Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Emend (aprepitant) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - A04AD12

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuEmend
Kód ATC klasifikácieA04AD12
Látkaaprepitant
VýrobcaMerck Sharp

1.NÁZOV LIEKU

EMEND 40 mg tvrdé kapsuly

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 40 mg aprepitantu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá kapsula obsahuje 40 mg sacharózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Kapsuly sú nepriehľadné s bielym telom a horčicovožltou čiapočkou, s čiernou radiálnou potlačou „464“ a „40 mg“ na tele kapsuly.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

EMEND 40 mg je indikovaný dospelým na prevenciu pooperačnej nevoľnosti a vracania (PONV).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pri potrebe profylaktickej liečby proti pooperačnej nevoľnosti a vracaniu (PONV) je potrebné riadiť sa inštrukciami pre klinickú liečbu.

Odporúčaná perorálna dávka lieku EMEND je jedna 40-mg dávka do 3 hodín pred zavedením anestézie.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby (≥ 65 rokov)

U starších osôb nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pohlavie

Vzhľadom na pohlavie nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Poškodenie obličiek

U pacientov s poškodením obličiek alebo u dialyzovaných pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Poškodenie pečene

U pacientov s miernym poškodením pečene nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene sú k dispozícii iba obmedzené údaje a u pacientov s ťažkým poškodením pečene nie sú dostupné žiadne údaje. Aprepitant sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku EMEND 40 mg u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola doteraz stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Tvrdá kapsula sa má prehltnúť vcelku.

EMEND sa môže užiť s jedlom alebo bez jedla.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti so stredne ťažkým až ťažkým poškodením pečene

U pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene sú k dispozícii iba obmedzené údaje a u pacientov s ťažkým poškodením pečene nie sú dostupné žiadne údaje. EMEND sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Interakcie s CYP3A4

EMEND (40 mg) sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorým sa súbežne podáva pimozid, terfenadín, astemizol, cisaprid alebo deriváty námeľových alkaloidov. Inhibícia izoenzýmu 3A4 cytochrómu P450 (CYP3A4) aprepitantom môže mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liečiv a tým potenciálne spôsobiť závažné nežiaduce reakcie (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s hormonálnymi kontraceptívami

Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po užití poslednej dávky lieku EMEND sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie metódy antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Ďalšie informácie o interakčnom potenciáli aprepitantu pri vyšších alebo opakovaných dávkach pozri v súhrne charakteristických vlastností lieku EMEND 80 mg tvrdé kapsuly a EMEND 125 mg tvrdé kapsuly.

Pomocné látky

Kapsuly lieku EMEND obsahujú sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Aprepitant je substrátom a v závislosti od dávky inhibítorom a induktorom CYP3A4. Aprepitant je tiež induktorom CYP2C9. Počas liečby má jednorazová 40-mg dávka aprepitantu odporúčaná na PONV za následok slabú inhibíciu CYP3A4. Po liečbe spôsobuje EMEND prechodnú miernu indukciu CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie. Aprepitant sa skúmal pri vyšších dávkach. Počas liečby nevoľnosti a vracania vyvolaných chemoterapiou (CINV) je 3-dňový režim so 125 mg/80 mg aprepitantu stredne silným inhibítorom CYP3A4. Nezdá sa, že aprepitant interaguje

s P-glykoproteínovým transportérom, čo sa preukázalo neprítomnosťou interakcie aprepitantu s digoxínom.

Vplyv aprepitantu na farmakokinetiku iných liečiv

Inhibícia CYP3A4

Aprepitant (40 mg) ako slabý inhibítor CYP3A4 môže zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne perorálne podávaných liečiv, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4. Po podaní jednorazovej 40-mg dávky aprepitantu sa môže celková expozícia perorálne podávaným substrátom CYP3A4 zvýšiť

približne 1,5-krát. Na plazmatické koncentrácie intravenózne podávaných substrátov CYP3A4 sa očakáva nižší vplyv aprepitantu.

EMEND 40 mg sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorým sa podáva pimozid, terfenadín, astemizol, cisaprid alebo deriváty ergotových alkaloidov. Inhibícia CYP3A4 navodená aprepitantom by mohla viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liečiv a potenciálne spôsobiť závažné reakcie.

Kortikosteroidy

Dexametazón: pri súbežnom podaní jednorazovej 40-mg dávky aprepitantu s jednorazovou perorálnou dávkou dexametazónu 20 mg sa AUC dexametazónu zvýšila približne 1,45-násobne. Neodporúča sa žiadna úprava dávky.

Metylprednizolón: hoci sa súbežné podávanie metylprednizolónu s jednorazovou 40-mg dávkou aprepitantu neskúmalo, jednorazová 40-mg dávka aprepitantu vykazuje slabú inhibíciu CYP3A4, a nie je pravdepodobné, že by menila plazmatické koncentrácie metylprednizolónu v klinicky významnej miere. Úprava dávky sa preto neodporúča.

Midazolam

Pri súbežnom podaní jednorazovej 40-mg dávky aprepitantu s jednorazovou perorálnou dávkou midazolamu 2 mg sa AUC perorálne podaného midazolamu zvýšila 1,2-násobne. Tento účinok sa nepovažoval za klinicky významný.

Indukcia

Aprepitant ako mierny induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie môže počas dvoch týždňov po začatí liečby znížiť plazmatické koncentrácie substrátov eliminovaných týmito cestami. Pre substráty CYP2C9 a CYP3A4 je indukcia prechodná, s maximálnym účinkom dosiahnutým po 3-5 dňoch. Účinok môže trvať počas niekoľkých dní a predpokladá sa, že do dvoch týždňov od ukončenia liečby liekom EMEND je klinicky nevýznamný. Údaje o účinkoch na CYP2C8 a CYP2C19 chýbajú. Súbežné podávanie lieku EMEND s liečivami, o ktorých je známe, že sú metabolizované CYP2C9 (napr. fenytoín, warfarín), môže mať za následok znížené plazmatické koncentrácie týchto liečiv. Na základe interakčných štúdií s tolbutamidom a perorálnymi kontraceptívami môže byť celková expozícia súbežne podávaným liečivám metabolizovaným CYP2C9 alebo CYP3A4 znížená o 15- 30 %.

Hormonálne kontraceptíva

Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po užití poslednej dávky lieku EMEND sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie metódy antikoncepcie.

Antagonisty 5-HT3

V klinických štúdiách interakcií nemal aprepitant klinicky významný účinok na farmakokinetiku ondansetrónu, granisetrónu alebo hydrodolasetrónu (aktívny metabolit dolasetrónu).

Vplyv iných liekov na farmakokinetiku aprepitantu

Pri súbežnom podávaní lieku EMEND s liečivami, ktoré inhibujú aktivitu CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón

a inhibítory proteázy), je potrebné postupovať opatrne, pretože sa predpokladá, že táto kombinácia bude mať za následok niekoľkonásobné zvýšenie plazmatických koncentrácií aprepitantu (pozri časť 4.4).

Súbežnému podávaniu lieku EMEND s liečivami, ktoré silne indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital), je potrebné sa vyhnúť, pretože táto kombinácia vedie k zníženým plazmatickým koncentráciám aprepitantu, čo môže spôsobiť zníženie účinnosti lieku EMEND. Súbežné podávanie lieku EMEND s rastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa neodporúča.

Ketokonazol

Po podaní jednorazovej 125-mg dávky aprepitantu v deň 5 počas 10-dňového podávania ketokonazolu 400 mg/deň, silného inhibítora CYP3A4, došlo k približne 5-násobnému zvýšeniu AUC aprepitantu

a k približne 3-násobnému zvýšeniu priemerného terminálneho polčasu aprepitantu.

Rifampicín

Po podaní jednorazovej 375-mg dávky aprepitantu v deň 9 počas 14-dňového podávania rifampicínu 600 mg/deň, silného induktora CYP3A4, došlo k zníženiu AUC aprepitantu o 91 % a k zníženiu priemerného terminálneho polčasu o 68 %.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND sa môže znížiť účinnosť hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po užití poslednej dávky lieku EMEND sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie metódy antikoncepcie (pozri časti 4.4 a 4.5).

Gravidita

Pre aprepitant nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o exponovaných graviditách. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Možné účinky zmien neurokinínovej regulácie na reprodukciu nie sú známe. EMEND sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné.

Dojčenie

Aprepitant sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Nie je známe, či sa aprepitant vylučuje do ľudského mlieka, preto sa dojčenie počas liečby liekom EMEND neodporúča.

Fertilita

Štúdie fertility nenaznačili priame alebo nepriame škodlivé účinky s ohľadom na reprodukciu, fertilitu, embryonálny/fetálny vývoj alebo počet a pohyblivosť spermií (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

EMEND môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní lieku EMEND sa môže objaviť závrat a únava (pozri časť 4.8).

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil aprepitantu sa hodnotil u približne 6 500 dospelých.

Nežiaduce reakcie boli hlásené približne u 4 % dospelých liečených aprepitantom 40 mg v porovnaní s približne 6 % pacientov liečených ondansetrónom 4 mg intravenózne. V kontrolovaných klinických štúdiách u dospelých dostávajúcich celkovú anestéziu bol aprepitant 40 mg podaný perorálne 564 pacientom a ondansetrón 4 mg bol podaný intravenózne 538 pacientom. Pri väčšine nežiaducich reakcií, ktoré boli hlásené v týchto štúdiách, bola uvedená mierna až stredná intenzita.

Najčastejšou nežiaducou reakciou hlásenou s väčšou incidenciou u dospelých liečených aprepitantom 40 mg (1,1 %) než u pacientov liečených ondansetrónom (1,0 %) bolo zvýšenie ALT.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V štúdiách PONV alebo pri používaní lieku po jeho uvedení na trh sa u dospelých liečených aprepitantom vo zvýšenej incidencii ako u pacientov liečených ondansetrónom pozorovali tieto nežiaduce účinky:

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme

(z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov

Nežiaduca reakcia

Frekvencia

Poruchy imunitného systému

reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických

neznáme

 

reakcií

 

Psychické poruchy

nespavosť

menej časté

Poruchy nervového systému

dyzartria, znížená citlivosť, senzorická porucha

menej časté

Poruchy oka

mióza, zníženie zrakovej ostrosti

menej časté

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

bradykardia

menej časté

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka

dyspnoe, sipot

menej časté

a mediastína

 

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

bolesť v hornej časti brucha, abnormálne zvuky

menej časté

 

čriev, sucho v ústach, nauzea, žalúdočné

 

 

ťažkosti, zápcha*, subileus*

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

pruritus, vyrážka, urtikária, Stevensov-

neznáme

 

Johnsonov syndróm/toxická epidermálna

 

 

nekrolýza

 

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

zvýšenie ALT

časté

* Hlásené u pacientov užívajúcich vyššiu dávku aprepitantu.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

U dospelých liečených aprepitantom (125 mg/80 mg), ktorý bol podávaný v režime proti nevoľnosti a vracaniu vyvolaných chemoterapiou (CINV), sa pozorovali ďalšie nežiaduce reakcie, pričom ich

incidencia bola vyššia ako pri štandardnej liečbe: abdominálna distenzia, bolesť brucha, akné, anémia, úzkosť, zvýšenie AST, asténia, zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi, zníženie hladiny sodíka v krvi, kandidóza, kardiovaskulárna porucha, diskomfort hrudníka, kognitívna porucha, konjunktivitída, kašeľ, znížená chuť do jedla, dezorientácia, závrat, perforácia vredu dvanástnika, dysgeuzia, dyspepsia, dyzúria, eruktácia, euforická nálada, tvrdá stolica, únava, febrilná neutropénia, flatulencia, porucha chôdze, gastroezofageálna refluxová choroba, prítomnosť glukózy v moči, štikútanie, nával tepla, hyperhidróza, letargia, nepokoj, svalové kŕče, svalová slabosť, nauzea*, neutropenická kolitída, zníženie počtu neutrofilov, edém, orofaryngeálna bolesť, palpitácie, fotosenzitívna reakcia, polakizúria, polydipsia, výtok hlienu z nosa do hrtanu, pruritická vyrážka,

potvrdená prítomnosť erytrocytov v moči, seborea, kožná lézia, kýchanie, somnolencia, stafylokoková infekcia, stomatitída, podráždenie hrdla, tinitus, zvýšené vylučovanie moču, vracanie*, pokles hmotnosti.

*Nauzea a vracanie boli v prvých 5 dňoch liečby po chemoterapii parametrami účinnosti a až potom sa hlásili ako nežiaduce reakcie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

V prípade predávkovania je potrebné prerušiť liečbu liekom EMEND a prejsť na celkovú podpornú liečbu a monitorovanie pacienta. Pretože aprepitant má antiemetický účinok, nemusí byť farmakologicky navodené vracanie efektívne.

Aprepitant sa nedá odstrániť hemodialýzou.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, ATC kód: A04AD12

Aprepitant je selektívny vysokoafinitný antagonista na neurokinín 1 (NK1) receptoroch pre ľudskú substanciu P.

V 2 multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, aktívnym komparátorom kontrolovaných klinických štúdiách III. fázy s paralelnými skupinami u dospelých bol aprepitant porovnaný s ondansetrónom na prevenciu PONV u 1 658 pacientov podrobujúcich sa otvorenej operácii brucha. Väčšina dospelých boli ženy (> 90 %) podstupujúce prevažne gynekologickú operáciu. Pacienti boli randomizovaní do skupín, kde dostávali buď 40 mg aprepitantu, 125 mg aprepitantu alebo 4 mg ondansetrónu. Aprepitant sa podával perorálne s 50 ml vody 1 až 3 hodiny pred anestéziou. Ondansetrón sa podával intravenózne bezprostredne pred zavedením anestézie. Antiemetická účinnosť aprepitantu sa hodnotila počas doby 0 až 48 hodín po ukončení operácie.

Výsledky ukazujú, že vyššie percento dospelých, ktorí podstúpili operáciu, dosiahlo kompletnú odpoveď (žiadne vracanie a žiadne použitie záchrannej terapie) s aprepitantom 40 mg ako

s ondansetrónom 4 mg (spodná hranica I.S. je 0,0, čo poukazuje na hraničnú signifikantnosť), ako je uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Percento odpovedajúcich dospelých po operácii podľa liečebnej skupiny

Kombinované výsledky z 2 skúšok fázy III

 

Aprepitant

Ondansetrón

 

Rozdiel

 

40 mg perorálne

4 mg intravenózne

v percentuálnych

 

(N = 541)

(N = 526)

bodoch (%)§

 

 

 

 

 

 

a 95 % I.S.#

 

n/m

(%)

n/m

(%)

%

 

95% I.S.

Úplná odpoveď (0-24 hodín)

298/541

(55,1)

258/526

(49,0)

5,9

 

(0,0, 11,8)

§

Úplná odpoveď: žiadne vracanie a žiadne použitie záchrannej terapie. Rozdiel (%) počítaný ako aprepitant 40 mg mínus ondansetrón 4 mg.

#Rozdiel (%) a 95 % I.S. počítané použitím stratifikovanej Miettinen-Nurminenovej metódy používajúcej Cochran-Mantel-Haenszelove váhy.

Redukcia rizika epizódy vracania počas 0 až 24-hodinového obdobia v analýze, ktorá vylučuje pacientov v čase použitia záchrannej terapie, bola pri aprepitante 40 mg v porovnaní s ondansetrónom 4 mg 53,3 % (95 % I.S.: 35,3 až 66,3).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a exploračná účinnosť aprepitantu boli hodnotené v klinickej štúdii fázy I (n = 50) s použitím 40 mg prášku na perorálnu suspenziu. Percento jedincov, u ktorých sa počas prvých

24 hodín po operácii nehlásilo žiadne vracanie, bolo podobné u jedincov dostávajúcich aprepitant

v porovnaní s ondansetrónom. Neidentifikovali sa žiadne nové obavy týkajúce sa bezpečnosti. Údaje z tejto malej štúdie však nevedú k záveru ohľadom optimálneho režimu dávkovania. Prebiehajú ďalšie štúdie hodnotiace použitie aprepitantu u pediatrických pacientov (pozri časť 4.2 pre informácie

o použití v pediatrickej populácii).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Aprepitant vykazuje nelineárnu farmakokinetiku. Klírens aj absolútna biologická dostupnosť klesajú so stúpajúcou dávkou.

Absorpcia

Priemerná absolútna perorálna biologická dostupnosť aprepitantu je 67 % pre 80-mg kapsulu a 59 % pre 125-mg kapsulu. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) aprepitantu sa dosiahla približne po 4 hodinách (tmax).

Po jednorazovom perorálnom podaní 40-mg dávky lieku EMEND nalačno bola AUC0- (priemer ± SD) 8,0 ± 2,1 µg h/ml a Cmax bola 0,7 ± 0,24 µg/ml. Medián tmax bol 3,0 hodiny.

Užitie 40 mg aprepitantu súbežne so štandardnými raňajkami znížilo Cmax aprepitantu o 18 %, ale neovplyvnilo AUC. Toto sa nepovažuje za klinicky významné.

Distribúcia

Aprepitant sa silne viaže na proteíny, v priemere 97 %. Geometrický priemer zdanlivého distribučného objemu v rovnovážnom stave (Vdss) je u ľudí približne 66 l.

Biotransformácia

Aprepitant je značne metabolizovaný. U zdravých mladých dospelých po podaní jednorazovej intravenóznej 100-mg dávky [14C]-fosaprepitantu, proliečiva aprepitantu, tvorí aprepitant počas 72 hodín približne 19 % rádioaktivity v plazme, čo ukazuje na významnú prítomnosť metabolitov v plazme. V ľudskej plazme sa identifikovalo dvanásť metabolitov aprepitantu. Aprepitant sa do

značnej miery metabolizuje oxidáciou na morfolínovom kruhu a jeho vedľajších reťazcoch, a výsledné metabolity boli iba slabo aktívne. In vitro štúdie s použitím ľudských hepatálnych mikrozómov naznačujú, že aprepitant je primárne metabolizovaný CYP3A4 a potenciálne s malým prispením CYP1A2 a CYP2C19.

Eliminácia

Aprepitant sa nevylučuje močom nezmenený. Metabolity sú vylučované v moči a prostredníctvom biliárnej exkrécie v stolici. Po podaní jednorazovej intravenóznej 100-mg dávky [14C]-fosaprepitantu, proliečiva aprepitantu, zdravým jedincom sa 57 % rádioaktivity vylúčilo v moči a 45 % v stolici.

Plazmatický klírens aprepitantu je závislý od dávky, znižuje sa so zvyšujúcou dávkou a v rozsahu terapeutickej dávky sa pohybuje medzi približne 60 až 72 ml/min. Po podaní jednorazovej 40-mg dávky je terminálny polčas približne 9 hodín.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Staršie osoby: po podaní jednorazovej perorálnej 125-mg dávky aprepitantu v deň 1 a 80 mg raz denne v dňoch 2 až 5 bola AUC0-24h aprepitantu u starších (≥65 rokov) v deň 1 vyššia o 21 % a v deň 5 vyššia o 36 % v porovnaní s mladšími dospelými. Cmax bola u starších v porovnaní s mladšími dospelými vyššia o 10 % v deň 1 a o 24 % v deň 5. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky relevantné.

U starších pacientov nie je nutná žiadna úprava dávky lieku EMEND.

Pohlavie: po perorálnom podaní jednorazovej 125-mg dávky aprepitantu je Cmax aprepitantu o 16 % vyššia u žien ako u mužov. Polčas aprepitantu je u žien o 25 % nižší ako u mužov a jeho tmax sa dosahuje približne v rovnakom čase. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky relevantné. Podľa pohlavia nie je nutné upravovať dávku lieku EMEND.

Poškodenie pečene: mierne poškodenie pečene (Child-Pugh trieda A) neovplyvňuje klinicky relevantne farmakokinetiku aprepitantu. Pri miernom poškodení pečene nie je potrebná úprava dávky. Z dostupných údajov nie je možné urobiť závery o vplyve stredne ťažkého poškodenia pečene (Child- Pugh trieda B) na farmakokinetiku aprepitantu. U pacientov s ťažkým poškodením pečene (Child- Pugh trieda C) nie sú dostupné žiadne klinické alebo farmakokinetické údaje.

Poškodenie obličiek: jednorazová 240-mg dávka aprepitantu sa podala pacientom s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) a pacientom v terminálnom štádiu renálneho ochorenia (ESRD) vyžadujúcom hemodialýzu.

U pacientov s ťažkým poškodením obličiek poklesla AUC0- celkového aprepitantu (neviazaného a viazaného na proteíny) v porovnaní so zdravými jedincami o 21 % a Cmax poklesla o 32 %.

U pacientov s ESRD na hemodialýze poklesla AUC0- celkového aprepitantu o 42 % a Cmax poklesla o 32 %. Vzhľadom na mierne zníženie väzby aprepitantu na proteíny u pacientov s renálnym ochorením nebola AUC farmakologicky aktívneho neviazaného aprepitantu u pacientov s poškodením obličiek v porovnaní so zdravými jedincami signifikantne ovplyvnená. Hemodialýza, ktorá prebehla 4 až 48 hodín po podaní dávky, nemala na farmakokinetiku aprepitantu žiaden signifikantný vplyv,

v dialyzáte sa vylúčilo menej ako 0,2 % dávky.

U pacientov s poškodením obličiek alebo u pacientov s ESRD na hemodialýze nie je potrebná úprava dávky lieku EMEND.

Pediatrická populácia: v štúdii s použitím liekovej formy prášok na perorálnu suspenziu viedla jednorazová dávka 40 mg aprepitantu podaná dospievajúcim pacientom (vo veku 12 až 17 rokov) k priemernej hodnote AUC0 – 48 hod 6 µg/ml s priemernou hodnotou maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) 0,5 µg/ml s výskytom približne za 4 hodiny. Pri podávaní dávky upravenej na

základe plochy telesného povrchu pacientom vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov sa dosiahla priemerná hodnota AUC0 – 48 hod nad 4 µg/ml s priemernou hodnotou Cmax nad 0,5 µg/ml s výskytom približne za 3 hodiny.

Vzťah medzi koncentráciou a účinkom

Zobrazovacie štúdie s pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) s použitím vysoko špecifického značkovača NK1 receptora u zdravých mladých mužov preukázali, že aprepitant preniká do mozgu a obsadzuje NK1 receptory v závislosti od dávky a plazmatickej koncentrácie. Predpokladá sa, že plazmatické koncentrácie aprepitantu, ktoré sa dosahujú po 3-dňovom režime podávania lieku EMEND, zabezpečujú obsadenie viac ako 95 % mozgových NK1 receptorov.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Treba podotknúť, že systémová expozícia u dospelých samcov potkanov bola nižšia, ako je terapeutická expozícia u ľudí pri dávke 40 mg. Preto nie je možné urobiť dostatočné vyhodnotenie možných účinkov na samčiu fertilitu u potkanov. V 9-mesačnej štúdii psov pri systémovej expozícii 35-krát vyššej, ako je terapeutická expozícia u ľudí pri dávke 40 mg, však neboli prítomné žiadne zmeny orgánovej hmotnosti ani celkové alebo histomorfologické nálezy na samčích reprodukčných orgánoch. I keď sa v reprodukčných štúdiách nezistili žiadne nežiaduce účinky, ak boli dospelé samice zvierat vystavené 3,5- až 4-násobne vyššej expozícii, ako je terapeutická expozícia

u ľudí pri dávke 40 mg, potenciálne účinky zmien v neurokinínovej regulácii na reprodukciu nie sú známe.

V štúdiách juvenilnej toxicity na potkanoch liečených od 10. dňa po narodení do 63. dňa viedol aprepitant pri dávke 250 mg/kg dvakrát denne k skoršiemu otvoreniu vagíny u samíc a pri dávke

10 mg/kg dvakrát denne k oneskorenému oddeleniu predkožky u samcov. Neobjavili sa žiadne limity klinicky významnej expozície. Neobjavili sa žiadne účinky na reprodukciu, fertilitu alebo prežívanie embrya/plodu a žiadne patologické zmeny v reprodukčných orgánoch. V štúdiách juvenilnej toxicity na psoch liečených od 14. dňa po narodení do 42. dňa sa pri dávke 6 mg/kg/deň pozoroval pokles hmotnosti semenníkov a veľkosti Leydigových buniek u samcov a pri dávke 4 mg/kg/deň zvýšenie hmotnosti maternice, hypertrofia maternice a cervixu a opuch vaginálnych tkanív u samíc. Neobjavili sa žiadne limity klinicky významnej expozície aprepitantu. Pri krátkodobej liečbe v súlade

s odporúčaným dávkovacím režimom sa pri týchto nálezoch považuje za nepravdepodobné, že by boli klinicky významné.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly sacharóza

mikrokryštalická celulóza (E 460) hyprolóza (E 463) nátriumlaurylsulfát

Obal kapsuly želatína

oxid titaničitý (E 171) žltý oxid železitý (E 172)

Atrament potlače šelak

hydroxid draselný

čierny oxid železitý (E 172)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

4 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5Druh obalu a obsah balenia

K dispozícii sú rôzne veľkosti balenia:

Hliníkový blister obsahujúci jednu 40 mg kapsulu.

5 hliníkových blistrov, každý obsahujúci jednu 40 mg kapsulu.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/03/262/007

EU/1/03/262/008

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. novembra 2003

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. septembra 2008

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

EMEND 165 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 165 mg aprepitantu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá kapsula obsahuje 165 mg sacharózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Kapsuly sú nepriehľadné so svetlomodrou čiapočkou a bielym telom s čiernou radiálnou potlačou „466“ a „165 mg“ na jednej strane tela kapsuly a logom Merck na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia akútnej a oneskorenej nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s vysoko emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou založenou na cisplatine u dospelých.

Prevencia nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené so stredne emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou u dospelých.

EMEND 165 mg sa podáva ako súčasť kombinovanej terapie (pozri časť 4.2).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

EMEND 165 mg sa podáva len počas dňa 1, približne jednu hodinu pred začiatkom chemoterapie ako súčasť terapeutického režimu, ktorý zahŕňa kortikosteroid a antagonistu 5-HT3.

Na prevenciu nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou, sa u dospelých odporúčajú nasledujúce režimy:

Režim pri vysoko emetogénnej chemoterapii

 

Deň 1

Deň 2

Deň 3

Deň 4

EMEND

165 mg perorálne

bez

bez

bez

Dexametazón

12 mg perorálne

8 mg perorálne

8 mg perorálne

8 mg perorálne

 

 

 

dvakrát denne

dvakrát denne

antagonisty

Štandardná dávka

bez

bez

bez

5-HT3

antagonistov

 

 

 

 

5-HT3. Príslušné

 

 

 

 

informácie

 

 

 

 

o dávkovaní pozri

 

 

 

 

v súhrne

 

 

 

 

charakteristických

 

 

 

 

vlastností

 

 

 

 

vybraného

 

 

 

 

antagonistu

 

 

 

 

5-HT3.

 

 

 

Dexametazón sa má podávať 30 minút pred chemoterapiou v deň 1 a ráno v dňoch 2 až 4. Dexametazón sa má tiež podať večer v dňoch 3 a 4. Dávka dexametazónu zohľadňuje liekové interakcie.

Režim pri stredne emetogénnej chemoterapii

 

Deň 1

EMEND

165 mg perorálne

Dexametazón

12 mg perorálne

antagonisty 5-HT3

Štandardná dávka

 

antagonistov 5-HT3.

 

Príslušné informácie

 

o dávkovaní pozri

 

v súhrne

 

charakteristických

 

vlastností vybraného

 

antagonistu 5-HT3.

Dexametazón sa má podávať 30 minút pred chemoterapiou v deň 1. Dávka dexametazónu zohľadňuje liekové interakcie.

Údaje o účinnosti v kombinácii s inými kortikosteroidmi a antagonistami 5-HT3 sú obmedzené. Ďalšie informácie o súbežnom podávaní s kortikosteroidmi pozri v časti 4.5. Pozri súhrn charakteristických vlastností lieku súbežne podávaných liekov obsahujúcich antagonistu 5-HT3.

Perorálny EMEND 165 mg sa môže nahradiť fosaprepitantom 150 mg, lyofilizovaným proliečivom aprepitantu na intravenózne podanie, ktorý je dostupný aj vo forme jednorazovej dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby (≥ 65 rokov)

U starších osôb nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pohlavie

Vzhľadom na pohlavie nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Poškodenie obličiek

U pacientov s poškodením obličiek alebo u dialyzovaných pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Poškodenie pečene

U pacientov s miernym poškodením pečene nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene sú k dispozícii iba obmedzené údaje a u pacientov s ťažkým poškodením pečene nie sú dostupné žiadne údaje. Aprepitant sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku EMEND 165 mg u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Na podávanie tejto populácii môžu byť vhodnejšie iné liekové formy/sily.

Spôsob podávania

Tvrdá kapsula sa má prehltnúť vcelku.

EMEND sa môže užiť s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podanie s pimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti so stredne ťažkým až ťažkým poškodením pečene

U pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene sú k dispozícii iba obmedzené údaje a u pacientov s ťažkým poškodením pečene nie sú dostupné žiadne údaje. EMEND sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Interakcie s CYP3A4

EMEND sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí súbežne užívajú liečivá primárne metabolizované CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, deriváty námeľových alkaloidov, fentanyl a chinidín (pozri časť 4.5). Ďalej je potrebné venovať zvýšenú pozornosť súbežnému podávaniu irinotekánu, pretože táto kombinácia môže vyústiť do zvýšenej toxicity.

Súbežné podávanie s warfarínom (substrát CYP2C9)

U pacientov, ktorí sú dlhodobo liečení warfarínom, sa má pozorne monitorovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) počas liečby liekom EMEND a počas 14 dní po použití lieku EMEND (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s hormonálnymi kontraceptívami

Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po poslednej dávke lieku EMEND sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie metódy antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

Kapsuly lieku EMEND obsahujú sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Aprepitant je substrátom, stredne silným inhibítorom a induktorom CYP3A4. Aprepitant je tiež induktorom CYP2C9. Počas liečby liekom EMEND je CYP3A4 inhibovaný až 4 dni. EMEND spôsobuje prechodnú miernu indukciu CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie približne jeden týždeň po

liečbe. Nezdá sa, že aprepitant interaguje s P-glykoproteínovým transportérom, čo sa preukázalo neprítomnosťou interakcie aprepitantu s digoxínom.

Vplyv aprepitantu na farmakokinetiku iných liečiv

Inhibícia CYP3A4

Aprepitant ako stredne silný inhibítor CYP3A4 môže zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liečiv, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4. Počas 2 dní po jednorazovej dávke lieku EMEND 165 mg sa celková expozícia perorálne podávaným substrátom CYP3A4 môže zvýšiť až na približne 3-násobok a na východiskovú hodnotu sa zníži približne 4 dni po podaní dávky lieku EMEND 165 mg. Na plazmatické koncentrácie intravenózne podávaných substrátov CYP3A4 sa očakáva nižší vplyv aprepitantu. EMEND sa nesmie užívať súbežne s pimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.3). Inhibícia CYP3A4 navodená aprepitantom by mohla viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liečiv a potenciálne spôsobiť závažné alebo život ohrozujúce reakcie. Pri súbežnom podávaní lieku EMEND a liečiv, ktoré sú primárne metabolizované CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl a chinidín, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).

Kortikosteroidy

Dexametazón: Interakčné štúdie s aprepitantom 165 mg a dexametazónom neboli vykonané; avšak pri používaní lieku EMEND 165 mg s perorálnym dexametazónom sa má vziať do úvahy nasledujúca štúdia s aprepitantom 200 mg. Aprepitant podávaný vo forme jednorazovej dávky 200 mg po jedle (bežné ľahké raňajky) v deň 1 súbežne s perorálnym dexametazónom 12 mg v deň 1 a 8 mg počas dní 2 až 5, zvýšil v dňoch 1 a 2 AUC0-24h dexametazónu 2,1- a 2,3-násobne, na menší rozsah (1,4-násobné zvýšenie) počas dňa 3 a počas dňa 4 (1.1-násobne) nemal žiadny účinok. Denná dávka dexametózu

v dňoch 1 a 2 sa má pri súbežnom podávaní lieku EMEND 165 mg v deň 1 znížiť o približne 50 %, aby sa dosiahli expozície dexametazónu, ktoré sú podobné expozíciám dosiahnutým pri podávaní bez lieku EMEND 165 mg.

Metylprednizolón: Interakčné štúdie s aprepitantom 165 mg a metylprednizolónom neboli vykonané; avšak pri používaní lieku EMEND 165 mg s metylprednizolónom sa má vziať do úvahy nasledujúca štúdia s aprepitantantom 125 mg/80 mg. EMEND podávaný v režime 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň

v dňoch 2 a 3 zvýšil AUC metylprednizolónu, substrátu CYP3A4, 1,3-násobne v deň 1 a 2,5-násobne v deň 3, keď sa v deň 1 súbežne podával metylprednizolón v dávke 125 mg intravenózne a v dňoch 2 a 3 v dávke 40 mg perorálne.

Počas kontinuálnej liečby metylprednizolónom sa môže AUC metylprednizolónu neskôr v priebehu 14 dní od úvodného podania dávky lieku EMEND zmenšiť v dôsledku indukčného účinku aprepitantu na CYP3A4. Očakáva sa, že tento účinok môže byť výraznejší pri perorálne podávanom metylprednizolóne.

Chemoterapeutiká:

Interakčné štúdie s aprepitantom 165 mg a chemoterapeutikami neboli vykonané; avšak na základe štúdií 3-dňového režimu perorálneho aprepitantu a docetaxelu a vinorelbínu sa nepredpokladá, že má EMEND 165 mg klinicky relevantné interakcie s intravenózne podávaným docetaxelom

a vinorelbínom. Keď bol EMEND vo farmakokinetických štúdiách podávaný v režime 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3, neovplyvnil farmakokinetiku docetaxelu podaného intravenózne v deň 1, ani vinorelbínu podaného intravenózne v deň 1 alebo deň 8. Keďže vplyv lieku EMEND na farmakokinetiku perorálne podávaných substrátov CYP3A4 je väčší ako na farmakokinetiku intravenózne podávaných substrátov CYP3A4, nedá sa vylúčiť interakcia s perorálne podávanými chemoterapeutikami prevažne alebo čiastočne metabolizovanými CYP3A4 (napr. etopozid, vinorelbín). U pacientov, ktorí užívajú lieky prevažne alebo čiastočne metabolizované CYP3A4, sa odporúča opatrnosť a môže byť vhodné ďalšie sledovanie (pozri časť 4.4). Po súbežnom podaní aprepitantu a ifosfamidu boli pri používaní lieku po jeho uvedení na trh hlásené prípady neurotoxicity, potenciálnej nežiaducej reakcie ifosfamidu.

Imunosupresíva

Po jednorazovej dávke aprepitantu 165 mg sa v expozícii imunosupresívam metabolizovaným CYP3A4 (napr. cyklosporín, takrolimus, everolimus a sirolimus) predpokladá prechodný stredne silný vzostup nasledovaný miernym poklesom. Vzhľadom na krátke trvanie zvýšenej expozície sa v dni 3 súbežného podávania lieku EMEND 165 mg a deň po ňom, neodporúča zníženie dávky imunosupresíva na základe sledovanie terapeutickej dávky.

Midazolam

Interakčné štúdie s aprepitantom 165 mg a midazolamom neboli vykonané; avšak pri používaní lieku EMEND 165 mg s liekmi metabolizovanými prostredníctvom CYP3A4 sa má vziať do úvahy nasledujúca štúdia s aprepitantom 200 mg. V štúdii s perorálnym midazolamom 2 mg súbežne podávaným s aprepitantom 200 mg po jedle (bežne ľahké raňajky), bola AUC0-∞ midazolamu, senzitívneho substrátu CYP3A4, 3,2-násobne zvýšená v deň 1. V deň 4 (1,2-násobné zvýšenie AUC0-∞ midazolamu) nenastal žiadny klinicky významný účinok a mierna zmena AUC0-∞ midazolamu (35 % pokles) sa pozorovala v deň 8.

Majú sa zohľadniť možné účinky zvýšených plazmatických koncentrácií midazolamu alebo iných benzodiazepínov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 (alprazolam, triazolam) pri súbežnom podávaní týchto liekov s liekom EMEND 165 mg

Indukcia

Aprepitant ako mierny induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie môže znížiť plazmatické koncentrácie substrátov eliminovaných týmito cestami. Tento účinok sa môže prejaviť približne 7 dní po podaní jednorazovej dávky lieku EMEND 165 mg. Účinok trvá počas niekoľkých dní, potom pomaly ustupuje a do 14 dní od ukončenia liečby liekom EMEND je klinicky nevýznamný. Jednorazová dávka aprepitantu 200 mg v deň 1 súbežne podaná s midazolamom, senzitívnym substrátom CYP3A4, v deň 1, 4 a 8, viedla k 35 % zníženiu AUC0-∞ midazolamu v deň 8. Očakáva sa, že by EMEND 165 mg spôsoboval rovnakú indukciu CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie, ako je indukcia spôsobená podaním 3-dňového režimu aprepitantu, počas ktorého sa pozorovala prechodná indukcia s jej maximálnym účinkom 6 až 8 dní po prvej dávke aprepitantu. 3-dňový režim aprepitantu viedol k približne 30-35 % zníženiu AUC a substrátov CYP2C9 a k zníženiu minimálnych koncentrácii etinylestradiolu až do 64 %.Údaje o účinkoch na CYP2C8 a CYP2C19 chýbajú. Ak sa

s liekom EMEND 165 mg podáva warfarín, acenokumarol, tolbutamid, fenytoín alebo iné liečivá, o ktorých je známe, že sú metabolizované CYP2C9, odporúča sa opatrnosť.

Warfarín

U pacientov dlhodobo liečených warfarínom sa má počas liečby a 14 dní po použití lieku EMEND 165 mg na nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou dôsledne monitorovať protrombínový čas (INR) (pozri časť 4.4). Keď sa podal EMEND v jednorazovej 125-mg dávke v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 zdravým jedincom stabilizovaným na dlhodobej liečbe warfarínom, EMEND neovplyvnil plazmatickú AUC R(+) ani S(-) warfarínu v deň 3; 5 dní po ukončení podávania lieku EMEND sa však minimálna koncentrácia S(-) warfarínu (substrátu CYP2C9) znížila o 34 % sprevádzaná 14 % poklesom INR.

Tolbutamid

EMEND podávaný v dávke 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 znížil AUC tolbutamidu (substrátu CYP2C9) o 23 % v deň 4, o 28 % v deň 8 a o 15 % v deň 15, keď sa tolbutamid podal

v jednorazovej dávke 500 mg perorálne pred podaním lieku EMEND v 3-dňovom režime a v deň 4, 8 a 15.

Hormonálne kontraceptíva

Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po poslednej dávke lieku EMEND sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie formy antikoncepcie.

V klinickej štúdii boli v dňoch 1 až 21 podávané jednorazové dávky perorálneho kontraceptíva obsahujúceho etinylestradiol a noretisterón s liekom EMEND, ktorý sa podával v režime 125 mg

v deň 8 a 80 mg/deň v dňoch 9 a 10 spolu s intravenóznym ondansetrónom 32 mg v deň 8

a perorálnym dexametazónom v dávke 12 mg v deň 8 a v dávke 8 mg/deň v dňoch 9, 10 a 11. V tejto štúdii sa počas dní 9 až 21 znížili minimálne koncentrácie etinylestradiolu až o 64 % a minimálne koncentrácie noretisterónu sa znížili až o 60 %.

Antagonisty 5-HT3

V klinických interakčných štúdiách nemal aprepitant podávaný v režime 125 mg v deň 1 a 80 mg v dňoch 2 a 3 klinicky významné účinky na farmakokinetiku ondansetrónu, granisetrónu alebo hydrodolasetrónu (aktívny metabolit dolasetrónu).

Vplyv iných liekov na farmakokinetiku aprepitantu

Pri súbežnom podávaní lieku EMEND s liečivami, ktoré inhibujú aktivitu CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón

a inhibítory proteázy), je potrebné postupovať opatrne, pretože sa predpokladá, že táto kombinácia bude mať za následok niekoľkonásobné zvýšenie plazmatickej koncentrácie aprepitantu (pozri časť 4.4).

Súbežnému podávaniu lieku EMEND s liečivami, ktoré silne indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital), je potrebné sa vyhnúť, pretože táto kombinácia vedie k zníženým plazmatickým koncentráciám aprepitantu, čo môže spôsobiť zníženie jeho účinnosti. Súbežné podávanie lieku EMEND s rastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný

(Hypericum perforatum) sa neodporúča.

Ketokonazol

Po podaní jednorazovej 125-mg dávky aprepitantu v deň 5 počas 10-dňového podávania ketokonazolu 400 mg/deň, silného inhibítora CYP3A4, došlo k približne 5-násobnému zvýšeniu AUC aprepitantu

a k približne 3-násobnému zvýšeniu priemerného terminálneho polčasu aprepitantu.

Rifampicín

Po podaní jednorazovej 375-mg dávky aprepitantu v deň 9 počas 14-dňového podávania rifampicínu 600 mg/deň, silného induktora CYP3A4, došlo k zníženiu AUC aprepitantu o 91 % a k zníženiu priemerného terminálneho polčasu o 68 %.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND sa môže znížiť účinnosť hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po užití poslednej dávky lieku EMEND sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie metódy antikoncepcie (pozri časti 4.4 a 4.5).

Gravidita

Pre aprepitant nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o exponovaných graviditách. Potenciál aprepitantu na reprodukčnú toxicitu nebol jasne stanovený, pretože v štúdiách na zvieratách sa nemohli dosiahnuť vyššie expozičné hladiny ako terapeutická expozícia u ľudí pri dávkach 125 mg/80 mg a 165 mg. Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na

graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Možné účinky zmien neurokinínovej regulácie na reprodukciu nie sú známe. EMEND sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné.

Dojčenie

Aprepitant sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Nie je známe, či sa aprepitant vylučuje do ľudského mlieka, preto sa dojčenie počas liečby liekom EMEND neodporúča.

Fertilita

Potenciál účinkov aprepitantu na fertilitu nebol jasne stanovený, pretože v štúdiách na zvieratách sa nemohli dosiahnuť vyššie expozičné hladiny ako terapeutická expozícia u ľudí. Tieto štúdie fertility

nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na reprodukciu, fertilitu, embryonálny/fetálny vývoj alebo počet a pohyblivosť spermií (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

EMEND môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní lieku EMEND sa môže objaviť závrat a únava (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil aprepitantu sa hodnotil u približne 6 500 dospelých.

Na základe porovnateľného farmakokinetického/farmakodynamického profilu sa očakáva, že profil bezpečnosti a znášanlivosti 1-dňového režimu lieku EMEND 165 mg je rovnaký ako profil 1-dňového režimu fosaprepitantu 150 mg a 3-dňového režimu perorálneho aprepitantu u pacientov podstupujúcich chemoterapiu (pozri časť 5.2).

U dospelých dostávajúcich vysoko emetogénnu chemoterapiu (HEC) boli najčastejšími nežiaducimi reakciami, pri ktorých bola hlásená vyššia incidencia u pacientov liečených 3-dňovým režimom

s perorálnym aprepitantom ako u pacientov liečených štandardnou liečbou: štikútanie (4,6 % oproti 2,9 %), zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT) (2,8 % oproti 1,1 %), dyspepsia (2,6 % oproti 2,0 %), zápcha (2,4 % oproti 2,0 %), bolesť hlavy (2,0 % oproti 1,8 %) a znížená chuť do jedla (2,0 % oproti 0,5 %). U pacientov dostávajúcich stredne emetogénnu chemoterapiu (MEC) najčastejšou nežiaducou reakciou, ktorá sa vyskytla s vyššou incidenciou u pacientov liečených 3-dňovým režimom

s aprepitantom než u pacientov liečených štandardnou terapiou, bola únava (1,4 % oproti 0,9 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V združenej analýze štúdií HEC a MEC sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie s incidenciou vyššou pri aprepitante ako u pacientov liečených štandardnou terapiou u dospelých alebo pri používaní lieku po jeho uvedení na trh:

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme

(z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov

Nežiaduca reakcia

Frekvencia

Infekcie a nákazy

kandidóza, stafylokoková infekcia

zriedkavé

Poruchy krvi a lymfatického

febrilná neutropénia, anémia

menej časté

systému

 

 

Poruchy imunitného systému

reakcie z precitlivenosti vrátane

neznáme

 

anafylaktických reakcií

 

Poruchy metabolizmu a výživy

znížená chuť do jedla

časté

 

polydipsia

zriedkavé

Psychické poruchy

úzkosť

menej časté

 

dezorientácia, euforická nálada

zriedkavé

Poruchy nervového systému

bolesť hlavy

časté

 

závrat, somnolencia

menej časté

 

kognitívna porucha, letargia, dysgeuzia

zriedkavé

Poruchy oka

konjunktivitída

zriedkavé

Poruchy ucha a labyrintu

tinitus

zriedkavé

Poruchy srdca a srdcovej

palpitácie

menej časté

činnosti

 

 

 

bradykardia, kardiovaskulárna porucha

zriedkavé

Poruchy ciev

nával tepla

menej časté

Trieda orgánových systémov

Nežiaduca reakcia

Frekvencia

Poruchy dýchacej sústavy,

štikútanie

časté

hrudníka a mediastína

 

 

 

orofaryngeálna bolesť, kýchanie, kašeľ, výtok

zriedkavé

 

hlienu z nosa do hrtanu, podráždenie hrdla

 

Poruchy gastrointestinálneho

zápcha, dyspepsia

časté

traktu

 

 

 

eruktácia, nauzea*, vracanie*,

menej časté

 

gastroezofageálna refluxová choroba, bolesť

 

 

brucha, sucho v ústach, flatulencia

 

 

perforácia vredu dvanástnika, stomatitída,

zriedkavé

 

abdominálna distenzia, tvrdá stolica,

 

 

neutropenická kolitída

 

Poruchy kože a podkožného

vyrážka, akné

menej časté

tkaniva

fotosenzitívna reakcia, hyperhidróza, seborea,

zriedkavé

 

kožná lézia, pruritická vyrážka, Stevensov-

 

 

Johnsonov syndróm/toxická epidermálna

 

 

nekrolýza

 

 

pruritus, urtikária

neznáme

Poruchy kostrovej a svalovej

svalová slabosť, svalové kŕče

zriedkavé

sústavy a spojivového tkaniva

 

 

Poruchy obličiek a močovej

dyzúria

menej časté

sústavy

 

 

 

polakizúria

zriedkavé

Celkové poruchy a reakcie

únava

časté

v mieste podania

asténia, nepokoj

menej časté

 

edém, diskomfort hrudníka, porucha chôdze

zriedkavé

Laboratórne a funkčné

zvýšenie ALT

časté

vyšetrenia

zvýšenie AST, zvýšenie alkalickej fosfatázy

menej časté

 

v krvi

 

 

potvrdená prítomnosť erytrocytov v moči,

zriedkavé

 

znížená hladina sodíka v krvi, pokles

 

 

hmotnosti, zníženie počtu neutrofilov,

 

 

prítomnosť glukózy v moči, zvýšené

 

 

vylučovanie moču

 

*Nauzea a vracanie boli v prvých 5 dňoch liečby po chemoterapii parametrami účinnosti a až potom sa hlásili ako nežiaduce reakcie.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Profily nežiaducich reakcií u dospelých boli v predĺžení štúdií HEC a MEC s viacnásobnými cyklami až na 6 ďalších cyklov chemoterapie vo všeobecnosti podobné tým, ktoré sa pozorovali v 1. cykle.

V ďalšej aktívne kontrolovanej klinickej štúdii u 1 169 dospelých pacientov dostávajúcich 3-dňový režim s perorálnym aprepitantom a HEC, profil nežiaducich reakcií bol vo všeobecnosti rovnaký ako profil pozorovaný v iných štúdiách HEC s 3-dňovým režimom s perorálnym aprepitantom.

U pacientov liečených aprepitantom na pooperačnú nevoľnosť a vracanie (PONV) boli pozorované ďalšie nežiaduce reakcie s vyššou incidenciou ako pri ondansetróne: bolesť v hornej časti brucha, abnormálne zvuky čriev, zápcha*, dyzartria, dyspnoe, znížená citlivosť, insomnia, mióza, nauzea, senzorická porucha, žalúdočné ťažkosti, subileus*, zníženie zrakovej ostrosti, sipot.

* Hlásené u pacientov užívajúcich vyššiu dávku aprepitantu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania je potrebné prerušiť liečbu liekom EMEND a prejsť na celkovú podpornú liečbu a monitorovanie pacienta. Pretože aprepitant má antiemetický účinok, nemusí byť farmakologicky navodené zvracanie efektívne.

Aprepitant sa nedá odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, ATC kód: A04AD12

Aprepitant je selektívny vysokoafinitný antagonista na neurokinín 1 (NK1) receptoroch pre ľudskú substanciu P. Fosaprepitant, proliečivo aprepitantu, sa pri intravenóznom podávaní rýchle konvertuje na aprepitant.

Na základe porovnateľného farmakokinetického/farmakodynamického profilu sa očakáva, že profil účinnosti 1-dňového režimu lieku EMEND 165 mg je rovnaký ako profil 1-dňového režimu fosaprepitantu 150 mg a 3-dňového režimu perorálneho aprepitantu (pozri časť 5.2).

3-dňový režim s aprepitantom u dospelých

V 2 randomizovaných dvojito zaslepených štúdiách, ktoré celkovo zahŕňali 1 094 dospelých pacientov dostávajúcich chemoterapiu obsahujúcu cisplatinu ≥ 70 mg/m2, sa porovnával režim s aprepitantom

v kombinácii s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) a štandardný režim (placebo plus ondansetrón 32 mg intravenózne v deň 1 plus dexametazón 20 mg perorálne v deň 1 a 8 mg perorálne dvakrát denne počas dní 2 až 4). Aj keď sa v klinických skúšaniach použila intravenózna dávka 32 mg ondansetrónu, táto dávka už nie je odporúčanou dávkou. Príslušné informácie o dávkovaní pozri

v súhrne charakteristických vlastností vybraného lieku obsahujúceho antagonistu 5-HT3.

Účinnosť vychádzala z hodnotenia nasledujúceho kompozitného ukazovateľa: úplná odpoveď (definovaná ako stav bez epizód vracania a bez použitia záchrannej liečby) hlavne počas 1. cyklu. Výsledky sa hodnotili pre každú individuálnu štúdiu a pre 2 štúdie v kombinácii.

V tabuľke 1 je súhrn kľúčových výsledkov štúdií z kombinovanej analýzy.

Tabuľka 1

Percento odpovedajúcich dospelých pacientov, ktorí dostávali vysoko emetogénnu chemoterapiu, podľa liečebnej skupiny a fázy – 1. cyklus

 

Režim

Štandardná

 

Rozdiely*

 

s aprepitantom

liečba

 

 

KOMPOZITNÉ UKAZOVATELE

(N = 521)

(N = 524)

 

 

 

%

%

%

(95 % IS)

Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná terapia)

Celkovo (0-120 hodín)

67,7

47,8

19,9

(14,0, 25,8)

0-24 hodín

86,0

73,2

12,7

(7,9, 17,6)

25-120 hodín

71,5

51,2

20,3

(14,5, 26,1)

JEDNOTLIVÉ UKAZOVATELE

Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej terapie)

Celkovo (0-120 hodín)

71,9

49,7

22,2

(16,4, 28,0)

0-24 hodín

86,8

74,0

12,7

(8,0, 17,5)

25-120 hodín

76,2

53,5

22,6

(17,0, 28,2)

Bez signifikantnej nauzey (maximálny VAS < 25 mm na stupnici 0-100 mm)

 

Celkovo (0-120 hodín)

72,1

64,9

7,2

(1,6, 12,8)

25-120 hodín

74,0

66,9

7,1

(1,5, 12,6)

*Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa pohlavia a súbežnej chemoterapie, ktoré boli zahrnuté v primárnej analýze mier pravdepodobnosti a logistických modeloch.

U jedného pacienta v režime s aprepitantom boli dostupné iba údaje z akútnej fázy a bol vylúčený z celkovej analýzy a analýzy oneskorenej fázy; u jedného pacienta so štandardnou liečbou boli dostupné iba údaje

z oneskorenej fázy a bol vylúčený z celkovej analýzy a analýzy akútnej fázy.

Odhadovaný čas do prvého vracania v kombinovanej analýze je zobrazený na Kaplan-Meierovom grafe na obrázku 1.

Obrázok 1

Percento dospelých pacientov dostávajúcich vysoko emetogénnu chemoterapiu, ktorí boli bez vracania, v čase – 1. cyklus

 

100%

 

 

 

 

▬▬ schéma s aprepitantom (N=520)

 

 

 

 

 

------ štandardná liečba

(N=523)

 

 

 

 

 

 

 

 

pacientov

90%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

80%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

percento

70%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

60%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

40%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čas (hodiny)

Štatisticky významné rozdiely v účinnosti sa pozorovali aj v každej z 2 individuálnych štúdií.

V tých istých 2 klinických štúdiách pokračovalo 851 dospelých pacientov v predĺžení s opakovanými cyklami, až do 5 ďalších cyklov chemoterapie. Režim s aprepitantom si zachoval účinnosť počas všetkých cyklov.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii u celkovo 866 dospelých pacientov (864 žien, 2 muži) dostávajúcich chemoterapiu, ktorá zahŕňala cyklofosfamid 750-1 500 mg/m2 alebo cyklofosfamid 500- 1 500 mg/m2 a doxorubicín (≤ 60 mg/m2) alebo epirubicín (≤ 100 mg/m2), sa porovnával režim

s aprepitantom v kombinácii s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) so štandardnou terapiou (placebo plus ondansetrón 8 mg perorálne (dvakrát v deň 1 a každých 12 hodín v dňoch 2 a 3) plus dexametazón 20 mg perorálne v deň 1).

Účinnosť vychádzala z hodnotenia kompozitného ukazovateľa: úplná odpoveď (definovaná ako stav bez epizód vracania a bez použitia záchrannej liečby) hlavne počas 1. cyklu.

Súhrn kľúčových výsledkov štúdie je uvedený v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Percento odpovedajúcich dospelých pacientov podľa liečebnej skupiny a fázy – 1. cyklus stredne emetogénna chemoterapia

 

Režim

Štandardná

 

Rozdiely*

 

s aprepitantom

liečba

 

 

KOMPOZITNÉ UKAZOVATELE

(N = 433)

(N = 424)

 

 

 

%

%

%

(95 % IS)

Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná terapia)

Celkovo (0-120 hodín)

50,8

42,5

8,3

(1,6, 15,0)

0-24 hodín

75,7

69,0

6,7

(0,7, 12,7)

25-120 hodín

55,4

49,1

6,3

(-0,4, 13,0)

JEDNOTLIVÉ UKAZOVATELE

Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej terapie)

Celkovo (0-120 hodín)

75,7

58,7

17,0

(10,8, 23,2)

0-24 hodín

87,5

77,3

10,2

(5,1, 15,3)

25-120 hodín

80,8

69,1

11,7

(5,9, 17,5)

Bez signifikantnej nauzey (maximálny VAS < 25 mm na stupnici 0-100 mm)

Celkovo (0-120 hodín)

60,9

55,7

5,3

(-1,3, 11,9)

0-24 hodín

79,5

78,3

1,3

(-4,2, 6,8)

25-120 hodín

65,3

61,5

3,9

(-2,6, 10,3)

*Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa vekovej kategórie (< 55 rokov, ≥ 55 rokov) a vyšetrovanej skupiny, ktoré boli zahrnuté v primárnej analýze mier pravdepodobnosti a logistických

modeloch.

U jedného pacienta v režime s aprepitantom boli dostupné iba údaje z akútnej fázy a bol vylúčený z celkovej analýzy a analýzy oneskorenej fázy.

V tej istej klinickej štúdii pokračovalo 744 dospelých pacientov v predĺžení s opakovanými cyklami až do 3 ďalších cyklov chemoterapie. Režim s aprepitantom si zjavne zachoval účinnosť počas všetkých cyklov.

V druhej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii s paralelnými skupinami sa režim s aprepitantom porovnával so štandardnou terapiou u 848 dospelých pacientov (652 žien, 196 mužov) dostávajúcich chemoterapiu, ktorá zahŕňala akúkoľvek intravenóznu dávku oxaliplatiny, karboplatiny, epirubicínu, idarubicínu, ifosfamidu, irinotekánu, daunorubicínu, doxorubicínu, intravenózneho cyklofosfamidu (< 1 500 mg/m2) alebo intravenózneho cytarabínu (> 1 g/m2). Pacienti dostávajúci režim s aprepitantom dostávali chemoterapiu na viaceré typy tumorov, ktoré zahŕňali 52 % karcinómov prsníka, 21 % gastrointestinálnych karcinómov vrátane kolorektálneho karcinómu, 13 % pľúcnych karcinómov a 6 % gynekologických karcinómov. Režim s aprepitantom v kombinácii

s režimom s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) sa porovnával so štandardnou terapiou (placebo v kombinácii s ondansetrónom 8 mg perorálne (dvakrát v deň 1 a každých 12 hodín v dňoch 2 a 3) plus dexametazón 20 mg perorálne v deň 1).

Účinnosť vychádzala z hodnotenia nasledujúcich primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov: bez vracania počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii), hodnotenie bezpečnosti a tolerancie režimu s aprepitantom na chemoterapiou vyvolanú nevoľnosť a vracanie (CINV) a úplná odpoveď (definovaná ako stav bez vracania a bez použitia záchrannej liečby) počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii). Ďalej sa hodnotilo percento bez signifikantnej nauzey počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii) ako exploratívny cieľový ukazovateľ, a v akútnej a oneskorenej fáze ako post-hoc analýza.

Súhrn kľúčových výsledkov štúdie je uvedený v tabuľke 3.

Tabuľka 3

Percento odpovedajúcich dospelých pacientov podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii 2 – 1. cyklus stredne emetogénna chemoterapia

Režim

Štandardná

 

Rozdiely*

s aprepitantom

liečba

 

 

(N = 425)

(N = 406)

 

 

%

%

%

(95 % IS)

Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná terapia)

Celkovo (0-120 hodín)

68,7

56,3

12,4

(5,9, 18,9)

0-24 hodín

89,2

80,3

8,9

(4,0, 13,8)

25-120 hodín

70,8

60,9

9,9

(3,5, 16,3)

Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej terapie)

Celkovo (0-120 hodín)

76,2

62,1

14,1

(7,9, 20,3)

0-24 hodín

92,0

83,7

8,3

(3,9, 12,7)

25-120 hodín

77,9

66,8

11,1

(5,1, 17,1)

Bez signifikantnej nauzey (maximálny VAS < 25 mm na stupnici 0-100 mm)

Celkovo (0-120 hodín)

73,6

66,4

7,2

(1,0, 13,4)

0-24 hodín

90,9

86,3

4,6

(0,2, 9,0)

25-120 hodín

74,9

69,5

5,4

(-0,7, 11,5)

*Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa pohlavia a regiónu, ktoré boli zahrnuté v primárnej analýze používajúcej logistické modely.

Prínos kombinovanej terapie s aprepitantom v celej populácii štúdie bol daný najmä výsledkami pozorovanými u pacientov so slabou kontrolou pri štandardnom režime, ako napr. u žien, i keď výsledky boli číselne lepšie bez ohľadu na vek, typ tumoru alebo pohlavie. Úplná odpoveď na režim s aprepitantom, resp. štandardnú terapiu sa dosiahla u 209/324 (65 %), resp. 161/320 (50 %) žien

a 83/101 (82 %), resp. 68/87 (78 %) mužov.

1-dňový režim s liekom IVEMEND 150 mg u dospelých

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami sa fosaprepitant 150 mg (N=1 147) porovnával s 3-dňovým režimom s aprepitantom (N=1 175)

u dospelých pacientov dostávajúcich režim HEC, ktorý zahŕňal cisplatinu (≥ 70 mg/m2). Režim

s fosaprepitantom pozostával zo 150 mg fosaprepitantu v deň 1 v kombinácii s 32 mg ondansetrónu i.v. v deň 1 a 12 mg dexametazónu v deň 1, 8 mg dexametazónu v deň 2 a 8 mg dexametazónu dvakrát denne v dňoch 3 a 4. Režim s aprepitantom pozostával zo 125 mg aprepitantu v deň 1 a 80 mg/deň

v dňoch 2 a 3 v kombinácii s 32 mg ondansetrónu i.v. v deň 1 a 12 mg dexametazónu v deň 1 a 8 mg dexametazónu denne v dňoch 2 až 4. Na udržanie zaslepenia sa používalo placebo fosaprepitantu, placebo aprepitantu a placebo dexametazónu (večer v deň 3 a 4) (pozri časť 4.2). Aj keď sa

v klinických skúšaniach použila intravenózna dávka 32 mg ondansetrónu, táto dávka už nie je

odporúčanou dávkou. Príslušné informácie o dávkovaní pozri v súhrne charakteristických vlastností vybraného lieku obsahujúceho antagonistu 5-HT3.

Účinnosť vychádzala z hodnotenia nasledujúcich kompozitných ukazovateľov: úplná odpoveď

v celkovej aj oneskorenej fáze a bez vracania v celkovej fáze. Preukázalo sa, že IVEMEND 150 mg je neinferiórny oproti 3-dňovému režimu s aprepitantom. Súhrn primárnych a sekundárnych cieľových ukazovateľov je uvedený v tabuľke 4.

Tabuľka 4

Percento odpovedajúcich dospelých pacientov, ktorí dostávali vysoko emetogénnu chemoterapiu, podľa liečebnej skupiny a fázy – 1. cyklus

 

Režim

Režim

Rozdiel

CIEĽOVÉ UKAZOVATELE*

s fosaprepitantom

s aprepitantom

(N =1 106)**

(N =1 134)**

(95 % IS)

 

 

%

%

 

Úplná odpoveď

 

 

 

Celkovo§

71,9

72,3

-0,4 (-4,1, 3,3)

Oneskorená fáza§§

74,3

74,2

0,1 (-3,5, 3,7)

Bez vracania

 

 

 

Celkovo§

72,9

74,6

-1,7 (-5,3, 2,0)

*Primárny cieľový ukazovateľ je vyznačený tučným písmom.

**N: počet pacientov zaradených do primárnej analýzy úplnej odpovede.

Rozdiel a interval spoľahlivosti (IS) boli vypočítané pomocou metódy navrhnutej Miettinenom a Nurminenom a upravené podľa pohlavia.

‡ Úplná odpoveď = bez vracania a bez použitia záchrannej liečby. § Celkovo = 0 až 120 hodín po začatí chemoterapie s cisplatinou.

§§ Oneskorená fáza = 25 až 120 hodín po začatí chemoterapie s cisplatinou.

Pediatrická populácia

Štúdie hodnotiace použitie aprepitantu v pediatrickej populácii prebiehajú (pozri časť 4.2 pre informácie o použití v pediatrickej populácii).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Aprepitant vykazuje nelineárnu farmakokinetiku. Klírens aj absolútna biologická dostupnosť klesajú so stúpajúcou dávkou.

Absorpcia

Po perorálnom podaní 165 mg bola AUC0- aprepitantu rovnaká AUC0- 150 mg fosaprepitantu podaného intravenózne, zatiaľ čo Cmax bola 2,4-násobne nižšia.

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky aprepitantu 165 mg zdravým dobrovoľníkom, bola priemerná AUC0- aprepitantu 32,5 µg x hr/ml a priemerná maximálna koncentrácia aprepitantu bola 1,67 µg/ml.

Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) aprepitantu sa dosiahla približne po 4 hodinách (tmax). Perorálne podanie kapsuly aprepitantu spolu so štandardnými raňajkami malo za následok až

8 % zvýšenie AUC0- aprepitantu a 47 % zvýšenie AUC0- aprepitatu pri raňajkách s vysokým obsahom tukov. Toto zvýšenie sa nepovažuje za klinicky významné.

Distribúcia

Aprepitant sa silne viaže na proteíny, v priemere 97 %. Geometrický priemer zdanlivého distribučného objemu v rovnovážnom stave (Vdss) je u ľudí približne 66 l.

Biotransformácia

Aprepitant je značne metabolizovaný. U zdravých mladých dospelých po podaní jednorazovej intravenóznej 100-mg dávky [14C]-fosaprepitantu, proliečiva aprepitantu, tvorí aprepitant počas 72 hodín približne 19 % rádioaktivity v plazme, čo ukazuje na významnú prítomnosť metabolitov v plazme. V ľudskej plazme sa identifikovalo dvanásť metabolitov aprepitantu. Aprepitant sa do

značnej miery metabolizuje oxidáciou na morfolínovom kruhu a jeho vedľajších reťazcoch, a výsledné metabolity boli iba slabo aktívne. In vitro štúdie s použitím ľudských hepatálnych mikrozómov naznačujú, že aprepitant je primárne metabolizovaný CYP3A4 a potenciálne s malým prispením CYP1A2 a CYP2C19.

Eliminácia

Aprepitant sa nevylučuje močom nezmenený. Metabolity sú vylučované v moči a prostredníctvom biliárnej exkrécie v stolici. Po podaní jednorazovej intravenóznej 100-mg dávky [14C]-fosaprepitantu, proliečiva aprepitantu, zdravým jedincom sa 57 % rádioaktivity vylúčilo v moči a 45 % v stolici.

Plazmatický klírens aprepitantu je závislý od dávky, znižuje sa so zvyšujúcou dávkou a v rozsahu terapeutickej dávky sa pohybuje medzi približne 60 až 72 ml/min. Terminálny polčas sa pohybuje približne od 9 po 13 hodín.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Staršie osoby: po podaní jednorazovej perorálnej 125-mg dávky aprepitantu v deň 1 a 80 mg raz denne v dňoch 2 až 5 bola AUC0-24h aprepitantu u starších (≥65 rokov) v deň 1 vyššia o 21 % a v deň 5 vyššia o 36 % v porovnaní s mladšími dospelými. Cmax bola u starších v porovnaní s mladšími dospelými vyššia o 10 % v deň 1 a o 24 % v deň 5. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky relevantné.

U starších pacientov nie je nutná žiadna úprava dávky lieku EMEND.

Pohlavie: po perorálnom podaní jednorazovej 125-mg dávky aprepitantu je Cmax aprepitantu o 16 % vyššia u žien ako u mužov. Polčas aprepitantu je u žien o 25 % nižší ako u mužov a jeho tmax sa dosahuje približne v rovnakom čase. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky relevantné. Podľa pohlavia nie je nutné upravovať dávku lieku EMEND.

Poškodenie pečene: mierne poškodenie pečene (Child-Pugh trieda A) neovplyvňuje klinicky relevantne farmakokinetiku aprepitantu. Pri miernom poškodení pečene nie je potrebná úprava dávky. Z dostupných údajov nie je možné urobiť závery o vplyve stredne ťažkého poškodenia pečene (Child- Pugh trieda B) na farmakokinetiku aprepitantu. U pacientov s ťažkým poškodením pečene (Child- Pugh trieda C) nie sú dostupné žiadne klinické alebo farmakokinetické údaje.

Poškodenie obličiek: jednorazová 240-mg dávka aprepitantu sa podala pacientom s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) a pacientom v terminálnom štádiu renálneho ochorenia (ESRD) vyžadujúcom hemodialýzu.

U pacientov s ťažkým poškodením obličiek poklesla AUC0- celkového aprepitantu (neviazaného a viazaného na proteíny) v porovnaní so zdravými jedincami o 21 % a Cmax poklesla o 32 %.

U pacientov s ESRD na hemodialýze poklesla AUC0- celkového aprepitantu o 42 % a Cmax poklesla o 32 %. Vzhľadom na mierne zníženie väzby aprepitantu na proteíny u pacientov s renálnym ochorením nebola AUC farmakologicky aktívneho neviazaného aprepitantu u pacientov s poškodením obličiek v porovnaní so zdravými jedincami signifikantne ovplyvnená. Hemodialýza, ktorá prebehla 4 až 48 hodín po podaní dávky, nemala na farmakokinetiku aprepitantu žiaden signifikantný vplyv,

v dialyzáte sa vylúčilo menej ako 0,2 % dávky.

U pacientov s poškodením obličiek alebo u pacientov s ESRD na hemodialýze nie je potrebná úprava dávky lieku EMEND.

Vzťah medzi koncentráciou a účinkom

Zobrazovacie štúdie s pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) s použitím vysoko špecifického značkovača NK1 receptora u zdravých mladých mužov preukázali, že aprepitant preniká do mozgu a obsadzuje NK1 receptory v závislosti od dávky a plazmatickej koncentrácie. Predpokladá sa, že

plazmatické koncentrácie aprepitantu, ktoré sa dosahujú po 3-dňovom režime podávania lieku EMEND, zabezpečujú obsadenie viac ako 95 % mozgových NK1 receptorov.

PET štúdia u zdravých mladých mužov, ktorým bola podaná jednorazová perorálna dávka aprepitantu 165 mg alebo jednorazovaná dávka fosaprepitantu 150 mg, preukázala rovnaké obsadenie NK1

receptorov v mozgu pri tmax (≥ 99 %), 24 hodín (≥ 99 %), 48 hodín (≥ 97 %) a 120 hodín (37 až 76 %) po podaní dávky. Obsadenie NK1 receptorov v mozgu fosaprepitantom dobre koreluje

s plazmatickými koncentráciami aprepitantu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Treba však podotknúť, že systémová expozícia u hlodavcov bola podobná alebo dokonca nižšia ako terapeutická expozícia u ľudí pri dávkach 125 mg/80 mg a 165 mg. Hoci sa v reprodukčných štúdiách pri ľudských expozičných hladinách nezistili žiadne nežiaduce účinky, expozície zvierat nie sú dostatočné na adekvátne zhodnotenie rizika u človeka.

V štúdiách juvenilnej toxicity na potkanoch liečených od 10. dňa po narodení do 63. dňa viedol aprepitant pri dávke 250 mg/kg dvakrát denne k skoršiemu otvoreniu vagíny u samíc a pri dávke

10 mg/kg dvakrát denne k oneskorenému oddeleniu predkožky u samcov. Neobjavili sa žiadne limity klinicky významnej expozície. Neobjavili sa žiadne účinky na reprodukciu, fertilitu alebo prežívanie embrya/plodu a žiadne patologické zmeny v reprodukčných orgánoch. V štúdiách juvenilnej toxicity na psoch liečených od 14. dňa po narodení do 42. dňa sa pri dávke 6 mg/kg/deň pozoroval pokles hmotnosti semenníkov a veľkosti Leydigových buniek u samcov a pri dávke 4 mg/kg/deň zvýšenie hmotnosti maternice, hypertrofia maternice a cervixu a opuch vaginálnych tkanív u samíc. Neobjavili sa žiadne limity klinicky významnej expozície aprepitantu. Pri krátkodobej liečbe v súlade

s odporúčaným dávkovacím režimom sa pri týchto nálezoch považuje za nepravdepodobné, že by boli klinicky významné.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly sacharóza

mikrokryštalická celulóza (E 460) hyprolóza (E 463) nátriumlaurylsulfát

Obal kapsuly želatína

oxid titaničitý (E 171) indigokarmín (E 132)

Atrament potlače šelak

hydroxid draselný

čierny oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkový blister obsahujúci jednu 165-mg kapsulu.

6 hliníkových blistrov, každý obsahujúci jednu 165-mg kapsulu.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/03/262/009

EU/1/03/262/010

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. novembra 2003

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. septembra 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

EMEND 125 mg tvrdé kapsuly

EMEND 80 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá 125-mg kapsula obsahuje 125 mg aprepitantu. Každá 80-mg kapsula obsahuje 80 mg aprepitantu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá kapsula obsahuje 125 mg sacharózy (v 125 mg kapsule).

Pomocná látka so známym účinkom

Každá kapsula obsahuje 80 mg sacharózy (v 80 mg kapsule).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

125-mg kapsula je nepriehľadná s bielym telom a ružovou čiapočkou, s čiernou radiálnou potlačou „462“ a „125 mg“ na tele kapsuly. 80-mg kapsuly sú nepriehľadné s bielym telom a čiapočkou,

s čiernou radiálnou potlačou „461“ a „80 mg“ na tele kapsuly.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s vysoko a stredne emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov.

EMEND 125 mg/80 mg sa podáva ako súčasť kombinovanej terapie (pozri časť 4.2).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

EMEND sa podáva 3 dni ako súčasť terapeutického režimu, ktorý zahŕňa kortikosteroid a antagonistu 5-HT3. Odporúčaná dávka je 125 mg perorálne raz denne jednu hodinu pred začiatkom chemoterapie v deň 1 a 80 mg perorálne raz denne v dňoch 2 a 3 ráno.

Na prevenciu nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou, sa u dospelých odporúčajú nasledujúce režimy:

Režim pri vysoko emetogénnej chemoterapii

 

Deň 1

Deň 2

Deň 3

Deň 4

EMEND

125 mg perorálne

80 mg perorálne

80 mg perorálne

bez

Dexametazón

12 mg perorálne

8 mg perorálne

8 mg perorálne

8 mg perorálne

antagonisty

Štandardná dávka

bez

bez

bez

5-HT3

antagonistov

 

 

 

 

5-HT3. Príslušné

 

 

 

 

informácie

 

 

 

 

o dávkovaní pozri

 

 

 

 

v súhrne

 

 

 

 

charakteristických

 

 

 

 

vlastností

 

 

 

 

vybraného

 

 

 

 

antagonistu

 

 

 

 

5-HT3.

 

 

 

Dexametazón sa má podávať 30 minút pred chemoterapiou v deň 1 a ráno v dňoch 2 až 4. Dávka dexametazónu zohľadňuje liekové interakcie.

Režim pri stredne emetogénnej chemoterapii

 

Deň 1

Deň 2

Deň 3

EMEND

125 mg perorálne

80 mg perorálne

80 mg perorálne

Dexametazón

12 mg perorálne

bez

bez

antagonisty 5-HT3

Štandardná dávka

bez

bez

 

antagonistov 5-HT3.

 

 

 

Príslušné informácie

 

 

 

o dávkovaní pozri

 

 

 

v súhrne

 

 

 

charakteristických

 

 

 

vlastností vybraného

 

 

 

antagonistu 5-HT3.

 

 

Dexametazón sa má podávať 30 minút pred chemoterapiou v deň 1. Dávka dexametazónu zohľadňuje liekové interakcie.

Pediatrická populácia

Dospievajúci (vo veku 12 až 17 rokov)

EMEND sa podáva 3 dni ako súčasť terapeutického režimu, ktorý zahŕňa antagonistu 5-HT3. Odporúčaná dávka kapsúl EMEND je 125 mg perorálne v deň 1 a 80 mg perorálne v deň 2 a 3. EMEND sa podáva perorálne 1 hodinu pred podaním chemoterapie v deň 1, 2 a 3. Ak sa v deň 2 a 3 nepodáva žiadna chemoterapia, liek EMEND sa má podať ráno. Informácie o dávkovaní zvoleného antagonistu 5-HT3 pozri v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku (SPC). Ak sa súbežne s liekom EMEND podáva kortikosteroid, ako je napr. dexametazón, má sa podávať 50 % zvyčajnej dávky kortikosteroidu (pozri časti 4.5 a 5.1).

Bezpečnosť a účinnosť 80 mg a 125 mg kapsúl nebola u detí mladších ako 12 rokov preukázaná.

K dispozícii nie sú žiadne údaje. Príslušné dávkovanie u dojčiat, batoliat a detí vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov pozri v SPC prášku na perorálnu suspenziu.

Všeobecné

Údaje o účinnosti v kombinácii s inými kortikosteroidmi a antagonistami 5-HT3 sú obmedzené. Ďalšie informácie o súbežnom podávaní s kortikosteroidmi pozri v časti 4.5. Pozri SPC súbežne podávaných liekov obsahujúcich antagonistu 5-HT3.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby (≥ 65 rokov)

U starších osôb nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pohlavie

Vzhľadom na pohlavie nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Poškodenie obličiek

U pacientov s poškodením obličiek alebo u dialyzovaných pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Poškodenie pečene

U pacientov s miernym poškodením pečene nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene sú k dispozícii iba obmedzené údaje a u pacientov s ťažkým poškodením pečene nie sú dostupné žiadne údaje. Aprepitant sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Spôsob podávania

Tvrdá kapsula sa má prehltnúť vcelku.

EMEND sa môže užiť s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podanie s pimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti so stredne ťažkým až ťažkým poškodením pečene

U pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene sú k dispozícii iba obmedzené údaje a u pacientov s ťažkým poškodením pečene nie sú dostupné žiadne údaje. EMEND sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Interakcie s CYP3A4

EMEND sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí súbežne užívajú perorálne podávané liečivá primárne metabolizované CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, deriváty námeľových alkaloidov, fentanyl a chinidín (pozri časť 4.5). Ďalej je potrebné venovať zvýšenú pozornosť súbežnému podávaniu irinotekánu, pretože táto kombinácia môže vyústiť do zvýšenej toxicity.

Súbežné podávanie s warfarínom (substrát CYP2C9)

U pacientov, ktorí sú dlhodobo liečení warfarínom, sa má pozorne monitorovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) počas liečby liekom EMEND a počas 14 dní po každom trojdňovom cykle liečby liekom EMEND (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s hormonálnymi kontraceptívami

Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po užití poslednej dávky lieku EMEND sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie metódy antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

Kapsuly lieku EMEND obsahujú sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Aprepitant (125 mg/80 mg) je substrátom, stredne silným inhibítorom a induktorom CYP3A4. Aprepitant je tiež induktorom CYP2C9. Počas liečby liekom EMEND je CYP3A4 inhibovaný. Po ukončení liečby spôsobuje EMEND prechodnú miernu indukciu CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie. Nezdá sa, že aprepitant interaguje s P-glykoproteínovým transportérom, čo sa preukázalo neprítomnosťou interakcie aprepitantu s digoxínom.

Vplyv aprepitantu na farmakokinetiku iných liečiv

Inhibícia CYP3A4

Aprepitant (125 mg/80 mg) ako stredne silný inhibítor CYP3A4 môže zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liečiv, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4. Počas 3-dňovej liečby liekom EMEND sa môže celková expozícia perorálne podávaným substrátom CYP3A4 zvýšiť až približne trojnásobne. Na plazmatické koncentrácie intravenózne podávaných substrátov CYP3A4 sa očakáva nižší vplyv aprepitantu. EMEND sa nesmie užívať súbežne s pimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.3). Inhibícia CYP3A4 navodená aprepitantom by mohla viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liečiv a potenciálne spôsobiť závažné alebo život ohrozujúce reakcie. Pri súbežnom podávaní lieku EMEND a perorálne podávaných liečiv, ktoré sú primárne metabolizované CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl a chinidín, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).

Kortikosteroidy

Dexametazón: pri súbežnom užívaní s liekom EMEND v režime 125 mg/80 mg sa má zvyčajná dávka perorálneho dexametazónu znížiť približne o 50 %. V klinických štúdiách chemoterapiou indukovanej nevoľnosti a vracania bola dávka dexametazónu zvolená s ohľadom na liekové interakcie (pozri časť 4.2). EMEND podávaný v režime 125 mg súbežne s perorálnym dexametazónom 20 mg v deň 1

a EMEND 80 mg/deň podávaný súbežne s perorálnym dexametazónom 8 mg počas dní 2 až 5 zvýšil v dňoch 1 a 5 AUC dexametazónu, substrátu CYP3A4, 2,2-násobne.

Metylprednizolón: pri súbežnom užívaní s liekom EMEND v režime 125 mg/80 mg sa má zvyčajná dávka intravenózne podávaného metylprednizolónu znížiť o približne 25 % a zvyčajná dávka perorálneho metylprednizolónu o približne 50 %. EMEND podávaný v režime 125 mg v deň 1

a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 zvýšil AUC metylprednizolónu, substrátu CYP3A4, 1,3-násobne v deň 1 a 2,5-násobne v deň 3, keď sa v deň 1 súbežne podával metylprednizolón v dávke 125 mg intravenózne a v dňoch 2 a 3 v dávke 40 mg perorálne.

Počas kontinuálnej liečby metylprednizolónom sa môže AUC metylprednizolónu neskôr v priebehu 2 týždňov od úvodného podania dávky lieku EMEND znížiť v dôsledku indukčného účinku aprepitantu na CYP3A4. Očakáva sa, že tento účinok môže byť výraznejší pri perorálne podávanom metylprednizolóne.

Chemoterapeutiká

Keď bol EMEND vo farmakokinetických štúdiách podávaný v režime 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3, neovplyvnil farmakokinetiku docetaxelu podaného intravenózne v deň 1, ani vinorelbínu podaného intravenózne v deň 1 alebo deň 8. Keďže vplyv lieku EMEND na farmakokinetiku perorálne podávaných substrátov CYP3A4 je väčší ako na farmakokinetiku intravenózne podávaných substrátov CYP3A4, nedá sa vylúčiť interakcia s perorálne podávanými chemoterapeutikami prevažne alebo čiastočne metabolizovanými CYP3A4 (napr. etopozid, vinorelbín). U pacientov, ktorí užívajú lieky prevažne alebo čiastočne metabolizované CYP3A4, sa odporúča opatrnosť a môže byť vhodné ďalšie sledovanie (pozri časť 4.4). Po súbežnom podaní

aprepitantu a ifosfamidu boli pri používaní lieku po jeho uvedení na trh hlásené prípady neurotoxicity, potenciálnej nežiaducej reakcie ifosfamidu.

Imunosupresíva

Počas 3-dňového režimu CINV sa v expozícii imunosupresívam metabolizovaným CYP3A4 (napr. cyklosporín, takrolimus, everolimus a sirolimus) predpokladá prechodný stredne silný vzostup

nasledovaný miernym poklesom. Vzhľadom na krátke trvanie 3-dňového režimu a od času závislé obmedzené zmeny v expozícii sa počas 3 dní súbežného podávania s liekom EMEND neodporúča zníženie dávky imunosupresíva.

Midazolam

Pri súbežnom užívaní lieku EMEND (125 mg/80 mg) sa majú zohľadniť možné účinky zvýšených plazmatických koncentrácií midazolamu alebo iných benzodiazepínov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 (alprazolam, triazolam).

Keď sa jednorazová perorálna dávka midazolamu 2 mg podala v dňoch 1 a 5 spolu s liekom EMEND v režime 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 až 5, zvýšil EMEND AUC midazolamu, senzitívneho substrátu CYP3A4, 2,3-násobne v deň 1 a 3,3-násobne v deň 5.

V inej štúdii s intravenózne podávaným midazolamom sa EMEND podal v dávke 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 a midazolam 2 mg bol podaný intravenózne pred podaním trojdňového režimu s liekom EMEND a v dňoch 4, 8 a 15. EMEND zvýšil AUC midazolamu o 25 % v deň 4

a znížil AUC midazolamu o 19 % v deň 8 a o 4 % v deň 15. Tieto účinky sa nepovažovali za klinicky významné.

V tretej štúdii s intravenóznym a perorálnym podaním midazolamu sa EMEND podával v dávke 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 spolu s ondansetrónom 32 mg v deň 1, dexametazónom 12 mg v deň 1 a 8 mg v dňoch 2-4. Táto kombinácia (t.j. EMEND, ondansetrón a dexametazón) znížila AUC perorálneho midazolamu o 16 % v deň 6, o 9 % v deň 8, o 7 % v deň 15 a o 17 % v deň 22. Tieto účinky sa nepovažovali za klinicky významné.

S intravenóznym podaním midazolamu a lieku EMEND bola ukončená ďalšia štúdia. 2 mg midazolamu boli intravenózne podané 1 hodinu po perorálnom podaní jednorazovej dávky EMEND 125 mg. Plazmatická AUC midazolamu sa zvýšila 1,5-násobne. Tento účinok sa nepovažoval za klinicky významný.

Indukcia

Aprepitant ako mierny induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie môže počas dvoch týždňov po začatí liečby a po liečbe znížiť plazmatické koncentrácie substrátov eliminovaných týmito cestami. Tento účinok sa môže prejaviť až po ukončení 3-dňovej liečby liekom EMEND. Pre substráty CYP2C9 a CYP3A4 je indukcia prechodná, s maximálnym účinkom dosiahnutým 3-5 dní po ukončení 3-dňovej liečby liekom EMEND. Účinok trvá počas niekoľkých dní, potom pomaly ustupuje a do dvoch týždňov od ukončenia liečby liekom EMEND je klinicky nevýznamný. Slabá indukcia glukuronidácie sa tiež pozoruje pri podávaní 80 mg aprepitantu perorálne počas 7 dní. Údaje

o účinkoch na CYP2C8 a CYP2C19 chýbajú. Ak sa počas tohto časového obdobia podáva warfarín, acenokumarol, tolbutamid, fenytoín alebo iné liečivá, o ktorých je známe, že sú metabolizované CYP2C9, odporúča sa opatrnosť.

Warfarín

U pacientov dlhodobo liečených warfarínom sa má počas liečby liekom EMEND a 2 týždne po každom 3-dňovom cykle liečby liekom EMEND na nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou dôsledne monitorovať protrombínový čas (INR) (pozri časť 4.4). Keď sa podal EMEND

v jednorazovej 125-mg dávke v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 zdravým jedincom stabilizovaným na dlhodobej liečbe warfarínom, EMEND neovplyvnil plazmatickú AUC R(+) ani S(-) warfarínu v deň 3; 5 dní po ukončení liečby liekom EMEND sa však minimálna koncentrácia S(-) warfarínu (substrátu CYP2C9) znížila o 34 % sprevádzaná 14 % poklesom INR.

Tolbutamid

EMEND podávaný v dávke 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 znížil AUC tolbutamidu (substrátu CYP2C9) o 23 % v deň 4, o 28 % v deň 8 a o 15 % v deň 15, keď sa tolbutamid podal

v jednorazovej dávke 500 mg perorálne pred podaním lieku EMEND v trojdňovom režime a v deň 4, 8 a 15.

Hormonálne kontraceptíva

Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po poslednej dávke lieku EMEND sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie formy antikoncepcie.

V klinickej štúdii boli v dňoch 1 až 21 podávané jednorazové dávky perorálneho kontraceptíva obsahujúceho etinylestradiol a noretisterón s liekom EMEND, ktorý sa podával v režime 125 mg v deň 8 a 80 mg/deň v dňoch 9 a 10 spolu s intravenóznym ondansetrónom 32 mg v deň 8 a perorálnym dexametazónom v dávke 12 mg v deň 8 a v dávke 8 mg/deň v dňoch 9, 10 a 11. V tejto štúdii sa počas dní 9 až 21 znížili minimálne (trough) koncentrácie etinylestradiolu až o 64 % a minimálne koncentrácie noretisterónu sa znížili až o 60 %.

Antagonisty 5-HT3

V klinických interakčných štúdiách nemal aprepitant klinicky významný účinok na farmakokinetiku ondansetrónu, granisetrónu alebo hydrodolasetrónu (aktívny metabolit dolasetrónu).

Vplyv iných liekov na farmakokinetiku aprepitantu

Pri súbežnom podávaní lieku EMEND s liečivami, ktoré inhibujú aktivitu CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón

a inhibítory proteázy), je potrebné postupovať opatrne, pretože sa predpokladá, že táto kombinácia bude mať za následok niekoľkonásobné zvýšenie plazmatickej koncentrácie aprepitantu (pozri časť 4.4).

Súbežnému podávaniu lieku EMEND s liečivami, ktoré silne indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital), je potrebné sa vyhnúť, pretože táto kombinácia vedie k zníženým plazmatickým koncentráciám aprepitantu, čo môže spôsobiť zníženie účinnosti lieku EMEND. Súbežné podávanie lieku EMEND s rastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa neodporúča.

Ketokonazol

Po podaní jednorazovej 125-mg dávky aprepitantu v deň 5 počas 10-dňového podávania ketokonazolu 400 mg/deň, silného inhibítora CYP3A4, došlo k približne 5-násobnému zvýšeniu AUC aprepitantu

a k približne 3-násobnému zvýšeniu priemerného terminálneho polčasu aprepitantu.

Rifampicín

Po podaní jednorazovej 375-mg dávky aprepitantu v deň 9 počas 14-dňového podávania rifampicínu 600 mg/deň, silného induktora CYP3A4, došlo k zníženiu AUC aprepitantu o 91 % a k zníženiu priemerného terminálneho polčasu o 68 %.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa vykonali len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND sa môže znížiť účinnosť hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po užití poslednej dávky lieku EMEND sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie metódy antikoncepcie (pozri časti 4.4 a 4.5).

Gravidita

Pre aprepitant nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o exponovaných graviditách. Potenciál aprepitantu na reprodukčnú toxicitu nebol jasne stanovený, pretože v štúdiách na zvieratách sa nemohli dosiahnuť vyššie expozičné hladiny ako terapeutická expozícia u ľudí pri dávkach 125 mg/80 mg. Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu,

embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Možné účinky zmien

neurokinínovej regulácie na reprodukciu nie sú známe. EMEND sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné.

Dojčenie

Aprepitant sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Nie je známe, či sa aprepitant vylučuje do ľudského mlieka, preto sa dojčenie počas liečby liekom EMEND neodporúča.

Fertilita

Potenciál účinkov aprepitantu na fertilitu nebol jasne stanovený, pretože v štúdiách na zvieratách sa nemohli dosiahnuť vyššie expozičné hladiny ako terapeutická expozícia u ľudí. Tieto štúdie fertility nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na reprodukciu, fertilitu, embryonálny/fetálny vývoj alebo počet a pohyblivosť spermií (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

EMEND môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá, bicyklovať sa a obsluhovať stroje. Po podaní lieku EMEND sa môže objaviť závrat a únava (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil aprepitantu sa hodnotil u približne 6 500 dospelých vo viac ako 50 štúdiách a 184 detí a dospievajúcich v 2 pivotných pediatrických klinických skúšaniach.

U dospelých dostávajúcich vysoko emetogénnu chemoterapiu (HEC) boli najčastejšími nežiaducimi reakciami, pri ktorých bola hlásená vyššia incidencia u pacientov liečených režimom s aprepitantom ako u pacientov liečených štandardnou liečbou: štikútanie (4,6 % oproti 2,9 %), zvýšenie alanínamino- transferázy (ALT) (2,8 % oproti 1,1 %), dyspepsia (2,6 % oproti 2,0 %), zápcha (2,4 % oproti 2,0 %), bolesť hlavy (2,0 % oproti 1,8 %) a znížená chuť do jedla (2,0 % oproti 0,5 %). U pacientov dostávajúcich stredne emetogénnu chemoterapiu (MEC) najčastejšou nežiaducou reakciou, ktorá sa vyskytla s vyššou incidenciou u pacientov liečených režimom s aprepitantom než u pacientov liečených štandardnou terapiou, bola únava (1,4 % oproti 0,9 %).

Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými s väčšou incidenciou u pediatrických pacientov liečených režimom s aprepitantom ako s kontrolným režimom počas dostávania emetogénnej protirakovinovej chemoterapie boli štikútanie (3,3 % oproti 0,0 %) a začervenanie (1,1 % oproti 0,0 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V združenej analýze štúdií HEC a MEC sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie s incidenciou vyššou pri aprepitante ako u dospelých alebo pediatrických pacientov liečených štandardnou terapiou alebo pri používaní lieku po jeho uvedení na trh. Kategórie frekvencie uvedené v tabuľke sú založené na štúdiách u dospelých; pokiaľ nie sú uvedené v tabuľke, pozorované frekvencie v pediatrických štúdiách boli podobné alebo nižšie. Niektoré menej časté nežiaduce reakcie v populácii dospelých sa nepozorovali v pediatrických štúdiách.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme

(z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov

Nežiaduca reakcia

Frekvencia

Infekcie a nákazy

kandidóza, stafylokoková infekcia

zriedkavé

Poruchy krvi a lymfatického

febrilná neutropénia, anémia

menej časté

systému

 

 

Poruchy imunitného systému

reakcie z precitlivenosti vrátane

neznáme

 

anafylaktických reakcií

 

Poruchy metabolizmu a výživy

znížená chuť do jedla

časté

Trieda orgánových systémov

Nežiaduca reakcia

Frekvencia

 

polydipsia

zriedkavé

Psychické poruchy

úzkosť

menej časté

 

dezorientácia, euforická nálada

zriedkavé

Poruchy nervového systému

bolesť hlavy

časté

 

závrat, somnolencia

menej časté

 

kognitívna porucha, letargia, dysgeuzia

zriedkavé

Poruchy oka

konjunktivitída

zriedkavé

Poruchy ucha a labyrintu

tinitus

zriedkavé

Poruchy srdca a srdcovej

palpitácie

menej časté

činnosti

bradykardia, kardiovaskulárna porucha

zriedkavé

Poruchy ciev

nával tepla/začervenanie

menej časté

Poruchy dýchacej sústavy,

štikútanie

časté

hrudníka a mediastína

orofaryngeálna bolesť, kýchanie, kašeľ, výtok

zriedkavé

 

hlienu z nosa do hrtanu, podráždenie hrdla

 

Poruchy gastrointestinálneho

zápcha, dyspepsia

časté

traktu

eruktácia, nauzea, vracanie,

menej časté

 

gastroezofageálna refluxová choroba, bolesť

 

 

brucha, sucho v ústach, flatulencia

 

 

perforácia vredu dvanástnika, stomatitída,

zriedkavé

 

abdominálna distenzia, tvrdá stolica,

 

 

neutropenická kolitída

 

Poruchy kože a podkožného

vyrážka, akné

menej časté

tkaniva

fotosenzitívna reakcia, hyperhidróza, seborea,

zriedkavé

 

kožná lézia, pruritická vyrážka, Stevensov-

 

 

Johnsonov syndróm/toxická epidermálna

 

 

nekrolýza

 

 

pruritus, urtikária

neznáme

Poruchy kostrovej a svalovej

svalová slabosť, svalové kŕče

zriedkavé

sústavy a spojivového tkaniva

 

 

Poruchy obličiek a močovej

dyzúria

menej časté

sústavy

polakizúria

zriedkavé

Celkové poruchy a reakcie

únava

časté

v mieste podania

asténia, nepokoj

menej časté

 

edém, diskomfort hrudníka, porucha chôdze

zriedkavé

Laboratórne a funkčné

zvýšenie ALT

časté

vyšetrenia

zvýšenie AST, zvýšenie hladiny alkalickej

menej časté

 

fosfatázy v krvi

 

 

potvrdená prítomnosť erytrocytov v moči,

zriedkavé

 

znížená hladina sodíka v krvi, pokles

 

 

hmotnosti, zníženie počtu neutrofilov,

 

 

prítomnosť glukózy v moči, zvýšené

 

 

vylučovanie moču

 

Nauzea a vracanie boli v prvých 5 dňoch liečby po chemoterapii parametrami účinnosti a až potom sa hlásili ako nežiaduce reakcie.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Profily nežiaducich reakcií u dospelých boli v predĺžení štúdií HEC a MEC s viacnásobnými cyklami až na 6 ďalších cyklov chemoterapie vo všeobecnosti podobné tým, ktoré sa pozorovali v 1. cykle.

V ďalšej aktívne kontrolovanej klinickej štúdii u 1 169 dospelých pacientov dostávajúcich aprepitant a HEC bol profil nežiaducich reakcií vo všeobecnosti podobný profilu, ktorý sa pozoroval v iných štúdiách HEC s aprepitantom.

U dospelých pacientov liečených aprepitantom na pooperačnú nevoľnosť a vracanie (PONV) boli pozorované ďalšie nežiaduce reakcie s vyššou incidenciou ako pri ondansetróne: bolesť v hornej časti

brucha, abnormálne zvuky čriev, zápcha*, dyzartria, dyspnoe, znížená citlivosť, insomnia, mióza, nauzea, senzorická porucha, žalúdočné ťažkosti, subileus*, zníženie zrakovej ostrosti, sipot.

* Hlásené u pacientov užívajúcich vyššiu dávku aprepitantu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania je potrebné prerušiť liečbu liekom EMEND a prejsť na celkovú podpornú liečbu a monitorovanie pacienta. Pretože aprepitant má antiemetický účinok, nemusí byť farmakologicky navodené zvracanie efektívne.

Aprepitant sa nedá odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, ATC kód: A04AD12

Aprepitant je selektívny vysokoafinitný antagonista na neurokinín 1 (NK1) receptoroch pre ľudskú substanciu P.

3-dňový režim s aprepitantom u dospelých

V 2 randomizovaných dvojito zaslepených štúdiách, ktoré celkovo zahŕňali 1 094 dospelých pacientov dostávajúcich chemoterapiu obsahujúcu cisplatinu ≥ 70 mg/m2, sa porovnával režim s aprepitantom

v kombinácii s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) a štandardný režim (placebo plus ondansetrón 32 mg intravenózne v deň 1 plus dexametazón 20 mg perorálne v deň 1 a 8 mg perorálne dvakrát denne počas dní 2 až 4). Aj keď sa v klinických skúšaniach použila intravenózna dávka 32 mg ondansetrónu, táto dávka už nie je odporúčanou dávkou. Príslušné informácie o dávkovaní pozri

v súhrne charakteristických vlastností vybraného lieku obsahujúceho antagonistu 5-HT3.

Účinnosť vychádzala z hodnotenia nasledujúceho kompozitného ukazovateľa: úplná odpoveď (definovaná ako stav bez epizód vracania a bez použitia záchrannej liečby) hlavne počas 1. cyklu. Výsledky sa hodnotili pre každú individuálnu štúdiu a pre 2 štúdie v kombinácii.

V tabuľke 1 je súhrn kľúčových výsledkov štúdií z kombinovanej analýzy.

Tabuľka 1

Percento odpovedajúcich dospelých pacientov, ktorí dostávali vysoko emetogénnu chemoterapiu, podľa liečebnej skupiny a fázy – 1. cyklus

 

Režim

Štandardná

 

Rozdiely*

 

s aprepitantom

liečba

 

 

KOMPOZITNÉ UKAZOVATELE

(N = 521)

(N = 524)

 

 

 

%

%

%

(95 % IS)

Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná terapia)

Celkovo (0-120 hodín)

67,7

47,8

19,9

(14,0, 25,8)

0-24 hodín

86,0

73,2

12,7

(7,9, 17,6)

25-120 hodín

71,5

51,2

20,3

(14,5, 26,1)

JEDNOTLIVÉ UKAZOVATELE

Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej terapie)

Celkovo (0-120 hodín)

71,9

49,7

22,2

(16,4, 28,0)

0-24 hodín

86,8

74,0

12,7

(8,0, 17,5)

25-120 hodín

76,2

53,5

22,6

(17,0, 28,2)

Bez signifikantnej nauzey (maximálny VAS < 25 mm na stupnici 0-100 mm)

 

Celkovo (0-120 hodín)

72,1

64,9

7,2

(1,6, 12,8)

25-120 hodín

74,0

66,9

7,1

(1,5, 12,6)

*Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa pohlavia a súbežnej chemoterapie, ktoré boli zahrnuté v primárnej analýze mier pravdepodobnosti a logistických modeloch.

U jedného pacienta v režime s aprepitantom boli dostupné iba údaje z akútnej fázy a bol vylúčený z celkovej analýzy a analýzy oneskorenej fázy; u jedného pacienta so štandardnou liečbou boli dostupné iba údaje

z oneskorenej fázy a bol vylúčený z celkovej analýzy a analýzy akútnej fázy.

Odhadovaný čas do prvého vracania v kombinovanej analýze je zobrazený na Kaplan-Meierovom grafe na obrázku 1.

Obrázok 1

Percento dospelých pacientov dostávajúcich vysoko emetogénnu chemoterapiu, ktorí boli bez vracania, v čase – 1. cyklus

 

100%

 

 

 

 

▬▬ schéma s aprepitantom (N=520)

 

 

 

 

 

------ štandardná liečba

(N=523)

 

 

 

 

 

 

 

 

pacientov

90%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

80%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

percento

70%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

60%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

40%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čas (hodiny)

Štatisticky významné rozdiely v účinnosti sa pozorovali aj v každej z 2 individuálnych štúdií.

V tých istých 2 klinických štúdiách pokračovalo 851 dospelých pacientov v predĺžení s opakovanými cyklami, až do 5 ďalších cyklov chemoterapie. Režim s aprepitantom si zachoval účinnosť počas všetkých cyklov.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii u celkovo 866 dospelých pacientov (864 žien, 2 muži) dostávajúcich chemoterapiu, ktorá zahŕňala cyklofosfamid 750-1 500 mg/m2 alebo cyklofosfamid 500- 1 500 mg/m2 a doxorubicín (≤ 60 mg/m2) alebo epirubicín (≤ 100 mg/m2), sa porovnával režim

s aprepitantom v kombinácii s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) so štandardnou terapiou (placebo plus ondansetrón 8 mg perorálne (dvakrát v deň 1 a každých 12 hodín v dňoch 2 a 3) plus dexametazón 20 mg perorálne v deň 1).

Účinnosť vychádzala z hodnotenia kompozitného ukazovateľa: úplná odpoveď (definovaná ako stav bez epizód vracania a bez použitia záchrannej liečby) hlavne počas 1. cyklu.

Súhrn kľúčových výsledkov štúdie je uvedený v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Percento odpovedajúcich dospelých pacientov podľa liečebnej skupiny a fázy - 1. cyklus stredne emetogénna chemoterapia

 

Režim

Štandardná

 

Rozdiely*

 

s aprepitantom

liečba

 

 

KOMPOZITNÉ UKAZOVATELE

(N = 433)

(N = 424)

 

 

 

%

%

%

(95 % IS)

Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná terapia)

Celkovo (0-120 hodín)

50,8

42,5

8,3

(1,6, 15,0)

0-24 hodín

75,7

69,0

6,7

(0,7, 12,7)

25-120 hodín

55,4

49,1

6,3

(-0,4, 13,0)

JEDNOTLIVÉ UKAZOVATELE

Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej terapie)

Celkovo (0-120 hodín)

75,7

58,7

17,0

(10,8, 23,2)

0-24 hodín

87,5

77,3

10,2

(5,1, 15,3)

25-120 hodín

80,8

69,1

11,7

(5,9, 17,5)

Bez signifikantnej nauzey (maximálny VAS < 25 mm na stupnici 0-100 mm)

Celkovo (0-120 hodín)

60,9

55,7

5,3

(-1,3, 11,9)

0-24 hodín

79,5

78,3

1,3

(-4,2, 6,8)

25-120 hodín

65,3

61,5

3,9

(-2,6, 10,3)

*Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa vekovej kategórie (< 55 rokov, ≥ 55 rokov) a vyšetrovanej skupiny, ktoré boli zahrnuté v primárnej analýze mier pravdepodobnosti a logistických modeloch.

U jedného pacienta v režime s aprepitantom boli dostupné iba údaje z akútnej fázy a bol vylúčený z celkovej analýzy a analýzy oneskorenej fázy.

V tej istej klinickej štúdii pokračovalo 744 dospelých pacientov v predĺžení s opakovanými cyklami až do 3 ďalších cyklov chemoterapie. Režim s aprepitantom si zjavne zachoval účinnosť počas všetkých cyklov.

V druhej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii s paralelnými skupinami sa režim s aprepitantom porovnával so štandardnou terapiou u 848 dospelých pacientov (652 žien, 196 mužov) dostávajúcich chemoterapiu, ktorá zahŕňala akúkoľvek intravenóznu dávku oxaliplatiny, karboplatiny, epirubicínu, idarubicínu, ifosfamidu, irinotekánu, daunorubicínu, doxorubicínu, intravenózneho cyklofosfamidu (< 1 500 mg/m2) alebo intravenózneho cytarabínu (> 1 g/m2). Pacienti dostávajúci režim s aprepitantom dostávali chemoterapiu na viaceré typy tumorov, ktoré zahŕňali 52 % karcinómov prsníka, 21 % gastrointestinálnych karcinómov vrátane kolorektálneho karcinómu, 13 % pľúcnych karcinómov a 6 % gynekologických karcinómov. Režim s aprepitantom v kombinácii

s režimom s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) sa porovnával so štandardnou terapiou (placebo v kombinácii s ondansetrónom 8 mg perorálne (dvakrát v deň 1 a každých 12 hodín v dňoch 2 a 3) plus dexametazón 20 mg perorálne v deň 1).

Účinnosť vychádzala z hodnotenia nasledujúcich primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov: bez vracania počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii), hodnotenie bezpečnosti a tolerancie režimu s aprepitantom na chemoterapiou vyvolanú nevoľnosť a vracanie (CINV) a úplná odpoveď (definovaná ako stav bez vracania a bez použitia záchrannej liečby) počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii). Ďalej sa hodnotilo percento bez signifikantnej nauzey počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii) ako exploratívny cieľový ukazovateľ, a v akútnej a oneskorenej fáze ako post-hoc analýza.

Súhrn kľúčových výsledkov štúdie je uvedený v tabuľke 3.

Tabuľka 3

Percento odpovedajúcich dospelých pacientov podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii 2 - 1. cyklus stredne emetogénna chemoterapia

Režim

Štandardná

 

Rozdiely*

s aprepitantom

liečba

 

 

(N = 425)

(N = 406)

 

 

%

%

%

(95 % IS)

Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná terapia)

Celkovo (0-120 hodín)

68,7

56,3

12,4

(5,9, 18,9)

0-24 hodín

89,2

80,3

8,9

(4,0, 13,8)

25-120 hodín

70,8

60,9

9,9

(3,5, 16,3)

Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej terapie)

Celkovo (0-120 hodín)

76,2

62,1

14,1

(7,9, 20,3)

0-24 hodín

92,0

83,7

8,3

(3,9, 12,7)

25-120 hodín

77,9

66,8

11,1

(5,1, 17,1)

Bez signifikantnej nauzey (maximálny VAS < 25 mm na stupnici 0-100 mm)

Celkovo (0-120 hodín)

73,6

66,4

7,2

(1,0, 13,4)

0-24 hodín

90,9

86,3

4,6

(0,2, 9,0)

25-120 hodín

74,9

69,5

5,4

(-0,7, 11,5)

*Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa pohlavia a regiónu, ktoré boli zahrnuté v primárnej analýze používajúcej logistické modely.

Prínos kombinovanej terapie s aprepitantom v celej populácii štúdie bol daný najmä výsledkami pozorovanými u pacientov so slabou kontrolou pri štandardnom režime, ako napr. u žien, i keď výsledky boli číselne lepšie bez ohľadu na vek, typ tumoru alebo pohlavie. Úplná odpoveď na režim s aprepitantom, resp. štandardnú terapiu sa dosiahla u 209/324 (65 %), resp. 161/320 (50 %) žien

a 83/101 (82 %), resp. 68/87 (78 %) mužov.

Pediatrická populácia

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívnym komparátorom kontrolovanej klinickej štúdii, ktorá zahŕňala 302 detí a dospievajúcich (vo veku 6 mesiacov až 17 rokov) dostávajúcich stredne až vysoko emetogénnu chemoterapiu, bol aprepitant porovnávaný s kontrolným režimom na prevenciu CINV. Účinnosť režimu s aprepitantom bola vyhodnocovaná v jednorazovom cykle (1. cyklus).

V nasledujúcich cykloch mali pacienti možnosť dostávať odslepený aprepitant (voliteľný

2. - 6. cyklus). V týchto voliteľných cykloch sa však účinnosť nehodnotila. Režim s aprepitantom pre dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov (n = 47) pozostával z kapsúl lieku EMEND 125 mg perorálne v deň 1 a 80 mg/deň v deň 2 a 3 v kombinácii s ondansetrónom v deň 1. Režim s aprepitantom pre deti vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov (n = 105) pozostával z prášku na perorálnu suspenziu EMEND 3,0 mg/kg (až do 125 mg) perorálne v deň 1 a 2,0 mg/kg (až do 80 mg) perorálne v deň 2

a 3 v kombinácii s ondansetrónom v deň 1. Kontrolný režim u dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov (n = 48) a detí vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov (n = 102) pozostával z placeba pre aprepitant v deň 1, 2 a 3 v kombinácii s ondansetrónom v deň 1. EMEND alebo placebo sa podával

1 hodinu pred začiatkom chemoterapie a ondasetrón sa podával 30 minút pred začiatkom chemoterapie. Ako súčasť antiemetického režimu u pediatrických pacientov v obidvoch vekových

skupinách bol povolený intravenózny dexametazón na základe rozhodnutia lekára. U pediatrických pacientov dostávajúcich aprepitant sa vyžadovalo zníženie dávky (50 %) dexametazónu.

U pediatrických pacientov dostávajúcich kontrolný režim sa nevyžadovalo žiadne zníženie dávky. Z týchto pacientov sa u 29 % v režime s aprepitantom a u 28 % v kontrolnom režime používal dexametazón ako súčasť režimu v 1. cykle.

Antiemetický účinok lieku EMEND bol vyhodnocovaný počas 5-dňového (120 hodín) obdobia po začatí chemoterapie v deň 1. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola úplná odpoveď v oneskorenej fáze (25 až 120 hodín po začatí chemoterapie) v 1. cykle. Súhrn kľúčových výsledkov štúdie je uvedený v tabuľke 4.

Tabuľka 4

Počet (%) pediatrických pacientov s úplnou odpoveďou a bez vracania podľa liečebnej skupiny a fázy

– 1. cyklus (populácia so zámerom liečiť)

 

režim s aprepitantom

kontrolný režim

 

n/m (%)

n/m (%)

PRIMÁRNY CIEĽOVÝ UKAZOVATEĽ

 

 

Úplná odpoveď* – oneskorená fáza

77/152 (50,7)

39/150 (26,0)

ĎALŠIE VOPRED DEFINOVANÉ CIEĽOVÉ UKAZOVATELE

 

Úplná odpoveď* – akútna fáza

101/152 (66,4)

78/150 (52,0)

Úplná odpoveď* – celková fáza

61/152 (40,1)

30/150 (20,0)

Bez vracania§ – celková fáza

71/152 (46,7)

32/150 (21,3)

*Úplná odpoveď = bez vracania alebo pocitu na vracanie alebo napínania na vracanie bez použitia záchrannej liečby.

p < 0,01 pri porovnaní s kontrolným režimom

p < 0,05 pri porovnaní s kontrolným režimom

§Bez vracania = bez vracania alebo pocitu na vracanie alebo napínania na vracanie

n/m = počet pacientov s požadovanou odpoveďou/počet pacientov zahrnutých v časovom bode. Akútna fáza: 0 až 24 hodín po začatí chemoterapie.

Oneskorená fáza: 25 až 120 hodín po začatí chemoterapie. Celková fáza: 0 až 120 hodín po začatí chemoterapie.

Odhadovaný čas do prvého vracania po začatí liečby chemoterapiou bol dlhší pri režime

s aprepitantom (odhadovaný medián času do prvého vracania bol 94,5 hodín) v porovnaní so skupinou s kontrolným režimom (odhadovaný medián času do prvého vracania bol 26,0 hodín) ako je znázornené na Kaplan-Meierových grafoch na obrázku 2.

Obrázok 2

Čas do prvej epizódy vracania od začiatku podávania chemoterapie – pediatrickí pacienti v celkovej fáze – 1. cyklus (populácia so zámerom liečiť)

Analýza účinnosti v podskupinách v 1. cykle preukázala, že bez ohľadu na vekovú kategóriu, pohlavie, používanie dexametazónu pri antiemetickej profylaxii a emetogénnej chemoterapii, režim s aprepitantom poskytoval lepšiu kontrolu ako kontrolný režim s ohľadom na cieľové ukazovatele úplnej odpovede.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Aprepitant vykazuje nelineárnu farmakokinetiku. Klírens aj absolútna biologická dostupnosť klesajú so stúpajúcou dávkou.

Absorpcia

Priemerná absolútna biologická dostupnosť aprepitantu je 67 % pre 80-mg kapsulu a 59 % pre 125-mg kapsulu. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) aprepitantu sa dosiahla približne po

4 hodinách (tmax). Perorálne podanie kapsuly aprepitantu spolu so štandardnými raňajkami, približne 800 kcal, malo za následok až 40 % zvýšenie AUC aprepitantu. Toto zvýšenie sa nepovažuje za klinicky významné.

Farmakokinetika aprepitantu je v rozsahu klinického dávkovania nelineárna. U zdravých mladých dospelých bolo zvýšenie AUC0- o 26 % väčšie, ako by zodpovedalo dávke medzi 80-mg a 125-mg jednorazovými dávkami podanými po jedle.

Po jednorazovom perorálnom podaní 125-mg dávky lieku EMEND v deň 1 a 80 mg raz denne v dňoch

2 a 3 bola AUC0-24h (priemer ± SD) 19,6 ± 2,5 µg h/ml v deň 1 a 21,2 ± 6,3 µg h/ml v deň 3. Cmax bola 1,6 ± 0,36 µg/ml v deň 1 a 1,4 ± 0,22 µg/ml v deň 3.

Distribúcia

Aprepitant sa silne viaže na proteíny, v priemere 97 %. Geometrický priemer zdanlivého distribučného objemu v rovnovážnom stave (Vdss) je u ľudí približne 66 l.

Biotransformácia

Aprepitant je značne metabolizovaný. U zdravých mladých dospelých po podaní jednorazovej intravenóznej 100-mg dávky [14C]-fosaprepitantu, proliečiva aprepitantu, tvorí aprepitant počas 72 hodín približne 19 % rádioaktivity v plazme, čo ukazuje na významnú prítomnosť metabolitov v plazme. V ľudskej plazme sa identifikovalo dvanásť metabolitov aprepitantu. Aprepitant sa do

značnej miery metabolizuje oxidáciou na morfolínovom kruhu a jeho vedľajších reťazcoch, a výsledné metabolity boli iba slabo aktívne. In vitro štúdie s použitím ľudských hepatálnych mikrozómov naznačujú, že aprepitant je primárne metabolizovaný CYP3A4 a potenciálne s malým prispením CYP1A2 a CYP2C19.

Eliminácia

Aprepitant sa nevylučuje močom nezmenený. Metabolity sú vylučované v moči a prostredníctvom biliárnej exkrécie v stolici. Po podaní jednorazovej intravenóznej 100-mg dávky [14C]-fosaprepitantu, proliečiva aprepitantu, zdravým jedincom sa 57 % rádioaktivity vylúčilo v moči a 45 % v stolici.

Plazmatický klírens aprepitantu je závislý od dávky, znižuje sa so zvyšujúcou dávkou a v rozsahu terapeutickej dávky sa pohybuje medzi približne 60 až 72 ml/min. Terminálny polčas sa pohybuje približne od 9 po 13 hodín.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Staršie osoby: po podaní jednorazovej perorálnej 125-mg dávky aprepitantu v deň 1 a 80 mg raz denne

v dňoch 2 až 5 bola AUC0-24h aprepitantu u starších (≥ 65 rokov) v deň 1 vyššia o 21 % a v deň 5 vyššia o 36 % v porovnaní s mladšími dospelými. Cmax bola u starších v porovnaní s mladšími

dospelými vyššia o 10 % v deň 1 a o 24 % v deň 5. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky relevantné. U starších pacientov nie je nutná žiadna úprava dávky lieku EMEND.

Pohlavie: po perorálnom podaní jednorazovej 125-mg dávky aprepitantu je Cmax aprepitantu o 16 % vyššia u žien ako u mužov. Polčas aprepitantu je u žien o 25 % nižší ako u mužov a jeho tmax sa dosahuje približne v rovnakom čase. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky relevantné. Podľa pohlavia nie je nutné upravovať dávku lieku EMEND.

Poškodenie pečene: mierne poškodenie pečene (Child-Pugh trieda A) neovplyvňuje klinicky relevantne farmakokinetiku aprepitantu. Pri miernom poškodení pečene nie je potrebná úprava dávky. Z dostupných údajov nie je možné urobiť závery o vplyve stredne ťažkého poškodenia pečene (Child- Pugh trieda B) na farmakokinetiku aprepitantu. U pacientov s ťažkým poškodením pečene (Child- Pugh trieda C) nie sú dostupné žiadne klinické alebo farmakokinetické údaje.

Poškodenie obličiek: jednorazová 240-mg dávka aprepitantu sa podala pacientom s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) a pacientom v terminálnom štádiu renálneho ochorenia (ESRD) vyžadujúcom hemodialýzu.

U pacientov s ťažkým poškodením obličiek poklesla AUC0- celkového aprepitantu (neviazaného a viazaného na proteíny) v porovnaní so zdravými jedincami o 21 % a Cmax poklesla o 32 %.

U pacientov s ESRD na hemodialýze poklesla AUC0- celkového aprepitantu o 42 % a Cmax poklesla o 32 %. Vzhľadom na mierne zníženie väzby aprepitantu na proteíny u pacientov s renálnym ochorením nebola AUC farmakologicky aktívneho neviazaného aprepitantu u pacientov s poškodením obličiek v porovnaní so zdravými jedincami signifikantne ovplyvnená. Hemodialýza, ktorá prebehla 4 až 48 hodín po podaní dávky, nemala na farmakokinetiku aprepitantu žiaden signifikantný vplyv,

v dialyzáte sa vylúčilo menej ako 0,2 % dávky.

U pacientov s poškodením obličiek alebo u pacientov s ESRD na hemodialýze nie je potrebná úprava dávky lieku EMEND.

Pediatrická populácia: ako súčasť 3-dňového režimu sa pri podávaní kapsúl aprepitantu

(125/80/80 mg) u dospievajúcich pacientov (vo veku 12 až 17 rokov) dosiahla hodnota AUC0-24 hod nad 17 µg•hod/ml v deň 1 s koncentráciami (Cmin) na konci dňa 2 a 3 nad 0,4 µg/ml pri väčšine pacientov. Medián maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) bol približne 1,3 µg/ml v deň 1 s výskytom približne za 4 hodiny. Ako súčasť 3-dňového režimu sa pri podávaní prášku na perorálnu suspenziu aprepitantu (3/2/2 mg/kg) u pacientov vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov dosiahla hodnota

AUC0-24 hod nad 17 µg•hod/ml v deň 1 s koncentráciami (Cmin) na konci dňa 2 a 3 nad 0,1 µg/ml pri väčšine pacientov. Medián maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) bol približne 1,2 µg/ml v deň

1 s výskytom v rozmedzí 5 až 7 hodín.

Analýza populačnej farmakokinetiky aprepitantu u pediatrických pacientov (vo veku 6 mesiacov až 17 rokov) naznačuje, že pohlavie a rasa nemajú žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetiku aprepitantu.

Vzťah medzi koncentráciou a účinkom

Zobrazovacie štúdie s pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) s použitím vysoko špecifického značkovača NK1 receptora u zdravých mladých mužov preukázali, že aprepitant preniká do mozgu a obsadzuje NK1 receptory v závislosti od dávky a plazmatickej koncentrácie. Predpokladá sa, že plazmatické koncentrácie aprepitantu, ktoré sa dosahujú po 3-dňovom režime podávania lieku EMEND u dospelých, zabezpečujú obsadenie viac ako 95 % mozgových NK1 receptorov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Treba však podotknúť, že systémová expozícia u hlodavcov bola podobná alebo dokonca nižšia ako terapeutická expozícia u ľudí pri dávke 125 mg/80 mg. Hoci sa

v reprodukčných štúdiách pri ľudských expozičných hladinách nezistili žiadne nežiaduce účinky, expozície zvierat nie sú dostatočné na adekvátne zhodnotenie rizika u človeka.

V štúdiách juvenilnej toxicity na potkanoch liečených od 10. dňa po narodení do 63. dňa viedol aprepitant pri dávke 250 mg/kg dvakrát denne k skoršiemu otvoreniu vagíny u samíc a pri dávke

10 mg/kg dvakrát denne k oneskorenému oddeleniu predkožky u samcov. Neobjavili sa žiadne limity klinicky významnej expozície. Neobjavili sa žiadne účinky na reprodukciu, fertilitu alebo prežívanie embrya/plodu a žiadne patologické zmeny v reprodukčných orgánoch. V štúdiách juvenilnej toxicity na psoch liečených od 14. dňa po narodení do 42. dňa sa pri dávke 6 mg/kg/deň pozoroval pokles hmotnosti semenníkov a veľkosti Leydigových buniek u samcov a pri dávke 4 mg/kg/deň zvýšenie hmotnosti maternice, hypertrofia maternice a cervixu a opuch vaginálnych tkanív u samíc. Neobjavili sa žiadne limity klinicky významnej expozície aprepitantu. Pri krátkodobej liečbe v súlade

s odporúčaným dávkovacím režimom sa pri týchto nálezoch považuje za nepravdepodobné, že by boli klinicky významné.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly sacharóza

mikrokryštalická celulóza (E 460) hyprolóza (E 463) nátriumlaurylsulfát

Obal kapsuly (125 mg) želatína

oxid titaničitý (E 171) žltý oxid železitý (E 172)

červený oxid železitý (E 172)

Obal kapsuly (80 mg) želatína

oxid titaničitý (E 171)

Atrament potlače šelak

hydroxid draselný

čierny oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

K dispozícii sú rôzne veľkosti balení a veľkosti dávky.

Hliníkový blister obsahujúci jednu 80 mg kapsulu. Hliníkový blister obsahujúci dve 80 mg kapsuly.

5 hliníkových blistrov, každý obsahujúci jednu 80 mg kapsulu.

Hliníkový blister obsahujúci jednu 125 mg kapsulu.

5 hliníkových blistrov, každý obsahujúci jednu 125 mg kapsulu.

Hliníkový blister obsahujúci jednu 125 mg kapsulu a dve 80 mg kapsuly.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/03/262/001

EU/1/03/262/002

EU/1/03/262/003

EU/1/03/262/004

EU/1/03/262/005

EU/1/03/262/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. novembra 2003

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. septembra 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

EMEND 125 mg prášok na perorálnu suspenziu

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každé vrecko obsahuje 125 mg aprepitantu. Po rekonštitúcii obsahuje 1 ml perorálnej suspenzie 25 mg aprepitantu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každé vrecko obsahuje približne 125 mg sacharózy a 468,7 mg laktózy (vo forme anhydridu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na perorálnu suspenziu.

Ružový až svetlo ružový prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s vysoko a stredne emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou u detí, batoliat a dojčiat vo veku od 6 mesiacov až menej ako 12 rokov.

EMEND prášok na perorálnu suspenziu sa podáva ako súčasť kombinovanej terapie (pozri časť 4.2).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

    Zoznam liekov na lekársky predpis. Kód ATC klasifikácie: "A04AD12"

  • Ivemend - A04AD12

Pediatrická populácia

Dojčatá, batoľatá a deti (vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov a s telesnou hmotnosťou nie menej ako 6 kg)

EMEND sa podáva 3 dni ako súčasť terapeutického režimu, ktorý zahŕňa antagonistu 5-HT3. Odporúčaná dávka prášku na perorálnu suspenziu EMEND je založená na telesnej hmotnosti, ako je uvedené v tabuľke nižšie. EMEND sa podáva perorálne 1 hodinu pred podaním chemoterapie v deň 1, 2 a 3. Ak sa v deň 2 a 3 nepodáva žiadna chemoterapia, liek EMEND sa má podať ráno. Informácie

o dávkovaní zvoleného antagonistu 5-HT3 pozri v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku (SPC). Ak sa súbežne s liekom EMEND podáva kortikosteroid, ako je napr. dexametazón, má sa podávať 50 % zvyčajnej dávky kortikosteroidu (pozri časti 4.5 a 5.1).

Odporúčaná dávka a objem perorálnej suspenzie EMEND u pediatrických pacientov vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov

Telesná hmotnosť

Objem dávky suspenzie, ktorý sa má perorálne podať

 

Deň 1

Deň 2

Deň 3

menej ako 6 kg

 

 

neodporúča sa

 

 

6 kg až menej ako 8 kg

1 ml

(25 mg)

0,6 ml

(15 mg)

0,6 ml

(15 mg)

8 kg až menej ako 10 kg

1,2 ml

(30 mg)

0,8 ml

(20 mg)

0,8 ml

(20 mg)

10 kg až menej ako 12 kg

1,4 ml

(35 mg)

1 ml

(25 mg)

1 ml

(25 mg)

12 kg až menej ako 15 kg

1,8 ml

(45 mg)

1,2 ml

(30 mg)

1,2 ml

(30 mg)

15 kg až menej ako 20 kg

2,4 ml

(60 mg)

1,6 ml

(40 mg)

1,6 ml

(40 mg)

20 kg až menej ako 25 kg

3 ml

(75 mg)

2 ml

(50 mg)

2 ml

(50 mg)

25 kg až menej ako 30 kg

3,6 ml

(90 mg)

2,4 ml

(60 mg)

2,4 ml

(60 mg)

30 kg a viac

odoberte

(125 mg)

3,2 ml

(80 mg)

3,2 ml

(80 mg)

 

celý obsah

 

 

 

 

 

 

z pohárika

 

 

 

 

 

 

na

 

 

 

 

 

 

miešanie

 

 

 

 

 

 

do

 

 

 

 

 

 

perorálneh

 

 

 

 

 

 

o

 

 

 

 

 

 

dávkovača

 

 

 

 

 

 

(~5 ml)

 

 

 

 

 

Účinnosť 125 mg prášku na perorálnu suspenziu u detí vo veku 12 rokov a starších nebola stanovená. Pre dospievajúcich vo veku 12 – 17 rokov je liek EMEND dostupný vo forme kapsúl obsahujúcich 80 mg alebo 125 mg aprepitantu.

Bezpečnosť a účinnosť prášku na perorálnu suspenziu EMEND u dojčiat mladších ako 6 mesiacov alebo s telesnou hmotnosťou menej ako 6 kg neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Všeobecné

Údaje o účinnosti v kombinácii s inými kortikosteroidmi a antagonistami 5-HT3 sú obmedzené. Ďalšie informácie o súbežnom podávaní s kortikosteroidmi pozri v časti 4.5. Pozri SPC súbežne podávaných antagonistov 5-HT3.

Osobitné skupiny pacientov

Pohlavie

Vzhľadom na pohlavie nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Poškodenie obličiek

U pacientov s poškodením obličiek alebo u dialyzovaných pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Poškodenie pečene

U pacientov s miernym poškodením pečene nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene sú k dispozícii iba obmedzené údaje a u pacientov s ťažkým poškodením pečene nie sú dostupné žiadne údaje. Aprepitant sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Spôsob podávania

Perorálna suspenzia sa môže užiť s jedlom alebo bez jedla.

Podrobnejšie informácie týkajúce sa prípravy a podávania suspenzie, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podanie s pimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti so stredne ťažkým až ťažkým poškodením pečene

U pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene sú k dispozícii iba obmedzené údaje a u pacientov s ťažkým poškodením pečene nie sú dostupné žiadne údaje. EMEND sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Interakcie s CYP3A4

EMEND sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí súbežne užívajú perorálne podávané liečivá primárne metabolizované CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, deriváty námeľových alkaloidov, fentanyl a chinidín (pozri časť 4.5). Ďalej je potrebné venovať zvýšenú pozornosť súbežnému podávaniu irinotekánu, pretože táto kombinácia môže vyústiť do zvýšenej toxicity.

Súbežné podávanie s warfarínom (substrát CYP2C9)

U pacientov, ktorí sú dlhodobo liečení warfarínom, sa má pozorne monitorovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) počas liečby liekom EMEND a počas 14 dní po každom trojdňovom cykle liečby liekom EMEND (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s hormonálnymi kontraceptívami

Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po užití poslednej dávky lieku EMEND sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie metódy antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

Prášok na perorálnu suspenziu EMEND obsahuje sacharózu a laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy alebo galaktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie, lapónskeho deficitu laktázy alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Aprepitant (125 mg/80 mg) je substrátom, stredne silným inhibítorom a induktorom CYP3A4. Aprepitant je tiež induktorom CYP2C9. Počas liečby liekom EMEND je CYP3A4 inhibovaný. Po ukončení liečby spôsobuje EMEND prechodnú miernu indukciu CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie. Nezdá sa, že aprepitant interaguje s P-glykoproteínovým transportérom, čo sa preukázalo neprítomnosťou interakcie aprepitantu s digoxínom.

Vplyv aprepitantu na farmakokinetiku iných liečiv

Inhibícia CYP3A4

Aprepitant (125 mg/80 mg) ako stredne silný inhibítor CYP3A4 môže zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liečiv, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4. Počas 3-dňovej liečby liekom EMEND sa môže celková expozícia perorálne podávaným substrátom CYP3A4 zvýšiť až približne trojnásobne. Na plazmatické koncentrácie intravenózne podávaných substrátov CYP3A4 sa očakáva nižší vplyv aprepitantu. EMEND sa nesmie užívať súbežne s pimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.3). Inhibícia CYP3A4 navodená aprepitantom by mohla viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liečiv a potenciálne spôsobiť závažné alebo život ohrozujúce reakcie. Pri súbežnom podávaní lieku EMEND a perorálne podávaných liečiv, ktoré sú primárne metabolizované CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl a chinidín, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).

Kortikosteroidy

Dexametazón: pri súbežnom užívaní s liekom EMEND v režime 125 mg/80 mg sa má zvyčajná dávka perorálneho dexametazónu znížiť približne o 50 %. V klinických štúdiách chemoterapiou indukovanej nevoľnosti a vracania bola dávka dexametazónu zvolená s ohľadom na liekové interakcie (pozri časť 4.2). EMEND podávaný v režime 125 mg súbežne s perorálnym dexametazónom 20 mg v deň 1

a EMEND 80 mg/deň podávaný súbežne s perorálnym dexametazónom 8 mg počas dní 2 až 5 zvýšil v dňoch 1 a 5 AUC dexametazónu, substrátu CYP3A4, 2,2-násobne.

Metylprednizolón: pri súbežnom užívaní s liekom EMEND v režime 125 mg/80 mg sa má zvyčajná dávka intravenózne podávaného metylprednizolónu znížiť o približne 25 % a zvyčajná dávka perorálneho metylprednizolónu o približne 50 %. EMEND podávaný v režime 125 mg v deň 1

a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 zvýšil AUC metylprednizolónu, substrátu CYP3A4, 1,3-násobne v deň 1 a 2,5-násobne v deň 3, keď sa v deň 1 súbežne podával metylprednizolón v dávke 125 mg intravenózne a v dňoch 2 a 3 v dávke 40 mg perorálne.

Počas kontinuálnej liečby metylprednizolónom sa môže AUC metylprednizolónu neskôr v priebehu 2 týždňov od úvodného podania dávky lieku EMEND znížiť v dôsledku indukčného účinku aprepitantu na CYP3A4. Očakáva sa, že tento účinok môže byť výraznejší pri perorálne podávanom metylprednizolóne.

Chemoterapeutiká

Keď bol EMEND vo farmakokinetických štúdiách podávaný v režime 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3, neovplyvnil farmakokinetiku docetaxelu podaného intravenózne v deň 1, ani vinorelbínu podaného intravenózne v deň 1 alebo deň 8. Keďže vplyv lieku EMEND na farmakokinetiku perorálne podávaných substrátov CYP3A4 je väčší ako na farmakokinetiku intravenózne podávaných substrátov CYP3A4, nedá sa vylúčiť interakcia s perorálne podávanými chemoterapeutikami prevažne alebo čiastočne metabolizovanými CYP3A4 (napr. etopozid, vinorelbín). U pacientov, ktorí užívajú lieky prevažne alebo čiastočne metabolizované CYP3A4, sa odporúča opatrnosť a môže byť vhodné ďalšie sledovanie (pozri časť 4.4). Po súbežnom podaní

aprepitantu a ifosfamidu boli pri používaní lieku po jeho uvedení na trh hlásené prípady neurotoxicity, potenciálnej nežiaducej reakcie ifosfamidu.

Imunosupresíva

Počas 3-dňového režimu CINV sa v expozícii imunosupresívam metabolizovaným CYP3A4 (napr. cyklosporín, takrolimus, everolimus a sirolimus) predpokladá prechodný stredne silný vzostup nasledovaný miernym poklesom. Vzhľadom na krátke trvanie 3-dňového režimu a od času závislé obmedzené zmeny v expozícii sa počas 3 dní súbežného podávania s liekom EMEND neodporúča zníženie dávky imunosupresíva.

Midazolam

Pri súbežnom užívaní lieku EMEND (125 mg/80 mg) sa majú zohľadniť možné účinky zvýšených plazmatických koncentrácií midazolamu alebo iných benzodiazepínov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 (alprazolam, triazolam).

Keď sa jednorazová perorálna dávka midazolamu 2 mg podala v dňoch 1 a 5 spolu s liekom EMEND v režime 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 až 5, zvýšil EMEND AUC midazolamu, senzitívneho substrátu CYP3A4, 2,3-násobne v deň 1 a 3,3-násobne v deň 5.

V inej štúdii s intravenózne podávaným midazolamom sa EMEND podal v dávke 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 a midazolam 2 mg bol podaný intravenózne pred podaním trojdňového režimu s liekom EMEND a v dňoch 4, 8 a 15. EMEND zvýšil AUC midazolamu o 25 % v deň 4

a znížil AUC midazolamu o 19 % v deň 8 a o 4 % v deň 15. Tieto účinky sa nepovažovali za klinicky významné.

V tretej štúdii s intravenóznym a perorálnym podaním midazolamu sa EMEND podával v dávke 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 spolu s ondansetrónom 32 mg v deň 1, dexametazónom

12 mg v deň 1 a 8 mg v dňoch 2-4. Táto kombinácia (t.j. EMEND, ondansetrón a dexametazón) znížila AUC perorálneho midazolamu o 16 % v deň 6, o 9 % v deň 8, o 7 % v deň 15 a o 17 % v deň 22. Tieto účinky sa nepovažovali za klinicky významné.

S intravenóznym podaním midazolamu a lieku EMEND bola ukončená ďalšia štúdia. 2 mg midazolamu sa intravenózne podali 1 hodinu po perorálnom podaní jednorazovej dávky EMEND 125 mg. Plazmatická AUC midazolamu sa zvýšila 1,5-násobne. Tento účinok sa nepovažoval za klinicky významný.

Indukcia

Aprepitant ako mierny induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie môže počas dvoch týždňov po začatí liečby a po liečbe znížiť plazmatické koncentrácie substrátov eliminovaných týmito cestami. Tento účinok sa môže prejaviť až po ukončení 3-dňovej liečby liekom EMEND. Pre substráty CYP2C9 a CYP3A4 je indukcia prechodná, s maximálnym účinkom dosiahnutým 3-5 dní po ukončení 3-dňovej liečby liekom EMEND. Účinok trvá počas niekoľkých dní, potom pomaly ustupuje a do dvoch týždňov od ukončenia liečby liekom EMEND je klinicky nevýznamný. Slabá indukcia glukuronidácie sa tiež pozoruje pri podávaní 80 mg aprepitantu perorálne počas 7 dní. Údaje

o účinkoch na CYP2C8 a CYP2C19 chýbajú. Ak sa počas tohto časového obdobia podáva warfarín, acenokumarol, tolbutamid, fenytoín alebo iné liečivá, o ktorých je známe, že sú metabolizované CYP2C9, odporúča sa opatrnosť.

Warfarín

U pacientov dlhodobo liečených warfarínom sa má počas liečby liekom EMEND a 2 týždne po každom 3-dňovom cykle liečby liekom EMEND na nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou dôsledne monitorovať protrombínový čas (INR) (pozri časť 4.4). Keď sa podal EMEND

v jednorazovej 125-mg dávke v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 zdravým jedincom stabilizovaným na dlhodobej liečbe warfarínom, EMEND neovplyvnil plazmatickú AUC R(+) ani S(-) warfarínu v deň 3; 5 dní po ukončení liečby liekom EMEND sa však minimálna koncentrácia S(-) warfarínu (substrátu CYP2C9) znížila o 34 % sprevádzaná 14 % poklesom INR.

Tolbutamid

EMEND podávaný v dávke 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 znížil AUC tolbutamidu (substrátu CYP2C9) o 23 % v deň 4, o 28 % v deň 8 a o 15 % v deň 15, keď sa tolbutamid podal

v jednorazovej dávke 500 mg perorálne pred podaním lieku EMEND v trojdňovom režime a v deň 4, 8 a 15.

Hormonálne kontraceptíva

Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po poslednej dávke lieku EMEND sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie formy antikoncepcie.

V klinickej štúdii boli v dňoch 1 až 21 podávané jednorazové dávky perorálneho kontraceptíva obsahujúceho etinylestradiol a noretisterón s liekom EMEND, ktorý sa podával v režime 125 mg v deň 8 a 80 mg/deň v dňoch 9 a 10 spolu s intravenóznym ondansetrónom 32 mg v deň 8 a perorálnym dexametazónom v dávke 12 mg v deň 8 a v dávke 8 mg/deň v dňoch 9, 10 a 11. V tejto štúdii sa počas dní 9 až 21 znížili minimálne (trough) koncentrácie etinylestradiolu až o 64 % a minimálne koncentrácie noretisterónu sa znížili až o 60 %.

Antagonisty 5-HT3

V klinických interakčných štúdiách nemal aprepitant klinicky významný účinok na farmakokinetiku ondansetrónu, granisetrónu alebo hydrodolasetrónu (aktívny metabolit dolasetrónu).

Vplyv iných liekov na farmakokinetiku aprepitantu

Pri súbežnom podávaní lieku EMEND s liečivami, ktoré inhibujú aktivitu CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón

a inhibítory proteázy), je potrebné postupovať opatrne, pretože sa predpokladá, že táto kombinácia

bude mať za následok niekoľkonásobné zvýšenie plazmatickej koncentrácie aprepitantu (pozri časť 4.4).

Súbežnému podávaniu lieku EMEND s liečivami, ktoré silne indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital), je potrebné sa vyhnúť, pretože táto kombinácia vedie k zníženým plazmatickým koncentráciám aprepitantu, čo môže spôsobiť zníženie účinnosti lieku EMEND. Súbežné podávanie lieku EMEND s rastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa neodporúča.

Ketokonazol

Po podaní jednorazovej 125-mg dávky aprepitantu v deň 5 počas 10-dňového podávania ketokonazolu 400 mg/deň, silného inhibítora CYP3A4, došlo k približne 5-násobnému zvýšeniu AUC aprepitantu

a k približne 3-násobnému zvýšeniu priemerného terminálneho polčasu aprepitantu.

Rifampicín

Po podaní jednorazovej 375-mg dávky aprepitantu v deň 9 počas 14-dňového podávania rifampicínu 600 mg/deň, silného induktora CYP3A4, došlo k zníženiu AUC aprepitantu o 91 % a k zníženiu priemerného terminálneho polčasu o 68 %.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa vykonali len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND sa môže znížiť účinnosť hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po užití poslednej dávky lieku EMEND sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie metódy antikoncepcie (pozri časti 4.4 a 4.5).

Gravidita

Pre aprepitant nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o exponovaných graviditách. Potenciál aprepitantu na reprodukčnú toxicitu nebol jasne stanovený, pretože v štúdiách na zvieratách sa nemohli dosiahnuť vyššie expozičné hladiny ako terapeutická expozícia u ľudí pri dávkach 125 mg/80 mg. Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu,

embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Možné účinky zmien neurokinínovej regulácie na reprodukciu nie sú známe. EMEND sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné.

Dojčenie

Aprepitant sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Nie je známe, či sa aprepitant vylučuje do ľudského mlieka, preto sa dojčenie počas liečby liekom EMEND neodporúča.

Fertilita

Potenciál účinkov aprepitantu na fertilitu nebol jasne stanovený, pretože v štúdiách na zvieratách sa nemohli dosiahnuť vyššie expozičné hladiny ako terapeutická expozícia u ľudí. Tieto štúdie fertility nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na reprodukciu, fertilitu, embryonálny/fetálny vývoj alebo počet a pohyblivosť spermií (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

EMEND môže mať malý vplyv na schopnosť bicyklovať sa a obsluhovať stroje. Po podaní lieku EMEND sa môže objaviť závrat a únava (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil aprepitantu sa hodnotil u približne 6 500 dospelých vo viac ako 50 štúdiách a 184 detí a dospievajúcich v 2 pivotných pediatrických klinických skúšaniach.

U dospelých dostávajúcich vysoko emetogénnu chemoterapiu (HEC) boli najčastejšími nežiaducimi reakciami, pri ktorých bola hlásená vyššia incidencia u pacientov liečených režimom s aprepitantom ako u pacientov liečených štandardnou liečbou: štikútanie (4,6 % oproti 2,9 %), zvýšenie alanínamino- transferázy (ALT) (2,8 % oproti 1,1 %), dyspepsia (2,6 % oproti 2,0 %), zápcha (2,4 % oproti 2,0 %), bolesť hlavy (2,0 % oproti 1,8 %) a znížená chuť do jedla (2,0 % oproti 0,5 %). U dospelých dostávajúcich stredne emetogénnu chemoterapiu (MEC) najčastejšou nežiaducou reakciou, ktorá sa vyskytla s vyššou incidenciou u pacientov liečených režimom s aprepitantom než u pacientov liečených štandardnou terapiou, bola únava (1,4 % oproti 0,9 %).

Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými s väčšou incidenciou u pediatrických pacientov liečených režimom s aprepitantom ako s kontrolným režimom počas dostávania emetogénnej protirakovinovej chemoterapie boli štikútanie (3,3 % oproti 0,0 %) a začervenanie (1,1 % oproti 0,0 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V združenej analýze štúdií HEC a MEC sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie s incidenciou vyššou pri aprepitante ako pri štandardnej terapii alebo pri používaní lieku po jeho uvedení na trh. Kategórie frekvencie uvedené v tabuľke sú založené na štúdiách u dospelých; pokiaľ nie sú uvedené v tabuľke, pozorované frekvencie v pediatrických štúdiách boli podobné alebo nižšie. Niektoré menej časté nežiaduce reakcie v populácii dospelých sa nepozorovali v pediatrických štúdiách.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme

(z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov

Nežiaduca reakcia

Frekvencia

Infekcie a nákazy

kandidóza, stafylokoková infekcia

zriedkavé

Poruchy krvi a lymfatického

febrilná neutropénia, anémia

menej časté

systému

 

 

Poruchy imunitného systému

reakcie z precitlivenosti vrátane

neznáme

 

anafylaktických reakcií

 

Poruchy metabolizmu a výživy

znížená chuť do jedla

časté

 

polydipsia

zriedkavé

Psychické poruchy

úzkosť

menej časté

 

dezorientácia, euforická nálada

zriedkavé

Poruchy nervového systému

bolesť hlavy

časté

 

závrat, somnolencia

menej časté

 

kognitívna porucha, letargia, dysgeuzia

zriedkavé

Poruchy oka

konjunktivitída

zriedkavé

Poruchy ucha a labyrintu

tinitus

zriedkavé

Poruchy srdca a srdcovej

palpitácie

menej časté

činnosti

bradykardia, kardiovaskulárna porucha

zriedkavé

Poruchy ciev

nával tepla, začervenanie

menej časté

Poruchy dýchacej sústavy,

štikútanie

časté

hrudníka a mediastína

orofaryngeálna bolesť, kýchanie, kašeľ, výtok

zriedkavé

 

hlienu z nosa do hrtanu, podráždenie hrdla

 

Poruchy gastrointestinálneho

zápcha, dyspepsia

časté

traktu

eruktácia, nauzea, vracanie,

menej časté

 

gastroezofageálna refluxová choroba, bolesť

 

 

brucha, sucho v ústach, flatulencia

 

Trieda orgánových systémov

Nežiaduca reakcia

Frekvencia

 

perforácia vredu dvanástnika, stomatitída,

zriedkavé

 

abdominálna distenzia, tvrdá stolica,

 

 

neutropenická kolitída

 

Poruchy kože a podkožného

vyrážka, akné

menej časté

tkaniva

fotosenzitívna reakcia, hyperhidróza, seborea,

zriedkavé

 

kožná lézia, pruritická vyrážka, Stevensov-

 

 

Johnsonov syndróm/toxická epidermálna

 

 

nekrolýza

 

 

pruritus, urtikária

neznáme

Poruchy kostrovej a svalovej

svalová slabosť, svalové kŕče

zriedkavé

sústavy a spojivového tkaniva

 

 

Poruchy obličiek a močovej

dyzúria

menej časté

sústavy

polakizúria

zriedkavé

Celkové poruchy a reakcie

únava

časté

v mieste podania

asténia, nepokoj

menej časté

 

edém, diskomfort hrudníka, porucha chôdze

zriedkavé

Laboratórne a funkčné

zvýšenie ALT

časté

vyšetrenia

zvýšenie AST, zvýšenie hladiny alkalickej

menej časté

 

fosfatázy v krvi

 

 

potvrdená prítomnosť erytrocytov v moči,

zriedkavé

 

znížená hladina sodíka v krvi, pokles

 

 

hmotnosti, zníženie počtu neutrofilov,

 

 

prítomnosť glukózy v moči, zvýšené

 

 

vylučovanie moču

 

Nauzea a vracanie boli v prvých 5 dňoch liečby po chemoterapii parametrami účinnosti a až potom sa hlásili ako nežiaduce reakcie.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Profily nežiaducich reakcií u dospelých boli v predĺžení štúdií HEC a MEC s viacnásobnými cyklami až na 6 ďalších cyklov chemoterapie vo všeobecnosti podobné tým, ktoré sa pozorovali v 1. cykle.

V ďalšej aktívne kontrolovanej klinickej štúdii u 1 169 pacientov dostávajúcich aprepitant a HEC bol profil nežiaducich reakcií vo všeobecnosti podobný profilu, ktorý sa pozoroval v iných štúdiách HEC s aprepitantom.

U dospelých pacientov liečených aprepitantom na pooperačnú nevoľnosť a vracanie (PONV) boli pozorované ďalšie nežiaduce reakcie s vyššou incidenciou ako pri ondansetróne: bolesť v hornej časti brucha, abnormálne zvuky čriev, zápcha*, dyzartria, dyspnoe, znížená citlivosť, insomnia, mióza, nauzea, senzorická porucha, žalúdočné ťažkosti, subileus*, zníženie zrakovej ostrosti, sipot.

* Hlásené u pacientov užívajúcich vyššiu dávku aprepitantu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania je potrebné prerušiť liečbu liekom EMEND a prejsť na celkovú podpornú liečbu a monitorovanie pacienta. Pretože aprepitant má antiemetický účinok, nemusí byť farmakologicky navodené zvracanie efektívne.

Aprepitant sa nedá odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, ATC kód: A04AD12

Aprepitant je selektívny vysokoafinitný antagonista na neurokinín 1 (NK1) receptoroch pre ľudskú substanciu P.

3-dňový režim s aprepitantom u dospelých

V 2 randomizovaných dvojito zaslepených štúdiách, ktoré celkovo zahŕňali 1 094 dospelých pacientov dostávajúcich chemoterapiu obsahujúcu cisplatinu ≥ 70 mg/m2, sa porovnával režim s aprepitantom

v kombinácii s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) a štandardný režim (placebo plus ondansetrón 32 mg intravenózne v deň 1 plus dexametazón 20 mg perorálne v deň 1 a 8 mg perorálne dvakrát denne počas dní 2 až 4). Aj keď sa v klinických skúšaniach použila intravenózna dávka 32 mg ondansetrónu, táto dávka už nie je odporúčanou dávkou. Príslušné informácie o dávkovaní pozri

v súhrne charakteristických vlastností vybraného lieku obsahujúceho antagonistu 5-HT3.

Účinnosť vychádzala z hodnotenia nasledujúceho kompozitného ukazovateľa: úplná odpoveď (definovaná ako stav bez epizód vracania a bez použitia záchrannej liečby) hlavne počas 1. cyklu. Výsledky sa hodnotili pre každú individuálnu štúdiu a pre 2 štúdie v kombinácii.

V tabuľke 1 je súhrn kľúčových výsledkov štúdií z kombinovanej analýzy.

Tabuľka 1

Percento odpovedajúcich dospelých pacientov, ktorí dostávali vysoko emetogénnu chemoterapiu, podľa liečebnej skupiny a fázy – 1. cyklus

 

Režim

Štandardná

 

Rozdiely*

 

s aprepitantom

liečba

 

 

KOMPOZITNÉ UKAZOVATELE

(N = 521)

(N = 524)

 

 

 

%

%

%

(95 % IS)

Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná terapia)

Celkovo (0-120 hodín)

67,7

47,8

19,9

(14,0, 25,8)

0-24 hodín

86,0

73,2

12,7

(7,9, 17,6)

25-120 hodín

71,5

51,2

20,3

(14,5, 26,1)

JEDNOTLIVÉ UKAZOVATELE

Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej terapie)

Celkovo (0-120 hodín)

71,9

49,7

22,2

(16,4, 28,0)

0-24 hodín

86,8

74,0

12,7

(8,0, 17,5)

25-120 hodín

76,2

53,5

22,6

(17,0, 28,2)

Bez signifikantnej nauzey (maximálny VAS < 25 mm na stupnici 0-100 mm)

 

Celkovo (0-120 hodín)

72,1

64,9

7,2

(1,6, 12,8)

25-120 hodín

74,0

66,9

7,1

(1,5, 12,6)

*Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa pohlavia a súbežnej chemoterapie, ktoré boli zahrnuté v primárnej analýze mier pravdepodobnosti a logistických modeloch.

U jedného pacienta v režime s aprepitantom boli dostupné iba údaje z akútnej fázy a bol vylúčený z celkovej analýzy a analýzy oneskorenej fázy; u jedného pacienta so štandardnou liečbou boli dostupné iba údaje

z oneskorenej fázy a bol vylúčený z celkovej analýzy a analýzy akútnej fázy.

Odhadovaný čas do prvého vracania v kombinovanej analýze je zobrazený na Kaplan-Meierovom grafe na obrázku 1.

Obrázok 1

Percento dospelých pacientov dostávajúcich vysoko emetogénnu chemoterapiu, ktorí boli bez vracania, v čase – 1. cyklus

 

100%

 

 

 

 

▬▬ schéma s aprepitantom (N=520)

 

 

 

 

 

------ štandardná liečba

(N=523)

 

 

 

 

 

 

 

 

pacientov

90%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

80%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

percento

70%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

60%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

40%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čas (hodiny)

Štatisticky významné rozdiely v účinnosti sa pozorovali aj v každej z 2 individuálnych štúdií.

V tých istých 2 klinických štúdiách pokračovalo 851 dospelých pacientov v predĺžení s opakovanými cyklami, až do 5 ďalších cyklov chemoterapie. Režim s aprepitantom si zachoval účinnosť počas všetkých cyklov.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii u celkovo 866 dospelých pacientov (864 žien, 2 muži) dostávajúcich chemoterapiu, ktorá zahŕňala cyklofosfamid 750-1 500 mg/m2 alebo cyklofosfamid 500- 1 500 mg/m2 a doxorubicín (≤ 60 mg/m2) alebo epirubicín (≤ 100 mg/m2), sa porovnával režim

s aprepitantom v kombinácii s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) so štandardnou terapiou (placebo plus ondansetrón 8 mg perorálne (dvakrát v deň 1 a každých 12 hodín v dňoch 2 a 3) plus dexametazón 20 mg perorálne v deň 1).

Účinnosť vychádzala z hodnotenia kompozitného ukazovateľa: úplná odpoveď (definovaná ako stav bez epizód vracania a bez použitia záchrannej liečby) hlavne počas 1. cyklu.

Súhrn kľúčových výsledkov štúdie je uvedený v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Percento odpovedajúcich dospelých pacientov podľa liečebnej skupiny a fázy - 1. cyklus stredne emetogénna chemoterapia

 

Režim

Štandardná

 

Rozdiely*

 

s aprepitantom

liečba

 

 

KOMPOZITNÉ UKAZOVATELE

(N = 433)

(N = 424)

 

 

 

%

%

%

(95 % IS)

Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná terapia)

Celkovo (0-120 hodín)

50,8

42,5

8,3

(1,6, 15,0)

0-24 hodín

75,7

69,0

6,7

(0,7, 12,7)

25-120 hodín

55,4

49,1

6,3

(-0,4, 13,0)

JEDNOTLIVÉ UKAZOVATELE

Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej terapie)

Celkovo (0-120 hodín)

75,7

58,7

17,0

(10,8, 23,2)

0-24 hodín

87,5

77,3

10,2

(5,1, 15,3)

25-120 hodín

80,8

69,1

11,7

(5,9, 17,5)

Bez signifikantnej nauzey (maximálny VAS < 25 mm na stupnici 0-100 mm)

Celkovo (0-120 hodín)

60,9

55,7

5,3

(-1,3, 11,9)

0-24 hodín

79,5

78,3

1,3

(-4,2, 6,8)

25-120 hodín

65,3

61,5

3,9

(-2,6, 10,3)

*Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa vekovej kategórie (< 55 rokov, ≥ 55 rokov) a vyšetrovanej skupiny, ktoré boli zahrnuté v primárnej analýze mier pravdepodobnosti a logistických modeloch.

U jedného pacienta v režime s aprepitantom boli dostupné iba údaje z akútnej fázy a bol vylúčený z celkovej analýzy a analýzy oneskorenej fázy.

V tej istej klinickej štúdii pokračovalo 744 dospelých pacientov v predĺžení s opakovanými cyklami až do 3 ďalších cyklov chemoterapie. Režim s aprepitantom si zjavne zachoval účinnosť počas všetkých cyklov.

V druhej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii s paralelnými skupinami sa režim s aprepitantom porovnával so štandardnou terapiou u 848 dospelých pacientov (652 žien, 196 mužov) dostávajúcich chemoterapiu, ktorá zahŕňala akúkoľvek intravenóznu dávku oxaliplatiny, karboplatiny, epirubicínu, idarubicínu, ifosfamidu, irinotekánu, daunorubicínu, doxorubicínu, intravenózneho cyklofosfamidu (< 1 500 mg/m2) alebo intravenózneho cytarabínu (> 1 g/m2). Pacienti dostávajúci režim s aprepitantom dostávali chemoterapiu na viaceré typy tumorov, ktoré zahŕňali 52 % karcinómov prsníka, 21 % gastrointestinálnych karcinómov vrátane kolorektálneho karcinómu, 13 % pľúcnych karcinómov a 6 % gynekologických karcinómov. Režim s aprepitantom v kombinácii

s režimom s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) sa porovnával so štandardnou terapiou (placebo v kombinácii s ondansetrónom 8 mg perorálne (dvakrát v deň 1 a každých 12 hodín v dňoch 2 a 3) plus dexametazón 20 mg perorálne v deň 1).

Účinnosť vychádzala z hodnotenia nasledujúcich primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov: bez vracania počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii), hodnotenie bezpečnosti a tolerancie režimu s aprepitantom na chemoterapiou vyvolanú nevoľnosť a vracanie (CINV) a úplná odpoveď (definovaná ako stav bez vracania a bez použitia záchrannej liečby) počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii). Ďalej sa hodnotilo percento bez signifikantnej nauzey počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii) ako exploratívny cieľový ukazovateľ, a v akútnej a oneskorenej fáze ako post-hoc analýza.

Súhrn kľúčových výsledkov štúdie je uvedený v tabuľke 3.

Tabuľka 3

Percento odpovedajúcich dospelých pacientov podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii 2 - 1. cyklus stredne emetogénna chemoterapia

Režim

Štandardná

 

Rozdiely*

s aprepitantom

liečba

 

 

(N = 425)

(N = 406)

 

 

%

%

%

(95 % IS)

Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná terapia)

Celkovo (0-120 hodín)

68,7

56,3

12,4

(5,9, 18,9)

0-24 hodín

89,2

80,3

8,9

(4,0, 13,8)

25-120 hodín

70,8

60,9

9,9

(3,5, 16,3)

Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej terapie)

Celkovo (0-120 hodín)

76,2

62,1

14,1

(7,9, 20,3)

0-24 hodín

92,0

83,7

8,3

(3,9, 12,7)

25-120 hodín

77,9

66,8

11,1

(5,1, 17,1)

Bez signifikantnej nauzey (maximálny VAS < 25 mm na stupnici 0-100 mm)

Celkovo (0-120 hodín)

73,6

66,4

7,2

(1,0, 13,4)

0-24 hodín

90,9

86,3

4,6

(0,2, 9,0)

25-120 hodín

74,9

69,5

5,4

(-0,7, 11,5)

*Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa pohlavia a regiónu, ktoré boli zahrnuté v primárnej analýze používajúcej logistické modely.

Prínos kombinovanej terapie s aprepitantom v celej populácii štúdie bol daný najmä výsledkami pozorovanými u pacientov so slabou kontrolou pri štandardnom režime, ako napr. u žien, i keď výsledky boli číselne lepšie bez ohľadu na vek, typ tumoru alebo pohlavie. Úplná odpoveď na režim s aprepitantom, resp. štandardnú terapiu sa dosiahla u 209/324 (65 %), resp. 161/320 (50 %) žien

a 83/101 (82 %), resp. 68/87 (78 %) mužov.

Pediatrická populácia

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívnym komparátorom kontrolovanej klinickej štúdii, ktorá zahŕňala 302 detí a dospievajúcich (vo veku 6 mesiacov až 17 rokov) dostávajúcich stredne až vysoko emetogénnu chemoterapiu, bol aprepitant porovnávaný s kontrolným režimom na prevenciu CINV. Účinnosť režimu s aprepitantom bola vyhodnocovaná v jednorazovom cykle (1. cyklus).

V nasledujúcich cykloch mali pacienti možnosť dostávať odslepený aprepitant (voliteľný

2. - 6. cyklus). V týchto voliteľných cykloch sa však účinnosť nehodnotila. Režim s aprepitantom pre dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov (n = 47) pozostával z kapsúl lieku EMEND 125 mg perorálne v deň 1 a 80 mg/deň v deň 2 a 3 v kombinácii s ondansetrónom v deň 1. Režim s aprepitantom pre deti vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov (n = 105) pozostával z prášku na perorálnu suspenziu EMEND 3,0 mg/kg (až do 125 mg) perorálne v deň 1 a 2,0 mg/kg (až do 80 mg) perorálne v deň 2

a 3 v kombinácii s ondansetrónom v deň 1. Kontrolný režim u dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov (n = 48) a detí vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov (n = 102) pozostával z placeba pre aprepitant v deň 1, 2 a 3 v kombinácii s ondansetrónom v deň 1. EMEND alebo placebo sa podával

1 hodinu pred začiatkom chemoterapie a ondasetrón sa podával 30 minút pred začiatkom chemoterapie. Ako súčasť antiemetického režimu u pediatrických pacientov v obidvoch vekových skupinách bol povolený intravenózny dexametazón na základe rozhodnutia lekára. U pediatrických pacientov dostávajúcich aprepitant sa vyžadovalo zníženie dávky (50 %) dexametazónu.

U pediatrických pacientov dostávajúcich kontrolný režim sa nevyžadovalo žiadne zníženie dávky. Z týchto pacientov sa u 29 % v režime s aprepitantom a u 28 % v kontrolnom režime používal dexametazón ako súčasť režimu v 1. cykle.

Antiemetický účinok lieku EMEND bol vyhodnocovaný počas 5-dňového (120 hodín) obdobia po začatí chemoterapie v deň 1. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola úplná odpoveď v oneskorenej

fáze (25 až 120 hodín po začatí chemoterapie) v 1. cykle. Súhrn kľúčových výsledkov štúdie je uvedený v tabuľke 4.

Tabuľka 4

Počet (%) pediatrických pacientov s úplnou odpoveďou a bez vracania podľa liečebnej skupiny a fázy

– 1. cyklus (populácia so zámerom liečiť)

 

režim s aprepitantom

kontrolný režim

 

n/m (%)

n/m (%)

PRIMÁRNY CIEĽOVÝ UKAZOVATEĽ

 

 

Úplná odpoveď* – oneskorená fáza

77/152 (50,7)

39/150 (26,0)

ĎALŠIE VOPRED DEFINOVANÉ CIEĽOVÉ UKAZOVATELE

 

Úplná odpoveď* – akútna fáza

101/152 (66,4)

78/150 (52,0)

Úplná odpoveď* – celková fáza

61/152 (40,1)

30/150 (20,0)

Bez vracania§ – celková fáza

71/152 (46,7)

32/150 (21,3)

*Úplná odpoveď = bez vracania alebo pocitu na vracanie alebo napínania na vracanie bez použitia záchrannej liečby.

p < 0,01 pri porovnaní s kontrolným režimom

p < 0,05 pri porovnaní s kontrolným režimom

§Bez vracania = bez vracania alebo pocitu na vracanie alebo napínania na vracanie

n/m = počet pacientov s požadovanou odpoveďou/počet pacientov zahrnutých v časovom bode. Akútna fáza: 0 až 24 hodín po začatí chemoterapie.

Oneskorená fáza: 25 až 120 hodín po začatí chemoterapie. Celková fáza: 0 až 120 hodín po začatí chemoterapie.

Odhadovaný čas do prvého vracania po začatí liečby chemoterapiou bol dlhší pri režime

s aprepitantom (odhadovaný medián času do prvého vracania bol 94,5 hodín) v porovnaní so skupinou s kontrolným režimom (odhadovaný medián času do prvého vracania bol 26,0 hodín) ako je znázornené na Kaplan-Meierových grafoch na obrázku 2.

Obrázok 2

Čas do prvej epizódy vracania od začiatku podávania chemoterapie – pediatrickí pacienti v celkovej fáze – 1. cyklus (populácia so zámerom liečiť)

Analýza účinnosti v podskupine populácie v 1. cykle preukázala, že bez ohľadu na vekovú kategóriu, pohlavie a používanie dexametazónu pri antiemetickej profylaxii a emetogénnej chemoterapii, režim s aprepitantom poskytuje lepšiu kontrolu ako kontrolný režim s ohľadom na cieľové ukazovatele úplnej odpovede.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Aprepitant vykazuje nelineárnu farmakokinetiku. Klírens aj absolútna biologická dostupnosť klesajú so stúpajúcou dávkou.

Absorpcia

Priemerná absolútna biologická dostupnosť aprepitantu je 67 % pre 80-mg kapsulu a 59 % pre 125-mg kapsulu. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) aprepitantu sa dosiahla približne po

4 hodinách (tmax). Perorálne podanie kapsuly aprepitantu spolu so štandardnými raňajkami, približne 800 kcal, malo za následok až 40 % zvýšenie AUC aprepitantu. Toto zvýšenie sa nepovažuje za klinicky významné.

Farmakokinetika aprepitantu je v rozsahu klinického dávkovania nelineárna. U zdravých mladých dospelých bolo zvýšenie AUC0- o 26 % väčšie, ako by zodpovedalo dávke medzi 80-mg a 125-mg jednorazovými dávkami podanými po jedle.

Po jednorazovom perorálnom podaní 125-mg dávky lieku EMEND v deň 1 a 80 mg raz denne v dňoch 2 a 3 bola AUC0-24h (priemer±SD) 19,6±2,5 µg h/ml v deň 1 a 21,2±6,3 µg h/ml v deň 3. Cmax bola 1,6±0,36 µg/ml v deň 1 a 1,4±0,22 µg/ml v deň 3.

Distribúcia

Aprepitant sa silne viaže na proteíny, v priemere 97 %. Geometrický priemer zdanlivého distribučného objemu v rovnovážnom stave (Vdss) je u ľudí približne 66 l.

Biotransformácia

Aprepitant je značne metabolizovaný. U zdravých mladých dospelých po podaní jednorazovej intravenóznej 100-mg dávky [14C]-fosaprepitantu, proliečiva aprepitantu, tvorí aprepitant počas 72 hodín približne 19 % rádioaktivity v plazme, čo ukazuje na významnú prítomnosť metabolitov v plazme. V ľudskej plazme sa identifikovalo dvanásť metabolitov aprepitantu. Aprepitant sa do

značnej miery metabolizuje oxidáciou na morfolínovom kruhu a jeho vedľajších reťazcoch, a výsledné metabolity boli iba slabo aktívne. In vitro štúdie s použitím ľudských hepatálnych mikrozómov naznačujú, že aprepitant je primárne metabolizovaný CYP3A4 a potenciálne s malým prispením CYP1A2 a CYP2C19.

Eliminácia

Aprepitant sa nevylučuje močom nezmenený. Metabolity sú vylučované v moči a prostredníctvom biliárnej exkrécie v stolici. Po podaní jednorazovej intravenóznej 100-mg dávky [14C]-fosaprepitantu, proliečiva aprepitantu, zdravým jedincom sa 57 % rádioaktivity vylúčilo v moči a 45 % v stolici.

Plazmatický klírens aprepitantu je závislý od dávky, znižuje sa so zvyšujúcou dávkou a v rozsahu terapeutickej dávky sa pohybuje medzi približne 60 až 72 ml/min. Terminálny polčas sa pohybuje približne od 9 po 13 hodín.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Pohlavie: po perorálnom podaní jednorazovej 125-mg dávky aprepitantu je Cmax aprepitantu o 16 % vyššia u žien ako u mužov. Polčas aprepitantu je u žien o 25 % nižší ako u mužov a jeho tmax sa dosahuje približne v rovnakom čase. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky relevantné. Podľa pohlavia nie je nutné upravovať dávku lieku EMEND.

Poškodenie pečene: mierne poškodenie pečene (Child-Pugh trieda A) neovplyvňuje klinicky relevantne farmakokinetiku aprepitantu. Pri miernom poškodení pečene nie je potrebná úprava dávky. Z dostupných údajov nie je možné urobiť závery o vplyve stredne ťažkého poškodenia pečene (Child- Pugh trieda B) na farmakokinetiku aprepitantu. U pacientov s ťažkým poškodením pečene (Child- Pugh trieda C) nie sú dostupné žiadne klinické alebo farmakokinetické údaje.

Poškodenie obličiek: jednorazová 240-mg dávka aprepitantu sa podala pacientom s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) a pacientom v terminálnom štádiu renálneho ochorenia (ESRD) vyžadujúcom hemodialýzu.

U pacientov s ťažkým poškodením obličiek poklesla AUC0- celkového aprepitantu (neviazaného a viazaného na proteíny) v porovnaní so zdravými jedincami o 21 % a Cmax poklesla o 32 %.

U pacientov s ESRD na hemodialýze poklesla AUC0- celkového aprepitantu o 42 % a Cmax poklesla o 32 %. Vzhľadom na mierne zníženie väzby aprepitantu na proteíny u pacientov s renálnym ochorením nebola AUC farmakologicky aktívneho neviazaného aprepitantu u pacientov s poškodením obličiek v porovnaní so zdravými jedincami signifikantne ovplyvnená. Hemodialýza, ktorá prebehla 4 až 48 hodín po podaní dávky, nemala na farmakokinetiku aprepitantu žiaden signifikantný vplyv,

v dialyzáte sa vylúčilo menej ako 0,2 % dávky.

U pacientov s poškodením obličiek alebo u pacientov s ESRD na hemodialýze nie je potrebná úprava dávky lieku EMEND.

Pediatrická populácia: ako súčasť 3-dňového režimu sa pri podávaní kapsúl aprepitantu

(125/80/80 mg) u dospievajúcich pacientov (vo veku 12 až 17 rokov) dosiahla hodnota AUC0-24 hod nad 17 µg•hod/ml v deň 1 s koncentráciami (Cmin) na konci dňa 2 a 3 nad 0,4 µg/ml pri väčšine pacientov. Medián maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) bol približne 1,3 µg/ml v deň 1 s výskytom približne za 4 hodiny. Ako súčasť 3-dňového režimu sa pri podávaní prášku na perorálnu suspenziu aprepitantu (3/2/2 mg/kg) u pacientov vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov dosiahla hodnota

AUC0-24 hod nad 17 µg•hod/ml v deň 1 s koncentráciami (Cmin) na konci dňa 2 a 3 nad 0,1 µg/ml pri väčšine pacientov. Medián maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) bol približne 1,2 µg/ml v deň

1 s výskytom v rozmedzí 5 až 7 hodín.

Analýza populačnej farmakokinetiky aprepitantu u pediatrických pacientov (vo veku 6 mesiacov až 17 rokov) naznačuje, že pohlavie a rasa nemajú žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetiku aprepitantu.

Vzťah medzi koncentráciou a účinkom

Zobrazovacie štúdie s pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) s použitím vysoko špecifického značkovača NK1 receptora u zdravých mladých mužov preukázali, že aprepitant preniká do mozgu a obsadzuje NK1 receptory v závislosti od dávky a plazmatickej koncentrácie. Predpokladá sa, že plazmatické koncentrácie aprepitantu, ktoré sa dosahujú po 3-dňovom režime podávania lieku EMEND u dospelých, zabezpečujú obsadenie viac ako 95 % mozgových NK1 receptorov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Treba však podotknúť, že systémová expozícia u hlodavcov bola podobná alebo dokonca nižšia ako terapeutická expozícia u ľudí pri dávke 125 mg/80 mg. Hoci sa

v reprodukčných štúdiách pri ľudských expozičných hladinách nezistili žiadne nežiaduce účinky, expozície zvierat nie sú dostatočné na adekvátne zhodnotenie rizika u človeka.

V štúdiách juvenilnej toxicity na potkanoch liečených od 10. dňa po narodení do 63. dňa viedol aprepitant pri dávke 250 mg/kg dvakrát denne k skoršiemu otvoreniu vagíny u samíc a pri dávke

10 mg/kg dvakrát denne k oneskorenému oddeleniu predkožky u samcov. Neobjavili sa žiadne limity klinicky významnej expozície. Neobjavili sa žiadne účinky na reprodukciu, fertilitu alebo prežívanie embrya/plodu a žiadne patologické zmeny v reprodukčných orgánoch. V štúdiách juvenilnej toxicity na psoch liečených od 14. dňa po narodení do 42. dňa sa pri dávke 6 mg/kg/deň pozoroval pokles hmotnosti semenníkov a veľkosti Leydigových buniek u samcov a pri dávke 4 mg/kg/deň zvýšenie hmotnosti maternice, hypertrofia maternice a cervixu a opuch vaginálnych tkanív u samíc. Neobjavili sa žiadne limity klinicky významnej expozície aprepitantu. Pri krátkodobej liečbe v súlade

s odporúčaným dávkovacím režimom sa pri týchto nálezoch považuje za nepravdepodobné, že by boli klinicky významné.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

hydroxypropylcelulóza (E 463) nátriumlaurylsulfát (E487) sacharóza

laktóza (bezvodá)

červený oxid železitý (E 172) stearylfumarát sodný (E 485)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené vrecko: 2 roky

Po rekonštitúcii: Perorálna suspenzia sa môže uchovávať pri izbovej teplote (neprevyšujúcej 30 °C) až do 3 hodín, Môže sa uchovávať aj v chladničke (pri teplote 2 °C až 8 °C) až do 72 hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PET/hliníkové/LLDPE vrecká. Škatuľa na jednorazové použitie.

Každá škatuľa obsahuje jedno vrecko s práškom na perorálnu suspenziu, jeden 1 ml a jeden 5 ml perorálny dávkovač (polypropylén so silikónovým krúžkom v tvare o), jeden uzáver a jeden pohárik na miešanie (polypropylén).

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Obsah každého vrecka na jednorazové použitie sa má suspendovať v 4,6 ml vody, čím vznikne konečná koncentrácia 25 mg v jednom ml.

Podrobnejšie informácie týkajúce sa prípravy a podávania suspenzie pozri v písomnej informácii a v pokynoch na prípravu perorálnej suspenzie pre zdravotníckych pracovníkov.

Použite 5 ml perorálny dávkovač na odmeranie 4,6 ml vody, ktorá sa pridáva do pohárika na miešanie.

Vysypte celý obsah vrecka do 4,6 ml vody a zamiešajte.

Po zamiešaní odoberte odporúčaný objem (dávka) suspenzie pomocou perorálneho dávkovača. Perorálny dávkovač zvolte podľa dávky. Použite 1 ml perorálny dávkovač, ak je dávka 1 ml alebo menej a použite 5 ml perorálny dávkovač, ak je dávka viac ako 1 ml. Dávku podajte perorálne. Ak sa dávka nepodá okamžite po odobratí, naplnený perorálny dávkovač sa môže pred použitím uchovávať v chladničke (pri teplote 2 °C až 8 °C) až do 72 hodín.

Perorálna suspenzia sa môže pred podaním uchovávať pri izbovej teplote (neprevyšujúcej 30 °C) až do 3 hodín.

Akúkoľvek zvyšnú suspenziu alebo odpadový materiál zlikvidujte.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/03/262/011

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. novembra 2003

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. septembra 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis