antagonista CCR5

 

 

maravirok/efavirenz

maravirok:

Pozri súhrn charakteristických

(100 mg dvakrát denne/

AUC12: ↓ 45 % (↓ 38 až ↓ 51)

vlastností lieku obsahujúceho

600 mg raz denne)

Cmax: ↓ 51 % (↓ 37 až ↓ 62)

maravirok.

 

Koncentrácia efavirenzu sa

 

 

nemerala, neočakáva sa žiadny

 

 

následok.

 

Inhibítor prenosu reťazcov

integrázou

 

raltegravir/efavirenz

raltegravir:

Nie je potrebná úprava dávky

(400 mg jednotlivá dávka/ - )

AUC: ↓ 36 %

raltegraviru.

 

C12: ↓ 21 %

 

 

Cmax: ↓ 36 %

 

 

(indukcia UGT1A1)

 

NRTI a NNRTI

 

 

NRTI/efavirenz

Neuskutočnili sa špecifické

Nie je potrebná úprava dávky

 

interakčné štúdie s efavirenzom a

žiadneho z liečiv.

 

inými NRTI ako lamivudínom,

 

 

zidovudínom a

 

 

tenofovirdizoproxilfumarátom.

 

 

Klinicky významné interakcie sa

 

 

neočakávajú, keďže NRTI sú

 

 

metabolizované inou cestou ako

 

 

efavirenz a je nepravdepodobné,

 

 

že dôjde ku kompetícii o rovnaké

 

 

 

Liečivo podľa terapeutickej

Účinky na hladiny liečiva

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s

(dávka)

AUC, Cmax, Cmin s intervalmi

efavirenzom

 

spoľahlivosti, ak sú dostupnéa

 

 

(mechanizmus)

 

 

metabolické enzýmy a eliminačné

 

 

dráhy.

 

NNRTI/efavirenz

Interakcia sa neštudovala.

Keďže sa pri použití dvoch

 

 

NNRTI nedokázal prínos

 

 

pokiaľ ide o účinnosť a

 

 

bezpečnosť, súbežné podanie

 

 

efavirenzu a ďalšieho NNRTI

 

 

sa neodporúča.

Antivirotiká proti hepatitíde C

 

 

boceprevir/efavirenz

boceprevir:

Pri podávaní s efavirenzom

(800 mg trikrát denne/600 mg

AUC: ↔ 19%*

boli minimálne plazmatické

raz denne)

Cmax: ↔ 8%

koncentrácie bocepreviru

 

Cmin: ↓ 44%

znížené. Klinický dôsledok

 

efavirenz:

tohto pozorovaného zníženia

 

AUC: ↔ 20%

minimálnych koncentrácií

 

Cmax: ↔ 11%

bocepreviru nebol priamo

 

(indukcia CYP3A – účinok na

vyhodnotený.

 

boceprevir)

 

 

*0-8 hodín

 

 

Žiadny účinok (↔) znamená

 

 

zníženie odhadovaného

 

 

priemerného pomeru o ≤20%

 

 

alebo zvýšenie odhadovaného

 

 

priemerného pomeru o ≤25%

 

telaprevir/efavirenz

telaprevir (v porovnaní s 750 mg

Ak sa podáva efavirenz

(1 125 mg q8h/600 mg raz

q8h):

a telaprevir súbežne, má sa

denne)

AUC: ↓ 18% (↓ 8 až ↓ 27)

použiť telaprevir 1 125 mg

 

Cmax: ↓ 14% (↓ 3 až ↓ 24)

každých 8 hodín.

 

Cmin: ↓ 25% (↓ 14 až ↓ 34)%

 

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↓ 18% (↓ 10 až ↓ 26)

 

 

Cmax: ↓ 24% (↓ 15 až ↓ 32)

 

 

Cmin: ↓ 10% (↑ 1 až ↓ 19)%

 

 

(indukcia CYP3A efavirenzom)

 

simeprevir/efavirenz

simeprevir:

Súbežné podávanie

(150 mg raz denne/600 mg raz

AUC: ↓ 71% (↓ 67 až ↓ 74)

simepreviru s efavirenzom

denne)

Cmax: ↓ 51% (↓ 46 až ↓ 56)

viedlo k signifikantnému

 

Cmin: ↓ 91% (↓ 88 až ↓ 92)

zníženiu plazmatických

 

efavirenz:

koncentrácií simepreviru

 

AUC: ↔

z dôvodu indukcie CYP3A

 

Cmax: ↔

efavirenzom, ktoré môže viesť

 

Cmin: ↔

k strate terapeutickéko účinku

 

Žiadny účinok (↔) znamená

simepreviru. Súbežné

 

zníženie odhadovaného

podávanie simepreviru

 

priemerného pomeru o ≤20%

s efavirenzom sa neodporúča.

 

alebo zvýšenie odhadovaného

 

 

priemerného pomeru o ≤25%

 

 

(indukcia enzýmu CYP3A4)

 

Liečivo podľa terapeutickej

Účinky na hladiny liečiva

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s

(dávka)

AUC, Cmax, Cmin s intervalmi

efavirenzom

 

spoľahlivosti, ak sú dostupnéa

 

 

(mechanizmus)

 

Antibiotiká

 

 

azitromycín/efavirenz

Žiadna klinicky významná

Nie je potrebná úprava dávky

(600 mg jednotlivá dávka/400

farmakokinetická interakcia.

žiadneho z liečiv.

mg raz denne)

 

 

klaritromycín/efavirenz

klaritromycín:

Klinický význam týchto zmien

(500 mg q12h/400 mg raz

AUC: ↓ 39 % (↓ 30 až ↓ 46)

v plazmatických hladinách

denne)

Cmax: ↓ 26 % (↓ 15 až ↓ 35)

klaritromycínu nie je známy.

 

 

Namiesto klaritromycínu

 

klaritromycín 14-

možno zvážiť podanie

 

hydroxymetabolit:

alternatívneho lieku (napr.

 

AUC: ↑ 34 % (↑ 18 až ↑ 53)

azitromycínu). Úprava dávky

 

Cmax: ↑ 49 % (↑ 32 až ↑ 69)

efavirenzu nie je potrebná.

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11 % (↑ 3 až ↑ 19)

 

 

(indukcia CYP3A4)

 

 

Počas podávania efavirenzu a

 

 

klaritromycínu sa u 46 %

 

 

neinfikovaných dobrovoľníkov

 

 

vyskytla vyrážka.

 

iné makrolidové antibiotiká

Interakcia sa neštudovala.

Na stanovenie odporúčania

(napr. erytromycín)/efavirenz

 

dávky nie sú k dispozícii

 

 

žiadne údaje.

Liečivá proti mykobaktériám

 

 

rifabutín/efavirenz

rifabutín:

Pri podávaní s efavirenzom sa

(300 mg raz denne/600 mg raz

AUC: ↓ 38 % (↓ 28 až ↓ 47)

má denná dávka rifabutínu

denne)

Cmax: ↓ 32 % (↓ 15 až ↓ 46)

zvýšiť o 50 %. Zvážte

 

Cmin: ↓ 45 % (↓ 31 až ↓ 56)

zdvojnásobenie dávky

 

 

rifabutínu v režimoch, kde sa

 

efavirenz:

rifabutín podáva 2 alebo 3-krát

 

AUC: ↔

týždenne v kombinácii s

 

Cmax: ↔

efavirenzom. Klinický účinok

 

Cmin: ↓ 12 % (↓ 24 až ↑ 1)

tejto úpravy dávky sa

 

(indukcia CYP3A4)

dostatočne nevyhodnotil. Pri

 

 

úprave dávky sa má zvážiť

 

 

individuálna znášanlivosť

 

 

a virologická odpoveď (pozri

 

 

časť 5.2).

rifampicín/efavirenz

efavirenz:

Pri užívaní s rifampicínom

(600 mg raz denne/600 mg raz

AUC: ↓ 26 % (↓ 15 až ↓ 36)

u pacientov s hmotnosťou

denne)

Cmax: ↓ 20 % (↓ 11 až ↓ 28)

50 kg alebo vyššou môže

 

Cmin: ↓ 32 % (↓ 15 až ↓ 46)

zvýšenie dennej dávky

 

(indukcia CYP3A4 a CYP2B6)

efavirenzu na 800 mg

 

 

zabezpečiť expozíciu podobnú

 

 

dennej dávke 600 mg, keď sa

 

 

užíva bez rifampicínu.

 

 

Klinický účinok tejto úpravy

 

 

dávky sa dostatočne

 

 

nevyhodnotil. Pri úprave

 

 

Liečivo podľa terapeutickej

 

Účinky na hladiny liečiva

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s

(dávka)

 

AUC, Cmax, Cmin s intervalmi

efavirenzom

 

 

spoľahlivosti, ak sú dostupnéa

 

 

 

(mechanizmus)

 

 

 

 

dávky sa má zvážiť

 

 

 

individuálna znášanlivosť a

 

 

 

virologická odpoveď (pozri

 

 

 

časť 5.2). Úprava dávky

 

 

 

rifampicínu nie je potrebná.

Antimykotiká

 

 

 

itrakonazol/efavirenz

 

itrakonazol:

Keďže nie je možné stanoviť

(200 mg q12h/600 mg raz

 

AUC: ↓ 39 % (↓ 21 až ↓ 53)

odporúčanie pre dávku

denne)

 

Cmax: ↓ 37 % (↓ 20 až ↓ 51)

itrakonazolu, má sa zvážiť

 

 

Cmin: ↓ 44 % (↓ 27 až ↓ 58)

alternatívna antimykotická

 

 

(pokles koncentrácií

liečba.

 

 

itrakonazolu: indukcia CYP3A4)

 

 

 

hydroxyitrakonazol:

 

 

 

AUC: ↓ 37 % (↓ 14 až ↓ 55)

 

 

 

Cmax: ↓ 35 % (↓ 12 až ↓ 52)

 

 

 

Cmin: ↓ 43 % (↓ 18 až ↓ 60)

 

 

 

efavirenz:

 

 

 

Žiadna klinicky významná

 

 

 

farmakokinetická zmena.

 

posakonazol/efavirenz

 

posakonazol:

Súbežnému použitiu

--/400 mg raz denne

 

AUC: ↓ 50 %

posakonazolu a efavirenzu sa

 

 

Cmax: ↓ 45 %

má vyhnúť, pokiaľ prínos pre

 

 

(indukcia UDP-G)

pacienta nepreváži riziko.

vorikonazol/efavirenz

 

vorikonazol:

Ak sa efavirenz podáva spolu s

(200 mg dvakrát denne/ 400 mg

 

AUC: ↓ 77 %

vorikonazolom, udržiavacia

raz denne)

 

Cmax: ↓ 61 %

dávka vorikonazolu sa musí

 

 

 

zvýšiť na 400 mg každých 12

 

 

efavirenz:

hodín a dávka efavirenzu sa

 

 

AUC: ↑ 44 %

musí redukovať o 50 %, t.j. na

 

 

Cmax: ↑ 38 %

300 mg raz denne. Keď sa

vorikonazol/efavirenz

 

vorikonazol:

liečba vorikonazolom ukončí,

(400 mg dvakrát denne/ 300 mg

 

AUC: ↓ 7 % (↓ 23 až ↑ 13)*

má sa obnoviť pôvodná dávka

raz denne)

 

Cmax: ↑ 23 % (↓ 1 až ↑ 53)*

efavirenzu.

 

 

efavirenz:

 

 

 

AUC: ↑ 17 % (↑ 6 až ↑ 29)**

 

 

 

Cmax: ↔**

 

 

 

* v porovnaní so samotnými

 

 

 

200 mg dvakrát denne

 

 

 

** v porovnaní so samotnými

 

 

 

600 mg raz denne

 

 

 

(kompetitívna inhibícia

 

 

 

oxidačného metabolizmu)

 

flukonazol/efavirenz

 

Žiadna klinicky významná

Nie je potrebná úprava dávky

(200 mg raz denne/400 mg raz

 

farmakokinetická interakcia.

žiadneho z liečiv.

denne)

 

 

 

ketokonazol a iné imidazolové

 

Interakcia sa neštudovala.

Nie je potrebná úprava dávky

 

 

Liečivo podľa terapeutickej

 

Účinky na hladiny liečiva

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s

(dávka)

 

AUC, Cmax, Cmin s intervalmi

efavirenzom

 

 

spoľahlivosti, ak sú dostupnéa

 

 

 

(mechanizmus)

 

antimykotiká

 

 

žiadneho z liečiv.

Antimalariká

 

 

 

artemeter/lumefantrín/

 

artemeter:

Keďže znížené koncentrácie

efavirenz

 

AUC: ↓ 51 %

artemeteru,

(20/120 mg tableta, 6 dávok,

 

Cmax: ↓ 21 %

dihydroartemisinínu alebo

každá po 4 tablety, počas

 

dihydroartemisinín:

lumefantrínu môžu viesť

3 dní/600 mg raz denne)

 

AUC: ↓ 46 %

k zníženiu účinnosti

 

 

Cmax: ↓ 38 %

antimalarika, pri súbežnom

 

 

lumefantrín:

podávaní tabliet efavirenzu

 

 

AUC: ↓ 21 %

a artemeteru/lumefantrínu sa

 

 

Cmax: ↔

odporúča opatrnosť.

 

 

efavirenz:

 

 

 

AUC: ↓ 17 %

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

(indukcia CYP3A4)

 

atovakvón

 

atovakvón:

Súbežnému podaniu

a progvaniliumchlorid/efavirenz

 

AUC: ↓ 75 % (↓ 62 až ↓ 84)

atovakvónu/progvanilu

(250/100 mg jednorazová

 

Cmax: ↓ 44 % (↓ 20 až ↓ 61)

s efavirenzom sa má vyhnúť

dávka/600 mg raz denne)

 

progvanil:

vždy, keď je to možné.

 

 

 

 

 

AUC: ↓ 43 % (↓ 7 až ↓ 65)

 

 

 

Cmax:

 

ANTACIDÁ

 

 

 

antacidum s hydroxidom

 

Antacidá s hydroxidom

Neočakáva sa, že súbežné

hlinitýmhydroxidom

 

hlinitým/horečnatým ani

podanie efavirenzu s liekmi

horečnatýmsimetikónom/

 

famotidín neovplyvnili absorpciu

upravujúcimi žalúdočné pH

efavirenz

 

efavirenzu.

ovplyvní absorpciu efavirenzu.

(30 ml jednotlivá dávka/

 

 

 

400 mg jednotlivá dávka)

 

 

 

famotidín/efavirenz

 

 

 

(40 mg jednotlivá dávka/

 

 

 

400 mg jednotlivá dávka)

 

 

 

ANXIOLYTIKÁ

 

 

 

lorazepam/efavirenz

 

lorazepam:

Nie je potrebná úprava dávky

(2 mg jednotlivá dávka/

 

AUC: ↑ 7 % (↑ 1 až ↑ 14)

žiadneho z liečiv.

600 mg raz denne)

 

Cmax: ↑ 16 % (↑ 2 až ↑ 32)

 

 

 

Tieto zmeny sa nepovažujú za

 

 

 

klinicky významné.

 

ANTIKOAGULANCIÁ

 

 

 

warfarín/efavirenz

 

Interakcia sa neštudovala.

Môže byť potrebná úprava

acenokumarol/efavirenz

 

Efavirenz môže zvýšiť alebo

dávky warfarínu alebo

 

 

znížiť plazmatické koncentrácie a

acenokumarolu.

 

 

účinky warfarínu alebo

 

 

 

acenokumarolu.

 

ANTIKONVULZÍVA

 

 

 

karbamazepín/efavirenz

 

karbamazepín:

Nie je možné stanoviť

(400 mg raz denne/600 mg raz

 

AUC: ↓ 27 % (↓ 20 až ↓ 33)

odporúčanie dávky. Má sa

denne)

 

Cmax: ↓ 20 % (↓ 15 až ↓ 24)

zvážiť použitie alternatívneho

 

 

Cmin: ↓ 35 % (↓ 24 až ↓ 44)

antikonvulzíva. Plazmatické

 

 

Liečivo podľa terapeutickej

Účinky na hladiny liečiva

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s

(dávka)

AUC, Cmax, Cmin s intervalmi

efavirenzom

 

spoľahlivosti, ak sú dostupnéa

 

 

(mechanizmus)

 

 

 

hladiny karbamazepínu sa

 

efavirenz:

majú pravidelne monitorovať.

 

AUC: ↓ 36 % (↓ 32 až ↓ 40)

 

 

Cmax: ↓ 21 % (↓ 15 až ↓ 26)

 

 

Cmin: ↓ 47 % (↓ 41 až ↓ 53)

 

 

(pokles koncentrácií

 

 

karbamazepínu: indukcia

 

 

CYP3A4; pokles koncentrácií

 

 

efavirenzu: indukcia CYP3A4 a

 

 

CYP2B6)

 

 

Rovnovážny stav AUC, Cmax a

 

 

Cmin aktívneho epoxidového

 

 

metabolitu karbamazepínu zostal

 

 

nezmenený. Súbežné podanie

 

 

vyšších dávok buď efavirenzu

 

 

alebo karbamazepínu sa

 

 

neštudovalo.

 

fenytoín, fenobarbital a iné

Interakcia sa neštudovala. Pri

Keď sa efavirenz podáva

antikonvulzíva, ktoré sú

súbežnom podávaní s efavirenzom

súbežne s antikonvulzívom,

substrátmi izoenzýmov

existuje možnosť zníženia alebo

ktoré je substrátom

CYP450

zvýšenia plazmatických

izoenzýmov CYP450, majú sa

 

koncentrácií fenytoínu,

pravidelne monitorovať

 

fenobarbitalu a iných

hladiny antikonvulzíva.

 

antikonvulzív, ktoré sú substrátmi

 

 

izoenzýmov CYP450.

 

kyselina valproová/efavirenz

Žiadny klinicky významný vplyv

Nie je potrebná úprava dávky

(250 mg dvakrát denne/

na farmakokinetiku efavirenzu.

efavirenzu. Pacientov je

600 mg raz denne)

Obmedzené údaje naznačujú, že

potrebné sledovať, aby sa

 

nie je klinicky významný vplyv na

zamedzilo kŕčom.

 

farmakokinetiku kyseliny

 

 

valproovej.

 

vigabatrín/efavirenz

Interakcia sa neštudovala.

Nie je potrebná úprava dávky

gabapentín/efavirenz

Klinicky významné interakcie sa

žiadneho z liečiv.

 

nepredpokladajú, pretože

 

 

vigabatrín a gabapentín sa

 

 

výhradne vylučujú nezmenené v

 

 

moči a je nepravdepodobné, že

 

 

budú súťažiť o rovnaké

 

 

metabolické enzýmy a eliminačné

 

 

dráhy ako efavirenz.

 

ANTIDEPRESÍVA

 

 

Inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI)

 

sertralín/efavirenz

sertralín:

Zvýšenie dávok sertralínu sa

(50 mg raz denne/600 mg raz

AUC: ↓ 39 % (↓ 27 až ↓ 50)

má riadiť klinickou

denne)

Cmax: ↓ 29 % (↓ 15 až ↓ 40)

odpoveďou. Úprava dávky

 

Cmin: ↓ 46 % (↓ 31 až ↓ 58)

efavirenzu nie je potrebná.

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Liečivo podľa terapeutickej

Účinky na hladiny liečiva

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s

(dávka)

AUC, Cmax, Cmin s intervalmi

efavirenzom

 

spoľahlivosti, ak sú dostupnéa

 

 

(mechanizmus)

 

 

Cmax: ↑ 11 % (↑ 6 až ↑ 16)

 

 

Cmin: ↔

 

 

(indukcia CYP3A4)

 

paroxetín/efavirenz

Žiadna klinicky významná

Nie je potrebná úprava dávky

(20 mg raz denne/600 mg raz

farmakokinetická interakcia.

žiadneho z liečiv.

denne)

 

 

fluoxetín/efavirenz

Interakcia sa neštudovala. Pretože

Nie je potrebná úprava dávky

 

fluoxetín má podobný

žiadneho z liečiv.

 

metabolický profil s paroxetínom,

 

 

t. j. silný inhibičný účinok na

 

 

CYP2D6, predpokladá sa podobná

 

 

neprítomnosť interakcie pre

 

 

fluoxetín.

 

Inhibítor spätného vychytávania

noradrenalínu a dopamínu

 

bupropión/efavirenz

bupropión:

Zvýšenia dávky bupropiónu sa

[150 mg jednorazová dávka

AUC: ↓ 55 % (↓ 48 až ↓ 62)

majú riadiť podľa klinickej

(dlhodobé

Cmax: ↓ 34 % (↓ 21 až ↓ 47)

odpovede, ale maximálna

uvoľňovanie)/600 mg raz

hydroxybupropión:

odporúčaná dávka bupropiónu

denne]

AUC: ↔

sa nemá prekročiť. Úprava

 

Cmax: ↑ 50 % (↑ 20 až ↑ 80)

dávky efavirenzu nie je

 

(indukcia CYP2B6)

potrebná.

ANIHISTAMINIKÁ

 

 

cetirizín/efavirenz

cetirizín:

Nie je potrebná úprava dávky

(10 mg jednotlivá dávka/

AUC: ↔

žiadneho z liečiv.

600 mg raz denne)

Cmax: ↓ 24 % (↓ 18 až ↓ 30)

 

 

Tieto zmeny sa nepovažujú za

 

 

klinicky významné.

 

 

efavirenz:

 

 

Žiadna klinicky významná

 

 

farmakokinetická interakcia.

 

LIEČIVÁ NA KARDIOVASKULÁRNY SYSTÉM

 

Blokátory kalciového kanála

 

 

diltiazem/efavirenz

diltiazem:

Úpravy dávok diltiazemu sa

(240 mg raz denne/600 mg raz

AUC: ↓ 69 % (↓ 55 až ↓ 79)

majú riadiť klinickou

denne)

Cmax: ↓ 60 % (↓ 50 až ↓ 68)

odpoveďou (pozri súhrn

 

Cmin: ↓ 63 % (↓ 44 až ↓ 75)

charakteristických vlastností

 

 

lieku pre diltiazem). Úprava

 

desacetyldiltiazem:

dávky efavirenzu nie je

 

AUC: ↓ 75 % (↓ 59 až ↓ 84)

potrebná.

 

Cmax: ↓ 64 % (↓ 57 až ↓ 69)

 

 

Cmin: ↓ 62 % (↓ 44 až ↓ 75)

 

 

N-monodesmetyldiltiazem:

 

 

AUC: ↓ 37 % (↓ 17 až ↓ 52)

 

 

Cmax: ↓ 28 % (↓ 7 až ↓ 44)

 

 

Cmin: ↓ 37 % (↓ 17 až ↓ 52)

 

 

efavirenz:

 

 

 

Liečivo podľa terapeutickej

Účinky na hladiny liečiva

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s

(dávka)

AUC, Cmax, Cmin s intervalmi

efavirenzom

 

spoľahlivosti, ak sú dostupnéa

 

 

(mechanizmus)

 

 

AUC: ↑ 11 % (↑ 5 až ↑ 18)

 

 

Cmax: ↑ 16 % (↑ 6 až ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 13 % (↑ 1 až ↑ 26)

 

 

(indukcia CYP3A4)

 

 

Nárast farmakokinetických

 

 

parametrov efavirenzu sa

 

 

nepovažuje za klinicky významný.

 

verapamil, felodipín, nifedipín

Interakcia sa neštudovala. Pri

Úpravy dávok blokátora

a nikardipín

súbežnom podávaní efavirenzu s

kalciového kanála sa majú

 

blokátorom kalciového kanála,

riadiť klinickou odpoveďou

 

ktorý je substrátom enzýmu

(pozri súhrn charakteristických

 

CYP3A4, existuje možnosť

vlastností lieku pre blokátor

 

zníženia plazmatických

kalciového kanála).

 

koncentrácií blokátora kalciového

 

 

kanála.

 

LIEČIVÁ ZNIŽUJÚCE LIPIDY

 

Inhibítory HMG Co-A reduktázy

 

atorvastatín/efavirenz

atorvastatín:

Hladiny cholesterolu sa majú

(10 mg raz denne/600 mg raz

AUC: ↓ 43 % (↓ 34 až ↓ 50)

pravidelne sledovať. Môže sa

denne)

Cmax: ↓ 12 % (↓ 1 až ↓ 26)

vyžadovať úprava dávky

 

 

atorvastatínu (pozri súhrn

 

2-hydroxyatorvastatín:

charakteristických vlastností

 

AUC: ↓ 35 % (↓ 13 až ↓ 40)

lieku s atorvastatínom).

 

Cmax: ↓ 13 % (↓ 0 až ↓ 23)

Úprava dávky efavirenzu nie je

 

4-hydroxyatorvastatín:

potrebná.

 

 

 

AUC: ↓ 4 % (↓ 0 až ↓ 31)

 

 

Cmax: ↓ 47 % (↓ 9 až ↓ 51)

 

 

celkovo aktívne inhibítory HMG

 

 

Co-A reduktázy:

 

 

AUC: ↓ 34 % (↓ 21 až ↓ 41)

 

 

Cmax: ↓ 20 % (↓ 2 až ↓ 26)

 

pravastatín/efavirenz

pravastatín:

Hladiny cholesterolu sa majú

(40 mg raz denne/600 mg raz

AUC: ↓ 40 % (↓ 26 až ↓ 57)

pravidelne sledovať. Môže sa

denne)

Cmax: ↓ 18 % (↓ 59 až ↑ 12)

vyžadovať úprava dávky

 

 

pravastatínu (pozri súhrn

 

 

charakteristických vlastností

 

 

lieku s pravastatínom). Úprava

 

 

dávky efavirenzu nie je

 

 

potrebná.

simvastatín/efavirenz

simvastatín:

Hladiny cholesterolu sa majú

(40 mg raz denne/600 mg raz

AUC: ↓ 69 % (↓ 62 až ↓ 73)

pravidelne sledovať. Môže sa

denne)

Cmax: ↓ 76 % (↓ 63 až ↓ 79)

vyžadovať úprava dávky

 

 

simvastatínu (pozri súhrn

 

kyselina simvastatínová:

charakteristických vlastností

 

AUC: ↓ 58 % (↓ 39 až ↓ 68)

lieku so simvastatínom).

 

Cmax: ↓ 51 % (↓ 32 až ↓ 58)

Úprava dávky efavirenzu nie je

 

celkovo aktívne inhibítory HMG

potrebná.

 

 

 

 

Liečivo podľa terapeutickej

Účinky na hladiny liečiva

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s

(dávka)

AUC, Cmax, Cmin s intervalmi

efavirenzom

 

spoľahlivosti, ak sú dostupnéa

 

 

(mechanizmus)

 

 

Co-A reduktázy:

 

 

AUC: ↓ 60 % (↓ 52 až ↓ 68)

 

 

Cmax: ↓ 62 % (↓ 55 až ↓ 78)

 

 

(indukcia CYP3A4)

 

 

Súbežné podávanie efavirenzu s

 

 

atorvastatínom, pravastatínom

 

 

alebo simvastatínom neovplyvnilo

 

 

hodnoty AUC alebo Cmax

 

 

efavirenzu.

 

rosuvastatín/efavirenz

Interakcia sa neštudovala.

Nie je potrebná úprava dávky

 

Rosuvastatín sa prevažne vylučuje

žiadneho z liečiv.

 

nezmenený stolicou, preto sa

 

 

interakcia s efavirenzom

 

 

neočakáva.

 

HORMONÁLNE KONTRACEPTÍVA

 

Perorálne:

etinylestradiol:

Spolu s hormonálnymi

etinylestradiol+norgestimát/ef

AUC: ↔

kontraceptívami sa musí

avirenz

Cmax: ↔

používať spoľahlivá metóda

(0,035 mg + 0,25 mg raz

Cmin: ↓ 8% (↑ 14 až ↓ 25)

bariérovej antikoncepcie (pozri

denne/600 mg raz denne)

norelgestromín (aktívny

časť 4.6).

 

 

 

metabolit):

 

 

AUC: ↓ 64% (↓ 62 až ↓ 67)

 

 

Cmax: ↓ 46% (↓ 39 až ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 82% (↓ 79 až ↓ 85)

 

 

levonorgestrel (aktívny

 

 

metabolit):

 

 

AUC: ↓ 83% (↓ 79 až ↓ 87)

 

 

Cmax: ↓ 80% (↓ 77 až ↓ 83)

 

 

Cmin: ↓ 86% (↓ 80 až ↓ 90)

 

 

(indukcia metabolizmu)

 

 

efavirenz: žiadna klinicky

 

 

signifikantná interakcia Klinický

 

 

význam týchto účinkov nie je

 

 

známy.

 

Injekčné:

V 3-mesačnej štúdii liekovej

Z dôvodu dostupnosti

depotný

interakcie sa medzi jedincami

obmedzených informácií sa

medroxyprogesterónacetát

dostávajúcimi antiretrovírusovú

spolu s hormonálnymi

(DMPA)/efavirenz

terapiu obsahujúcu efavirenz a

kontraceptívami musí používať

(150 mg jednorazová i.m.

jedincami, ktorí nedostávali

spoľahlivá metóda bariérovej

dávka DMPA)

antiretrovírusovú terapiu, nezistili

antikoncepcie (pozri časť 4.6).

 

žiadne signifikantné rozdiely vo

 

 

farmakokinetických parametroch

 

 

MPA. Podobné výsledky zistili iní

 

 

investigátori, hoci v druhej štúdii

 

 

boli plazmatické hladiny MPA

 

 

variabilnejšie. V oboch štúdiách

 

 

zostali plazmatické hladiny

 

 

 

Liečivo podľa terapeutickej

Účinky na hladiny liečiva

Odporúčania týkajúce sa

oblasti

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s

(dávka)

AUC, Cmax, Cmin s intervalmi

efavirenzom

 

spoľahlivosti, ak sú dostupnéa

 

 

(mechanizmus)

 

 

progesterónu u jedincov

 

 

dostávajúcich efavirenz a DMPA

 

 

nízke, zodpovedajúce supresii

 

 

ovulácie.

 

Implantát:

Interakcia sa neštudovala. Dá sa

Spolu s hormonálnymi

etonogestrel/efavirenz

očakávať znížená expozícia

kontraceptívami sa musí

 

etonogestrelu (indukcia

používať spoľahlivá metóda

 

CYP3A4). Po uvedení lieku na trh

bariérovej antikoncepcie (pozri

 

sa u pacientov vystavených

časť 4.6).

 

efavirenzu príležitostne vyskytli

 

 

hlásenia o zlyhaní kontraceptív s

 

 

etonogestrelom.

 

IMUNOSUPRESÍVA

 

 

imunosupresíva

Interakcia sa neštudovala. Dá sa

Môže sa vyžadovať úprava

metabolizované CYP3A4

očakávať znížená expozícia

dávky imunosupresíva. Pri

(napr. cyklosporín, takrolimus,

imunosupresívu (indukcia

začiatku alebo ukončení liečby

sirolimus)/efavirenz

CYP3A4). Neočakáva sa, že tieto

efavirenzom sa počas

 

imunosupresíva ovplyvnia

minimálne 2 týždňov (pokiaľ

 

expozíciu efavirenzu.

sa nedosiahnu stabilné

 

 

koncentrácie) odporúča

 

 

dôkladné sledovanie

 

 

koncentrácií imunosupresíva.

OPIOIDY

 

 

metadón/efavirenz

metadón:

Pacientov je potrebné

(trvalé udržiavanie, 35-100 mg

AUC: ↓ 52 % (↓ 33 až ↓ 66)

sledovať, či nemajú

raz denne/600 mg raz denne)

Cmax: ↓ 45 % (↓ 25 až ↓ 59)

abstinenčné príznaky a podľa

 

(indukcia CYP3A4)

potreby im zvýšiť dávku

 

 

metadónu tak, aby sa ich

 

V štúdii narkomanov

abstinenčné príznaky

 

infikovaných HIV viedlo súbežné

zmiernili.

 

podanie efavirenzu s metadónom

 

 

k zníženiu plazmatických hladín

 

 

metadónu a k opioidným

 

 

abstinenčným príznakom. Aby sa

 

 

zmiernili abstinenčné príznaky,

 

 

dávka metadónu sa zvýšila

 

 

priemerne o 22 %.

 

buprenorfín/naloxon/efavirenz

buprenorfín:

Napriek zníženiu expozície

 

AUC: ↓ 50 %

buprenorfínu sa u žiadneho

 

 

pacienta neprejavili

 

norbuprenorfín:

abstinenčné príznaky. Ak sa

 

AUC: ↓ 71 %

podávajú súbežne, nemusí byť

 

 

potrebná úprava dávky

 

efavirenz:

buprenorfínu ani efavirenzu.

 

žiadna klinicky významná

 

 

farmakokinetická interakcia

 

a90 % intervaly spoľahlivosti, pokiaľ nie je uvedené inak.

b95 % intervaly spoľahlivosti.

Iné interakcie: Efavirenz sa neviaže na kanabinoidné receptory. Pri niektorých skríningových metódach u neinfikovaných a HIV infikovaných jedincov, ktorí dostávali efavirenz, boli hlásené falošne pozitívne výsledky testu na prítomnosť kanabinoidov v moči. V takých prípadoch sa odporúča potvrdzovacie testovanie špecifickejšou metódou, ako je plynová chromatografia alebo hmotnostná spektrometria.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Pozri nižšie časť 5.3. Efavirenz sa nemá používať počas tehotenstva, pokiaľ klinický stav pacientky nevyžaduje takúto liečbu. Ženy vo fertilnom veku majú pred začatím liečby efavirenzom absolvovať tehotenský test.

Antikoncepcia u mužov a žien

Vždy je potrebné používať bariérovú antikoncepciu v kombinácii s inými antikoncepčnými metódami (napr. perorálnymi alebo inými hormonálnymi kontraceptívami, pozri časť 4.5). Z dôvodu dlhého polčasu efavirenzu sa odporúča používať vhodné kontraceptívne prostriedky počas 12 týždňov po ukončení liečby efavirenzom.

Gravidita

Vyskytlo sa sedem retrospektívnych hlásení o nálezoch konzistentných s defektmi neurálnej trubice vrátane meningomyelokély, všetky u matiek vystavených režimom obsahujúcim efavirenz (okrem akýchkoľvek tabliet obsahujúcich fixnú kombináciu dávky efavirenzu) v prvom trimestri. Dva ďalšie prípady (1 prospektívny a 1 retrospektívny), vrátane udalostí konzistentných s defektmi neurálnej trubice, boli hlásené pri tablete obsahujúcej fixnú kombináciu efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir- dizoproxilfumarátu. Kauzálny vzťah týchto príhod k používaniu efavirenzu nebol stanovený a menovateľ nie je známy. Keďže sa defekty neurálnej trubice vyskytujú počas prvých 4 týždňov fetálneho vývoja (obdobie počas ktorého sa neurálne trubice uzatvárajú), toto možné riziko by sa týkalo žien vystavených efavirenzu počas prvého trimestra gravidity.

Do júla 2013 dostal Register gravidít s antiretrovírusovou liečbou (APR) prospektívne hlásenia

o 904 graviditách s expozíciou režimom obsahujúcim efavirenz počas prvého trimestra, končiacich 766 živými pôrodmi. U jedného dieťaťa sa hlásil defekt neurálnej trubice a frekvencia a typ ostatných vrodených chýb boli podobné chybám, ktoré sa pozorovali u detí vystavených režimom bez efavirenzu, ako aj chybám v HIV negatívnych kontrolných skupinách. Výskyt defektov neurálnej trubice sa vo všeobecnej populácii pohybuje od 0,5-1 prípadu na 1 000 živých pôrodov.

U opíc liečených efavirenzom sa pozorovali malformácie plodov (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Preukázalo sa vylučovanie efavirenzu do ľudského mlieka. Nie sú dostatočné informácie o účinkoch efavirenzu u novorodencov/dojčiat.Riziko pre dojča nie je možné vylúčiť. Počas liečby efavirenzom sa má dojčenie prerušiť. Odporúča sa, aby ženy infikované HIV nedojčili svoje deti vôbec v záujme zábrany prenosu HIV.

Fertilita

Účinok efavirenzu na fertilitu samcov a samíc potkanov sa hodnotil len pri dávkach, pri ktorých sa dosiahli systémové expozície lieku ekvivalentné alebo nižšie ako expozície dosiahnuté u ľudí, ktorým sa podávajú odporúčané dávky efavirenzu. V týchto štúdiách efavirenz nenarušil párenie alebo fertilitu u samcov alebo samíc potkanov (dávky až do 100 mg/kg dvakrát denne) a nepôsobil na spermie alebo

potomkov liečených samcov potkanov (dávky až do 200 mg dvakrát denne). Reprodukčné správanie potomkov narodených samiciam potkanov, ktorým sa podával efavirenz, nebolo ovplyvnené.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Efavirenz môže spôsobiť závrat, poruchu koncentrácie a/alebo ospalosť. Pacientov je potrebné poučiť, že ak sa u nich vyskytnú tieto príznaky, nemajú vykonávať potenciálne nebezpečné úlohy, napr. viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Efavirenz sa skúmal u viac ako 9 000 pacientov. V kontrolovaných klinických štúdiách v podskupine 1 008 dospelých pacientov, ktorí dostávali 600 mg efavirenzu denne v kombinácii s PI a/alebo NRTI, najčastejšie nežiaduce reakcie dosahujúce aspoň stredný stupeň závažnosti hlásené najmenej u 5% pacientov boli vyrážka (11,6%), závrat (8,5%), nauzea (8,0%), bolesti hlavy (5,7%) a únava (5,5 %). Najvýraznejšie nežiaduce reakcie súvisiace s efavirenzom sú vyrážka a príznaky zo strany nervového systému. Príznaky zo strany nervového systému sa zvyčajne objavia krátko po začatí terapie a spravidla ustúpia po prvých 2 – 4 týždňoch. U pacientov liečených efavirenzom sa hlásili závažné kožné reakcie, ako napr. Stevensov-Johnsonov syndróm a erytema multiforme; psychické nežiaduce reakcie vrátane ťažkej depresie, suicidálne úmrtie a psychotické správanie, a záchvaty. Podanie efavirenzu súčasne s potravou môže zvýšiť expozíciu efavirenzu a môže viesť k zvýšeniu frekvencie nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4).

Dlhodobý bezpečnostný profil režimov obsahujúcich efavirenz bola hodnotená v kontrolovanej skúške (006), v ktorej pacienti dostávali efavirenz + zidovudín + lamivudín (n = 412, medián trvania 180 týždňov), efavirenz + indinavir (n = 415, medián trvania 102 týždňov), alebo indinavir + zidovudín + lamivudín (n = 401, medián trvania 76 týždňov). Dlhodobé užívanie efavirenzu v tejto štúdii nebolo spojené so žiadnymi novými bezpečnostnými problémami.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie stredne ťažkej až ťažkej závažnosti s prinajmenšom možným vzťahom k liečebnej schéme (na základe prisúdenia vyšetrujúcim) hlásené v klinických štúdiách s efavirenzom v odporúčaných dávkach v kombinovanej liečbe (n=1 008) sú vymenované nižšie. Kurzívou sú tiež vymenované nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali v súvislosti s antiretrovírusovými liečebnými režimami obsahujúcimi efavirenz po uvedení lieku na trh. Frekvencia je definovaná pomocou nasledujúcich pravidiel: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Poruchy imunitného systému

menej časté

precitlivenosť

Poruchy metabolizmu a výživy

časté

hypertriglyceridémia*

menej časté

hypercholesterolémia*

Psychické poruchy

časté

abnormálne sny, úzkosť, depresia, insomnia*

menej časté

afektívna labilita, agresivita, stavy zmätenosti, euforická nálada, halucinácie,

 

mánia, paranoja, psychóza†, samovražedné pokusy, samovražedné myšlienky*

zriedkavé

bludy‡, neuróza‡, dokonané suicídium‡,*

Poruchy nervového systému

časté

poruchy cerebelárnej koordinácie a rovnováhy†, poruchy pozornosti (3,6 %),

 

závrat (8,5 %), bolesť hlavy (5,7 %), somnolencia (2,0 %)*

 

menej časté

agitovanosť, amnézia, ataxia, abnormálna koordinácia, kŕče, poruchy myslenia*,

 

tremor

Poruchy oka

 

menej časté

rozmazané videnie

Poruchy ucha a

labyrintu

menej časté

tinnitus†, vertigo

Poruchy ciev

 

menej časté

nával tepla†

Poruchy gastrointestinálneho traktu

časté

bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie

menej časté

pankreatitída

Poruchy pečene

a žlčových ciest

časté

zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST)*

 

zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALT)*

 

zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy (GGT)*

menej časté

akútna hepatitída

zriedkavé

hepatálne zlyhanie‡,*

Poruchy kože a

podkožného tkaniva

veľmi časté

vyrážka (11,6 %)*

časté

pruritus

menej časté

erytema multiforme, Stevensov-Johnsonov syndróm*

zriedkavé

fotoalergická dermatitída†

Poruchy reproduk

čného systému a prsníkov

menej časté

gynekomastia

Celkové poruchy

a reakcie v mieste podania

časté

únava

*,†, ‡ Viac infomácií pozri v časti c. Opis vybraných nežiaducich účinkov.

Opis vybraných nežiaducich účinkov

Informácie o sledovaní po uvedení lieku na trh

Tieto nežiaduce reakcie sa objavili počas sledovania po uvedení lieku na trh; frekvencie však boli stanovené použitím údajov zo 16 klinických skúšaní (n=3 969).

Tieto nežiaduce reakcie sa objavili počas sledovania po uvedení lieku na trh, ale neboli hlásené ako udalosti súvisiace s liekom u pacientov liečených efavirenzom v 16 klinických skúšaniach. Kategória frekvencie „zriedkavé“ bola definovaná podľa pokynov Smernice pre súhrn charakteristických vlastností lieku (SmPC) (rev. 2, sept. 2009) na základe odhadov hornej hranice 95 % intervalu spoľahlivosti pre 0 udalostí vzhľadom na počet osôb liečených efavirenzom v týchto klinických skúšaniach (n=3 969).

Vyrážka

V klinických štúdiách sa vyskytla kožná vyrážka u 26 % pacientov liečených efavirenzom v dávke 600 mg, v porovnaní so 17 % pacientov z kontrolných skupín. U 18 % pacientov liečených efavirenzom sa výskyt kožnej vyrážky dával do súvisu s liečbou. Vyrážka ťažkého stupňa sa vyskytla u menej ako 1 % pacientov liečených efavirenzom a 1,7 % pacientov vysadilo liečbu kvôli vyrážke. Incidencia erythema multiforme alebo Stevensovho-Johnsonovho syndrómu bola približne 0,1 %.

Vyrážky sú spravidla makulopapulárne erupcie mierneho až stredne ťažkého stupňa, ktoré sa objavia v prvých dvoch týždňoch od začiatku terapie efavirenzom. U väčšiny pacientov vyrážka ustúpi pri pokračujúcej liečbe efavirenzom v priebehu jedného mesiaca. Pacientom, ktorí prerušia terapiu pre vyrážku, možno efavirenz znovu nasadiť. Keď sa efavirenz nasadzuje znovu, odporúča sa použiť vhodné antihistaminiká a/alebo kortikosteroidy.

Skúsenosť s podávaním efavirenzu pacientom, ktorí prestali užívať iné antiretrovírusové látky zo skupiny NNRTI, je obmedzená. Hlásené výskyty opakujúcej sa vyrážky po prechode z nevirapínu na terapiu efavirenzom, založené najmä na retrospektívnych údajoch kohorty publikovaných v literatúre, boli v rozmedzí 13 až 18 % porovnateľnom s výskytom pozorovaným u pacientov liečených efavirenzom v klinických štúdiách (pozri časť 4.4).

Psychické príznaky

U pacientov liečených efavirenzom boli hlásené závažné psychické nežiaduce reakcie. V kontrolovaných skúšaniach bola frekvencia špecifických závažných psychických príhod nasledovná:

 

 

Liečebný režim s efavirenzom

Kontrolný liečebný režim

 

 

(n=1 008)

(n=635)

-

ťažká depresia

1,6 %

0,6 %

-

suicidálne úmysly

0,6 %

0,3 %

-

nefatálne suicidálne pokusy

0,4 %

0 %

-

agresívne správanie

0,4 %

0,3 %

-

paranoidné reakcie

0,4 %

0,3 %

-

manické reakcie

0,1 %

0 %

Pacienti s anamnézou psychickej poruchy mali väčšie riziko týchto závažných psychických nežiaducich reakcií s frekvenciami výskytu každého z vyššie uvedených príznakov v rozsahu od 0,3 % pre manické reakcie až po 2,0% pre ťažkú depresiu a suicidálne úmysly. Po uvedení lieku na trh boli hlásené tiež suicidálne úmrtia, halucinácie a psychotické správanie.

Príznaky zo strany nervového systému

V kontrolovaných klinických skúšaniach boli často hlásené nežiaduce reakcie, ale nie len tie: závrat, insomnia, somnolencia, poruchy koncentrácie a poruchy snov. Príznaky zo strany nervového systému strednej až ťažkej intenzity sa vyskytli u 19 % pacientov (závažné 2 %) v porovnaní s 9% (závažné 1%) pacientov z kontrolných skupín. V klinických štúdiách prerušilo terapiu kvôli takýmto príznakom 2% pacientov, ktorí sa liečili efavirenzom.

Príznaky zo strany nervového systému sa zvyčajne objavia počas prvého alebo prvých dvoch dní terapie a spravidla ustúpia po prvých 2 - 4 týždňoch. V štúdii s neinfikovanými dobrovoľníkmi bol medián objavenia sa reprezentatívneho príznaku zo strany nervového systému 1 hodina po podaní dávky a medián jeho trvania bol 3 hodiny. Príznaky zo strany nervového systému sa môžu vyskytnúť častejšie, ak sa užíva efevirenz s jedlom, možno z dôvodu zvýšenia plazmatických hladín efavirenzu (pozri časť 5.2). Zdá sa, že podávanie lieku večer pred spaním zlepšuje znášanlivosť týchto príznakov a možno ho odporúčať počas prvých týždňov terapie a u pacientov, u ktorých tieto príznaky pretrvávajú (pozri časť 4.2). Nebolo preukázané, že by zníženie dávky alebo rozdelenie dennej dávky malo z tohto hľadiska priaznivý účinok.

Analýza dlhodobých údajov ukázala, že pri terapii trvajúcej dlhšie ako 24 týždňov bola incidencia nových príznakov zo strany nervového systému medzi pacientmi liečenými efavirenzom spravidla rovnaká ako u pacientov v kontrolnom ramene.

Hepatálne zlyhanie

Po uvedení lieku na trh sa vyskytlo niekoľko hlásení hepatálneho zlyhania vrátane prípadov u pacientov bez predošlého ochorenia pečene alebo iných identifikovateľných rizikových faktorov, ktoré boli charakterizované fulminantným priebehom, vyvíjajúcim sa v niektorých prípadoch k transplantácii alebo úmrtiu.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova

choroba); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Osteonekróza

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Odchýlky laboratórnych vyšetrení

Pečeňové enzýmy: Zvýšenie AST a ALT na viac ako päťnásobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN) sa zaznamenalo u 3% z 1 008 pacientov liečených efavirenzom v dávke 600 mg (5- 8% po dlhodobej liečbe v štúdii 006). Podobné zvýšenia sa pozorovali u pacientov z kontrolných skupín (5% po dlhodobej liečbe). Zvýšenie GGT na viac ako päťnásobok ULN sa pozorovalo u 4% všetkých pacientov, ktorí dostávali 600 mg efavirenzu a 1,5-2% pacientov z kontrolných skupín (7% pacientov liečených efavirenzom a 3% kontrolných pacientov po dlhodobej liečbe). Izolované zvýšenia GGT u pacientov, ktorí dostávajú efavirenz môžu byť odrazom enzymatickej indukcie. V dlhodobej štúdii (006) prerušilo liečbu 1% pacientov v každom liečebnom ramene pre poruchy pečene alebo žlčového systému.

Amyláza: V klinickej skúške v podskupine 1 008 pacientov sa pozorovali asymptomatické zvýšenia hladín amylázy v sére nad 1,5 násobok hornej hranice normálnych hodnôt u 10% pacientov liečených efavirenzom a u 6% pacientov liečených kontrolnými režimami. Klinická významnosť asymptomatických zvýšení amylázy v sére nie je známa.

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Nežiaduce účinky u detí boli spravidla podobné ako u dospelých pacientov. Vyrážka sa u detí vyskytovala častejšie (59 zo 182 detí (32 %) liečených efavirenzom) a bola častejšie závažnejšieho stupňa ako u dospelých (vyrážka ťažkého stupňa bola hlásená u 6 zo 182 (3,3 %) detí). Pred začatím liečby efavirenzom u detí sa má zvážiť profylaxia antihistaminikami.

Iné osobitné skupiny pacientov

Pečeňové enzýmy u ko-infikovaných pacientov s hepatitídou B alebo C

V súbore dlhodobých údajov zo štúdie 006 bolo 137 pacientov liečených režimami obsahujúcimi efavirenz (medián trvania terapie 68 týždňov) a 84 pacientov liečených kontrolným režimom (medián trvania 56 týždňov) séropozitívnych pri skríningu na hepatitídu B (pozitívny povrchový antigén) a/alebo C (pozitívne protilátky proti hepatitíde C). Medzi ko-infikovanými pacientmi v štúdii 006 došlo k zvýšeniu AST na viac ako päťnásobok ULN u 13 % pacientov liečených efavirenzom a u 7% kontrol a k zvýšeniu ALT na viac ako päťnásobok ULN u 20 % pacientov liečených efavirenzom a u 7 % kontrol. Spomedzi ko-infikovaných pacientov prerušilo liečbu kvôli poruchám pečene 3% z tých, ktorí boli liečení efavirenzom, a 2% v kontrolnom ramene (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

U niektorých pacientov, ktorí náhodne užili 600 mg liečiva dvakrát denne, boli hlásené zosilnené príznaky zo strany nervového systému. U jedného pacienta sa pozorovali mimovoľné zášklby svalstva.

Liečba predávky efavirenzom má pozostávať zo všeobecnej podpornej liečby, vrátane sledovania vitálnych funkcií a pozorovania pacientovho klinického stavu. Na odstránenie nevstrebaného efavirenzu je možné podať aktívne uhlie. Špecifické antidotum na predávkovanie efavirenzom neexistuje. Keďže efavirenz sa silne viaže na bielkoviny je nepravdepodobné, že by sa dialýzou podarilo odstrániť významnejšie množstvá liečiva z krvi.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy. ATC kód: J05AG03.

Mechanizmus účinku

Efavirenz je NNRTI HIV-1. Efavirenz je nekompetitívny inhibítor HIV-1reverznej transkriptázy (RT) a významne neinhibuje HIV-2 RT alebo bunkové DNA polymerázy (α, β, γ alebo δ).

Antivírusová aktivita

Voľná koncentrácia efavirenzu potrebná na dosiahnutie 90 až 95% inhibície divokého typu alebo zidovudín-rezistentných laboratórnych a klinických izolátov in vitro sa pohybovala od 0,46 do 6,8 nmol/l v lymfoblastoidných bunkových líniách, mononukleárnych bunkách z periférnej krvi (PBMCs) a kultúrach makrofágov/monocytov.

Rezistencia

Účinnosť efavirenzu v bunkových kultúrach proti variantom vírusu so substitúciami aminokyselín v polohe 48, 108, 179, 181 alebo 236 v RT alebo variantom so substitúciami aminokyselín v proteáze bola podobná ako účinnosť proti divokým typom vírusových kmeňov. Monosubstitúcie, ktoré spôsobili najvyššiu rezistenciu voči efavirenzu v bunkovej kultúre, zodpovedali výmene leucínu za izoleucín v polohe 100 (L100I, 17- až 22-násobná rezistencia) a lyzínu za asparagín v polohe 103 (K103N, 18- až 33-násobná rezistencia). Viac ako 100-násobná strata vnímavosti sa pozorovala voči variantom HIV s expresiou K103N popri iných substitúciách aminokyselín v RT.

K103N bola najčastejšie pozorovaná substitúcia v RT v izolátoch vírusu od pacientov, u ktorých došlo k významnému opätovnému zvýšeniu vírusovej záťaže počas klinických štúdií s podávaním efavirenzu v kombinácii s indinavirom alebo zidovudínom + lamivudínom. Táto mutácia sa pozorovala u 90% pacientov užívajúcich efavirenz s virologickým zlyhaním. Pozorovali sa tiež substitúcie v RT v polohe 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 alebo 225, aj keď v nižšej frekvencii a často len v kombinácii s K103N. Typ substitúcií aminokyselín v RT súvisiaci s rezistenciou voči efavirenzu nemal žiadny vzťah k iným protivírusovým liekom podávaným v kombinácii s efavirenzom.

Skrížená rezistencia

Profily skríženej rezistencie efavirenzu, nevirapínu a delavirdínu v bunkovej kultúre preukázali, že substitúcia K103N prepožičiava stratu vnímavosti voči všetkým trom NNRTI. Dva z troch vyšetrených klinických izolátov rezistentných voči delavirdínu vykazovali skríženú rezistenciu voči

efavirenzu a obsahovali substitúciu K103N. Tretí izolát, ktorý obsahoval substitúciu v polohe 236 RT, nevykazoval skríženú rezistenciu voči efavirenzu.

Izoláty vírusu získané z PBMCs pacientov zaradených do klinických štúdií efavirenzu, ktorí prejavovali známky zlyhania liečby (opakovaná záťaž vírusom), sa použili na hodnotenie vnímavosti voči NNRTI. Trinásť izolátov, ktoré sa predtým hodnotili ako rezistentné voči efavirenzu, bolo tiež rezistentných voči nevirapínu a delavirdínu. V piatich z týchto izolátov rezistentných voči NNRTI sa zistila substitúcia K103N alebo zámena valínu za izoleucín v polohe 108 (V108I) v RT. Tri z testovaných izolátov od pacientov, u ktorých zlyhala liečba efavirenzom, zostali aj naďalej citlivé na efavirenz v bunkovej kultúre a boli tiež citlivé na nevirapín a delavirdín.

Možnosť vzniku skríženej rezistencie medzi efavirenzom a PIs je nízka, pretože ide o rozdielne cieľové enzýmy. Možnosť skríženej rezistencie medzi efavirenzom a NRTI je malá, keďže ide o rozdielne cieľové väzobné miesta a rozdielny mechanizmus účinku.

Klinická účinnosť

Efavirenz sa nesledoval v kontrolovaných štúdiách u pacientov s pokročilým štádiom ochorenia HIV, teda s počtom buniek CD4 < 50 buniek/mm3, ani u pacientov, ktorí dostávali predtým PIs alebo NNRTI. Klinické skúsenosti z kontrolovaných štúdií, v ktorých sa podávali kombinácie vrátane kombinácií s didanozínom alebo zalcitabínom sú limitované.

Dve kontrolované štúdie (006 a ACTG 364) trvajúce približne jeden rok s podávaním efavirenzu v kombinácii s NRTI a/alebo PI preukázali zníženie vírusovej záťaže pod hranicu merateľnosti testu a zvýšenie počtu CD4 lymfocytov tak u HIV-infikovaných pacientov, ktorí predtým nedostávali antiretrovírusovú terapiu, ako aj u tých, ktorí v minulosti dostávali NRTI. V štúdii 020 sa počas 24 týždňov zistila podobná účinnosť u pacientov, ktorí v minulosti dostávali NRTI. V týchto štúdiách sa podával efavirenz v dávke 600 mg raz denne; dávka indinaviru bola 1 000 mg každých 8 hodín, ak sa podával súbežne s efavirenzom, a 800 mg každých 8 hodín, ak sa podával bez efavirenzu. Dávka nelfinaviru bola 750 mg trikrát denne. V každej z týchto štúdií sa podávali štandardné dávky NRTI každých 12 hodín.

Štúdia 006, randomizovaná, otvorená skúška, porovnávala efavirenz + zidovudín + lamivudín alebo efavirenz + indinavir s indinavirom + zidovudínom + lamivudínom u 1 266 pacientov, od ktorých sa vyžadovalo, že pred vstupom do štúdie nedostávali efavirenz, lamivudín, NNRTI a PI. Priemerný východiskový počet CD4 buniek bol 341 buniek/mm3 a priemerná východisková hladina HIV-RNA bola 60 250 kópií/ml. Výsledky účinnosti pre štúdiu 006 v podskupine 614 pacientov, ktorí boli zaradení počas najmenej 48 týždňov, sú uvedené v Tabuľke 2. V analýze podielu pacientov reagujúcich na liečbu (pacient, ktorý štúdiu neukončil je zaradený k tým, u ktorých liečba zlyhala [NC = F]) sa pacienti, ktorí ukončili štúdiu predčasne z akéhokoľvek dôvodu, a pacienti, u ktorých chýbala niektorá hodnota HIV-RNA z obdobia pred alebo po hodnote, ktorá presiahla hranicu kvantifikácie, berú ako keby mali v čase, kedy sa malo urobiť chýbajúce meranie, HIV-RNA nad 50 alebo nad 400 kópií/ml.

Tabuľka 2: Výsledky účinnosti pre štúdiu 006

 

Liečebný režimd

n

Podiel pacientov reagujúcich na liečbu

Priemerná zmena oproti

 

 

(NC = F a)

východiskovým počtom CD4

 

 

Plazmatická HIV-RNA

buniek

 

 

< 400 kópií/ml

<50 kópií/ml (95%

bunky/mm3 (S.E.M. c)

 

 

(95% I.S.b)

I.S.b)

 

 

 

48 týždňov

48 týždňov

48 týždňov

EFV +

67%

62%

ZDV + 3TC

 

(60%, 73%)

(55%, 69%)

(11,8)

EFV + IDV

54%

48%

 

 

(47%, 61%)

(41%, 55%)

(11,3)

 

 

 

 

Liečebný režimd

n

Podiel pacientov reagujúcich na liečbu

Priemerná zmena oproti

 

 

(NC = F a)

východiskovým počtom CD4

 

 

Plazmatická HIV-RNA

buniek

 

 

< 400 kópií/ml

<50 kópií/ml (95%

bunky/mm3 (S.E.M. c)

 

 

(95% I.S.b)

I.S.b)

 

 

 

48 týždňov

48 týždňov

48 týždňov

IDV +

45%

40%

ZDV + 3TC

 

(38%, 52%)

(34%, 47%)

(12,3)

aNC = F, nedokončil = zlyhanie.

bIS, interval spoľahlivosti.

cS.E.M., stredná chyba priemeru.

dEFV, efavirenz; ZDV, zidovudín; 3TC, lamivudín; IDV, indinavir.

Dlhodobé výsledky po 168 týždňoch štúdie 006 (160 pacientov ukončilo štúdiu s liečbou EFV + IDV, 196 pacientov s EFV + ZDV + 3TC a 127 pacientov s IDV + ZDV + 3TC) poukazujú na trvalosť odpovede podľa podielu pacientov s HIV RNA < 400 kópií/ml, HIV RNA < 50 kópií/ml a podľa priemernej zmeny počtu CD4 buniek oproti východiskovej hodnote.

Výsledky účinnosti pre štúdie ACTG 364 a 020 sú uvedené v Tabuľke 3. V štúdii ACTG 364 bolo zaradených 196 pacientov, ktorí boli liečení NRTI, ale nie PI alebo NNRTI. V štúdii 020 bolo zaradených 327 pacientov, ktorí boli liečení NRTI, ale nie PI alebo NNRTI. Lekári mohli zmeniť svojim pacientom režim NRTI pri vstupe do štúdie. Podiel pacientov reagujúcich na liečbu bol najvyšší u tých, ktorým boli zmenené NRTI.

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti pre štúdie ACTG 364 a 020

 

 

 

 

 

Podiel pacientov reagujúcich na liečbu (NC =

Priemerná zmena oproti

 

 

 

Fa)

 

 

východiskovým počtom

 

 

 

Plazmatická HIV-RNA

 

CD4 buniek

Číslo štúdie/

n

%

(95%

%

(95%

bunky/mm3

(S.E.M.d)

Liečebné režimyb

 

 

I.S.c)

 

I.S.c)

 

 

Štúdia ACTG 364

 

< 500 kópií/ml

< 50 kópií/ml

 

 

48 týždňov

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NFV +

(59, 82)

---

---

(17,9)

NRTIs

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NRTIs

(46, 70)

---

---

(21,0)

NFV + NRTIs

(19, 42)

---

---

(13,6)

Štúdia 020

 

< 400 kópií/ml

< 50 kópií/ml

 

 

24 týždňov

 

 

 

 

 

 

 

EFV + IDV +

(52, 68)

(41, 58)

(9,1)

NRTIs

 

 

 

 

 

 

 

IDV + NRTIs

(43, 59)

(30, 45)

(9,9)

aNC = F, nedokončil = zlyhanie

bEFV, efavirenz; ZDV, zidovudín; 3TC, lamivudín; IDV, indinavir; NRTI, nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy; NFV, nelfinavir.

cIS, interval spoľahlivosti pre podiel reagujúcich pacientov.

dS.E.M., stredná chyba priemeru.

---, neuskutočnené.

Pediatrická populácia

Štúdia AI266922 bola nezaslepená štúdia na vyhodnotenie farmakokinetiky, bezpečnosti, znášanlivosti a antivírusovej účinnosti efavirenzu v kombinácii s didanosinom a emtricitabinom u pediatrických pacientov, ktorí ešte neužívali alebo už predtým užívali NRTI. Efavirenzom bolo liečených tridsaťsedem pacientov vo veku od 3 mesiacov do 6 rokov (priemer 0,7 rokov).

Východiskové priemerné plazmatické hodnoty HIV-1 RNA boli 5,88 log10 kópií/ml, priemerný počet

CD4 +buniek bol 1 144 buniek/mm3 a priemerné percento CD4+ bolo 25 %. Priemerný čas skúšanej liečby bol 132 týždňov; 27 % pacientov prerušilo liečbu pred 48. týždňom. Podľa ITT analýzy údajov bol celkový podiel pacientov s HIV RNA < 400 kópií/ml a < 50 kópií/ml v 48. týždni bol 57 % (21/37) a 46 % (17/37). V porovnaní s východiskovými hodnotami bol priemerný nárast počtu CD4+ buniek v 48. týždni 215 buniek/mm3 a priemerný percentuálny nárast CD4+ bol 6 % .

Štúdia PACTG 1021 bola nezaslepená štúdia na vyhodnotenie farmakokinetiky, bezpečnosti, znášanlivosti a antivírusovej účinnosti efavirenzu v kombinácii s didanosinom a emtricitabinom u pediatrických pacientov, ktorí ešte neužívali antiretrovírusovú liečbu. Efavirenz bol podávaný štyridsiatim trom pacientom vo veku od 3 mesiacov do 21 rokov (priemerný vek 9,6 rokov).

Východiskové priemerné plazmatické hodnoty HIV-1 RNA boli 4,8 log10 kópií/ml, priemerný počet CD4+ buniek bol 367 buniek/mm3 a priemerná percentuálna hodnota CD4+ bola 18 %. Priemerný čas skúšanej liečby bol 181 týždňov; 16 % pacientov prerušilo liečbu pred 48. týždňom. Podľa ITT analýzy údajov bol celkový podiel pacientov s HIV RNA < 400 kópií/ml a < 50 kópií/ml v 48. týždni bol 77 % (33/43) a 70 % (30/43). V porovnaní s východiskovými hodnotami bol priemerný nárast počtu CD4+ buniek v 48. týždni 238 buniek/mm3 a priemerný percentuálny nárast CD4+ bol 13 %.

Štúdia PACTG 382 bola nezaslepená štúdia navyhodnotenie farmakokinetiky, bezpečnosti, znášanlivosti a antivírusovej účinnosti efavirenzu v kombinácii s nelfinavirom a NRTI u pediatrických pacientov, ktorí ešte neužívali antiretrovírusovú liečbu alebo už predtým užívali NRTI. Efavirenz bol podávaný 102 pacientom vo veku od 3 mesiacov do 16 rokov rokov (priemerný vek 5,7 rokov). Osemdesiatsedem percent pacientov už predtým užívalo antiretrovírusovú liečbu. Východiskové priemerné plazmatické hodnoty HIV-1 RNA boli 4,57 log10 kópií/ml, priemerný počet CD4+ buniek bol 755 buniek/mm3, priemerná percentuálna hodnota CD4+ bola 30 %. Priemerný čas skúšanej liečby bol 118 týždňov; 25 % pacientov prerušilo liečbu pred 48. týždňom. Podľa ITT analýzy údajov bol celkový podiel pacientov s HIV RNA < 400 kópií/ml a < 50 kópií/ml v 48. týždni bol 57 % (58/102) a 43% (44/102). V porovnaní s východiskovými hodnotami bol priemerný nárast počtu CD4+ buniek v 48. týždni 128 buniek/mm3 a priemerný percentuálny nárast CD4+ bol 5 %.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Maximálne koncentrácie efavirenzu v plazme 1,6 - 9,1 µmol/l sa dosiahli do 5 hodín po podaní jednorazovej perorálnej dávky 100 mg až 1 600 mg neinfikovaným dobrovoľníkom. Dávkovo závislý vzostup Cmax a AUC sa pozoroval po dávkach až do 1 600 mg; vzostup nebol celkom proporcionálny, čo poukazuje na znížené vstrebávanie vyšších dávok. Po opakovanom podávaní sa čas dosiahnutia maximálnych koncentrácií v plazme (3 - 5 hodín) nezmenil plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stavesa dosiahli za 6 - 7 dní.

U pacientov infikovaných HIV boli priemerná Cmax, priemerná Cmin a priemerná AUC v rovnovážnom stave lineárne pri 200 mg, 400 mg a 600 mg dennej dávke. U 35 pacientov užívajúcich efavirenz

600 mg denne bola Cmax v rovnovážnom stave 12,9 ± 3,7 μmol/l (29%) [priemerná ± SD (% C.V.)], Cmin v rovnovážnom stave 5,6 ± 3,2 μmol/l (57%) a AUC bola 184 ± 73 μM·h (40%).

Vplyv potravy

Keď sa neinfikovaným dobrovoľníkom podala jednorazová dávka 600 mg efavirenzu filmom obalené tablety so stravou s vysokým obsahom tuku, bola v porovnaní s podaním nalačno AUC zvýšená o

28 % (90% IS: 22-33%) a Cmax o 79 % (90% IS: 58-102%) (pozri časť 4.4).

Distribúcia

Efavirenz sa silne viaže (približne z 99,5 - 99,75%) na bielkoviny ľudskej plazmy, najmä albumín. U pacientov infikovaných vírusom HIV-1 (n = 9), ktorí dostávali efavirenz v dávke 200 až 600 mg raz

denne počas najmenej jedného mesiaca boli koncentrácie v cerebrospinálnom moku v rozsahu od 0,26 do 1,19% (priemer 0,69%) zodpovedajúcej plazmatickej koncentrácie. Tento pomer je približne 3- násobne vyšší ako frakcia efavirenzu v plazme neviazaná na bielkoviny (voľná).

Biotransformácia

Štúdie u ľudí a štúdie in vitro s mikrozómami ľudskej pečene preukázali, že efavirenz sa zásadne metabolizuje systémom cytochrómu P450 na hydroxylované metabolity, ktoré sa následne glukuronidujú. Tieto metabolity sú v podstate neúčinné na HIV-1. Štúdie in vitro ukazujú, že hlavné izoenzýmy zodpovedné za metabolizmus efavirenzu sú CYP3A4 a CYP2B6 a že efavirenz inhibuje izoenzýmy 2C9, 2C19 a 3A4 systému P450. V in vitro štúdiách efavirenz neinhiboval CYP2E1 a inhiboval CYP2D6 a CYP1A2, ale len v koncentráciách značne prevyšujúcich tie, ktoré sa dosahujú klinicky.

U pacientov s homozygotným genetickým variantom G516T izoenzýmu CYP2B6 môže byť plazmatická expozícia efavirenzu zvýšená. Klinické dôsledky takejto súvislosti nie sú známe. Nedá sa však vylúčiť možnosť zvýšenej frekvencie a závažnosti nežiaducich účinkov súvisiacich s efavirenzom.

Zistilo sa, že efavirenz indukuje enzýmy CYP3A4 a CYP2B6, čo vedie k indukcii jeho vlastného metabolizmu, čo môže byť u niektorých pacientov klinicky významné. U neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým sa podávali viacnásobné dávky 200-400 mg denne počas 10 dní, dosiahla kumulácia nižší ako očakávaný stupeň (bola o 22-42 % nižšia) a kratší terminálny polčas v porovnaní s podaním jednorazovej dávky (pozri nižšie). Zistilo sa tiež, že efavirenz indukuje UGT1A1.

V prítomnosti efavirenzu sú expozície raltegraviru (substrát UGT1A1) znížené (pozri časť 4.5, tabuľka 1).

Hoci údaje in vitro naznačujú, že efavirenz inhibuje CYP2C9 a CYP2C19, vyskytli sa protichodné hlásenia o zvýšených aj znížených expozíciách substrátom týchto enzýmov, ak sa súbežne

s efavirenzom podávali in vivo. Celkový účinok súbežného podávania nie je jasný.

Eliminácia

Efavirenz má relatívne dlhý terminálny polčas, minimálne 52 hodín po podaní jednorazových dávok a 40-55 hodín po viacnásobných dávkach. Približne 14-34 % rádioaktívne značeného efavirenzu sa vylúčilo do moču a menej ako 1 % dávky sa vylúčilo do moču ako nezmenený efavirenz.

Ochorenie pečene

V štúdii s jednou dávkou bol polčas dvojnásobný u jediného pacienta so závažným ochorením pečene (Childovo-Pughovo skóre C), čo poukazuje na možnosť podstatne vyššieho stupňa kumulácie. Štúdia s viacnásobnou dávkou nepreukázala signifikantný účinok na farmakokinetiku efevirenzu u pacientov s miernym ochorením pečene (Childovo-Pughovo skóre A) v porovnaní s kontrolami. Neexistujú dostatočné údaje pre stanovenie, či stredne ťažké alebo ťažké ochorenie pečene (Childovo-Pughovo skóre B alebo C) ovplyvňuje farmakokinetiku efevirenzu.

Pohlavie, rasa, starší jedinci

Aj keď obmedzené množstvo údajov naznačuje možnosť zvýšenej expozície efavirenzu u žien, ako aj u pacientov z Ázie a Tichomoria, nezdá sa, že by efavirenz znášali horšie. Farmakokinetické štúdie u starších osôb sa neuskutočnili.

Pediatrická populácia

U 49 pediatrických pacientov, ktorí dostávali efavirenz v dávke ekvivalentnej 600 mg (dávka upravená podľa veľkosti tela vypočítanej na základe hmotnosti), bola hodnota Cmax v ustálenom stave

14,1 µmol/l, hodnota Cmin v ustálenom stave 5,6 µmol/l a hodnota AUC 216 µmol/l·h. Farmakokinetika efavirenzu u detských pacientov bola podobná farmakokinetike u dospelých.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Efavirenz nevykazoval v klasických testoch genotoxicity ani mutagénne ani klastogénne vlastnosti.

Efavirenz spôsobil resorpcie plodov u potkanov. Malformácie sa pozorovali u 3 z 20 plodov/ novorodených opíc druhu macacus, ktorých rodičia dostávali efavirenz v dávkach, ktorými sa dosahovali koncentrácie efavirenzu v plazme podobné koncentráciám dosahovaným u ľudí. U jedného plodu sa vyskytla anencefalia a jednostranná anoftalmia so sekundárnym zväčšením jazyka, u ďalšieho plodu sa pozorovala mikroftalmia a u tretieho rázštep podnebia. U plodov potkanov a králikov, ktorým sa podával efavirenz, sa nepozorovali žiadne malformácie.

U makakov, ktorí dostávali efavirenz počas ≥ 1 roka v dávke, ktorá viedla k priemerným hodnotám AUC približne 2-násobne vyšším ako u ľudí po odporúčanej dávke sa pozorovala biliárna hyperplázia. Po skončení podávania biliárna hyperplázia regredovala. U potkanov sa pozorovala biliárna fibróza. U niektorých opíc užívajúcich efavirenz ≥ 1 rok v dávkach dosahujúcich plazmatické hodnoty AUC 4- až 13-násobne vyššie ako u ľudí po odporúčanej dávke sa pozorovali prerušované kŕčovité záchvaty (pozri časti 4.4 a 4.8).

Štúdie karcinogenicity preukázali zvýšenie incidencie hepatálnych a pulmonálnych nádorov u samíc myší, ale nie u samcov. Mechanizmus tvorby nádorov a potenciálny význam pre ľudí nie je známy.

Štúdie karcinogenicity u samcov myší, u samcov a samíc potkanov boli negatívne. Zatiaľ čo karcinogénny potenciál u ľudí nie je známy, tieto údaje naznačujú, že klinický prínos efavirenzu preváži potenciálne karcinogénne riziko pre ľudí.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro

Mikrokryštalická celulóza

Hyprolóza

Nátriumlaurylsulfát

Sodná soľ karboxymetylškrobu (Typ A)

Poloxamer 407

Magnéziumstearát

Filmový obal

Hypromelóza 6cP (HPMC 2910) Monohydrát laktózy

Oxid titaničitý Makrogol/PEG 3350 Triacetin 3

Žltý oxid železitý

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

2 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Biele nepriehľadné PVC/PVdC-aluminium alebo aluminium- aluminiové pretlačovacie balenia v škatuli obsahujú 30 alebo 90 filmom obalených tabliet.

30x1 filmom obalených tabliet v bielych nepriehľadných PVC/PVdC-aluminium alebo aluminium- aluminiových perforovaných jednodávkových pretlačovacích baleniach.

90x1 filmom obalených tabliet v bielych nepriehľadných PVC/PVdC-aluminiových perforovaných jednodávkových pretlačovacích baleniach.

Multibalenie (zviazané) obsahuje 90 filmom obalených tabliet (3 balenia po 30x1 filmom obalená tableta) v bielych nepriehľadných PVC/PVdC-aluminium alebo aluminium- aluminiových perforovaných jednodávkových pretlačovacích baleniach.

Multibalenie (škatuľa) obsahuje 90 filmom obalených tabliet (3 balenia po 30x1 filmom obalená tableta) v bielych nepriehľadných PVC/PVdC-aluminium alebo aluminium- aluminiových perforovaných jednodávkových pretlačovacích baleniach.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Holandsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/11/742/001-011

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9. január 2012

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis