Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Evoltra (clofarabine) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01BB06

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuEvoltra
Kód ATC klasifikácieL01BB06
Látkaclofarabine
VýrobcaGenzyme Europe B.V.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Evoltra 1 mg/ml infúzny koncentrát

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml koncentrátu obsahuje 1 mg klofarabínu.

Každá 20 ml injekčná liekovka obsahuje 20 mg klofarabínu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá 20 ml injekčná liekovka obsahuje 180 mg chloridu sodného.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Číry, prakticky bezfarebný roztok s pH 4,5 až 7,5 a s osmolaritou 270 až 310 mOsm/l.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Liečba akútnej lymfoblastovej leukémie (ALL) u pediatrických pacientov, ktorí relapsovali alebo sú refraktórni po podaní najmenej dvoch predchádzajúcich liečebných režimov, ak neexistuje žiadna iná možnosť liečby, od ktorej by bolo možné očakávať stabilnú odpoveď. Bezpečnosť a účinnosť sa hodnotila v štúdiách s pacientmi vo veku ≤ 21 rokov pri prvom diagnostikovaní (pozri časť 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu musí nariadiť a dohľad musí zabezpečovať lekár so skúsenosťami z liečby pacientov s akútnymi leukémiami.

Dávkovanie

Dospelá populácia (vrátane starších osôb)

V súčasnosti nie je k dispozícii dostatok údajov na stanovenie bezpečnosti a účinnosti klofarabínu u dospelých pacientov (pozri časť 5.2).

Deti a dospievajúci

Deti a dospievajúci (starší ako 1 rok)

Odporúčaná dávka pri monoterapii je 52 mg na 1 m2 plochy povrchu tela, podávaná intravenóznou infúziou v priebehu 2 hodín denne počas 5 po sebe nasledujúcich dní. Plocha povrchu tela sa musí vypočítať na základe aktuálnych hodnôt výšky a hmotnosti pacienta pred začiatkom cyklu. Liečebné cykly treba zopakovať vždy po 2 až 6 týždňoch (od začiatočného dňa predchádzajúceho cyklu) po

obnovení normálnej hematopoézy (t. j. ANC ≥ 0,75 × 109/l) a návrate k počiatočnej funkcii orgánov. U pacientov pociťujúcich závažné toxicity môže byť opodstatnené zníženie dávky o 25 % (pozri dolu). V súčasnosti existujú obmedzené skúsenosti s pacientmi, ktorí absolvovali viac ako 3 liečebné cykly (pozri časť 4.4).

Väčšina pacientov, ktorí reagujú na klofarabín, dosiahnu reakciu organizmu po 1 alebo 2 liečebných cykloch (pozri časť 5.1). Ošetrujúci lekár by preto mal zhodnotiť potenciálne prínosy a riziká spojené s pokračovaním liečby u pacientov, ktorí po 2 liečebných cykloch nevykazujú hematologické ani klinické zlepšenie (pozri časť 4.4).

Deti s hmotnosťou < 20 kg

Na pomoc pri redukcii symptómov úzkosti a podráždenosti treba zvážiť použitie infúzneho času

> 2 hodiny, a takisto na predchádzanie zbytočne vysokým maximálnym koncentráciám klofarabínu (pozri časť 5.2).

Deti mladšie ako 1 rok

Žiadne údaje o farmakokinetike, bezpečnosti či účinnosti klofarabínu u dojčiat nie sú k dispozícii. Bezpečné a účinné odporúčané dávkovanie pre pacientov (mladších ako 1 rok) bude z tohto dôvodu ešte potrebné stanoviť.

Zníženie dávky u pacientov, ktorí vykazujú hematologické toxicity

Ak sa ANC neobnoví do 6 týždňov od začiatku cyklu liečby, musí sa urobiť punkcia kostnej drene/biopsia na stanovenie možného refraktórneho ochorenia. Ak nie je evidentná perzistentná leukémia, po obnovení ANC na úroveň ≥ 0,75 × 109/l sa odporúča znížiť dávku nasledujúceho cyklu o 25 % oproti predchádzajúcej dávke. Ak by pacienti vykazovali ANC < 0,5 × 109/l dlhšie ako

4 týždne od začiatku posledného cyklu, odporúča sa znížiť dávku pre ďalší cyklus o 25 %.

Zníženie dávky u pacientov, ktorí vykazujú nehematologické toxicity Infekčné príhody

Ak sa u pacienta prejaví klinicky významná infekcia, liečbu klofarabínom možno prerušiť až dovtedy, kým infekcia nebude klinicky pod kontrolou. Vtedy možno znova pokračovať v liečbe s plnou dávkou. V prípade druhej klinicky významnej infekcie treba liečbu klofarabínom prerušiť až dovtedy, kým infekcia nebude klinicky pod kontrolou a znova ju nasadiť s dávkou zníženou o 25 %.

Neinfekčné príhody

Ak pacient trpí jednou alebo viacerými závažnými toxicitami (Všeobecné kritériá toxicity Národného onkologického inštitútu USA (NCI) (CTC) Stupeň 3, okrem nauzey a vracania), liečbu je potrebné odložiť dovtedy, kým sa toxicity vrátia na východiskové parametre alebo do bodu, kde už nie sú závažné a potenciálny prínos pokračovania v liečbe klofarabínom preváži nad rizikom takéhoto pokračovania. Vtedy sa odporúča podávať klofarabín s dávkou zníženou o 25 %.

Ak by pacient pociťoval rovnako závažnú toxicitu aj pri druhej príležitosti, liečbu je potrebné odložiť až dovtedy, kým sa toxicita vráti na pôvodné parametre alebo do momentu, keď už prestane byť závažná a potenciálny prínos z pokračovania v liečbe klofarabínom preváži nad rizikom takéhoto pokračovania. Vtedy sa odporúča podávať klofarabín s dávkou zníženou o ďalších 25 %.

U každého pacienta, ktorý pociťuje závažnú toxicitu pri treťom pokuse, závažnú toxicitu, ktorá neustúpi do 14 dní (okrem hore uvedených výnimiek) alebo život ohrozujúcu toxicitu alebo toxicitu spôsobujúcu trvalé následky (toxicita 4. stupňa podľa US NCI CTC), musí sa liečba klofarabínom ukončiť (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Obmedzené údaje, ktoré máme k dispozícii, svedčia o možnosti hromadenia klofarabínu u pacientov so zníženým klírensom kreatinínu (pozri časti 4.4 a 5.2). Kontraindikované je použitie klofarabínu u pacientov so závažnou insuficienciou obličiek (pozri časť 4.3), a u pacientov so slabou až miernou insuficienciou je potrebné postupovať opatrne (pozri časť 4.4).

Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – < 60 ml/min) vyžadujú zníženie dávky na polovicu (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkciou pečene

Neexistujú žiadne skúsenosti s pacientmi s poruchou funkciou pečene (bilirubín v sére ≥ 1,5 x ULN plus AST a ALT > 5 x ULN), pritom je pečeň potenciálny cieľový orgán z hľadiska toxicity. Z tohto dôvodu je klofarabín kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3) a u pacientov so slabo až mierne narušenou funkciou pečene je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Odporúčaná dávka sa podáva intravenóznou infúziou, hoci v prebiehajúcich klinických skúškach bola podávaná centrálnym venóznym katétrom. Evoltra sa nesmie zmiešať s inými liekmi ani súbežne podávať s inými liekmi použitím tej istej intravenóznej hadičky (pozri časť 6.2). Pokyny na nariedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Použitie u pacientov s ťažkou insuficienciou obličiek alebo závažným narušením funkcie pečene.

Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Evoltra je veľmi účinná antineoplastická látka s potenciálne významnými hematologickými a nehematologickými vedľajšími účinkami (pozri časť 4.8).

U pacientov liečených klofarabínom potrebné starostlivé monitorovanie nasledovných parametrov:

V pravidelných intervaloch sa musí sledovať komplexný krvný obraz a počty krvných doštičiek, častejšie u pacientov, ktorí trpia cytopéniou.

Funkcie obličiek a pečene pred začatím liečby, počas aktívnej liečby a po liečbe. Liečba klofarabínom sa musí okamžite ukončiť po zistení významného zvýšenia kreatinínu, pečeňových enzýmov a/alebo bilirubínu.

Stav dýchacieho traktu, krvný tlak, rovnováha tekutín a hmotnosť po celú dobu a okamžite po päťdennom období podávania klofarabínu.

Treba rátať s potlačením funkcie kostnej drene. Spravidla býva reverzibilné a zdá sa, že závisí od dávky. U pacientov liečených klofarabínom bola zaznamenaná závažná supresia kostnej drene vrátane neutropénie, anémie a trombocytopénie. Bolo hlásené krvácanie, vrátane mozgového, gastrointestinálneho a pľúcneho, ktoré môže byť fatálne. Väčšina prípadov súvisela s trombocytopéniou (pozri časť 4.8). Okrem toho má väčšina pacientov na začiatku liečby pri klinických štúdiách oslabenú hematológiu ako prejav leukémie. S ohľadom na predchádzajúcu zníženú imunitu týchto pacientov a dlhdobú neutropéniu, ktorá môže byť spôsobovaná klofarabínom, pacientom hrozí zvýšené riziko závažných oportúnnych infekcií vrátane sepsy s potenciálne letálnym priebehom. Pacientov je potrebné monitorovať na príznaky a symptómy infekcie a bezodkladne ich liečiť.

Popri liečbe klofarabínom bol hlásený výskyt enterokolitídy vrátane neutropenickej kolitídy, zápalu slepého čreva a kolitídy C. difficile. Táto sa vyskytovala častejšie do 30 dní od liečby a v podmienkach kombinovanej chemoterapie. Enterokolitída môže viesť ku komplikáciám ako nekróza, perforácia alebo sepsa a môže byť spojená s fatálnym následkom (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť kvôli znakom a príznakom enterokolitídy monitorovaní.

Hlásený bol tiež Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN), vrátane fatálnych prípadov (pozri časť 4.8). V prípade exfoliatívnej alebo pľuzgierovitej vyrážky, alebo v prípade podozrenia na SJS alebo TEN musí byť podávanie klofarabínu prerušené.

Podávanie klofarabínu vedie k rýchlemu zníženiu počtu periférnych leukemických buniek. Počas liečby klofarabínom sa pacienti musia sledovať a vyhodnocovať z hľadiska príznakov a symptómov syndrómu lýzy nádoru a uvoľňovania cytokínu (t.j. tachypnoe, tachykardia, hypotenzia, pľúcny edém), ktoré by sa mohli rozvinúť na syndróm systémovej zápalovej odpovede organizmu (SIRS), syndrómu presakovania vlásočníc a/alebo orgánovú dysfunkciu (pozri časť 4.8).

Treba zvážiť profylaktické podávanie allopurinolu, ak sa očakáva hyperurikémia (lýza nádoru).

Pacienti majú dostávať intravenózne tekutiny po celé 5. denné obdobie podávania klofarabínu na zníženie účinkov lýzy nádoru a iných príhod.

Používanie profylaktických steroidov (napr. 100 mg/m2 hydrokortizónu v prvý až tretí deň) môže byť prínosom pri prevencii symptómov alebo príznakov SIRS alebo presakovania vlásočníc.

Ak pacient vykazuje prvé príznaky alebo symptómy SIRS/syndrómu presakovania vlásočníc alebo závažnú orgánovú dysfunkciu, liečba klofarabínom sa musí okamžite prerušiť a musia byť zavedené vhodné podporné opatrenia. Liečbu klofarabínom treba prerušiť aj v prípade, ak sa u pacienta vyvinie hypotenzia z akéhokoľvek dôvodu počas 5 dní podávania. Ďalšiu liečbu klofarabínom, vo všeobecnosti so zníženou dávkou, možno zvážiť potom, ako sa pacienti stabilizujú a orgánová funkcia sa vráti do východiskového stavu.

Väčšina pacientov, ktorí reagujú na klofarabín, dosiahnu reakciu organizmu po 1 alebo 2 liečebných cykloch (pozri časť 5.1). Ošetrujúci lekár by preto mal zhodnotiť potenciálne prínosy a riziká spojené s pokračovaním liečby u pacientov, ktorí po 2 liečebných cykloch nevykazujú hematologické ani klinické zlepšenie.

Pacienti so srdcovým ochorením a pacienti užívajúci lieky, ktoré ovplyvňujú krvný tlak alebo funkciu srdca, musia byť počas liečby klofarabínom starostlivo monitorovaní (pozri časti 4.5 a 4.8).

Neexistujú skúsenosti vo forme klinických štúdií u pediatrických pacientov s insuficienciou obličiek (definovanou v klinických štúdiách ako kreatinín v sére ≥ 2 x ULN pre daný vek) a klofarabín sa vylučuje prevažne cez obličky. Z tohto dôvodu sa klofarabín musí používať so zvýšenou obozretnosťou u pacientov so slabou až miernou insuficienciou obličiek (pozri časti 4.2 a 4.3). V súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné údaje o farmakokinetike klofarabínu u pediatrických pacientov so zníženým klírensom kreatinínu. Obmedzené údaje, ktoré máme k dispozícii, však nasvedčujú na možnosť hromadenia klofarabínu u pacientov so zníženým klírensom kreatinínu (pozri časti 4.2 a 5.2). Predovšetkým počas päťdňového obdobia podávania klofarabínu sa treba vystríhať súbežného používania liekov, s ktorými sa spája obličková toxicita a liekov, ktoré sa vylučujú sekréciou v tubuloch, ako sú NSAID, amfotericín B, mototrexát, aminozidy, organoplatiny, foscarnet, pentamidiín, cyklosporín, tacrolimus, acyklovír a valnganciklovír; prednosť treba dávať liekom, ktoré nie sú nefrotoxické (pozri časti 4.5 a 4.8). Ako dôsledok infekcií, sepsy a syndrómu lýzy tumoru (pozri časť 4.8) bolo pozorované zlyhanie obličiek alebo akútne zlyhanie obličiek. Pacienti majú byť sledovaní kvôli toxicite obličiek a, ak je to potrebné, klofarabín sa má vysadiť.

Pri užívaní klofarabínu v kombinácii bola zaznamenaná zvýšená frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií, najmä infekcie, myelosupresie (neutropénia) a hepatotoxicity. V tejto súvislosti, keď sa klofarabín používa v kombinovaných režimoch, majú byť pacienti starostlivo monitorovaní.

Pacienti dostávajúci klofarabín môžu trpieť vracaním a hnačkami; preto by mali byť poučení o vhodných opatreniach proti dehydratácii. Pacienti by mali byť poučení, že majú vyhľadať pomoc lekára ak pocítia symptómy závratu, záchvaty mdloby alebo zníženie výdaja moču.

Treba zvážiť profylaktické použitie antiemetických liekov.

Neexistujú žiadne skúsenosti s pacientmi s narušenou funkciou pečene (bilirubín v sére ≥ 1,5 x ULN plus AST a ALT > 5 ULN), pritom je pečeň potenciálny cieľový orgán z hľadiska toxicity. Z tohto dôvodu sa klofarabín musí používať so zvýšenou obozretnosťou u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.3). Vždy ak to je možné sa treba vystríhať súbežného používania liekov, s ktorými sa spája hepatická toxicita (pozri časti 4.5 a 4.8). Ak pacient trpí hematologickou toxicitou neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l) trvajúcou ≥ 4 týždne, dávka v nasledujúcom cykle má byť znížená o 25 %.

U každého pacienta, ktorý pociťuje závažnú nehematologickú toxicitu (toxicita 3. stupňa podľa US NCI CTC) pri treťom pokuse, život ohrozujúcu toxicitu, ktorá neustúpi do 14 dní (okrem nauzey alebo vracania) alebo život ohrozujúcu neinfekčnú nehematologickú toxicitu alebo toxicitu spôsobujúcu trvalé následky (toxicita 4. stupňa podľa US NCI CTC), musí byť liečba klofarabínom ukončená (pozri časť 4.2).

Pacientom, ktorí predtým dostali transplantáciu kmeňových buniek krvotvorby (HSCT), môže hroziť zvýšené riziko hepatotoxicity pripomínajúcej veno-okluzívne ochorenie (VOD) po liečbe

klofarabínom (40 mg/m2), ak sa používa v kombinácii s etopozidom (100 mg/m2) a cyklofosfamidom (440 mg/m2). V post-marketingovom období po liečbe klofarabínom boli závažné hepatotoxické nežiaduce reakcie VOD u pediatrických aj dospelých pacientov spojené s fatálnymi následkami. Pri liečbe klofarabínom boli hlásené prípady hepatitídy a zlyhania pečene, vrátane fatálnych následkov (pozri časť 4.8).

Väčšina pacientov prijala udržiavacie liečby, ktoré zahŕňali busulfan, melfalan, a/alebo kombináciu cyklofosfamidu a celkové ožiarenie tela.V kombinovanej štúdii klofarabínu fázy 1/2 boli u pediatrických pacientov s relapsujúcou alebo refraktórnou akútnou leukémiou zaznamenané závažné hepatotoxické príhody.

V súčasnosti sú k dispozícii obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti klofarabínu, ak sa podáva dlhšie ako počas 3 liečebných cyklov.

Každá injekčná liekovka Evoltry obsahuje 180 mg chloridu sodného. Je to ekvivalent 3,08 mmol (alebo 70,77 mg) sodíka a musí sa zohľadňovať u pacientov, ktorí majú kontrolovanú sodíkovú diétu.

4.5Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Neexistujú žiadne známe klinicky významné interakcie s inými liekmi alebo laboratórnymi testami.

Klofarabín nie je detekovateľne metabolizovaný enzýmovým systémom cytochrómu P450 (CYP). Z tohto dôvodu nie je pravdepodobné, že bude interagovať s liečivami, ktoré inhibujú alebo indukujú enzýmy cytochrómu P450. Okrem toho nie je pravdepodobné, aby klofarabín inhiboval ktorékoľvek z 5 najvýznamnejších ľudských izoforiem CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4), alebo aby indukoval 2 z týchto izoforiem (1A2 a 3A4) pri koncentráciách v plazme dosahovaných po intravenóznej infúzii 52 mg/m2/deň. V súvislosti s tým sa neočakáva, že by ovplyvňoval metabolizmus liečiv, ktoré sú známymi substrátmi pre tieto enzýmy.

Klofarabín sa vylučuje hlavne cez obličky. To znamená, že predovšetkým počas päťdňového obdobia podávania klofarabínu sa treba vystríhať súbežného používania liekov, s ktorými sa spája obličková toxicita a liekov, ktoré sa vylučujú tubulárnou sekréciou, ako sú NSAIDs, amfotericín B, metotrexát,

aminozidy, organoplatiny, foskarnet, pentamidín, cyklosporín, takrolimus, acyklovír a valganciklovír (pozri časti 4.5, 4.8 a 5.2).

Pečeň je potenciálny cieľový orgán pre toxicitu. Preto vždy, ak to je možné, sa treba vystríhať súbežného používania liekov, s ktorými sa spája hepatická toxicita (pozri časti 4.4 a 4.8).

Pacienti užívajúci lieky, ktoré ovplyvňujú krvný tlak alebo funkciu srdca, musia byť počas liečby klofarabínom starostlivo monitorovaní (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku a pohlavne aktívni muži musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití klofarabínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane teratogenicity (pozri časť 5.3). Klofarabín môže spôsobiť závažné vrodené chyby, keď je podávaný počas gravidity. Z tohto dôvodu sa Evoltra má užívať počas gravidity, predovšetkým počas prvého trimestra, iba v nevyhnutných prípadoch (t.j. iba ak potenciálne prínosy pre matku prevažujú nad rizikom pre plod). Ak pacientka otehotnie počas liečby klofarabínom, musí byť oboznámená s možnými nebezpečenstvami pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa klofarabín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka. Vylučovanie klofarabínu do mlieka sa neštudovalo na zvieratách. S ohľadom na potenciálne vážne nežiaduce reakcie u dojčiat však dojčenie treba prerušiť pred začatím liečby Evoltrou, počas liečby a po jej ukončení (pozri časť 4.3).

Fertilita

Toxicita v závislosti od dávky pre mužské reprodukčné orgány sa pozorovala u myší, potkanov a psov a toxicita na ženské reprodukčné orgány sa pozorovala u myší (pozri časť 5.3). Pretože účinok liečby klofarabínom na ľudskú plodnosť je neznámy, podľa potreby sa treba s pacientmi porozprávať

o plánovaní rodičovstva.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch klofarabínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov treba poučiť, že počas liečby môžu pociťovať nežiaduce účinky, ako je točenie hlavy, závrat alebo epizóda mdloby a že za takýchto okolností nemajú viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Takmer všetci pacienti (98 %) pociťovali najmenej jednu nežiaducu reakciu, ktorú realizátor štúdie považoval za súvisiacu s klofarabínom. Medzi najčastejšie zaznamenané patria nauzea (61 % pacientov), vracanie (59 %), febrilná neutropénia (35 %), bolesti hlavy (24 %), vyrážka (21 %), hnačka (20 %), svrbenie (20 %), pyrexia (19 %), syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (15 %), únava (14 %), úzkosť (12 %), zápal sliznice (11 %) a návaly tepla (11 %). Šesťdesiat osem

pacientov (59 %) pocítilo najmenej jednu závažnú nežiaducu príhodu súvisiacu s klofarabínom. Jeden pacient prerušil liečbu preto, že pocítil hyperbilirubinémiu 4. stupňa, považovanú za súvisiacu s klofarabínom po podaní 52 mg/m2 klofarabínu. Traja pacienti zomreli na nežiaduce účinky

považované realizátorom štúdie za súvisiace s liečbou klofarabínom: jeden na syndróm dýchacích ťažkostí, hepatocelulárne poškodenie a syndróm presakovania vlásočníc; jeden pacient na sepsu VRE a multiorgánové zlyhanie; a jeden pacient na septický šok a multiorgánové zlyhanie.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Poskytované informácie sú založené na údajoch získaných z klinických skúšok, pri ktorých 115 pacientov (vo veku > 1 a < 21 rokov), ktorí mali ALL alebo akútnu myeloblastovú leukémiu (AML), dostalo najmenej jednu dávku klofarabínu s odporúčaným dávkovaním 52 mg/m2 za deň x 5. Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie (veľmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10), menej časté ( 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé ( 1/10 000 až <1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000)) v tabuľke uvedenej ďalej. Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh sú tiež uvedené v nasledujúcej tabuľke vo frekvenčnej kategórii „neznáme“ (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Pacienti v pokročilých štádiách ALL alebo AML mohli byť v pomerne nejasnom zdravotnom stave, ktorý komplikoval hodnotenie kauzality nežiaducich účinkov s ohľadom na rôzne symptómy súvisiace so základným ochorením, jeho postupom a súčasným podávaním veľkého počtu liekov.

Nežiaduce reakcie považované za súvisiace s klofarabínom zaznamenané s frekvenciou ≥ 1/1000

(t.j. u > 1/115 pacientov) pri klinických skúškach a po uvedení lieku na trh

Infekcie a nákazy

Časté: septický šok*, sepsa, bakterémia, pneumónia,

 

herpes zoster, herpes simplex, orálna kandidóza

 

Neznáme: kolitída spôsobená C. difficile

Benígne a malígne nádory, vrátane

Časté: syndróm rozpadu nádoru*

nešpecifikovaných novotvarov (cysty a

 

polypy)

 

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: febrilná neutropénia

 

Časté: neutropénia

Poruchy imunitného systému

Časté: precitlivenosť

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: anorexia, znížená chuť do jedla. Dehydratácia

 

Neznáma frekvencia: hyponatrémia

Psychické poruchy

Veľmi časté: pocit úzkosti

 

Časté: vzrušenie, nepokoj, zmeny duševného stavu

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: bolesť hlavy

 

Časté: chorobná spavosť, periférna neuropatia,

 

parestézia, závraty, tras

Poruchy ucha a labyrintu

Časté: hypoakúzia

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Časté: perikardiálna efúzia*, tachykardia*

Poruchy ciev

Veľmi časté: návaly horúčavy*

 

Časté: hypotenzia*, syndróm presakovania vlásočníc,

 

hematóm

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka

Časté: respiračný distres, epistaxia, dyspnoe, tachypnoe,

a mediastína

kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: vracanie, nauzea, hnačka

 

Časté: krvácanie z úst, krvácanie ďasien, hemateméza,

 

bolesti brucha, stomatitída, bolesti v hornej časti brušnej

 

dutiny, proktalgia, ulcerácia úst

 

Neznáme: Pankreatitída, zvýšená sérová amyláza a

 

lipáza, enterokolitída, neutropenická kolitída, zápal

 

slepého čreva

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: hyperbilirubinémia, žltačka, veno-okluzívna

 

choroba, zvýšenie alanín- (ALT)* a aspartát- (AST)*

 

aminotransferázy, zlyhanie pečene

 

Menej časté: Hepatitída

Celkové poruchy a reakcie v mieste

Veľmi časté: únava, pyrexia, zápal sliznice,

podania

Časté: multiorgánová porucha, syndróm systémovej

 

zápalovej odpovede*, bolesť, triaška, dráždivosť, edém,

 

periférny edém, pocit tepla, abnormálny pocit

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: syndróm palmárno-plantárnej

 

erytrodysestézie, pruritus

 

Časté: makulopapulárny exantém, petechia, erytém,

 

pruritický exantém, exfoliácia kože, generalizovaný

 

exantém, alopécia, hyperpigmentácia kože,

 

generalizovaný erytém, erytematózny exantém, suchá

 

pokožka, hyperhidróza

 

Neznáme: Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), toxická

 

epidermálna nekrolýza (TEN)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy

Časté: bolesti končatín, myalgia, bolesti kostí, bolesti

a spojivového tkaniva

prsnej steny, artralgia, bolestí krku a chrbta

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté: hematúria*

 

Časté: Zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: zníženie telesnej hmotnosti

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného

Časté: pomliaždenina

postupu

 

* = pozri dolu

**V tejto tabuľke sú uvedené všetky nežiaduce príznaky, ktoré sa vyskytli najmenej dva razy (t.j. 2 alebo viac reakcií (1,7 %))

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Poruchy krvi a lymfatického systému

Najčastejšie hematologické laboratórne abnormality pozorované u pacientov liečených klofarabínom boli anémia (83,3 %; 95/114); leukopénia (87,7 %; 100/114); lymfopénia (82,3 %; 93/113), neutropénia (63,7 %; 72/113), a trombocytopénia (80,7 %; 92/114). Väčšina týchto príhod boli klasifikované do kategórie 3.

V období po uvedení lieku na trh bola hlásená dlhodobá cytopénia (trombocytopénia, anémia, neutropénia a leukopénia) a zlyhanie kostnej drene. V prípade trombocytopénie boli pozorované krvácavé udalosti. Bolo hlásené krvácanie, vrátane mozgového, gastrointestinálneho a pľúcneho. Môže byť spojené s fatálnym následkom (pozri časť 4.4).

Poruchy ciev

Šesťdesiatštyri zo 115 pacientov (55,7 %) malo najmenej jednu nežiaducu udalosť vaskulárnej poruchy. Dvadsaťtri zo 115 pacientov trpelo vaskulárnou poruchou považovanou za súvisiacu s klofarabínom, pričom najčastejšie boli hlásené návaly tepla (13 príhod, nie závažných) a hypotenzia (5 príhod, z ktorých boli všetky považované za závažné, pozri časť 4.4). Väčšina týchto hypotenzných príhod bola hlásená u pacientov, ktorí súčasne trpeli aj závažnými infekciami.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Päťdesiat percent pacientov malo najmenej jednu nežiaducu udalosť poruchy srdca. Jedenásť príhod u 115 pacientov bolo považovaných za súvisiace s klofarabínom, žiadna z nich nebola ťažká a najčastejšie bola hlásená tachykardia (35 %) (pozri časť 4.4). 6,1 % (7/115) týchto príhod tachykardie u pacientov bola považovaná za súvisiacu s klofarabínom. Väčšina nežiaducich účinkov z triedy porúch srdca bola hlásená v prvých dvoch cykloch.

Perikardiálna efúzia a perikarditída sa zaznamenali ako nežiaduce účinky u 9 % (10/115) pacientov. Tri z týchto udalostí boli následne vyhodnotené ako súvisiace s klofarabínom: perikardiálna efúzia (2 príhody; z ktorých 1 bola ťažká) a perikarditída (1 príhoda; nie ťažká). U väčšiny pacientov (8/10) bola perikardiálna efúzia a perikarditída považovaná za asymptomatickú a s nízkou alebo žiadnou klinickou významnosťou podľa echokardiografického hodnotenia. Perikardiálna efúzia však bola klinicky významná u 2 pacientov s určitým súvisiacim zhoršením hemodynamiky.

Infekcie a nákazy

Štyridsať osem percent pacientov malo pred podaním liečby klofarabínom jednu alebo niekoľko pokračujúcich infekcií. Celkovo 83 % pacientov malo najmenej jednu infekciu po liečbe klofarabínom, vrátane hubových, vírusových a bakterialných infekcií (pozri časť 4.4). Dvadsať jeden (18,3 %) príhod sa považovalo za súvisiace s klofarabínom, z toho infekcia súvisiaca s katétrom (1 príhoda), sepsa (2 príhody) a septický šok (2 príhody; 1 pacient zomrel – pozri vyššie) boli považované za ťažké.

V období po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady bakteriálnych, fungálnych a vírusových infekcií, ktoré môžu byť fatálne. Tieto infekcie môžu viesť k septickému šoku, zlyhaniu dýchania, zlyhaniu funkcie obličiek a/alebo zlyhaniu viacerých orgánov.

Poruchy obličiek a močových ciest

štyridsať jeden zo 115 pacientov (35,7 %) zaznamenalo najmenej jednu nežiaducu udalosť z kategórie poruchy obličiek a močových ciest. Najrozšírenejšou renálnou toxicitou u pediatrických pacientov bol zvýšený kreatinín. Zvýšenie kreatinínu 3. alebo 4. stupňa sa vyskytlo u 8 % pacientov. K renálnej toxicite môžu prispievať nefrotoxické lieky, lýza tumoru a lýza tumoru s hyperurikémiou (pozri časti 4.3 a 4.4). Hematúria bola pozorovaná celkom u 13 % pacientov. Štyri nežiaduce reakcie u 115 pacientov bolo považovaných za súvisiace s klofarabínom, žiadna z nich nebola ťažká; hematúria (3 príhody) a akútna porucha funkcie obličiek (1 príhoda) (pozri časti 4.3 a 4.4).

Poruchy pečene a žlčových ciest

Pečeň je potenciálny cieľový orgán pre toxicitu klofarabínu a 25,2 % pacientov malo najmenej jednu príhodu nežiaduceho účinku na pečeň a žlčové cesty (pozri časti 4.3 a 4.4). Šesť príhod bolo považovaných za súvisiace s klofarabínom, z toho boli považované za ťažké akútna cholecystitída (1 príhoda), cholelitiáza (1 príhoda), hepatocelulárne poškodenie (1 príhoda; pacient zomrel – pozri vyššie) a hyperbilirubinémia (1 príhoda; pacient predčasne ukončil liečbu – pozri vyššie). Dve pediatrické hlásenia (1,7 %) veno-okluzívneho ochorenia (VOD) boli považované za súvisiaci so skúmaným liekom.

Prípady VOD hlásené v období po uvedení lieku na trhboli u detí a dospievajúcich a dospelých pacientov spojené s fatálnym následkom(pozri časť 4.4).

Navyše 50/113 pacientov, ktorým sa podával klofarabín, malo aspoň závažne (najmenej 3. triedy podľa US NCI CTC) zvýšené hladiny ALT, 36/100 zvýšené hladiny AST a 15/114 zvýšené hladiny bilirubínu. Väčšina zvýšených hladín ALT a AST sa zistila do 10 dní od podávania klofarabínu a do

15 dní sa vrátila na 2. stupeň. Zvýšené hladiny bilirubínu, hoci menej často sa vyskytujúce, sa ukázali ako trvajúce dlhšie. V tých prípadoch, kde sú dispozícii údaje z následného sledovania,

väčšina zvýšených hladín bilirubínu sa vrátili na 2. stupeň do 10 dní.

Syndróm systémovej zápalovej odpovede organizmu (SIRS) alebo syndróm presakovania vlásočníc

SIRS alebo syndróm presakovania vlásočníc (príznaky a symptómy uvoľňovania cytokínu, napr. tachypnoe, tachykardia, hypotenzia, pľúcny edém) sa zaznamenali ako nežiaduce účinky u 5 % (6/115) pediatrických pacientov (5 ALL, 1 AML) (pozri časť 4.4). Bolo zaznamenaných trinásť udalostí syndrómu lýzy tumoru, syndrómu presakovania vlásočníc alebo SIRS; SIRS (2 príhody; obe boli považované za ťažké), syndróm presakovania vlásočníc (4 príhody; z ktorých 3 boli považované za ťažké) a syndróm lýzy nádoru (7 príhod; 6 z nich boli považované za súvisiace a 3 z nich boli ťažké).

Prípady syndrómu presakovania vlásočníc hlásené v období po udelení rozhodnutia o registrácii boli spojené s fatálnym následkom (pozri časť 4.4).

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Popri liečbe klofarabínom bol hlásený výskyt enterokolitídy vrátane neutropenickej kolitídy, zápalu slepého čreva a kolitídy C. difficile. Enterokolitída môže viesť ku komplikáciám ako nekróza, perforácia alebo sepsa a môže byť spojená s fatálnym následkom (pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN), vrátane fatálnych prípadov boli tiež hlásené u pacientov, ktorí užívali, alebo boli v poslednom období liečení klofarabínom. Hlásené boli tiež iné exfoliatívne stavy.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Príznaky

Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania. Predpokladá sa však, že medzi možné symptómy predávkovania možno zaradiť nauzeu, vracanie, hnačku a závažnú supresiu kostnej drene. Dosiaľ bola najvyššia denná dávka podaná človeku 70 mg/m2 počas 5 po sebe nasledujúcich dní (2 pediatrickí pacienti s ALL). K toxicite pozorovanej u týchto pacientov patrilo vracanie, hyperbilirubinémia, zvýšené hladiny transaminázy a makulopapulárny exantém.

Liečba

Neexistuje žiadna špecifická antitoxická terapia. Odporúča sa okamžité prerušenie terapie, dôkladné pozorovanie a nasadenie vhodných podporných opatrení.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, antimetabolity ATC kód: L01BB06.

Mechanizmus účinku

Klofarabín je antimetabolit purínnukleozidu. Predpokladá sa, že jeho protinádorový účinok vyvolávajú 3 mechanizmy:

Inhibícia DNA polymerázy , v dôsledku čoho sa ukončuje predlžovanie reťazca DNA a/alebo syntéza/oprava DNA.

Inhibícia ribonukleotid reduktázy s redukciou celulárnych akumulácií deoxynukleotid trifosfátu (dNTP).

Porušenie celistvosti mitochondriálnej membrány spojenej s uvoľňovaním cytochrómu C a iných proapoptotických faktorov, čo vedie k naprogramovanej smrti bunky dokonca aj v nedeliacich sa lymfocytoch.

Najprv musí dôjsť k difúzii alebo transportu klofarabínu do cieľových buniek, kde sa postupne vnútrobunkovými kinázami fosforyluje na mono- a bifosfát a nakoniec na aktívny konjugát klofarabín

5’-trifosfát. Klofarabín má vysokú afinitu na jeden z aktivačných fosforylačných enzýmov, deoxycytidínkinázu, ktorá prevyšuje afinitu jeho prírodného substrátu – deoxycytidínu.

Okrem toho klofarabín má vyššiu odolnosť proti bunkovej degradácii adenozíndeaminázou a znížený sklon k fosforolytickému štepeniu ako iné liečivá jeho triedy, zatiaľ čo afinita klofarabín trifosfátu na DNA polymerázu α a na ribonukleotidreduktázu je podobná alebo väčšia ako afinita deoxyadenozín trifosfátu.

Farmakodynamické účinky

Štúdie in vitro preukázali, že klofarabín inhibuje rast rýchlo proliferujúcich bunkových radov hematologických a solídnych nádorov a je voči nim cytotoxický. Tiež prejavoval aktivitu proti inaktívnym lymfocytom a makrofágom. Navyše klofarabín spomaľoval rast nádoru a v niektorých prípadoch spôsobil regresiu nádoru vo vybraných ľudských a myšacích xenoimplantátoch implantovaným myšiam.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinická účinnosť: Aby bolo možné systematické hodnotenie odpovedí zaznamenaných u pacientov, stanovil nezaslepený nezávislý panel na hodnotenie odpovedí (IRRP) nasledujúce miery odpovedí na základe definícií vypracovaných Skupinou detskej onkológie (Children’s Oncology Group):

CR = Celková remisia

Pacienti, ktorí splnia všetky nasledujúce kritériá:

 

Žiadne dôkazy blastov v obehu alebo

 

extramedulárnej choroby

 

Kostná dreň M1 (≤ 5% blastov)

 

Obnovenie periférnych počtov (krvné doštičky 100

 

x 109/l a ANC 1,0 x 109/l)

CRp = Celková remisia pri absencii

Pacienti, ktorí splnia všetky kritériá pre CR okrem

úplnej obnovy krvných doštičiek

obnovy počtov krvných doštičiek na > 100 x 109/l

PR = Čiastočná remisia

Pacienti, ktorí splnia všetky nasledujúce kritériá:

 

Úplné zmiznutie blastov v obehu

 

Kostná dreň M2 ( 5 % a ≤ 25 % blastov)

 

a objavenie sa normálnych progenitorových buniek

 

Kostná dreň M1, ktorá nespĺňa požiadavky na CR

 

alebo CRp

Miera celkovej remisie (OR)

(Počet pacientov s CR + počet pacientov s CRp) ÷

 

Počet vhodných pacientov, ktorí dostávali klofarabín

Bezpečnosť a účinnosť klofarabínu sa hodnotila v otvorenej nekomparatívnej štúdii fázy I so zvyšovaním dávky na 25 pediatrických pacientoch s relapsujúcou alebo refraktórnou leukémiou

(17 ALL; 8 AML), u ktorých štandardná terapia nezabrala, alebo pre ktorých neexistovala žiadna iná terapia. Dávkovanie sa začínalo pri 11,25 mg/m2/deň a postupne sa zvyšovalo na 15, 30, 40, 52

a 70 mg/m2/deň, podávané intravenóznou infúziou počas 5 dní jedenkrát za 2 až 6 týždňov v závislosti od toxicity a od reakcie. Deväť zo 17 pacientov ALL bolo liečených klofarabínom 52 mg/m2 za deň. Zo 17 pacientov ALL 2 dosiahli celkovú remisiu (12 %; CR) a 2 čiastočnú remisiu (12 %; PR) pri rôznych dávkach. Toxicitami obmedzujúcimi dávku boli v tejto štúdii hyperbilirubinémia, zvýšené hladiny transaminázy a makulopapulárny exantém, ktorý bol zaznamenaný pri 70 mg/m2/deň

(2 pacienti ALL; pozri časť 4.9).

Uskutočnila sa otvorená nekomparatívna štúdia klofarabínu fázy II na určenie celkovej miery remisie (OR) u pacientov, ktorí v minulosti absolvovali náročnú liečbu (vo veku ≤ 21 rokov pri počiatočnom stanovení diagnózy) s relapsujúcou alebo refraktórnou ALL definovanou použitím francúzsko- americko-britskej klasifikácie. Maximálna tolerovaná dávka 52 mg/m2/deň klofarabínu, stanovená vo vyššie popisovanej štúdii fázy I, bola podávaná intravenóznou infúziou počas 5 po sebe

nasledujúcich dňoch každé 2 až 6 týždňov. Nasledujúca tabuľka uvádza zhrnutie najdôležitejších výsledkov tejto štúdie z hľadiska účinnosti.

Pacienti s ALL nesmeli byť vhodní pre terapiu s vyšším liečivým potenciálom a museli byť v druhom alebo ďalšom relapse a/alebo byť refraktórni, t.j. nedosiahli remisiu po najmenej dvoch predchádzajúcich protokoloch. Pred zaradením do štúdie dostávalo 58 zo 61 pacientov (95 %) 2 až

4 rôzne indukčné protokoly a 18/61 (30 %) týchto pacientov predtým absolvovalo najmenej

1 transplantáciu hematologických kmeňových buniek (HSCT). Priemerný vek liečených pacientov (37 mužského a 24 ženského pohlavia) bol 12 rokov.

Podávanie klofarabínu viedlo k dramatickému a rýchlemu zníženiu periférnych leukémických buniek u 31 z 33 pacientov (94 %), ktorí mali merateľný absolútny počet blastov na začiatku liečby.

12 pacientov, ktorí dosiahli celkovú remisiu (CR + CRp), dosiahlo ku dňu ukončenia zberu údajov priemernú dobu prežitia 66,6 týždňov. Reakcie sa pozorovali v rôznych imunofenotypoch ALL, vrátane buniek pre-B a T. Hoci podiel transplantácií nepredstavoval konečný bod štúdie, 10/61 pacientov (16 %) pokračovalo transplantáciou HSCT po liečbe klofarabínom (3 po dosiahnutí CR,

2 po CRp, 3 po PR, 1 pacient, ktorého liečbu vyhodnotil IRRP ako neúspešnú a 1 pacient, ktorý podľa IRRP sa považoval za nevhodného na hodnotenie). Doba trvania reakcie je skresľujúca u pacientov, ktorí dostali HSCT.

Výsledná účinnosť z hlavnej štúdie u pacientov (vo veku ≤ 21 rokov pri počiatočnom stanovení diagnózy) s relapsujúcou alebo refraktórnou ALL najmenej po dvoch predchádzajúcich protokoloch

Kategória

Pacienti

Priemerná dĺžka

Priemerný čas do

Priemerná doba

reakcie

ITT*

trvania remisie (v

progresie (v

prežitia (v

 

(n = 61)

týždňoch) (95 %

týždňoch)**

týždňoch)

 

 

CI)

(95 % CI)

(95 % CI)

Celková remisia

32,0

38,2

69,5

(CR + CRp)

(20 %)

(9,7 až 47,9)

(15,4 až 56,1)

(58,6 až -)

CR

47,9

56,1

72,4

 

(12 %)

(6,1 až -)

(13,7 až -)

(66,6 až -)

CRp

28,6

37,0

53,7

 

(8 %)

(4,6 až 38,3)

(9,1 až 42)

(9,1 až -)

PR

11,0

14,4

33,0

 

(10 %)

(5,0 až -)

(7,0 až -)

(18,1 až -)

CR + CRp + PR

21,5

28,7

66,6

 

(30 %)

(7,6 až 47,9)

(13,7 až 56,1)

(42,0 až -)

Neúspešná

N/A

 

 

liečba

(54 %)

 

4,0

7,6

Nevhodný na

N/A

(3,4 až 5,1)

(6,7 až 12,6)

vyhodnotenie

(16 %)

 

 

 

Všetci pacienti

N/A

5,4

12,9

 

(100 %)

 

(4,0 až 6,1)

(7,9 až 18,1)

*ITT = zámer liečiť.

**Živí pacienti živí v štádiu remisie v čase poslednej následnej kontroly boli v tomto čase pre účely analýzy cenzurovaní.

Individuálne údaje o trvaní remisie a o prežívaní pacientov, ktorí dosiahli CR alebo CRp

 

Čas do celkovej

 

 

 

remisie

Dĺžka trvania

Celkové prežívanie

Najlepšia odpoveď

(v týždňoch)

remisie (v týždňoch)

(v týždňoch)

Pacienti, ktorí sa podrobili transplantácii

 

 

CR

5,7

4,3

66,6

CR

14,3

6,1

58,6

CR

8,3

47,9

66,6

CRp

4,6

4,6

9,1

CR

3,3

58,6

72,4

CRp

3,7

11,7

53,7

Pacienti, ktorí sa podrobili transplantácii počas trvania remisie*

 

CRp

8,4

11,6+

145,1+

CR

4,1

9,0+

111,9+

CRp

3,7

5,6+

42,0

CR

7,6

3,7+

96,3+

Pacienti, ktorí sa podrobili transplantácii po alternatívnej terapii alebo relapse*

CRp

4,0

35,4

113,3+**

CR

4,0

9,7

89,4***

* Dĺžka trvania remisie cenzorovaná v čase transplantácie

**Pacient sa podrobil transplantácii po alternatívnej terapii

***Pacient sa podrobil transplantácii po relapse

Tento liek bol registrovaný za takzvaných „mimoriadnych okolností“. To znamená, že v dôsledku zriedkavosti ochorenia nebolo možné získať kompletné informácie o prínosoch a rizikách tohto lieku. Európska lieková agentúra bude každý rok posudzovať nové informácie o lieku, ktoré budú dostupné a tento súhrn charakteristických vlastností bude podľa potreby aktualizovaný.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Adsorpcia a distribúcia

Farmakokinetika klofarabínu sa študovala na 40 pacientoch vo veku od 2 do 19 rokov

s relapsujúcou alebo refraktórnou ALL alebo AML. Pacienti boli zaradení do jednofázovej I (n = 12) alebo do dvojfázových II (n = 14 / n = 14) štúdií bezpečnosti a účinnosti a dostávali opakované dávky klofarabínu intravenóznou infúziou (pozri časť 5.1).

Farmakokinetika klofarabínu u pacientoch vo veku od 2 do 19 rokov s relapsujúcou alebo refraktórnou ALL alebo AML po podaní opakovaných dávok klofarabínu intravenóznou infúziou

Parameter

Odhady na základe

Odhady založené na inej

 

nekompartmentizačnej

analýze

 

analýzy

 

 

(n = 14 / n = 14)

 

Distribúcia:

 

 

Objem distribúcie (stabilizovaný

172 l/m2

 

stav)

 

 

Viazanie na proteíny plazmy

 

47,1 %

Albumín v sére

 

27,0 %

Vylučovanie:

 

 

polčas klofarabínu

5,2 hodiny

 

Polčas trifosfátu klofarabínu

 

> 24 hodín

Celkový klírens

28,8 l/h/m2

 

Obličkový klírens

10,8 l/h/m2

 

Dávka vylučovaná cez moč

57 %

 

Multivariačná analýza ukázala, že farmakokinetika klofarabínu závisí od hmotnosti a hoci bolo zistené, že na farmakokinetiku klofarabínu má vplyv počet bielych krviniek (WBC), nezdá sa byť dostatočný na určovanie individuálneho protokolu pre pacienta na základe jeho počtu bielych krviniek. Intravenózna infúzia 52 mg/m2 klofarabínu spôsobila ekvivalentnú expozíciu v rámci širokého rozsahu hmotností. Cmax je však nepriamo úmerné hmotnosti pacienta, z tohto dôvodu majú malé deti po skončení infúzie vyššie Cmax ako typické 40 kg dieťa po podaní tej istej dávky klofarabínu na 1 m2. Z uvedeného vyplýva, že u detí s hmotnosťou 20 kg treba uvažovať s dlhšími časmi infúzie (pozri časť 4.2).

Biotransformácia a eliminácia

Klofarabín sa vylučuje kombináciou renálnej a nerenálnej exkrécie. Po 24 hodinách sa približne 60 % dávky vylúči bez zmeny v moči. Rýchlosť klírensu klofarabínu sa zdá byť oveľa vyššia ako sú rýchlosti glomerulárnej filtrácie, čo naznačuje, že mechanizmami vylučovania cez obličky sú filtrácia a tubulárna sekrécia. Nakoľko sa však klofarabín detekovateľne nemetabolizuje enzýmovým systémom cytochrómu P450 (CYP), cesty nerenálneho vylučovania zostávajú nateraz neznáme.

Nezistili sa žiadne zjavné rozdiely vo farmakokinetike medzi pacientmi s ALL alebo AML, ani medzi mužmi a ženami.

U tejto populácie nebola stanovená žiadna závislosť medzi expozíciou klofarabínu alebo trifosfátu klofarabínu a účinnosťou alebo toxicitou.

Osobitné skupiny pacientov:

Dospelí (vo veku od 21 do 65 rokov)

V súčasnosti nie je k dispozícii dostatok údajov na stanovenie bezpečnosti a účinnosti klofarabínu u dospelých pacientov. Farmakokinetika klofarabínu u dospelých s relapsujúcou alebo refraktórnou

AML po podaní jednej dávka 40 mg/m2 klofarabínu intravenóznou infúziou v priebehu jednej hodiny bola porovnateľná s farmakokinetikou popisovanou vyššie pre pacientov vo veku od 2 do 19 rokov

s relapsujúcou alebo refraktórnou ALL alebo AML po podaní 52 mg/m2 klofarabínu intravenóznou infúziou v priebehu viac ako 2 hodín po 5 po sebe nasledujúcich dňoch.

Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)

V súčasnosti nie je k dispozícii dostatok údajov na stanovenie bezpečnosti a účinnosti klofarabínu u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek:

Neexistujú skúsenosti vo forme klinických štúdií u pediatrických pacientov s insuficienciou obličiek (definovanou v klinických štúdiách ako kreatinín v sére ≥ 2 x ULN pre daný vek) a klofarabín sa vylučuje prevažne cez obličky (pozri časti 4.3 a 4.4). V súčasnosti sú v obmedzenom rozsahu

k dispozícii údaje o farmakokinetike klofarabínu u pediatrických pacientov so zníženým klírensom kreatinínu. Tieto údaje však nasvedčujú na možnosť hromadenia klofarabínu u takýchto pacientov (pozri nasledujúci diagram a časti 4.2 a 4.4).

Farmakokinetické údaje pre populácie dospelých a pediatrických pacientov naznačujú, že pacienti so stabilným stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – < 60 ml/min), ktorí dostávajú dávku zníženú na polovicu, dosahujú podobnú expozíciu klofarabínu, ako pacienti, ktorí s normálnou funkciou obličiek dostávajú štandardnú dávku. Bezpečnostný profil klofarabínu nebol stanovený u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek alebo pacientov s mimotelovou eliminačnou liečbou.

Závislosť AUC0-24 hodín klofarabínu od odhadovaného počiatočného klírensu kreatinínu u pacientov vo veku od 2 do 19 rokov s relapsujúcou alebo refraktórnou ALL alebo AML (n = 11 / n = 12) po podaní viacerých dávok klofarabínu intravenóznou infúziou (klírens kreatinínu odhadovaný použitím Schwartzovho vzorca)

AUC 0-24 hodín 2500 Klofarabínu (ng*h/ml) 2000

Odhadovaný klírens kreatinínu (ml/min)

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Neexistujú žiadne skúsenosti s pacientmi s poruchou funkcie pečene (bilirubín v sére

≥ 1,5 x ULN + AST a ALT > 5 x ULN) a pečeň je potenciálny cieľový orgán pre toxicitu (pozri časti 4.3 a 4.4).

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie klofarabínu na myšiach, potkanoch a psoch preukázali, že primárnymi cieľovými orgánmi toxicity boli rýchlo proliferujúce tkanivá.

U potkanov sa pozorovali účinky na srdce, zodpovedajúce kardiomyopatii, ktoré prispeli k príznakom srdcovej slabosti po opakovaných cykloch liečby. Výskyt týchto toxicít bol závislý od podávanej

dávky klofarabínu aj od dĺžky liečby. Zaznamenali sa úrovne expozície (Cmax) približne 7- až 13- násobne vyššie (po 3 alebo viacerých dávkovacích cykloch), resp. 16- až 35-násobne vyššie (po jednom alebo viacerých dávkovacích cykloch) oproti klinickej expozícii. Minimálne účinky pozorované pri nižších dávkach nasvedčujú tomu, že existuje určitá prahové úroveň toxicít na srdce a nelineárna plazmová farmakokinetika u potkanov môže v pozorovaných účinkoch zohrávať určitú úlohu. Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Glomerulonefropatia bola hlásená u potkanov pri úrovniach expozícii, ktoré sú tri- až päťnásobne vyššie ako klinická plocha pod krivkou (AUC) po 6 dávkovacích cykloch klofarabínu. Prejavovala sa malým zhrubnutím glomerulárnej bazálnej membrány s minimálnym poškodením tubulov a nesúvisela s chemickými zmenami séra.

Účinky na pečeň sa u potkanov pozorovali po chronickom podávaní klofarabínu. Je pravdepodobné, že predstavovali superpozíciu degeneratívnych a regeneratívnych zmien vyvolaných liečebnými cyklami a nesúviseli s chemickými zmenami séra. Histologické dôkazy účinkov na pečeň sa zaznamenali u psov po akútnom podaní vysokých dávok, ani v tomto prípade však neboli sprevádzané chemickými zmenami séra.

Toxicity na mužské pohlavné orgány, závislé od dávky, sa pozorovali u myší, potkanov a psov. Medzi tieto účinky patrila bilaterálna degenerácia semenonosného epitelu so zadržanými spermatidmi

a atrofia intersticiálnych buniek u potkanov pri nadmerných úrovniach expozície (150 mg/m2/deň) a degenerácia buniek nadsemenníka a degenerácia semenonosného epitelu u psov pri klinicky relevantných úrovniach expozície (> 7,5 mg/m2 klofarabínu za deň).

U samičiek myší sa pozorovala oneskorená atrofia alebo degenerácia vaječníkov a apoptóza sliznice maternice pri jedinej použitej dávke 225 mg/m2 klofarabínu za deň.

Klofarabín mal teratogénne účinky u potkanov a králikov. U potkanov, ktorí dostávali dávky predstavujúce približne dvoj- až trojnásobok klinickej expozície (54 mg/m2/deň) a u králikov, ktorí dostávali 12 mg/m2 klofarabínu za deň, boli hlásené zvýšené postimplantačné straty, zníženie telesnej hmotnosti plodu a zníženie celkovej hmotnosti vrhu spolu so zvýšením počtu malformácií (veľkých externých malformácií, malformácií mäkkých tkanív) a skeletálnych zmien (vrátane retardovanej osifikácie). (Nie sú k dispozícii žiadne údaje o expozícii u králikov). Za prah vývojovej toxicity bola považovaná dávka 6 mg/m2/deň u potkanov a 1,2 mg/m2/deň u králikov. Úroveň nespozorovateľných účinkov na materskú toxicitu u potkanov bola 18 mg/m2/deň a u králikov viac ako 12 mg/m2/deň. Neuskutočnili sa žiadne štúdie plodnosti.

Štúdie genotoxicity preukázali, že klofarabín nemal mutagénne účinky v analýze reverznej mutácie na baktériách, vyvolal však klastogénne účinky v teste chromozómových aberácií na bunkách vaječníkov čínskeho škrečka (CHO) bez aktivácie a v teste potkanieho mikronukleusu in vivo.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný

Voda na injekciu

6.2Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky.

Nariedený koncentrát je chemicky a fyzikálne stabilný 3 dni v rozsahu od 2°C do 8°C a pri izbovej teplote (až do 25°C). Z mikrobiologického hľadiska by sa mal použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ. Spravidla sa nesmie uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri 2°C - 8°C, ak sa riedenie neuskutočňuje v kontrolovanom

a aseptickom prostredí.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky uchovávania po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka typu I s bromobutylovou gumovou zátkou, polypropylénovým vyklápacím viečkom a vonkajším hliníkovým tesnením. Injekčné liekovky obsahujú 20 ml infúzneho koncentrátu a sú zabalené v škatuli.

Každá škatuľa obsahuje 1, 3, 4, 10 alebo 20 liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Špeciálne opatrenia na podávanie

Infúzny koncentrát Evoltra 1 mg/ml musí byť pred podávaním rozriedený. Musí byť prefiltrovaný cez sterilný 0,2 mikrometrový filter injekčnej striekačky a potom rozriedený intravenóznou infúziou chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby sa dosiahol celkový objem podľa príkladov uvádzaných

v tabuľke nižšie. Konečný nariedený objem sa však môže líšiť v závislosti od klinického stavu pacienta a podľa uváženia lekára. (Ak nie je možné použiť 0,2 mikrometrový filter injekčnej striekačky, koncentrát sa musí najprv prefiltrovať 5 mikrometrovým filtrom, potom sa rozriediť a nakoniec podávať cez zabudovaný 0,22 mikrometrový filter.)

Odporúčaná schéma riedenia na základe odporúčaného dávkovania 52 mg klofarabínu na m2 a deň

Plocha povrchu tela (m2)

Koncentrát (ml)*

Celkový nariedený objem

≤ 1,44

≤ 74,9

100 ml

1,45 až 2,40

75,4 až 124,8

150 ml

2,41 až 2,50

125,3 až 130,0

200 ml

*Jeden ml koncentrátu obsahuje 1 mg klofarabínu. Každá 20 ml injekčná liekovka obsahuje 20 mg klofarabínu. Z tohto dôvodu pre pacientov s plochou povrchu tela ≤ 0,38 m2 bude potrebná na získanie odporúčanej dennej dávky klofarabínu časť obsahu jednej injekčnej liekovky. Avšak pre pacientov s plochou povrchu tela > 0,38 m2 bude na získanie odporúčanej dennej dávky klofarabínu potrebná 1 až 7 injekčných liekoviek.

Nariedený koncentrát má byť číry, bezfarebný roztok. Roztok sa má pred podávaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných častíc a zmenu sfarbenia.

Návod na použitie

Evoltra je iba na jedno použitie. Všetok nepoužitý liek musí byť zlikvidovaný.

Dodržiavajte postupy na správne zaobchádzanie s antineoplastickými látkami. S cytotoxickými liekmi sa musí zaobchádzať opatrne.

Pri manipulácii s Evoltrou odporúčame používať rukavice na jedno použitie a ochranné odevy. Ak sa liek dostane do kontaktu s očami, kožou alebo sliznicami, okamžite postihnuté miesto vymyte dostatočným množstvom vody.

Tehotné ženy nesmú manipulovať s Evoltrou.

Likvidácia

Evoltra je iba na jednorazové použitie. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411DD Naarden

Holandsko

Tel: +31 (0) 35 699 12 00

Fax: +31 (0) 35 694 32 14

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/06/334/001 3 injekčné liekovky

EU/1/06/334/002 4 injekčné liekovky

EU/1/06/334/003 10 injekčných liekoviek

EU/1/06/334/004 20 injekčných liekoviek

EU/1/06/334/005 1 injekčná liekovka

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. máj 2006

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. január 2016

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis