Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eviplera (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - J05AR08

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuEviplera
Kód ATC klasifikácieJ05AR08
Látkaemtricitabine / rilpivirine hydrochloride /tenofovir disoproxil fumarate
VýrobcaGilead Sciences International Ltd  

1.NÁZOV LIEKU

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg emtricitabínu, 25 mg rilpivirínu (ako hydrochlorid) a 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát).

Pomocné látky so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 277 mg monohydrátu laktózy a 4 mikrogramy hlinitého laku pomarančovožltej S (E110).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Fialkasto-ružová, filmom obalená tableta kapsulovitého tvaru s rozmermi 19 mm x 8,5 mm má na jednej strane vtlačené „GSI“ a na druhej strane je hladká.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Eviplera je indikovaná na liečbu dospelých infikovaných vírusom ľudskej imunodeficiencie typu 1 (HIV-1) s vírusovou záťažou ≤ 100 000 HIV-1 RNA kópií/ml, bez známych mutácií súvisiacich

s rezistenciou voči skupine nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI), tenofoviru alebo emtricitabínu (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

Používanie Eviplery má byť usmerňované testovaním genotypovej rezistencie a/alebo údajmi o rezistencii v anamnéze (pozri časti 4.4 a 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Evipleru musí zahájiť lekár so skúsenosťami s liečbou infekcie HIV.

Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaná perorálna dávka Eviplery je jedna tableta jedenkrát denne. Eviplera sa musí užívať s jedlom (pozri časť 5.2).

Keď je indikované ukončenie terapie jednou zo zložiek Eviplery alebo keď je nevyhnutá úprava dávky, sú dostupné separátne prípravky emtricitabínu, rilpivirínhydrochloridu a tenofovir- dizoproxilfumarátu. Prezrite si prosím súhrny charakteristických vlastností lieku pre tieto lieky.

Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Eviplery do 12 hodín od zvyčajného času užívania, má ju užiť s jedlom čo najskôr a ďalej pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme. Ak sa pacient oneskorí

s užitím dávky Eviplery o viac ako 12 hodín, pacient nemá užiť vynechanú dávku a jednoducho má pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme.

Ak pacient vracia do 4 hodín od užitia Eviplery, má užiť ďalšiu tabletu Eviplery s jedlom. Ak pacient vracia po viac ako 4 hodinách od užitia Eviplery, nemusí užiť ďalšiu dávku Eviplery až do nasledujúcej pravidelne naplánovanej dávky.

Úprava dávky

Ak sa Eviplera podáva súbežne s rifabutínom, odporúča sa dodatočné užívanie 25 mg tablety rilpivirínu denne spolu s Eviplerou počas obdobia súbežného podávania rifabutínu (pozri časť 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Eviplera sa neštudovala u pacientov starších ako 65 rokov. Eviplera sa má starším pacientom podávať opatrne (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Liečba Eviplerou mala za následok malé zvýšenie priemerných sérových hladín kreatinínu v skorom štádiu liečby, ktoré zostali v priebehu liečby stabilné, a nepovažujú sa za klinicky významné (pozri časť 4.8).

Obmedzené údaje z klinických štúdií podporujú podávanie Eviplery jedenkrát denne pacientom s ľahkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50-80 ml/min). Avšak údaje o dlhodobej

bezpečnosti pre emtricitabínové a tenofovir-dizoproxilfumarátové zložky Eviplery neboli vyhodnotené u pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek. Preto sa má u pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek Eviplera použiť iba v prípade, keď potenciálny prínos prevyšuje jej potenciálne riziko (pozri časti 4.4 a 5.2).

Eviplera sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min). U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek sa vyžaduje úprava dávkovacieho intervalu emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu, ktorá sa nedá dosiahnuť kombinovanou tabletou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Existujú obmedzené údaje týkajúce sa používania Eviplery u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo-Turcotteovo (CPT) skóre A alebo B). U pacientov

s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky Eviplery. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa má Eviplera používať opatrne. Eviplera sa neštudovala u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (CPT skóre C). Preto sa Eviplera neodporúča u pacientov s ťažkým poškodením pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).

Keď sa preruší liečba Eviplerou u pacientov súbežne infikovaných HIV a vírusom hepatitídy B (HBV), treba týchto pacientov dôkladne sledovať ohľadne známok exacerbácie hepatitídy (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Eviplery u detí vo veku do 18 rokov neboli stanovené. V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v časti 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Spôsob podávania

Eviplera sa musí užívať perorálne, jedenkrát denne s jedlom (pozri časť 5.2). Odporúča sa Evipleru prehltnúť celú s vodou. Filmom obalená tableta sa nemá rozhrýzť, rozdrviť ani rozdeliť, pretože to môže ovplyvniť absorpciu Eviplery.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Eviplera sa nemá podávať súbežne s nasledujúcimi liekmi, pretože môže dôjsť k významnému zníženiu plazmatických koncentrácií rilpivirínu (z dôvodu indukcie enzýmu CYP3A alebo zvýšenia žalúdočnej hodnoty pH), čo môže viesť k strate terapeutického účinku Eviplery:

antikonvulzíva karbamazepín, oxkarbazepín, fenobarbital, fenytoín;

antimykobakteriálne látky rifampicín, rifapentín;

inhibítory protónovej pumpy, ako napríklad omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol;

systémový glukokortikoid dexametazón, s výnimkou liečby jednorazovou dávkou;

Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Virologické zlyhanie a rozvoj rezistencie

Eviplera sa nevyhodnocovala u pacientov s predchádzajúcim virologickým zlyhaním pri akejkoľvek inej antiretrovírusovej liečbe. Neexistuje dostatočné množstvo údajov opodstatňujúcich používanie u pacientov s predchádzajúcim zlyhaním liečby NNRTI. Používanie Eviplery má byť usmerňované testovaním rezistencie a/alebo údajmi o rezistencii v anamnéze (pozri časť 5.1).

V kombinovanej analýze účinnosti z dvoch klinických štúdií fázy III (C209 [ECHO] a C215 [THRIVE]) počas 96 týždňov mali pacienti liečení emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom + rilpivirínom s začiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 HIV-1 RNA kópií/ml vyššie riziko virologického zlyhania (17,6 % s rilpivirínom oproti 7,6 % s efavirenzom) v porovnaní s pacientmi s začiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 HIV-1 RNA kópií/ml (5,9 % s rilpivirínom oproti 2,4 %

sefavirenzom). Miera virologického zlyhania u pacientov liečených emtricitabínom/tenofovir- dizoproxilfumarátom + rilpivirínom v 48. týždni a v 96. týždni bola 9,5 % a 11,5 %, v uvedenom poradí, a v skupine s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom + efavirenzom to bolo 4,2 %

a 5,1 %. Rozdiel v miere nových virologických zlyhaní pri analýze od 48. týždňa do 96. týždňa medzi skupinami s rilpivirínom a efavirenzom nebol štatisticky významný. Pacienti s začiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 HIV-1 RNA kópií/ml, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu, vykazovali vyššiu mieru rezistencie voči skupine NNRTI, ktorá vznikla počas liečby. Rezistencia spojená

slamivudínom/emtricitabínom vznikla u väčšieho počtu pacientov s virologickým zlyhaním pri užívaní rilpivirínu než u pacientov s virologickým zlyhaním pri užívaní efavirenzu (pozri časť 5.1).

Kardiovaskulárne účinky

Pri supraterapeutických dávkach (75 mg a 300 mg jedenkrát denne) bol rilpivirín spojený s predĺžením intervalu QTc elektrokardiogramu (EKG) (pozri časti 4.5, 4.8 a 5.2). Rilpivirín v odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne nie je spojený s klinicky relevantným účinkom na QTc. Eviplera sa má používať opatrne pri súbežnom podávaní s liekmi so známym rizikom arytmie typu „torsade de pointes“.

Súbežné podávanie iných liekov

Eviplera sa nesmie podávať súbežne s inými liekmi obsahujúcimi emtricitabín, tenofovir-dizoproxil fumarát, tenofovir-alafenamid a iné cytidínové analógy ako je napríklad lamivudín (pozri časť 4.5). Eviplera sa nesmie podávať súbežne s rilpivirínhydrochloridom, pokiaľ to nie je potrebné z dôvodu úpravy dávky pri podávaní s rifabutínom (pozri časti 4.2 a 4.5). Eviplera sa nesmie podávať súbežne s adefovir dipivoxilom (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie Eviplery a didanozínu sa neodporúča, pretože expozícia didanozínu je výrazne zvýšená po súbežnom podaní s tenofovir-dizoproxilfumarátom, ktorý môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom (pozri časť 4.5). Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné.

Porucha funkcie obličiek

Eviplera sa neodporúča u pacientov so stredným alebo ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min). U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek sa vyžaduje úprava dávkovacieho intervalu emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu, ktorá sa nedá dosiahnuť kombinovanou tabletou (pozri časti 4.2 a 5.2). Použitiu Eviplery sa má vyhnúť pri súčasnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov (pozri časť 4.5). Ak sa súbežnému použitiu Eviplery a nefrotoxických látok nedá vyhnúť, musí sa týždenne sledovať renálna funkcia (pozri časť 4.5).

U pacientov liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom a s rizikovými faktormi pre renálnu dysfunkciu boli po začatí podávania vysokých dávok alebo viacerých nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) hlásené prípady akútneho renálneho zlyhania. Ak sa Eviplera podáva súbežne s nejakým NSAID, musí sa adekvátne sledovať renálna funkcia.

Počas používania tenofovir-dizoproxilfumarátu v klinickej praxi boli hlásené prípady renálneho zlyhania, poškodenia obličiek, zvýšenej hladiny kreatinínu, hypofosfatémie a proximálnej tubulopatie (vrátane Fanconiho syndrómu) (pozri časť 4.8).

Pred začatím liečby Eviplerou sa odporúča vypočítať klírens kreatinínu u všetkých pacientov a tiež sledovať renálnu funkciu (klírens kreatinínu a sérové fosfáty) po dvoch až štyroch týždňoch liečby, po troch mesiacoch liečby a následne po každých troch až šiestich mesiacoch u pacientov bez renálnych rizikových faktorov. U pacientov s rizikom poškodenia obličiek sa vyžaduje častejšie sledovanie renálnej funkcie.

Ak je u niektorých pacientov užívajúcich Evipleru hladina sérových fosfátov < 1,5 mg/dl

(0,48 mmol/l) alebo ak ich hodnota klírensu kreatinínu poklesne na < 50 ml/min, treba v priebehu jedného týždňa prehodnotiť renálnu funkciu vrátane meraní koncentrácií krvnej glukózy, krvného draslíka a glukózy v moči (pozri časť 4.8, proximálna tubulopatia). Keďže Eviplera je kombinovaný liek a dávkovací interval jednotlivých zložiek nemožno meniť, liečba Eviplerou sa musí prerušiť

u pacientov s potvrdeným znížením klírensu kreatinínu na < 50 ml/min alebo so znížením sérových fosfátov na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Prerušenie liečby Eviplerou sa má zvážiť aj v prípade progresívneho poklesu renálnej funkcie, pokiaľ sa nezistí žiadna iná príčina. Keď je indikované ukončenie liečby jednou zo zložiek Eviplery alebo keď je nevyhnutá úprava dávky, sú dostupné separátne prípravky emtricitabínu, rilpivirínhydrochloridu a tenofovir-dizoproxilfumarátu.

Účinky na kosti

Podštúdia rtg absorpciometrie s dvoma energetickými hladinami (dual energy x-ray absorptiometry, DEXA) oboch štúdií fázy III (C209 a C215) skúmala účinok rilpivirínu v porovnaní s kontrolným prípravkom, celkovo a podľa základného režimu liečby, na zmeny hustoty minerálov v kostiach (bone mineral density, BMD) a minerálneho obsahu kostí (bone mineral content, BMC) celého tela v 48.

a 96. týždni. Podštúdie DEXA preukázali, že malé, ale štatisticky významné zníženia hodnôt BMD a BMC celého tela oproti začiatočným hodnotám boli podobné pre rilpivirín a kontrolný prípravok v 48. a 96. týždni. V celkovej populácii pacientov ani u pacientov liečených základným režimom vrátane tenofovir-dizoproxilfumarátu sa pre rilpivirín v porovnaní s kontrolným prípravkom nepozoroval žiadny rozdiel v zmene hodnôt BMD alebo BMC oproti začiatočným hodnotám.

V 144 týždňovej kontrolovanej klinickej štúdii, ktorá porovnávala tenofovir-dizoproxilfumarát so stavudínom v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom u predtým antiretrovírusovo neliečených pacientov, sa v oboch liečebných skupinách pozoroval malý pokles hodnôt BMD bedier a chrbtice.

Poklesy hodnôt BMD chrbtice a zmeny kostných biomarkerov oproti začiatočným hladinám boli významne väčšie u skupiny liečenej tenofovir-dizoproxilfumarátom v 144. týždni. Poklesy hodnôt BMD bedier boli významne väčšie v tejto skupine do 96. týždňov. Počas 144 týždňov sa však riziko fraktúr nezvýšilo a ani sa nepreukázali klinicky relevantné abnormality kostí.

V iných štúdiách (prospektívnych a prierezových) sa najvýraznejšie poklesy BMD pozorovali

u pacientov liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom v rámci režimu liečby obsahujúceho posilnený proteázový inhibítor. U pacientov s osteoporózou, u ktorých existuje vysoké riziko zlomenín, sa majú zvážiť alternatívne režimy liečby.

Abnormality kostí (občas prispievajúce k zlomeninám) môžu byť spojené s proximálnou renálnou tubulopatiou (pozri časť 4.8). Pri podozrení na abnormality kostí sa má zaistiť vhodná konzultácia.

Pacienti súbežne infikovaní HIV a vírusom hepatitídy B alebo C

U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C liečených antiretrovírusovou terapiou existuje zvýšené riziko ťažkých a potenciálne smrteľných nežiaducich účinkov na pečeň.

Na optimálnu liečbu HIV infekcie u pacientov súbežne infikovaných HBV sa majú lekári riadiť súčasnými pravidlami liečby HIV.

V prípade súbežnej antivírusovej terapie hepatitídy B alebo C si prezrite prosím tiež príslušné súhrny charakteristických vlastností lieku pre tieto lieky.

Bezpečnosť a účinnosť Eviplery sa nestanovila pre liečbu chronickej infekcie HBV. Emtricitabín

a tenofovir jednotlivo a v kombinácii preukázali vo farmakodynamických štúdiách aktivitu voči HBV (pozri časť 5.1).

Ukončenie liečby Eviplerou u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV môže byť spojené

s ťažkými akútnymi exacerbáciami hepatitídy. Pacienti súbežne infikovaní HIV a HBV, u ktorých sa vysadí liečba Eviplerou, sa musia dôkladne sledovať na základe klinických a laboratórnych vyšetrení najmenej niekoľko mesiacov po ukončení liečby. Ak je to vhodné, má sa začať opätovná liečba hepatitídy B. U pacientov s pokročilým ochorením alebo cirhózou pečene sa prerušenie liečby neodporúča, pretože poliečebná exacerbácia hepatitídy môže viesť k dekompenzácii pečene.

Ochorenie pečene

Bezpečnosť a účinnosť Eviplery sa nestanovila u pacientov s významnými poruchami pečene. Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu sa neštudovali u pacientov s poškodením pečene. Emtricitabín nepodlieha výraznej metabolizácii pečeňovými enzýmami, takže vplyv poškodenia pečene by nemal byť významný. U pacientov s miernym alebo stredným poškodením pečene (CPT skóre A alebo B) nie je potrebná žiadna úprava dávky rilpivirínhydrochloridu. Rilpivirínhydrochlorid sa neštudoval u pacientov s ťažkým poškodením pečene (CPT skóre C). Farmakokinetické vlastnosti tenofoviru sa študovali u pacientov s poškodením pečene a u týchto pacientov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Je nepravdepodobné, že by sa vyžadovala úprava dávky Eviplery u pacientov s miernym alebo stredným poškodením pečene (pozri časti 4.2 a 5.2). Eviplera sa má používať opatrne u pacientov so stredným poškodením pečene (CPT skóre B) a neodporúča sa u pacientov s ťažkým poškodením pečene (CPT skóre C).

U pacientov s existujúcou pečeňovou dysfunkciou, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, je počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie (combination antiretroviral therapy, CART) zvýšená frekvencia abnormalít funkcie pečene a títo pacienti musia byť sledovaní podľa štandardného postupu. Ak sa u takýchto pacientov preukáže zhoršenie ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

Závažné kožné reakcie

Po uvedení Eviplery na trh sa hlásili prípady závažných kožných reakcií so systémovými príznakmi, ktoré zahŕňajú, no nie sú obmedzené len na vyrážky sprevádzané horúčkou, pľuzgiere, zápal spojoviek, angioedém, zvýšené hodnoty testov funkcie pečene a/alebo eozínofíliu. Tieto príznaky po ukončení liečby Eviplerou ustúpili. Ihneď po spozorovaní závažných kožných a/alebo slizničných reakcií sa musí liečba Eviplerou ukončiť a má sa začať vhodná liečba.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú presvedčivé dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Mitochondriálna dysfunkcia po expozícii in utero

Nukleoz(t)idové analógy môžu spôsobovať rôzny stupeň ovplyvnenia mitochondriálnej funkcie, čo sa najviac prejavuje so stavudínom, didanozínom a zidovudínom. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Tieto hlásenia sa týkali prevažne liečebných režimov obsahujúcich zidovudín. Hlavné zaznamenané nežiaduce reakcie sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia) a metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky boli často prechodné. Zriedkavo boli zaznamenané neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Tieto zistenia sa majú vziať do úvahy pre každé dieťa vystavené nukleoz(t)idovým analógom in utero,

u ktorých sa vyskytnú závažné klinické nálezy neznámej etiológie, a to hlavne neurologické nálezy. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie

u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.

Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou na CART. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Starší pacienti

Eviplera sa neštudovala u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je viac pravdepodobné, že budú mať zníženú renálnu funkciu, preto treba pri liečbe starších pacientov Eviplerou postupovať opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pomocné látky

Eviplera obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Eviplera obsahuje farbivo nazývané žlť oranžová-hliníkový lak (E110), ktoré môže spôsobiť alergické reakcie.

4.5Liekové a iné interakcie

Pretože Eviplera obsahuje emtricitabín, rilpivirínhydrochlorid a tenofovir-dizoproxilfumarát, akékoľvek interakcie, ktoré boli zistené u týchto liečiv samostatne, sa môžu vyskytnúť u Eviplery. Interakčné štúdie s týmito liečivami sa uskutočnili len u dospelých.

Rilpivirín sa metabolizuje hlavne prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP3A). Lieky, ktoré indukujú alebo inhibujú CYP3A, môžu preto ovplyvniť klírens rilpivirínu (pozri časť 5.2).

Súbežné používanie je kontraindikované

Pri súbežnom podávaní Eviplery a liekov, ktoré indukujú CYP3A, sa pozorovalo zníženie plazmatických koncentrácií rilpivirínu, čo môže potenciálne viesť k strate terapeutického účinku Eviplery (pozri časť 4.3).

Pri súbežnom podávaní Eviplery a inhibítorov protónovej pumpy sa pozorovalo zníženie plazmatických koncentrácií rilpivirínu (v dôsledku zvýšenia žalúdočnej hodnoty pH), čo môže potenciálne viesť k strate terapeutického účinku Eviplery (pozri časť 4.3).

Súbežné používanie sa neodporúča

Eviplera sa nesmie podávať súbežne s inými liekmi obsahujúcimi emtricitabín, tenofovir- dizoproxilfumarát alebo tenofovir-alafenamid. Eviplera sa nesmie podávať súbežne

s rilpivirínhydrochloridom, pokiaľ to nie je potrebné z dôvodu úpravy dávky pri podávaní s rifabutínom (pozri časť 4.2).

Vzhľadom na podobnosť s emtricitabínom sa Eviplera nemá podávať súbežne s inými cytidínovými analógmi, ako je napríklad lamivudín (pozri časť 4.4). Eviplera sa nesmie podávať súbežne s adefovir dipivoxilom.

Didanozín

Súbežné podávanie Eviplery a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4 a tabuľku 1).

Lieky vylučované renálnou cestou

Keďže sú emtricitabín a tenofovir primárne vylučované obličkami, môže súbežné podávanie Eviplery s liekmi znižujúcimi renálnu funkciu alebo konkurujúcimi v aktívnej tubulárnej sekrécii (napr. cidofovir) zvýšiť sérové koncentrácie emtricitabínu, tenofoviru a/alebo súbežne podávaných liekov.

Použitiu Eviplery sa má vyhnúť pri súčasnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Niektoré príklady zahŕňajú aminoglykozidy, amfotericín B, foskarnet, ganciklovir, pentamidín, vankomycín, cidofovir alebo interleukín-2 (nazýva sa aj aldesleukín), avšak nie sú obmedzené len na tieto lieky.

Iné NNRTI

Neodporúča sa súbežne podávať Evipleru s inými NNRTI.

Súbežné používanie pri ktorom sa odporúča opatrnosť

Inhibítory enzýmov cytochrómu P450

Pri súbežnom podávaní Eviplery s liekmi, ktoré inhibujú aktivitu enzýmu CYP3A, sa pozorovalo zvýšenie plazmatických koncentrácií rilpivirínu.

Lieky predlžujúce interval QT

Eviplera sa má používať opatrne pri súbežnom podávaní s liekmi so známym rizikom arytmie typu „torsade de pointes“. K dispozícii sú iba obmedzené údaje o možnej farmakodynamickej interakcii medzi rilpivirínom a liekmi, ktoré predlžujú interval QTc elektrokardiogramu. V štúdii u zdravých osôb predlžovali supraterapeutické dávky rilpivirínu (75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne) interval QTc EKG (pozri časť 5.1).

Substráty P-glykoproteínu

Rilpivirín inhibuje P-glykoproteín in vitro (IC50 je 9,2 μM). V klinickej štúdii rilpivirín výrazne neovplyvnil farmakokinetiku digoxínu. Nemožno však úplne vylúčiť, že rilpivirín môže zvýšiť expozíciu iným liekom transportovaným P-glykoproteínom, ktoré sú citlivejšie na inhibíciu intestinálneho P-glykoproteínu (napr. dabigatranetexilát).

Rilpivirín je in vitro inhibítor transportéra MATE-2K s hodnotou IC50 < 2,7 nM. Klinické dôsledky týchto zistení sú momentálne neznáme.

Iné interakcie

Interakcie medzi Eviplerou a jej jednotlivými zložkami a súbežne podávanými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke 1 (nárast je označený ako „↑“, pokles ako „↓ “ a žiadna zmena ako „↔“).

Tabuľka 1: Interakcie medzi Eviplerou a jej jednotlivými zložkami a inými liekmi.

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčania týkajúce sa

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Eviplerou

 

hodnôt AUC, Cmax, Cmin

 

ANTIINFEKTÍVA

 

 

Antiretrovirotiká

 

 

Nukleozidové alebo nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI/N[t]RTI)

didanozín/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Súbežné podávanie Eviplery

didanozín (400 mg jedenkrát

didanozín:

a didanozínu sa neodporúča (pozri

denne)/rilpivirín1

AUC: ↑ 12 %

časť 4.4).

 

Cmin: Nevyhodnocované

 

 

Cmax: ↔

 

 

rilpivirín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčania týkajúce sa

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Eviplerou

 

hodnôt AUC, Cmax, Cmin

 

didanozín/tenofovir-

Súbežné podávanie tenofovir-

 

dizoproxilfumarát

dizoproxilfumarátu a didanozínu

 

 

má za následok 40-60 %-né

 

 

zvýšenie systémovej expozície

 

 

didanozínu, čo môže zvýšiť riziko

 

 

vzniku nežiaducich účinkov

 

 

súvisiacich s didanozínom.

 

 

Zriedkavo boli hlásené prípady

 

 

pankreatitídy a laktátovej acidózy,

 

 

ktoré boli niekedy smrteľné.

 

 

Súbežné podávanie tenofovir-

 

 

dizoproxilfumarátu a didanozínu

 

 

v dávke 400 mg denne bolo spojené

 

 

so značným znížením počtu CD4

 

 

buniek, pravdepodobne z dôvodu

 

 

intracelulárnej interakcie zvyšujúcej

 

 

hladinu fosforylovaného (t. j.

 

 

aktívneho) didanozínu. Dávka

 

 

didanozínu znížená na 250 mg

 

 

súbežne podávaná s tenofovir-

 

 

dizoproxilfumarátom na liečbu

 

 

infekcie HIV-1 bola spojená

 

 

s hláseniami vysokej miery

 

 

virologického zlyhania vo

 

 

viacerých testovaných

 

 

kombináciách.

 

Inhibítory proteázy (protease inhibitors, PI) – posilnené („boosted“) (so súbežným podávaním nízkych dávok ritonaviru)

atazanavir/ritonavir/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Súbežné používanie Eviplery s PI

atazanavir/ritonavir/rilpivirín

Interakcia sa neštudovala.

posilnenými ritonavirom spôsobuje

atazanavir (300 mg jedenkrát

atazanavir:

zvýšenie plazmatických

denne)/ritonavir (100 mg jedenkrát

AUC: ↓ 25 %

koncentrácií rilpivirínu (inhibícia

denne)/tenofovir-dizoproxilfumarát

Cmax: ↓ 28 %

enzýmov CYP3A).

(300 mg jedenkrát denne)

Cmin: ↓ 26 %

Úprava dávky nie je potrebná.

 

tenofovir:

 

 

 

AUC: ↑ 37 %

 

 

Cmax: ↑ 34 %

 

 

Cmin: ↑ 29 %

 

darunavir/ritonavir/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

 

darunavir (800 mg jedenkrát denne)

darunavir:

 

/ritonavir (100 mg jedenkrát

AUC: ↔

 

denne)/rilpivirín1

Cmin: ↓ 11 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

rilpivirín:

 

 

AUC: ↑ 130 %

 

 

Cmin: ↑ 178 %

 

 

Cmax: ↑ 79 %

 

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčania týkajúce sa

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Eviplerou

 

hodnôt AUC, Cmax, Cmin

 

darunavir (300 mg jedenkrát

darunavir:

 

denne)/ritonavir (100 mg jedenkrát

AUC: ↔

 

denne)/tenofovir-dizoproxilfumarát

Cmin: ↔

 

(300 mg jedenkrát denne)

tenofovir:

 

 

 

 

AUC: ↑ 22 %

 

 

Cmin: ↑ 37 %

 

lopinavir/ritonavir/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

 

lopinavir (400 mg dvakrát

lopinavir:

 

denne)/ritonavir (100 mg dvakrát

AUC: ↔

 

denne)/rilpivirín1

Cmin: ↓ 11 %

 

(mäkká kapsula)

Cmax: ↔

 

 

rilpivirín:

 

 

AUC: ↑ 52 %

 

 

Cmin: ↑ 74 %

 

 

Cmax: ↑ 29 %

 

lopinavir (400 mg dvakrát

lopinavir/ritonavir:

 

denne)/ritonavir (100 mg dvakrát

AUC: ↔

 

denne)/tenofovir-dizoproxilfumarát

Cmax: ↔

 

(300 mg jedenkrát denne)

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 32 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 51 %

 

Antagonisty CCR5

 

 

maravirok/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Neočakáva sa žiadna klinicky

maravirok/rilpivirín

Interakcia sa neštudovala.

významná lieková interakcia.

maravirok (300 mg dvakrát

AUC: ↔

Úprava dávky nie je potrebná.

denne)/tenofovir-dizoproxilfumarát

Cmax: ↔

(300 mg jedenkrát denne)

Koncentrácie tenofoviru sa

 

 

nemerali, neočakáva sa žiadny

 

 

účinok.

 

Inhibítory schopnosti integrázy transferovať vlákna

 

raltegravir/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Neočakáva sa žiadna klinicky

raltegravir/rilpivirín

raltegravir:

významná lieková interakcia.

 

 

AUC: ↑ 9 %

Úprava dávky nie je potrebná.

 

Cmin: ↑ 27 %

 

 

 

Cmax: ↑ 10 %

 

 

rilpivirín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

raltegravir (400 mg dvakrát denne)/

raltegravir:

 

tenofovir-dizoproxilfumarát

AUC: ↑ 49 %

 

 

C12h: ↑ 3 %

 

 

Cmax: ↑ 64 %

 

 

(mechanizmus interakcie je

 

 

neznámy)

 

 

tenofovir:

 

 

AUC: ↓ 10 %

 

 

C12h: ↓ 13 %

 

 

Cmax: ↓ 23 %

 

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčania týkajúce sa

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Eviplerou

 

hodnôt AUC, Cmax, Cmin

 

Iné antivírusové lieky

 

 

ledipasvir/sofosbuvir

ledipasvir:

Úprava dávky sa neodporúča.

(90 mg/400 mg q.d.)/

AUC: ↔

Zvýšená expozícia tenofoviru môže

emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-

Cmax: ↔

potenciovať nežiaduce reakcie

dizoproxilfumarát

Cmin: ↔

spojené s tenofovir-

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

sofosbuvir:

dizoproxilfumarátom, vrátane

 

poškodenia obličiek. Funkcia

 

AUC: ↔

obličiek má byť starostlivo

 

Cmax: ↔

sledovaná (pozri časť 4.4).

 

GS-3310074:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

emtricitabín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

rilpivirín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91 %

 

sofosbuvir/velpatasvír

sofosbuvir:

Úprava dávky sa neodporúča.

(400 mg/100 mg jedenkrát denne)/

AUC: ↔

Zvýšená expozícia tenofoviru môže

emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-

Cmax: ↔

potenciovať nežiaduce reakcie

dizoproxilfumarát

GS-3310074:

spojené s tenofovir-

(200 mg/25 mg/300 mg jedenkrát

dizoproxilfumarátom, vrátane

denne)

AUC: ↔

poškodenia funkcie obličiek.

 

Cmax: ↔

Funkcia obličiek má byť starostlivo

 

Cmin: ↔

sledovaná (pozri časť 4.4).

 

velpatasvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

emtricitabín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

rilpivirín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40 %

 

 

Cmax: ↑ 44 %

 

 

Cmin: ↑ 84 %

 

sofosbuvir/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Úprava dávky nie je potrebná.

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčania týkajúce sa

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Eviplerou

 

hodnôt AUC, Cmax, Cmin

 

sofosbuvir (400 mg q.d.)/rilpivirín

sofosbuvir:

 

(25 mg q.d.)

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 21 %

 

 

GS-3310074:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

rilpivirín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

sofosbuvir/tenofovir-

Interakcia sa neštudovala.

 

dizoproxilfumarát

 

 

ribavirín/tenofovir-

ribavirín:

Úprava dávky nie je potrebná.

dizoproxilfumarát

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

telaprevir (750 mg každých

telaprevir:

Úprava dávky nie je potrebná.

8 hodín)/rilpivirín

AUC: ↓ 5 %

 

 

Cmin: ↓ 11 %

 

 

Cmax: ↓ 3 %

 

 

rilpivirín:

 

 

AUC: ↑ 78 %

 

 

Cmin: ↑ 93 %

 

 

Cmax: ↑ 49 %

 

Antivírusové látky proti vírusu herpes

 

famciklovir/emtricitabín

famciklovir:

Úprava dávky nie je potrebná.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

emtricitabín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

Antimykotiká

 

 

ketokonazol/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Súbežné používanie Eviplery

ketokonazol (400 mg jedenkrát

ketokonazol:

s azolovými fungicídnymi látkami

môže spôsobiť zvýšenie

denne)/rilpivirín1

AUC: ↓ 24 %

plazmatických koncentrácií

 

Cmin: ↓ 66 %

 

rilpivirínu (inhibícia enzýmov

 

Cmax: ↔

 

CYP3A).

 

 

flukonazol2

rilpivirín:

Pri dávke 25 mg rilpivirínu sa

itrakonazol2

AUC: ↑ 49 %

nevyžaduje žiadna úprava dávky.

pozakonazol2

Cmin: ↑ 76 %

 

vorikonazol2

Cmax: ↑ 30 %

 

ketokonazol/tenofovir-

Interakcia sa neštudovala.

 

dizoproxilfumarát

 

 

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčania týkajúce sa

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Eviplerou

 

hodnôt AUC, Cmax, Cmin

 

Antimykobakteriálne látky

 

 

rifabutín/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Súbežné podávanie môže spôsobiť

rifabutín (300 mg jedenkrát

rifabutín:

významné zníženie plazmatických

denne)/rilpivirín3

AUC: ↔

koncentrácií rilpivirínu (indukcia

 

Cmin: ↔

enzýmov CYP3A). Keď sa Eviplera

 

Cmax: ↔

podáva súbežne s rifabutínom,

 

 

odporúča sa dodatočné užívanie

 

25-O-desacetyl-rifabutín:

25 mg tablety rilpivirínu denne

 

AUC: ↔

spolu s Eviplerou počas obdobia

 

Cmin: ↔

súbežného podávania rifabutínu.

 

Cmax: ↔

 

rifabutín (300 mg jedenkrát denne)/

rilpivirín:

 

rilpivirín (25 mg jedenkrát denne)

AUC: ↓ 42 %

 

 

Cmin: ↓ 48 %

 

 

Cmax: ↓ 31 %

 

rifabutín (300 mg jedenkrát denne)/

rilpivirín:

 

rilpivirín (50 mg jedenkrát denne)

AUC: ↑ 16 %*

 

 

Cmin: ↔ *

 

 

Cmax: ↑ 43 %*

 

 

*v porovnaní s rilpivirínom 25 mg

 

 

jedenkrát denne podávaným

 

 

samostatne

 

rifabutín/tenofovir-

Interakcia sa neštudovala.

 

dizoproxilfumarát

 

 

rifampicín/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Eviplera sa nesmie používať

rifampicín (600 mg jedenkrát

rifampicín:

v kombinácii s rifampicínom,

denne)/rilpivirín1

AUC: ↔

pretože súbežné podávanie môže

 

Cmin: Nevyhodnocované

spôsobiť významné zníženie

 

Cmax: ↔

plazmatických koncentrácií

 

 

rilpivirínu (indukcia enzýmov

 

25-desacetyl-rifampicín:

CYP3A). To môže viesť k strate

 

AUC: ↓ 9 %

terapeutického účinku Eviplery

 

Cmin:Nevyhodnocované

(pozri časť 4.3).

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirín:

 

 

AUC: ↓ 80 %

 

 

Cmin: ↓ 89 %

 

 

Cmax: ↓ 69 %

 

rifampicín (600 mg jedenkrát

rifampicín:

 

denne)/tenofovir-dizoproxilfumarát

AUC: ↔

 

(300 mg jedenkrát denne)

Cmax: ↔

 

 

tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

rifapentín2

Interakcia so žiadnou zložkou

Eviplera sa nesmie používať

 

Eviplery sa neštudovala.

v kombinácii s rifapentínom,

 

 

pretože súbežné podávanie môže

 

 

spôsobiť významné zníženie

 

 

plazmatických koncentrácií

 

 

rilpivirínu (indukcia enzýmov

 

 

CYP3A). To môže viesť k strate

 

 

terapeutického účinku Eviplery

 

 

(pozri časť 4.3).

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčania týkajúce sa

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Eviplerou

 

hodnôt AUC, Cmax, Cmin

 

Makrolidové antibiotiká

 

 

klaritromycín

Interakcia so žiadnou zložkou

Kombinácia Eviplery s týmito

erytromycín

Eviplery sa neštudovala.

makrolidovými antibiotikami môže

 

 

spôsobiť zvýšenie plazmatických

 

 

koncentrácií rilpivirínu (inhibícia

 

 

enzýmov CYP3A).

 

 

Ak je to možné, majú sa zvážiť

 

 

alternatívy, ako napríklad

 

 

azitromycín.

ANTIKONVULZÍVA

 

 

karbamazepín

Interakcia so žiadnou zložkou

Eviplera sa nesmie používať

oxkarbazepín

Eviplery sa neštudovala.

v kombinácii s týmito

fenobarbitál

 

antikonvulzívami, pretože súbežné

fenytoín

 

podávanie môže spôsobiť

 

 

významné zníženie plazmatických

 

 

koncentrácií rilpivirínu (indukcia

 

 

enzýmov CYP3A). To môže viesť

 

 

k strate terapeutického účinku

 

 

Eviplery (pozri časť 4.3).

GLUKOKORTIKOIDY

 

 

dexametazón (systémový,

Interakcia so žiadnou zložkou

Eviplera sa nemá používať

s výnimkou jednorazovej dávky)

Eviplery sa neštudovala.

v kombinácii so systémovým

 

 

dexametazónom (s výnimkou

 

 

podania jednorazovej dávky),

 

 

pretože súbežné podávanie môže

 

 

spôsobiť významné, od dávky

 

 

závislé zníženie plazmatických

 

 

koncentrácií rilpivirínu (indukcia

 

 

enzýmov CYP3A). To môže viesť

 

 

k strate terapeutického účinku

 

 

Eviplery (pozri časť 4.3).

 

 

Najmä pri dlhodobom užívaní treba

 

 

zvážiť alternatívy.

INHIBÍTORY PROTÓNOVEJ PUMPY

 

omeprazol/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Eviplera sa nesmie používať

omeprazol (20 mg jedenkrát

omeprazol:

v kombinácii s inhibítormi

denne)/rilpivirín1

AUC: ↓ 14 %

protónovej pumpy, pretože súbežné

 

Cmin: Nevyhodnocované

podávanie môže spôsobiť

 

Cmax: ↓ 14 %

významné zníženie plazmatických

 

 

koncentrácií rilpivirínu (znížená

 

rilpivirín:

absorpcia, zvýšenie žalúdočnej pH).

lanzoprazol2

AUC: ↓ 40 %

To môže viesť k strate

rabeprazol2

Cmin: ↓ 33 %

terapeutického účinku Eviplery

pantoprazol2

Cmax: ↓ 40 %

(pozri časť 4.3).

ezomeprazol2

 

 

omeprazol/tenofovir-

Interakcia sa neštudovala.

 

dizoproxilfumarát

 

 

Liek podľa terapeutickej oblasti

 

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčania týkajúce sa

 

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Eviplerou

 

 

hodnôt AUC, Cmax, Cmin

 

ANTAGONISTY H2-RECEPTOROV

 

 

famotidín/emtricitabín

 

Interakcia sa neštudovala.

Kombinácia Eviplery

famotidín (jedna 40 mg dávka užitá

 

Rilpivirín:

a antagonistov H2-receptorov sa má

12 hodín pred

 

AUC: ↓ 9 %

používať s výnimočnou

rilpivirínom)/rilpivirín1

 

Cmin: Nevyhodnocované

opatrnosťou, pretože súbežné

 

 

Cmax: ↔

podávanie môže spôsobiť

cimetidín2

 

 

významné zníženie plazmatických

nizatidín2

 

 

koncentrácií rilpivirínu (znížená

ranitidín2

 

 

absorpcia, zvýšenie žalúdočnej pH).

famotidín (jedna 40 mg dávka užitá

 

rilpivirín:

Majú sa používať iba antagonisty

2 hodiny pred

 

AUC: ↓ 76 %

H2-receptorov, ktorých možno

rilpivirínom)/rilpivirín1

 

Cmin: Nevyhodnocované

dávkovať jedenkrát denne. Má sa

 

 

Cmax: ↓ 85 %

používať prísny rozvrh dávkovania

famotidín (jedna 40 mg dávka užitá

 

rilpivirín:

s užívaním antagonistov

4 hodiny po rilpiviríne)/rilpivirín1

 

AUC: ↑ 13 %

H2-receptorov najmenej 12 hodín

 

 

Cmin: Neaplikovateľné

pred alebo najmenej 4 hodiny po

 

 

Cmax: ↑ 21 %

užití Eviplery.

famotidín/tenofovir-

 

Interakcia sa neštudovala.

 

dizoproxilfumarát

 

 

 

ANTACIDÁ

 

 

Antacidá (napríklad hydroxid

 

Interakcia so žiadnou zložkou

Kombinácia Eviplery a antacíd sa

hlinitý alebo horečnatý, uhličitan

 

Eviplery sa neštudovala.

má používať opatrne, pretože

vápenatý)

 

 

súbežné podávanie môže spôsobiť

 

 

 

významné zníženie plazmatických

 

 

 

koncentrácií rilpivirínu (znížená

 

 

 

absorpcia, zvýšenie žalúdočnej pH).

 

 

 

Antacidá sa majú podávať iba

 

 

 

najmenej 2 hodiny pred alebo

 

 

 

najmenej 4 hodiny po užití

 

 

 

Eviplery.

NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ

 

 

metadón/emtricitabín

 

Interakcia sa neštudovala.

Pri začatí súbežného podávania

metadón (60 až 100 mg jedenkrát

 

R(-) metadón:

metadónu s Eviplerou nie sú

 

denne, individuálne prispôsobená

 

AUC: ↓ 16 %

potrebné žiadne úpravy dávky.

dávka)/rilpivirín

 

Cmin: ↓ 22 %

Odporúča sa však klinické

 

 

Cmax: ↓ 14 %

sledovanie, pretože u niektorých

 

 

 

pacientov môže byť potrebné

 

 

rilpivirín:

upraviť udržiavaciu liečbu

 

 

AUC: ↔*

metadónom.

 

 

Cmin: ↔*

 

 

 

Cmax: ↔*

 

 

 

*na základe historických kontrol

 

metadón/tenofovir-

 

metadón:

 

dizoproxilfumarát

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

tenofovir:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčania týkajúce sa

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Eviplerou

 

hodnôt AUC, Cmax, Cmin

 

ANALGETIKÁ

 

 

paracetamol/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Nie je potrebná žiadna úprava

paracetamol (500 mg jednorazová

paracetamol:

dávky.

dávka)/rilpivirín1

AUC: ↔

 

 

Cmin: Nevyhodnocované

 

 

Cmax: ↔

 

 

rilpivirín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑26 %

 

 

Cmax: ↔

 

paracetamol/tenofovir-

Interakcia sa neštudovala.

 

dizoproxilfumarát

 

 

PERORÁLNA ANTIKONCEPCIA

 

 

etinylestradiol/noretindron/

Interakcia sa neštudovala.

Úprava dávky nie je potrebná.

emtricitabín

 

 

etinylestradiol (0,035 mg jedenkrát

etinylestradiol:

 

denne)/rilpivirín

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

noretindron (1 mg jedenkrát

Cmax: ↑ 17 %

 

denne)/rilpivirín

 

 

noretindron: AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

rilpivirín:

AUC: ↔*

Cmin: ↔* Cmax: ↔*

*na základe historických kontrol

etinylestradiol/noretindron/ etinylestradiol: tenofovir-dizoproxilfumarát AUC: ↔

Cmax: ↔

 

tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

norgestimát/etinylestradiol/

norgestimát:

Úprava dávky nie je potrebná.

tenofovir-dizoproxilfumarát

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

etinylestradiol:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

ANTIARYTMIKÁ

 

 

digoxín/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Úprava dávky nie je potrebná.

digoxín/rilpivirín

digoxín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: Nevyhodnocované

 

 

Cmax: ↔

 

digoxín/tenofovir-dizoproxil-

Interakcia sa neštudovala.

 

fumarát

 

 

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčania týkajúce sa

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Eviplerou

 

hodnôt AUC, Cmax, Cmin

 

ANTIKOAGULANCIÁ

 

 

dabigatranetexilát

Interakcia so žiadnou zložkou

Riziko zvýšenia plazmatických

 

Eviplery sa neštudovala.

koncentrácií dabigatranu nemožno

 

 

vylúčiť (inhibícia intestinálneho

 

 

P-glykoproteínu).

 

 

Kombinácia Eviplery

 

 

a dabigatranetexilátu sa má

 

 

používať opatrne.

IMUNOSUPRESÍVA

 

 

takrolimus/tenofovir-

takrolimus:

Úprava dávky nie je potrebná.

dizoproxilfumarát/emtricitabín

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

emtricitabín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

ANTIDIABETIKÁ

 

 

metformín/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Úprava dávky nie je potrebná.

metformín (850 mg jednorazová

metformín:

 

dávka)/ rilpivirín

AUC: ↔

 

 

Cmin: Nevyhodnocované

 

 

Cmax: ↔

 

metformín/

Interakcia sa neštudovala.

 

tenofovir-dizoproxilfumarát

 

 

BYLINKOVÉ PRODUKTY

 

 

Ľubovník bodkovaný

Interakcia so žiadnou zložkou

Eviplera sa nesmie používať

(Hypericum perforatum)

Eviplery sa neštudovala.

v kombinácii s liekmi obsahujúcimi

 

 

Ľubovník bodkovaný, pretože

 

 

súbežné podávanie môže spôsobiť

 

 

významné zníženie plazmatických

 

 

koncentrácií rilpivirínu. To môže

 

 

viesť k strate terapeutického účinku

 

 

Eviplery (pozri časť 4.3).

INHIBÍTORY REDUKTÁZY HMG CO-A

 

atorvastatín/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Úprava dávky nie je potrebná.

atorvastatín (40 mg jedenkrát

atorvastatín:

 

denne)/rilpivirín1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 15 %

 

 

Cmax: ↑ 35 %

 

 

rilpivirín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9 %

 

atorvastatín/tenofovir-

Interakcia sa neštudovala.

 

dizoproxilfumarát

 

 

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčania týkajúce sa

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Eviplerou

 

hodnôt AUC, Cmax, Cmin

 

INHIBÍTORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5)

 

sildenafil/emtricitabín

Interakcia sa neštudovala.

Nie je potrebná žiadna úprava

sildenafil (50 mg jednorazová

sildenafil:

dávky.

dávka)/rilpivirín1

AUC: ↔

 

 

Cmin: Nevyhodnocované

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirín:

 

 

AUC: ↔

 

vardenafil2

Cmin: ↔

 

tadalafil2

Cmax: ↔

 

sildenafil/tenofovir-

Interakcia sa neštudovala.

 

dizoproxilfumarát

 

 

NC = nie je vypočítaný

1Táto štúdia interakcií sa uskutočnila s vyššou než odporúčanou dávkou rilpivirínhydrochloridu na vyhodnotenie maximálneho účinku na súbežne podávaný liek. Odporúčanie dávkovania platí pre odporúčanú dávku rilpivirínu 25 mg jedenkrát denne.

2 Toto sú lieky z rovnakej triedy, kde možno predpokladať podobné interakcie.

3Táto štúdia interakcií sa uskutočnila s vyššou než odporúčanou dávkou rilpivirínhydrochloridu na vyhodnotenie

maximálneho účinku na súbežne podávaný liek. 4 Predominantný cirkulujúci metabolit sofosbuviru.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Používanie Eviplery musí byť sprevádzané používaním účinnej antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Gravidita

Neexistujú žiadne adekvátne a dobre kontrolované štúdie s Eviplerou alebo jej zložkami u gravidných žien. Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití rilpivirínu u gravidných žien. Veľké množstvo údajov u gravidných žien (viac ako 1 000 ukončených gravidít) nepoukazujú na malformácie ani fetálnu/neonatálnu toxicitu spojenú s emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilom.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3) zložiek Eviplery.

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu Eviplery počas gravidity.

Dojčenie

Emtricitabín a tenofovir-dizoproxil sa vylučujú do materského mlieka. Nie je známe, či sa rilpivirín vylučuje do ľudského mlieka.

Nie sú dostatočné informácie o účinkoch všetkých zložiek Eviplery u novorodencov/dojčiat. Dojčenie sa má počas liečby Eviplerou ukončiť.

Odporúča sa, aby ženy infikované HIV za žiadnych okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV na dieťa.

Fertilita

O účinku Eviplery na plodnosť u ľudí nie sú k dispozícii žiadne údaje. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky emtricitabínu, rilpivirínhydrochloridu alebo tenofovir- dizoproxilfumarátu na fertilitu.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Eviplera nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti však musia byť informovaní, že počas liečby zložkami Eviplery boli hlásené únava, závraty a ospalosť (pozri časť 4.8). To sa má zvážiť pri vyhodnocovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá

a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Kombinácia emtricitabínu, rilpivirínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu sa skúmala v podobe jednotlivých zložiek u predtým neliečených pacientov (štúdie fázy III C209 a C215). Eviplera ako režim liečby s jednou tabletou (single-tablet regimen, STR) sa skúmala u pacientov s virologickou supresiou, ktorí prešli z režimu liečby obsahujúceho inhibítor proteázy posilnený ritonavirom (štúdia fázy III GS-US-264-0106) alebo efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát (štúdia fázy IIb GS-US-264-0111). U predtým neliečených pacientov boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami považovanými za možno alebo pravdepodobne súvisiacimi s rilpivirínhydrochloridom

a emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom nevoľnosť (9 %), závraty (8 %), abnormálne sny (8 %), bolesť hlavy (6 %), hnačka (5 %) a nespavosť (5 %) (kombinované údaje z klinických štúdií fázy III C209 a C215, pozri časť 5.1). U pacientov s virologickou supresiou prechádzajúcich na Evipleru boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami považovanými za možno alebo pravdepodobne súvisiacimi s Eviplerou únava (3 %), hnačka (3 %), nevoľnosť (2 %) a nespavosť (2 %) (48-týždňové údaje zo štúdie fázy III GS-US-264-0106). Bezpečnostný profil emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu v týchto štúdiách bol v súlade s predchádzajúcimi skúsenosťami

s týmito látkami, keď bola každá z nich podávaná s inými antiretrovírusovými látkami.

U pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát boli hlásené zriedkavé prípady poškodenia obličiek, renálneho zlyhania a menej časté prípady proximálnej renálnej tubulopatie (vrátane Fanconiho syndrómu), ktoré niekedy viedli k abnormalitám kostí (občas prispievajúcim

k zlomeninám). U pacientov dostávajúcich Evipleru sa odporúča sledovanie renálnej funkcie (pozri časť 4.4).

Ukončenie liečby Eviplerou u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV môže byť spojené s ťažkými akútnymi exacerbáciami hepatitídy (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov

Nežiaduce účinky z klinických štúdií a postmarketingových skúseností považované za prinajmenšom možno súvisiace s liečbou so zložkami Eviplery sú zoradené podľa tried orgánových systémov

a frekvencie v tabuľke 2 nižšie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) alebo zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabuľka 2: Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov Eviplery a jej jednotlivých zložiek založený na skúsenostiach z klinických štúdii a na postmarketingovýchskúsenostiach.

Frekvencia

Nežiaduce účinky

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté:

neutropénia1, znížený počet lymfocytov2, znížený hemoglobín2, znížený počet trombocytov2

Menej časté:

anémia1,4

Poruchy imunitného systému

Časté:

alergická reakcia1

Menej časté:

syndróm imunitnej reaktivácie

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté:

zvýšený celkový cholesterol (nalačno)2, zvýšený cholesterol LDL (nalačno)2,

hypofosfatémia3, 5

 

 

Frekvencia

Nežiaduce účinky

Časté:

hypertriglyceridémia1, 2, hyperglykémia1, znížená chuť do jedla2

Menej časté:

hypokaliémia3, 5

Zriedkavé:

laktátová acidóza3

Psychické poruchy

 

Veľmi časté:

nespavosť1, 2

Časté:

depresia2, depresívna nálada2, poruchy spánku2, abnormálne sny1, 2

Poruchy nervového systému

Veľmi časté:

bolesť hlavy1, 2, 3, závraty1, 2, 3

Časté:

ospalosť2

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté:

zvýšená pankreatická amyláza2, vracanie1, 2, 3, hnačka1, 3, nevoľnosť1, 2, 3

 

zvýšená amyláza vrátane zvýšenej pankreatickej amylázy1, zvýšená sérová lipáza1, 2,

Časté:

bolesť brucha1, 2, 3, nepríjemný pocit v bruchu2, abdominálna distenzia3, dyspepsia1,

 

flatulencia3, sucho v ústach2

Menej časté:

pankreatitída3

Poruchy pečene a žlčových ciest

Veľmi časté:

zvýšené aminotransferázy (AST a/alebo ALT)1, 2, 3

Časté:

zvýšený bilirubín1, 2

Zriedkavé:

hepatitída3, steatóza pečene3

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté:

vyrážka1, 2, 3

Časté:

vezikulobulózna vyrážka1, pustulárna vyrážka1, žihľavka1, zmeny sfarbenia kože (zvýšená

pigmentácia)1, 4, makulopapulárna vyrážka1, svrbenie1

 

Zriedkavé:

angioedém1, 3, 6, závažné kožné reakcie so systémovými príznakmi7

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté:

zvýšená kreatínkináza1

Menej časté:

rabdomyolýza3, 5, svalová slabosť3, 5

Zriedkavé:

osteomalácia (prejavuje sa ako bolesť kostí a občas prispieva k zlomeninám)3, 5, 8, myopatia3, 5

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté:

proximálna renálna tubulopatia vrátane Fanconiho syndrómu3, zvýšený kreatinín3,

proteinúria3

 

Zriedkavé:

renálne zlyhanie (akútne a chronické)3, akútna tubulárna nekróza3, nefritída (vrátane akútnej

intersticiálnej nefritídy)3, 8, nefrogénny diabet insipidus3

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté:

asténia1, 3

Časté:bolesť1, únava2

1Nežiaduca reakcia identifikovaná pri emtricitabíne.

Nežiaduca reakcia identifikovaná pri hydrochloride rilpivirínu.

Nežiaduca reakcia identifikovaná pri tenofovir-dizoproxilfumaráte.

Pri podaní emtricitabínu pediatrickým pacientom sa často vyskytla anémia a veľmi často zmeny sfarbenia kože (zvýšená

 

pigmentácia) (Pozri časť 4.8 Pediatrická populácia).

Táto nežiaduca reakcia sa môže vyskytnúť ako dôsledok proximálnej renálnej tubulopatie. Bez jej výskytu sa nepovažuje

 

za kauzálne spojenú s tenofovir-dizoproxilfumarátom.

Toto bola zriedkavá nežiaduca reakcia pri tenofovir-dizoproxilfumaráte. Bola tiež identifikovaná počas sledovania po

 

uvedení lieku na trh ako nežiaduca reakcia pri emtricitabíne, ale nepozorovala sa v randomizovaných kontrolovaných

 

klinických štúdiách s dospelými s emtricitabínom ani v pediatrických HIV klinických štúdiách s emtricitabínom.

 

Kategória frekvencie menej časté bola stanovená zo štatistického výpočtu zakladajúceho sa na celkovom počte pacientov

 

vystavených emtricitabínu v týchto klinických štúdiách (n = 1 563).

Táto nežiaduca reakcia bola identifikovaná počas sledovania po uvedení Eviplery na trh (fixná kombinácia dávok), no

 

nepozorovala sa v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách s Eviplerou. Kategória frekvencie bola

stanovená zo štatistického výpočtu zakladajúceho sa na celkovom počte pacientov vystavených účinku Eviplery alebo všetkým jej zložiek v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách (n = 1,261). Pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich reakcií.

8Táto nežiaduca reakcia bola identifikovaná počas sledovania po uvedení tenofovir-dizoproxilfumarátu na trh, no nepozorovala sa v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách ani v rozšírenom programe dostupnosti tenofovir-dizoproxilfumarátu. Kategória frekvencie bola stanovená zo štatistického výpočtu zakladajúceho sa na celkovom počte pacientov vystavených účinku tenofovir-dizoproxilfumarátu v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách a rozšírenom programe dostupnosti (n = 7 319).

Laboratórne abnormality

Lipidy

V 96. týždni kombinovaných štúdií C209 a C215 fázy III u predtým neliečených pacientov bola v skupine s rilpivirínom priemerná zmena oproti začiatočným hodnotám celkového cholesterolu (nalačno) 5 mg/dl, cholesterolu HDL (nalačno) 4 mg/dl, cholesterolu LDL (nalačno) 1 mg/dl

a triglyceridov (nalačno) -7 mg/dl. V 48. týždni štúdie GS-US-264-0106 fázy III u pacientov

s virologickou supresiou prechádzajúcich na Evipleru z režimu liečby obsahujúcej inhibítor proteázy posilnený ritonavirom bola priemerná zmena oproti začiatočným hodnotám celkového cholesterolu (nalačno) –24 mg/dl, cholesterolu HDL (nalačno) –2 mg/dl, cholesterolu LDL (nalačno) –16 mg/dl a triglyceridov (nalačno) –64 mg/dl.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Poškodenie obličiek

Keďže Eviplera môže spôsobiť poškodenie obličiek, odporúča sa sledovanie renálnej funkcie (pozri časti 4.4 a 4.8 Súhrn bezpečnostného profilu). Proximálna renálna tubulopatia sa vo všeobecnosti vyriešila alebo zlepšila po ukončení podávania tenofovir-dizoproxilfumarátu. U niektorých pacientov sa však poklesy klírensu kreatinínu úplne nevyriešili napriek vysadeniu tenofovir-dizoproxilfumarátu. U pacientov ohrozených poškodenie obličiek (napríklad pacienti s východiskovými renálnymi rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo pacienti ktorým sú súbežne podávané nefrotoxické lieky) existuje zvýšené riziko výskytu neúplného obnovenia renálnej funkcie napriek vysadeniu tenofovir-dizoproxilfumarátu (pozri časť 4.4).

Interakcia s didanozínom

Súbežné podávanie Eviplery a didanozínu sa neodporúča, pretože má za následok 40-60 %-né zvýšenie systémovej expozície didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom (pozri časť 4.5). Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné.

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Syndróm imunitnej reaktivácie

U pacientov s ťažkou imunodeficienciou infikovaných HIV môže v čase zahájenia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Osteonekróza

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Závažné kožné reakcie

Po uvedení Eviplery na trh sa hlásili závažné kožné reakcie so systémovými príznakmi, ktoré zahŕňajú vyrážky sprevádzané horúčkou, pľuzgiere, zápal spojoviek, angioedém, zvýšené hodnoty testov funkcie pečene a/alebo eozínofíliu (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Pre deti mladšie ako 18 rokov nie sú k dispozícii dostatočné údaje o bezpečnosti. Neodporúča sa používať Evipleru u tejto populácie (pozri časť 4.2).

Po podaní emtricitabínu (jednej zo zložiek Eviplery) pediatrickým pacientom sa častejšie pozorovali nasledovné nežiaduce reakcie navyše k nežiaducim reakciám hlásených u dospelých: u pediatrických

pacientov bola častá anémia (9,5 %) a veľmi častá bola zmena sfarbenia kože (zvýšená pigmentácia) (31,8 %) (pozri časť 4.8 Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov).

Iné osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Eviplera sa neštudovala u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je viac pravdepodobné, že budú mať zníženú renálnu funkciu, preto treba pri liečbe starších pacientov Eviplerou postupovať opatrne (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením obličiek

Keďže tenofovir-dizoproxilfumarát môže spôsobiť renálnu toxicitu, u každého pacienta s poškodením obličiek liečeného Eviplerou sa odporúča dôkladné sledovanie renálnej funkcie (pozri časti 4.2, 4.4

a 5.2).

Pacienti súbežne infikovaní HIV/HBV alebo HCV

Profil nežiaducich účinkov emtricitabínu, rilpivirínhydrochloridu a tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV alebo HIV/HCV bol podobný, ako sa pozoroval

u pacientov infikovaných HIV bez súbežnej infekcie. Zvýšenie AST a ALT sa v tejto populácii pacientov predsa len vyskytlo podľa očakávania častejšie ako u bežnej populácie infikovaných HIV.

Exacerbácie hepatitídy po ukončení liečby

U pacientov infikovaných HIVa súbežne infikovaných HBV bola po ukončení liečby klinicky a laboratórne preukázaná hepatitída (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

V prípade predávkovania možno pozorovať zvýšené riziko nežiaducich reakcií Eviplery a jej jednotlivých zložiek.

Ak dôjde k predávkovaniu, pacient sa musí sledovať na symptómy toxicity (pozri časť 4.8) a v prípade potreby sa musí začať štandardná podporná liečba vrátane pozorovania klinického stavu pacienta

a sledovania životných funkcií a EKG (interval QT).

Neexistuje žiadna špecifická protilátka pri predávkovaní Eviplerou. Až do 30 % dávky emtricitabínu a približne 10 % dávky tenofoviru sa môže odstrániť hemodialýzou. Nie je známe, či sa emtricitabín alebo tenofovir môže odstrániť peritoneálnou dialýzou. Keďže rilpivirín sa vo vysokej miere viaže na proteíny, je nepravdepodobné, že by dialýza spôsobila významné odstránenie liečiva z tela.

Podanie aktívneho uhlia možno tiež použiť na pomoc pri vylučovaní neabsorbovaného rilpivirínhydrochloridu z tela.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotikum na systémové použitie; antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie. ATC kód: J05AR08.

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Emtricitabín je nukleozidový analóg cytidínu. Tenofovir-dizoproxilfumarát sa in vivo konvertuje na tenofovir, nukleozidomonofosfátový (nukleotidový) analóg adenozínmonofosfátu. Ako emtricitabín, tak aj tenofovir majú špecifickú aktivitu voči vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV-1 a HIV-2) a voči vírusu hepatitídy B.

Rilpivirín je a diarylpyrimidínový NNRTI HIV-1. Aktivita rilpivirínu je sprostredkovaná nekompetitívnou inhibíciou reverznej transkriptázy (RT) HIV-1.

Emtricitabín a tenofovir sa fosforylujú celulárnymi enzýmami na emtricitabíntrifosfát

a tenofovirdifosfát. In vitro štúdie ukázali, že ako emtricitabín, tak aj tenofovir sa môžu úplne fosforylovať, keď sa v bunkách kombinujú. Emtricitabíntrifosfát a tenofovirdifosfát kompetitívne inhibujú HIV-1 RT a spôsobujú prerušenie DNA reťazca.

Ako emtricitabíntrifosfát, tak aj tenofovirdifosfát sú slabé inhibítory DNA polymeráz u cicavcov

a in vitro a in vivo toxicita voči mitochondriám sa nepreukázala. Rilpivirín neinhibuje ľudské bunkové DNA polymérazy α, ß ani mitochondriálnu DNA polymérazu γ.

Antivírusová in vitro aktivita

Trojkombinácia emtricitabínu, rilpivirínu a tenofoviru vykazovala synergickú antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre.

Antivírusová aktivita emtricitabínu proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, bunkovej línii MAGI CCR5 a mononukleárnych bunkách periférnej krvi. Hodnoty 50 % efektívnej koncentrácie (EC50) emtricitabínu boli v rozsahu od

0,0013 do 0,64 µM.

Emtricitabín vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti HIV-1 podtypov A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,007 do 0,075 µM) a vykazoval kmeňovo špecifickú aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,007 do 1,5 µM).

V štúdiách kombinácií emtricitabínu s NRTI (abakavir, didanozín, lamivudín, stavudín, tenofovir a zidovudín), s NNRTI (delavirdín, efavirenz, nevirapín a rilpivirín) a s PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavir a saquinavir) sa pozorovali aditívne až synergické účinky.

Rilpivirín vykazoval aktivitu proti laboratórnym kmeňom divokého typu HIV-1 v akútne infikovanej T-bunkovej línii s mediánom hodnoty EC50 pre HIV-1/IIIB na úrovni 0,73 nM (0,27 ng/ml). Aj keď rilpivirín vykazoval obmedzenú aktivitu in vitro proti vírusu HIV-2 s hodnotami EC50 v rozsahu od 2 510 do 10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml), liečba infekcie vírusom HIV-2 pomocou rilpivirínhydrochloridu sa neodporúča, keďže chýbajú klinické údaje.

Rilpivirín tiež vykazoval antivírusovú aktivitu proti širokému spektru primárnych izolátov HIV-1 skupiny M (podtypy A, B, C, D, F, G, H) s hodnotami EC50 v rozsahu od 0,07 do 1,01 nM (0,03 až 0,37 ng/ml) a primárnych izolátov skupiny O s hodnotami EC50 v rozsahu od 2,88 do 8,45 nM (1,06 až 3,10 ng/ml).

Antivírusová aktivita tenofoviru proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, primárnych monocytových/makrofágových bunkách

a v lymfocytoch periférnej krvi. Hodnoty EC50 tenofoviru boli v rozsahu od 0,04 do 8,5 µM.

Tenofovir vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti HIV-1 podtypov A, B, C, D, E, F, G a O (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,5 do 2,2 µM) a kmeňovo špecifickú aktivitu proti vírusu HIV-2 (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 1,6 µM do 5,5 µM).

V štúdiách kombinácií tenofoviru s NRTI (abakavir, didanozín, emtricitabín, lamivudín, stavudín a zidovudín), s NNRTI (delavirdín, efavirenz, nevirapín a rilpivirín) a s PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir a saquinavir) sa pozorovali aditívne až synergické účinky.

Rezistencia

Po zvážení všetkých dostupných in vitro údajov a údajov získaných u predtým neliečených pacientov môžu aktivitu Eviplery ovplyvniť nasledujúce mutácie reverznej transkriptázy HIV-1 spojené

s rezistenciou, ak sú prítomné na začiatku liečby: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L a kombinácia L100I a K103N.

Nemožno vylúčiť negatívny vplyv mutácií NNRTI iných než tie, ktoré sú uvedené vyššie (napríklad mutácie K103N alebo L100I ako jednotlivé mutácie), pretože sa to neskúmalo in vivo u dostatočného počtu pacientov.

Tak ako v prípade iných antiretrovírusových liekov, aj používanie Eviplery má byť usmerňované testovaním rezistencie a/alebo údajmi o rezistencii v anamnéze (pozri časť 4.4).

V bunkovej kultúre

In vitro a u niektorých HIV-1 infikovaných pacientov sa pozorovala rezistencia voči emtricitabínu alebo tenofoviru spôsobená vznikom substitúcie M184V alebo M184I v RT s emtricitabínom alebo substitúcie K65R v RT s tenofovirom. Okrem toho bola tenofovirom selektovaná substitúcia K70E v reverznej transkriptáze HIV-1 a má za následok nízkoúrovňovú zníženú citlivosť voči abakaviru, emtricitabínu, tenofoviru a lamivudínu. Neidentifikovali sa žiadne iné cesty vzniku rezistencie voči emtricitabínu alebo tenofoviru. Vírusy rezistentné voči emtricitabínu s M184V/I mutáciou boli

skrížene rezistentné voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči didanozínu, stavudínu, tenofoviru, zalcitabínu a zidovudínu. K65R mutácia sa môže tiež selektovať abakavirom alebo didanozínom a má za následok zníženú citlivosť voči týmto látkam a voči lamivudínu, emtricitabínu a tenofoviru.

U pacientov s HIV-1 prechovávajúcim K65R mutáciu sa má vyhnúť užívaniu tenofovir- dizoproxilfumarátu. Zmutované HIV-1 K65R, M184V a K65R+M184V zostávajú úplne citlivé voči rilpivirínu.

V bunkovej kultúre boli vybrané kmene rezistentné voči rilpivirínu počínajúc divokým typom HIV-1 rôznych pôvodov a podtypov, ako aj HIV-1 rezistentný voči NNRTI. Najčastejšie pozorované vzniknuté mutácie spojené s rezistenciou zahŕňali L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I.

U predtým neliečených pacientov infikovaných HIV-1

Pre analýzy rezistencie sa použila širšia definícia virologického zlyhania než v prípade primárnej analýzy účinnosti. V kumulatívnej analýze rezistencie kombinovaných údajov z 96. týždňa pacientov dostávajúcich rilpivirín v kombinácii s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom sa u pacientov v skupine s rilpivirínom pozorovalo vyššie riziko virologického zlyhania počas prvých 48 týždňov týchto klinických štúdií (11,5 % v skupine s rilpivirínom a 4,2 % v skupine s efavirenzom), zatiaľ čo pri analýze údajov od 48. týždňa do 96. týždňa sa pozorovali nízke miery výskytu virologických zlyhaní, ktoré boli podobné medzi oboma skupinami (15 pacientov alebo 2,7 % v skupine

s rilpivirínom a 14 pacientov alebo 2,6 % v skupine s efavirenzom). Z týchto virologických zlyhaní sa 5/15 (rilpivirín) a 5/14 (efavirenz) vyskytlo u pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou

≤ 100 000 kópií/ml.

V kombinovanej analýze rezistencie v 96. týždni u pacientov dostávajúcich emtricitabín/tenofovir- dizoproxilfumarát + rilpivirínhydrochlorid v klinických štúdiách fázy III C209 a C215 došlo u 78 pacientov k virologickému zlyhaniu, pričom informácie o genotypovej rezistencii boli k dispozícii pre 71 z týchto pacientov. V tejto analýze boli mutácie spojené s rezistenciou voči NNRTI, ktoré vznikli najčastejšie u týchto pacientov, nasledujúce: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Najčastejšie mutácie boli pri analýzach v 48. týždni a 96. týždni rovnaké. V týchto štúdiách prítomnosť mutácií V90I a V189I na začiatku liečby neovplyvnila odpoveď. Počas liečby rilpivirínom

vznikla najčastejšie substitúcia E138K, často v kombinácii so substitúciou M184I. U 52 % pacientov s virologickým zlyhaním v skupine s rilpivirínom vznikli súbežné NNRTI a NRTI mutácie. Mutácie spojené s rezistenciou voči NRTI, ktoré vznikli počas liečby u 3 alebo viacerých pacientov, boli nasledujúce: K65R, K70E, M184V/I a K219E.

Substitúcie spojené s rezistenciou a/alebo fenotypová rezistencia na rilpivirín vznikli v skupine s rilpivirínom do 96. týždňa u menšieho počtu pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou

≤ 100 000 kópií/ml (7/288) než u pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 kópií/ml (30/262). Spomedzi pacientov, u ktorých vznikla rezistencia na rilpivirín, mali 4/7 pacientov

so začiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a 28/30 pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 kópií/ml skríženú rezistenciu voči iným NNRTI.

U pacientov s virologickou supresiou infikovaných HIV-1

Štúdia GS-US-264-0106: Zo 469 pacientov liečených Eviplerou [317 pacientov, ktorí prešli na Evipleru na začiatku štúdie (skupina s Eviplerou) a 152 pacientov, ktorí na ňu prešli v 24. týždni (skupina s oneskorenou zmenou liečby)] sa analyzoval vznik rezistencie u celkom 7 pacientov, pričom pre všetkých boli k dispozícii genotypové a fenotypové údaje. Do 24. týždňa sa u dvoch pacientov, ktorí prešli na Evipleru na začiatku štúdie (2 z 317 pacientov; 0,6 %) a jedného pacienta, ktorý pokračoval vo svojom režime liečby na báze inhibítora proteázy posilneného ritonavirom [skupina pokračujúca v základnom režime liečby (Stayed on Baseline Regimen, SBR)] (1 zo 159 pacientov; 0,6 %) rozvinula genotypová a/alebo fenotypová rezistencia voči skúšaným liekom. Po 24. týždni vznikla do 48. týždňa rezistencia na HIV-1 u ďalších 2 pacientov v skupine s Eviplerou (celkovo 4 zo 469 pacientov; 0,9 %). U ostatných 3 pacientov liečených Eviplerou nevznikla počas liečby rezistencia.

Najčastejšie vzniknutými rezistenčnými mutáciami u pacientov liečených Eviplerou boli M184V/I a E138K v reverznej transkriptáze. Všetci pacienti zostali citliví voči tenofoviru. Z 24 pacientov

liečených Eviplerou, v ktorých HIV-1 sa vyskytovala na začiatku liečby substitúcia K103N súvisiaca s NNRTI, si 17 z 18 pacientov v skupine s Eviplerou a 5 zo 6 pacientov v skupine SBR udržalo virologickú supresiu po prechode na Evipleru počas 48 týždňov a 24 týždňov liečby, v uvedenom poradí. U jedného pacienta, u ktorého sa vyskytovala substitúcia K103N na začiatku liečby, došlo do 48. týždňa k virologickému zlyhaniu so vznikom ďalšej rezistencie.

Štúdia GS-US-264-0111: U 2 pacientov s virologickým zlyhaním spomedzi pacientov, ktorí prešli na Evipleru z efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu (0 zo 49 pacientov), nevznikla do 48. týždňa žiadna rezistencia.

Skrížená rezistencia

Nebola preukázaná žiadna významná skrížená rezistencia medzi variantmi HIV-1 rezistentnými voči rilpivirínu a emtricitabínom alebo tenofovirom alebo medzi variantmi rezistentnými voči emtricitabínu alebo tenofoviru a rilpivirínom.

V bunkovej kultúre

Emtricitabín

Vírusy rezistentné voči emtricitabínu so substitúciou M184V/I boli skrížene rezistentné voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči didanozínu, stavudínu, tenofoviru a zidovudínu.

Vírusy prechovávajúce substitúcie vykazujúce zníženú citlivosť na stavudín a zidovudín - mutácie spojené s tymidínovými analógmi (thymidine analogue associated mutations, TAMs) - (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E), alebo na didanozín (L74V) zostali citlivé voči emtricitabínu. HIV-1 obsahujúci substitúciu K103N alebo iné substitúcie spojené s rezistenciou voči rilpivirínu

a iným NNRTI bol citlivý voči emtricitabín.

Rilpivirínhydrochlorid

V teste so 67 rekombinantnými laboratórnymi kmeňmi HIV-1 s jednou mutáciou spojenou

s rezistenciou na pozíciách RT, predstavujúcou rezistenciu voči NNRTI, vrátane najčastejšie sa

vyskytujúcich mutácií K103N a Y181C, vykazoval rilpivirín antivírusovú aktivitu voči 64 (96 %)

z týchto kmeňov. Mutácie spojené s jednou rezistenciou predstavujúce stratu citlivosti voči rilpivirínu boli: K101P a Y181V/I. Samotná substitúcia K103N nespôsobila zníženú citlivosť voči rilpivirínu, ale kombinácia K103N a L100I mala za následok 7-násobné zníženie citlivosti voči rilpivirínu. V inej štúdii mala substitúcia Y188L za následok 9-násobné zníženie citlivosti voči rilpivirínu v prípade klinických izolátov a 6-násobné zníženie citlivosti voči rilpivirínu v prípade rozlične špecifických mutácií.

Tenofovir-dizoproxilfumarát

Substitúcie K65R aj K70E majú za následok zníženú citlivosť voči abakaviru, didanozínu, lamivudínu, emtricitabínu a tenofoviru, ale zachovávajú si citlivosť voči zidovudínu.

Pacienti s HIV-1, u ktorých sa exprimovali tri alebo viac TAM, ktoré zahŕňali buď M41L alebo L210W substitúciu reverznej transkriptázy, vykazovali zníženú odpoveď na tenofovir- dizoproxilfumarát.

Virologická odpoveď na tenofovir-dizoproxilfumarát nebola znížená u pacientov s HIV-1, ktorí exprimovali substitúciu M184V spojenú s rezistenciou voči abakaviru/emtricitabínu/lamivudínu.

HIV-1 rezistentné voči NNRTI prechovávajúce substitúcie K103N, Y181C alebo substitúciu spojenú s rilpivirínom boli citlivé voči tenofoviru.

U predtým neliečených pacientov

Výsledky testovania rezistencie vrátane skríženej rezistencie voči iným NNRTI u pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid v kombinácii s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom v štúdiách fázy III (kombinované údaje z klinických štúdií C209 a C215) s výskytom virologického zlyhania sú uvedené v tabuľke 3 nižšie.

Tabuľka 3: Výsledky testovania fenotypovej rezistencie a skríženej rezistencie zo štúdií C209 a C215 (kombinované údaje) pre pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid

v kombinácii s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom v 96. týždni (na základe analýzy rezistencie)

 

U pacientov

U pacientov

U pacientov

 

s dostupnými

so začiatočnou

so začiatočnou vírusovou

 

fenotypovými

vírusovou záťažou

záťažou

 

údajmi (n = 66)

≤ 100 000 kópií/ml

> 100 000 kópií/ml

 

 

(n = 22)

(n = 44)

Rezistencia na rilpivirín1

31/66

4/22

27/44

Skrížená rezistencia2 na

 

 

 

etravirín

28/31

25/27

efavirenz

27/31

24/27

nevirapín

13/31

12/27

Rezistencia na

40/66

9/22

31/44

emtricitabín/lamivudín

 

 

 

(M184I/V)

 

 

 

Rezistencia na tenofovir

2/66

0/22

2/44

(K65R)

 

 

 

1Fenotypová rezistencia na rilpivirín (> 3,7-násobná zmena v porovnaní s kontrolným prípravkom).

2 Fenotypová rezistencia (Antivirogram).

U pacientov s virologickou supresiou infikovaných HIV-1

V štúdii GS-US-264-0106 mali 4 zo 469 pacientov, ktorí prešli z režimu liečby na báze inhibítora proteázy posilneného ritonavirom na Evipleru, HIV-1 so zníženou citlivosťou na najmenej jednu zložku Eviplery do 48. týždňa. V 4 prípadoch sa pozorovala novovzniknutá rezistencia voči emtricitabínu/lamivudínu a v 2 prípadoch tiež voči rilpivirínu, s následnou skríženou rezistenciou voči efavirenzu (2/2), nevirapínu (2/2) a etravirínu (1/2).

Účinky na EKG

Účinok rilpivirínhydrochloridu pri odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne na interval QTcF sa vyhodnocoval v randomizovanej, placebom a aktívne (moxifloxacín 400 mg jedenkrát denne) kontrolovanej skríženej štúdii u 60 zdravých dospelých, s 13 meraniami počas 24 hodín v ustálenom stave. Rilpivirínhydrochlorid v odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne nie je spojený s klinicky významným účinkom na QTc.

Keď sa supraterapeutické dávky 75 mg rilpivirínhydrochloridu jedenkrát denne a 300 mg rilpivirínhydrochloridu jedenkrát denne študovali u zdravých dospelých, maximálne priemerné časovo prispôsobené (95 % horná hranica spoľahlivosti) rozdiely v intervale QTcF oproti placebu po úprave podľa začiatočných hodnôt boli 10,7 (15,3) a 23,3 (28,4) ms, v uvedenom poradí. Ustálené podávanie rilpivirínhydrochloridu v dávkach 75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne malo za následok priemernú hodnotu Cmax približne 2,6-násobne a 6,7-násobne vyššiu, v uvedenom poradí, než je priemerná ustálená hodnota Cmax pozorovaná pri odporúčanej dávke 25 mg rilpivirínhydrochloridu jedenkrát denne.

Klinické skúsenosti

Predtým neliečení pacienti infikovaní HIV-1

Účinnosť Eviplery je založená na analýzach 96 týždňových údajov z dvoch randomizovaných, dvojito slepých, kontrolovaných štúdií C209 a C215. Zaradení boli predtým antiretrovírusovo neliečení pacienti infikovaní HIV-1 (n = 1 368), ktorí mali plazmatické hodnoty ≥ 5 000 HIV-1 RNA kópií/ml a boli skríningovaní na citlivosť voči N(t)RTI a na neprítomnosť špecifických mutácií spojených

s rezistenciou voči NNRTI. Tieto štúdie sú stavané rovnako s výnimkou základného režimu liečby. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 do skupín dostávajúcich buď rilpivirínhydrochlorid v dávke 25 mg (n = 686) jedenkrát denne, alebo efavirenz v dávke 600 mg (n = 682) jedenkrát denne navyše k základnému režimu liečby. V štúdii C209 (n = 690) bol základným režimom liečby emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát. V štúdii C215 (n = 678) pozostával základný režim liečby z 2 N(t)RTI zvolených skúšajúcim: emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarátu (60 %, n = 406) alebo lamivudín/zidovudín (30 %, n = 204) alebo abakavir a lamivudín (10 %, n = 68).

V kombinovanej analýze štúdií C209 a C215 u pacientov, ktorí dostávali základný režim liečby emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom, boli vyvážené demografické a začiatočné charakteristiky medzi skupinami s rilpivirínom a efavirenzom. Tabuľka 4 zobrazuje vybrané demografické charakteristiky a začiatočné charakteristiky ochorenia. Medián plazmatickej HIV-1 RNA bol 5,0 a 5,0 log10 kópií/ml a medián počtu buniek CD4 bol 247 x 106 buniek/l

a 261 x 106 buniek/l u pacientov randomizovaných do skupiny s rilpivirínom a efavirenzom, v uvedenom poradí.

Tabuľka 4: Demografické a začiatočné charakteristiky predtým antiretrovírusovo neliečených dospelých pacientov infikovaných HIV-1 v štúdiách C209 a C215 (kombinované údaje pre všetkých pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid alebo efavirenz v kombinácii

s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom) v 96. týždni.

 

 

rilpivirín +

efavirenz +

 

 

emtricitabín/tenofovir-

emtricitabín/tenofovir-

 

 

dizoproxilfumarát

dizoproxilfumarát

 

 

n = 550

n = 546

demografické charakteristiky

 

 

medián veku (rozsah), v rokoch

 

36,0

36,0

 

 

(18-78)

(19-69)

pohlavie

 

 

 

muži

 

78 %

79 %

ženy

 

22 %

21 %

etnikum

 

 

 

belošské

 

64 %

61 %

černošské/afroamerické

 

25 %

23 %

ázijské

 

10 %

13 %

iné

 

1 %

1 %

nepovolené pýtať sa z dôvodu

 

1 %

1 %

miestnych predpisov

 

 

 

začiatočné charakteristiky ochorenia

 

 

 

medián začiatočnej hodnoty

 

5,0

5,0

plazmatickej HIV-1 RNA,

 

(2-7)

(3-7)

log10 kópií/ml (rozsah)

 

 

 

medián začiatočného počtu buniek

 

CD4+ (rozsah), x 106 buniek/l

 

(1-888)

(1-857)

percentuálny podiel pacientov so

 

7,7 %

8,1 %

súbežnou infekciou vírusom

 

 

 

hepatitídy B/C

 

 

 

Podskupinová analýza virologickej odpovede (< 50 HIV-1 RNA kópií/ml) v 48. aj 96. týždni

a virologického zlyhania podľa začiatočnej vírusovej záťaže (kombinované údaje z dvoch klinických štúdií fázy III, C209 a C215, pacientov dostávajúcich základný režim liečby emtricitabínom/tenofovir- dizoproxilfumarátom) je uvedená v tabuľke 5. Miera odpovedí (potvrdená nemerateľná vírusová záťaž < 50 kópií HIV-1 RNA/ml) v 96. týždni bola porovnateľná medzi skupinou s rilpivirínom a skupinou s efavirenzom. Miera výskytu virologických zlyhaní v 96. týždni bola vyššia v skupine s rilpivirínom než v skupine s efavirenzom, avšak väčšina virologických zlyhaní sa vyskytla počas prvých

48 týždňov liečby. Ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov v 96. týždni boli častejšie v skupine s efavirenzom v porovnaní so v skupinou s rilpivirínom.

Tabuľka 5: Virologické výsledky randomizovanej liečby v štúdiách C209 a C215 (kombinované údaje pre pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid alebo efavirenz v kombinácii

s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom) v 48. týždni (primárne) a v 96. týždni.

 

rilpivirín +

efavirenz +

rilpivirín +

efavirenz +

 

emtricitabín/

emtricitabín/

emtricitabín/

emtricitabín/

 

tenofovir-

tenofovir-

tenofovir-

tenofovir-

 

dizoproxilfumarát

dizoproxilfumarát

dizoproxilfumarát

dizoproxilfumarát

 

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

 

48. týždeň

96. týždeň

celková odpoveď

83,5 % (459/550)

82,4 % (450/546)

76,9 % (423/550)

77,3 % (422/546)

(< 50 HIV-1 RNA

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

 

 

kópií/ml

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

podľa začiatočnej vírusovej záťaže (počet kópií/ml)

 

 

≤ 100 000

89,6 % (258/288)

84,8 % (217/256)

83,7 % (241/288)

80,8 % (206/255)

 

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

 

 

> 100 000

76,7 % (201/262)

80,3 % (233/290)

69,5 % (182/262)

74,2 % (216/291)

 

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

 

 

podľa začiatočného počtu buniek CD4 (x

106 buniek/l)

 

 

< 50

51,7 % (15/29)

79,3 % (23/29)

48,3 %

72,4 %

 

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

50-200

80,9 % (123/152)

80,7 % (109/135)

71,1 %

72,6 %

 

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

200-350

86,3 % (215/249)

82,3 % (205/249)

80,7 %

78,7 %

 

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1 % (106/119)

85,0 % (113/133)

84,0 %

80,5 %

 

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

bez odpovede

 

 

 

 

virologické

9,5 % (52/550)

4,2 % (23/546)

11,5 % (63/550)c

5,1 % (28/546)d

zlyhanie (všetci

 

 

 

 

pacienti)

 

 

 

 

podľa začiatočnej vírusovej záťaže (počet kópií/ml)

 

 

≤ 100 000

4,2 % (12/288)

2,3 % (6/256)

5,9 % (17/288)

2,4 % (6/255)

> 100 000

15,3 % (40/262)

5,9 % (17/290)

17,6 % (46/262)

7,6 % (22/291)

úmrtie

0,2 % (1/546)

0,7 % (4/546)

ukončenie liečby

2,2 % (12/550)

7,1 % (39/546)

3,6 % (20/550)

8,1 % (44/546)

kvôli nežiaducemu

 

 

 

 

účinku

 

 

 

 

ukončenie liečby

4,9 % (27/550)

6,0 % (33/546)

8 % (44/550)

8,8 % (48/546)

z iného dôvodu

 

 

 

 

ako nežiaduceho

 

 

 

 

účinkue

 

 

 

 

n = celkový počet pacientov v liečebnej skupine.

aITT TLOVR = čas do straty virologickej odpovede pre všetkých pacientov zaradených do šúdie (Intention to treat time loss of virologic response).

bRozdiel v miere odpovedí je 1 % (95 % interval spoľahlivosti –3 % až 6 %) použitím normálneho priblíženia.

cVyskytlo sa 17 nových virologických zlyhaní medzi primárnou analýzou v 48. týždni a 96. týždňom (6 pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a 11 pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou

> 100 000 kópií/ml). V primárnej analýze v 48. týždni boli prevedené aj zmeny klasifikácie, pričom najčastejšie došlo

k zmene klasifikácie z virologického zlyhania na ukončenie liečby z dôvodov iných ako nežiaduce účinky.

dVyskytlo sa 10 nových virologických zlyhaní medzi primárnou analýzou v 48. týždni a 96. týždňom (3 pacienti so začiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a 7 pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou

> 100 000 kópií/ml). V primárnej analýze v 48. týždni boli prevedené aj zmeny klasifikácie, pričom najčastejšie došlo

k zmene klasifikácie z virologického zlyhania na ukončenie liečby z dôvodov iných ako nežiaduce účinky. e napríklad nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby, nesúlad, odvolanie súhlasu.

Bolo preukázané že emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát + rilpivirínhydrochlorid sú porovnateľné v schopnosti dosahovať hodnotu < 50 HIV-1 RNA kópií/ml v porovnaní s emtricitabínom/tenofovir- dizoproxilfumarátom + efavirenzom.

Priemerné zmeny v počte CD4 buniek oproti začiatočným hodnotám boli v 96. týždni pre pacientov dostávajúcich základný režim liečby emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom

+226 x 106 buniek/l a +222 x 106 buniek/l pre liečebné skupiny s rilpivirínom a efavirenzom, v uvedenom poradí.

V 96. týždni sa oproti 48. týždňu nepozorovali žiadne nové obrazy skríženej rezistencie. Výsledky testovania rezistencie v 96. týždni u pacientov s fenotypovou rezistenciou a virologickým zlyhaním definovanými protokolom štúdie sú uvedené v tabuľke 6:

Tabuľka 6: Výsledky testovania fenotypovej rezistencie zo štúdií C209 a C215 (kombinované údaje pre pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid alebo efavirenz v kombinácii

s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom) v 96. týždni (na základe analýzy resistancie).

 

rilpivirín +

efavirenz +

 

emtricitabín/tenofovir-

emtricitabín/tenofovir-

 

dizoproxilfumarát

dizoproxilfumarát

 

n = 550

n = 546

Rezistencia na

7,3 % (40/550)

0,9 % (5/546)

emtricitabín/lamivudín

 

 

Rezistencia na rilpivirín

5,6 % (31/550)

Rezistencia na efavirenz

5,1 % (28/550)

2,2 % (12/546)

U pacientov, u ktorých zlyhala liečba Eviplerou a u ktorých sa rozvinula rezistencia na Evipleru, sa vo všeobecnosti pozorovala skrížená rezistencia na iné schválené NNRTI (etravirín, efavirenz, nevirapín).

Pacienti s virologickou supresiou infikovaní HIV-1 Štúdia GS-US-264-0106

Účinnosť a bezpečnosť prechodu z inhibítora proteázy posilneného ritonavirom v kombinácii s dvomi NRTI na STR s Eviplerou sa vyhodnocovala v randomizovanej, otvorenej štúdii u dospelých infikovaných HIV-1 s virologickou supresiou. Pacienti museli podstupovať svoj prvý alebo druhý režim antiretrovírusovej liečby bez virologického zlyhania v anamnéze, nesmeli mať aktuálne ani

v anamnéze žiadnu rezistenciu voči niektorej z troch zložiek Eviplery a museli mať stabilnú supresiu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) po dobu najmenej 6 mesiacov pred skríningom. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 buď na prechod na Evipleru na začiatku štúdie (skupina s Eviplerou,

n = 317) alebo na pokračovanie v svojom základnom režime antiretrovírusovej liečby po dobu 24 týždňov (skupina SBR, n = 159) pred prechodom na Evipleru na ďalších 24 týždňov (skupina

s oneskorenou zmenou liečby, n = 152). Pacienti mali priemerný vek 42 rokov (rozsah 19 – 73), 88 % bolo mužov, 77 % bolo belochov, 17 % bolo černochov a 17 % bolo hispáncov/latinoameričanov. Priemerný začiatočný počet buniek CD4 bol 584 x 106 buniek/l (rozsah 42 – 1 484). Randomizácia bola rozvrstvená podľa používania tenofovir-dizoproxilfumarátu a/alebo lopinaviru/ritonaviru

v základnom režime liečby.

Výsledky 24-týždňovej liečby sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Výsledky randomizovanej liečby v štúdii GS-US-264-0106 v 24. týždnia

 

Skupina s Eviplerou

Skupina pokračujúca

 

n = 317

v základnom režime liečby

 

 

(SBR) n = 159

Virologický úspech po 24 týždňoch liečbyb

94 % (297/317)

90 % (143/159)

HIV-1 RNA < 50 kópií/ml

 

 

Virologické zlyhaniec

1 % (3/317)

5 % (8/159)

Bez virologických údajov počas obdobia

 

 

24. týždňa

 

 

Ukončenie užívania skúšaného lieku

2 % (6/317)

0 %

z dôvodu nežiaduceho účinku alebo

 

 

úmrtiad

 

 

Ukončenie užívania skúšaného lieku

3 % (11/317)

3 % (5/159)

z iných dôvodov a posledná dostupná

 

 

hodnota HIV-1 RNA < 50 kópií/mle

 

 

Chýbajúce údaje počas tohto obdobia pri

0 %

2 % (3/159)

užívaní skúšaného lieku

 

 

Medián zvýšenia CD4 zo začiatočnej hodnoty

+10

+22

(x 106 buniek/l)

 

 

aObdobie 24. týždňa je definované ako obdobie medzi 127. do 210. dňom (vrátane).

bSnapshot analýza.

cZahŕňa pacientov, ktorí mali HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v období 24. týždňa, pacientov, ktorí ukončili liečbu predčasne

z dôvodu nedostatku alebo straty účinnosti, pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než nežiaduceho účinku alebo úmrtia a v čase predčasného ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže ≥ 50 kópií/ml.

dZahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu nežiaduceho účinku alebo úmrtia v akomkoľvek čase od 1. dňa do obdobia 24. týždňa, ak to malo za následok chýbajúce virologické údaje o liečbe počas daného obdobia.

eZahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než nežiaduceho účinku, úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, strata kontaktu a pod.

Prechod na Evipleru bol porovnateľný ohľadne udržania HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s pacientmi, ktorí pokračovali v užívaní inhibítora proteázy posilneného ritonavirom v kombinácii s dvomi NRTI [rozdiel medzi liečbami (95 % IS): +3,8 % (–1,6 % až 9,1 %)].

Spomedzi pacientov v skupine SBR, ktorí pokračovali vo svojom základnom režime liečby po dobu 24 týždňov a potom prešli na Evipleru, malo po 24 týždňoch liečby Eviplerou 92 % (140/152) pacientov HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, čo bolo v súlade s 24-týždňovými výsledkami u pacientov, ktorí prešli na Evipleru na začiatku štúdie.

V 48. týždni malo 89 % (283/317) pacientov, ktorí boli randomizovaní na prechod na Evipleru na začiatku štúdie (Eviplera) HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, 3 % (8/317) sa považovali za virologické zlyhania (HIV RNA ≥ 50 kópií/ml) a pre 8 % (26/317) neboli pre obdobie 48. týždňa k dispozícii žiadne údaje. Z 26 pacientov bez dostupných údajov v období 48. týždňa prerušilo liečbu 7 pacientov z dôvodu nežiaduceho účinku alebo úmrtia, 16 pacientov z iných dôvodov a pre 3 pacientov chýbali údaje, ale pokračovali v liečbe skúšaným liekom. V analýze počas liečby bol medián zmeny počtu buniek CD4 v 48. týždni +17 x 106 buniek/l.

7/317 pacientov (2 %) v skupine s Eviplerou a 6/152 pacientov (4 %) v skupine s oneskorenou zmenou liečby natrvalo prerušilo liečbu skúšaným liekom z dôvodu nežiaducich účinkov vzniknutých počas liečby. V skupine SBR neukončil účasť v štúdii žiadny z pacientov z dôvodu nežiaduceho účinku vzniknutého počas liečby.

Štúdia GS-US-264-0111

Účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetické vlastnosti prechodu z STR

s efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom na STR s Eviplerou sa vyhodnocovali

v otvorenej štúdii u dospelých infikovaných HIV-1 s virologickou supresiou. Pacienti museli predtým dostávať iba efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil ako svoj prvý režim antiretrovírusovej liečby po dobu najmenej troch mesiacov a mať záujem o zmenu režimov liečby z dôvodu neznášanlivosti efavirenzu. Pacienti museli mať stabilnú supresiu po dobu najmenej 8 týždňov pred zaradením do

štúdie, nesmeli mať aktuálne ani v anamnéze žiadnu rezistenciu voči niektorej z troch zložiek Eviplery a museli mať pri skríningu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. Pacienti prešli z liečby efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom na Evipleru bez eliminačného obdobia. Spomedzi 49 pacientov, ktorí dostali najmenej jednu dávku Eviplery, si v 12. týždni a 24. týždni udržalo supresiu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) 100 % pacientov. V 48. týždni si udržalo supresiu 94 % (46/49) pacientov a 4 % (2/49) sa považovali za virologické zlyhania (HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml). Pre jedného pacienta (2 %) neboli k dispozícii údaje z obdobia 48. týždňa; liečba skúšaným liekom bola ukončená z dôvodu nedodržiavania protokolu (t. j. z iného dôvodu ako nežiaduceho účinku alebo úmrtia) a posledná dostupná hodnota HIV-1 RNA bola < 50 kópií/ml.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Eviplerou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe HIV-1 (informácie o použití

v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Bioekvivalencia jednej filmom obalenej tablety Eviplery s jednou tvrdou kapsulou emtricitabínu 200 mg, jednou filmom obalenou tabletou rilpivirínu (ako hydrochlorid) 25 mg a jednou filmom obalenou tabletou tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát) 245 mg sa stanovila po jednorazovom podaní sýtym, zdravým osobám. Po perorálnom podaní Eviplery s jedlom zdravým osobám sa emtricitabín rýchlo a rozsiahlo absorbuje s maximálnymi plazmatickými koncentráciami dosiahnutými do

2,5 hodiny po podaní dávky. Maximálne plazmatické koncentrácie tenofoviru sa pozorujú do 2 hodín a maximálne plazmatické koncentrácie rilpivirínu sa všeobecne dosahujú do 4-5 hodín. Po perorálnom podaní tenofovir-dizoproxilfumarátu pacientom infikovaným HIV sa tenofovir-dizoproxilfumarát rýchlo absorbuje a konvertuje na tenofovir. Absolútna biologická dostupnosť emtricitabínu z 200 mg tvrdých kapsúl bola stanovená na 93 %. Perorálna biologická dostupnosť tenofoviru z tabliet tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov nalačno bola približne 25 %. Absolútna biologická dostupnosť rilpivirínu nie je známa. Podanie Eviplery zdravým dospelým osobám s ľahkým jedlom (390 kcal) alebo štandardným jedlom (540 kcal) malo za následok zvýšené expozície rilpivirínu a tenofoviru v porovnaní so stavmi nalačno. Hodnoty Cmax a AUC rilpivirínu sa zvýšili o 34 % a 9 % (ľahké jedlo) a 26 % a 16 % (štandardné jedlo), v uvedenom poradí. Hodnoty Cmax a AUC tenofoviru sa zvýšili o 12 % a 28 % (ľahké jedlo) a 32 % a 38 % (štandardné jedlo), v uvedenom poradí. Expozície emtricitabínu neboli ovplyvnené jedlom. Eviplera sa musí podávať s jedlom, aby sa zabezpečila optimálna absorpcia (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Po intravenóznom podaní bol distribučný objem jednotlivých zložiek, emtricitabínu a tenofoviru, približne 1 400 ml/kg a 800 ml/kg, v uvedenom poradí. Po perorálnom podaní jednotlivých zložiek, emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu, sa emtricitabín a tenofovir distribuujú do celého tela. Väzba emtricitabínu na ľudské plazmatické proteíny in vitro bola < 4 % a nezávislá od koncentrácie pri rozmedzí 0,02 až 200 µg/ml. In vitro väzba rilpivirínu na ľudské plazmatické proteíny, hlavne na albumín, je približne 99,7 %. Väzba tenofoviru na plazmatické alebo sérové proteíny in vitro bola menej ako 0,7 % a 7,2 %, v uvedenom poradí, v rozmedzí koncentrácie tenofoviru 0,01 až 25 µg/ml.

Biotransformácia

Metabolizmus emtricitabínu je obmedzený. Biotransformácia emtricitabínu zahŕňa oxidáciu tiolovej skupiny na formu 3'-sulfoxid diastereomérov (približne 9 % dávky) a konjugáciu s kyselinou glukurónovou na formu 2'-O-glukuronidu (približne 4 % dávky). In vitro štúdie preukázali, že rilpivirínhydrochlorid prechádza najmä oxidačným metabolizmom sprostredkovaným systémom cytochrómu P450 (CYP)3A. In vitro štúdie preukázali, že ani tenofovir-dizoproxilfumarát, ani tenofovir nie sú substrátmi pre enzýmy CYP450. Ani emtricitabín a ani tenofovir neinhiboval in vitro

metabolizmus lieku sprostredkovaný niektorou z hlavných ľudských CYP450 izoforiem, zúčastňujúcich sa biotransformácie lieku. Emtricitabín taktiež neinhiboval uridín- 5'-difosfoglukuronyltransferázu, enzým zodpovedný za glukuronidáciu.

Eliminácia

Emtricitabín sa primárne vylučuje obličkami s kompletným výťažkom dávky získaným z moču (približne 86 %) a stolice (približne 14 %). Trinásť percent dávky emtricitabínu sa zistilo v moči vo forme troch metabolitov. Systémový klírens emtricitabínu je v priemere 307 ml/min. Eliminačný polčas emtricitabínu je po perorálnom podaní približne 10 hodín.

Konečný polčas eliminácie rilpivirínu je približne 45 hodín. Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 14C-rilpivirínu sa v priemere 85 % a 6,1 % z rádioaktivity zistilo v stolici a moči, v uvedenom poradí. V stolici tvoril nezmenený rilpivirín v priemere 25 % z podanej dávky. V moči sa zistili iba stopové množstvá nezmeneného rilpivirínu (< 1 % z dávky).

Tenofovir sa primárne vylučuje obličkami, ako filtráciou tak aj aktívnym tubulárnym transportným systémom (ľudský transportér organických aniónov 1 (human organic anion transporter 1, hOAT1)), pričom približne 70-80 % nezmenenej dávky sa po intravenóznom podaní vylúči do moču. Zrejmý klírens tenofoviru bol v priemere približne 307 ml/min. Renálny klírens, ktorý je v nadbytku hodnoty glomerulárnej filtrácie, sa odhaduje na približne 210 ml/min. To poukazuje na skutočnosť, že aktívna tubulárna sekrécia je dôležitou súčasťou eliminácie tenofoviru. Eliminačný polčas tenofoviru je po perorálnom podaní približne 12 až 18 hodín.

Staršie osoby

Populačná farmakokinetická analýza u pacientov infikovaných HIV preukázala, že farmakokinetické vlastnosti rilpivirínu sa nemenia v rámci vyhodnocovaného vekového rozsahu (18 až 78 rokov), pričom iba 2 pacienti boli vo veku 65 rokov alebo starší.

Pohlavie

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu a tenofoviru u pacientov a pacientiek sú podobné. Pre rilpivirín sa nepozorovali žiadne významné rozdiely farmakokinetických vlastností medzi mužmi a ženami.

Etnikum

Nezistili sa žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku etnického pôvodu.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu u dojčiat, detí a dospievajúcich (vo veku od 4 mesiacov do 18 rokov) boli vo všeobecnosti podobné tým, aké sa zistili u dospelých. Farmakokinetické vlastnosti rilpivirínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu u detí a dospievajúcich sú predmetom štúdie. Odporúčania pre dávkovanie pre pediatrických pacientov nemožno stanoviť z dôvodu nedostatočných údajov (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Obmedzené údaje z klinických štúdií podporujú podávanie Eviplery jedenkrát denne pacientom s ľahkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50-80 ml/min). Avšak údaje o dlhodobej

bezpečnosti pre emtricitabínové a tenofovir-dizoproxilfumarátové zložky Eviplery neboli vyhodnotené u pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek. Preto sa má u pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek Eviplera použiť iba v prípade, keď sa potenciálny prínosy liečby považuje za prevyšujúce jej potenciálne riziko (pozri časti 4.2 a 4.4).

Eviplera sa neodporúča pre pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min). Pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek sa vyžaduje úprava dávkovacieho intervalu emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu, ktorá sa nedá dosiahnuť kombinovanou tabletou (pozri časti 4.2 a 4.4).

Farmakokinetické parametre u HIV neinfikovaných pacientov s rozdielnymi stupňami poruchy funkcie obličiek sa stanovili hlavne po jednorazovom podaní dávok emtricitabínu 200 mg alebo tenofovir-dizoproxilu 245 mg. Stupeň poruchy funkcie obličiek sa definoval podľa začiatočného klírensu kreatinínu (CrCl) (normálna renálna funkcia je pri CrCl > 80 ml/min; ľahká porucha funkcie pri CrCl = 50-79 ml/min; stredne ťažká porucha funkcie pri CrCl = 30-49 ml/min a ťažká porucha funkcie pri CrCl = 10-29 ml/min).

Priemerná (koeficient odchýlky v %) expozícia emtricitabínu sa zvýšila z 12 (25 %) µg•h/ml u pacientov s normálnou renálnou funkciou na 20 (6 %) µg•h/ml, 25 (23 %) µg•h/ml

a 34 (6 %) µg•h/ml u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek, v uvedenom poradí.

Priemerná (koeficient odchýlky v %) expozícia tenofoviru sa zvýšila z 2 185 (12 %) ng•h/ml u pacientov s normálnou renálnou funkciou na 3 064 (30 %) ng•h/ml, 6 009 (42 %) ng•h/ml

a 15 985 (45 %) ng•h/ml u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek, v uvedenom poradí.

U pacientov v poslednej fáze renálneho ochorenia (end-stage renal disease, ESRD), vyžadujúcich hemodialýzu, sa expozícia lieku medzi dialýzou podstatne zvýšila počas 72 hodín na 53 µg•h/ml (19 %) pre emtricitabín a počas 48 hodín na 42 857 ng•h/ml (29 %) pre tenofovir.

Na vyhodnotenie bezpečnosti, antivírusovej aktivity a farmakokinetických vlastností tenofovir- dizoproxilfumarátu v kombinácii s emtricitabínom sa uskutočnila malá klinická štúdia u pacientov infikovaných HIV s poruchou funkcie obličiek. V podskupine pacientov so začiatočným klírensom kreatinínu medzi 50 a 60 ml/min, dostávajúcich dávku jedenkrát denne bola expozícia tenofoviru 2-4-násobne zvýšená a došlo k zhoršeniu renálnej funkcie.

Farmakokinetické vlastnosti rilpivirínu sa neštudovali u pacientov s renálnou insuficienciou. Vylučovanie rilpivirínu obličkami je zanedbateľné. U pacientov s ťažkým poškodením obličiek alebo ESRD sa plazmatické koncentrácie môžu zvýšiť z dôvodu zmien absorpcie, distribúcie a/alebo metabolizmu lieku spôsobených renálnou dysfunkciou. Keďže rilpivirín sa vo vysokej miere viaže na plazmatické proteíny, je nepravdepodobné, že by sa významne odstránil hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou (pozri časť 4.9).

Porucha funkcie pečene

Nenavrhuje sa žiadna úprava dávky Eviplery, ale u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča opatrnosť. Eviplera sa neštudovala u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (skóre CPT C). Preto sa Eviplera neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu sa neštudovali pacientov s rozdielnymi stupňami hepatálnej insuficiencie.

Rilpivirínhydrochlorid sa primárne metabolizuje a vylučuje pečeňou. V štúdii porovnávajúcej 8 pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (skóre CPT A) s 8 prispôsobenými kontrolami

a 8 pacientov stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (skóre CPT B) s 8 prispôsobenými kontrolami bola expozícia rilpivirínom po viacerých dávkach o 47 % vyššia u pacientov s s ľahkou poruchou funkcie pečene a o 5 % vyššia u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Rilpivirín sa neštudoval u pacientov s ťažkým poškodením pečene (skóre CPT C) (pozri časť 4.2). Nemožno však vylúčiť, že expozícia farmakologicky aktívnemu, neviazanému rilpivirínu sa pri stredne ťažkej poruche funkcie pečene výrazne zvýši.

Jednorazová dávka 245 mg tenofovir-dizoproxilu bola podaná jedincom neinfikovaným HIV

s rozdielnymi stupňami poškodenia pečene definovanými podľa CPT klasifikácie. Farmakokinetické vlastnosti tenofoviru boli u osôb s poruchou funkcie pečene v podstate nezmenené, čo naznačuje, že u týchto osôb sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Priemerné (koeficient odchýlky v %) hodnoty tenofoviru Cmax a AUC0-∞ boli u zdravých osôb 223 (34,8 %) ng/ml a 2 050 (50,8 %) ng•h/ml,

v porovnaní s 289 (46,0 %) ng/ml a 2 310 (43,5 %) ng•h/ml u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a 305 (24,8 %) ng/ml a 2 740 (44,0 %) ng•h/ml u osôb s ťažkou poruchou funkcie pečene, v uvedenom poradí.

Súbežná infekcia vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C

U pacientov infikovaných HBV boli farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu vo všeobecnosti podobné tým u zdravých osôb a pacientov infikovaných HIV.

Populačná farmakokinetická analýza naznačila, že súbežná infekcia vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C nemala žiadny klinicky významný účinok na expozíciu rilpivirínu.

Prechod z režimu liečby na báze efavirenzu

Údaje o účinnosti zo štúdie GS-US-264-0111 (pozri časť 5.1) naznačujú, že krátke obdobie nižšej expozície rilpivirínu nemá žiadny vplyv na antivírusovú účinnosť Eviplery. Z dôvodu poklesu plazmatických hladín efavirenzu sa znížil induktívny účinok a začali sa normalizovať koncentrácie rilpivirínu. Počas obdobia poklesu plazmatických hladín efavirenzu a zvyšovania plazmatických hladín rilpivirínu po zmene liečby nemal žiadny z pacientov hladiny efavirenzu ani rilpivirínu nižšie ako ich príslušné hodnoty IC90 v rovnakom čase. Po prechode z režimu liečby obsahujúcej efavirenz sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje pre emtricitabín získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Predklinické údaje o rilpivirínhydrochloride získané na základe farmakologických štúdií bezpečnosti, liekovej dispozície, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. U hlodavcov sa pozorovala pečeňová toxicita súvisiaca

s indukciou pečeňových enzýmov. U psov sa zaznamenali účinky podobné cholestatickým účinkom.

Štúdie karcinogenity rilpivirínu vykonané na myšiach a potkanoch preukázali pre tieto druhy špecifický karcinogénny potenciál, ktorý sa však nepovažuje za významný pre ľudí.

Štúdie na zvieratách preukázali obmedzený prestup rilpivirínu cez placentu. Nie je známe, či dochádza k prestupu rilpivirínu cez placentu u gravidných žien. U potkanov a králikov sa nezaznamenala teratogenita rilpivirínu.

Predklinické údaje o tenofovir-dizoproxilfumaráte získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Nálezy zo štúdií toxicity po opakovanom podávaní u potkanov, psov a opíc pri expozíciách vyšších alebo rovnakých ako sú klinické expozície a s možným významom pre klinické použitie zahŕňali zmeny obličiek a kostí a pokles koncentrácie sérových fosfátov. Toxicita voči kostiam sa diagnostikovala ako osteomalácia (opice) a znížená BMD (potkany a psy).

V štúdiách genotoxicity a toxicity po opakovanom podávaní, trvajúcich jeden mesiac alebo kratšie, s použitím kombinácie emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu, nebola zistená žiadna exacerbácia toxikologických účinkov v porovnaní so štúdiami s jednotlivými zložkami.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Sodná soľ kroskarmelózy

Monohydrát laktózy

Magnéziumstearát

Mikrokryštalická celulóza

Polysorbát 20

Povidón

Hydrolyzát kukuričného škrobu

Filmový obal

Hypromelóza

Indigotín – hliníkový lak Monohydrát laktózy Polyetylénglykol Červený oxid železitý

Žlť oranžová FCF - hliníkový lak (E110) Oxid titaničitý

Triacetín

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom, s obsahom 30 filmom obalených tabliet a silikagélového vysúšadla.

K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia: škatule obsahujúce 1 fľašu s 30 filmom obalenými tabletami a škatule obsahujúce 90 (3 fľaše po 30 tabletách) filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Intl Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. November 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. Júl 2016

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis