Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Emselex (darifenacin hydrobromide) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - G04BD10

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuEmselex
Kód ATC klasifikácieG04BD10
Látkadarifenacin hydrobromide
VýrobcaMerus Labs Luxco S.à R.L.

1.NÁZOV LIEKU

Emselex 7,5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 7,5 mg darifenacínu (ako hydrobromidu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním

Biela, okrúhla, konvexná tableta s vyrazeným označením „DF” na jednej a „7.5“ na druhej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Symptomatická liečba nutkavej inkontinencie a/alebo častého močenia a nutkania na močenie, aké sa môžu vyskytovať u dospelých pacientov so syndrómom hyperaktívneho mechúra.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí

Odporúčaná začiatočná dávka je 7,5 mg denne. Stav pacientov sa má prehodnotiť 2 týždne od začatia liečby. Pacientom, u ktorých sa vyžaduje väčšie zmiernenie symptómov, možno na základe individuálnej odpovede zvýšiť dávku na 15 mg denne.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

Odporúčaná začiatočná dávka u starších pacientov je 7,5 mg denne. Bezpečnosť a účinnosť

u pacientov sa má prehodnotiť 2 týždne od začatia liečby. Pacientom, ktorí majú prijateľný profil znášanlivosti, ale u ktorých sa vyžaduje väčšie zmiernenie symptómov, možno na základe individuálnej odpovede zvýšiť dávku na 15 mg denne (pozri časť 5.2).

Deti a dospievajúci

Emselex sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Poškodenie funkcie obličiek

Úprava dávkovania sa nevyžaduje u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek. Pri liečbe tejto populácie je však potrebná opatrnosť (pozri časť 5.2).

Poškodenie funkcie pečene

Úprava dávkovania sa nevyžaduje u pacientov s miernym poškodením funkcie pečene (A podľa Childa–Pugha). U tejto populácie je však riziko zvýšenej expozície (pozri časť 5.2).

Pacienti so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (B podľa Childa–Pugha) sa majú liečiť, len ak je u nich prínos väčší ako riziko a dávka sa u nich má obmedziť na 7,5 mg denne (pozri časť 5.2). Emselex je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (C podľa Childa– Pugha) (pozri časť 4.3).

Pacienti, ktorí súčasne dostávajú liečbu látkami, ktoré sú účinnými inhibítormi CYP2D6 alebo stredne účinnými inhibítormi CYP3A4

U pacientov, ktorí dostávajú látky, ktoré sú účinnými inhibítormi CYP2D6, napr. paroxetín, terbinafín, chinidín a cimetidín, sa má liečba začať dávkou 7,5 mg. Dávku možno titrovať na 15 mg denne na dosiahnutie lepšej klinickej odpovede za predpokladu, že dávka sa dobre znáša. Je však potrebná opatrnosť.

U pacientov, ktorí dostávajú látky, ktoré sú stredne účinnými inhibítormi CYP3A4, napr. flukonazol, grapefruitová šťava a erytromycín, je odporúčaná začiatočná dávka 7,5 mg denne. Dávku možno titrovať na 15 mg denne na dosiahnutie lepšej klinickej odpovede za predpokladu, že dávka sa dobre znáša. Je však potrebná opatrnosť.

Spôsob podania

Emselex je určený na perorálne použitie. Tablety sa majú užívať raz denne s tekutinou. Možno ich užívať pri jedle alebo bez jedla a musia sa prehĺtať celé a nie rozhryzené, rozlomené alebo rozdrvené.

4.3Kontraindikácie

Emselex je kontraindikovaný u pacientov s:

-Precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

-Retenciou moču.

-Retenciou obsahu žalúdka.

-Nekontrolovaným glaukómom s úzkym uhlom.

-Myasthenia gravis.

-Ťažkým poškodením funkcie pečene (C podľa Childa–Pugha).

-Ťažkou ulceróznou kolitídou.

-Toxickým megakólonom.

-Súčasnou liečbou účinnými inhibítormi CYP3A4 (pozri časť 4.5).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Emselex sa má podávať opatrne pacientom s autonómnou neuropatiou, hiátovou herniou, klinicky významnou obštrukciou mechúra s poruchou vyprázdňovania, rizikom retencie moču, ťažkou zápchou alebo gastrointestinálnymi obštrukčnými poruchami, napr. stenózou pyloru.

Emselex sa má používať opatrne u pacientov, ktorí dostávajú liečbu glaukómu s úzkym uhlom (pozri časť 4.3).

Pred liečbou Emselexom sa majú pacienti vyšetriť na iné príčiny častého močenia (zlyhanie srdca alebo ochorenie obličiek). Ak je prítomná infekcia močových ciest, má sa začať primeraná antibakteriálna liečba.

Emselex sa má s opatrnosťou používať u pacientov s rizikom zníženej motility gastrointestinálneho traktu, gastroezofágovým refluxom a/alebo u pacientov, ktorí súčasne užívajú lieky (napr. perorálne bisfosfonáty), ktoré môžu vyvolať alebo zhoršiť ezofagitídu.

Bezpečnosť a účinnosť sa zatiaľ nestanovili u pacientov s neurogénnou príčinou hyperaktivity detruzora.

Pri predpisovaní látok s antimuskarínovým účinkom pacientom s už existujúcimi ochoreniami srdca je potrebná opatrnosť.

Tak ako pri iných látkach s antimuskarínovým účinkom majú pacienti dostať pokyny, aby prestali užívať Emselex a okamžite vyhľadali pomoc lekára, ak sa u nich vyskytne edém jazyka alebo laryngofaryngu, alebo ťažkosti s dýchaním (pozri časť 4.8).

4.5Liekové a iné interakcie

Účinky iných liečiv na darifenacín

Metabolizmus darifenacínu primárne sprostredkujú enzýmy CYP2D6 a CYP3A4 cytochrómu P450. Preto inhibítory týchto enzýmov môžu zvýšiť expozíciu darifenacínu.

Inhibítory CYP2D6

U pacientov, ktorí dostávajú látky, ktoré sú účinnými inhibítormi CYP2D6 (napr. paroxetín, terbinafín, cimetidín a chinidín), odporúčaná začiatočná dávka má byť 7,5 mg denne. Dávku možno titrovať na 15 mg denne na dosiahnutie lepšej klinickej odpovede za predpokladu, že dávka sa dobre znáša. Súčasná liečba účinnými inhibítormi CYP2D6 má za následok zvýšenie expozície (napr. o 33% pri 20 mg paroxetínu a dávke 30 mg darifenacínu).

Inhibítory CYP3A4

Darifenacín sa nemá používať spolu s účinnými inhibítormi CYP3A4 (pozri časť 4.3), ako sú inhibítory proteázy (napr. ritonavir), ketokonazol a itrakonazol. Je potrebné vyhýbať sa aj účinným inhibítorom glykoproteínu P, napr. cyklosporínu a verapamilu. Súčasné podanie 7,5 mg darifenacínu so 400 mg ketokonazolu, účinného inhibítora CYP3A4, malo za následok 5-násobné zvýšenie AUC darifenacínu v rovnovážnom stave. U slabých metabolizátorov sa expozícia darifenacínu zvýšila približne 10-násobne. Vzhľadom na vyššiu účasť CYP3A4 po vyšších dávkach darifenacínu sa očakáva, že miera tohto účinku bude ešte výraznejšia, keď sa ketokonazol skombinuje s 15 mg darifenacínu.

Pri súčasnom podávaní so stredne účinnými inhibítormi CYP3A4, napr. erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom, flukonazolom a grapefruitovou šťavou, odporúčaná začiatočná dávka darifenacínu má byť 7,5 mg denne. Dávku možno titrovať na 15 mg denne na dosiahnutie lepšej klinickej odpovede za predpokladu, že dávka sa dobre znáša. AUC24 a Cmax darifenacínu pri dávkovaní 30 mg raz denne sa u extenzívnych metabolizátorov zvýšilo o 95% a 128%, keď sa darifenacín podal súčasne s erytromycínom (stredne účinným inhibítorom CYP3A4), ako keď sa užíval samotný darifenacín.

Induktory enzýmov

Látky, ktoré sú induktormi CYP3A4, napr. rifampicín, karbamazepín, barbituráty a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), pravdepodobne znižujú koncentrácie darifenacínu v plazme.

Účinky darifenacínu na iné liečivá

Substráty CYP2D6

Darifenacín je stredne účinný inhibítor enzýmu CYP2D6. Opatrnosť je potrebná pri súčasnom používaní darifenacínu a liečiv, ktoré sú prevažne metabolizované CYP2D6 a majú úzke terapeutické okno, napr. flekainidu, tioridazínu alebo tricyklických antidepresív, napr. imipramínu. Účinky darifenacínu na metabolizmus substrátov CYP2D6 sú klinicky významné najmä pre substráty CYP2D6, ktorých dávky sa individuálne titrujú.

Substráty CYP3A4

Liečba darifenacínom mala za následok mierne zvýšenie expozície midazolamu, ktorý je substrátom CYP3A4. Avšak dostupné údaje nenaznačujú, že by darifenacín menil klírens alebo biologickú dostupnosť midazolamu. Možno preto usudzovať, že podávanie darifenacínu nemení farmakokinetiku substrátov CYP3A4 in vivo. Interakcia s midazolamom nie je klinicky významná, preto nie je potrebná úprava dávky substrátov CYP3A4.

Warfarín

V štandardnom terapeutickom monitorovaní protrombínového času pri podávaní warfarínu sa má pokračovať. Účinok warfarínu na protrombínový čas sa nezmenil pri súčasnom podávaní s darifenacínom.

Digoxín

Má sa vykonať štandardné terapeutické monitorovanie liečiva pri podávaní digoxínu, keď sa začína a končí liečba darifenacínom, ako aj pri zmene dávky darifenacínu. Súčasné podávanie 30 mg

darifenacínu raz denne (dvakrát viac, ako je odporúčaná denná dávka) a digoxínu v rovnovážnom stave malo za následok malé zvýšenie expozície digoxínu (AUC: 16% a Cmax: 20%). Zvýšenie expozície digoxínu mohla vyvolať kompetícia medzi darifenacínom a digoxínom o glykoproteín P. Iné interakcie súvisiace s transportom nemožno vylúčiť.

Liečivá s antimuskarínovým účinkom

Tak ako pri akýchkoľvek látkach s antimuskarínovým účinkom, súčasné používanie s liečivami, ktoré majú antimuskarínové vlastnosti, napr. oxybutinínom, tolterodínom a flavoxátom, môže mať za následok výraznejšie terapeutické a vedľajšie účinky. Potenciovanie anticholínergických účinkov antiparkinsonikami a tricyklickými antidepresívami sa tiež môže vyskytnúť, ak sa látky

s antimuskarínovým účinkom používajú súčasne s takýmito liečivami. Nevykonali sa však žiadne štúdie zahŕňajúce interakciu s antiparkinsonikami a tricyklickými antidepresívami.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita

Nie sú žiadne údaje o účinku darifenacínu na fertilitu ľudí. Darifenacín nemal žiadny účinok na fertilitu samcov alebo samíc potkana alebo akýkoľvek účinok na reprodukčné orgány oboch pohlaví u potkanov a psov (podrobnosti pozri v časti 5.3). Ženy v plodnom veku je potrebné upozorniť na nedostatok údajov o fertilite a Emselex sa má podať len po zvážení individuálnych rizík a prínosu.

Gravidita

Údaje o použití darifenacínu u gravidných žien sú obmedzené. Štúdie na zvieratách preukázali toxické účinky na pôrod (podrobnosti pozri v časti 5.3). Emselex sa neodporúča užívať počas gravidity.

Laktácia

Darifenacín sa vylučuje v mlieku potkanov. Nie je známe, či sa darifenacín vylučuje do ľudského mlieka. Riziko u dojčaťa nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či nedojčiť, alebo či vysadiť liečbu Emselexom počas dojčenia, má byť založené na porovnaní prínosu a rizika.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Emselexu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Tak ako iné látky s antimuskarínovým účinkom, Emselex môže vyvolať účinky ako závraty, neostré videnie, nespavosť a somnolencia. Pacienti, u ktorých sa vyskytnú tieto vedľajšie účinky, nemajú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pri Emselexe sa zaznamenali tieto vedľajšie účinky menej často.

4.8Nežiaduce účinky

V súlade s farmakologickým profilom boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami suchosť v ústach (20,2% a 35% pri dávke 7,5 mg a 15 mg, 18,7% po flexibilnej titrácii dávky a 8% - 9% pri placebe) a zápcha (14,8% a 21% pri dávke 7,5 mg a 15 mg, 20,9% po flexibilnej titrácii dávky a 5,4% - 7,9% pri placebe). Anticholínergické účinky vo všeobecnosti závisia od dávky.

Podiely pacientov, ktorí predčasne ukončili účasť na klinickom skúšaní pre tieto nežiaduce reakcie, boli však nízke (suchosť v ústach: 0% - 0,9% a zápcha: 0,6% - 2,2% pri darifenacíne v závislosti od dávky; a 0% pre suchosť v ústach a 0,3% pre zápchu pri placebe).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie pri tabletách s predĺženým uvoľňovaním Emselex 7,5 mg a 15 mg

Odhad častosti: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), menej časté ( 1/1 000 až <1/100), neznáme (z dostupných údajov)

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Infekcie a nákazy

Menej časté

Infekcia močových ciest

Psychické poruchy

 

Menej časté

Nespavosť, poruchy myslenia

Poruchy nervového systému

 

Časté

Bolesť hlavy

Menej časté

Závraty, dysgeúzia, somnolencia

Poruchy oka

 

Časté

Suchosť očí

Menej časté

Poruchy videnia vrátane neostrého videnia

Poruchy ciev

 

Menej časté

Hypertenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté

Suchosť v nose

Menej časté

Dyspnoe, kašeľ, rinitída

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

Veľmi časté

Zápcha, suchosť v ústach

Časté

Bolesť brucha, nauzea, dyspepsia

Menej časté

Flatulencia, hnačka, ulcerácia úst

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

Menej časté

Exantém, suchosť kože, pruritus, nadmerné potenie

Neznáme

Angioedém

Poruchy obličiek a močových ciest

 

Menej časté

Retencia moču, poruchy močových ciest, bolesť

 

močového mechúra

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté

Erektilná dysfunkcia, vaginitída

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté

Periférny edém, asténia, edém tváre, edém

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

Menej časté

Zvýšenie aspartátaminotransferázy, zvýšenie

 

alanínaminotransferázy

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Menej časté

Úraz

V základných klinických skúšaniach s dávkami Emselexu 7,5 mg a 15 mg sa zaznamenali nežiaduce reakcie, ako sú uvedené vyššie v tabuľke. Intenzita väčšiny nežiaducich reakcií bola slabá až stredne silná a u väčšiny pacientov nemala za následok predčasné ukončenie účasti.

Liečba Emselexom môže prípadne maskovať symptómy spojené s ochorením žlčníka. Nebola však žiadna spojitosť medzi výskytom nežiaducich udalostí súvisiacich so žlčovými cestami u pacientov liečených darifenacínom a zvyšujúcim sa vekom.

Výskyt nežiaducich reakcií pri dávkach Emselexu 7,5 mg a 15 mg sa znižoval počas trvania liečby až do 6 mesiacov. Podobný trend sa pozoruje aj pri podieloch pacientov, ktorí predčasne ukončili účasť na klinickom skúšaní.

Skúsenosti po uvedení na trh

V súvislosti s použitím darifenacínu sa ako skúsenosti po uvedení na trh celosvetovo zaznamenali nasledujúce udalosti: generalizované reakcie z precitlivenosti vrátane angioedému, depresívnej nálady/zmien nálady, halucinácií. Pretože tieto spontánne hlásené udalosti sa zaznamenali v rámci skúseností po uvedení na trh na celom svete, frekvencia udalostí sa z dostupných údajov nedá odhadnúť.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Emselex sa v klinických skúšaniach podával v dávkach až do 75 mg (päťnásobok maximálnej terapeutickej dávky). Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie boli suchosť v ústach, zápcha, bolesť hlavy, dyspepsia a suchosť v nose. Predávkovanie darifenacínu však môže potenciálne vyvolať závažné anticholínergické účinky a má sa zodpovedajúcim spôsobom liečiť. Liečba sa má zamerať na zvrátenie anticholínergických symptómov pod dôsledným dohľadom lekára. Použitie látok ako fyzostigmín môže prispieť k zvráteniu týchto symptómov.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: spazmolytikum močových ciest, ATC kód: G04BD10.

Darifenacín je selektívny antagonista muskarínových receptorov M3 (M3 SRA) in vitro. Receptor M3 je hlavný podtyp, ktorý kontroluje svalovú kontrakciu močového mechúra. Nie je známe, či táto selektivita pre receptor M3 predstavuje akúkoľvek klinickú výhodu pri liečbe symptómov syndrómu hyperaktívneho mechúra.

Cystometrické štúdie vykonané s darifenacínom u pacientov s mimovoľnými kontrakciami mechúra ukázali zvýšenie kapacity mechúra, zvýšenie objemového prahu pre nestabilné kontrakcie a zníženie frekvencie nestabilných kontrakcií detruzora.

Liečba Emselexom podávaným v dávkach 7,5 mg a 15 mg denne sa sledovala v štyroch dvojito slepých, randomizovaných, kontrolovaných klinických skúšaniach fázy III u pacientov a pacientok so symptómami hyperaktívneho mechúra. Ako vidno nižšie v Tabuľke 2, spoločná analýza 3 z týchto klinických skúšaní liečby Emselexom 7,5 mg aj 15 mg poskytla údaje o štatisticky významnom zlepšení v primárnom koncovom bode, znížení epizód inkontinencie oproti placebu.

Tabuľka 2: Spoločná analýza údajov z troch klinických skúšaní fázy III, hodnotiacich pevné dávky 7,5 mg a 15 mg Emselexu

Dávka

N

 

Epizódy inkontinencie za týždeň

 

95% CI

Hodnota

 

 

 

 

 

 

 

P2

 

 

Východis-

12. týždeň

Zmena oproti

Rozdiely

 

 

 

 

 

 

 

ková

(medián)

východisko- oproti placebu1

 

 

 

 

hodnota

 

vej hodnote

(medián)

 

 

 

 

(medián)

 

(medián)

 

 

 

Emselex 7,5 mg

16,0

4,9

-8,8 (-68%)

-2,0

(-3,6, -0,7)

0,004

raz denne

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

7,9

-7,0 (-54%)

--

--

--

 

 

 

 

 

 

 

 

Emselex 15 mg

16,9

4,1

-10,6 (-77%)

-3,2

(-4,5, -2,0)

<0,001

raz denne

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

6,4

-7,5 (-58%)

--

--

--

1 Hodgesov-Lehmannov odhad: medián rozdielu oproti placebu zmeny v porovnaní s východiskovou hodnotou

2 Stratifikovaný Wilcoxonov test rozdielu oproti placebu.

Dávky Emselexu 7,5 mg a 15 mg významne znížili závažnosť aj počet epizód nutkania na močenie a počet močení a súčasne významne zvýšili priemerný vymočený objem oproti východiskovým hodnotám.

V porovnaní s placebom sa Emselex 7,5 mg a 15 mg spájal so štatisticky významným zlepšením niektorých aspektov kvality života, ako ich hodnotí Kings Health Questionnaire, vrátane dopadu inkontinencie, obmedzení uplatnenia, spoločenských obmedzení a náročnosti potrebných opatrení.

Pri oboch dávkach, 7,5 mg a 15 mg, bol medián percentuálneho zníženia počtu epizód inkontinencie za týždeň oproti východiskovým hodnotám podobný u mužov aj u žien. Pozorované rozdiely percentuálneho a absolútneho poklesu epizód inkontinencie oproti placebu boli u mužov nižšie ako u žien.

Účinok liečby 15 mg a 75 mg darifenacínu na interval QT/QTc sa vyhodnotil v klinickom skúšaní so 179 zdravými dospelými (44% mužov: 56% žien) vo veku 18 až 65 rokov počas 6 dní (do dosiahnutia rovnovážneho stavu). Terapeutické a vyššie ako terapeutické dávky darifenacínu nemali za následok predĺženie intervalu QT/QTc pri maximálnej expozícii darifenacínu oproti východiskovým hodnotám v porovnaní s placebom.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Darifenacín sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 a CYP2D6. Ako dôsledok genetických rozdielov asi 7% belošskej populácie nemá enzým CYP2D6 a sú označovaní ako slabí metabolizátori. Niekoľko percent populácie má zvýšené hladiny enzýmu CYP2D6 (ultrarýchli metabolizátori). Nasledujúce informácie sa vzťahujú na osoby s normálnou aktivitou CYP2D6 (extenzívni metabolizátori), pokiaľ nie je uvedené inak.

Resorpcia

Následkom rozsiahleho metabolizmu pri prvom prechode pečeňou je biologická dostupnosť darifenacínu v rovnovážnom stave približne 15% a 19% po denných dávkach 7,5 mg a 15 mg. Maximálne hladiny v plazme sa dosiahnu približne 7 hodín po podaní tabliet s predĺženým uvoľňovaním a rovnovážne hladiny v plazme sa dosiahnu do šiesteho dňa podávania. V rovnovážnom stave sú kolísania pomeru maximálnych a údolných koncentrácií darifenacínu malé (PTF: 0,87 pri 7,5 mg a 0,76 pri 15 mg), čím sa udržujú terapeutické hladiny v plazme počas intervalu medzi dávkami. Jedlo nemalo vplyv na farmakokinetiku darifenacínu počas opakovaného podávania tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Distribúcia

Darifenacín je lipofilná báza, ktorej 98% sa viaže na bielkoviny plazmy (predovšetkým na alfa-1-kyslý glykoproteín). Rovnovážny distribučný objem (Vss) sa odhaduje na 163 litrov.

Metabolizmus

Darifenacín sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni po perorálnom podaní.

Darifenacín sa významne metabolizuje cytochrómom CYP3A4 a CYP2D6 v pečeni a CYP3A4 v črevnej stene. Tri hlavné metabolické dráhy sú:

monohydroxylácia dihydrobenzofuránového kruhu; otvorenie dihydrobenzofuránového kruhu a N-dealkylácia pyrolidínového dusíka.

Prvé produkty hydroxylačnej a N-dealkylačnej dráhy sú hlavné cirkulujúce metabolity, ale žiaden z nich neprispieva významne k celkovému klinickému účinku darifenacínu.

Farmakokinetika darifenacínu v rovnovážnom stave závisí od dávky, čo je spôsobené nasýtením enzýmu CYP2D6.

Zdvojnásobenie dávky darifenacínu zo 7,5 mg na 15 mg má za následok zvýšenie expozície v rovnovážnom stave o 150%. Túto závislosť od dávky pravdepodobne spôsobuje nasýtenie metabolizmu sprostredkovaného CYP2D6, možno spolu s určitým nasýtením metabolizmu sprostredkovaného CYP3A4 v črevnej stene.

Vylučovanie

Po perorálnom podaní roztoku 14C-darifenacínu zdravým dobrovoľníkom sa približne 60% rádioaktivity našlo v moči a 40% v stolici. Len malý percentuálny podiel vylúčenej dávky bol nezmenený darifenacín (3%). Odhadovaný klírens darifenacínu je 40 litrov/hodinu. Polčas eliminácie darifenacínu po dlhodobom podávaní je približne 13-19 hodín.

Osobitné populácie pacientov

Pohlavie

Analýza farmakokinetických údajov populácií pacientov ukázala, že expozícia darifenacínu bola o 23% nižšia u mužov ako u žien (pozri časť 5.1).

Starší pacienti

Analýza farmakokinetických údajov populácií pacientov ukázala sklon k znižovaniu klírensu s vekom (19% za dekádu podľa analýzy farmakokinetiky populácie pacientov vo veku 60–89 rokov v klinických skúšaniach fázy III), pozri časť 4.2.

Pediatrickí pacienti

U pediatrickej populácie sa farmakokinetika darifenacínu nestanovila.

Slabí metabolizátori CYP2D6

Metabolizmus darifenacínu u slabých metabolizátorov CYP2D6 je sprostredkovaný hlavne CYP3A4. V jednej farmakokinetickej štúdii bola expozícia v rovnovážnom stave u slabých metabolizátorov vyššia o 164% a 99% počas liečby 7,5 mg a 15 mg raz denne. Analýza farmakokinetických údajov populácií v klinických skúšaniach fázy III však ukázala, že priemerná expozícia v rovnovážnom stave je o 66% vyššia u slabých metabolizátorov ako u extenzívnych metabolizátorov. Rozmedzia expozícií pozorované u týchto dvoch populácií sa v značnej miere prekrývali (pozri časť 4.2).

Insuficiencia obličiek

Malá štúdia u osôb (n=24) s rôznym stupňom poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu medzi 10 ml/min a 136 ml/min), ktorým sa podávalo 15 mg darifenacínu raz denne do dosiahnutia rovnovážneho stavu, neukázala vzťah medzi funkciou obličiek a klírensom darifenacínu (pozri časť 4.2).

Insuficiencia pečene

Farmakokinetika darifenacínu sa skúmala u osôb s miernym (A podľa Childa–Pugha) alebo stredne ťažkým (B podľa Childa–Pugha) zhoršením funkcie pečene, ktorým sa podávalo 15 mg darifenacínu raz denne do dosiahnutia rovnovážneho stavu. Mierne poškodenie funkcie pečene nemalo vplyv na farmakokinetiku darifenacínu. Väzbu darifenacínu na bielkoviny však ovplyvnilo stredne ťažké zhoršenie funkcie pečene. Odhaduje sa, že expozícia voľnému darifenacínu u osôb so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene bola 4,7-krát vyššia ako u osôb s normálnou funkciou pečene (pozri časť 4.2).

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Žiadne účinky na fertilitu samcov a samíc potkana nemalo podávanie perorálnych dávok do

50 mg/kg/deň (78-násobok AUC0-24h voľnej koncentrácie v plazme pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí [MRHD]). Žiadne účinky na reprodukčné orgány oboch pohlaví u psov nemalo 1 rok trvajúce podávanie perorálnych dávok do 6 mg/kg/deň (82-násobok AUC0-24h voľnej koncentrácie v plazme pri MRHD). Darifenacín nebol teratogénny u potkanov pri dávkach do 50 a u králikov do 30 mg/kg/deň. Pri dávke 50 mg/kg/deň u potkanov (59-násobok AUC0-24h voľnej koncentrácie v plazme pri MRHD)

sa pozorovala oneskorená osifikácia krížových a chvostových stavcov. Pri dávke 30 mg/kg/deň

u králikov (28-násobok AUC0-24h voľnej koncentrácie v plazme pri MRHD) sa pozorovala toxicita pre matky a fetotoxicita (zvýšená poimplantačná strata a znížený počet životaschopných plodov vo vrhu). V peri- a postnatálnych štúdiách sa u potkanov pozorovala dystokia, zvýšená úmrtnosť plodov in utero a toxicita pre postnatálny vývoj (telesná hmotnosť mláďat a vývojové medzníky) pri hladinách systémovej expozície do 11-násobku AUC0-24h voľnej koncentrácie v plazme pri MRHD.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Bezvodý hydrogénfosforečnan vápenatý

Hypromelóza

Magnéziumstearát

Filmový obal:

Polyetylénglykol

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte blistre vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Blistre z bezfarebného PVC/CTFE/hliníka alebo PVC/PVDC/hliníka v škatuliach obsahujúcich 7, 14, 28, 49, 56 alebo 98 tabliet ako jednotlivé balenie, alebo v spoločných baleniach obsahujúcich

140 (10x14) tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merus Labs Luxco S.à R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Luxembursko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/04/294/001-006

EU/1/04/294/013

EU/1/04/294/015-020

EU/1/04/294/027

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22.10.2004

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22.10.2009

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Emselex 15 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 15 mg darifenacínu (ako hydrobromidu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním

Okrúhla, konvexná tableta svetlej broskyňovej farby s vyrazeným označením „DF“ na jednej a „15“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Symptomatická liečba nutkavej inkontinencie a/alebo častého močenia a nutkania na močenie, aké sa môžu vyskytovať u dospelých pacientov so syndrómom hyperaktívneho mechúra.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí

Odporúčaná začiatočná dávka je 7,5 mg denne. Stav pacientov sa má prehodnotiť 2 týždne od začatia liečby. Pacientom, u ktorých sa vyžaduje väčšie zmiernenie symptómov, možno na základe individuálnej odpovede zvýšiť dávku na 15 mg denne.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

Odporúčaná začiatočná dávka u starších pacientov je 7,5 mg denne. Bezpečnosť a účinnosť

u pacientov sa má prehodnotiť 2 týždne od začatia liečby. Pacientom, ktorí majú prijateľný profil znášanlivosti, ale u ktorých sa vyžaduje väčšie zmiernenie symptómov, možno na základe individuálnej odpovede zvýšiť dávku na 15 mg denne (pozri časť 5.2).

Deti a dospievajúci

Emselex sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Poškodenie funkcie obličiek

Úprava dávkovania sa nevyžaduje u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek. Pri liečbe tejto populácie je však potrebná opatrnosť (pozri časť 5.2).

Poškodenie funkcie pečene

Úprava dávkovania sa nevyžaduje u pacientov s miernym poškodením funkcie pečene (A podľa Childa–Pugha). U tejto populácie je však riziko zvýšenej expozície (pozri časť 5.2).

Pacienti so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (B podľa Childa–Pugha) sa majú liečiť, len ak je u nich prínos väčší ako riziko a dávka sa u nich má obmedziť na 7,5 mg denne (pozri časť 5.2). Emselex je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (C podľa Childa– Pugha) (pozri časť 4.3).

Pacienti, ktorí súčasne dostávajú liečbu látkami, ktoré sú účinnými inhibítormi CYP2D6 alebo stredne účinnými inhibítormi CYP3A4

U pacientov, ktorí dostávajú látky, ktoré sú účinnými inhibítormi CYP2D6, napr. paroxetín, terbinafín, chinidín a cimetidín, sa má liečba začať dávkou 7,5 mg. Dávku možno titrovať na 15 mg denne na dosiahnutie lepšej klinickej odpovede za predpokladu, že dávka sa dobre znáša. Je však potrebná opatrnosť.

U pacientov, ktorí dostávajú látky, ktoré sú stredne účinnými inhibítormi CYP3A4, napr. flukonazol, grapefruitová šťava a erytromycín, je odporúčaná začiatočná dávka 7,5 mg denne. Dávku možno titrovať na 15 mg denne na dosiahnutie lepšej klinickej odpovede za predpokladu, že dávka sa dobre znáša. Je však potrebná opatrnosť.

Spôsob podania

Emselex je určený na perorálne použitie. Tablety sa majú užívať raz denne s tekutinou. Možno ich užívať pri jedle alebo bez jedla a musia sa prehĺtať celé a nie rozhryzené, rozlomené alebo rozdrvené.

4.3 Kontraindikácie

Emselex je kontraindikovaný u pacientov s:

-Precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

-Retenciou moču.

-Retenciou obsahu žalúdka.

-Nekontrolovaným glaukómom s úzkym uhlom.

-Myasthenia gravis.

-Ťažkým poškodením funkcie pečene (C podľa Childa–Pugha).

-Ťažkou ulceróznou kolitídou.

-Toxickým megakólonom.

-Súčasnou liečbou účinnými inhibítormi CYP3A4 (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Emselex sa má podávať opatrne pacientom s autonómnou neuropatiou, hiátovou herniou, klinicky významnou obštrukciou mechúra s poruchou vyprázdňovania, rizikom retencie moču, ťažkou zápchou alebo gastrointestinálnymi obštrukčnými poruchami, napr. stenózou pyloru.

Emselex sa má používať opatrne u pacientov, ktorí dostávajú liečbu glaukómu s úzkym uhlom (pozri časť 4.3).

Pred liečbou Emselexom sa majú pacienti vyšetriť na iné príčiny častého močenia (zlyhanie srdca alebo ochorenie obličiek). Ak je prítomná infekcia močových ciest, má sa začať primeraná antibakteriálna liečba.

Emselex sa má s opatrnosťou používať u pacientov s rizikom zníženej motility gastrointestinálneho traktu, gastroezofágovým refluxom a/alebo u pacientov, ktorí súčasne užívajú lieky (napr. perorálne bisfosfonáty), ktoré môžu vyvolať alebo zhoršiť ezofagitídu.

Bezpečnosť a účinnosť sa zatiaľ nestanovili u pacientov s neurogénnou príčinou hyperaktivity detruzora.

Pri predpisovaní látok s antimuskarínovým účinkom pacientom s už existujúcimi ochoreniami srdca je potrebná opatrnosť.

Tak ako pri iných látkach s antimuskarínovým účinkom majú pacienti dostať pokyny, aby prestali užívať Emselex a okamžite vyhľadali pomoc lekára, ak sa u nich vyskytne edém jazyka alebo laryngofaryngu, alebo ťažkosti s dýchaním (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných liečiv na darifenacín

Metabolizmus darifenacínu primárne sprostredkujú enzýmy CYP2D6 a CYP3A4 cytochrómu P450. Preto inhibítory týchto enzýmov môžu zvýšiť expozíciu darifenacínu.

Inhibítory CYP2D6

U pacientov, ktorí dostávajú látky, ktoré sú účinnými inhibítormi CYP2D6 (napr. paroxetín, terbinafín, cimetidín a chinidín), odporúčaná začiatočná dávka má byť 7,5 mg denne. Dávku možno titrovať na 15 mg denne na dosiahnutie lepšej klinickej odpovede za predpokladu, že dávka sa dobre znáša. Súčasná liečba účinnými inhibítormi CYP2D6 má za následok zvýšenie expozície (napr. o 33% pri 20 mg paroxetínu a dávke 30 mg darifenacínu).

Inhibítory CYP3A4

Darifenacín sa nemá používať spolu s účinnými inhibítormi CYP3A4 (pozri časť 4.3), ako sú inhibítory proteázy (napr. ritonavir), ketokonazol a itrakonazol. Je potrebné vyhýbať sa aj účinným inhibítorom glykoproteínu P, napr. cyklosporínu a verapamilu. Súčasné podanie 7,5 mg darifenacínu so 400 mg ketokonazolu, účinného inhibítora CYP3A4, malo za následok 5-násobné zvýšenie AUC darifenacínu v rovnovážnom stave. U slabých metabolizátorov sa expozícia darifenacínu zvýšila približne 10-násobne. Vzhľadom na vyššiu účasť CYP3A4 po vyšších dávkach darifenacínu sa očakáva, že miera tohto účinku bude ešte výraznejšia, keď sa ketokonazol skombinuje s 15 mg darifenacínu.

Pri súčasnom podávaní so stredne účinnými inhibítormi CYP3A4, napr. erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom, flukonazolom a grapefruitovou šťavou, odporúčaná začiatočná dávka darifenacínu má byť 7,5 mg denne. Dávku možno titrovať na 15 mg denne na dosiahnutie lepšej klinickej odpovede za predpokladu, že dávka sa dobre znáša. AUC24 a Cmax darifenacínu pri dávkovaní 30 mg raz denne sa u extenzívnych metabolizátorov zvýšilo o 95% a 128%, keď sa darifenacín podal súčasne s erytromycínom (stredne účinným inhibítorom CYP3A4), ako keď sa užíval samotný darifenacín.

Induktory enzýmov

Látky, ktoré sú induktormi CYP3A4, napr. rifampicín, karbamazepín, barbituráty a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), pravdepodobne znižujú koncentrácie darifenacínu v plazme.

Účinky darifenacínu na iné liečivá

Substráty CYP2D6

Darifenacín je stredne účinný inhibítor enzýmu CYP2D6. Opatrnosť je potrebná pri súčasnom používaní darifenacínu a liečiv, ktoré sú prevažne metabolizované CYP2D6 a majú úzke terapeutické okno, napr. flekainidu, tioridazínu alebo tricyklických antidepresív, napr. imipramínu. Účinky darifenacínu na metabolizmus substrátov CYP2D6 sú klinicky významné najmä pre substráty CYP2D6, ktorých dávky sa individuálne titrujú.

Substráty CYP3A4

Liečba darifenacínom mala za následok mierne zvýšenie expozície midazolamu, ktorý je substrátom CYP3A4. Avšak dostupné údaje nenaznačujú, že by darifenacín menil klírens alebo biologickú dostupnosť midazolamu. Možno preto usudzovať, že podávanie darifenacínu nemení farmakokinetiku substrátov CYP3A4 in vivo. Interakcia s midazolamom nie je klinicky významná, preto nie je potrebná úprava dávky substrátov CYP3A4.

Warfarín

V štandardnom terapeutickom monitorovaní protrombínového času pri podávaní warfarínu sa má pokračovať. Účinok warfarínu na protrombínový čas sa nezmenil pri súčasnom podávaní s darifenacínom.

Digoxín

Má sa vykonať štandardné terapeutické monitorovanie liečiva pri podávaní digoxínu, keď sa začína a končí liečba darifenacínom, ako aj pri zmene dávky darifenacínu. Súčasné podávanie 30 mg

darifenacínu raz denne (dvakrát viac, ako je odporúčaná denná dávka) a digoxínu v rovnovážnom stave malo za následok malé zvýšenie expozície digoxínu (AUC: 16% a Cmax: 20%). Zvýšenie expozície digoxínu mohla vyvolať kompetícia medzi darifenacínom a digoxínom o glykoproteín P. Iné interakcie súvisiace s transportom nemožno vylúčiť.

Liečivá s antimuskarínovým účinkom

Tak ako pri akýchkoľvek látkach s antimuskarínovým účinkom, súčasné používanie s liečivami, ktoré majú antimuskarínové vlastnosti, napr. oxybutinínom, tolterodínom a flavoxátom, môže mať za následok výraznejšie terapeutické a vedľajšie účinky. Potenciovanie anticholínergických účinkov antiparkinsonikami a tricyklickými antidepresívami sa tiež môže vyskytnúť, ak sa látky

s antimuskarínovým účinkom používajú súčasne s takýmito liečivami. Nevykonali sa však žiadne štúdie zahŕňajúce interakciu s antiparkinsonikami a tricyklickými antidepresívami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita

Nie sú žiadne údaje o účinku darifenacínu na fertilitu ľudí. Darifenacín nemal žiadny účinok na fertilitu samcov alebo samíc potkana alebo akýkoľvek účinok na reprodukčné orgány oboch pohlaví u potkanov a psov (podrobnosti pozri v časti 5.3). Ženy v plodnom veku je potrebné upozorniť na nedostatok údajov o fertilite a Emselex sa má podať len po zvážení individuálnych rizík a prínosu.

Gravidita

Údaje o použití darifenacínu u gravidných žien sú obmedzené. Štúdie na zvieratách preukázali toxické účinky na pôrod (podrobnosti pozri v časti 5.3). Emselex sa neodporúča užívať počas gravidity.

Laktácia

Darifenacín sa vylučuje v mlieku potkanov. Nie je známe, či sa darifenacín vylučuje do ľudského mlieka. Riziko u dojčaťa nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či nedojčiť, alebo či vysadiť liečbu Emselexom počas dojčenia, má byť založené na porovnaní prínosu a rizika.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Emselexu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Tak ako iné látky s antimuskarínovým účinkom, Emselex môže vyvolať účinky ako závraty, neostré videnie, nespavosť a somnolencia. Pacienti, u ktorých sa vyskytnú tieto vedľajšie účinky, nemajú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pri Emselexe sa zaznamenali tieto vedľajšie účinky menej často.

4.8 Nežiaduce účinky

V súlade s farmakologickým profilom boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami suchosť v ústach (20,2% a 35% pri dávke 7,5 mg a 15 mg, 18,7% po flexibilnej titrácii dávky a 8% - 9% pri placebe) a zápcha (14,8% a 21% pri dávke 7,5 mg a 15 mg, 20,9% po flexibilnej titrácii dávky a 5,4% - 7,9% pri placebe). Anticholínergické účinky vo všeobecnosti závisia od dávky.

Podiely pacientov, ktorí predčasne ukončili účasť na klinickom skúšaní pre tieto nežiaduce reakcie, boli však nízke (suchosť v ústach: 0% - 0,9% a zápcha: 0,6% - 2,2% pri darifenacíne v závislosti od dávky; a 0% pre suchosť v ústach a 0,3% pre zápchu pri placebe).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie pri tabletách s predĺženým uvoľňovaním Emselex 7,5 mg a 15 mg

Odhad častosti: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), menej časté ( 1/1 000 až <1/100), neznáme (z dostupných údajov)

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Infekcie a nákazy

Menej časté

Infekcia močových ciest

Psychické poruchy

 

Menej časté

Nespavosť, poruchy myslenia

Poruchy nervového systému

 

Časté

Bolesť hlavy

Menej časté

Závraty, dysgeúzia, somnolencia

Poruchy oka

 

Časté

Suchosť očí

Menej časté

Poruchy videnia vrátane neostrého videnia

Poruchy ciev

 

Menej časté

Hypertenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté

Suchosť v nose

Menej časté

Dyspnoe, kašeľ, rinitída

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

Veľmi časté

Zápcha, suchosť v ústach

Časté

Bolesť brucha, nauzea, dyspepsia

Menej časté

Flatulencia, hnačka, ulcerácia úst

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

Menej časté

Exantém, suchosť kože, pruritus, nadmerné potenie

Neznáme

Angioedém

Poruchy obličiek a močových ciest

 

Menej časté

Retencia moču, poruchy močových ciest, bolesť

 

močového mechúra

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté

Erektilná dysfunkcia, vaginitída

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté

Periférny edém, asténia, edém tváre, edém

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

Menej časté

Zvýšenie aspartátaminotransferázy, zvýšenie

 

alanínaminotransferázy

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Menej časté

Úraz

V základných klinických skúšaniach s dávkami Emselexu 7,5 mg a 15 mg sa zaznamenali nežiaduce reakcie, ako sú uvedené vyššie v tabuľke. Intenzita väčšiny nežiaducich reakcií bola slabá až stredne silná a u väčšiny pacientov nemala za následok predčasné ukončenie účasti.

Liečba Emselexom môže prípadne maskovať symptómy spojené s ochorením žlčníka. Nebola však žiadna spojitosť medzi výskytom nežiaducich udalostí súvisiacich so žlčovými cestami u pacientov liečených darifenacínom a zvyšujúcim sa vekom.

Výskyt nežiaducich reakcií pri dávkach Emselexu 7,5 mg a 15 mg sa znižoval počas trvania liečby až do 6 mesiacov. Podobný trend sa pozoruje aj pri podieloch pacientov, ktorí predčasne ukončili účasť na klinickom skúšaní.

Skúsenosti po uvedení na trh

V súvislosti s použitím darifenacínu sa ako skúsenosti po uvedení na trh celosvetovo zaznamenali nasledujúce udalosti: generalizované reakcie z precitlivenosti vrátane angioedému, depresívnej nálady/zmien nálady, halucinácií. Pretože tieto spontánne hlásené udalosti sa zaznamenali v rámci skúseností po uvedení na trh na celom svete, frekvencia udalostí sa z dostupných údajov nedá odhadnúť.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Emselex sa v klinických skúšaniach podával v dávkach až do 75 mg (päťnásobok maximálnej terapeutickej dávky). Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie boli suchosť v ústach, zápcha, bolesť hlavy, dyspepsia a suchosť v nose. Predávkovanie darifenacínu však môže potenciálne vyvolať závažné anticholínergické účinky a má sa zodpovedajúcim spôsobom liečiť. Liečba sa má zamerať na zvrátenie anticholínergických symptómov pod dôsledným dohľadom lekára. Použitie látok ako fyzostigmín môže prispieť k zvráteniu týchto symptómov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: spazmolytikum močových ciest, ATC kód: G04BD10.

Darifenacín je selektívny antagonista muskarínových receptorov M3 (M3 SRA) in vitro. Receptor M3 je hlavný podtyp, ktorý kontroluje svalovú kontrakciu močového mechúra. Nie je známe, či táto selektivita pre receptor M3 predstavuje akúkoľvek klinickú výhodu pri liečbe symptómov syndrómu hyperaktívneho mechúra.

Cystometrické štúdie vykonané s darifenacínom u pacientov s mimovoľnými kontrakciami mechúra ukázali zvýšenie kapacity mechúra, zvýšenie objemového prahu pre nestabilné kontrakcie a zníženie frekvencie nestabilných kontrakcií detruzora.

Liečba Emselexom podávaným v dávkach 7,5 mg a 15 mg denne sa sledovala v štyroch dvojito slepých, randomizovaných, kontrolovaných klinických skúšaniach fázy III u pacientov a pacientok so symptómami hyperaktívneho mechúra. Ako vidno nižšie v Tabuľke 2, spoločná analýza 3 z týchto klinických skúšaní liečby Emselexom 7,5 mg aj 15 mg poskytla údaje o štatisticky významnom zlepšení v primárnom koncovom bode, znížení epizód inkontinencie oproti placebu.

Tabuľka 2: Spoločná analýza údajov z troch klinických skúšaní fázy III, hodnotiacich pevné dávky 7,5 mg a 15 mg Emselexu

Dávka

N

 

Epizódy inkontinencie za týždeň

 

95% CI

Hodnota

 

 

 

 

 

 

 

P2

 

 

Východis-

12. týždeň

Zmena oproti

Rozdiely

 

 

 

 

 

 

 

ková

(medián)

východisko- oproti placebu1

 

 

 

 

hodnota

 

vej hodnote

(medián)

 

 

 

 

(medián)

 

(medián)

 

 

 

Emselex 7,5 mg

16,0

4,9

-8,8 (-68%)

-2,0

(-3,6, -0,7)

0,004

raz denne

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

7,9

-7,0 (-54%)

--

--

--

 

 

 

 

 

 

 

 

Emselex 15 mg

16,9

4,1

-10,6 (-77%)

-3,2

(-4,5, -2,0)

<0,001

raz denne

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

6,4

-7,5 (-58%)

--

--

--

1 Hodgesov-Lehmannov odhad: medián rozdielu oproti placebu zmeny v porovnaní s východiskovou hodnotou

2 Stratifikovaný Wilcoxonov test rozdielu oproti placebu.

Dávky Emselexu 7,5 mg a 15 mg významne znížili závažnosť aj počet epizód nutkania na močenie a počet močení a súčasne významne zvýšili priemerný vymočený objem oproti východiskovým hodnotám.

V porovnaní s placebom sa Emselex 7,5 mg a 15 mg spájal so štatisticky významným zlepšením niektorých aspektov kvality života, ako ich hodnotí Kings Health Questionnaire, vrátane dopadu inkontinencie, obmedzení uplatnenia, spoločenských obmedzení a náročnosti potrebných opatrení.

Pri oboch dávkach, 7,5 mg a 15 mg, bol medián percentuálneho zníženia počtu epizód inkontinencie za týždeň oproti východiskovým hodnotám podobný u mužov aj u žien. Pozorované rozdiely percentuálneho a absolútneho poklesu epizód inkontinencie oproti placebu boli u mužov nižšie ako u žien.

Účinok liečby 15 mg a 75 mg darifenacínu na interval QT/QTc sa vyhodnotil v klinickom skúšaní so 179 zdravými dospelými (44% mužov: 56% žien) vo veku 18 až 65 rokov počas 6 dní (do dosiahnutia rovnovážneho stavu). Terapeutické a vyššie ako terapeutické dávky darifenacínu nemali za následok predĺženie intervalu QT/QTc pri maximálnej expozícii darifenacínu oproti východiskovým hodnotám v porovnaní s placebom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Darifenacín sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 a CYP2D6. Ako dôsledok genetických rozdielov asi 7% belošskej populácie nemá enzým CYP2D6 a sú označovaní ako slabí metabolizátori. Niekoľko percent populácie má zvýšené hladiny enzýmu CYP2D6 (ultrarýchli metabolizátori). Nasledujúce informácie sa vzťahujú na osoby s normálnou aktivitou CYP2D6 (extenzívni metabolizátori), pokiaľ nie je uvedené inak.

Resorpcia

Následkom rozsiahleho metabolizmu pri prvom prechode pečeňou je biologická dostupnosť darifenacínu v rovnovážnom stave približne 15% a 19% po denných dávkach 7,5 mg a 15 mg. Maximálne hladiny v plazme sa dosiahnu približne 7 hodín po podaní tabliet s predĺženým uvoľňovaním a rovnovážne hladiny v plazme sa dosiahnu do šiesteho dňa podávania. V rovnovážnom stave sú kolísania pomeru maximálnych a údolných koncentrácií darifenacínu malé (PTF: 0,87 pri 7,5 mg a 0,76 pri 15 mg), čím sa udržujú terapeutické hladiny v plazme počas intervalu medzi dávkami. Jedlo nemalo vplyv na farmakokinetiku darifenacínu počas opakovaného podávania tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Distribúcia

Darifenacín je lipofilná báza, ktorej 98% sa viaže na bielkoviny plazmy (predovšetkým na alfa-1-kyslý glykoproteín). Rovnovážny distribučný objem (Vss) sa odhaduje na 163 litrov.

Metabolizmus

Darifenacín sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni po perorálnom podaní.

Darifenacín sa významne metabolizuje cytochrómom CYP3A4 a CYP2D6 v pečeni a CYP3A4 v črevnej stene. Tri hlavné metabolické dráhy sú:

monohydroxylácia dihydrobenzofuránového kruhu; otvorenie dihydrobenzofuránového kruhu a N-dealkylácia pyrolidínového dusíka.

Prvé produkty hydroxylačnej a N-dealkylačnej dráhy sú hlavné cirkulujúce metabolity, ale žiaden z nich neprispieva významne k celkovému klinickému účinku darifenacínu.

Farmakokinetika darifenacínu v rovnovážnom stave závisí od dávky, čo je spôsobené nasýtením enzýmu CYP2D6.

Zdvojnásobenie dávky darifenacínu zo 7,5 mg na 15 mg má za následok zvýšenie expozície v rovnovážnom stave o 150%. Túto závislosť od dávky pravdepodobne spôsobuje nasýtenie metabolizmu sprostredkovaného CYP2D6, možno spolu s určitým nasýtením metabolizmu sprostredkovaného CYP3A4 v črevnej stene.

Vylučovanie

Po perorálnom podaní roztoku 14C-darifenacínu zdravým dobrovoľníkom sa približne 60% rádioaktivity našlo v moči a 40% v stolici. Len malý percentuálny podiel vylúčenej dávky bol nezmenený darifenacín (3%). Odhadovaný klírens darifenacínu je 40 litrov/hodinu. Polčas eliminácie darifenacínu po dlhodobom podávaní je približne 13-19 hodín.

Osobitné populácie pacientov

Pohlavie

Analýza farmakokinetických údajov populácií pacientov ukázala, že expozícia darifenacínu bola o 23% nižšia u mužov ako u žien (pozri časť 5.1).

Starší pacienti

Analýza farmakokinetických údajov populácií pacientov ukázala sklon k znižovaniu klírensu s vekom (19% za dekádu podľa analýzy farmakokinetiky populácie pacientov vo veku 60–89 rokov v klinických skúšaniach fázy III), pozri časť 4.2.

Pediatrickí pacienti

U pediatrickej populácie sa farmakokinetika darifenacínu nestanovila.

Slabí metabolizátori CYP2D6

Metabolizmus darifenacínu u slabých metabolizátorov CYP2D6 je sprostredkovaný hlavne CYP3A4. V jednej farmakokinetickej štúdii bola expozícia v rovnovážnom stave u slabých metabolizátorov vyššia o 164% a 99% počas liečby 7,5 mg a 15 mg raz denne. Analýza farmakokinetických údajov populácií v klinických skúšaniach fázy III však ukázala, že priemerná expozícia v rovnovážnom stave je o 66% vyššia u slabých metabolizátorov ako u extenzívnych metabolizátorov. Rozmedzia expozícií pozorované u týchto dvoch populácií sa v značnej miere prekrývali (pozri časť 4.2).

Insuficiencia obličiek

Malá štúdia u osôb (n=24) s rôznym stupňom poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu medzi 10 ml/min a 136 ml/min), ktorým sa podávalo 15 mg darifenacínu raz denne do dosiahnutia rovnovážneho stavu, neukázala vzťah medzi funkciou obličiek a klírensom darifenacínu (pozri časť 4.2).

Insuficiencia pečene

Farmakokinetika darifenacínu sa skúmala u osôb s miernym (A podľa Childa–Pugha) alebo stredne ťažkým (B podľa Childa–Pugha) zhoršením funkcie pečene, ktorým sa podávalo 15 mg darifenacínu raz denne do dosiahnutia rovnovážneho stavu. Mierne poškodenie funkcie pečene nemalo vplyv na farmakokinetiku darifenacínu. Väzbu darifenacínu na bielkoviny však ovplyvnilo stredne ťažké zhoršenie funkcie pečene. Odhaduje sa, že expozícia voľnému darifenacínu u osôb so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene bola 4,7-krát vyššia ako u osôb s normálnou funkciou pečene (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Žiadne účinky na fertilitu samcov a samíc potkana nemalo podávanie perorálnych dávok do

50 mg/kg/deň (78-násobok AUC0-24h voľnej koncentrácie v plazme pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí [MRHD]). Žiadne účinky na reprodukčné orgány oboch pohlaví u psov nemalo 1 rok trvajúce podávanie perorálnych dávok do 6 mg/kg/deň (82-násobok AUC0-24h voľnej koncentrácie v plazme pri MRHD). Darifenacín nebol teratogénny u potkanov pri dávkach do 50 a u králikov do 30 mg/kg/deň. Pri dávke 50 mg/kg/deň u potkanov (59-násobok AUC0-24h voľnej koncentrácie v plazme pri MRHD)

sa pozorovala oneskorená osifikácia krížových a chvostových stavcov. Pri dávke 30 mg/kg/deň

u králikov (28-násobok AUC0-24h voľnej koncentrácie v plazme pri MRHD) sa pozorovala toxicita pre matky a fetotoxicita (zvýšená poimplantačná strata a znížený počet životaschopných plodov vo vrhu). V peri- a postnatálnych štúdiách sa u potkanov pozorovala dystokia, zvýšená úmrtnosť plodov in utero a toxicita pre postnatálny vývoj (telesná hmotnosť mláďat a vývojové medzníky) pri hladinách systémovej expozície do 11-násobku AUC0-24h voľnej koncentrácie v plazme pri MRHD.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Bezvodý hydrogénfosforečnan vápenatý

Hypromelóza

Magnéziumstearát

Filmový obal: Polyetylénglykol Hypromelóza Mastenec

Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte blistre vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre z bezfarebného PVC/CTFE/hliníka alebo PVC/PVDC/hliníka v škatuliach obsahujúcich 7, 14, 28, 49, 56 alebo 98 tabliet ako jednotlivé balenie, alebo v spoločných baleniach obsahujúcich

140 (10x14) tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merus Labs Luxco S.à R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Luxembursko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/04/294/007-012

EU/1/04/294/014

EU/1/04/294/021-026

EU/1/04/294/028

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22.10.2004

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22.10.2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis