Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eliquis (apixaban) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - B01AF02

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuEliquis
Kód ATC klasifikácieB01AF02
Látkaapixaban
VýrobcaBristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG

1.NÁZOV LIEKU

Eliquis 2,5 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg apixabanu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá 2,5 mg filmom obalená tableta obsahuje 51,43 mg laktózy (pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Žlté, okrúhle tablety na jednej strane označené „893“ a „2½“ na strane druhej.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Prevencia venóznych trombembolických príhod (venous thromboembolic events, VTE) u dospelých pacientov, ktorí absolvovali elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu.

Prevencia mozgovej príhody a systémovej embólie u dospelých pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (non-valvular atrial fibrillation - NVAF) s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi, ako napríklad prekonaná cievna mozgová príhoda alebo tranzitórny ischemický atak (TIA); vek

≥ 75 rokov; hypertenzia, diabetes mellitus; symptomatické srdcové zlyhanie (NYHA trieda ≥ II).

Liečba hlbokej venóznej trombózy (deep vein thrombosis, DVT) a pľúcnej embólie (PE) a prevencia rekurentnej DVT a PE u dospelých (hemodynamicky nestabilní pacienti s PE, pozri časť 4.4).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Prevencia VTE (VTEp): elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu

Odporúčaná dávka je 2,5 mg apixabanu, ktorá sa užíva perorálne dvakrát denne. Začiatočná dávka sa má užiť 12 až 24 hodín po chirurgickom výkone.

Pri rozhodovaní o vhodnom čase podania v rámci uvedeného časového intervalu môžu lekári zvážiť potenciálne prínosy skoršej antikoagulačnej liečby na profylaxiu VTE, ako aj riziko pooperačného krvácania.

U pacientov, ktorí absolvovali chirurgický výkon na nahradenie bedrového kĺbu

Odporúčaná dĺžka liečby je 32 až 38 dní.

U pacientov, ktorí absolvovali chirurgický výkon na nahradenie kolenného kĺbu

Odporúčaná dĺžka liečby je 10 až 14 dní.

Prevencia mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (NVAF)

Odporúčaná dávka apixabanu je 5 mg užívaná perorálne dvakrát denne.

Zníženie dávky

U pacientov s NVAF a minimálne s dvoma nasledujúcimi charakteristikami: vek ≥ 80 rokov, telesná hmotnosť ≤ 60 kg alebo sérový kreatinín ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) je odporúčaná dávka apixabanu 2,5 mg užívaná perorálne dvakrát denne.

Liečba má pokračovať dlhodobo.

Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt)

Odporúčaná dávka apixabanu na liečbu akútnej DVT a liečbu PE je 10 mg užívaných perorálne dvakrát denne počas prvých 7 dní, po ktorých nasleduje 5 mg užívaných perorálne dvakrát denne. Na základe dostupných lekárskych odporúčaní sa má krátke trvanie liečby (minimálne 3 mesiace) zakladať na prítomnosti dočasných rizikových faktorov (napr. chirurgický zákrok v nedávnej minulosti, trauma, imobilizácia).

Odporúčaná dávka apixabanu na prevenciu rekurentnej DVT a PE je 2,5 mg užívaných perorálne dvakrát denne. Ak sa indikuje na prevenciu rekurentnej DVT a PE, dávka 2,5 mg dvakrát denne sa má začať podávať po ukončení 6-mesačnej liečby apixabanom dávkou 5 mg dvakrát denne alebo iným antikoagulantom, ako je to vyznačené v tabuľke 1 nižšie (pozri tiež časť 5.1).

Tabuľka 1:

 

Dávkovací režim

Maximálna denná

 

 

dávka

Liečba DVT alebo PE

10 mg dvakrát denne počas prvých

20 mg

 

7 dní,

 

 

po ktorých nasleduje 5 mg dvakrát

10 mg

 

denne

 

Prevencia rekurentnej DVT

2,5 mg dvakrát denne

5 mg

a/alebo PE po ukončení 6-

 

 

mesačnej liečby pri DVT alebo

 

 

PE

 

 

Dĺžka trvania celkovej liečby má byť individuálne nastavená po starostlivom zhodnotení prínosu liečby oproti riziku krvácania (pozri časť 4.4).

Vynechanie dávky

Ak sa vynechá dávka, pacient má užiť Eliquis okamžite a potom pokračovať v užívaní dvakrát denne ako predtým.

Zmena liečby

Zmena liečby z parenterálnych antikoagulancií na Eliquis (a naopak) sa môže uskutočniť pri ďalšej plánovanej dávke (pozri časť 4.5). Tieto lieky sa nemajú podávať súbežne.

Zmena liečby antagonistom vitamínu K (VKA) na Eliquis

Pri zmene liečby z antagonistu vitamínu K (VKA) na Eliquis sa má prerušiť liečba warfarínom alebo iná liečba VKA a liečba Eliquisom sa má začať vtedy, keď je medzinárodný normalizovaný index (INR) < 2.

Zmena liečby z Eliquisu na liečbu VKA

Pri zmene liečby z Eliquisu na liečbu VKA sa má pokračovať v podávaní Eliquisu minimálne 2 dni po začatí liečby VKA. Po 2 dňoch súčasného podávania Eliquisu s liečbou VKA, sa má vyšetriť INR pred ďalšou plánovanou dávkou Eliquisu. Súčasné podávanie Eliquisu a liečby VKA má pokračovať, pokiaľ sa nedosiahne hodnota INR ≥ 2.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa odporúčajú nasledujúce úpravy dávky:

-na prevenciu VTE pri elektívnom chirurgickom zákroku na výmenu bedrového alebo kolenného kĺbu (VTEp), na liečbu DVT, liečbu PE a prevenciu rekurentnej DVT a PE (VTEt) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2);

-na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF a u pacientov so sérovým kreatinínom ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l), čo súvisí s vekom ≥ 80 rokov alebo telesnou hmotnosťou ≤ 60 kg, je potrebné zníženie dávky opísané vyššie. V neprítomnosti ostatných kritérií na zníženie dávky (vek, telesná hmotnosť) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Na pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/mm) sa vzťahujú nasledujúce odporúčania (pozri časti 4.4 a 5.2):

-na prevenciu VTE pri elektívnom chirurgickom zákroku na výmenu bedrového alebo kolenného kĺbu (VTEp), na liečbu DVT, liečbu PE a prevenciu rekurentnej DVT a PE (VTEt) sa má apixaban používať s opatrnosťou;

-na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF, pacienti majú dostávať nižšiu dávku apixabanu 2,5 mg dvakrát denne.

U pacientov s klírensom kreatinínu < 15 ml/min alebo u pacientov podstupujúcich dialýzu nie sú

k dispozícii žiadne klinické skúsenosti, preto sa apixaban u týchto pacientov neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Eliquis je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania (pozri časť 4.3).

Neodporúča sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).

U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A alebo B) sa má používať s opatrnosťou. U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa úprava dávky nevyžaduje (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pacienti so zvýšenou hladinou pečeňových enzýmov alanínaminotransferázy (ALT)/aspartátaminotransferázy (AST) > 2 x ULN (ULN – upper limit of normal, horná hranica referenčného rozpätia) alebo celkového bilirubínu ≥ 1,5 x ULN boli vylúčení z klinických štúdií. Preto sa má Eliquis u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2). Pred začatím liečby Eliquisom sa má uskutočniť vyšetrenie funkcie pečene.

Telesná hmotnosť

VTEp a VTEt – Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časti 4.4 a 5.2).

NVAF – Úprava dávky sa nevyžaduje, pokiaľ nevyhovuje kritériám pre zníženie dávky (pozri Zníženie dávky na začiatku časti 4.2).

Pohlavie

Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

VTEp a VTEt – Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časti 4.4 a 5.2).

NVAF – Úprava dávky sa nevyžaduje, pokiaľ nevyhovuje kritériám pre zníženie dávky (pozri Zníženie dávky na začiatku časti 4.2).

Kardioverzia (NVAF)

Pacienti môžu apixaban užívať aj počas kardioverzie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Eliquisu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov sa nestanovila. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Eliquis sa má prehltnúť a zapiť vodou, s jedlom alebo bez jedla.

Pacienti, ktorí nedokážu prehltnúť celé tablety, môžu tablety Eliquisu rozdrviť a rozpustiť vo vode, v 5 % dextróze vo vode (D5W) alebo v jablčnom džúse alebo rozmiešať v jablčnom pyré a ihneď vypiť (pozri časť 5.2). Alternatívne sa tablety Eliquisu môžu rozdrviť a rozpustiť v 60 ml vody alebo

D5W a ihneď podať cez nazogastrickú trubicu (pozri časť 5.2). Rozdrvené tablety Eliquisu sú stabilné vo vode, D5W, jablčnom džúse a jablčnom pyré do 4 hodín.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Aktívne klinicky významné krvácanie.

Ochorenie pečene spojené s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania (pozri časť 5.2).

Lézia alebo ochorenie, ak sa považuje za významný rizikový faktor závažné krvácanie. To môže zahŕňať súčasnú alebo nedávnu gastrointestinálnu ulceráciu, prítomnosť malígnych novotvarov s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo chrbtice, nedávny chirurgický zákrok na mozgu, mieche alebo očiach, nedávnu intrakraniálnu hemorágiu, známe alebo suspektné ezofagálne varixy, artériovenózne malformácie, vaskulárne aneuryzmy alebo významné intraspinálne alebo intracerebrálne vaskulárne abnormality.

Súbežná liečba s akoukoľvek inou antikoagulačnou látkou napr. nefrakcionovaným heparínom (unfractionated heparin - UFH), heparínmi s nízkou molekulárnou hmotnosťou (enoxaparín, dalteparín atď.), derivátmi heparínu (fondaparín atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, rivaroxaban, dabigatran atď.) okrem špecifických okolností vyžadujúcich zmenu antikoagulačnej liečby (pozri časť 4.2) alebo keď sa UFH podáva v dávkach potrebných na udržanie priechodného centrálneho žilového alebo arteriálneho katétra (pozri časť 4.5).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Riziko krvácania

Tak ako pri iných antikoagulanciách, aj pri podávaní Eliquisu je potrebné pacientov pozorne sledovať pre príznaky krvácania. V prípadoch, kde je zvýšené riziko krvácania sa odporúča opatrnosť. Ak sa objaví závažné krvácanie, podávanie Eliquisu sa má prerušiť (pozri časti 4.8 a 4.9).

Hoci si liečba apixabanom nevyžaduje pravidelné monitorovanie expozície, kalibrovaný kvantitatívny test na anti-faktor Xa môže byť užitočný vo výnimočných situáciách, kedy znalosť expozície apixabanu môže pomôcť kvalifikovanému klinickému rozhodnutiu, napr. predávkovanie a urgentný chirurgický výkon (pozri časť 5.1).

Interakcia s inými liekmi ovplyvňujúcimi hemostázu

Z dôvodu zvýšeného rizika krvácania je súbežná liečba inými antikoagulanciami kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Súbežné používanie Eliquisu s protidoštičkovými liečivami zvyšuje riziko krvácania (pozri časť 4.5).

Opatrnosť je nutná, ak sú pacienti súbežne liečení nesteroidnými antiflogistikami (non-steroidal anti- inflammatory drugs, NSAIDs), vrátane kyseliny acetylsalicylovej.

Po chirurgickom zákroku sa neodporúča použiť iné inhibítory agregácie krvných doštičiek súbežne s Eliquisom (pozri časť 4.5).

U pacientov s atriálnou fibriláciou a ochoreniami, ktoré si vyžadujú protidoštičkovú liečbu jednou alebo dvoma liečivami, sa majú starostlivo posúdiť potenciálne prínosy a potenciálne riziká pred kombinovaním tejto liečby s Eliquisom.

V klinickom skúšaní u pacientov s atriálnou fibriláciou zvýšilo súbežné použitie ASA riziko závažného krvácania pri apixabane z 1,8 % za rok na 3,4 % za rok a zvýšilo riziko krvácania pri warfaríne z 2,7 % za rok na 4,6 % za rok. V tomto klinickom skúšaní bolo obmedzené (2,1 %) použitie súbežnej duálnej protidoštičkovej liečby.

V klinickom skúšaní u vysokorizikových pacientov po akútnom koronárnom syndróme charakterizovaných viacerými srdcovými a nesrdcovými komorbiditami, ktorí dostávali ASA alebo kombináciu ASA a klopidogrelu, sa zaznamenalo významné zvýšenie rizika ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) závažného krvácania pri apixabane (5,13 % za rok)

v porovnaní s placebom (2,04 % za rok).

Použitie trombolytík na liečbu akútnej ischemickej mozgovej príhody.

S použitím trombolytík na liečbu akútnej ischemickej mozgovej príhody u pacientov, ktorým sa podáva apixaban, existujú len veľmi obmedzené skúsenosti.

Pacienti s protetickými srdcovými chlopňami

Bezpečnosť a účinnosť Eliquisu sa neskúmali u pacientov s protetickými srdcovými chlopňami s atriálnou fibriláciou alebo bez nej. Z tohto dôvodu sa u týchto pacientov použitie Eliquisu neodporúča.

Chirurgický zákrok a invazívne procedúry

Eliquis sa má vysadiť najmenej 48 hodín pred elektívnym chirurgickým zákrokom alebo invazívnymi procedúrami so stredným alebo vysokým rizikom krvácania. To zahŕňa zákroky, pre ktoré nemožno vylúčiť pravdepodobnosť klinicky významného krvácania alebo pre ktoré by bolo riziko krvácania neprípustné.

Eliquis sa má vysadiť najmenej 24 hodín pred elektívnym chirurgickým zákrokom alebo invazívnymi procedúrami s nízkym rizikom krvácania. To zahŕňa zákroky, pri ktorých sa očakáva akékoľvek minimálne alebo ľahko zvládnuteľné krvácanie v nekritickým miestach.

Ak chirurgický zákrok alebo invazívne procedúry nie je možné odložiť, je potrebná primeraná opatrnosť s prihliadnutím na zvýšené riziko krvácania. Toto riziko krvácania sa má zvážiť oproti naliehavosti zákroku.

Eliquis sa môže znovu nasadiť čo najskôr po invazívnej procedúre alebo chirurgickom zákroku za podmienky, že to dovolí klinický stav a ak je ustálená primeraná hemostáza (informácie o kardioverzii pozri časť 4.2).

Dočasné prerušenie liečby

Prerušenie podávania antikoagulancií, vrátane Eliquisu, pre aktívne krvácanie, elektívny chirurgický zákrok alebo invazívne procedúry, vystavuje pacientov zvýšenému riziku trombózy. Prerušeniam liečby sa má zabrániť a ak sa musí z akéhokoľvek dôvodu podávanie antikoagulancií a Eliquisu dočasne prerušiť, liečba sa má čo najskôr znovu nasadiť.

Spinálna/epidurálna anestézia alebo punkcia

Pri použití neuraxiálnej anestézie (spinálna/epidurálna anestézia) alebo spinálnej/epidurálnej punkcie sú pacienti liečení antitrombotikami na prevenciu trombembolických komplikácií vystavení riziku epidurálneho alebo spinálneho hematómu, čo môže viesť k dlhodobej alebo permanentnej paralýze. Riziko vzniku týchto udalostí sa môže zvýšiť pri zavedení epidurálnych katétrov v pooperačnom období alebo pri súbežnom používaní liekov, ktoré ovplyvňujú hemostázu. Zavedené epidurálne alebo

intratekálne katétre sa musia odstrániť minimálne 5 hodín pred prvou dávkou Eliquisu. Riziko môže zvýšiť aj traumatizujúca alebo opakovaná epidurálna alebo spinálna punkcia. U pacientov je nutné často sledovať znaky a príznaky neurologického poškodenia (napr. necitlivosť alebo slabosť nôh, dysfunkcia čriev alebo močového mechúra). Ak sa zaznamená neurologická porucha, je nevyhnutná urgentná diagnostika a liečba. Pred neuraxiálnou intervenciou má lekár u pacientov s antikoagulačnou liečbou alebo u pacientov, ktorým sa má antikoagulačná liečba podať z dôvodu tromboprofylaxie, zvážiť potenciálny prínos oproti riziku.

Neexistujú žiadne klinické skúsenosti s používaním apixabanu spolu so zavedenými intratekálnymi alebo epidurálnymi katétrami. V prípade takejto potreby a vychádzajúc z farmakokinetických údajov, musí uplynúť interval 20 – 30 hodín (t. j. 2 x biologický polčas) medzi poslednou dávkou apixabanu

a odstránením katétra a minimálne jedna dávka sa má vynechať pred odstránením katétra. Nasledujúca dávka apixabanu sa môže podať minimálne 5 hodín po odstránení katétra. Tak ako u všetkých nových antikoagulancií sú skúsenosti s neuraxiálnou blokádou obmedzené a preto sa odporúča veľká opatrnosť pri používaní apixabanu za prítomnosti neuraxiálnej blokády.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE alebo pacienti, u ktorých sa vyžaduje trombolýza alebo pľúcna embolektómia

Eliquis sa neodporúča ako alternatíva k nefrakcionovanému heparínu u pacientov s pľúcnou embóliou, ktorí sú hemodynamicky nestabilní alebo môžu podstúpiť trombolýzu alebo pľúcnu embolektómiu, pretože sa bezpečnosť a účinnosť apixabanu v týchto klinických situáciách nestanovili.

Pacienti s aktívnou formou rakoviny

Účinnosť a bezpečnosť apixabanu pri liečbe DVT, liečbe PE a na prevenciu rekurentnej DVT a PE (VTEt) u pacientov s aktívnou formou rakoviny neboli stanovené.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Obmedzené klinické údaje naznačujú, že plazmatické koncentrácie apixabanu sú zvýšené u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min), ktoré môže viesť

k zvýšenému riziku krvácania. Na prevenciu VTE pri elektívnom chirurgickom zákroku na výmenu bedrového alebo kolenného kĺbu (VTEp) sa má na liečbu DVT, liečbu PE a prevenciu rekurentnej DVT a PE (VTEt) apixaban používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 15-29 ml/min) (pozri časti 4.2 a 5.2).

Na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF majú pacienti

s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) a pacienti so sérovou hladinou kreatinínu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) súvisiacou s vekom ≥ 80 rokov alebo telesnou hmotnosťou

≤ 60 kg dostávať nižšiu dávku apixabanu 2,5 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).

U pacientov s klírensom kreatinínu ≤ 15 ml/min alebo u pacientov podstupujúcich dialýzu neexistujú žiadne klinické skúsenosti, preto sa apixaban neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Starší pacienti

Zvyšujúci sa vek môže zvýšiť riziko krvácania (pozri časť 5.2).

Tiež súbežné podávanie Eliquisu s ASA u starších pacientov sa má používať opatrne z dôvodu potenciálne vyššieho rizika krvácania.

Telesná hmotnosť

Nízka telesná hmotnosť (< 60 kg) môže zvýšiť riziko krvácania (pozri časť5.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Eliquis je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania (pozri časť 4.3).

Neodporúča sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A alebo B) sa má používať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacienti so zvýšenou hladinou pečeňových enzýmov (ALT/AST > 2 x ULN) alebo celkového bilirubínu ≥ 1,5 x ULN boli vylúčení z klinických štúdií. Preto sa má Eliquis u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 5.2). Pred začatím liečby Eliquisom sa má uskutočniť vyšetrenie funkcie pečene ako súčasť štandardného klinického hodnotenia.

Interakcia s inhibítormi cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a P-glykoproteínu (P-gp) Použitie Eliquisu sa neodporúča u pacientov súbežne užívajúcich systémovú liečbu silnými

inhibítormi CYP3A4 a P-gp, ako azolové antimykotiká (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol) a inhibítory HIV proteáz (napr. ritonavir). Tieto liečivá môžu zvýšiť expozíciu apixabanu dvojnásobne (pozri časť 4.5), v prítomnosti ďalších faktorov, ktoré zvyšujú expozíciu apixabanu (napr. ťažká porucha funkcie obličiek), ešte viac.

Interakcia s induktormi CYP3A4 a P-gp

Súbežné použitie Eliquisu so silnými induktormi CYP3A4 a P-gp (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný) môže viesť k ~50 % zníženiu expozície apixabanu. V klinickom skúšaní u pacientov s atriálnou fibriláciou sa pozorovala znížená účinnosť

a vyššie riziko krvácania v porovnaní so samotným podaním apixabanu, ak sa apixaban podával spolu so silnými induktormi CYP3A4 a zároveň P-gp.

Na pacientov užívajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 a aj P-gp sa vzťahujú nasledujúce odporúčania (pozri časť 4.5):

-na prevenciu VTE pri elektívnom chirurgickom zákroku na výmenu bedrového alebo kolenného kĺbu, na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF a na prevenciu rekurentnej DVT a PE sa má apixaban používať s opatrnosťou,

-na liečbu DVT a liečbu PE sa apixaban nemá používať, pretože sa účinnosť môže oslabiť.

Chirurgický výkon pre fraktúru bedrového kĺbu

V klinických štúdiách na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti u pacientov, ktorí absolvujú chirurgický výkon pre fraktúru bedrového kĺbu sa apixaban neskúmal. Preto sa u týchto pacientov neodporúča.

Laboratórne parametre

Parametre zrážavosti [napr. protrombínový čas (prothrombin time, PT), INR a aktivovaný čiastočný tromboplastínový čas (activated partial thromboplastin time, aPTT)] sú ovplyvnené tak, ako sa predpokladá podľa mechanizmu účinku apixabanu. Zmeny pozorované v týchto testoch zrážavosti pri očakávaných terapeutických dávkach sú malé a podliehajú vysokému stupňu variability (pozri časť 5.1).

Informácie o pomocných látkach

Eliquis obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Inhibítory CYP3A4 a P-gp

Súbežné podávanie apixabanu s ketokonazolom (400 mg jedenkrát denne), silným inhibítorom CYP3A4 a P-gp, viedlo ku dvojnásobnému zvýšeniu priemernej AUC apixabanu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej cmax apixabanu.

Použitie Eliquisu sa neodporúča u pacientov, ktorým súbežne podáva systémová liečba silnými inhibítormi CYP3A4 a P-gp, ako azolové antimykotiká (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a pozakonazol) a inhibítory HIV proteáz (napr. ritonavir) (pozri časť 4.4).

Predpokladá sa, že liečivá, ktoré sa nepovažujú za silné inhibítory CYP3A4 ani P-gp (napr. diltiazem, naproxén, amiodaron, verapamil, chinidín) zvyšujú plazmatickú koncentráciu apixabanu v menšom rozsahu. Napríklad Diltiazem (360 mg jedenkrát denne), ktorý sa považuje za stredne silný inhibítor CYP3A4 a slabý inhibítor P-gp, viedol k 1,4-násobnému zvýšeniu priemernej AUC apixabanu a 1,3- násobnému zvýšeniu cmax. Naproxén (jednorazová dávka 500 mg), inhibítor P-gp, ale nie inhibítor CYP3A4, viedol k 1,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej cmax apixabanu. Pri súbežnom podávaní s menej silnými inhibítormi CYP3A4 a/alebo P-gp sa úprava dávky nevyžaduje.

Induktory CYP3A4 a P-gp

Súbežné podávanie apixabanu s rifampicínom, silným induktorom CYP3A4 a P-gp, viedlo k približne 54 % zníženiu priemernej AUC a 42 % zníženiu priemernej cmax apixabanu. Súbežné používanie apixabanu s inými silnými induktormi CYP3A4 a P-gp (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný) môže tiež viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií apixabanu. Pri súbežnej liečbe takýmito liekmi sa nevyžaduje úprava dávky apixabanu, avšak u pacientov užívajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 a P-gp sa má apixaban na prevenciu VTE pri elektívnom chirurgickom zákroku na výmenu bedrového alebo kolenného kĺbu, na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF a na prevenciu rekurentnej DVT a PE používať s opatrnosťou.

Apixaban sa neodporúča na liečbu DVT a PE u pacientov užívajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 a P-gp, pretože sa účinnosť môže oslabiť (pozri časť 4.4).

Antikoagulanciá, inhibítory agregácie trombocytov a NSAIDs

Z dôvodu zvýšeného rizika krvácania je súbežná liečba inými antikoagulanciami kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Po kombinovanom podaní enoxaparínu (v jednorazovej dávke 40 mg) s apixabanom (v jednorazovej dávke 5 mg) sa pozoroval aditívny účinok na aktivitu anti-faktora Xa.

Keď sa apixaban podal súbežne s 325 mg ASA jedenkrát denne, farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie neboli zjavné.

Súbežné podanie apixabanu s klopidogrelom (75 mg jedenkrát denne) alebo s kombináciou 75 mg klopidogrelu a 162 mg ASA jedenkrát denne alebo s prasugrelom (60 mg, po ktorých nasledovalo 10 mg jedenkrát denne) v klinických štúdiách fázy I nevykazovalo významný vzostup v čase krvácania ani ďalšiu inhibíciu agregácie trombocytov v porovnaní s podaním protidoštičkových látok bez apixabanu. Vzostupy testov zrážavosti (PT, INR a aPTT) sa zhodovali s účinkami samotného apixabanu.

Naproxén (500 mg), inhibítor P-gp, spôsobil 1,5-násobné zvýšenie priemernej AUC a 1,6-násobné zvýšenie cmax apixabanu. Korešpondujúce zvýšenia v testoch zrážavosti sa pozorovali pri apixabane. Nepozorovali sa zmeny v účinku naproxénu na agregáciu trombocytov indukovanú kyselinou arachidónovou a po súbežnom podaní apixabanu s naproxénom sa nepozorovalo predĺženie času krvácania.

Napriek týmto zisteniam sa môžu vyskytnúť jedinci so silnejšou farmakodynamickou odpoveďou na súbežné podávanie protidoštičkových látok s apixabanom. Pri súbežnom podávaní Eliquisu s NSAIDs (vrátane kyseliny acetylsalicylovej) je potrebná opatrnosť, pretože tieto lieky obvykle zvyšujú riziko krvácania. Významné zvýšenie rizika krvácania bolo hlásené v prípade trojkombinácie apixabanu, ASA a klopidogrelu v klinickej štúdii u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (pozri časť 4.4).

Lieky spájané s ťažkým krvácaním sa neodporúčajú užívať súbežne s Eliquisom: trombolytiká, antagonisty receptora GPIIb/IIIa, tienopyridíny (napr. klopidogrel), dipyridamol, dextrán a sulfinpyrazón.

Iné súbežné liečby

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie pri súbežnom podávaní apixabanu s atenololom alebo famotidínom. Súbežné podávanie 10 mg apixabanu so 100 mg atenololu nemalo klinicky významný účinok na farmakokinetiku apixabanu. Po súbežnom podaní týchto dvoch liečiv bola priemerná AUC apixabanu nižšia o 15 % a cmax nižšia 18 %, ako keď sa podali samostatne. Podanie 10 mg apixabanu so 40 mg famotidínu nemalo žiadny účinok na AUC alebo cmax apixabanu.

Účinok apixabanu na iné lieky

Štúdie in vitro preukázali, že apixaban nemá žiadny inhibičný účinok na aktivitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 alebo CYP3A4 (IC50 > 45 (M) a má slabý inhibičný účinok na aktivitu CYP2C19 (IC50 > 20 (M) pri koncentráciách, ktoré sú významne väčšie ako najvyššie plazmatické koncentrácie pozorované u pacientov. Apixaban neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 pri koncentrácii do 20 (M. Preto sa neočakáva, že by apixaban ovplyvňoval metabolický klírens súbežne podaných liekov, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami. Apixaban nie je významným inhibítorom P-gp.

V štúdiách so zdravými jedincami (pozri nižšie), apixaban významne nemenil farmakokinetiku digoxínu, naproxénu alebo atenololu.

Digoxín

Súbežné podanie apixabanu (20 mg jedenkrát denne) a digoxínu (0,25 mg jedenkrát denne), substrátu P-gp, neovplyvnilo AUC alebo cmax digoxínu. Preto apixaban neinhibuje transport substrátu sprostredkovaného P-gp.

Naproxén

Súbežné podanie jednorazovej dávky apixabanu (10 mg) a naproxénu (500 mg), bežne používaného NSAID, nemalo žiadny účinok na AUC alebo cmax naproxénu.

Atenolol

Súbežné podanie jednorazovej dávky apixabanu (10 mg) a atenololu (100 mg), bežného betablokátora, nezmenilo farmakokinetiku atenololu.

Aktívne uhlie

Podanie aktívneho uhlia znižuje expozíciu apixabanu (pozri časť 4.9).

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití apixabanu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nenaznačujú priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity. Neodporúča sa užívať apixaban počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe či sa apixaban alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné údaje u zvierat preukázali vylučovanie apixabanu do mlieka. V mlieku potkanov sa zistil vysoký pomer hladiny apixabanu v mlieku voči plazme (cmax okolo 8, AUC okolo 30), pravdepodobne z dôvodu aktívneho transportu do mlieka. Riziko pre novorodencov a dojčatá nemožno vylúčiť.

Musí sa rozhodnúť, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu apixabanom.

Fertilita

Štúdie na zvieratách, ktorým sa podával apixaban, nepreukázali žiadny účinok na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Eliquis nemá, alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť apixabanu sa skúmala v 7 klinických štúdiách fázy III zahŕňajúcich viac ako

21 000 pacientov: viac ako 5 000 pacientov v štúdiách VTEp počas priemernej celkovej expozície 20 dní, viac ako 11 000 pacientov v štúdiách NVAF počas priemernej celkovej expozície 1,7 rokov

a viac ako 4 000 pacientov v štúdiách liečby VTE (VTEt) počas priemernej celkovej expozície 221 dní (pozri časť 5.1).

Častými nežiaducimi reakciami boli krvácanie, kontúzia, epistaxa a hematóm (profil nežiaducich reakcií a frekvencie podľa indikácie, pozri v tabuľke 2).

V štúdiách VTEp sa celkovo u 11 % z pacientov liečených 2,5 mg apixabanu dvakrát denne objavili nežiaduce reakcie. V štúdiách apixabanu oproti enoxaparínu bol celkový výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s krvácaním pri apixabane 10 %.

V štúdiách NVAF bol celkový výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s krvácaním pri apixabane 24,3 % v štúdii apixabanu oproti warfarínu a 9,6 % v štúdii s apixabanom oproti kyseline acetylsalicylovej. V štúdii apixabanu oproti warfarínu bol výskyt závažných ISTH krvácaní gastrointestinálneho traktu (zahŕňajúcich hornú časť GI, dolnú časť GI a rektálne krvácanie) pri apixabane 0,76 %/rok. Výskyt závažného intraokulárneho ISTH krvácania bol pri apixabane 0,18 %/rok.

V štúdiách VTEt bol celkový výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s krvácaním pri apixabane 15,6 % v štúdii apixabanu oproti enoxaparínu/warfarínu a 13,3 % v štúdii apixabanu oproti placebu (pozri časť 5.1).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Tabuľka 2 uvádza nežiaduce reakcie zoradené do skupín podľa orgánových systémov a podľa frekvencie vyjadrenej nasledujúcimi kategóriami: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov) pre VTEp, NVAF a VTEt.

Tabuľka 2

Trieda orgánových systémov

Prevencia VTE

Prevencia cievnej

Liečba DVT

 

u dospelých

mozgovej príhody

a PE

 

pacientov, ktorí

a systémovej

a prevencia

 

podstúpili

embólie

rekurentnej

 

elektívny

u dospelých

DVT a PE

 

chirurgický

pacientov s NVAF

(VTEt)

 

zákrok na výmenu

s jedným alebo

 

 

bedrového alebo

viacerými

 

 

kolenného kĺbu

rizikovými

 

 

(VTEp)

faktormi (NVAF)

 

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

 

 

 

 

Anémia

Časté

-

-

Trombocytopénia

Menej časté

-

-

Poruchy imunitného systému

 

 

 

 

 

 

 

Precitlivenosť, alergický edém a

Zriedkavé

Menej časté

-

anafylaxia

 

 

 

Pruritus

Menej časté

Menej časté

Menej časté*

Trieda orgánových systémov

Prevencia VTE

Prevencia cievnej

Liečba DVT

 

u dospelých

mozgovej príhody

a PE

 

pacientov, ktorí

a systémovej

a prevencia

 

podstúpili

embólie

rekurentnej

 

elektívny

u dospelých

DVT a PE

 

chirurgický

pacientov s NVAF

(VTEt)

 

zákrok na výmenu

s jedným alebo

 

 

bedrového alebo

viacerými

 

 

kolenného kĺbu

rizikovými

 

 

(VTEp)

faktormi (NVAF)

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

 

 

 

 

Krvácanie do mozgu

-

Menej časté

Zriedkavé

Poruchy oka

 

 

 

 

 

 

 

Krvácanie do oka (vrátane

Zriedkavé

Časté

Menej časté

spojovkového krvácania)

 

 

 

Poruchy ciev

 

 

 

 

 

 

 

Krvácanie, hematómy

Časté

Časté

Časté

Hypotenzia (vrátane procedurálnej

Menej časté

-

-

hypotenzie)

 

 

 

Intraabdominálne krvácanie

-

Menej časté

-

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

 

 

 

Epistaxa

Menej časté

Časté

Časté

Hemoptýza

Zriedkavé

Menej časté

Menej časté

Krvácanie do respiračného traktu

-

Zriedkavé

Zriedkavé

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

 

 

 

 

Nauzea

Časté

-

-

Gastrointestinálne krvácanie

Menej časté

Časté

Časté

Hemoroidálne krvácanie, krvácanie

-

Menej časté

-

z úst

 

 

 

Hematochézia

Menej časté

Menej časté

Menej časté

Rektálne krvácanie, gingiválne

Zriedkavé

Časté

Časté

krvácanie

 

 

 

Retroperitoneálne krvácanie

-

Zriedkavé

-

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

 

 

 

 

 

 

Zvýšené transaminázy, zvýšená

Menej časté

-

-

aspartátaminotransferáza, zvýšená

 

 

 

gamma-glutamyltransferáza,

 

 

 

abnormálny test pečeňovej funkcie,

 

 

 

zvýšená hladina alkalickej fosfatázy

 

 

 

v krvi, zvýšený bilirubín v krvi

 

 

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

 

 

 

Kožná vyrážka

-

Menej časté

-

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

 

 

 

 

 

 

Krvácanie do svalov

Zriedkavé

-

-

Poruchy obličiek a močových ciest

 

 

 

 

 

 

 

Hematúria

Menej časté

Časté

Časté

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

 

 

 

 

 

 

Abnormálne vaginálne krvácanie,

-

Menej časté

Menej časté

urogenitálne krvácanie

 

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

 

 

 

 

Trieda orgánových systémov

Prevencia VTE

Prevencia cievnej

Liečba DVT

 

u dospelých

mozgovej príhody

a PE

 

pacientov, ktorí

a systémovej

a prevencia

 

podstúpili

embólie

rekurentnej

 

elektívny

u dospelých

DVT a PE

 

chirurgický

pacientov s NVAF

(VTEt)

 

zákrok na výmenu

s jedným alebo

 

 

bedrového alebo

viacerými

 

 

kolenného kĺbu

rizikovými

 

 

(VTEp)

faktormi (NVAF)

 

Krvácanie v mieste aplikácie

-

Menej časté

-

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

 

 

 

 

 

 

Pozitívny test na okultné krvácanie

-

Menej časté

Menej časté

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

 

 

 

 

 

 

Kontúzia

Časté

Časté

Časté

 

 

 

 

Hemorágia po zákroku (vrátane

Menej časté

-

-

postprocedurálneho hematómu,

 

 

 

krvácania z rán, hematómu v mieste

 

 

 

prepichnutia cievy a krvácanie

 

 

 

v mieste zavedenia katétra) sekrécia

 

 

 

z rany, krvácanie v mieste incízie

 

 

 

(vrátane hematómu v mieste

 

 

 

incízie), operačná hemorágia

 

 

 

Traumatická hemorágia,

-

Menej časté

Menej časté

postprocedurálna hemorágia,

 

 

 

krvácanie v mieste incízie

 

 

 

* V štúdii CV185057 (dlhodobá prevencia VTE) sa nevyskytol generalizovaný pruritus

Použitie Eliquisu sa môže spájať so zvýšeným rizikom skrytého alebo otvoreného krvácania

z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu, ktoré môže vyústiť do posthemoragickej anémie. Príznaky a závažnosť sa budú líšiť podľa lokality a stupňa alebo rozsahu krvácania (pozri časti 4.4 a 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Proti Eliquisu neexistuje antidotum. Predávkovanie apixabanom môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. V prípade komplikácií spôsobených krvácaním sa musí liečba ukončiť a vyšetriť zdroj krvácania. Je potrebné zvážiť začatie vhodnej liečby, napr. chirurgickej hemostázy alebo transfúzie čerstvej zmrazenej plazmy.

V kontrolovaných klinických štúdiách sa u zdravých jedincov, ktorým sa podával apixaban perorálne v dávkach do 50 mg denne počas 3 – 7 dní (25 mg dvakrát denne (BID) počas 7 dní alebo 50 mg jedenkrát denne (od) počas 3 dni), neprejavili žiadne klinicky významné nežiaduce účinky.

U zdravých osôb znížilo podanie aktívneho uhlia 2 a 6 hodín po požití 20 mg dávky apixabanu priemernú AUC apixabanu o 50 % a 27 %, v uvedenom poradí, a nemalo žiadny vplyv na Cmax. Keď bolo aktívne uhlie podané 2 a 6 hodín po apixabane, priemerný polčas apixabanu klesol z 13,4 hodín, kedy sa apixaban podal samostatne, na 5,3 hodín a 4,9 hodín v uvedenom poradí. Podávanie aktívneho uhlia môže byť teda užitočné pri zvládaní predávkovania apixabanom alebo náhodného požitia.

Ak sa život ohrozujúce krvácanie nedá zvládnuť pomocou opatrení uvedených vyššie, možno zvážiť podanie koncentrátov protrombínového komplexu (prothrombin complex concentrates, PCCs) alebo rekombinantného faktora VIIa. Zrušenie farmakodynamických účinkov Eliquisu preukázané zmenami v teste na tvorbu trombínu bolo zrejmé na konci infúzie a začiatočné hodnoty boli dosiahnuté

v priebehu 4 hodín po začatí 30 minútovej infúzie 4-faktorového PCC u zdravých jedincov. Nie sú však žiadne klinické skúsenosti s použitím 4-faktorových PCCs na zastavenie krvácania

u jednotlivcov, ktorí dostali Eliquis. V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s použitím rekombinantného faktora VIIa u jedincov užívajúcich apixaban. Môže sa zvážiť opätovné dávkovanie rekombinantného faktora VIIa a titrovať ho v závislosti od zlepšenia krvácania.

V závislosti na lokálnej dostupnosti sa v prípade rozsiahleho krvácania môže zvážiť konzultácia experta na koaguláciu.

Hemodialýza znížila AUC apixabanu o 14 % u pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (ESRD), keď sa podávala jednorazová dávka apixabanu 5 mg perorálne. Preto je nepravdepodobné, že by hemodialýza bola účinným prostriedkom pri liečbe predávkovania apixabanom.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, priamy faktor Xa inhibítorov, ATC kód: B01AF02

Mechanizmus účinku

Apixaban je silný, perorálny, reverzibilný, priamy a vysoko selektívny inhibítor faktora Xa. Pre svoju antitrombotickú aktivitu si nevyžaduje antitrombín III. Apixaban inhibuje voľný a na krvnú zrazeninu viazaný faktor Xa a aktivitu protrombinázy. Apixaban nemá žiadne priame účinky na agregáciu trombocytov, ale nepriamo inhibuje agregáciu trombocytov vyvolanú trombínom. Inhibíciou faktora Xa apixaban zabraňuje tvorbe trombínu a vzniku trombu. Predklinické štúdie s apixabanom na zvieratách preukázali antitrombotický účinok v prevencii arteriálnej a venóznej trombózy v dávkach, ktoré zachovávajú (umožňujú) hemostázu.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamické účinky apixabanu reflektujú mechanizmus účinku (inhibícia FXa). V dôsledku inhibície FXa apixaban predlžuje testy zrážavosti, ako protrombínový čas (PT), INR a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT). Zmeny pozorované v týchto testoch zrážavosti v očakávaných terapeutických dávkach sú malé a podliehajú vysokému stupňu variability. Neodporúčajú sa

na hodnotenie farmakodynamických účinkov apixabanu. V teste na tvorbu trombínu znížil apixaban potenciál endogénneho trombínu, mieru tvorby trombínu v ľudskej plazme.

Apixaban vykazuje aj anti-FXa aktivitu, čo je zrejmé zo zníženia enzýmovej aktivity faktora Xa

v mnohých komerčných súpravách anti-FXa, avšak výsledky medzi jednotlivými súpravami sa líšia. Údaje z klinických štúdií sú dostupné len z chromogénneho testu Rotachrom® Heparin. Anti-FXa aktivita vykazuje blízky priamy lineárny vzťah s plazmatickou koncentráciou apixabanu,

s maximálnymi hodnotami v čase maximálnych koncentrácií apixabanu v plazme. Vzťah medzi plazmatickými koncentráciami apixabanu a anti-FXa aktivitou je približne lineárny v širokom rozpätí dávkovania apixabanu.

Tabuľka 3 zobrazuje očakávanú expozíciu v rovnovážnom stave a anti-faktorovú Xa aktivitu pre každú indikáciu. U pacientov užívajúcich apixaban na prevenciu VTE po náhrade bedrového alebo kolenného kĺbu výsledky ukazujú menej než 1,6-násobnú fluktuáciu od maximálnej k minimálnej úrovni. U pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení užívajúcich apixaban na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie, výsledky ukazujú menej ako 1,7-násobnú fluktuáciu od maximálnej k minimálnej úrovni. U pacientov užívajúcich apixaban na liečbu DVT a PE alebo na prevenciu rekurentnej DVT a PE výsledky ukazujú menej ako 2,2-násobnú fluktuáciu od maximálnej k minimálnej úrovni.

Tabuľka 3: Očakávaná expozícia apixabanu v rovnovážnom stave a anti-faktorová Xa aktivita

 

Apix.

Apix.

Apix.

Apix.

 

Cmax (ng/ml)

Cmin (ng/ml)

Anti-faktorová

Anti-faktorová Xa

 

 

 

Xa aktivita, max.

aktivita, min.

 

 

 

(IU/ml)

(IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

Medián [5., 95. percentil]

 

 

 

Prevencia VTE: elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu

 

 

 

 

 

2,5 mg dvakrát

77 [41; 146]

51 [23; 109]

1,3 [0,67; 2,4]

0,84 [0,37; 1,8]

denne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie: NVAF

 

 

 

 

 

 

2,5 mg dvakrát

123 [69; 221]

79 [34; 162]

1,8 [1,0; 3,3]

1,2 [0,51; 2,4]

denne*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg dvakrát

171 [91; 321]

103 [41; 230]

2,6 [1,4; 4,8]

1,5 [0,61; 3,4]

denne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt)

 

 

 

 

 

 

2,5 mg dvakrát

67 [30; 153]

32 [11; 90]

1,0 [0,46; 2,5]

0,49 [0,17; 1,4]

denne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg dvakrát

132 [59; 302]

63 [22; 177]

2,1 [0,91; 5,2]

1,0 [0,33; 2,9]

denne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10 mg dvakrát

251 [111; 572]

120 [41; 335]

4,2 [1,8; 10,8]

1,9 [0,64; 5,8]

denne

 

 

 

 

* Populácia so zníženou dávkou, ktorá je založená na 2 z 3 kritérií zníženia dávky v štúdii ARISTOTLE.

Hoci si liečba apixabanom nevyžaduje pravidelné monitorovanie expozície, kalibrovaný kvantitatívny test na anti-faktor Xa môže byť užitočný vo výnimočných situáciách, kedy znalosť expozície apixabanu môže pomôcť kvalifikovanému klinickému rozhodnutiu (napr. predávkovanie a urgentný chirurgický výkon).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Prevencia VTE (VTEp): elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu

Klinický program s apixabanom bol navrhnutý tak, aby ukázal účinnosť a bezpečnosť apixabanu

v prevencii VTE u širokého spektra dospelých pacientov absolvujúcich elektívny chirurgický výkon na náhradu bedrového alebo kolenného kĺbu. Celkové množstvo 8 464 pacientov sa randomizovalo do dvoch pivotných, dvojito zaslepených, medzinárodných štúdií porovnávajúcich 2,5 mg apixabanu podávaného perorálne dvakrát denne (4 236 pacientov) alebo 40 mg enoxaparínu podávaného jedenkrát denne (4 228 pacientov). Zahrnutých bolo 1 262 (618 v skupine s apixabanom) 75-ročných alebo starších pacientov, 1 004 pacientov (499 v skupine s apixabanom) s nízkou telesnou hmotnosťou (≤ 60 kg), 1 495 pacientov (743 v skupine s apixabanom) s BMI ≥ 33 kg/m2 a 415 pacientov (203

v skupine s apixabanom) so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Štúdie ADVANCE-3 sa zúčastnilo 5 407 pacientov absolvujúcich elektívny chirurgický výkon na náhradu bedrového kĺbu a štúdie ADVANCE-2 sa zúčastnilo 3 057 pacientov absolvujúcich elektívny chirurgický výkon na náhradu kolenného kĺbu. Jedinci dostávali buď 2,5 mg apixabanu perorálne dvakrát denne, alebo 40 mg enoxaparín subkutánne jedenkrát denne. Prvá dávka apixabanu sa podávala 12 – 24 hodín po operácii, zatiaľ čo enoxaparín sa začal podávať 9 – 15 hodín pred operáciou. Apixaban aj enoxaparín sa v štúdii ADVANCE-3 podávali 32 – 38 dní a v štúdii ADVANCE-2 10-14 dní.

Podľa anamnestických údajov populácie skúmanej v štúdiách ADVANCE-3 a ADVANCE-2 (8 464 pacientov) malo 46 % hypertenziu, 10 % hyperlipidémiu, 9 % diabetes a 8 % chorobu koronárnych artérií.

V porovnaní s enoxaparínom apixaban pri elektívnej náhrade bedrového alebo kolenného kĺbu preukázal štatisticky vyššie zníženie primárneho koncového ukazovateľa, zloženého zo všetkých VTE (venózneho trombembolizmu)/všetkých prípadov úmrtí a hlavného koncového ukazovateľa VTE, zloženého z proximálnej DVT (distálnej venóznej trombózy), nefatálnej PE (pľúcnej embólie)

a úmrtia v súvislosti s VTE (pozri tabuľku 4).

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti z pivotných štúdií fázy III

Štúdia

ADVANCE-3 (bedrový kĺb)

ADVANCE-2 (koleno)

Terapeutická dávka

Apixaban

Enoxaparín

hodnota p

Apixaban

Enoxaparín

hodnota p

v štúdii

2,5 mg

40 mg

 

2,5 mg

40 mg

 

Dĺžka liečby

p.

s. c. raz

 

p.

s. c. raz

 

 

o. dvakrát

denne

 

o. dvakrát

denne

 

 

denne

35 ± 3 dni

 

denne

12 ± 2 dni

 

 

35 ± 3 dni

 

 

12 ± 2 dni

 

 

Celkový počet VTE/všetkých prípadov úmrtí

 

 

 

Počet

27/1 949

74/1 917

 

147/976

243/997

 

príhod/pacientov

1,39 %

3,86 %

 

15,06 %

24,37 %

 

Miera výskytu príhod

 

 

< 0,0001

 

 

< 0,0001

Relatívne riziko

0,36

 

 

0,62

 

 

95 % CI

(0,22; 0,54)

 

 

(0,51; 0,74)

 

 

Hlavný koncový ukazovateľ VTE

 

 

 

 

 

Počet

10/2 199

25/2 195

 

13/1 195

26/1 199

 

príhod/pacientov

0,45 %

1,14 %

 

1,09 %

2,17 %

 

Miera výskytu príhod

 

 

0,0107

 

 

0,0373

Relatívne riziko

0,40

 

 

0,50

 

 

95 % CI

(0,15; 0,80)

 

 

(0,26; 0,97)

 

 

Bezpečnostné koncové ukazovatele rozsiahleho krvácania, zložené zo závažného a klinicky významného nezávažného (clinically relevant non-major, CRNM) krvácania a všetkých príhod krvácania ukazujú podobné hodnoty u pacientov liečených 2,5 mg apixabanu v porovnaní so 40 mg enoxaparínu (pozri tabuľku 5). Všetky kritériá krvácania zahŕňali krvácanie v mieste zákroku.

Tabuľka 5: Výsledky krvácania z pivotných štúdií fázy III*

 

ADVANCE-3

 

 

ADVANCE-2

 

Apixaban

Enoxaparín

Apixaban

 

Enoxaparín

 

2,5 mg

40 mg

2,5 mg

 

40 mg

 

p. o. dvakrát

s. c. raz denne

p. o. dvakrát

 

s. c. raz denne

 

denne

35 ± 3 dni

denne

 

12 ± 2 dni

 

35 ± 3 dni

 

 

12 ± 2 dni

 

 

Všetci liečení

n = 2 673

n = 2 659

n = 1 501

 

n = 1 508

Obdobie liečby 1

 

 

 

 

 

 

Závažné

22 (0,8 %)

(0,7 %)

9 (0,6 %)

 

14 (0,9 %)

Fatálne

 

 

Závažné +

129 (4,8 %)

134 (5,0 %)

53 (3,5 %)

 

72 (4,8 %)

CRNM

 

 

 

 

 

 

Všetky

313 (11,7 %)

(12,6 %)

104 (6,9 %)

 

126 (8,4 %)

Pooperačné obdobie liečby 2

 

 

 

 

 

Závažné

9 (0,3 %)

(0,4 %)

4 (0,3 %)

 

9 (0,6 %)

Fatálne

 

 

Závažné +

96 (3,6 %)

115 (4,3 %)

41 (2,7 %)

 

56 (3,7 %)

CRNM

 

 

 

 

 

 

Všetky

261 (9,8 %)

(11,0 %)

89 (5,9 %)

 

103 (6,8 %)

* Všetky kritériá na hodnotenie krvácania zahŕňali aj krvácanie v mieste zákroku.

1Zahŕňa príhody, ktoré sa objavili po prvej dávke enoxaparínu (pred operáciou).

2Zahŕňa príhody, ktoré sa objavili po prvej dávke apixabanu (po operácii).

Celkový výskyt nežiaducich reakcií, ako krvácanie, anémia, abnormality hladín transamináz (napr. hladiny ALT) bol v štúdiách fázy II a III, pri elektívnom chirurgickom výkone na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu, u pacientov liečených apixabanom numericky nižšie v porovnaní s enoxaparínom.

V štúdii s pacientmi absolvujúcimi náhradu kolenného kĺbu sa počas plánovaného obdobia liečby diagnostikovali v skupine s apixabanom 4 príhody pľúcnej embólie (PE) oproti žiadnemu prípadu v skupine s enoxaparínom. K tomuto vyššiemu počtu PE nemožno poskytnúť žiadne vysvetlenie.

Prevencia mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (NVAF)

Celkovo 23 799 pacientov bolo randomizovaných do klinického programu (ARISTOTLE: porovnanie apixabanu a warfarínu, AVERROES: porovnanie apixabanu a ASA) zahŕňajúc 11 927 pacientov randomizovaných na apixaban. Program bol navrhnutý na preukázanie účinnosti a bezpečnosti apixabanu na prevenciu mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (NVAF) a s jedným alebo viacerými ďalšími rizikovými faktormi, ako:

predchádzajúca mozgová príhoda alebo prechodný ischemický atak (TIA)

vek ≥ 75 rokov

hypertenzia

diabetes mellitus

symptomatické srdcové zlyhanie (NYHA trieda ≥ II)

ŠTÚDIA ARISTOTLE

V štúdii ARISTOTLE bolo celkovo 18 201 pacientov randomizovaných na dvojito zaslepenú liečbu apixabanom v dávke 5 mg dvakrát denne (alebo 2,5 mg dvakrát denne u vybraných pacientov [4,7 %], pozri časť 4.2) alebo warfarínom (cieľový rozsah INR 2,0 – 3,0). Pacienti boli v štúdii vystavení skúmanému liečivu v priemere 20 mesiacov. Priemerný vek bol 69,1 rokov, priemerné CHADS2 skóre bolo 2,1 a 18,9 % pacientov malo v minulosti mozgovú príhodu alebo TIA.

Apixaban v štúdii dosiahol štatisticky významnú prevahu v primárnom koncovom ukazovateli prevencie mozgovej príhody (hemoragickej alebo ischemickej) a systémovej embólie (pozri tabuľku 6) v porovnaní s warfarínom.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii ARISTOTLE

 

Apixaban

Warfarín

Pomer rizika

 

 

N=9 120

N=9 081

(95 % IS)

p-hodnota

 

n (%/rok)

n (%/rok)

 

 

Mozgová príhoda alebo systémová embólia

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66; 0,95)

0,0114

Mozgová príhoda

 

 

 

 

Ischemická alebo nešpecifická

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74; 1,13)

 

Hemoragická

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35; 0,75)

 

Systémová embólia

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44; 1,75)

 

Medián percenta času, kedy boli pacienti randomizovaní na warfarín v terapeutickom rozsahu (TTR) (INR 2 - 3), bol 66 %.

Apixaban preukázal zníženie mozgovej príhody a systémovej embólie v porovnaní s warfarínom naprieč rôznymi úrovňami TTR podľa centier; v rámci najvyššieho kvartilu TTR podľa centier bol pomer rizika pre apixaban oproti warfarínu 0,73 (95 % IS; 0,38; 1,40).

Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele závažného krvácania a úmrtia z akejkoľvek príčiny sa testovali pomocou vopred špecifikovanej hierarchickej testovacej stratégie na kontrolu celkovej chyby typu I v klinickom skúšaní. Štatisticky významná prevaha sa tiež dosiahla v kľúčových sekundárnych

koncových ukazovateľoch závažného krvácania a tiež v úmrtí z akejkoľvek príčiny (pozri tabuľku 7). Pri zlepšenom sledovaní INR sa znížili pozorované benefity apixabanu v porovnaní s warfarínom týkajúce sa úmrtia z akejkoľvek príčiny.

Tabuľka 7: Sekundárne koncové ukazovatele u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii ARISTOTLE

 

Apixaban

Warfarín

Pomer rizika

p-hodnota

 

N = 9 088

N = 9 052

(95 % IS)

 

 

n (%/rok)

n (%/rok)

 

 

Výsledky krvácania

 

 

 

 

Závažné*

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,60; 0,80)

< 0,0001

Fatálne

10 (0,06)

37 (0,24)

 

 

Intrakraniálne

52 (0,33)

122 (0,80)

 

 

Závažné + CRNM

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61; 0,75)

< 0,0001

Všetky

2 356 (18,1)

3 060 (25,8)

0,71 (0,68; 0,75)

< 0,0001

Iné koncové ukazovatele

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Úmrtie z akejkoľvek

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80; 1,00)

0,0465

príčiny

 

 

 

 

Infarkt myokardu

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66; 1,17)

 

 

 

 

 

 

*Závažné krvácanie definované podľa kritérií Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis and Haemostasis - ISTH).

Celková miera prerušenia z dôvodu nežiaducich reakcií v štúdii ARISTOTLE bola 1,8 % pre apixaban a 2,6 % pre warfarín.

Výsledky účinnosti pre vopred špecifikované podskupiny, vrátane CHADS2 skóre, veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, stavu funkcie obličiek, predchádzajúcej mozgovej príhody alebo TIA a diabetu, boli zhodné s primárnymi výsledkami účinnosti pre celkovú populáciu skúmanú v klinickom skúšaní.

Incidencia ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) definovaných závažných gastrointestinálnych krvácaní (vrátane krvácania do horného GI traktu, do dolného GI traktu

a rektálneho krvácania) bolo 0,76 %/rok na apixabane a 0,86 %/rok na warfaríne.

Výsledky závažného krvácania pre vopred špecifikované podskupiny, vrátane CHADS2 skóre, veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, stavu funkcie obličiek, predchádzajúcej mozgovej príhody alebo TIA a diabetu, boli zhodné s výsledkami pre celkovú populáciu skúmanú v klinickom skúšaní.

ŠTÚDIA AVERROES

V štúdii AVERROES bolo randomizovaných celkovo 5 598 pacientov, považovaných skúšajúcimi za nevhodných pre VKA, na liečbu s apixabanom v dávke 5 mg dvakrát denne (alebo 2,5 mg dvakrát denne u vybraných pacientov [6,4 %], pozri časť 4.2) alebo ASA. ASA sa podávala jedenkrát denne v dávke 81 mg (64%), 162 (26,9 %), 243 (2,1 %) alebo 324 mg (6,6 %) podľa uváženia skúšajúceho. Pacienti boli vystavení skúmanému lieku v priemere 14 mesiacov. Priemerný vek bol 69,9 rokov, priemerné CHADS2 skóre bolo 2,0 a 13,6 % pacientov malo v minulosti mozgovú príhodu alebo TIA.

Časté dôvody nevhodnosti pre liečbu VKA v štúdii AVERROES zahŕňali neschopnosť/nepravdepodobnosť dosiahnutia INR v požadovaných intervaloch (42,6 %), pacient odmietol liečbu s VKA (37,4 %), CHADS2 skóre = 1 a lekár neodporučil VKA (21,3 %), na pacienta sa nedalo spoľahnúť, že bude užívať liek VKA podľa predpisu (15,0 %) a náročnosť/očakávaná náročnosť kontaktovania pacienta v prípade urgentnej zmeny dávky (11,7 %).

Štúdia AVERROES bola ukončená predčasne na základe odporúčania nezávislého Výboru pre monitorovanie údajov z dôvodu jasného dôkazu zníženia mozgovej príhody a systémovej embólie s prijateľným bezpečnostným profilom.

Celková miera prerušenia z dôvodu nežiaducich reakcií v štúdii AVERROES bola 1,5 % pre apixaban a 1,3 % pre ASA.

V štúdii dosiahol apixaban štatisticky významnú prevahu v primárnom koncovom ukazovateli prevencie mozgovej príhody (hemoragickej, ischemickej alebo nešpecifikovanej) alebo systémovej embólie (pozri tabuľku 8) v porovnaní s ASA.

Tabuľka 8: Kľúčové výsledky účinnosti u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii AVERROES

 

Apixaban

ASA

Pomer rizika

p-

 

N = 2 807

N = 2 791

(95 % IS)

hodnota

 

n (%/rok)

n (%/rok)

 

 

 

 

 

 

 

Mozgová príhoda alebo

51 (1,62)

113 (3,63)

0,45 (0,32; 0,62)

< 0,0001

systémová embólia*

 

 

 

 

Mozgová príhoda

 

 

 

 

Ischemická alebo nešpecifická

43 (1,37)

97 (3,11)

0,44 (0,31; 0,63)

 

 

 

 

 

 

Hemoragická

6 (0,19)

9 (0,28)

0,67 (0,24; 1,88)

 

 

 

 

 

 

Systémová embólia

2 (0,06)

13 (0,41)

0,15 (0,03; 0,68)

 

Mozgová príhoda, systémová

132 (4,21)

197 (6,35)

0,66 (0,53; 0,83)

0,003

embólia, IM alebo vaskulárne

 

 

 

 

úmrtie*

 

 

 

 

Infarkt myokardu

24 (0,76)

28 (0,89)

0,86 (0,50; 1,48)

 

Vaskulárne úmrtie

84 (2,65)

96 (3,03)

0,87 (0,65; 1,17)

 

Úmrtie z akejkoľvek príčiny

111 (3,51)

140 (4,42)

0,79 (0,62; 1,02)

0,068

* Hodnotené sekvenčnou testovacou stratégiou navrhnutou na kontrolu celkovej chyby typu I v klinickom skúšaní

† Sekundárny koncový ukazovateľ.

V incidencii závažného krvácania sa nezistil žiadny štatisticky významný rozdiel medzi apixabanom a ASA (pozri tabuľku 9).

Tabuľka 9: Krvácavé udalosti u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii AVERROES

 

Apixaban

ASA

Pomer rizika

p-

 

N = 2 798

N = 2 780

(95 % IS)

hodnota

 

n (%/rok)

n (%/rok)

 

 

Závažné*

(1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96; 2,45)

0,0716

Fatálne, n

5 (0,16)

5 (0,16)

 

 

Intrakraniálne, n

(0,34)

11 (0,35)

 

 

Závažné + CRNM†

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07; 1,78)

0,0144

Všetky

(10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10; 1,53)

0,0017

 

 

 

 

 

 

* Závažné krvácanie definované podľa kritérií Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu (ISTH).

† Klinicky relevantné, nezávažné

Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt)

Klinický program (AMPLIFY: apixaban oproti enoxaparínu/warfarínu, AMPLIFY-EXT: apixaban oproti placebu) bol navrhnutý tak, aby preukázal účinnosť a bezpečnosť apixabanu v liečbe DVT a/alebo PE (AMPLIFY) a predĺženej terapie na prevenciu rekurentnej DVT a/alebo PE nasledujúcej po 6 až 12 mesiacoch antikoagulačnej liečby DVT a/alebo PE (AMPLIFY-EXT). Obidve štúdie boli randomizované, dvojito zaslepené, multinárodné skúšania s paralelnými skupinami u pacientov so symptomatickou proximálnou DVT alebo symptomatickou PE. Všetky kľúčové ukazovatele bezpečnosti a účinnosti boli posudzované nezávislou zaslepenou komisiou.

ŠTÚDIA AMPLIFY

V štúdii AMPLIFY bolo randomizovaných celkovo 5 395 pacientov liečených apixabanom 10 mg perorálne dvakrát denne počas 7 dní, po ktorých nasledovala liečba apixabanom 5 mg perorálne dvakrát denne počas 6 mesiacov, alebo enoxaparínom v dávke 1 mg/kg dvakrát denne subkutánne počas minimálne 5 dní (do INR 2) a warfarínom (cieľový rozsah INR 2,0 – 3,0) perorálne počas 6 mesiacov.

Priemerný vek bol 56,9 rokov a 89,8 % randomizovaných pacientov malo nevyprovokované príhody VTE.

U pacientov randomizovaných na warfarín bolo priemerné percentuálne vyjadrenie času

v terapeutickom rozsahu (INR 2,0 – 3,0) 60,9. Pri apixabane sa preukázalo zníženie výskytu rekurentnej symptomatickej VTE alebo úmrtia súvisiaceho s VTE naprieč rôznymi úrovňami TTR podľa centier; v rámci najvyššieho kvartilu TTR podľa centier bolo relatívne riziko pri apixabane oproti enoxaparínu/warfarínu 0,79 (95 % IS, 0,39; 1,61).

V štúdii sa preukázalo, že apixaban je noninferiórny voči enoxaparínu/warfarínu v kombinovanom primárnom cieľovom ukazovateli posudzovanej rekurentnej VTE (DVT bez fatálneho konca alebo PE bez fatálneho konca) alebo úmrtia súvisiaceho s VTE (pozri tabuľku 10).

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti v štúdii AMPLIFY

 

Apixaban

Enoxaparín/

Relatívne riziko

 

N = 2 609

warfarín

(95 % IS)

 

n (%)

N = 2 635

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

VTE alebo úmrtie

59 (2,3)

71 (2,7)

0,84 (0,60; 1,18)*

súvisiace s VTE

 

 

 

 

 

 

 

DVT

20 (0,7)

33 (1,2)

 

 

 

 

 

PE

27 (1,0)

23 (0,9)

 

 

 

 

 

Úmrtie súvisiace

12 (0,4)

15 (0,6)

 

s VTE

 

 

 

 

 

 

 

VTE alebo úmrtie

84 (3,2)

104 (4,0)

0,82 (0,61; 1,08)

z akejkoľvek príčiny

 

 

 

 

 

 

 

Úmrtie súvisiace

61 (2,3)

77 (2,9)

0,80 (0,57; 1,11)

s VTE alebo CV

 

 

 

 

 

 

 

VTE, úmrtie

73 (2,8)

118 (4,5)

0,62 (0,47; 0,83)

súvisiace s VTE

 

 

 

alebo závažné

 

 

 

krvácanie

 

 

 

 

 

 

 

* Noniferiórne v porovnaní s enoxaparínom/warfarínom (hodnota p < 0,0001)

Účinnosť apixabanu bola v úvodnej liečbe VTE konzistentná medzi pacientmi, ktorí sa liečili na PE [relatívne riziko 0,9; 95 % IS (0,5; 1,6)] alebo DVT [relatívne riziko 0,8; 95 % IS (0,5; 1,3)]. Účinnosť v podskupinách zahŕňajúcich vek, pohlavie, index telesnej hmotnosti (BMI), funkciu obličiek, rozsah indexu PE, polohu DVT trombu a predchádzajúce používanie parenterálneho heparínu bola vo všeobecnosti konzistentná.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bezpečnosti bolo závažné krvácanie. V štúdii bol apixaban štatisticky superiórny voči enoxaparínu/warfarínu v primárnom cieľovom ukazovateli bezpečnosti [relatívne riziko 0,31; 95 % interval spoľahlivosti (0,17; 0,55), hodnota p < 0,0001] (pozri tabuľku 11).

Tabuľka 11:

Výsledky krvácania v štúdii AMPLIFY

 

 

 

 

Apixaban

Enoxaparín/

Relatívne riziko

 

 

N = 2 676

warfarín

(95 % IS)

 

 

n (%)

N = 2 689

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Závažné

 

(0,6)

(1,8)

0,31 (0,17; 0,55)

 

 

 

 

Závažné + CRNM

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36; 0,55)

 

 

 

 

 

 

 

Nezávažné

 

(11,7)

(18,8)

0,62 (0,54; 0,70)

 

 

 

 

 

 

 

Všetky

 

(15,0)

(25,1)

0,59 (0,53; 0,66)

 

 

 

 

 

 

 

Posudzované závažné krvácanie a CRNM krvácanie v ktoromkoľvek anatomickom mieste bolo vo všeobecnosti nižšie v skupine s apixabanom na základe porovnania s enoxaparínom/warfarínom. Posudzované závažné ISTH gastrointestinálne krvácanie sa objavilo u 6 (0,2 %) pacientov liečených apixabanom a 17 (0,6 %) pacientov liečených enoxaparínom/warfarínom.

ŠTÚDIA AMPLIFY-EXT

V štúdii AMPLIFY-EXT bolo randomizovaných celkovo 2 482 pacientov na liečbu apixabanom 2,5 mg perorálne dvakrát denne, apixabanom 5 mg perorálne dvakrát denne alebo placebom počas 12 mesiacov po dokončení 6 až 12 mesiacov úvodnej antikoagulačnej liečby. Z týchto pacientov sa 836 pacientov (33,7 %) zúčastnilo štúdie AMPLIFY pred zaradením do štúdie AMPLIFY-EXT.

Priemerný vek bol 56,7 rokov a 91,7 % randomizovaných pacientov malo nevyprovokované príhody VTE.

V štúdii boli obidve dávky apixabanu štatisticky superiórne voči placebu v primárnom cieľovom ukazovateli rekurentnej symptomatickej VTE (DVT bez fatálneho konca alebo PE bez fatálneho konca) alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny (pozri tabuľku 12).

Tabuľka 12:

Výsledky účinnosti v štúdii AMPLIFY-EXT

 

 

 

Apixaban

Apixaban

Placebo

 

Relatívne riziko (95 % IS)

 

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

 

Apix 2,5 mg

Apix 5,0 mg

 

(N = 840)

(N = 813)

(N = 829)

 

oproti placebu

oproti placebu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rekurentná

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

 

0,24

0,19

VTE alebo

 

 

 

 

(0,15; 0,40)¥

(0,11; 0,33)¥

úmrtie

 

 

 

 

 

 

z akejkoľvek

 

 

 

 

 

 

príčiny

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DVT*

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

 

 

 

PE*

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

 

 

 

Úmrtie

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

 

 

 

z akej-

 

 

 

 

 

 

koľvek

 

 

 

 

 

 

príčiny

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rekurentná

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

 

0,19

0,20

VTE alebo

 

 

 

 

(0,11; 0,33)

(0,11; 0,34)

úmrtie

 

 

 

 

 

 

súvisiace

 

 

 

 

 

 

s VTE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Apixaban

Apixaban

Placebo

Relatívne riziko (95 % IS)

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix 2,5 mg

Apix 5,0 mg

 

(N = 840)

(N = 813)

(N = 829)

oproti placebu

oproti placebu

 

 

 

 

 

 

Rekurentná

14 (1,7)

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18

0,19

VTE alebo

 

 

 

(0,10; 0,32)

(0,11; 0,33)

úmrtie

 

 

 

 

 

súvisiace

 

 

 

 

 

s CV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DVT bez

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11

0,15

fatálneho

 

 

 

(0,05; 0,26)

(0,07; 0,32)

konca

 

 

 

 

 

PE bez

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51

0,27

fatálneho

 

 

 

(0,22; 1,21)

(0,09; 0,80)

konca

 

 

 

 

 

Úmrtie

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28

0,45

súvisiace

 

 

 

(0,06; 1,37)

(0,12; 1,71)

s VTE

 

 

 

 

 

¥ hodnota p < 0,0001

* U pacientov s viac ako jednou príhodou prispievajúcou ku kompozitnému cieľovému ukazovateľu sa hlásila len prvá príhoda (napr. ak sa u jedinca objavila DVT a potom aj PE, hlásila sa len DVT)

† U konkrétnych jednotlivcov sa mohla objaviť viac ako jedna udalosť a mohla byť uvedená v obidvoch klasifikáciách.

Účinnosť apixabanu na prevenciu rekurentnej VTE sa naprieč podskupinami zahŕňajúcimi vek, pohlavie, BMI a funkciu obličiek zachovala.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bezpečnosti bolo závažné krvácanie počas obdobia liečby. Výskyt závažného krvácania pri obidvoch dávkach apixabanu sa v štúdii štatisticky neodlišoval od placeba. Neobjavil sa žiadny štatisticky významný rozdiel vo výskyte závažného + CRNM krvácania, nezávažného krvácania a všetkých krvácaní medzi pacientami liečenými 2,5 mg apixabanu dvakrát denne a pacientami užívajúcimi placebo (pozri tabuľku 13).

Tabuľka 13:

Výsledky krvácania v štúdii AMPLIFY-EXT

 

 

 

Apixaban

Apixaban

Placebo

 

Relatívne riziko (95 % IS)

 

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

 

Apix 2,5 mg

Apix 5,0 mg

 

(N = 840)

(N = 811)

(N = 826)

 

oproti placebu

oproti placebu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Závažné

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

 

0,49

0,25

 

 

 

 

 

(0,09; 2,64)

(0,03; 2,24)

 

 

 

 

 

 

 

Závažné +

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

 

1,20

1,62

CRNM

 

 

 

 

(0,69; 2,10)

(0,96; 2,73)

 

 

 

 

 

 

 

Nezávažné

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

 

1,26

1,70

 

 

 

 

 

(0,91; 1,75)

(1,25; 2,31)

 

 

 

 

 

 

 

Všetky

94 (11,2)

121 (14,9)

74 (9,0)

 

1,24

1,65

 

 

 

 

 

(0,93; 1,65)

(1,26; 2,16)

 

 

 

 

 

 

 

Posudzované závažné ISTH gastrointestinálne krvácanie sa objavilo u 1 (0,1 %) pacienta liečeného apixabanom v dávke 5 mg dvakrát denne, v dávke 2,5 mg dvakrát denne sa táketo krvácanie neobjavilo u žiadneho pacienta a objavilo sa u 1 (0,1 %) pacienta užívajúceho placebo.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Eliquisom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v prípade venóznej alebo arteriálnej embólie a trombózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absolútna biologická dostupnosť apixabanu je približne 50 % pri dávkach do 10 mg. Apixaban sa absorbuje rýchlo s maximálnymi koncentráciami (cmax) objavujúcimi sa 3 až 4 hodiny po užití tablety. Pri dávke 10 mg užitie s jedlom neovplyvňuje AUC alebo cmax. Apixaban sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Apixaban vykazuje lineárnu farmakokinetiku so zvyšovaním expozície priamo úmerne k dávke pri perorálnych dávkach do 10 mg. Pri dávkach ( 25 mg apixaban vykazuje disolučne limitovanú absorpciu so zníženou biologickou dostupnosťou. Parametre expozície apixabanu vykazujú nízku až strednú variabilitu. čo sa odráža v inraindividuálnej (~ 20 % CV) a interindividuálnej variabilite

(~ 30 % CV).

Po podaní 10 mg apixabanu perorálne vo forme 2 rozdrvených 5 mg tabliet rozpustených v 30 ml vody bola expozícia porovnateľná s expozíciou po perorálnom podaní 2 celých 5 mg tabliet. Po podaní 10 mg apixabanu perorálne vo forme 2 rozdrvených 5 mg tabliet rozmiešaných v 30 g jablčného pyré bola Cmax o 20 % nižšia a AUC o 16 % nižšia v porovnaní s podaním 2 celých 5 mg tabliet. Zníženie expozície sa nepovažuje za klinicky relevantné.

Po podaní rozdrvenej 5 mg tablety apixabanu rozpustenej v 60 ml D5W a podanej cez nazogastrickú trubicu bola expozícia podobná ako expozícia pozorovaná v iných klinických štúdiách zahŕňajúcich zdravých jedincov dostávajúcich jednorazovú dávku apixabanu 5 mg perorálne.

Na základe predpokladaného farmakokinetického profilu apixabanu v závislosti od dávky sú výsledky biologickej dostupnosti z vykonaných štúdií použiteľné pri nižších dávkach apixabanu.

Distribúcia

Väzba na plazmatické proteíny u ľudí je približne 87 %. Distribučný objem (Vss) je približne 21 litrov.

Biotransformácia a eliminácia

Apixaban má viacero spôsobov eliminácie. Z podanej dávky apixabanu u ľudí sa približne 25 % mení na metabolity, väčšina metabolitov sa vylučuje stolicou. Renálna exkrécia apixabanu tvorí približne 27 % celkového klírensu. V klinických a predklinických štúdiách sa pozorovali ďalšie spôsoby exkrécie – biliárna a priama intestinálna.

Apixaban má celkový klírens okolo 3,3 l/h a eliminačný polčas približne 12 hodín.

O-demetylácia a hydroxylácia na mieste 3-oxopiperidinylu sú hlavnými miestami biotransformácie. Apixaban sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A4/5, s miernym prispením CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 a 2J2. V ľudskej plazme je najdôležitejšou zložkou nezmenený apixaban bez prítomnosti aktívnych cirkulujúcich metabolitov. Apixaban je substrátom transportných proteínov, P-gp a proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP).

Porucha funkcie obličiek

Nepozoroval sa žiadny vplyv porušenej funkcie obličiek na maximálnu plazmatickú koncentráciu apixabanu. Stanovením klírensu kreatinínu sa zistilo, že zvýšenie expozície apixabanu korelovalo so znížením funkcie obličiek. U jedincov s ľahkým (klírens kreatinínu 51 – 80 ml/min), stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30 – 50 ml/min) a ťažkou (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) poruchou

funkcie obličiek sa plazmatické koncentrácie (AUC) apixabanu, v porovnaní s jedincami s normálnym

klírensom kreatinínu, zvýšili o 16, 29 a 44 % v uvedenom poradí. Porucha funkcie obličiek nemala žiadny evidentný vplyv na vzťah medzi plazmatickou koncentráciou apixabanu a anti-FXa aktivitou.

U osôb s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (end-stage renal disease - ESRD) sa AUC apixabanu zvýšila o 36 %, keď sa podávala jednorazová dávka apixabanu 5 mg bezprostredne po hemodialýze v porovnaní s AUC pozorovanou u osôb s normálnou funkciou obličiek. Hemodialýza, ktorá začala dve hodiny po podaní jednorazovej dávky 5 mg apixabanu, znížila AUC apixabanu o 14 % u týchto pacientov s ESRD, čo zodpovedá klírensu apixabanu dialýzou 18 ml/min. Preto je

nepravdepodobné, že by hemodialýza bola účinným prostriedkom pri liečbe predávkovania apixabanu.

Porucha funkcie pečene

V štúdii, ktorá porovnávala 8 jedincov s ľahkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 (n = 6) a 6 (n = 2)) a 8 jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo–Pughovo skóre B 7 (n = 6) a 8 (n = 2)) so 16 zdravými jedincami kontrolnej skupiny sa farmakokinetika

a farmakodynamika dávky 5 mg apixabanu u jedincov s poruchou funkcie pečene nezmenila. Zmeny v anti-FXa aktivite a INR boli medzi jedincami s ľahkým až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a zdravými jedincami porovnateľné.

Starší pacienti

Starší pacienti (nad 65 rokov) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie ako mladší pacienti s priemernými hodnotami AUC vyššími približne o 32 % a žiadny rozdiel v Cmax.

Pohlavie

Expozícia apixabanu bola približne o 18 % vyššia u žien ako u mužov.

Etnický pôvod a rasa

Výsledky v štúdiách fázy I neukázali odlíšiteľné rozdiely vo farmakokinetike medzi belochmi, aziatmi a černochmi. Závery z analýzy farmakokinetiky u pacientov, ktorým sa podal apixaban boli zvyčajne konzistentné s výsledkami fázy I.

Telesná hmotnosť

V porovnaní s expozíciou apixabanu u jedincov s telesnou hmotnosťou 65 až 85 kg, u jedincov s telesnou hmotnosťou > 120 kg bola expozícia apixabanu približne o 30 % nižšia a u jedincov s hmotnosťou < 50 kg bola expozícia približne o 30 % vyššia.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Vzťah farmakokinetiky/farmakodynamiky (FK/FD) medzi koncentráciou apixabanu v plazme

a niekoľkými farmakodynamickými koncovými ukazovateľmi (anti-FXa aktivita, INR, PT, aPTT) sa hodnotil po podaní širokého rozpätia dávok (0,5 – 50 mg). Vzťah medzi koncentráciou apixabanu

v plazme a anti-FXa aktivitou sa najlepšie popísal lineárnym modelom. Vzťah FK/FD pozorovaný u pacientov bol konzistentný s výsledkami u zdravých jedincov.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, fertility a embryo-fetálneho vývoja a juvenilnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Najvýznamnejšie pozorované účinky v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní boli také, ktoré súviseli s farmakologickým pôsobením apixabanu na koagulačné parametre krvi. V štúdiách toxicity sa zistilo malé až žiadne zvýšenie tendencie ku krvácavosti. Keďže to môže byť spôsobené nižšou citlivosťou druhov použitých predklinických štúdiách v porovnaní s ľuďmi, pri extrapolácii na ľudí sa má tento výsledok interpretovať s opatrnosťou.

6.FARAMCEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Bezvodá laktóza

Mikrokryštalická celulóza (E 460)

Sodná soľ kroskarmelózy

Nátriumlaurylsulfát

Magnéziumstearát (E 470b)

Filmový obal: Monohydrát laktózy Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Triacetín (E 1518)

Žltý oxid železitý (E 172)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Blistre ALU-PVC/PVdC. Škatuľky po 10, 20, 60, 168 a 200 filmom obalených tabliet.

Perforované ALU-PVC/PVdC blistre s oddelenými jednotlivými dávkami s obsahom 60 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,

Uxbridge Business Park, Sanderson Road,Uxbridge, Middlesex

UB8 1DH

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/11/691/001

EU/1/11/691/002

EU/1/11/691/003

EU/1/11/691/004

EU/1/11/691/005

EU/1/11/691/013

EU/1/11/691/015

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. máj 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. január 2016

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Eliquis 5 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg apixabanu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá 5 mg filmom obalená tableta obsahuje 102,86 mg laktózy (pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Ružové, oválne tablety na jednej strane označené „894“ a „5“ na strane druhej.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia mozgovej príhody a systémovej embólie u dospelých pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (non-valvular atrial fibrillation - NVAF) s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi, ako napríklad prekonaná cievna mozgová príhoda alebo tranzitórny ischemický atak (TIA); vek

≥ 75 rokov; hypertenzia, diabetes mellitus; symptomatické srdcové zlyhanie (NYHA trieda ≥ II).

Liečba hlbokej venóznej trombózy (deep vein thrombosis, DVT) a pľúcnej embólie (PE) a prevencia rekurentnej DVT a PE u dospelých (hemodynamicky nestabilní pacienti s PE, pozri časť 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Prevencia mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (NVAF)

Odporúčaná dávka je 5 mg apixabanu, ktorá sa užíva perorálne dvakrát denne.

Zníženie dávky

U pacientov s NVAF a minimálne s dvoma nasledujúcimi charakteristikami: vek ≥ 80 rokov, telesná hmotnosť ≤ 60 kg alebo sérový kreatinín ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) je odporúčaná dávka apixabanu 2,5 mg užívaná perorálne dvakrát denne.

Liečba má pokračovať dlhodobo.

Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt)

Odporúčaná dávka apixabanu na liečbu akútnej DVT a liečbu PE je 10 mg užívaných perorálne dvakrát denne počas prvých 7 dní, po ktorých nasleduje 5 mg užívaných perorálne dvakrát denne. Na základe dostupných lekárskych odporúčaní sa má krátke trvanie liečby (minimálne 3 mesiace) zakladať na prítomnosti dočasných rizikových faktorov (napr. chirurgický zákrok v nedávnej minulosti, trauma, imobilizácia).

Odporúčaná dávka apixabanu na prevenciu rekurentnej DVT a PE je 2,5 mg užívaných perorálne dvakrát denne. Ak sa indikuje na prevenciu rekurentnej DVT a PE, dávka 2,5 mg dvakrát denne sa má

začať podávať po ukončení 6-mesačnej liečby apixabanom dávkou 5 mg dvakrát denne alebo iným antikoagulantom, ako je to vyznačené v tabuľke 1 nižšie (pozri tiež časť 5.1).

Tabuľka 1:

 

Dávkovací režim

Maximálna denná

 

 

dávka

Liečba DVT alebo PE

10 mg dvakrát denne počas prvých

20 mg

 

7 dní,

 

 

po ktorých nasleduje 5 mg dvakrát

10 mg

 

denne

 

Prevencia rekurentnej DVT

2,5 mg dvakrát denne

5 mg

a/alebo PE po ukončení 6-

 

 

mesačnej liečby DVT alebo PE

 

 

Dĺžka trvania celkovej liečby má byť individuálne nastavená po starostlivom zhodnotení prínosu liečby oproti riziku krvácania (pozri časť 4.4).

Vynechanie dávky

Ak sa vynechá dávka, pacient má užiť Eliquis okamžite a potom pokračovať v užívaní dvakrát denne ako predtým.

Zmena liečby

Zmena liečby z parenterálnych antikoagulancií na Eliquis (a naopak) sa môže uskutočniť pri ďalšej plánovanej dávke (pozri časť 4.5). Tieto lieky sa nemajú podávať súbežne.

Zmena liečby antagonistom vitamínu K (VKA) na Eliquis

Pri zmene liečby z antagonistu vitamínu K (VKA) na Eliquis sa má prerušiť liečba warfarínom alebo iná liečba s VKA a liečba Eliquisom sa má začať vtedy, keď je medzinárodný normalizovaný index (INR) < 2.

Zmena liečby z Eliquisu na liečbu VKA

Pri zmene liečby z Eliquisu na liečbu VKA sa má pokračovať v podávaní Eliquisu minimálne 2 dni po začatí liečby VKA. Po 2 dňoch súčasného podávania Eliquisu s liečbou VKA, sa má vyšetriť INR pred ďalšou plánovanou dávkou Eliquisu. Súčasné podávanie Eliquisu a liečby VKA má pokračovať, dokiaľ sa nedosiahne hodnota INR ≥ 2.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa odporúčajú nasledujúce úpravy dávky:

-na prevenciu VTE pri elektívnom chirurgickom zákroku na výmenu bedrového alebo kolenného kĺbu (VTEp), na liečbu DVT, liečbu PE a prevenciu rekurentnej DVT a PE (VTEt) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

-na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF a u pacientov so sérovým kreatinínom ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l), čo súvisí s vekom ≥ 80 rokov alebo telesnou hmotnosťou ≤ 60 kg, je potrebné zníženie dávky opísané vyššie. V neprítomnosti ostatných kritérií na zníženie dávky (vek, telesná hmotnosť) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Na pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/mm) sa vzťahujú nasledujúce odporúčania (pozri časti 4.4 a 5.2):

- na liečbu DVT, liečbu PE a prevenciu rekurentnej DVT a PE (VTEt) sa má apixaban používať s opatrnosťou;

- na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF, pacienti majú dostávať nižšiu dávku apixabanu 2,5 mg dvakrát denne.

U pacientov s klírensom kreatinínu < 15 ml/min alebo u pacientov podstupujúcich dialýzu nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti, preto sa apixaban u týchto pacientov neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Eliquis je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania (pozri časť 4.3).

Neodporúča sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).

U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A alebo B) sa má používať s opatrnosťou. U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa úprava dávky nevyžaduje (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pacienti so zvýšenou hladinou pečeňových enzýmov alanínaminotransferázy (ALT)/aspartátaminotransferázy (AST) > 2 x ULN (ULN – upper limit of normal, horná hranica referenčného rozpätia) alebo celkového bilirubínu ≥ 1,5 x ULN boli vylúčení z klinických štúdií. Preto sa má Eliquis u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2). Pred začatím liečby Eliquisom sa má uskutočniť vyšetrenie funkcie pečene ako súčasť štandardného klinického hodnotenia.

Telesná hmotnosť

VTEt – Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časti 4.4 a 5.2).

NVAF – Úprava dávky sa nevyžaduje, pokiaľ nevyhovuje kritériám pre zníženie dávky (pozri Zníženie dávky na začiatku časti 4.2).

Pohlavie

Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

VTEt – Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časti 4.4 a 5.2).

NVAF – Úprava dávky sa nevyžaduje, pokiaľ nevyhovuje kritériám pre zníženie dávky (pozri Zníženie dávky na začiatku časti 4.2).

Kardioverzia (NVAF)

Pacienti môžu apixaban užívať aj počas kardioverzie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Eliquisu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov sa nestanovila. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Eliquis sa má prehltnúť a zapiť vodou, s jedlom alebo bez jedla.

Pacienti, ktorí nedokážu prehltnúť celé tablety, môžu tablety Eliquisu rozdrviť a rozpustiť vo vode, v 5 % dextróze vo vode (D5W) alebo v jablčnom džúse alebo rozmiešať v jablčnom pyré a ihneď vypiť (pozri časť 5.2). Alternatívne sa tablety Eliquisu môžu rozdrviť a rozpustiť v 60 ml vody alebo

D5W a ihneď podať cez nazogastrickú trubicu (pozri časť 5.2). Rozdrvené tablety Eliquisu sú stabilné vo vode, D5W, jablčnom džúse a jablčnom pyré do 4 hodín.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Aktívne klinicky významné krvácanie.

Ochorenie pečene spojené s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania (pozri časť 5.2).

Lézia alebo ochorenie, ak sa považuje za významný rizikový faktor závažné krvácanie. To môže zahŕňať súčasnú alebo nedávnu gastrointestinálnu ulceráciu, prítomnosť malígnych novotvarov s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo chrbtice, nedávny chirurgický zákrok na mozgu, mieche alebo očiach, nedávnu intrakraniálnu hemorágiu, známe alebo suspektné ezofagálne varixy, artériovenózne malformácie, vaskulárne aneuryzmy alebo významné intraspinálne alebo intracerebrálne vaskulárne abnormality.

Súbežná liečba s akoukoľvek inou antikoagulačnou látkou napr. nefrakcionovaným heparínom (unfractionated heparin - UFH), heparínmi s nízkou molekulárnou hmotnosťou (enoxaparín, dalteparín atď.), derivátmi heparínu (fondaparín atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, rivaroxaban, dabigatran atď.) okrem špecifických okolností vyžadujúcich zmenu antikoagulačnej liečby (pozri časť 4.2) alebo keď sa UFH podáva v dávkach potrebných na udržanie priechodného centrálneho žilového alebo arteriálneho katétra (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Riziko krvácania

Tak ako pri iných antikoagulanciách, aj pri podávaní Eliquisu je potrebné pacientov pozorne sledovať pre príznaky krvácania. V prípadoch, kde je zvýšené riziko krvácania sa odporúča opatrnosť. Ak sa objaví závažné krvácanie, podávanie Eliquisu sa má prerušiť (pozri časti 4.8 a 4.9).

Hoci si liečba apixabanom nevyžaduje pravidelné monitorovanie expozície, kalibrovaný kvantitatívny test na anti-faktor Xa môže byť užitočný vo výnimočných situáciách, kedy znalosť expozície apixabanu môže pomôcť kvalifikovanému klinickému rozhodnutiu, napr. predávkovanie a urgentný chirurgický výkon (pozri časť 5.1).

Interakcia s inými liekmi ovplyvňujúcimi hemostázu

Z dôvodu zvýšeného rizika krvácania je súbežná liečba inými antikoagulanciami kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Súbežné používanie Eliquisu s protidoštičkovými liečivami zvyšuje riziko krvácania (pozri časť 4.5).

Opatrnosť je nutná, ak sú pacienti súbežne liečení nesteroidnými antiflogistikami (non-steroidal anti- inflammatory drugs, NSAIDs), vrátane kyseliny acetylsalicylovej.

Po chirurgickom zákroku sa neodporúča použiť iné inhibítory agregácie krvných doštičiek súbežne s Eliquisom (pozri časť 4.5).

U pacientov s atriálnou fibriláciou a ochoreniami, ktoré si vyžadujú protidoštičkovú liečbu jednou alebo dvoma liečivami, sa majú starostlivo posúdiť potenciálne prínosy a potenciálne riziká pred kombinovaním tejto liečby s Eliquisom.

V klinickom skúšaní u pacientov s atriálnou fibriláciou zvýšilo súbežné použitie ASA riziko závažného krvácania pri apixabane z 1,8 % za rok na 3,4 % za rok a zvýšilo riziko krvácania pri warfaríne z 2,7 % za rok na 4,6 % za rok. V tomto klinickom skúšaní bolo obmedzené (2,1 %) použitie súbežnej duálnej protidoštičkovej liečby.

V klinickom skúšaní u vysokorizikových pacientov po akútnom koronárnom syndróme charakterizovaných viacerými srdcovými a nesrdcovými komorbiditami, ktorí dostávali ASA alebo kombináciu ASA a klopidogrelu, sa zaznamenalo významné zvýšenie rizika ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) závažného krvácania pri apixabane (5,13 % za rok)

v porovnaní s placebom (2,04 % za rok).

Použitie trombolytík na liečbu akútnej ischemickej mozgovej príhody.

S použitím trombolytík na liečbu akútnej ischemickej mozgovej príhody u pacientov, ktorým sa podáva apixaban, existujú len veľmi obmedzené skúsenosti.

Pacienti s protetickými srdcovými chlopňami

Bezpečnosť a účinnosť Eliquisu sa neskúmali u pacientov s protetickými srdcovými chlopňami s atriálnou fibriláciou alebo bez nej. Z tohto dôvodu sa u týchto pacientov použitie Eliquisu neodporúča.

Chirurgický zákrok a invazívne procedúry

Eliquis sa má vysadiť najmenej 48 hodín pred elektívnym chirurgickým zákrokom alebo invazívnymi procedúrami so stredným alebo vysokým rizikom krvácania. To zahŕňa zákroky, pre ktoré nemožno vylúčiť pravdepodobnosť klinicky významného krvácania alebo pre ktoré by bolo riziko krvácania neprípustné.

Eliquis sa má vysadiť najmenej 24 hodín pred elektívnym chirurgickým zákrokom alebo invazívnymi procedúrami s nízkym rizikom krvácania. To zahŕňa zákroky, pri ktorých sa očakáva akékoľvek minimálne alebo ľahko zvládnuteľné krvácanie v nekritickým miestach.

Ak chirurgický zákrok alebo invazívne procedúry nie je možné odložiť, je potrebná primeraná opatrnosť s prihliadnutím na zvýšené riziko krvácania. Toto riziko krvácania sa má zvážiť oproti naliehavosti zákroku.

Eliquis sa môže znovu nasadiť čo najskôr po invazívnej procedúre alebo chirurgickom zákroku za podmienky, že to dovolí klinický stav a ak je ustálená primeraná hemostáza (informácie o kardioverzii pozri časť 4.2).

Dočasné prerušenie liečby

Prerušenie podávania antikoagulancií, vrátane Eliquisu, pre aktívne krvácanie, elektívny chirurgický zákrok alebo invazívne procedúry, vystavuje pacientov zvýšenému riziku trombózy. Prerušeniam liečby sa má zabrániť a ak sa musí z akéhokoľvek dôvodu podávanie antikoagulancií a Eliquisu dočasne prerušiť, liečba sa má čo najskôr znovu nasadiť.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE alebo pacienti, u ktorých sa vyžaduje trombolýza alebo pľúcna embolektómia

Eliquis sa neodporúča ako alternatíva k nefrakcionovanému heparínu u pacientov s pľúcnou embóliou, ktorí sú hemodynamicky nestabilní alebo môžu podstúpiť trombolýzu alebo pľúcnu embolektómiu, pretože sa bezpečnosť a účinnosť apixabanu v týchto klinických situáciách nestanovili.

Pacienti s aktívnou formou rakoviny

Účinnosť a bezpečnosť apixabanu pri liečbe DVT, liečbe PE a na prevenciu rekurentnej DVT a PE (VTEt) u pacientov s aktívnou formou rakoviny neboli stanovené.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Obmedzené klinické údaje naznačujú, že plazmatické koncentrácie apixabanu sú zvýšené u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min), ktoré môže viesť

k zvýšenému riziku krvácania. Na liečbu DVT, liečbu PE a prevenciu rekurentnej DVT a PE (VTEt) apixaban používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) (pozri časti 4.2 a 5.2).

Na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF majú pacienti

s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) a pacienti so sérovou hladinou kreatinínu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) súvisiacou s vekom ≥ 80 rokov alebo telesnou hmotnosťou

≤ 60 kg dostávať nižšiu dávku apixabanu 2,5 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).

U pacientov s klírensom kreatinínu ≤ 15 ml/min alebo u pacientov podstupujúcich dialýzu neexistujú žiadne klinické skúsenosti, preto sa apixaban neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Starší pacienti

Zvyšujúci sa vek môže zvýšiť riziko krvácania (pozri časť 5.2).

Tiež súbežné podávanie Eliquisu s ASA u starších pacientov sa má používať opatrne z dôvodu potenciálne vyššieho rizika krvácania.

Telesná hmotnosť

Nízka telesná hmotnosť (< 60 kg) môže zvýšiť riziko krvácania (pozri časť 5.2).

Pacieti s poruchou funkcie pečene

Eliquis je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania (pozri časť 4.3).

Neodporúča sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A alebo B) sa má používať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacienti so zvýšenou hladinou pečeňových enzýmov (ALT/AST > 2 x ULN) alebo celkového bilirubínu ≥ 1,5 x ULN boli vylúčení z klinických štúdií. Preto sa má Eliquis u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 5.2). Pred začatím liečby Eliquisom sa má uskutočniť vyšetrenie funkcie pečene ako súčasť štandardného klinického hodnotenia.

Interakcia s inhibítormi cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a P-glykoproteínu (P-gp) Použitie Eliquisu sa neodporúča u pacientov súbežne užívajúcich systémovú liečbu silnými

inhibítormi CYP3A4 a P-gp, ako azolové antimykotiká (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol) a inhibítory HIV proteáz (napr. ritonavir). Tieto liečivá môžu zvýšiť expozíciu apixabanu dvojnásobne (pozri časť 4.5), v prítomnosti ďalších faktorov, ktoré zvyšujú expozíciu apixabanu (napr. ťažká porucha funkcie obličiek), ešte viac.

Interakcia s induktormi CYP3A4 a P-gp

Súbežné použitie Eliquisu so silnými induktormi CYP3A4 a P-gp (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný) môže viesť k ~50 % zníženiu expozície apixabanu. V klinickom skúšaní u pacientov s atriálnou fibriláciou sa pozorovala znížená účinnosť

a vyššie riziko krvácania v porovnaní so samotným podaním apixabanu, ak sa apixaban podával spolu so silnými induktormi CYP3A4 a zároveň P-gp.

Na pacientov užívajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 a aj P-gp sa vzťahujú nasledujúce odporúčania (pozri časť 4.5):

-na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF a na prevenciu rekurentnej DVT a PE sa má apixaban používať s opatrnosťou,

-na liečbu DVT a liečbu PE sa apixaban nemá používať, pretože sa účinnosť môže oslabiť.

Laboratórne parametre

Parametre zrážavosti [napr. protrombínový čas (prothrombin time,PT), INR a aktivovaný čiastočný tromboplastínový čas (activated partial thromboplastin time, aPTT)] sú ovplyvnené tak, ako sa predpokladá podľa mechanizmu účinku apixabanu. Zmeny pozorované v týchto testoch zrážavosti pri očakávaných terapeutických dávkach sú malé a podliehajú vysokému stupňu variability (pozri časť 5.1).

Informácie o pomocných látkach

Eliquis obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Inhibítory CYP3A4 a P-gp

Súbežné podávanie apixabanu s ketokonazolom (400 mg jedenkrát denne), silným inhibítorom CYP3A4 a P-gp, viedlo ku dvojnásobnému zvýšeniu priemernej AUC apixabanu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej cmax apixabanu.

Použitie Eliquisu sa neodporúča u pacientov, ktorým súbežne podáva systémová liečba silnými inhibítormi CYP3A4 a P-gp, ako azolové antimykotiká (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a pozakonazol) a inhibítory HIV proteáz (napr. ritonavir) (pozri časť 4.4).

Predpokladá sa, že liečivá, ktoré sa nepovažujú za silné inhibítory CYP3A4 ani P-gp (napr. diltiazem, naproxén, amiodaron, verapamil, chinidín) zvyšujú plazmatickú koncentráciu apixabanu v menšom rozsahu. Napríklad Diltiazem (360 mg jedenkrát denne), ktorý sa považuje za stredne silný inhibítor CYP3A4 a slabý inhibítor P-gp, viedol k 1,4-násobnému zvýšeniu priemernej AUC apixabanu a 1,3- násobnému zvýšeniu cmax. Naproxén (jednorazová dávka 500 mg), inhibítor P-gp, ale nie inhibítor CYP3A4, viedol k 1,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej cmax apixabanu. Pri súbežnom podávaní s menej silnými inhibítormi CYP3A4 a/alebo P-gp sa úprava dávky nevyžaduje.

Induktory CYP3A4 a P-gp

Súbežné podávanie apixabanu s rifampicínom, silným induktorom CYP3A4 a P-gp, viedlo k približne 54 % zníženiu priemernej AUC a 42 % zníženiu priemernej cmax apixabanu. Súbežné používanie apixabanu s inými silnými induktormi CYP3A4 a P-gp (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný) môže tiež viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií apixabanu. Pri súbežnej liečbe takýmito liekmi sa nevyžaduje úprava dávky apixabanu, avšak u pacientov užívajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 a aj P-gp sa má apixaban na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF a na prevenciu rekurentnej DVT a PE používať s opatrnosťou. Apixaban sa neodporúča na liečbu DVT a PE u pacientov užívajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 a P-gp, pretože sa účinnosť môže oslabiť (pozri časť 4.4).

Antikoagulanciá, inhibítory agregácie trombocytov a NSAIDs

Z dôvodu zvýšeného rizika krvácania je súbežná liečba inými antikoagulanciami kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Po kombinovanom podaní enoxaparínu (v jednorazovej dávke 40 mg) s apixabanom (v jednorazovej dávke 5 mg) sa pozoroval aditívny účinok na aktivitu anti-faktora Xa.

Keď sa apixaban podal súbežne s 325 mg ASA jedenkrát denne, farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie neboli zjavné.

Súbežné podanie apixabanu s klopidogrelom (75 mg jedenkrát denne) alebo s kombináciou 75 mg klopidogrelu a 162 mg ASA jedenkrát denne alebo s prasugrelom (60 mg, po ktorých nasledovalo 10 mg jedenkrát denne) v klinických štúdiách fázy I nevykazovalo významný vzostup v čase krvácania ani ďalšiu inhibíciu agregácie trombocytov v porovnaní s podaním protidoštičkových látok bez apixabanu. Vzostupy testov zrážavosti (PT, INR a aPTT) sa zhodovali s účinkami samotného apixabanu.

Naproxén (500 mg), inhibítor P-gp, spôsobil 1,5-násobné zvýšenie priemernej AUC a 1,6-násobné zvýšenie cmax apixabanu. Korešpondujúce zvýšenia v testoch zrážavosti sa pozorovali pri apixabane. Nepozorovali sa zmeny v účinku naproxénu na agregáciu trombocytov indukovanú kyselinou arachidónovou a po súbežnom podaní apixabanu s naproxénom sa nepozorovalo predĺženie času krvácania.

Napriek týmto zisteniam sa môžu vyskytnúť jedinci so silnejšou farmakodynamickou odpoveďou na súbežné podávanie protidoštičkových látok s apixabanom. Pri súbežnom podávaní Eliquisu s NSAIDs

(vrátane kyseliny acetylsalicylovej) je potrebná opatrnosť, pretože tieto lieky obvykle zvyšujú riziko krvácania. Významné zvýšenie rizika krvácania bolo hlásené v prípade trojkombinácie apixabanu, ASA a klopidogrelu v klinickej štúdii u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (pozri časť 4.4).

Lieky spájané s ťažkým krvácaním sa neodporúčajú užívať súbežne s Eliquisom: trombolytiká, antagonisty receptora GPIIb/IIIa, tienopyridíny (napr. klopidogrel), dipyridamol, dextrán a sulfinpyrazón.

Iné súbežné liečby

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie pri súbežnom podávaní apixabanu s atenololom alebo famotidínom. Súbežné podávanie 10 mg apixabanu so 100 mg atenololu nemalo klinicky významný účinok na farmakokinetiku apixabanu. Po súbežnom podaní týchto dvoch liečiv bola priemerná AUC apixabanu nižšia o 15 % a cmax nižšia 18 %, ako keď sa podali samostatne. Podanie 10 mg apixabanu so 40 mg famotidínu nemalo žiadny účinok na AUC alebo cmax apixabanu.

Účinok apixabanu na iné lieky

Štúdie in vitro preukázali, že apixaban nemá žiadny inhibičný účinok na aktivitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 alebo CYP3A4 (IC50 > 45 (M) a má slabý inhibičný účinok na aktivitu CYP2C19 (IC50 > 20 (M) pri koncentráciách, ktoré sú významne väčšie ako najvyššie plazmatické koncentrácie pozorované u pacientov. Apixaban neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 pri koncentrácii do 20 (M. Preto sa neočakáva, že by apixaban ovplyvňoval metabolický klírens súbežne podaných liekov, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami. Apixaban nie je významným inhibítorom P-gp.

V štúdiách so zdravými jedincami (pozri nižšie), apixaban významne nemenil farmakokinetiku digoxínu, naproxénu alebo atenololu.

Digoxín

Súbežné podanie apixabanu (20 mg jedenkrát denne) a digoxínu (0,25 mg jedenkrát denne), substrátu P-gp, neovplyvnilo AUC alebo cmax digoxínu. Preto apixaban neinhibuje transport substrátu sprostredkovaného P-gp.

Naproxén

Súbežné podanie jednorazovej dávky apixabanu (10 mg) a naproxénu (500 mg), bežne používaného NSAID, nemalo žiadny účinok na AUC alebo cmax naproxénu.

Atenolol

Súbežné podanie jednorazovej dávky apixabanu (10 mg) a atenololu (100 mg), bežného betablokátora, nezmenilo farmakokinetiku atenololu.

Aktívne uhlie

Podanie aktívneho uhlia znižuje expozíciu apixabanu (pozri časť 4.9).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití apixabanu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nenaznačujú priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity. Neodporúča sa užívať apixaban počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe či sa apixaban alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné údaje u zvierat preukázali vylučovanie apixabanu do mlieka. V mlieku potkanov sa zistil vysoký pomer hladiny apixabanu v mlieku voči plazme (cmax okolo 8, AUC okolo 30), pravdepodobne z dôvodu aktívneho transportu do mlieka. Riziko pre novorodencov a dojčatá nemožno vylúčiť.

Musí sa rozhodnúť, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu apixabanom.

Fertilita

Štúdie na zvieratách, ktorým sa podával apixaban, nepreukázali žiadny účinok na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Eliquis nemá, alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť apixabanu sa skúmala v 4 klinických štúdiách fázy III zahŕňajúcich viac ako

15 000 pacientov: viac ako 11 000 pacientov v štúdiách NVAF a viac ako 4 000 pacientov v štúdiách liečby VTE (VTEt) počas priemernej celkovej expozície 1,7 rokov a 221 dní (pozri časť 5.1).

Častými nežiaducimi reakciami bolo krvácanie, kontúzia, epistaxa a hematóm (profil nežiaducich reakcií a frekvencie podľa indikácie, pozri v tabuľke 2).

V štúdiách NVAF bol celkový výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s krvácaním pri apixabane 24,3 % v štúdii apixabanu oproti warfarínu a 9,6 % v štúdii s apixabanom oproti kyseline acetylsalicylovej. V štúdii apixabanu oproti warfarínu bol výskyt závažných ISTH krvácaní gastrointestinálneho traktu (zahŕňajúcich hornú časť GI, dolnú časť GI a rektálne krvácanie) pri apixabane 0,76 %/rok. Výskyt závažného intraokulárneho ISTH krvácania bol pri apixabane 0,18 %/rok.

V štúdiách VTEt bol celkový výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s krvácaním pri apixabane 15,6 % v štúdii apixabanu oproti enoxaparínu/warfarínu a 13,3 % v štúdii apixabanu oproti placebu (pozri časť 5.1).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Tabuľka 2 uvádza nežiaduce reakcie zoradené do skupín podľa orgánových systémov a podľa frekvencie vyjadrenej nasledujúcimi kategóriami: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov) pre NVAF a VTEt.

Tabuľka 2

Trieda orgánových systémov

Prevencia cievnej mozgovej príhody

Liečba DVT

 

a systémovej embólie u dospelých

a PE a prevencia

 

pacientov s NVAF s jedným alebo

rekurentnej

 

viacerými rizikovými faktormi (NVAF)

DVT a PE

 

 

(VTEt)

Poruchy imunitného systému

 

 

Precitlivenosť, alergický edém a

Menej časté

-

anafylaxia

 

 

Pruritus

Menej časté

Menej časté*

Poruchy nervového systému

 

 

 

 

 

Krvácanie do mozgu

Menej časté

Zriedkavé

Poruchy oka

 

 

 

 

 

Krvácanie do oka (vrátane

Časté

Menej časté

spojovkového krvácania)

 

 

Poruchy ciev

 

 

 

 

 

Krvácanie, hematómy

Časté

Časté

Intraabdominálne krvácanie

Menej časté

-

Trieda orgánových systémov

Prevencia cievnej mozgovej príhody

Liečba DVT

 

a systémovej embólie u dospelých

a PE a prevencia

 

pacientov s NVAF s jedným alebo

rekurentnej

 

viacerými rizikovými faktormi (NVAF)

DVT a PE

 

 

(VTEt)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

 

Epistaxa

Časté

Časté

Hemoptýza

Menej časté

Menej časté

Krvácanie do respiračného traktu

Zriedkavé

Zriedkavé

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

 

 

Gastrointestinálne krvácanie

Časté

Časté

Hemoroidálne krvácanie, krvácanie

Menej časté

-

z úst

 

 

Hematochézia

Menej časté

Menej časté

Rektálne krvácanie, gingiválne

Časté

Časté

krvácanie

 

 

Retroperitoneálne krvácanie

Zriedkavé

-

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

 

Kožná vyrážka

Menej časté

-

Poruchy obličiek a močových ciest

 

 

 

 

 

Hematúria

Časté

Časté

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

 

 

 

 

Abnormálne vaginálne krvácanie,

Menej časté

Menej časté

urogenitálne krvácanie

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

 

 

Krvácanie v mieste aplikácie

Menej časté

-

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

 

 

 

 

Pozitívny test na okultné krvácanie

Menej časté

Menej časté

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

 

 

 

 

Kontúzia

Časté

Časté

 

 

 

Traumatická hemorágia,

Menej časté

Menej časté

postprocedurálna hemorágia, krvácanie

 

 

v mieste incízie

 

 

* V štúdii CV185057 (dlhodobá prevencia VTE) sa nevyskytol generalizovaný pruritus

Použitie Eliquisu sa môže spájať so zvýšeným rizikom skrytého alebo otvoreného krvácania

z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu, ktoré môže vyústiť do posthemoragickej anémie. Príznaky a závažnosť sa budú líšiť podľa lokality a stupňa alebo rozsahu krvácania (pozri časti 4.4 a 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Proti Eliquisu neexistuje antidotum. Predávkovanie apixabanom môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. V prípade komplikácií spôsobených krvácaním sa musí liečba ukončiť a vyšetriť zdroj krvácania. Je potrebné zvážiť začatie vhodnej liečby, napr. chirurgickej hemostázy alebo transfúzie čerstvej zmrazenej plazmy.

V kontrolovaných klinických štúdiách sa u zdravých jedincov, ktorým sa podával apixaban perorálne v dávkach do 50 mg denne počas 3 – 7 dní (25 mg dvakrát denne (BID) počas 7 dní alebo 50 mg jedenkrát denne (od) počas 3 dni), neprejavili žiadne klinicky významné nežiaduce účinky.

U zdravých osôb znížilo podanie aktívneho uhlia 2 a 6 hodín po požití 20 mg dávky apixabanu priemernú AUC apixabanu o 50 % a 27 %, v uvedenom poradí, a nemalo žiadny vplyv na Cmax. Keď bolo aktívne uhlie podané 2 a 6 hodín po apixabane, priemerný polčas apixabanu klesol z 13,4 hodín na 5,3 hodín a 4,9 hodín, v uvedenom poradí, keď sa apixaban podal samotne. Podávanie aktívneho uhlia môže byť teda užitočné pri zvládaní predávkovania apixabanom alebo náhodného požitia.

Ak sa život ohrozujúce krvácanie nedá zvládnuť pomocou opatrení uvedených vyššie, možno zvážiť podanie koncentrátov protrombínového komplexu (prothrombin complex concentrates, PCCs) alebo rekombinantného faktora VIIa. Zrušenie farmakodynamických účinkov Eliquisu preukázané zmenami v teste na tvorbu trombínu bolo zrejmé na konci infúzie a začiatočné hodnoty boli dosiahnuté

v priebehu 4 hodín po začatí 30 minútovej infúzie 4-faktorového PCC u zdravých jedincov. Nie sú však žiadne klinické skúsenosti s použitím 4-faktorových PCCs na zastavenie krvácania

u jednotlivcov, ktorí dostali Eliquis. V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s použitím rekombinantného faktora VIIa u jedincov užívajúcich apixaban. Môže sa zvážiť opätovné dávkovanie rekombinantného faktora VIIa a titrovať ho v závislosti od zlepšenia krvácania.

V závislosti na lokálnej dostupnosti sa v prípade rozsiahleho krvácania môže zvážiť konzultácia experta na koaguláciu.

Hemodialýza znížila AUC apixabanu o 14 % u pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (ESRD), keď sa podávala jednorazová dávka apixabanu 5 mg perorálne. Preto je nepravdepodobné, že by hemodialýza bola účinným prostriedkom pri liečbe predávkovania apixabanom.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, priamy faktor Xa inhibítorov, ATC kód: B01AF02

Mechanizmus účinku

Apixaban je silný, perorálny, reverzibilný, priamy a vysoko selektívny inhibítor faktora Xa. Pre svoju antitrombotickú aktivitu si nevyžaduje antitrombín III. Apixaban inhibuje voľný a na krvnú zrazeninu viazaný faktor Xa a aktivitu protrombinázy. Apixaban nemá žiadne priame účinky na agregáciu trombocytov, ale nepriamo inhibuje agregáciu trombocytov vyvolanú trombínom. Inhibíciou faktora Xa apixaban zabraňuje tvorbe trombínu a vzniku trombu. Predklinické štúdie s apixabanom na zvieratách preukázali antitrombotický účinok v prevencii arteriálnej a venóznej trombózy v dávkach, ktoré zachovávajú (umožňujú) hemostázu.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamické účinky apixabanu reflektujú mechanizmus účinku (inhibícia FXa). V dôsledku inhibície FXa apixaban predlžuje testy zrážavosti, ako protrombínový čas (PT), INR a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT). Zmeny pozorované v týchto testoch zrážavosti v očakávaných terapeutických dávkach sú malé a podliehajú vysokému stupňu variability. Neodporúčajú sa

na hodnotenie farmakodynamických účinkov apixabanu. V teste na tvorbu trombínu znížil apixaban potenciál endogénneho trombínu, mieru tvorby trombínu v ľudskej plazme.

Apixaban vykazuje aj anti-FXa aktivitu, čo je zrejmé zo zníženia enzýmovej aktivity faktora Xa

v mnohých komerčných súpravách anti-FXa, avšak výsledky medzi jednotlivými súpravami sa líšia. Údaje z klinických štúdií sú dostupné len z chromogénneho testu Rotachrom® Heparin. Anti-FXa aktivita vykazuje blízky priamy lineárny vzťah s plazmatickou koncentráciou apixabanu,

s maximálnymi hodnotami v čase maximálnych koncentrácií apixabanu v plazme. Vzťah medzi plazmatickými koncentráciami apixabanu a anti-FXa aktivitou je približne lineárny v širokom rozpätí dávkovania apixabanu.

Tabuľka 3 zobrazuje očakávanú expozíciu v rovnovážnom stave a anti-faktorovú Xa aktivitu pre každú indikáciu. U pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení užívajúcich apixaban na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie výsledky ukazujú menej ako 1,7-násobnú fluktuáciu od maximálnej k minimálnej úrovni. U pacientov užívajúcich apixaban na liečbu DVT a PE alebo na prevenciu rekurentnej DVT a PE, výsledky ukazujú menej ako 2,2-násobnú fluktuáciu od maximálnej k minimálnej úrovni.

Tabuľka 3: Očakávaná expozícia apixabanu v rovnovážnom stave a anti-faktorová Xa aktivita

 

 

Apix.

Apix.

Apix.

Apix.

 

 

Cmax (ng/ml)

Cmin (ng/ml)

Anti-faktorová

Anti-faktorová

 

 

 

 

 

 

Xa aktivita, max.

Xa aktivita, min.

 

 

 

 

 

 

(IU/ml)

(IU/ml)

 

 

 

 

Medián [5., 95. percentil]

 

Prevencia mozgovej príhody a systémovej embólie: NVAF

 

 

 

2,5 mg dvakrát

123 [69; 221]

 

79 [34; 162]

 

1,8 [1,0; 3,3]

 

1,2 [0,51; 2,4]

denne*

 

 

 

 

 

 

 

5 mg dvakrát

171 [91; 321]

 

103 [41; 230]

 

2,6 [1,4; 4,8]

 

1,5 [0,61; 3,4]

denne

 

 

 

 

 

 

 

Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg dvakrát

 

67 [30; 153]

 

32 [11; 90]

 

1,0 [0,46; 2,5]

 

0,49 [0,17; 1,4]

denne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg dvakrát

 

132 [59; 302]

 

63 [22; 177]

 

2,1 [0,91; 5,2]

 

1,0 [0,33; 2,9]

denne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10 mg dvakrát

 

251 [111; 572]

 

120 [41; 335]

 

4,2 [1,8; 10,8]

 

1,9 [0,64; 5,8]

denne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Populácia so zníženou dávkou, ktorá je založená na 2 z 3 kritérií zníženia dávky v štúdii ARISTOTLE

Hoci si liečba apixabanom nevyžaduje pravidelné monitorovanie expozície, kalibrovaný kvantitatívny test na anti-faktor Xa môže byť užitočný vo výnimočných situáciách, kedy znalosť expozície apixabanu môže pomôcť kvalifikovanému klinickému rozhodnutiu (napr. predávkovanie a urgentný chirurgický výkon).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Prevencia mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (NVAF)

Celkovo 23 799 pacientov bolo randomizovaných do klinického programu (ARISTOTLE: porovnanie apixabanu a warfarínu, AVERROES: porovnanie apixabanu a ASA) zahŕňajúc 11 927 pacientov randomizovaných na apixaban. Program bol navrhnutý na preukázanie účinnosti a bezpečnosti apixabanu na prevenciu mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (NVAF) a s jedným alebo viacerými ďalšími rizikovými faktormi, ako:

predchádzajúca mozgová príhoda alebo prechodný ischemický atak (TIA)

vek ≥ 75 rokov

hypertenzia

diabetes mellitus

symptomatické srdcové zlyhanie (NYHA trieda ≥ II)

ŠTÚDIA ARISTOTLE

V štúdii ARISTOTLE bolo celkovo 18 201 pacientov randomizovaných na dvojito zaslepenú liečbu apixabanom v dávke 5 mg dvakrát denne (alebo 2,5 mg dvakrát denne u vybraných pacientov [4,7 %], pozri časť 4.2) alebo warfarínom (cieľový rozsah INR 2,0 – 3,0). Pacienti boli v štúdii vystavení skúmanému liečivu v priemere 20 mesiacov. Priemerný vek bol 69,1 rokov, priemerné CHADS2 skóre bolo 2,1 a 18,9 % pacientov malo v minulosti mozgovú príhodu alebo TIA.

Apixaban v štúdii dosiahol štatisticky významnú prevahu v primárnom koncovom ukazovateli prevencie mozgovej príhody (hemoragickej alebo ischemickej) a systémovej embólie (pozri tabuľku 4) v porovnaní s warfarínom.

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii ARISTOTLE

 

Apixaban

Warfarín

Pomer rizika

 

 

N=9 120

N=9 081

(95 % IS)

p-hodnota

 

n (%/rok)

n (%/rok)

 

 

Mozgová príhoda alebo systémová embólia

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66; 0,95)

0,0114

Mozgová príhoda

 

 

 

 

Ischemická alebo nešpecifická

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74; 1,13)

 

Hemoragická

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35; 0,75)

 

Systémová embólia

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44; 1,75)

 

Medián percenta času, kedy boli pacienti randomizovaní na warfarín v terapeutickom rozsahu (TTR) (INR 2 - 3), bol 66 %.

Apixaban preukázal zníženie mozgovej príhody a systémovej embólie v porovnaní s warfarínom naprieč rôznymi úrovňami TTR podľa centier; v rámci najvyššieho kvartilu TTR podľa centier bol pomer rizika pre apixaban oproti warfarínu 0,73 (95 % IS; 0,38; 1,40).

Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele závažného krvácania a úmrtia z akejkoľvek príčiny sa testovali pomocou vopred špecifikovanej hierarchickej testovacej stratégie na kontrolu celkovej chyby typu I v klinickom skúšaní. Štatisticky významná prevaha sa tiež dosiahla v kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľoch závažného krvácania a tiež v úmrtí z akejkoľvek príčiny (pozri tabuľku 5). Pri zlepšenom sledovaní INR sa znížili pozorované benefity apixabanu v porovnaní s warfarínom týkajúce sa úmrtia z akejkoľvek príčiny.

Tabuľka 5: Sekundárne koncové ukazovatele u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii ARISTOTLE

 

Apixaban

Warfarín

Pomer rizika

p-hodnota

 

N = 9 088

N = 9 052

(95 % IS)

 

 

n (%/rok)

n (%/rok)

 

 

Výsledky krvácania

 

 

 

 

Závažné*

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,60; 0,80)

< 0,0001

Fatálne

10 (0,06)

37 (0,24)

 

 

Intrakraniálne

52 (0,33)

122 (0,80)

 

 

Závažné + CRNM

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61; 0,75)

< 0,0001

Všetky

2 356 (18,1)

3 060 (25,8)

0,71 (0,68; 0,75)

< 0,0001

Iné koncové ukazovatele

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Úmrtie z akejkoľvek

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80; 1,00)

0,0465

príčiny

 

 

 

 

Infarkt myokardu

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66; 1,17)

 

 

 

 

 

 

*Závažné krvácanie definované podľa kritérií Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis and Haemostasis - ISTH).

†klinicky relevantné, nezávažné

Celková miera prerušenia z dôvodu nežiaducich reakcií v štúdii ARISTOTLE bola 1,8 % pre apixaban a 2,6 % pre warfarín.

Výsledky účinnosti pre vopred špecifikované podskupiny, vrátane CHADS2 skóre, veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, stavu funkcie obličiek, predchádzajúcej mozgovej príhody alebo TIA a diabetu, boli zhodné s primárnymi výsledkami účinnosti pre celkovú populáciu skúmanú v klinickom skúšaní.

Incidencia ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) definovaných závažných gastrointestinálnych krvácaní (vrátane krvácania do horného GI traktu, do dolného GI traktu

a rektálneho krvácania) bolo 0,76 %/rok na apixabane a 0,86 %/rok na warfaríne.

Výsledky závažného krvácania pre vopred špecifikované podskupiny, vrátane CHADS2 skóre, veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, stavu funkcie obličiek, predchádzajúcej mozgovej príhody alebo TIA a diabetu, boli zhodné s výsledkami pre celkovú populáciu skúmanú v klinickom skúšaní.

ŠTÚDIA AVERROES

V štúdii AVERROES bolo randomizovaných celkovo 5 598 pacientov, považovaných skúšajúcimi za nevhodných pre VKA, na liečbu s apixabanom v dávke 5 mg dvakrát denne (alebo 2,5 mg dvakrát denne u vybraných pacientov [6,4 %], pozri časť 4.2) alebo ASA. ASA sa podávala jedenkrát denne v dávke 81 mg (64%), 162 (26,9 %), 243 (2,1 %) alebo 324 mg (6,6 %) podľa uváženia skúšajúceho. Pacienti boli vystavení skúmanému lieku v priemere 14 mesiacov. Priemerný vek bol 69,9 rokov, priemerné CHADS2 skóre bolo 2,0 a 13,6 % pacientov malo v minulosti mozgovú príhodu alebo TIA.

Časté dôvody nevhodnosti pre liečbu VKA v štúdii AVERROES zahŕňali neschopnosť/nepravdepodobnosť dosiahnutia INR v požadovaných intervaloch (42,6 %), pacient odmietol liečbu s VKA (37,4 %), CHADS2 skóre = 1 a lekár neodporučil VKA (21,3 %), na pacienta sa nedalo spoľahnúť, že bude užívať liek VKA podľa predpisu (15,0 %) a náročnosť/očakávaná náročnosť kontaktovania pacienta v prípade urgentnej zmeny dávky (11,7 %).

Štúdia AVERROES bola ukončená predčasne na základe odporúčania nezávislého Výboru pre monitorovanie údajov z dôvodu jasného dôkazu zníženia mozgovej príhody a systémovej embólie s prijateľným bezpečnostným profilom.

Celková miera prerušenia z dôvodu nežiaducich reakcií v štúdii AVERROES bola 1,5 % pre apixaban a 1,3 % pre ASA.

V štúdii dosiahol apixaban štatisticky významnú prevahu v primárnom koncovom ukazovateli prevencie mozgovej príhody (hemoragickej, ischemickej alebo nešpecifikovanej) alebo systémovej embólie (pozri tabuľku 6) v porovnaní s ASA.

Tabuľka 6: Kľúčové výsledky účinnosti u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii AVERROES

 

Apixaban

ASA

Pomer rizika

p-

 

N = 2 807

N = 2 791

(95 % IS)

hodnota

 

n (%/rok)

n (%/rok)

 

 

 

 

 

 

 

Mozgová príhoda alebo

51 (1,62)

113 (3,63)

0,45 (0,32; 0,62)

< 0,0001

systémová embólia*

 

 

 

 

Mozgová príhoda

 

 

 

 

Ischemická alebo nešpecifická

43 (1,37)

97 (3,11)

0,44 (0,31; 0,63)

 

 

 

 

 

 

Hemoragická

6 (0,19)

9 (0,28)

0,67 (0,24; 1,88)

 

 

 

 

 

 

Systémová embólia

2 (0,06)

13 (0,41)

0,15 (0,03; 0,68)

 

Mozgová príhoda, systémová

132 (4,21)

197 (6,35)

0,66 (0,53; 0,83)

0,003

embólia, IM alebo vaskulárne

 

 

 

 

úmrtie*

 

 

 

 

Infarkt myokardu

24 (0,76)

28 (0,89)

0,86 (0,50; 1,48)

 

Vaskulárne úmrtie

84 (2,65)

96 (3,03)

0,87 (0,65; 1,17)

 

Úmrtie z akejkoľvek príčiny

111 (3,51)

140 (4,42)

0,79 (0,62; 1,02)

0,068

* Hodnotené sekvenčnou testovacou stratégiou navrhnutou na kontrolu celkovej chyby typu I v klinickom skúšaní

† Sekundárny koncový ukazovateľ.

V incidencii závažného krvácania sa nezistil žiadny štatisticky významný rozdiel medzi apixabanom a ASA (pozri tabuľku 7).

Tabuľka 7: Krvácavé udalosti u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii AVERROES

 

Apixaban

ASA

Pomer rizika

p-

 

N = 2 798

N = 2 780

(95 % IS)

hodnota

 

n (%/rok)

n (%/rok)

 

 

Závažné*

(1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96; 2,45)

0,0716

Fatálne, n

5 (0,16)

5 (0,16)

 

 

Intrakraniálne, n

(0,34)

11 (0,35)

 

 

Závažné + CRNM†

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07; 1,78)

0,0144

Všetky

(10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10; 1,53)

0,0017

 

 

 

 

 

 

* Závažné krvácanie definované podľa kritérií Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu (ISTH). †klinicky relevantné, nezávažné

Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt)

Klinický program (AMPLIFY: apixaban oproti enoxaparínu/warfarínu, AMPLIFY-EXT: apixaban oproti placebu) bol navrhnutý tak, aby preukázal účinnosť a bezpečnosť apixabanu v liečbe DVT a/alebo PE (AMPLIFY) a predĺženej terapie na prevenciu rekurentnej DVT a/alebo PE nasledujúcej po 6 až 12 mesiacoch antikoagulačnej liečby DVT a/alebo PE (AMPLIFY-EXT). Obidve štúdie boli randomizované, dvojito zaslepené, multinárodné skúšania s paralelnými skupinami u pacientov so symptomatickou proximálnou DVT alebo symptomatickou PE. Všetky kľúčové ukazovatele bezpečnosti a účinnosti boli posudzované nezávislou zaslepenou komisiou.

ŠTÚDIA AMPLIFY

V štúdii AMPLIFY bolo randomizovaných celkovo 5 395 pacientov liečených apixabanom10 mg perorálne dvakrát denne počas 7 dní, po ktorých nasledovala liečba apixabanom 5 mg perorálne dvakrát denne počas 6 mesiacov, alebo enoxaparínom v dávke 1 mg/kg dvakrát denne subkutánne počas minimálne 5 dní (do INR 2) a warfarínom (cieľový rozsah INR 2,0 – 3,0) perorálne počas 6 mesiacov.

Priemerný vek bol 56,9 rokov a 89,8 % randomizovaných pacientov malo nevyprovokované príhody VTE. U pacientov randomizovaných na warfarín bolo priemerné percentuálne vyjadrenie času

v terapeutickom rozsahu (INR 2,0 – 3,0) 60,9. Pri apixabane sa preukázalo zníženie výskytu rekurentnej symptomatickej VTE alebo úmrtia súvisiaceho s VTE naprieč rôznymi úrovňami TTR podľa centier; v rámci najvyššieho kvartilu TTR podľa centier bolo relatívne riziko pri apixabane oproti enoxaparínu/warfarínu 0,79 (95 % IS, 0,39; 1,61).

V štúdii sa preukázalo, že apixaban je noninferiórny voči enoxaparínu/warfarínu v kombinovanom primárnom cieľovom ukazovateli posudzovanej rekurentnej symptomatickej VTE (DVT bez fatálneho konca alebo PE bez fatálneho konca) alebo úmrtia súvisiaceho s VTE (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8: Výsledky účinnosti v štúdii AMPLIFY

 

Apixaban

Enoxaparín/

Relatívne riziko

 

N = 2 609

warfarín

(95 % IS)

 

n (%)

N = 2 635

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

VTE alebo úmrtie

59 (2,3)

71 (2,7)

0,84 (0,60; 1,18)*

súvisiace s VTE

 

 

 

 

 

 

 

DVT

20 (0,7)

33 (1,2)

 

 

 

 

 

PE

27 (1,0)

23 (0,9)

 

 

 

 

 

Úmrtie súvisiace

12 (0,4)

15 (0,6)

 

s VTE

 

 

 

 

 

 

 

VTE alebo úmrtie

84 (3,2)

104 (4,0)

0,82 (0,61; 1,08)

z akejkoľvek príčiny

 

 

 

 

 

 

 

Úmrtie súvisiace

61 (2,3)

77 (2,9)

0,80 (0,57; 1,11)

s VTE alebo CV

 

 

 

 

 

 

 

VTE, úmrtie

73 (2,8)

118 (4,5)

0,62 (0,47; 0,83)

súvisiace s VTE

 

 

 

alebo závažné

 

 

 

krvácanie

 

 

 

 

 

 

 

* Noniferiórne v porovnaní s enoxaparínom/warfarínom (hodnota p < 0,0001)

Účinnosť apixabanu bola v úvodnej liečbe VTE konzistentná medzi pacientmi, ktorí sa liečili na PE [relatívne riziko 0,9; 95 % IS (0,5; 1,6)] alebo DVT [relatívne riziko 0,8; 95 % IS (0,5; 1,3)]. Účinnosť v podskupinách zahŕňajúcich vek, pohlavie, index telesnej hmotnosti (BMI), funkciu obličiek, rozsah indexu PE, polohu DVT trombu a predchádzajúce používanie parenterálneho heparínu bola vo všeobecnosti konzistentná.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bezpečnosti bolo závažné krvácanie. V štúdii bol apixaban štatisticky superiórny voči enoxaparínu/warfarínu v primárnom cieľovom ukazovateli bezpečnosti [relatívne riziko 0,31; 95 % interval spoľahlivosti (0,17; 0,55), hodnota p < 0,0001] (pozri tabuľku 9).

Tabuľka 9: Výsledky krvácania v štúdii AMPLIFY

 

Apixaban

Enoxaparín/

Relatívne riziko

 

N = 2 676

warfarín

(95 % IS)

 

n (%)

N = 2 689

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Závažné

(0,6)

(1,8)

0,31 (0,17; 0,55)

 

 

 

 

Závažné + CRNM

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36; 0,55)

 

 

 

 

 

 

Nezávažné

(11,7)

(18,8)

0,62 (0,54; 0,70)

 

 

 

 

 

 

Všetky

(15,0)

(25,1)

0,59 (0,53; 0,66)

 

 

 

 

 

 

Posudzované závažné krvácanie a CRNM krvácanie v ktoromkoľvek anatomickom mieste bolo vo všeobecnosti nižšie v skupine s apixabanom na základe porovnania s enoxaparínom/warfarínom. Posudzované závažné ISTH gastrointestinálne krvácanie sa objavilo u 6 (0,2 %) pacientov liečených apixabanom a 17 (0,6 %) pacientov liečených enoxaparínom/warfarínom.

ŠTÚDIA AMPLIFY-EXT

V štúdii AMPLIFY-EXT bolo randomizovaných celkovo 2 482 pacientov na liečbu apixabanom 2,5 mg perorálne dvakrát denne, apixabanom 5 mg perorálne dvakrát denne alebo placebom počas

12 mesiacov po dokončení 6 až 12 mesiacov úvodnej antikoagulačnej liečby. Z týchto pacientov sa 836 pacientov (33,7 %) zúčastnilo štúdie AMPLIFY pred zaradením do štúdie AMPLIFY-EXT. Priemerný vek bol 56,7 rokov a 91,7 % randomizovaných pacientov malo nevyprovokované príhody VTE.

V štúdii boli obidve dávky apixabanu štatisticky superiórne voči placebu v primárnom cieľovom ukazovateli rekurentnej symptomatickej VTE (DVT bez fatálneho konca alebo PE bez fatálneho konca) alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny (pozri tabuľku 10).

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti v štúdii AMPLIFY-EXT

 

Apixaban

Apixaban

Placebo

Relatívne riziko (95 % IS)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix 2,5 mg

Apix 5,0 mg

 

(N = 840)

(N = 813)

(N = 829)

oproti placebu

oproti placebu

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rekurentná

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24

0,19

VTE alebo

 

 

 

(0,15; 0,40)¥

(0,11; 0,33)¥

úmrtie

 

 

 

 

 

z akejkoľvek

 

 

 

 

 

príčiny

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DVT*

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

 

 

PE*

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

 

 

Úmrtie

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

 

 

z akej-

 

 

 

 

 

koľvek

 

 

 

 

 

príčiny

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rekurentná

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19

0,20

VTE alebo

 

 

 

(0,11; 0,33)

(0,11; 0,34)

úmrtie

 

 

 

 

 

súvisiace

 

 

 

 

 

s VTE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rekurentná

14 (1,7)

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18

0,19

VTE alebo

 

 

 

(0,10; 0,32)

(0,11; 0,33)

úmrtie

 

 

 

 

 

súvisiace

 

 

 

 

 

s CV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DVT bez

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11

0,15

fatálneho

 

 

 

(0,05; 0,26)

(0,07; 0,32)

konca

 

 

 

 

 

PE bez

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51

0,27

fatálneho

 

 

 

(0,22; 1,21)

(0,09; 0,80)

konca

 

 

 

 

 

Úmrtie

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28

0,45

súvisiace

 

 

 

(0,06; 1,37)

(0,12; 1,71)

s VTE

 

 

 

 

 

¥ hodnota p < 0,0001

* U pacientov s viac ako jednou príhodou prispievajúcou ku kompozitnému cieľovému ukazovateľu sa hlásila len prvá príhoda (napr. ak sa u jedinca objavila DVT a potom aj PE, hlásila sa len DVT)

† U konkrétnych jednotlivcov sa mohla objaviť viac ako jedna udalosť a mohla byť uvedená v obidvoch klasifikáciách.

Účinnosť apixabanu na prevenciu rekurentnej VTE sa naprieč podskupinami zahŕňajúcimi vek, pohlavie, BMI a funkciu obličiek zachovala.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bezpečnosti bolo závažné krvácanie počas obdobia liečby. Výskyt závažného krvácania pri obidvoch dávkach apixabanu sa v štúdii štatisticky neodlišoval od placeba. Neobjavil sa žiadny štatisticky významný rozdiel vo výskyte závažného + CRNM krvácania, nezávažného krvácania a všetkých krvácaní medzi pacientami liečenými 2,5 mg apixabanu dvakrát denne a pacientami užívajúcimi placebo (pozri tabuľku 11).

Tabuľka 11: Výsledky krvácania v štúdii AMPLIFY-EXT

 

Apixaban

Apixaban

Placebo

Relatívne riziko (95 % IS)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix 2,5 mg

Apix 5,0 mg

 

(N = 840)

(N = 811)

(N = 826)

oproti placebu

oproti placebu

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Závažné

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49

0,25

 

 

 

 

(0,09; 2,64)

(0,03; 2,24)

 

 

 

 

 

 

Závažné +

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20

1,62

CRNM

 

 

 

(0,69; 2,10)

(0,96; 2,73)

 

 

 

 

 

 

Nezávažné

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26

1,70

 

 

 

 

(0,91; 1,75)

(1,25; 2,31)

 

 

 

 

 

 

Všetky

94 (11,2)

121 (14,9)

74 (9,0)

1,24

1,65

 

 

 

 

(0,93; 1,65)

(1,26; 2,16)

 

 

 

 

 

 

Posudzované závažné ISTH gastrointestinálne krvácanie sa objavilo u 1 (0,1 %) pacienta liečeného apixabanom v dávke 5 mg dvakrát denne, v dávke 2,5 mg dvakrát denne sa táketo krvácanie neobjavilo u žiadneho pacienta a objavilo sa u 1 (0,1 %) pacienta užívajúceho placebo.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Eliquisom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v prípade venóznej alebo arteriálnej embólie a trombózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absolútna biologická dostupnosť apixabanu je približne 50 % pri dávkach do 10 mg. Apixaban sa absorbuje rýchlo s maximálnymi koncentráciami (cmax) objavujúcimi sa 3 až 4 hodiny po užití tablety. Pri dávke 10 mg užitie s jedlom neovplyvňuje AUC alebo cmax. Apixaban sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Apixaban vykazuje lineárnu farmakokinetiku so zvyšovaním expozície priamo úmerne k dávke pri perorálnych dávkach do 10 mg. Pri dávkach ( 25 mg apixaban vykazuje disolučne limitovanú absorpciu so zníženou biologickou dostupnosťou. Parametre expozície apixabanu vykazujú nízku až strednú variabilitu. čo sa odráža v inraindividuálnej (~ 20 % CV) a interindividuálnej variabilite

(~ 30 % CV).

Po podaní 10 mg apixabanu perorálne vo forme 2 rozdrvených 5 mg tabliet rozpustených v 30 ml vody bola expozícia porovnateľná s expozíciou po perorálnom podaní 2 celých 5 mg tabliet. Po podaní 10 mg apixabanu perorálne vo forme 2 rozdrvených 5 mg tabliet rozmiešaných v 30 g jablčného pyré bola Cmax o 20 % nižšia a AUC o 16 % nižšia v porovnaní s podaním 2 celých 5 mg tabliet. Zníženie expozície sa nepovažuje za klinicky relevantné.

Po podaní rozdrvenej 5 mg tablety apixabanu rozpustenej v 60 ml D5W a podanej cez nazogastrickú trubicu bola expozícia podobná ako expozícia pozorovaná v iných klinických štúdiách zahŕňajúcich zdravých jedincov dostávajúcich jednorazovú dávku apixabanu 5 mg perorálne.

Na základe predpokladaného farmakokinetického profilu apixabanu v závislosti od dávky sú výsledky biologickej dostupnosti z vykonaných štúdií použiteľné pri nižších dávkach apixabanu.

Distribúcia

Väzba na plazmatické proteíny u ľudí je približne 87 %. Distribučný objem (Vss) je približne 21 litrov.

Biotransformácia a eliminácia

Apixaban má viacero spôsobov eliminácie. Z podanej dávky apixabanu u ľudí sa približne 25 % mení na metabolity, väčšina metabolitov sa vylučuje stolicou. Renálna exkrécia apixabanu tvorí približne 27 % celkového klírensu. V klinických a predklinických štúdiách sa pozorovali ďalšie spôsoby exkrécie – biliárna a priama intestinálna.

Apixaban má celkový klírens okolo 3,3 l/h a eliminačný polčas približne 12 hodín.

O-demetylácia a hydroxylácia na mieste 3-oxopiperidinylu sú hlavnými miestami biotransformácie. Apixaban sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A4/5, s miernym prispením CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 a 2J2. V ľudskej plazme je najdôležitejšou zložkou nezmenený apixaban bez prítomnosti aktívnych cirkulujúcich metabolitov. Apixaban je substrátom transportných proteínov, P-gp a proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP).

Porucha funkcie obličiek

Nepozoroval sa žiadny vplyv porušenej funkcie obličiek na maximálnu plazmatickú koncentráciu apixabanu. Stanovením klírensu kreatinínu sa zistilo, že zvýšenie expozície apixabanu korelovalo

so znížením funkcie obličiek. U jedincov s ľahkou (klírens kreatinínu 51 – 80 ml/min), stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30 – 50 ml/min) a ťažkou (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa plazmatické koncentrácie (AUC) apixabanu, v porovnaní s jedincami s normálnym klírensom kreatinínu, zvýšili o 16, 29 a 44 % v uvedenom poradí. Porucha funkcie obličiek nemala žiadny evidentný vplyv na vzťah medzi plazmatickou koncentráciou apixabanu a anti-FXa aktivitou.

U osôb s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (end-stage renal disease - ESRD) sa AUC apixabanu zvýšila o 36 %, keď sa podávala jednorazová dávka apixabanu 5 mg bezprostredne po hemodialýze v porovnaní s AUC pozorovanou u osôb s normálnou funkciou obličiek. Hemodialýza, ktorá začala dve hodiny po podaní jednorazovej dávky 5 mg apixabanu, znížila AUC apixabanu o 14 % u týchto pacientov s ESRD, čo zodpovedá klírensu apixabanu dialýzou 18 ml/min. Preto je

nepravdepodobné, že by hemodialýza bola účinným prostriedkom pri liečbe predávkovania apixabanu.

Porucha funkcie pečene

V štúdii, ktorá porovnávala 8 jedincov s ľahkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 (n = 6) a 6 (n = 2)) a 8 jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo–Pughovo skóre B 7 (n = 6) a 8 (n = 2)) so 16 zdravými jedincami kontrolnej skupiny sa farmakokinetika

a farmakodynamika dávky 5 mg apixabanu u jedincov s poruchou funkcie pečene nezmenila. Zmeny v anti-FXa aktivite a INR boli medzi jedincami s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a zdravými jedincami porovnateľné.

Starší pacienti

Starší pacienti (nad 65 rokov) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie ako mladší pacienti s priemernými hodnotami AUC vyššími približne o 32 % a žiadny rozdiel v Cmax.

Pohlavie

Expozícia apixabanu bola približne o 18 % vyššia u žien ako u mužov.

Etnický pôvod a rasa

Výsledky v štúdiách fázy I neukázali odlíšiteľné rozdiely vo farmakokinetike medzi belochmi, aziatmi a černochmi. Závery z analýzy farmakokinetiky u pacientov, ktorým sa podal apixaban boli zvyčajne konzistentné s výsledkami fázy I.

Telesná hmotnosť

V porovnaní s expozíciou apixabanu u jedincov s telesnou hmotnosťou 65 až 85 kg, u jedincov s telesnou hmotnosťou > 120 kg bola expozícia apixabanu približne o 30 % nižšia a u jedincov s hmotnosťou < 50 kg bola expozícia približne o 30 % vyššia.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah Vzťah farmakokinetiky/farmakodynamiky (FK/FD) medzi koncentráciou apixabanu v plazme a niekoľkými farmakodynamickými koncovými ukazovateľmi (anti-FXa aktivita, INR, PT, aPTT) sa hodnotil po podaní širokého rozpätia dávok (0,5 – 50 mg). Vzťah medzi koncentráciou apixabanu v plazme a anti-FXa aktivitou sa najlepšie popísal lineárnym modelom. Vzťah FK/FD pozorovaný u pacientov bol konzistentný s výsledkami u zdravých jedincov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, fertility a embryo-fetálneho vývoja a juvenilnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Najvýznamnejšie pozorované účinky v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní boli také, ktoré súviseli s farmakologickým pôsobením apixabanu na koagulačné parametre krvi. V štúdiách toxicity sa zistilo malé až žiadne zvýšenie tendencie ku krvácavosti. Keďže to môže byť spôsobené nižšou citlivosťou druhov použitých predklinických štúdiách v porovnaní s ľuďmi, pri extrapolácii na ľudí sa má tento výsledok interpretovať s opatrnosťou.

6. FARAMCEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Bezvodá laktóza

Mikrokryštalická celulóza (E 460)

Sodná soľ kroskarmelózy

Nátriumlaurylsulfát

Magnéziumstearát (E 470b)

Filmový obal: Monohydrát laktózy Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Triacetín (E 1518)

Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre ALU-PVC/PVdC. Škatuľky po 14, 20, 28, 56, 60, 168 a 200 filmom obalených tabliet.

Perforované ALU-PVC/PVdC blistre s oddelenými jednotlivými dávkami. Škatuľky po 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,

Uxbridge Business Park, Sanderson Road,Uxbridge, Middlesex

UB8 1DH

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/11/691/006

EU/1/11/691/007

EU/1/11/691/008

EU/1/11/691/009

EU/1/11/691/010

EU/1/11/691/011

EU/1/11/691/012

EU/1/11/691/014

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. máj 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. január 2016

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis