Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Emtriva (emtricitabine) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - J05AF09

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuEmtriva
Kód ATC klasifikácieJ05AF09
Látkaemtricitabine
VýrobcaGilead Sciences International Limited

1.NÁZOV LIEKU

Emtriva 200 mg tvrdé kapsuly

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŢENIE

Kaţdá tvrdá kapsula obsahuje 200 mg emtricitabínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Kaţdá kapsula sa skladá z bielej nepriehľadnej spodnej časti a svetlomodrej nepriehľadnej vrchnej časti s rozmermi 19,4 mm x 6,9 mm. Kaţdá kapsula je potlačená čiernym atramentom „200 mg“ na vrchnej časti a „GILEAD“ a [Gilead logo] na spodnej časti.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Emtriva je indikovaná v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu dospelých a detí infikovaných HIV-1 vo veku 4 mesiacov a viac.

Táto indikácia sa zakladá na štúdiách u predtým neliečených pacientov a uţ liečených pacientov so stálou virologickou kontrolou. Nie sú skúsenosti s pouţitím Emtrivy u pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu súčasného reţimu alebo u ktorých zlyhali viaceré reţimy (pozri časť 5.1).

Keď sa rozhoduje o novom reţime pre pacientov, u ktorých zlyhal antiretrovírusový reţim, je nutné starostlivo uváţiť charakter mutácií spojených s rôznymi liekmi a história liečby jednotlivého pacienta. Tam, kde je to dostupné, môţe byť vhodné testovanie rezistencie.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Terapiu musí začať lekár so skúsenosťami s liečbou HIV infekcií.

Dávkovanie

Emtriva 200 mg tvrdé kapsuly sa môţe uţívať s jedlom alebo bez jedla.

Dospelí: Odporúčaná perorálna dávka Emtrivy je jedna 200 mg tvrdá kapsula jedenkrát denne.

Ak sa pacient oneskorí s uţitím dávky Emtrivy do 12 hodín od zvyčajného času uţívania, má ju uţiť s jedlom alebo bez jedla čo najskôr a ďalej pokračovať vo svojej obvyklej dávkovacej schéme. Ak sa pacient oneskorí s uţitím dávky Emtrivy o viac ako 12 hodín a je takmer čas na nasledujúcu dávku, pacient nemá uţiť vynechanú dávku a jednoducho má pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme.

Ak pacient vracia do 1 hodiny od uţitia Emtrivy, má uţiť ďalšiu dávku. Ak pacient vracia po viac ako 1 hodine od uţitia Emtrivy, nemusí uţiť ďalšiu dávku.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti: Nie sú k dispozícii údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientov starších ako 65 rokov. Úprava dennej odporúčanej dávky pre dospelých sa však nevyţaduje, iba ak je potvrdená renálna insuficiencia.

Renálna insuficiencia: Emtricitabín sa eliminuje renálnou exkréciou a u pacientov s renálnou insuficienciou sa vystavenie sa emtricitabínu signifikantne zvýšilo (pozri časť 5.2). Úprava dávky alebo dávkovacieho intervalu sa vyţaduje u všetkých pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min (pozri časť 4.4).

Tabuľka 1 niţšie stanovuje pravidlá úpravy dávkovacieho intervalu pre 200 mg tvrdé kapsuly podľa stupňa renálnej insuficiencie. Bezpečnosť a účinnosť úprav dávkovacieho intervalu na kaţdých

72 alebo 96 hodín u pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sa klinicky nehodnotila. Klinická odpoveď na liečbu a renálna funkcia sa preto musia u týchto pacientov dôkladne sledovať (pozri časť 4.4).

O pacientov s renálnou insuficienciou je moţné sa starať tieţ prostredníctvom podávania Emtrivy 10 mg/ml perorálneho roztoku na zabezpečenie redukovanej dennej dávky emtricitabínu. Prezrite si prosím súhrn charakteristických vlastností lieku Emtriva 10 mg/ml perorálny roztok.

Tabuľka 1: Pravidlá dávkovacieho intervalu pre 200 mg tvrdé kapsuly upravené podľa klírensu kreatinínu

 

 

Klírens kreatinínu (CLcr) (ml/min)

 

 

 

 

 

 

≥ 30

 

15-29

< 15 (ne-funkčnosť

 

 

 

 

obličiek, vyţadujúca si

 

 

 

 

intermitentnú

 

 

 

 

hemodialýzu)*

 

 

 

 

 

Odporúčaný

Jedna 200 mg tvrdá

 

Jedna 200 mg tvrdá

Jedna 200 mg tvrdá kapsula

dávkovací interval

kapsula kaţdých

 

kapsula kaţdých

kaţdých 96 hodín

pre 200 mg tvrdé

24 hodín

 

72 hodín

 

kapsuly

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Predpokladá sa 3 h hemodialýza trikrát do týţdňa začínajúca najmenej 12 h po podaní poslednej dávky emtricitabínu.

Pacienti s poslednou fázou renálneho ochorenia (end-stage renal disease, ESRD), ktorí sú liečení inými formami dialýzy ako je ambulantná peritoneálna dialýza sa neskúmali a nemôţe sa odporučiť dávkovanie.

Hepatálna insuficiencia: Nie sú dostupné údaje, podľa ktorých sa urobí odporúčanie dávky pre pacientov s hepatálnou insuficienciou. Na základe minimálneho metabolizmu emtricitabínu a renálnej cesty eliminácie je však nepravdepodobné, ţe by sa vyţadovala úprava dávky u pacientov

s hepatálnou insuficienciou (pozri časť 5.2).

Keď sa preruší liečba Emtrivou u pacientov súbeţne infikovaných HIV a HBV, treba týchto pacientov dôkladne sledovať kvôli dôkazu exacerbácie hepatitídy (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia: Odporúčaná perorálna dávka Emtrivy pre deti vo veku 4 mesiacov a viac

a adolescentov do 18 rokov s hmotnosťou najmenej 33 kg, ktorí sú schopní prehltnúť tvrdé kapsuly, je jedna 200 mg tvrdá kapsula jedenkrát denne.

Neexistujú ţiadne údaje ohľadne účinnosti a sú dostupné iba veľmi obmedzené údaje ohľadne bezpečnosti emtricitabínu u dojčiat mladších ako 4 mesiace. Preto sa neodporúča pouţívať Emtrivu u tých, ktorí sú mladší ako 4 mesiace (pre farmakokinetické údaje v tejto vekovej skupine, pozri časť 5.2).

K dispozícii nie sú ţiadne údaje, podľa ktorých sa urobí odporúčanie dávky u detí a dospievajúcich s renálnou insuficienciou.

Spôsob podávania

Emtriva 200 mg tvrdé kapsuly sa majú uţívať perorálne, jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla.

Emtriva je dostupná tieţ ako 10 mg/ml perorálny roztok na pouţitie u dojčiat vo veku 4 mesiacov a viac, detí a pacientov, ktorí nie sú schopní prehltnúť tvrdú kapsulu a u pacientov s renálnou insuficienciou. Prezrite si prosím súhrn charakteristických vlastností lieku Emtriva 10 mg/ml perorálny roztok. V dôsledku rozdielu v biologickej dostupnosti emtricitabínu medzi tvrdými kapsulami a perorálnym roztokom by malo 240 mg emtricitabínu podaného ako perorálny roztok poskytnúť podobné plazmatické hladiny tým, ktoré sa pozorovali po podaní jednej 200 mg tvrdej kapsuly emtricitabínu (pozri časť 5.2).

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri pouţívaní

Všeobecné

Emtricitabín sa neodporúča ako monoterapia na liečbu HIV infekcií. Musí sa pouţiť v kombinácii s inými antiretrovirotikami. Prezrite si prosím tieţ súhrny charakteristických vlastností iných antiretrovírusových liekov pouţívaných v kombinovaných reţimoch.

Súbeţné podávanie iných liekov

Emtriva sa nesmie uţívať so ţiadnymi inými liekmi obsahujúcimi emtricitabín ani s liekmi obsahujúcimi lamivudín.

Oportúnne infekcie

U pacientov, ktorí dostávajú emtricitabín alebo inú antiretrovírusovú terapiu sa môţu naďalej rozvíjať oportúnne infekcie a iné komplikácie HIV infekcií a preto musia ostať dôkladne klinicky pozorovaní lekárom skúseným s liečbou pacientov s HIV pridruţenými chorobami.

Prenos HIV

Hoci sa preukázalo, ţe účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne zniţuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je moţné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Renálna funkcia

Emtricitabín sa eliminuje hlavne obličkami glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou. Vystavenie sa emtricitabínu sa môţe zreteľne zvýšiť u pacientov s ťaţkou renálnou insuficienciou

(klírens kreatinínu < 30 ml/min) uţívajúcich dennú dávku 200 mg emtricitabínu ako tvrdú kapsulu alebo 240 mg ako perorálny roztok. U všetkých pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sa preto vyţaduje úprava dávkovacieho intervalu emtricitabínu (pouţívajúc Emtriva 200 mg tvrdé kapsuly) alebo redukcia dennej dávky emtricitabínu (pouţívajúc Emtriva 10 mg/ml perorálny roztok). Bezpečnosť a účinnosť pravidiel úpravy dávkovacieho intervalu poskytnutých v časti 4.2 je zaloţená na farmakokinetických údajoch jednorazovej dávky a modeloch a tieto sa klinicky nehodnotili.

Klinická odpoveď na liečbu a renálna funkcia sa preto musia u pacientov liečených emtricitabínom v predĺţených dávkovacích intervaloch dôkladne sledovať (pozri časti 4.2 a 5.2).

Súbeţné podávanie emtricitabínu s liekmi, ktoré sa eliminujú aktívnou tubulárnou sekréciou je potrebné starostlivo zváţiť. Súbeţné podávanie ako také môţe viesť k zvýšeniu sérových koncentrácií buď emtricitabínu alebo súbeţne podávaného lieku v dôsledku konkurencie o túto cestu eliminácie (pozri časť 4.5).

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môţe dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môţu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a ţivotným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú

silné dôkazy o tom, ţe súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Funkcia pečene

Pacienti s existujúcou poruchou funkcie pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy majú v priebehu CART zvýšený počet odchýlok funkcie pečene a musia sa sledovať podľa štandardného postupu. Pacienti s infekciou chronickej hepatitídy B alebo C, liečení CART sú vo zvýšenom riziku výskytu závaţných a potenciálne smrteľných vedľajších účinkov na pečeň. V prípade súbeţnej antivírusovej terapie hepatitídy B alebo C si prezrite, prosím, tieţ príslušné súhrny charakteristických vlastností týchto liekov.

Ak je u takýchto pacientov potvrdená exacerbácia ochorenia pečene, musí sa zváţiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

Pacienti súbeţne infikovaní vírusom hepatitídy B (HBV)

Emtricitabín je in vitro aktívny proti HBV. Sú však dostupné obmedzené údaje o účinnosti

a bezpečnosti emtricitabínu (ako 200 mg tvrdá kapsula jedenkrát denne) u pacientov, ktorí sú súbeţne nakazení s HIV a HBV. Pouţitie emtricitabínu u pacientov s chronickou HBV infekciou indukuje rovnaký charakter mutácií v motíve YMDD aký sa pozoroval pri terapii lamivudínom. YMDD mutácia vyvolala rezistenciu voči obom, emtricitabínu a lamivudínu.

Pacienti súbeţne infikovaní s HIV a HBV sa musia dôkladne klinicky a na základe laboratórnych vyšetrení sledovať najmenej niekoľko mesiacov po ukončení liečby s emtricitabínom kvôli dôkazu exacerbácie hepatitídy. Takéto exacerbácie v dôsledku prerušenia liečby emtricitabínom sa zistili i

u HBV infikovaných pacientov bez súbeţnej HIV infekcie. Primárne sa zistilo zvýšenie sérovej alanín aminotransferázy (ALT) a nanovo sa vyskytla HBV DNA pozitivita. U niektorých z týchto pacientov bola reaktivácia HBV spojená so závaţnejším ochorením pečene vrátane dekompenzácie a zlyhania pečene. Neexistuje dostatok dôkazov na stanovenie toho, či opätovné zahájenie liečby emtricitabínom zmení priebeh poliečebných exacerbácií hepatitídy. U pacientov s pokročilým ochorením pečene alebo cirhózou sa prerušenie liečby neodporúča, pretoţe poliečebné exacerbácie hepatitídy môţu viesť

k dekompenzácii pečene.

Mitochondriálna dysfunkcia po expozícii in utero

Nukleoz(t)idové analógy môţu spôsobovať rôzny stupeň ovplyvnenia mitochondriálnej funkcie, čo sa najviac prejavuje so stavudínom, didanozínom a zidovudínom. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Tieto hlásenia sa týkali prevaţne liečebných reţimov obsahujúcich zidovudín. Hlavné zaznamenané neţiaduce reakcie sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia) a metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky boli často prechodné. Zriedkavo boli zaznamenané neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Tieto zistenia sa majú vziať do úvahy pre kaţdé dieťa vystavené nukleoz(t)idovým analógom in utero,

u ktorých sa vyskytnú závaţné klinické nálezy neznámej etiológie, a to hlavne neurologické nálezy.

Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre pouţitie antiretrovírusovej terapie u gravidných ţien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV-infikovaných pacientov s ťaţkou imunodeficienciou môţe v čase nasadenia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závaţné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týţdňov alebo mesiacov po zahájení CART. Medzi relevantné príklady patria cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.

Boli tieţ zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môţu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia povaţuje za mnohofaktorovú (vrátane pouţívania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťaţkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou CART. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťaţkosti s pohybom.

Starší pacienti

Emtriva sa neštudovala u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je viac pravdepodobné, ţe budú mať zníţenú renálnu funkciu, preto treba pri liečbe týchto pacientov Emtrivou postupovať opatrne.

Pediatrická populácia

Okrem vedľajších účinkov, ktoré sa vyskytli u dospelých sa v klinických štúdiách zahŕňajúcich deti a dospievajúcich infikovaných HIV častejšie vyskytovala anémia a zmeny sfarbenia koţe (pozri časť 4.8).

4.5Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Emtricitabín in vitro neinhiboval metabolizmus sprostredkovaný niektorou z nasledujúcich ľudských

CYP450 izoforiem: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Emtricitabín neinhiboval enzým zodpovedný za glukuronidáciu. Na základe výsledkov týchto in vitro experimentov a známej cesty eliminácie emtricitabínu je potenciál pre CYP450 sprostredkované interakcie emtricitabínu s inými liekmi nízky.

Pri súbeţnom podávaní emtricitabínu s indinavirom, zidovudínom, stavudínom, famciklovirom alebo tenofovir-dizoproxilfumarátom nie sú klinicky signifikantné interakcie.

Emtricitabín sa primárne vylučuje glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou. S výnimkou famcikloviru a tenofovir-dizoproxilfumarátu, sa účinok súbeţného podávania

emtricitabínu s liekmi, ktoré sa vylučujú renálnou cestou, alebo inými liekmi známymi ovplyvnením renálnej funkcie nehodnotil. Súbeţné podávanie emtricitabínu s liekmi, ktoré sa eliminujú aktívnou tubulárnou sekréciou, môţe viesť k zvýšeniu sérových koncentrácií buď emtricitabínu alebo súbeţne podávaného lieku v dôsledku konkurencie o túto cestu eliminácie.

Doteraz nie sú známe klinické skúsenosti so súbeţným podávaním s cytidínovými analógmi.

V dôsledku toho sa pouţitie emtricitabínu v kombinácii s lamivudínom na liečbu HIV infekcii v tomto čase neodporúča.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Malé mnoţstvo údajov u gravidných ţien (300 aţ 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu spojené s emtricitabínom. Štúdie na zvieratách nepoukazujú na reprodukčnú toxicitu. O uţívaní emtricitabínu počas gravidity sa má uvaţovať, iba ak je to nevyhnutné.

Dojčenie

Bolo preukázané, ţe sa emtricitabín vylučuje do materského mlieka. Nie sú dostatočné informácie o účinkoch emtricitabínu u novorodencov/dojčiat. Preto sa Emtriva nemá uţívať počas dojčenia.

Ako všeobecné pravidlo sa odporúča, aby ţeny infikované HIV za ţiadnych okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV na dieťa.

Fertilita

O účinku emtricitabínu na ľudí nie sú k dispozícii ţiadne údaje. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky emtricitabínu na fertilitu.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa ţiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti by však mali byť informovaní, ţe počas liečby emtricitabínom boli hlásené závraty.

4.8Neţiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinických štúdiách u dospelých infikovaných HIV boli najčastejšie sa vyskytujúcimi vedľajšími účinkami emtricitabínu hnačka (14,0%), bolesť hlavy (10,2%), zvýšená kreatínkináza (10,2%)

a nevoľnosť (10,0%). Okrem vedľajších účinkov hlásených u dospelých sa v klinických štúdiách zahŕňajúcich deti a dospievajúcich infikovaných HIV častejšie vyskytovala anémia (9,5%) a zmeny sfarbenia koţe (31,8%).

Vysadenie liečby Emtrivou u pacientov súbeţne infikovaných HIV a HBV môţe byť spojené so závaţnými akútnymi exacerbáciami hepatitídy (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn neţiaducich účinkov

Hodnotenie vedľajších účinkov z údajov klinických štúdií sa zakladá na skúsenostiach z troch štúdií

u dospelých (n = 1 479) a troch štúdií u detí a dospievajúcich (n = 169). V štúdiách u dospelých, 1 039 predtým neliečených a 440 uţ liečených pacientov dostávalo počas 48 týţdňov emtricitabín (n = 814) alebo porovnávací liek (n = 665) v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi.

Vedľajšie účinky so suspektným (prinajmenšom moţným) vzťahom k liečbe u dospelých pochádzajúce zo skúseností z klinických štúdií a zo skúseností po uvedení lieku na trh sú uvedené v tabuľke 2 niţšie podľa telesných tried orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú neţiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závaţnosti. Frekvencia je definovaná ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 aţ < 1/10) alebo menej časté (≥ 1/1 000 aţ

< 1/100).

Tabuľka 2: Tabuľkový súhrn neţiaducich účinkov spojených s emtricitabínom zaloţený na skúsenostiach z klinických štúdií a na skúsenostiach po uvedení lieku na trh

Frekvencia

Emtricitabín

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Časté:

neutropénia

Menej časté:

anémia2

Poruchy imunitného systému:

Časté:

alergické reakcie

Poruchy metabolizmu a výživy:

Časté:

hypertriglyceridémia, hyperglykémia

Psychické poruchy:

 

Časté:

nespavosť, abnormálne sny

Poruchy nervového systému:

Veľmi časté:

bolesť hlavy

Časté:

závraty

Frekvencia

Emtricitabín

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Veľmi časté:

hnačka, nevoľnosť

Časté:

zvýšené amylázy vrátane zvýšených pankreatických amyláz, zvýšené sérové

 

lipázy, vracanie, bolesť brucha, dyspepsia

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Časté:

zvýšená sérová aspartát aminotransferáza (AST) a/alebo zvýšená sérová alanín

 

aminotransferáza (ALT), hyperbilirubinémia

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté:

vezikulobulózne vyráţky, pustulárne vyráţky, makulopapulárne vyráţky,

 

vyráţky, svrbenie, ţihľavka, zmeny sfarbenia koţe (zvýšená pigmentácia)1,2

Menej časté:

angioedém3

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Veľmi časté:

zvýšená kreatínkináza

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Časté:

bolesť, asténia

1Pre bliţšie informácie pozri časť 4.8, Opis vybraných neţiaducich účinkov.

2Anémia bola častá a zmeny sfarbenia koţe (zvýšená pigmentácia) boli veľmi časté, keď sa emtricitabín podával deťom a dospievajúcim (pozri časť 4.8, Pediatrická populácia).

3Tento neţiaduci účinok identifikovaný počas sledovania po uvedení lieku na trh, sa nepozoroval v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách s emtricitabínom u dospelých alebo detí a dospievajúcich infikovaných HIV. Kategória frekvencie menej častého výskytu bola stanovená zo štatistického výpočtu zakladajúceho sa na celkovom počte pacientov vystavených emtricitabínu v týchto klinických štúdiách (n = 1 563).

Opis vybraných neţiaducich účinkov

Zmeny sfarbenia kože (zvýšená pigmentácia): Zmeny sfarbenia koţe, prejavujúce sa zvýšenou pigmentáciou hlavne na dlaniach a/alebo chodidlách, boli všeobecne mierne, asymptomatické a klinicky málo významné. Mechanizmus nie je známy.

Metabolické parametre: Počas antiretrovírusovej liečby sa môţe zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Syndróm imunitnej reaktivácie: U HIV-infikovaných pacientov s ťaţkou imunodeficienciou môţe v čase začatia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tieţ zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba); avšak

zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môţu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Osteonekróza: Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Hodnotenie vedľajších účinkov u detí a dospievajúcich z údajov klinických štúdií sa zakladá na skúsenostiach z troch štúdií u detí a dospievajúcich (n = 169), v ktorých sa liečili emtricitabínom

v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami predtým neliečené (n = 123) a uţ liečené (n = 46) deti a dospievajúci infikovaní HIV vo veku od 4 mesiacov do 18 rokov.

Okrem vedľajších účinkov hlásených u dospelých (pozri časť 4.8, Tabuľkový súhrn neţiaducich účinkov) boli u detí a dospievajúcich častejšie pozorované nasledujúce vedľajšie účinky: u detí a dospievajúcich bola častá anémia (9,5%) a veľmi časté boli zmeny sfarbenia koţe (zvýšená pigmentácia) (31,8%).

Iné osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti: Emtriva sa neštudovala u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je viac pravdepodobné, ţe budú mať zníţenú renálnu funkciu, preto treba pri liečbe týchto pacientov Emtrivou postupovať opatrne (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: Emtricitabín sa eliminuje renálnou exkréciou a u pacientov s renálnou insuficienciou sa vystavenie sa emtricitabínu signifikantne zvýšilo. Úprava dávky alebo

dávkovacieho intervalu sa vyţaduje u všetkých pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min (pozri

časti 4.2, 4.4 a 5.2).

Pacienti súbežne infikovaní HIV/HBV: Profil vedľajších účinkov u pacientov súbeţne infikovaných HBV je podobný, ako sa pozoroval u pacientov infikovaných HIV bez súbeţnej infekcie HBV. Zvýšenie AST a ALT sa v tejto populácii pacientov predsa len vyskytlo podľa očakávania častejšie ako u beţnej populácie infikovaných HIV.

Exacerbácie hepatitídy po vysadení liečby: U pacientov infikovaných HIV a súbeţne infikovaných HBV sa po prerušení liečby môţu vyskytnúť exacerbácie hepatitídy (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na neţiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na neţiaduce reakcie po registrácii lieku je dôleţité. Umoţňuje priebeţné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyţaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na neţiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Podávanie emtricitabínu do 1 200 mg je spojené s vedľajšími účinkami uvedenými vyššie (pozri časť 4.8).

Ak dôjde k predávkovaniu, pacient sa musí sledovať na symptómy toxicity a ak je to potrebné, má sa pouţiť štandardná podporná liečba.

Aţ do 30% dávky emtricitabínu sa môţe odstrániť hemodialýzou. Nie je známe, či sa emtricitabín môţe odstrániť peritoneálnou dialýzou.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nukleozidový a nukleotidový inhibítor reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AF09

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Emtricitabín je syntetický nukleozidový analóg cytidínu so špecifickou aktivitou voči vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV-1 a HIV-2) a voči vírusu hepatitídy B (HBV).

Emtricitabín sa fosforyluje celulárnymi enzýmami na emtricitabín 5'-trifosfát, ktorý kompetitívne inhibuje HIV-1 reverznú transkriptázu a spôsobuje prerušenie DNA reťazca. Emtricitabín je slabý inhibítor DNA polymerázy α, β a ε a mitochondriálnej DNA polymerázy γ u cicavcov.

Emtricitabín in vitro nevykazoval cytotoxicitu voči mononukleárnym bunkám periférnej krvi

(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs), zaloţeným lymfocytovým a monocyto-makrofágovým bunkovým líniám alebo predchodcom buniek kostnej drene. In vivo alebo in vitro toxicita voči mitochondriám sa nepreukázala.

Antivírusová in vitro aktivita: Hodnota 50% inhibičnej koncentrácie (IC50) pre emtricitabín pre laboratórne a klinicky izolovaný HIV-1 bola v rozmedzí od 0,0013 do 0,5 µmol/l. V kombinovaných štúdiách emtricitabínu s proteázovými inhibítormi, nukleozidovými, nukleotidovými a ne- nukleozidovými analógovými inhibítormi HIV reverznej transkriptázy sa pozorovali aditívne aţ synergické účinky. Väčšina týchto kombinácií sa u ľudí neskúšala.

Keď sa testovala aktivita oproti laboratórnym kmeňom HBV, hodnota 50% inhibičnej koncentrácie

(IC50) pre emtricitabín bola v rozmedzí od 0,01 do 0,04 µmol/l.

Rezistencia: Rezistencia HIV-1 voči emtricitabínu vzniká ako výsledok zmien na kodóne 184 HIV reverznej transkriptázy v dôsledku čoho sa metionín mení na valín (izoleucín sa tieţ pozoroval ako medziprodukt). Táto HIV-1 mutácia sa pozorovala in vitro a u HIV-1 infikovaných pacientov.

Vírusy rezistentné voči emtricitabínu boli skríţene rezistentné voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči iným nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs) (zidovudín, stavudín, tenofovir, abakavir a didanozín), všetkým ne- nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs) a všetkým proteázovým inhibítorom (PIs). Vírusy rezistentné voči zidovudínu, didanozínu a NNRTIs si zachovali citlivosť voči emtricitabínu (IC50=0,002 µmol/l aţ 0,08 µmol/l).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Emtricitabín v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami, vrátane nukleozidových analógov, ne- nukleozidových analógov a proteázových inhibítorov sa ukázal byť účinným v liečbe HIV infekcie

u predtým neliečených pacientov a uţ liečených pacientov so stálou virologickou kontrolou. Nie sú skúsenosti s pouţitím emtricitabínu u pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu súčasného reţimu alebo u ktorých zlyhali viaceré reţimy.

V antiretrovírusovej liečbe predtým neliečených dospelých bol emtricitabín signifikantne lepší ako stavudín, ak boli obidva lieky uţívané v kombinácii didanozínu a efavirenzu počas 48 týţdňov liečby.

Fenotypová analýza neukázala signifikantné zmeny v citlivosti emtricitabínu s výnimkou rozvoja M184V/I mutácie.

Vo virologicky stálej liečbe predtým liečených dospelých v kombinácii s NRTI (buď stavudín alebo zidovudín) a proteázovým inhibítorom (PI) alebo NNRTI sa emtricitabín neukázal byť horší ako lamivudín s ohľadom na pomer tých, čo odpovedali (< 400 kópií/ml) počas 48 týţdňov (77% emtricitabín, 82% lamivudín). Dodatočne v druhej štúdii, sa dospelí, predtým liečení stabilným PI, zaloţenej na vysoko aktívnom antiretrovírusovom (highly active antiretroviral therapy, HAART) reţime randomizovali s reţimom emtricitabín jedenkrát denne alebo pokračovali v ich PI-HAART reţime. Za 48 týţdňov liečby reţim obsahujúci emtricitabín dokázal rovnaký pomer pacientov

s HIV RNA < 400 kópií/ml (94% emtricitabínu oproti 92%) a väčší pomer pacientov s HIV RNA < 50 kópií/ml (95% emtricitabínu oproti 87%) v porovnaní s pacientmi pokračujúcimi v ich PI-HAART reţime.

Pediatrická populácia

U dojčiat a detí starších ako 4 mesiace, väčšina pacientov dosiahla alebo si zachovala kompletné potlačenie plazmatickej HIV-1 RNA počas 48 týţdňov (89% dosiahlo ≤ 400 kópií/ml a 77% dosiahlo

≤ 50 kópií/ml).

Nie sú ţiadne klinické skúsenosti s pouţitím emtricitabínu u dojčiat mladších ako 4 mesiace.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Emtricitabín sa po perorálnom podaní rýchlo a extenzívne absorbuje a vrchol plazmatických koncentrácií dosahuje za 1 aţ 2 hodiny po podaní. U 20 HIV infikovaných jedincov uţívajúcich 200 mg emtricitabínu ako tvrdých kapsúl denne, ustálený stav vrcholu plazmatických koncentrácií emtricitabínu (Cmax), najniţší bod (Cmin) a plocha pod krivkou časových plazmatických koncentrácií pri 24 hodinovom dávkovacom intervale (AUC) boli v poradí 1,8±0,7 µg/ml, 0,09±0,07 µg/ml,

a 10,0±3,1 µg·h/ml. Najniţší bod ustáleného stavu plazmatických koncentrácií dosiahol hladiny pribliţne štvornásobne vyššie ako in vitro hodnoty IC90 pre anti-HIV aktivitu.

Absolútna biologická dostupnosť emtricitabínu z Emtrivy 200 mg tvrdé kapsuly sa odhadla na 93% a absolútna biologická dostupnosť emtricitabínu z Emtrivy 10 mg/ml perorálneho roztoku sa odhadla na 75%.

V pilotnej štúdii u detí a v definitívnej bioekvivalenčnej štúdii u dospelých sa ukázalo, ţe Emtriva

10 mg/ml perorálny roztok má pribliţne 80% biologickej dostupnosti lieku Emtriva 200 mg tvrdé kapsuly. Dôvod tohto rozdielu nie je známy. V dôsledku tohto rozdielu v biologickej dostupnosti by malo 240 mg emtricitabínu podaného ako perorálny roztok poskytnúť podobné plazmatické hladiny tým, ktoré sa pozorovali po podaní jednej 200 mg tvrdej kapsuly emtricitabínu. Deti s hmotnosťou najmenej 33 kg môţu uţívať buď jednu 200 mg tvrdú kapsulu denne alebo perorálny roztok do maximálnej dávky 240 mg (24 ml) jedenkrát denne.

Podávanie lieku Emtriva 200 mg tvrdé kapsuly s veľmi tučným jedlom alebo podávanie Emtrivy

10 mg/ml perorálneho roztoku s nízkotučným alebo veľmi tučným jedlom neovplyvnilo systémovú expozíciu (AUC0-∞) emtricitabínu; Emtriva 200 mg tvrdé kapsuly a Emtriva 10 mg/ml perorálny roztok sa preto môţu podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Väzba emtricitabínu in vitro na ľudské plazmatické bielkoviny bola < 4% a nezávislá od koncentrácie pri rozmedzí 0,02-200 µg/ml. Pomer strednej plazmatickej koncentrácie ku koncentrácii v krvi bol pribliţne 1,0 a strednej koncentrácie spermy ku plazmatickej koncentrácii bol pribliţne 4,0.

Zrejmý distribučný objem po intravenóznom podaní emtricitabínu, ktorý bol 1,4±0,3 l/kg, poukazuje, ţe emtricitabín sa značne distribuuje do tela, rovnako ako aj do tekutého extracelulárneho

a intracelulárneho priestoru.

Biotransformácia

Metabolizmus emtricitabínu je limitovaný. Biotransformácia emtricitabínu zahŕňa oxidáciu tiolovej skupiny na formu 3'-sulfoxid diastereomérov (pribliţne 9% dávky) a konjugáciu s kyselinou glukurónovou na formu 2'-O-glukuronidu (pribliţne 4% dávky).

Emtricitabín in vitro neinhiboval metabolizmus liekov sprostredkovaný nasledovnými ľudskými

CYP450 izoenzýmami: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4.

Emtricitabín taktieţ neinhiboval uridín-5'-difosfoglukuronyl transferázu, enzým zodpovedný za glukuronidáciu.

Eliminácia

Emtricitabín sa primárne vylučuje obličkami s kompletným výťaţkom dávky získaným v moči (pribliţne 86%) a stolici (pribliţne 14%). Trinásť percent dávky emtricitabínu sa získalo späť v moči ako tri metabolity. Systémový klírens emtricitabínu je v priemere 307 ml/min (4,03 ml/min/kg).

Eliminačný polčas emtricitabínu po perorálnom podaní je pribliţne 10 hodín.

Linearita/nelinearita

Pri dávke v rozmedzí 25-200 mg po perorálnom jednorazovom alebo opakovanom podaní je farmakokinetika emtricitabínu proporcionálna k dávke.

Intracelulárna farmakokinetika: V klinickej štúdii bol intracelulárny polčas emtricitabín-trifosfátu

v mononukleárnych bunkách periférnej krvi 39 hodín. Hladiny intracelulárneho trifosfátu sa zvyšovali s dávkou, ale plató dosiahli v dávkach 200 mg alebo väčších.

Dospelí s renálnou insuficienciou

U 30 HIV neinfikovaných jedincov s rozdielnymi stupňami renálnej insuficiencie sa stanovovali farmakokinetické parametre po jednorazovom podaní dávky 200 mg tvrdej kapsuly emtricitabínu. Jedinci boli zoradení podľa základného klírensu kreatinínu (> 80 ml/min ako normálna funkcia; 50-80 ml/min ako ľahká porucha funkcie; 30-49 ml/min ako stredne ťaţká porucha funkcie;

< 30 ml/min ako ťaţká porucha funkcie; < 15 ml/min ako nefunkčnosť obličiek vyţadujúca si hemodialýzu).

Systémové vystavenie sa emtricitabínu (stredná ± štandardná odchýlka) vzrástlo z 11,8±2,9 µg·h/ml

u jedincov s normálnou renálnou funkciou na 19,9±1,1, 25,0±5,7 a 34,0±2,1 µg·h/ml, v poradí pacienti s ľahkou, strednou a ťaţkou poruchou funkcie obličiek.

U hemodialyzovaných pacientov s ESRD sa po 3 hodinovej dialyzačnej perióde, ktorá sa začala za 1,5 hodiny po emtricitabínovej dávke (prietoková rýchlosť krvi 400 ml/min a prietoková rýchlosť dialyzátu pribliţne 600 ml/min), objavilo v dialyzáte pribliţne 30% dávky emtricitabínu.

Hepatálna insuficiencia

Farmakokinetika emtricitabínu sa u HBV neinfikovaných jedincov s rôznymi stupňami hepatálnej insuficiencie neskúmala. U HBV infikovaných jedincov bola farmakokinetika emtricitabínu vo všeobecnosti podobná tej u zdravých jedincov a HIV infikovaných jedincov.

Vek

Nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje u starších pacientov (viac ako 65 rokov).

Pohlavie

Hoci u ţien boli stredná Cmax a Cmin pribliţne o 20% vyššie a stredná AUC o 16% vyššia v porovnaní s muţmi, tento rozdiel sa nepovaţoval za klinicky signifikantný.

Etnikum

Nezistili sa ţiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku etnického pôvodu.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika emtricitabínu u dojčiat, detí a dospievajúcich (vo veku od 4 mesiacov do 18 rokov) bola vo všeobecnosti podobná tej, ktorá sa zistila u dospelých.

Stredná AUC u 77 dojčiat, detí a dospievajúcich uţívajúcich 6 mg/kg emtricitabínu ako perorálneho roztoku jedenkrát denne alebo 200 mg emtricitabínu ako tvrdé kapsuly jedenkrát denne bola podobná strednej AUC 10,0 µg·h/ml u 20 dospelých uţívajúcich 200 mg ako tvrdých kapsúl jedenkrát denne.

V otvorenej, nekomparatívnej štúdii sa získavali farmakokinetické údaje od 20 novorodencov matiek infikovaných HIV, ktorí podstúpili dve 4-dňové liečby s perorálnym roztokom emtricitabínu od prvého týţdňa ţivota do veku 3 mesiacov v dávke 3 mg/kg jedenkrát denne. To je polovičná dávka dávky schválenej pre dojčatá vo veku 4 mesiace a viac (6 mg/kg). Zrejmý celkový telesný klírens

v ustálenom stave (CL/F) sa zvyšoval s vekom počas tohto 3-mesačného obdobia so zodpovedajúcim zníţením AUC. Expozícia emtricitabínu v plazme (AUC) u dojčiat vo veku do 3 mesiacov, ktoré dostávali 3 mg/kg emtricitabínu jedenkrát denne, bola podobná, ako expozícia pozorovaná pri pouţití dávok 6 mg/kg denne u dospelých a detí vo veku 4 mesiace a starších infikovaných HIV.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje pre emtricitabín získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili ţiadne osobitné riziko pre ľudí.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Kapsula obsahuje

Krospovidón

Magnéziumstearát (E572)

Mikrokryštalická celulóza (E460)

Povidón (E1201)

Kapsula sa skladá

Ţelatína

Indigotín (E132)

Oxid titaničitý (E171)

Atrament na potlač obsahuje Čierny oxid ţelezitý (E172) Šelak (E904)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas pouţiteľnosti

3 roky.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyţaduje ţiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom, s obsahom 30 tvrdých kapsúl.

Pretlačovacie balenie vyrobené z polychlórotrifluóretylénu (PCTFE)/polyetylénu (PE)/ polyvinylchloridu (PVC)/hliníka. Kaţdé pretlačovacie balenie obsahuje 30 tvrdých kapsúl.

Veľkosť balenia: 30 tvrdých kapsúl.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepouţitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými poţiadavkami.

7.DRŢITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/03/261/001

EU/1/03/261/002

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŢENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. októbra 2003

Dátum posledného predĺţenia registrácie: 22. septembra 2008

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Emtriva 10 mg/ml perorálny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŢENIE

Kaţdý ml Emtrivy perorálneho roztoku obsahuje 10 mg emtricitabínu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Kaţdá dávka (24 ml) obsahuje 36 mg metylparabénu (E218), 3,6 mg propylparabénu (E216), 1,2 mg pomarančovoţltej S (E110) a 36 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálny roztok.

Číry, oranţový aţ tmavooranţovo sfarbený roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Emtriva je indikovaná v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu dospelých a detí infikovaných HIV-1 vo veku 4 mesiacov a viac.

Táto indikácia sa zakladá na štúdiách u predtým neliečených pacientov a uţ liečených pacientov so stálou virologickou kontrolou. Nie sú skúsenosti s pouţitím Emtrivy u pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu súčasného reţimu alebo u ktorých zlyhali viaceré reţimy (pozri časť 5.1).

Keď sa rozhoduje o novom reţime pre pacientov, u ktorých zlyhal antiretrovírusový reţim, je nutné starostlivo uváţiť charakter mutácií spojených s rôznymi liekmi a história liečby jednotlivého pacienta. Tam, kde je to dostupné, môţe byť vhodné testovanie rezistencie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Terapiu musí začať lekár so skúsenosťami s liečbou HIV infekcií.

Dávkovanie

Emtriva 10 mg/ml perorálny roztok sa môţe uţívať s jedlom alebo bez jedla. Odmerka je poskytnutá

(pozri časť 6.5).

Dospelí: Odporúčaná dávka Emtrivy 10 mg/ml perorálneho roztoku je 240 mg (24 ml) jedenkrát denne.

Ak sa pacient oneskorí s uţitím dávky Emtrivy do 12 hodín od zvyčajného času uţívania, má ju uţiť s jedlom alebo bez jedla čo najskôr a ďalej pokračovať vo svojej obvyklej dávkovacej schéme. Ak sa pacient oneskorí s uţitím dávky Emtrivy o viac ako 12 hodín a je takmer čas na nasledujúcu dávku, pacient nemá uţiť vynechanú dávku a jednoducho má pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme.

Ak pacient vracia do 1 hodiny od uţitia Emtrivy, má uţiť ďalšiu dávku. Ak pacient vracia po viac ako 1 hodine od uţitia Emtrivy, nemusí uţiť ďalšiu dávku.

Emtriva 200 mg tvrdé kapsuly sú dostupné pre dospelých, adolescentov a deti, ktorí váţia najmenej

33 kg a dokáţu prehltnúť tvrdé kapsuly. Prezrite si prosím súhrn charakteristických vlastností lieku

Emtriva 200 mg tvrdé kapsuly. V dôsledku rozdielu v biologickej dostupnosti emtricitabínu medzi tvrdými kapsulami a perorálnym roztokom by malo 240 mg emtricitabínu podaného ako perorálny roztok (24 ml) poskytnúť podobné plazmatické hladiny tým, ktoré sa pozorovali po podaní jednej 200 mg tvrdej kapsuly emtricitabínu (pozri časť 5.2).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti: Nie sú k dispozícii údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientov starších ako 65 rokov. Úprava dennej odporúčanej dávky pre dospelých sa však nevyţaduje, iba ak je potvrdená renálna insuficiencia.

Renálna insuficiencia: Emtricitabín sa eliminuje renálnou exkréciou a u pacientov s renálnou insuficienciou sa vystavenie sa emtricitabínu signifikantne zvýšilo (pozri časť 5.2). Úprava dávky alebo dávkovacieho intervalu sa vyţaduje u všetkých pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min (pozri časť 4.4).

Tabuľka 1 niţšie uvádza denné dávky Emtrivy 10 mg/ml perorálneho roztoku podľa stupňa renálnej insuficiencie. Bezpečnosť a účinnosť týchto dávok sa klinicky nehodnotila. Klinická odpoveď na liečbu a renálna funkcia sa preto musia u týchto pacientov dôkladne sledovať (pozri časť 4.4).

O pacientov s renálnou insuficienciou je moţné sa starať tieţ prostredníctvom podávania Emtrivy

200 mg tvrdých kapsúl v upravených dávkovacích intervaloch. Prezrite si prosím súhrn charakteristických vlastností lieku Emtriva 200 mg tvrdé kapsuly.

Tabuľka 1: Denné dávky Emtrivy 10 mg/ml perorálneho roztoku upravené podľa klírensu kreatinínu

 

 

Klírens kreatinínu (CLcr) (ml/min)

 

 

 

 

 

 

≥ 30

 

15-29

< 15 (ne-funkčnosť obličiek,

 

 

 

 

vyţadujúca si intermitentnú

 

 

 

 

hemodialýzu)*

 

 

 

 

 

Odporúčaná dávka

240 mg

 

80 mg

60 mg

Emtrivy 10 mg/ml

(24 ml)

 

(8 ml)

(6 ml)

perorálny roztok

 

 

 

 

kaţdých 24 hodín

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Predpokladá sa 3 h hemodialýza trikrát do týţdňa začínajúca najmenej 12 h po podaní poslednej dávky emtricitabínu.

Pacienti s poslednou fázou renálneho ochorenia (end-stage renal disease, ESRD), ktorí sú liečení inými formami dialýzy ako je ambulantná peritoneálna dialýza sa neskúmali a nemôţe sa odporučiť dávkovanie.

Hepatálna insuficiencia: Nie sú dostupné údaje, podľa ktorých sa urobí odporúčanie dávky pre pacientov s hepatálnou insuficienciou. Na základe minimálneho metabolizmu emtricitabínu a renálnej cesty eliminácie je však nepravdepodobné, ţe by sa vyţadovala úprava dávky u pacientov

s hepatálnou insuficienciou (pozri časť 5.2).

Keď sa preruší liečba Emtrivou u pacientov súbeţne infikovaných HIV a HBV, treba týchto pacientov dôkladne sledovať kvôli dôkazu exacerbácie hepatitídy (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia: Odporúčaná dávka Emtrivy 10 mg/ml perorálneho roztoku je 6 mg/kg aţ do maximálne 240 mg (24 ml) jedenkrát denne.

Deti vo veku 4 mesiacov a viac s hmotnosťou najmenej 33 kg môţu uţívať buď jednu 200 mg tvrdú kapsulu denne alebo môţu uţívať emtricitabín ako perorálny roztok aţ do maximálne 240 mg jedenkrát denne.

Neexistujú ţiadne údaje ohľadne účinnosti a sú dostupné iba veľmi obmedzené údaje ohľadne bezpečnosti emtricitabínu u dojčiat mladších ako 4 mesiace. Preto sa neodporúča pouţívať Emtrivu u tých, ktorí sú mladší ako 4 mesiace (pre farmakokinetické údaje v tejto vekovej skupine, pozri časť 5.2).

K dispozícii nie sú ţiadne údaje, podľa ktorých sa urobí odporúčanie dávky u detí a dospievajúcich s renálnou insuficienciou.

Spôsob podávania

Emtriva 10 mg/ml perorálny roztok sa má uţívať perorálne, jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla. Odmerka je poskytnutá (pozri časť 6.5).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri pouţívaní

Všeobecné

Emtricitabín sa neodporúča ako monoterapia na liečbu HIV infekcií. Musí sa pouţiť v kombinácii s inými antiretrovirotikami. Prezrite si prosím tieţ súhrny charakteristických vlastností iných antiretrovírusových liekov pouţívaných v kombinovaných reţimoch.

Súbeţné podávanie iných liekov

Emtriva sa nesmie uţívať so ţiadnymi inými liekmi obsahujúcimi emtricitabín ani s liekmi obsahujúcimi lamivudín.

Oportúnne infekcie

U pacientov, ktorí dostávajú emtricitabín alebo inú antiretrovírusovú terapiu sa môţu naďalej rozvíjať oportúnne infekcie a iné komplikácie HIV infekcií a preto musia ostať dôkladne klinicky pozorovaní lekárom skúseným s liečbou pacientov s HIV pridruţenými chorobami.

Prenos HIV

Hoci sa preukázalo, ţe účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne zniţuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je moţné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Renálna funkcia

Emtricitabín sa eliminuje hlavne obličkami glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou. Vystavenie sa emtricitabínu sa môţe zreteľne zvýšiť u pacientov s ťaţkou renálnou insuficienciou

(klírens kreatinínu < 30 ml/min) uţívajúcich dennú dávku 200 mg emtricitabínu ako tvrdú kapsulu alebo 240 mg ako perorálny roztok. U všetkých pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sa preto vyţaduje úprava dávkovacieho intervalu emtricitabínu (pouţívajúc Emtriva 200 mg tvrdé kapsuly) alebo redukcia dennej dávky emtricitabínu (pouţívajúc Emtriva 10 mg/ml perorálny roztok). Bezpečnosť a účinnosť redukovaných dávok stanovených v časti 4.2 je zaloţená na farmakokinetických údajoch jednorazovej dávky a modeloch a tieto sa klinicky nehodnotili. Klinická odpoveď na liečbu a renálna funkcia sa preto musia u pacientov liečených redukovanými dávkami emtricitabínu dôkladne sledovať (pozri časti 4.2 a 5.2).

Súbeţné podávanie emtricitabínu s liekmi, ktoré sa eliminujú aktívnou tubulárnou sekréciou je potrebné starostlivo zváţiť. Súbeţné podávanie ako také môţe viesť k zvýšeniu sérových koncentrácií buď emtricitabínu alebo súbeţne podávaného lieku v dôsledku konkurencie o túto cestu eliminácie (pozri časť 4.5).

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môţe dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môţu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a ţivotným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, ţe súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov

a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Funkcia pečene

Pacienti s existujúcou poruchou pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy majú v priebehu CART zvýšený počet odchýlok funkcie pečene a musia sa sledovať podľa štandardného postupu. Pacienti

s infekciou chronickej hepatitídy B alebo C, liečení CART sú vo zvýšenom riziku výskytu závaţných a potenciálne smrteľných vedľajších účinkov na pečeň. V prípade súbeţnej antivírusovej terapie hepatitídy B alebo C si prezrite, prosím, tieţ príslušné súhrny charakteristických vlastností týchto liekov.

Ak je u takýchto pacientov potvrdená exacerbácia ochorenia pečene, musí sa zváţiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

Pacienti súbeţne infikovaní vírusom hepatitídy B (HBV)

Emtricitabín je in vitro aktívny proti HBV. Sú však dostupné obmedzené údaje o účinnosti

a bezpečnosti emtricitabínu (ako 200 mg tvrdá kapsula jedenkrát denne) u pacientov, ktorí sú súbeţne nakazení s HIV a HBV. Pouţitie emtricitabínu u pacientov s chronickou HBV infekciou indukuje rovnaký charakter mutácií v motíve YMDD aký sa pozoroval pri terapii lamivudínom. YMDD mutácia vyvolala rezistenciu voči obom, emtricitabínu a lamivudínu.

Pacienti súbeţne infikovaní s HIV a HBV sa musia dôkladne klinicky a na základe laboratórnych vyšetrení sledovať najmenej niekoľko mesiacov po ukončení liečby s emtricitabínom kvôli dôkazu exacerbácie hepatitídy. Takéto exacerbácie v dôsledku prerušenia liečby emtricitabínom sa zistili i

u HBV infikovaných pacientov bez súbeţnej HIV infekcie. Primárne sa zistilo zvýšenie sérovej alanín aminotransferázy (ALT) a nanovo sa vyskytla HBV DNA pozitivita. U niektorých z týchto pacientov bola reaktivácia HBV spojená so závaţnejším ochorením pečene vrátane dekompenzácie a zlyhania pečene. Neexistuje dostatok dôkazov na stanovenie toho, či opätovné zahájenie liečby emtricitabínom zmení priebeh poliečebných exacerbácií hepatitídy. U pacientov s pokročilým ochorením pečene alebo cirhózou sa prerušenie liečby neodporúča, pretoţe poliečebné exacerbácie hepatitídy môţu viesť

k dekompenzácii pečene.

Mitochondriálna dysfunkcia po expozícii in utero

Nukleoz(t)idové analógy môţu spôsobovať rôzny stupeň ovplyvnenia mitochondriálnej funkcie, čo sa najviac prejavuje so stavudínom, didanozínom a zidovudínom. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Tieto hlásenia sa týkali prevaţne liečebných reţimov obsahujúcich zidovudín. Hlavné zaznamenané neţiaduce reakcie sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia) a metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky boli často prechodné. Zriedkavo boli zaznamenané neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Tieto zistenia sa majú vziať do úvahy pre kaţdé dieťa vystavené nukleoz(t)idovým analógom in utero,

u ktorých sa vyskytnú závaţné klinické nálezy neznámej etiológie, a to hlavne neurologické nálezy.

Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre pouţitie antiretrovírusovej terapie u gravidných ţien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV-infikovaných pacientov s ťaţkou imunodeficienciou môţe v čase nasadenia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závaţné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týţdňov alebo mesiacov po zahájení CART. Medzi relevantné príklady patria cytomegalovírusová retinitída,

generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.

Boli tieţ zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môţu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia povaţuje za mnohofaktorovú (vrátane pouţívania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťaţkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou CART. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťaţkosti s pohybom.

Perorálny roztok Emtriva obsahuje pomarančovoţltú S (E110), ktorá môţe vyvolať alergické reakcie, ako aj metylparabén (E218) a propylparabén (E216), ktoré môţu tieţ vyvolať alergické reakcie (moţno oneskorené). Tento liek obsahuje 36 mg sodíka v dávke, čo sa má vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

Starší pacienti

Emtriva sa neštudovala u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je viac pravdepodobné, ţe budú mať zníţenú renálnu funkciu, preto treba pri liečbe týchto pacientov Emtrivou postupovať opatrne.

Pediatrická populácia

Okrem vedľajších účinkov, ktoré sa vyskytli u dospelých sa v klinických štúdiách zahŕňajúcich deti a dospievajúcich infikovaných HIV častejšie vyskytovala anémia a zmeny sfarbenia koţe (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Emtricitabín in vitro neinhiboval metabolizmus sprostredkovaný niektorou z nasledujúcich ľudských

CYP450 izoforiem: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Emtricitabín neinhiboval enzým zodpovedný za glukuronidáciu. Na základe výsledkov týchto in vitro experimentov a známej cesty eliminácie emtricitabínu je potenciál pre CYP450 sprostredkované interakcie emtricitabínu s inými liekmi nízky.

Pri súbeţnom podávaní emtricitabínu s indinavirom, zidovudínom, stavudínom, famciklovirom alebo tenofovir-dizoproxilfumarátom nie sú klinicky signifikantné interakcie.

Emtricitabín sa primárne vylučuje glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou. S výnimkou famcikloviru a tenofovir-dizoproxilfumarátu, sa účinok súbeţného podávania

emtricitabínu s liekmi, ktoré sa vylučujú renálnou cestou, alebo inými liekmi známymi ovplyvnením renálnej funkcie nehodnotil. Súbeţné podávanie emtricitabínu s liekmi, ktoré sa eliminujú aktívnou tubulárnou sekréciou, môţe viesť k zvýšeniu sérových koncentrácií buď emtricitabínu alebo súbeţne podávaného lieku v dôsledku konkurencie o túto cestu eliminácie.

Doteraz nie sú známe klinické skúsenosti so súbeţným podávaním s cytidínovými analógmi.

V dôsledku toho sa pouţitie emtricitabínu v kombinácii s lamivudínom na liečbu HIV infekcii v tomto čase neodporúča.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Malé mnoţstvo údajov u gravidných ţien (300 aţ 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu spojené s emtricitabínom. Štúdie na zvieratách nepoukazujú na reprodukčnú toxicitu. O uţívaní emtricitabínu počas gravidity sa má uvaţovať, iba ak je to nevyhnutné.

Dojčenie

Bolo preukázané, ţe sa emtricitabín vylučuje do materského mlieka. Nie sú dostatočné informácie o účinkoch emtricitabínu u novorodencov/dojčiat. Preto sa Emtriva nemá uţívať počas dojčenia.

Ako všeobecné pravidlo sa odporúča, aby ţeny infikované HIV za ţiadnych okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV na dieťa.

Fertilita

O účinku emtricitabínu na ľudí nie sú k dispozícii ţiadne údaje. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky emtricitabínu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa ţiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti by však mali byť informovaní, ţe počas liečby emtricitabínom boli hlásené závraty.

4.8 Neţiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinických štúdiách u dospelých infikovaných HIV boli najčastejšie sa vyskytujúcimi vedľajšími účinkami emtricitabínu hnačka (14,0%), bolesť hlavy (10,2%), zvýšená kreatínkináza (10,2%)

a nevoľnosť (10,0%). Okrem vedľajších účinkov hlásených u dospelých sa v klinických štúdiách zahŕňajúcich deti a dospievajúcich infikovaných HIV častejšie vyskytovala anémia (9,5%) a zmeny sfarbenia koţe (31,8%).

Vysadenie liečby Emtrivou u pacientov súbeţne infikovaných HIV a HBV môţe byť spojené so závaţnými akútnymi exacerbáciami hepatitídy (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn neţiaducich účinkov

Hodnotenie vedľajších účinkov z údajov klinických štúdií sa zakladá na skúsenostiach z troch štúdií

u dospelých (n = 1 479) a troch štúdií u detí a dospievajúcich (n = 169). V štúdiách u dospelých, 1 039 predtým neliečených a 440 uţ liečených pacientov dostávalo počas 48 týţdňov emtricitabín (n = 814) alebo porovnávací liek (n = 665) v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi.

Vedľajšie účinky so suspektným (prinajmenšom moţným) vzťahom k liečbe u dospelých pochádzajúce zo skúseností z klinických štúdií a zo skúseností po uvedení lieku na trh sú uvedené v tabuľke 2 niţšie podľa telesných tried orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú neţiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závaţnosti. Frekvencia je definovaná ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 aţ < 1/10) alebo menej časté (≥ 1/1 000 aţ

< 1/100).

Tabuľka 2: Tabuľkový súhrn neţiaducich účinkov spojených s emtricitabínom zaloţený na skúsenostiach z klinických štúdií a na skúsenostiach po uvedení lieku na trh

Frekvencia

Emtricitabín

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Časté:

neutropénia

Menej časté:

anémia2

Poruchy imunitného systému:

Časté:

alergické reakcie

Poruchy metabolizmu a výživy:

Časté:

hypertriglyceridémia, hyperglykémia

Psychické poruchy:

 

Časté:

nespavosť, abnormálne sny

Poruchy nervového systému:

Veľmi časté:

bolesť hlavy

Časté:

závraty

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Veľmi časté:

hnačka, nevoľnosť

Časté:

zvýšené amylázy vrátane zvýšených pankreatických amyláz, zvýšené sérové

 

lipázy, vracanie, bolesť brucha, dyspepsia

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Časté:

zvýšená sérová aspartát aminotransferáza (AST) a/alebo zvýšená sérová alanín

 

aminotransferáza (ALT), hyperbilirubinémia

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

 

 

Časté:

vezikulobulózne vyráţky, pustulárne vyráţky, makulopapulárne vyráţky,

 

vyráţky, svrbenie, ţihľavka, zmeny sfarbenia koţe (zvýšená pigmentácia)1,2

Menej časté:

angioedém3

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Veľmi časté:

zvýšená kreatínkináza

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Časté:

bolesť, asténia

1Pre bliţšie informácie pozri časť 4.8, Opis vybraných neţiaducich účinkov.

2Anémia bola častá a zmeny sfarbenia koţe (zvýšená pigmentácia) boli veľmi časté, keď sa emtricitabín podával deťom a dospievajúcim (pozri časť 4.8, Pediatrická populácia).

3Tento neţiaduci účinok identifikovaný počas sledovania po uvedení lieku na trh, sa nepozoroval v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách s emtricitabínom u dospelých alebo detí a dospievajúcich infikovaných HIV. Kategória frekvencie menej častého výskytu bola stanovená zo štatistického výpočtu zakladajúceho sa na celkovom počte pacientov vystavených emtricitabínu v týchto klinických štúdiách (n = 1 563).

Opis vybraných neţiaducich účinkov

Zmeny sfarbenia kože (zvýšená pigmentácia): Zmeny sfarbenia koţe, prejavujúce sa zvýšenou pigmentáciou hlavne na dlaniach a/alebo chodidlách, boli všeobecne mierne, asymptomatické a klinicky málo významné. Mechanizmus nie je známy.

Metabolické parametre: Počas antiretrovírusovej liečby sa môţe zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Syndróm imunitnej reaktivácie: U HIV-infikovaných pacientov s ťaţkou imunodeficienciou môţe v čase začatia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tieţ zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba); avšak

zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môţu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Osteonekróza: Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Hodnotenie vedľajších účinkov u detí a dospievajúcich z údajov klinických štúdií sa zakladá na skúsenostiach z troch štúdií u detí a dospievajúcich (n = 169), v ktorých sa liečili emtricitabínom

v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami predtým neliečené (n = 123) a uţ liečené (n = 46) deti a dospievajúci infikovaní HIV vo veku od 4 mesiacov do 18 rokov.

Okrem vedľajších účinkov hlásených u dospelých (pozri časť 4.8, Tabuľkový súhrn neţiaducich účinkov) boli u detí a dospievajúcich častejšie pozorované nasledujúce vedľajšie účinky: u detí a dospievajúcich bola častá anémia (9,5%) a veľmi časté boli zmeny sfarbenia koţe (zvýšená pigmentácia) (31,8%).

Iné osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti: Emtriva sa neštudovala u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je viac pravdepodobné, ţe budú mať zníţenú renálnu funkciu, preto treba pri liečbe týchto pacientov Emtrivou postupovať opatrne (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: Emtricitabín sa eliminuje renálnou exkréciou a u pacientov s renálnou insuficienciou sa vystavenie sa emtricitabínu signifikantne zvýšilo. Úprava dávky alebo

dávkovacieho intervalu sa vyţaduje u všetkých pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min (pozri

časti 4.2, 4.4 a 5.2).

Pacienti súbežne infikovaní HIV/HBV: Profil vedľajších účinkov u pacientov súbeţne infikovaných HBV je podobný, ako sa pozoroval u pacientov infikovaných HIV bez súbeţnej infekcie HBV. Zvýšenie AST a ALT sa v tejto populácii pacientov predsa len vyskytlo podľa očakávania častejšie ako u beţnej populácie infikovaných HIV.

Exacerbácie hepatitídy po vysadení liečby: U pacientov infikovaných HIV a súbeţne infikovaných HBV sa po prerušení liečby môţu vyskytnúť exacerbácie hepatitídy (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na neţiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na neţiaduce reakcie po registrácii lieku je dôleţité. Umoţňuje priebeţné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyţaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na neţiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Podávanie emtricitabínu do 1 200 mg je spojené s vedľajšími účinkami uvedenými vyššie (pozri časť 4.8).

Ak dôjde k predávkovaniu, pacient sa musí sledovať na symptómy toxicity a ak je to potrebné, má sa pouţiť štandardná podporná liečba.

Aţ do 30% dávky emtricitabínu sa môţe odstrániť hemodialýzou. Nie je známe, či sa emtricitabín môţe odstrániť peritoneálnou dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nukleozidový a nukleotidový inhibítor reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AF09

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Emtricitabín je syntetický nukleozidový analóg cytidínu so špecifickou aktivitou voči vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV-1 a HIV-2) a voči vírusu hepatitídy B (HBV).

Emtricitabín sa fosforyluje celulárnymi enzýmami na emtricitabín 5'-trifosfát, ktorý kompetitívne inhibuje HIV-1 reverznú transkriptázu a spôsobuje prerušenie DNA reťazca. Emtricitabín je slabý inhibítor DNA polymerázy α, β a ε a mitochondriálnej DNA polymerázy γ u cicavcov.

Emtricitabín in vitro nevykazoval cytotoxicitu voči mononukleárnym bunkám periférnej krvi

(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs), zaloţeným lymfocytovým a monocyto-makrofágovým bunkovým líniám alebo predchodcom buniek kostnej drene. In vivo alebo in vitro toxicita voči mitochondriám sa nepreukázala.

Antivírusová in vitro aktivita: Hodnota 50% inhibičnej koncentrácie (IC50) pre emtricitabín pre laboratórne a klinicky izolovaný HIV-1 bola v rozmedzí od 0,0013 do 0,5 µmol/l. V kombinovaných štúdiách emtricitabínu s proteázovými inhibítormi, nukleozidovými, nukleotidovými a ne- nukleozidovými analógovými inhibítormi HIV reverznej transkriptázy sa pozorovali aditívne aţ synergické účinky. Väčšina týchto kombinácií sa u ľudí neskúšala.

Keď sa testovala aktivita oproti laboratórnym kmeňom HBV, hodnota 50% inhibičnej koncentrácie

(IC50) pre emtricitabín bola v rozmedzí od 0,01 do 0,04 µmol/l.

Rezistencia: Rezistencia HIV-1 voči emtricitabínu vzniká ako výsledok zmien na kodóne 184 HIV reverznej transkriptázy v dôsledku čoho sa metionín mení na valín (izoleucín sa tieţ pozoroval ako medziprodukt). Táto HIV-1 mutácia sa pozorovala in vitro a u HIV-1 infikovaných pacientov.

Vírusy rezistentné voči emtricitabínu boli skríţene rezistentné voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči iným nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs) (zidovudín, stavudín, tenofovir, abacavir a didanozín), všetkým ne- nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs) a všetkým proteázovým inhibítorom (PIs). Vírusy rezistentné voči zidovudínu, didanozínu a NNRTIs si zachovali citlivosť voči emtricitabínu (IC50=0,002 µmol/l aţ 0,08 µmol/l).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Emtricitabín v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami, vrátane nukleozidových analógov, ne- nukleozidových analógov a proteázových inhibítorov sa ukázal byť účinným v liečbe HIV infekcie

u predtým neliečených pacientov a uţ liečených pacientov so stálou virologickou kontrolou. Nie sú skúsenosti s pouţitím emtricitabínu u pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu súčasného reţimu alebo u ktorých zlyhali viaceré reţimy.

V antiretrovírusovej liečbe predtým neliečených dospelých bol emtricitabín signifikantne lepší ako stavudín, ak boli obidva lieky uţívané v kombinácii didanozínu a efavirenzu počas 48 týţdňov liečby.

Fenotypová analýza neukázala signifikantné zmeny v citlivosti emtricitabínu s výnimkou rozvoja M184V/I mutácie.

Vo virologicky stálej liečbe predtým liečených dospelých v kombinácii s NRTI (buď stavudín alebo zidovudín) a proteázovým inhibítorom (PI) alebo NNRTI sa emtricitabín neukázal byť horší ako lamivudín s ohľadom na pomer tých, čo odpovedali (< 400 kópií/ml) počas 48 týţdňov (77% emtricitabín, 82% lamivudín). Dodatočne v druhej štúdii, sa dospelí, predtým liečení stabilným PI, zaloţenej na vysoko aktívnom antiretrovírusovom (highly active antiretroviral therapy, HAART) reţime randomizovali s reţimom emtricitabín jedenkrát denne alebo pokračovali v ich PI-HAART reţime. Za 48 týţdňov liečby reţim obsahujúci emtricitabín dokázal rovnaký pomer pacientov

s HIV RNA < 400 kópií/ml (94% emtricitabínu oproti 92%) a väčší pomer pacientov s HIV RNA < 50 kópií/ml (95% emtricitabínu oproti 87%) v porovnaní s pacientmi pokračujúcimi v ich PI-HAART reţime.

Pediatrická populácia

U dojčiat a detí starších ako 4 mesiace, väčšina pacientov dosiahla alebo si zachovala kompletné potlačenie plazmatickej HIV-1 RNA počas 48 týţdňov (89% dosiahlo ≤ 400 kópií/ml a 77% dosiahlo

≤ 50 kópií/ml).

Nie sú ţiadne klinické skúsenosti s pouţitím emtricitabínu u dojčiat mladších ako 4 mesiace.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Emtricitabín sa po perorálnom podaní rýchlo a extenzívne absorbuje a vrchol plazmatických koncentrácií dosahuje za 1 aţ 2 hodiny po podaní. U 20 HIV infikovaných jedincov uţívajúcich 200 mg emtricitabínu ako tvrdých kapsúl denne, ustálený stav vrcholu plazmatických koncentrácií emtricitabínu (Cmax), najniţší bod (Cmin) a plocha pod krivkou časových plazmatických koncentrácií pri 24 hodinovom dávkovacom intervale (AUC) boli v poradí 1,8±0,7 µg/ml, 0,09±0,07 µg/ml,

a 10,0±3,1 µg·h/ml. Najniţší bod ustáleného stavu plazmatických koncentrácií dosiahol hladiny pribliţne štvornásobne vyššie ako in vitro hodnoty IC90 pre anti-HIV aktivitu.

Absolútna biologická dostupnosť emtricitabínu z Emtrivy 200 mg tvrdé kapsuly sa odhadla na 93% a absolútna biologická dostupnosť emtricitabínu z Emtrivy 10 mg/ml perorálneho roztoku sa odhadla na 75%.

V pilotnej štúdii u detí a v definitívnej bioekvivalenčnej štúdii u dospelých sa ukázalo, ţe Emtriva

10 mg/ml perorálny roztok má pribliţne 80% biologickej dostupnosti lieku Emtriva 200 mg tvrdé kapsuly. Dôvod tohto rozdielu nie je známy. V dôsledku tohto rozdielu v biologickej dostupnosti by malo 240 mg emtricitabínu podaného ako perorálny roztok poskytnúť podobné plazmatické hladiny tým, ktoré sa pozorovali po podaní jednej 200 mg tvrdej kapsuly emtricitabínu. Deti s hmotnosťou najmenej 33 kg môţu uţívať buď jednu 200 mg tvrdú kapsulu denne alebo perorálny roztok do maximálnej dávky 240 mg (24 ml) jedenkrát denne.

Podávanie lieku Emtriva 200 mg tvrdé kapsuly s veľmi tučným jedlom alebo podávanie Emtrivy

10 mg/ml perorálneho roztoku s nízkotučným alebo veľmi tučným jedlom neovplyvnilo systémovú expozíciu (AUC0-∞) emtricitabínu; Emtriva 200 mg tvrdé kapsuly a Emtriva 10 mg/ml perorálny roztok sa preto môţu podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Väzba emtricitabínu in vitro na ľudské plazmatické bielkoviny bola < 4% a nezávislá od koncentrácie pri rozmedzí 0,02-200 µg/ml. Pomer strednej plazmatickej koncentrácie ku koncentrácii v krvi bol pribliţne 1,0 a strednej koncentrácie spermy ku plazmatickej koncentrácii bol pribliţne 4,0.

Zrejmý distribučný objem po intravenóznom podaní emtricitabínu, ktorý bol 1,4±0,3 l/kg, poukazuje, ţe emtricitabín sa značne distribuuje do tela, rovnako ako aj do tekutého extracelulárneho

a intracelulárneho priestoru.

Biotransformácia

Metabolizmus emtricitabínu je limitovaný. Biotransformácia emtricitabínu zahŕňa oxidáciu tiolovej skupiny na formu 3'-sulfoxid diastereomérov (pribliţne 9% dávky) a konjugáciu s kyselinou glukurónovou na formu 2'-O-glukuronidu (pribliţne 4% dávky).

Emtricitabín in vitro neinhiboval metabolizmus liekov sprostredkovaný nasledovnými ľudskými

CYP450 izoenzýmami: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4.

Emtricitabín taktieţ neinhiboval uridín-5'-difosfoglukuronyl transferázu, enzým zodpovedný za glukuronidáciu.

Eliminácia

Emtricitabín sa primárne vylučuje obličkami s kompletným výťaţkom dávky získaným v moči (pribliţne 86%) a stolici (pribliţne 14%). Trinásť percent dávky emtricitabínu sa získalo späť v moči ako tri metabolity. Systémový klírens emtricitabínu je v priemere 307 ml/min (4,03 ml/min/kg).

Eliminačný polčas emtricitabínu po perorálnom podaní je pribliţne 10 hodín.

Linearita/nelinearita

Pri dávke v rozmedzí 25-200 mg po perorálnom jednorazovom alebo opakovanom podaní je farmakokinetika emtricitabínu proporcionálna k dávke.

Intracelulárna farmakokinetika: V klinickej štúdii bol intracelulárny polčas emtricitabín-trifosfátu

v mononukleárnych bunkách periférnej krvi 39 hodín. Hladiny intracelulárneho trifosfátu sa zvyšovali s dávkou, ale plató dosiahli v dávkach 200 mg alebo väčších.

Dospelí s renálnou insuficienciou

U 30 HIV neinfikovaných jedincov s rozdielnymi stupňami renálnej insuficiencie sa stanovovali farmakokinetické parametre po jednorazovom podaní dávky 200 mg tvrdej kapsuly emtricitabínu.

Jedinci boli zoradení podľa základného klírensu kreatinínu (> 80 ml/min ako normálna funkcia; 50-80 ml/min ako ľahká porucha; 30-49 ml/min ako stredne ťaţká porucha; < 30 ml/min ako ťaţká porucha; < 15 ml/min ako nefunkčnosť obličiek vyţadujúca si hemodialýzu).

Systémové vystavenie sa emtricitabínu (stredná ± štandardná odchýlka) vzrástlo z 11,8±2,9 µg·h/ml

u jedincov s normálnou renálnou funkciou na 19,9±1,1, 25,0±5,7 a 34,0±2,1 µg·h/ml, v poradí pacienti s ľahkou, strednou a ťaţkou poruchou funkcie obličiek.

U hemodialyzovaných pacientov s ESRD sa po 3 hodinovej dialyzačnej perióde, ktorá sa začala za 1,5 hodiny po emtricitabínovej dávke (prietoková rýchlosť krvi 400 ml/min a prietoková rýchlosť dialyzátu pribliţne 600 ml/min), objavilo v dialyzáte pribliţne 30% dávky emtricitabínu.

Hepatálna insuficiencia

Farmakokinetika emtricitabínu sa u HBV neinfikovaných jedincov s rôznymi stupňami hepatálnej insuficiencie neskúmala. U HBV infikovaných jedincov bola farmakokinetika emtricitabínu vo všeobecnosti podobná tej u zdravých jedincov a HIV infikovaných jedincov.

Vek

Nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje u starších pacientov (viac ako 65 rokov).

Pohlavie

Hoci u ţien boli stredná Cmax a Cmin pribliţne o 20% vyššie a stredná AUC o 16% vyššia v porovnaní s muţmi, tento rozdiel sa nepovaţoval za klinicky signifikantný.

Etnikum

Nezistili sa ţiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku etnického pôvodu.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika emtricitabínu u dojčiat, detí a dospievajúcich (vo veku od 4 mesiacov do 18 rokov) bola vo všeobecnosti podobná tej, ktorá sa zistila u dospelých.

Stredná AUC u 77 dojčiat, detí a dospievajúcich uţívajúcich 6 mg/kg emtricitabínu ako perorálneho roztoku jedenkrát denne alebo 200 mg emtricitabínu ako tvrdé kapsuly jedenkrát denne bola podobná strednej AUC 10,0 µg·h/ml u 20 dospelých uţívajúcich 200 mg ako tvrdých kapsúl jedenkrát denne.

V otvorenej, nekomparatívnej štúdii sa získavali farmakokinetické údaje od 20 novorodencov matiek infikovaných HIV, ktorí podstúpili dve 4-dňové liečby s perorálnym roztokom emtricitabínu od prvého týţdňa ţivota do veku 3 mesiacov v dávke 3 mg/kg jedenkrát denne. To je polovičná dávka dávky schválenej pre dojčatá vo veku 4 mesiace a viac (6 mg/kg). Zrejmý celkový telesný klírens

v ustálenom stave (CL/F) sa zvyšoval s vekom počas tohto 3-mesačného obdobia so zodpovedajúcim zníţením AUC. Expozícia emtricitabínu v plazme (AUC) u dojčiat vo veku do 3 mesiacov, ktoré dostávali 3 mg/kg emtricitabínu jedenkrát denne, bola podobná, ako expozícia pozorovaná pri pouţití dávok 6 mg/kg denne u dospelých a detí vo veku 4 mesiace a starších infikovaných HIV.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje pre emtricitabín získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili ţiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Aróma cukrovej vaty Dinátriumedetát Kyselina chlorovodíková Metylparabén (E218) Propylénglykol Propylparabén (E216) Hydroxid sodný

Monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného Pomarančovoţltá S (E110)

Čistená voda

Xylitol (E967)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas pouţiteľnosti

3 roky.

Po prvom otvorení: 45 dní.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C).

Po otvorení: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jantárovo sfarbená polyetylén tereftalátová (PET) fľaša s detským bezpečnostným uzáverom. Balenie taktieţ obsahuje aj 30 ml polypropylénovú odmerku s 1,0 ml stupnicou. Fľaša obsahuje 170 ml roztoku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Pacienti musia byť inštruovaní, ţe všetok roztok, ktorý zostal vo fľaši 45 dní po otvorení má byť zlikvidovaný v súlade s národnými poţiadavkami alebo vrátený do lekárne.

7. DRŢITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/03/261/003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŢENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. októbra 2003

Dátum posledného predĺţenia registrácie: 22. septembra 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis