Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Evotaz (atazanavir sulfate / cobicistat) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - J05AR

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuEvotaz
Kód ATC klasifikácieJ05AR
Látkaatazanavir sulfate / cobicistat
VýrobcaBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

EVOTAZ 300 mg/150 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje atazanavíriumsulfát zodpovedajúci 300 mg atazanaviru a 150 mg kobicistatu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Ružová, oválna, bikonvexná filmom obalená tableta s rozmermi približne 19 mm x 10,4 mm, s vyrazeným "3641" na jednej strane a na druhej strane hladká.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

EVOTAZ je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu HIV-1 infikovaných dospelých bez známych mutácií spojených s rezistenciou na atazanavir (pozri časti 4.4 a 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou HIV infekcie.

Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaná dávka EVOTAZU je jedna tableta jedenkrát denne užívaná perorálne s jedlom (pozri časť 5.2).

Rada pri vynechaní dávok

Ak sa EVOTAZ vynechá do 12 hodín od zvyčajného času užívania, pacient má byť poučený, aby užil predpísanú dávku EVOTAZU s jedlom čo najskôr ako je to možné. Ak sa to zistí neskôr ako 12 hodín od zvyčajného času užívania, vynechaná dávka sa nemá užiť a pacient má pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

Na základe veľmi obmedzenej eliminácie kobicistatu a atazanaviru obličkami sa nevyžadujú žiadne osobitné upozornenia alebo úpravy dávky EVOTAZU u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

EVOTAZ sa neodporúča pre pacientov podstupujúcich hemodialýzu (pozri časti 4.4 a 5.2).

Preukázalo sa, že kobicistat znižuje odhadovaný klírens kreatinínu v dôsledku inhibície tubulárnej sekrécie kreatinínu bez ovplyvnenia skutočnej renálnej glomerulárnej funkcie. EVOTAZ sa nemá podávať pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 70 ml/min, ak sa pri ktorejkoľvek súbežne podávanej látke (napr. emtricitabín, lamivudín, tenofovir-dizoproxil alebo adefovir) požaduje úprava dávky na základe klírensu kreatinínu (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje týkajúce sa používania EVOTAZU.

Atazanavir a kobicistat sa metabolizujú pečeňovým systémom. Atazanavir sa má používať s opatrnosťou u pacientov s miernou (Child-Pugh triedy A) poruchou funkcie pečene. Atazanavir sa však nesmie používať u pacientov so stredne ťažkou (Child-Pugh triedy B) až ťažkou (Child-Pugh triedy C) poruchou funkcie pečene. U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa pri kobicistate nevyžaduje žiadna úprava dávky. Kobicistat sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene a u týchto pacientov sa neodporúča.

EVOTAZ sa má používať s opatrnosťou u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene. EVOTAZ sa nesmie používať u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

EVOTAZ sa nemá používať u detí vo veku do 3 mesiacov vzhľadom na bezpečnostné obavy najmä po zohľadnení možného rizika kernikteru súvisiaceho so zložkou atazanavir.

Bezpečnosť a účinnosť EVOTAZU u detí vo veku do 18 rokov neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, no nemožno vykonať žiadne odporučenie na dávkovanie.

Spôsob podávania

EVOTAZ sa musí užívať perorálne s jedlom (pozri časť 5.2). Filmom obalená tableta sa má užiť celá a nesmie sa žuvať, lámať, rezať ani drviť.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie s nasledovnými liekmi, ktoré sú silné induktory izoformy CYP3A4 cytochrómu P450 z dôvodu možnej straty terapeutického účinku (pozri časť 4.5):

karbamazepín, fenobarbital, fenytoín (antiepileptiká)

ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) (rastlinný liek)

rifampicín (antimykotikum)

Súbežné podávanie s nasledovnými liekmi z dôvodu možnosti vzniku závažných a/alebo život ohrozujúcich nežiaducich reakcií (pozri časť 4.5):

kolchicín, ak sa používa u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (antiuratikum) (pozri časť 4.5)

sildenafil – ak sa používa na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie (pozri časti 4.4 a 4.5 o súbežnom podávaní pri liečbe erektilnej dysfunkcie), avanafil (inhibítory PDE5)

simvastatín a lovastatín (inhibítory HMG-CoA reduktázy) (pozri časť 4.5)

substráty CYP3A4 alebo izoforma UGT1A1 UDP-glukuronyltransferázy a majú úzke terapeutické okná:

alfuzosín (antagonista alfa-1 adrenoreceptora)

amiodarón, bepridil, dronedarón, chinidín, systémový lidokaín (antiarytmiká/antianginózne látky)

astemizol, terfenadín (antihistaminiká)

cisaprid (látka na gastrointestinálnu motilitu)

deriváty ergotu (napr. dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergonovín)

pimozid, kvetiapín (antipsychotiká/neuroleptiká) (pozri časť 4.5)

tikagrelor (inhibítor agregácie trombocytov)

triazolam, midazolam podávané perorálne (sedatíva/hypnotiká) (upozornenie o parenterálne podávanom midazolame, pozri časť 4.5).

Stredne ťažká až ťažká porucha funkcie pečene.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej liečbe značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nemožno vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Výber EVOTAZU pre dospelých pacientov sa má zakladať na individuálnych testoch rezistencie vírusu a pacientovej liečbe v anamnéze (pozri časť 5.1).

Pacienti so súbežnými ochoreniami

Porucha funkcie pečene

Použitie EVOTAZU je kontraindikované u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene. EVOTAZ sa má používať s opatnosťou u pacienotv s miernou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Atazanavir

Atazanavir sa primárne metabolizuje pečeňou a u pacientov s poruchou funkcie pečene sa pozorovali jeho zvýšené plazmatické koncentrácie (pozri časti 4.2 a 5.2). Bezpečnosť a účinnosť atazanaviru neboli u pacientov s významnými existujúcimi ochoreniami pečene stanovené. Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C a liečení kombinovanou antiretrovírusovou liečbou majú zvýšené riziko závažných a potenciálne smrteľných pečeňových nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8). V prípade súbežnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C tiež zohľadnite príslušné súhrny charakteristických vlastností týchto liekov (pozri časť 4.8).

Pacienti s predchádzajúcou dysfunkciou pečene alebo pacienti s chronickou aktívnou hepatitídou majú počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby zvýšenú frekvenciu abnormalít funkcie pečene a majú byť sledovaní v súlade so štandardnými postupmi. Ak sa u týchto pacientov dokáže zhoršenie ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

Kobicistat

Kobicistat sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh triedy C).

Porucha funkcie obličiek

EVOTAZ sa neodporúča pre pacientov podstupujúcich hemodialýzu (pozri časti 4.2 a 5.2).

Účinky na odhadovaný klírens kreatinínu

Preukázalo sa, že kobicistat znižuje odhadovaný klírens kreatinínu v dôsledku inhibície tubulárnej sekrécie kreatinínu. Tento účinok na kreatinín v sére, majúci za následok zníženie odhadovaného klírensu kreatinínu, sa má zohľadniť, ak sa EVOTAZ podáva pacientom, u ktorých sa odhadovaný klírens kreatinínu používa ako základný aspekt ich klinického manažovania vrátane úpravy dávok súbežne podávaných liekov. Viac informácií si pozrite v súhrne charakteristických vlastností kobicistatu.

EVOTAZ sa nemá podávať pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 70 ml/min, ak sa pri jednej alebo viacerých súbežne podávaných látkach požaduje úprava dávky na základe klírensu kreatinínu (napr. emtricitabín, lamivudín, tenofovir-dizoproxil alebo adefovir; pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Keďže sa atazanavir a kobicistat silno viažu na bielkoviny plazmy, nie je pravdepodobné, že sa budú signifikantne odstraňovať hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou (pozri časti 4.2 a 5.2).

V súčasnosti nie sú adekvátne údaje na stanovenie toho, či sa súbežné podávanie tenofovir-dizoproxil a kobicistátu spája so zvýšeným rizikom renálnych nežiaducich reakcií v porovnaní s režimami, ktoré zahŕňajú tenofovir-dizoproxil bez kobicistátu.

Predĺženie QT intervalu

V klinických štúdiách sa pozorovalo asymptomatické od dávky závislé predĺženie PR intervalu s atazanavirom, zložkou EVOTAZU. Pri liekoch, o ktorých je známe, že indukujú predĺženia PR, sa má postupovať obozretne. U pacientov s existujúcimi poruchami konduktivity (atrioventrikulárna blokáda druhého alebo vyššieho stupňa alebo komplexná ramienková blokáda) sa má EVOTAZ používať opatrne a len vtedy, ak prínosy prevyšujú riziko (pozri časť 5.1). Mimoriadna opatrnosť je potrebná pri predpisovaní EVOTAZU spolu s liekmi, ktoré majú potenciál predlžovať QT interval a/alebo

u pacientov s existujúcimi rizikovými faktormi (bradykardia, kongenitálny predĺžený QT interval, elektrolytová nerovnováha (pozri časti 4.8 a 5.3).

Pacienti s hemofíliou

U pacientov s hemofíliou typu A a B liečených inhibítormi proteáz sa vyskytli hlásenia zvýšeného krvácania vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartróz. Niektorým pacientom sa dodatočne podával faktor VIII. U viac ako polovice hlásených prípadov, liečba inhibítormi proteáz naďalej pokračovala alebo sa znovu obnovila, ak bola liečba prerušená. Predpokladá sa kauzálny vzťah, aj keď mechanizmus účinku nie je objasnený. Pacienti s hemofíliou majú byť preto upozornení na možnosť zvýšeného krvácania.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov

a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

V klinických štúdiách, atazanavir preukázal indukciu dyslipidémie nižšieho rozsahu než komparátory.

Hyperbilirubinémia

U pacientov užívajúcich atazanavir sa vyskytli reverzibilné zvýšenia nepriameho (nekonjugovaného) bilirubínu súvisiaceho s inhibíciou UDP-glukuronyltransferázy (UGT) (pozri časť 4.8). U pacientov užívajúcich EVOTAZ sa majú zvýšenia hepatálnej transaminázy, ktorá sa vyskytne spolu so zvýšením bilirubínu posúdiť alternatívne etiológie. Ak sú žltačka alebo sklérový ikterus neakceptovateľné pacientom, možno zvážiť alternatívnu antiretrovírusovú liečbu namiesto EVOTAZU.

Indinavir sa tiež spája s nepriamou (nekonjugovanou) hyperbilirubinémiou z dôvodu inhibície UGT. Kombinácia EVOTAZU s indinavirom sa neskúmala a súbežné podávanie týchto liekov sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Cholelitiáza

U pacientov, ktorí dostávali atazanavir sa hlásila cholelitiáza (pozri časť 4.8). U niektorých pacientov bola potrebná hospitalizácia z dôvodu ďalšej liečby a niektorí mali komplikácie. Ak sa vyskytnú prejavy alebo príznaky cholelitiázy, možno zvážiť dočasné prerušenie alebo ukončenie liečby.

Nefrolitiáza

U pacientov, ktorí dostávali atazanavir sa hlásila nefrolitiáza (pozri časť 4.8). U niektorých pacientov bola potrebná hospitalizácia z dôvodu ďalšej liečby a niektorí mali komplikácie. V niektorých prípadoch sa nefrolitiáza spájala s akútnym zlyhaním obličiek alebo nedostatočnosťou obličiek. Ak sa vyskytnú prejavy alebo príznaky nefrolitiázy, možno zvážiť dočasné prerušenie alebo ukončenie liečby.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie príznakov. Takéto reakcie sa, spravidla, pozorovali počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii. Akékoľvek zápalové príznaky sa majú zhodnotiť a ak je to potrebné má sa začať liečba. Hlásili sa aj autoimunitné poruchy (ako je Gravesova choroba) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; hlásený čas do ich nástupu je však rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza

Hoci sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), hlásili sa prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať pocit bolesti a bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Vyrážka a súvisiace syndrómy

Vyrážky sú zvyčajne mierne až stredne závažné makulopapulárne kožné výsevy, ktoré sa objavia počas prvých 3 týždňov od začiatku liečby atazanavirom, zložkou EVOTAZU.

Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), multiformný erytém, toxické kožné výsevy a lieková vyrážka s eozinofíliou a príznakmi systémového syndrómu (DRESS) sa hlásili u pacientov, ktorí dostávali atazanavir. Pacienti majú byť upozornení na prejavy a príznaky a starostlivo sledovaní z dôvodu kožných reakcií. Liečba EVOTAZOM alebo akýmkoľvek iným liekom obsahujúcim atazanavir sa má ukončiť, ak sa vyvinie závažná vyrážka.

Najlepšie výsledky pri liečbe týchto udalostí vychádzajú z včasnej diagnostiky a okamžitého prerušenia podávania akýkoľvek podozrivých liekov. Ak sa u pacienta v súvislosti s užívaním EVOTAZU vyvinie SJS alebo DRESS, liečba EVOTAZOM sa nesmie obnoviť.

Súbežné podávanie s antiretrovírusovými liekmi

EVOTAZ je indikovaný na používanie s inými antiretrovirotikami na liečbu infekcie HIV-1. EVOTAZ sa nemá používať v kombinácii s liekmi obsahujúcimi rovnaké liečivá vrátane atazanaviru, kobicistatu alebo s liekmi s fixnou dávkou, ktoré obsahujú kobicistat. EVOTAZ sa nemá používať v kombinácii s inými antiretrovirotikami, pri ktorých sa vyžadujú lieky na zlepšenie farmakokinetiky (t.j. iný inhibítor proteázy alebo elvitegravir), pretože odporúčania dávkovania pre takéto kombinácie nie sú stanovené a môžu viesť k zníženým plazmatickým koncentráciám atazanaviru a/alebo iného antiretrovirotika vedúc k strate terapeutického účinku a vývoju rezistencie. Súbežné podávanie EVOTAZU s inými inhibítormi proteáz sa neodporúča. Keďže je atazanavir zložka EVOTAZU, súbežné podávanie EVOTAZU s nevirapínom alebo efavirenzom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

EVOTAZ sa nemá používať v kombinácii s ritonavirom alebo liekmi obsahujúcimi ritonavir v dôsledku podobných farmakologických účinkov kobicistatu a ritonaviru na CYP3A (pozri časť 4.5).

Interakcie s inými liekmi

Atazanavir sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP3A4. Kobicistat je silný inhibítor CYP3A na základe mechanizmu a je substrátom CYP3A. Súbežné podávanie EVOTAZU a liekov, ktoré indukujú CYP3A4 je kontraindikované alebo sa neodporúča (pozri časti 4.3 a 4.5), pretože okrem znížených plazmatických koncentrácií atazanaviru z dôvodu indukcie CYP3A4, môžu mať znížené plazmatické koncentrácie kobicistatu za následok plazmatické hladiny kobicistatu, ktoré nie sú dostatočné na dosiahnutie adekvátneho zlepšenie farmakokinetiky atazanaviru.

Zvýšené plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A (vrátane atazanaviru), sa pozorovali pri súbežnom podávaní s kobicistatom. Vyššie plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liekov môžu mať za následok zvýšené alebo predĺžené terapeutické účinky alebo nežiaduce reakcie. Pre lieky, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A, môžu tieto vyššie plazmatické koncentrácie potenciálne viesť k závažným, život ohrozujúcim alebo smrteľným udalostiam (pozri časti 4.3 a 4.5).

Súbežné podávanie EVOTAZU s liekmi, ktoré inhibujú CYP3A môže znížiť klírens atazanaviru a kobicistatu, čo môže viesť k zvýšeným plamatickým koncentráciám atazanaviru a kobicistatu (pozri časť 4.5).

Na rozdiel od ritonaviru, kobicistat nie je induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 alebo UGT1A1. Pri prestavovaní liečby z atazanaviru zosilneného ritonavirom na EVOTAZ, sa počas prvých dvoch týždňov liečby EVOTAZOM vyžaduje opatrnosť, predovšetkým, ak dávky ktoréhokoľvek súbežne podávaného lieku boli titrované alebo upravované počas používania ritonaviru ako lieku na zlepšenie farmakokinetiky (pozri časť 4.5).

Kobicistat je slabý inhibítor CYP2D6 a metabolizuje sa v menšom rozsahu prostredníctvom CYP2D6. Súbežné podávanie s EVOTAZOM môže zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP2D6 (pozri časti 4.3 a 4.5).

Keďže atazanavir je zložka EVOTAZU, kombinácia EVOTAZU s atorvastatínom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Inhibítory PDE5 používané na liečbu erektilnej dysfunkcie

Mimoriadna opatrnosť je potrebná pri predpisovaní inhibítorov PDE5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil alebo avanafil) na liečbu erektilnej dysfunkcie u pacientov užívajúcich EVOTAZ. Predpokladá sa, že súbežné podávanie EVOTAZU s týmito liekmi významne zvýši ich koncentrácie a môže viesť

k nežiaducim reakciám spojeným s inhibítormi PDE5, ako je hypotenzia, zmeny zraku a priapizmus (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie vorikonazolu a EVOTAZU sa neodporúča, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika nezdôvodňuje použitie vorikonazolu (pozri časť 4.5).

Súbežné používanie EVOTAZU a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie EVOTAZU s warfarínom má potenciál spôsobiť závažné a/alebo život ohrozujúce krvácanie z dôvodu zvýšených plazmatických koncentrácií warfarínu a odporúča sa sledovať INR (Medzinárodný normalizovaný pomer) (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie EVOTAZU s inhibítormi protónovej pumpy (proton pump inhibitors, PPIs) sa neodporúča z dôvodu zníženej rozpustnosti atazanaviru, pretože PPIs zvyšujú vnútorné pH žalúdka (pozri časť 4.5).

Požiadavky na antikoncepciu

Ohľadom používania EVOTAZU s perorálnami kontraceptívami nie je možné vykonať žiadne odporúčanie dávkovania (pozri časť 4.5). Majú sa zvážiť alternatívne formy antikoncepcie (nehormonálne) (pozri časť 4.6).

4.5Liekové a iné interakcie

Pre EVOTAZ sa neuskutočnili žiadne interakčné klinické skúšania. Keďže EVOTAZ obsahuje atazanavir a kobicistat, ktorékoľvek interakcie, ktoré boli identifikované s týmito liečivami individuálne, sa môže vyskytnúť pri EVOTAZE.

Komplexné alebo neznáme mechanizmy liekových interakcií znemožňuje extrapoláciu liekových interakcií ritonaviru pre určité liekové interakcie kobicistatu. Odporúčania dané pre súbežné používanie atazanaviru s inými liekmi môžu byť preto rozdielne v závislosti od toho či je atazanavir zosilnený ritonavirom alebo kobicistatom. Konkrétne, atazanavir zosilnený kobicistatom je citlivejší na indukciu CYP3A (pozri časť 4.3 a tabuľku s interakciami). Opatrnosť je potrebná aj počas prvého obdobia liečby, ak sa liečba prestavuje z lieku na zlepšenie farmakokinetiky z ritonaviru na kobicistat (pozri časť 4.4).

Lieky, ktoré ovplyvňujú expozíciu atazanaviru/kobicistatu Atazanavir sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom CYP3A4.

Kobicistat je substrátom CYP3A a metabolizuje sa v menšom rozsahu prostredníctvom CYP2D6.

Súbežné použitie je kontraindikované

Súbežné podávanie EVOTAZU s liekmi, ktoré sú silné induktory CYP3A (ako je karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín a ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum]) môže viesť k zníženým plazmatickým koncentráciám atazanaviru a/alebo kobicistatu, čo má za následok stratu terapeutického účinku a možný vývoj rezistencie na atazanavir (pozri časť 4.3 a tabuľku 1).

Súbežné použitie sa neodporúča

Súbežné podávanie EVOTAZU s liekmi obsahujúcimi ritonavir alebo kobicistat, ktoré sú silné inhibítory CYP3A, môže viesť k ďalšiemu zosilneniu a zvýšeniu plazmatickej koncentrácie atazanaviru.

Súbežné podávanie EVOTAZU s liekmi, ktoré inhibujú CYP3A môže viesť k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie atazanaviru a/alebo kobicistatu. Niektoré príklady zahŕňajú, no nie sú obmedzené na itrakonazol, ketokonazol a vorikonazol (pozri tabuľku 1).

Súbežné podávanie EVOTAZU s liekmi, ktoré sú stredne silné až slabé induktory CYP3A môže viesť k zníženiu plazmatickej koncentrácie atazanaviru a/alebo kobicistatu, čo má za následok stratu terapeutického účinku a možný vývoj rezistencie na atazanavir. Niektoré príklady zahŕňajú, no nie sú obmedzené na etravirín, nevirapín, efavirenz, boceprevir, flutikazón a bosentan (pozri tabuľku 1).

Lieky, ktoré môžu byť ovplyvnené atazanavirom/kobicistatom

Atazanavir je inhibítor CYP3A4 a UGT1A1. Atazanavir je slabý až stredne silný inhibítor CYP2C8. In vivo sa preukázalo, že atazanavir neindukuje jeho vlastný metabolizmus ani nezvyšuje biotransformáciu niektorých liekov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4.

Kobicistat je silný inhibítor CYP3A na základe mechanizmu a slabý inhibítor CYP2D6. Kobicistat inhibuje transportéry p-glykoproteínu (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3. Nepredpokladá sa, že kobicistat inhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 alebo CYP2C19. Nepredpokladá sa, že kobicistat indukuje CYP3A4 alebo P-gp. Na rozdiel od ritonaviru, kobicistat nie je induktorom CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 alebo UGT1A1.

Súbežné použitie je kontraindikované

Súbežné podávanie liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A a majú úzke terapeutické indexy, a pri ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie súviseli so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi udalosťami sú s EVOTAZOM kontraindikované. Medzi tieto lieky patria alfuzosín, amiodarón, astemizol, bepridil, cisaprid, kolchicín, dronedarón, ergotamínové deriváty (napr. dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergonovín), lovastatín, perorálne podávaný midazolam, pimozid, kvetiapín, chinidín, simvastatín, sildenafil (ak sa používa na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie), avanafil, systémový lidokaín, tikagrelor, terfenadín a triazolam (pozri časť 4.3 a tabuľku 1).

U liekov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 a/alebo UGT1A1sa predpokladá zvýšenie plazmatických koncentrácií, ak sa súbežne podávajú s EVOTAZOM. Súbežné podávanie EVOTAZU u pacientov užívajúcich lieky, ktoré sú substrátmi transportérov P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3 môže mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liekov (pozri časť 4.4). Klinicky významné interakcie medzi EVOTAZOM a substrátmi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 alebo CYP2C19 sa neočakávajú.

Tabuľka s interakciami

Interakcie medzi EVOTAZOM a ďalšími liekmi sú uvedené v tabuľke 1 nižšie (zvýšenie je uvedené ako “↑”, zníženie ako “↓”, bez zmeny ako “↔”). Odporúčania uvedené v tabuľke 1 sa zakladajú buď na interakčných klinických skúšaniach liečiva nezosilneného atazanaviru, atazanaviru zosilneného ritonavirom, kobicistatom alebo predpovedaných interakciách z dôvodu očakávaného rozsahu interakcií a možných závažných nežiaducich reakcií alebo straty terapeutického účinku EVOTAZU. V prípade dostupnosti sú v zátvorkách uvedené 90 % intervaly spoľahlivosti (IS). Štúdie uvedené

v tabuľke 1 boli vykonané na zdravých jedincoch, pokiaľ nie je uvedené inak.

Tabuľka 1: Interakcie medzi EVOTAZOM a inými liekmi

Lieky podľa terapeutickej oblasti

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

 

 

súbežného podávania

 

 

 

ANTIRETROVÍRUSOVÉ LIEKY

 

 

 

Inhibítory proteáz: EVOTAZ sa v kombinácii s inými inhibítormi proteáz neodporúča, pretože súbežné

podávanie nemusí poskytnúť adekvátnu expozíciu inhibítora proteázy.

 

Indinavir

Indinavir sa spája s nepriamou

Súbežné podávanie EVOTAZU a

 

nekonjugovanou

indinaviru sa neodporúča (pozri

 

hyperbilirubinémiou z dôvodu

časť 4.4).

 

inhibície UGT.

 

Nukleozidové/nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI)

 

 

 

 

Lamivudín 150 mg dvakrát denne

Ak sa súbežne podávali s

Na základe týchto údajov

+ zidovudín 300 mg dvakrát denne

atazanavirom, nepozoroval sa

a z dôvodu, že sa pri kobicistate

(atazanavir 400 mg jedenkrát denne)

signifikantný účinok na

neočakáva významný vplyv na

 

koncentrácie lamivudínu

farmakokinetiku NRTI, sa pri

 

a zidovudínu,.

súbežnom podávaní EVOTAZU

 

 

s týmito liekmi neočakáva

 

 

signifikantná zmena expozície

 

 

súbežne podávaných liekov.

Lieky podľa terapeutickej oblasti

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

 

 

súbežného podávania

 

 

 

Didanozín (pufrované tablety)

Atazanavir, súbežne podávaný

Didanozín sa má užívať nalačno

200 mg/stavudín 40 mg, obidva

s ddI+d4T (nalačno)

2 hodiny po užití EVOTAZU

ako jednorazová dávka

Atazanavir AUC ↓87 % (↓92 %

s jedlom. Pri súbežnom podávaní

(atazanavir 400 mg jednorazová

↓79 %)

EVOTAZU so stavudínom sa

dávka)

Atazanavir Cmax ↓89 % (↓94 %

neočakáva signifikantná zmena

 

↓82 %)

expozície stavudínu.

 

Atazanavir Cmin ↓84 % (↓90 %

 

 

↓73 %)

 

 

Atazanavir, podávaný 1 hodinu

 

 

po ddI+d4T (nalačno)

 

 

Atazanavir AUC ↔3 % (↓36 %

 

 

↑67 %)

 

 

Atazanavir Cmax ↑12 % (↓33 %

 

 

↑18 %)

 

 

Atazanavir Cmin ↔3 % (↓39 %

 

 

↑73 %)

 

 

Ak sa súbežne podával

 

 

s didanozínom (pufrované

 

 

tablety) a stavudínom,

 

 

koncentrácie atazanaviru boli

 

 

značne znížené.

 

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

v redukovaní solubility

 

 

atazanaviru so zvyšovaním pH v

 

 

súvislosti s prítomnosťou antacíd

 

 

v pufrovaných tabletách

 

 

didanozínu.

 

 

Nepozoroval sa signifikantný

 

 

účinok na koncentrácie

 

 

didanozínu a stavudínu.

 

Didanozín (gastrorezistentné

Didanozín (s jedlom)

 

kapsuly) 400 mg jednorazová

Didanozín AUC ↓34 % (↓40 %

 

dávka

↓26 %)

 

(atazanavir 400 mg jedenkrát denne)

Didanozín Cmax ↓36 % (↓45 %

 

 

↓26 %)

 

 

Didanozín Cmin ↑13 % (↓9 %

 

 

↑41 %)

 

 

Ak sa podával s didanozínom vo

 

 

forme gastrorezistentných kapsúl,

 

 

nepozoroval sa signifikantný

 

 

účinok na koncentrácie

 

 

atazanaviru, no podávanie

 

 

s jedlom znížilo koncentrácie

 

 

didanozínu.

 

Lieky podľa terapeutickej oblasti

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

 

 

súbežného podávania

 

 

 

Tenofovir-dizoproxilfumarát

Atazanavir AUC ↓25 % (↓30 %

Tenofovir DF môže znížiť AUC a

(tenofovir DF) 300 mg jedenkrát

↓19 %)

Cmin atazanaviru. Ak sa súbežne

denne

Atazanavir Cmax ↓21 % (↓27 %

podáva s tenofovirom DF, odporúča

(atazanavir 400 mg jedenkrát denne)

↓14 %)

sa, aby sa EVOTAZ a tenofovir DF

 

Atazanavir Cmin ↓40 % (↓48 %

300 mg podávali spolu s jedlom.

 

↓32 %)

Atazanavir zvyšuje koncentrácie

 

Tenofovir:

tenofoviru. Vyššie koncentrácie

 

môžu umocniť nežiaduce reakcie

 

AUC: ↑24 % (↑21 % ↑28 %)

súvisiace s tenofovirom vrátane

 

Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%)

ochorení obličiek. Pacienti užívajúci

 

Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%)

tenofovir-dizoproxil majú byť

 

Predpokladá sa, že súbežné

sledovaní z dôvodu nežiaducich

 

reakcií súvisiacich s tenofovirom.

 

podávanie tenofovir DF s

 

 

kobicistátom zvýši plazmatické

 

 

koncentrácie tenofoviru.

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑23%

 

 

Cmin: ↑55 %

 

 

Mechanizmus interakcie medzi

 

 

atazanavirom a tenofovirom DF

 

 

nie je známy.

 

Tenofovir-alafenamid 10 mg

Tenofovir-alafenamid

Pri súbežnom podávaní tenofovir-

jedenkrát denne/emtricitabín

AUC ↑75 % (↑55 % ↑98 %)

alafenamidu/emtricitabínu a

200 mg jedenkrát denne

Cmax ↑80 % (↑48 % ↑118 %)

EVOTAZU je odporúčaná dávka

(atazanavir 300 mg jedenkrát denne s

 

tenofovir-alafenamidu/emtricitabínu

kobicistátom 150 mg jedenkrát

Tenofovir:

10/200 mg jedenkrát denne.

denne)

AUC ↑247 % (↑229 % ↑267 %)

 

Tenofovir-alafenamid 10 mg

Cmax ↑216 % (↑200 % ↑233 %)

Súbežné podávanie EVOTAZU a

jedenkrát denne

Cmin ↑273 % (↑254 % ↑293 %)

tenofovir-alafenamidu v dávke

(atazanavir 300 mg jedenkrát denne s

Kobicistát:

25 mg na liečbu infekcie HBV sa

kobicistátom 150 mg jedenkrát

neodporúča

denne)

AUC ↑5 % (↔0 % ↑9 %)

 

 

Cmax ↓4 % (↓8 % ↔0 %)

 

 

Cmin ↑35 % (↑21 % ↑51 %)

 

 

Predpokladá sa, že súbežné

 

 

podávanie tenofovir-alafenamidu

 

 

s kobicistátom zvýši plazmatické

 

 

koncentrácie tenofovir-

 

 

alafenamidu a tenofoviru.

 

 

Atazanavir:

 

 

AUC ↑6 % (↑1 % ↑11 %)

 

 

Cmax ↓2 % (↓4 % ↑2 %)

 

 

Cmin ↑18 % (↑6 % ↑31 %)

 

 

 

 

Lieky podľa terapeutickej oblasti

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

 

 

súbežného podávania

 

 

 

Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg jedenkrát denne

Atazanavir

EVOTAZ sa neodporúča podávať

(atazanavir 400 mg jedenkrát denne)

Atazanavir AUC ↓74 % (↓78 %

súbežne s efavirenzom. Efavirenz

 

↓68 %)

znižuje koncentrácie atazanaviru a

 

Atazanavir Cmax ↓59 % (↓77 %

predpokladá sa, že zníži aj

 

↓49 %)

plazmatické koncentrácie

 

Atazanavir Cmin ↓93 % (↓95 %

kobicistatu. To môže mať za

 

↓90 %)

následok stratu terapeutického

 

 

účinku EVOTAZU a vývoj

Efavirenz 600 mg jednorazová

Efavirenz:

rezistencie na atazanavir (pozri

dávka

AUC: ↔ 7 % (↓11 % ↓3 %)

časť 4.4).

(kobicistat 150 mg jedenkrát denne)

Cmax: ↓13 % (↓20 % ↓6 %)

 

 

Cmin: Nie je stanovená

 

 

Mechanizmus interakcie medzi

 

 

efavirenzom a atazanavirom,

 

 

alebo efavirenzom a kobicistatom

 

 

je indukcia CYP3A4

 

 

efavirenzom.

 

Etravirín

Predpokladá sa, že súbežné

EVOTAZ sa neodporúča podávať

 

podávanie etravirínu s

súbežne s etravirínom, pretože to

 

EVOTAZOM zníži plazmatické

môže spôsobiť stratu terapeutického

 

koncentrácie atazanaviru a

účinku a vývoj rezistencie na

 

kobicistatu.

atazanavir.

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

indukcia CYP3A4 etravirínom.

 

Nevirapín 200 mg dvakrát denne

Nevirapín AUC ↑25 % (↑17 %

Súbežné podávanie EVOTAZU s

(atazanavir 300 mg jedenkrát denne s

↑34 %)

nevirapínom sa neodporúča a môže

ritonavirom 100 mg jedenkrát denne)

Nevirapín Cmax ↑17 % (↑9 %

mať za následok stratu

 

↑25 %)

terapeutického účinku EVOTAZU a

Štúdia sa vykonala s pacientmi

Nevirapín Cmin ↑32 % (↑22 %

vývoj rezistencie na atazanavir.

infikovanými HIV

↑43 %)

Predpokladá sa, že súbežné

 

Atazanavir AUC ↓42 % (↓52 %

podávanie nevirapínu s

 

EVOTAZOM zvýši plazmatické

 

↓29 %)

koncentrácie nevirapínu, čo môže

 

Atazanavir Cmax ↓28 % (↓40 %

zvýšiť riziko toxicity súvisiacej s

 

↓14 %)

nevirapínom (pozri časť 4.4).

 

Atazanavir Cmin ↓72 % (↓80 %

 

 

↓60 %)

 

 

Predpokladá sa, že súbežné

 

 

podávanie nevirapínu a

 

 

kobicistatu zníži plazmatické

 

 

koncentrácie kobicistatu, zatiaľ

 

 

čo sa plazmatické koncentrácie

 

 

nevirapínu môžu zvýšiť.

 

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

indukcia CYP3A4 nevirapínom a

 

 

inhibícia CYP3A4 atazanavirom

 

 

a kobicistatom.

 

 

 

Lieky podľa terapeutickej oblasti

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

 

 

súbežného podávania

 

 

 

Rilpivirín

Predpokladá sa, že EVOTAZ

Súbežné podávanie EVOTAZU s

 

zvýši plazmatické koncentrácie

rilpivirínom možno použiť bez

 

rilpivirínu.

úprav dávok, pretože sa očakávané

 

Mechanizmus interakcie je

zvýšenie koncentrácií rilpivirínu

 

nepovažuje za klinicky významné.

 

inhibícia CYP3A.

 

Inhibítory integrázy

 

 

 

 

 

Dolutegravir

Predpokladá sa, že súbežné

EVOTAZ a dolutegravir možno

 

podávanie s EVOTAZOM zvýši

použiť bez úprav dávok.

 

plazmatické koncentrácie

 

 

dolutegraviru. Nepredpokladá sa,

 

 

že dolutegravir ovplyvní

 

 

farmakokinetiku EVOTAZU.

 

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

inhibícia UGT1A1 atazanavirom.

 

Raltegravir 400 mg dvakrát denne

Raltegravir AUC ↑72 %

Ak sa raltegravir podáva súbežne s

(atazanavir 400 mg)

Raltegravir Cmax ↑53 %

EVOTAZOM, nevyžaduje sa

 

Raltegravir C12hr ↑95 %

úprava dávky.

 

Mechanizmom je inhibícia

 

 

UGT1A1 atazanavirom.

 

Antagonisty receptora CCR5

 

 

 

 

 

Maravirok

Maravirok je substrátom CYP3A

Ak sa maravirok súbežne podáva s

 

a jeho plazmatická koncentrácia

EVOTAZOM, pacienti majú užívať

 

sa zvyšuje, ak sa súbežne podáva

150 mg maraviroku dvakrát denne.

 

so silnými inhibítormi CYP3A.

Ďalšie detaily si pozrite v súhrne

 

 

charakteristických vlastností

 

Nepredpokladá sa, že maravirok

maraviroku.

 

ovplyvní koncentrácie

 

 

atazanaviru a kobicistatu.

 

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

inhibícia CYP3A4 atazanavirom

 

 

a kobicistatom.

 

Inhibítory HCV proteázy

 

 

 

 

 

Boceprevir 800 mg trikrát denne

boceprevir AUC ↔5 %

Súbežné podávanie bocepreviru s

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

boceprevir Cmax ↔7 %

EVOTAZOM sa neodporúča.

jedenkrát denne)

boceprevir Cmin ↔18 %

 

 

atazanavir AUC ↓35 %

 

 

atazanavir Cmax ↓25 %

 

 

atazanavir Cmin ↓49 %

 

 

Súbežné podávanie bocepreviru a

 

 

atazanaviru/ritonaviru viedlo k

 

 

zníženej expozícii atazanaviru a

 

 

ritonaviru.

 

 

Mechanizmus interakcie nie je

 

 

známy.

 

 

 

Lieky podľa terapeutickej oblasti

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

 

 

súbežného podávania

 

 

 

Simeprevir

Predpokladá sa, že EVOTAZ

Neodporúča sa, aby sa EVOTAZ

 

zvýši plazmatické koncentrácie

súbežne podával so simeprevirom.

 

simepreviru. Simeprevir môže

 

 

zvýšiť plazmatické koncentrácie

 

 

atazanaviru a/alebo kobicistatu.

 

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

inhibícia CYP3A.

 

Telaprevir 750 mg trikrát denne

Telaprevir AUC ↓20 % (↓24 %

Ak sa telaprevir podáva súbežne s

(atazanavir/ritonavir 300/100 mg

↓15 %)

EVOTAZOM, nevyžaduje sa

jedenkrát denne)

Telaprevir Cmax ↓21 % (↓26 %

úprava dávky.

 

↓16 %)

Odporúča sa klinické a laboratórne

 

Telaprevir Cmin ↓15 % (↓25 %

 

↓2 %)

sledovanie z dôvodu

 

Atazanavir AUC ↑17 % (↓3 %

hyperbilirubinémie.

 

 

 

↑43 %)

 

 

Atazanavir Cmax ↓15% (↓27%

 

 

↓2%)

 

 

Atazanavir Cmin ↑85 % (↑40 %

 

 

↑144 %)

 

 

 

 

Telaprevir 750 mg trikrát denne

Telaprevir AUC ↔

 

(kobicistát 150 mg jedenkrát

Telaprevir Cmax

 

denne v kombinácii s

Telaprevir Cmin

 

elvitegravirom)

Kobicistat AUC ↔

 

 

 

 

Kobicistat Cmax

 

 

Kobicistat Cmin ↑232 %

 

Lieky podľa terapeutickej oblasti

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

 

 

súbežného podávania

 

 

 

ANTIBIOTIKÁ

 

 

 

 

 

Klaritromycín 500 mg dvakrát

Klaritromycín AUC ↑94 %

Majú sa zvážiť alternatívne

denne

(↑75 % ↑116 %)

antibiotiká.

(atazanavir 400 mg jedenkrát denne)

Klaritromycín Cmax ↑50 %

 

 

(↑32 % ↑71 %)

 

 

Klaritromycín Cmin ↑160 %

 

 

(↑135 % ↑188 %)

 

 

14-OH klaritromycín

 

 

14-OH klaritromycín AUC

 

 

↓70 % (↓74 % ↓66 %)

 

 

14-OH klaritromycín Cmax ↓72 %

 

 

(↓76 % ↓67 %)

 

 

14-OH klaritromycín Cmin ↓62 %

 

 

(↓66 % ↓58 %)

 

 

Atazanavir AUC ↑28 % (↑16 %

 

 

↑43 %)

 

 

Atazanavir Cmax ↔6 % (↓7 %

 

 

↑20 %)

 

 

Atazanavir Cmin ↑91% (↑66%

 

 

↑121%)

 

 

Klaritromycín môže zvýšiť

 

 

koncentrácie atazanaviru a

 

 

kobicistatu. Ak sa bude súbežne

 

 

podávať s EVOTAZOM,

 

 

predpokladá sa zvýšenie

 

 

expozície klaritromycínu.

 

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

inhibícia CYP3A4 atazanavirom

 

 

a/alebo kobicistatom a

 

 

klaritromycínom.

 

ANTIDIABETIKÁ

 

 

 

 

 

Metformín

Kobicistat reverzibilne inhibuje

U pacientov, ktorí užívajú

 

MATE1, a ak sa súbežne podáva

EVOTAZ sa odporúča dôkladné

 

s EVOTAZOM, koncentrácie

sledovanie pacienta a úprava dávky

 

metformínu sa môžu zvýšiť.

metformínu.

 

 

 

ANTIMYKOTIKÁ

 

 

 

 

 

Ketokonazol 200 mg jedenkrát

Nepozoroval sa žiaden

Vyžaduje sa opatrnosť. Špeciálne

denne

signifikantný účinok na

odporúčania dávkovania nie sú

(atazanavir 400 mg jedenkrát denne)

koncentrácie atazanaviru.

dostupné pre súbežné podávanie

Lieky podľa terapeutickej oblasti

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

 

 

súbežného podávania

 

 

 

Itrakonazol

Itrakonazol, je podobne ako

EVOTAZU buď s ketokonazolom

 

ketokonazol, silný inhibítor ako

alebo itrakonazolom.

 

aj substrát CYP3A4.

Ak sa požaduje súbežné podávanie,

 

Koncentrácie ketokonazolu,

denná dávka ketokonazolu alebo

 

itrakonazolu nemá prekročiť

 

itrakonazolu a/alebo kobicistatu

200 mg.

 

sa môžu zvýšiť pri súbežnom

 

 

podávaní ketokonazolu alebo

 

 

itrakonazolu s EVOTAZOM.

 

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

inhibícia CYP3A4 atazanavirom,

 

 

kobicistatom a ketokonazolom

 

 

alebo itrakonazolom.

 

Vorikonazol

Účinky nie sú známe

Vorikonazol sa nemá súbežne

 

 

podávať s EVOTAZOM, pokiaľ

 

 

zhodnotenie prínosu/rizika

 

 

nezdôvodňuje použitie vorikonazolu

 

 

(pozri časť 4.4). Po súbežnom

 

 

podaní s EVOTAZOM môže byť

 

 

potrebné klinické sledovanie.

Flukonazol 200 mg jedenkrát

Koncentrácie atazanaviru

Po súbežnom podaní s

denne

a flukonazolu neboli

EVOTAZOM sa odporúča klinické

(atazanavir 300 mg a ritonavir

signifikantne zmenené, ak sa

sledovanie.

100 mg jedenkrát denne)

atazanavir/ritonavir podával

 

 

súbežne s flukonazolom.

 

 

Koncentrácia flukonazolu sa

 

 

môžu zvýšiť, ak sa súbežne

 

 

podáva s kobicistatom.

 

ANTIURATIKÁ

 

 

 

 

 

Kolchicín

Plazmatické koncentrácie

EVOTAZ sa nesmie súbežne

 

kolchicínu sa môžu zvýšiť, ak sa

podávať s kolchicínom u pacientov

 

súbežne podáva s EVOTAZOM.

s poruchou funkcie obličiek alebo

 

Mechanizmus interakcie je

pečene.

 

Odporúčané dávkovanie

 

inhibícia CYP3A4 atazanavirom

 

kolchicínu pri podávaní s

 

a kobicistatom.

 

EVOTAZOM u pacientov bez

 

 

 

 

poruchy funkcie obličiek alebo

 

 

pečene: ak je potrebná liečba

 

 

EVOTAZOM u pacientov s

 

 

normálnou funkciou obličiek alebo

 

 

pečene, odporúča sa zníženie dávky

 

 

kolchicínu alebo prerušenie liečby

 

 

kolchicínom.

 

 

 

ANTIMYKOBAKTERIÁLNE LÁTKY

 

 

 

 

Lieky podľa terapeutickej oblasti

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

 

 

súbežného podávania

 

 

 

Rifabutín 150 mg dvakrát

Rifabutín AUC ↑48 % (↑19 %

Súbežné podávanie EVOTAZU s

týždenne (atazanavir 300 mg

↑84 %)*

rifabutínom sa neodporúča. Ak je

jedenkrát denne s ritonavirom

Rifabutín Cmax ↑149 % (↑103 %

kombinácia potrebná, odporúčaná

100 mg jedenkrát denne)

↑206 %)*

dávka rifabutínu je 150 mg 3-krát

 

Rifabutín Cmin ↑40 % (↑5 %

týždenne v stanovených dňoch

 

↑87 %)*

(napríklad pondelok-streda-piatok).

 

25-O-desacetyl-rifabutín AUC

V dôsledku očakávaného zvýšenia

 

expozície rifabutínu sa vyžaduje

 

↑990 % (↑714 % ↑1 361 %)*

zvýšené sledovanie nežiaducich

 

25-O-desacetyl-rifabutín Cmax

reakcií súvisiacich s rifabutínom

 

↑677 % (↑513 % ↑883 %)*

vrátane neutropénie a uveitídy. U

 

25-O-desacetyl-rifabutín Cmin

pacientov, ktorí netolerujú dávku

 

↑1 045 % (↑715 % ↑1 510 %)*

150 mg 3-krát týždenne sa odporúča

 

*Ak sa porovnáva so samotným

ďalšie zníženie dávkovania

 

rifabutínu na 150 mg dvakrát

 

rifabutínom 150 mg jedenkrát

týždenne v stanovených dňoch. Má

 

denne. Celková AUC rifabutínu

sa myslieť na to, že dávkovanie

 

a 25-O-desacetyl-rifabutínu

150 mg dvakrát týždenne nemusí

 

↑119 % (↑78 % ↑169 %).

poskytnúť optimálnu expozíciu

Rifabutín 150 mg každý druhý

Kobicistat:

rifabutínu, vedie teda k riziku

deň/elvitegravir 150 mg jedenkrát

AUC: ↔

rezistencie na rifamycín a zlyhaniu

denne/kobicistat 150 mg jedenkrát

Cmax: ↔

liečby.

denne

Cmin: ↓66 %

Majú sa zohľadniť oficiálne

 

Rifabutín:

odporúčania o primeranej liečbe

 

tuberkulózy u pacientov

 

AUC: ↔8 %

infikovaných HIV.

 

Cmax: ↔9%

 

 

Cmin: ↔6%

 

 

25-O-desacetyl-rifabutín:

 

 

AUC: ↑525%

 

 

Cmax: ↑384%

 

 

Cmin: ↑394%

 

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

inhibícia CYP3A4 atazanavirom

 

 

a kobicistatom.

 

Rifampicín 600 mg jedenkrát

Rifampicín je silný induktor

Rifampicín značne znižuje

denne (atazanavir 300 mg jedenkrát

CYP3A4 a preukázalo sa, že

plazmatické koncentrácie

denne s ritonavirom 100 mg

zapríčiňuje 72 % pokles AUC

atazanaviru, čo môže viesť k strate

jedenkrát denne)

atazanaviru, čo môže viesť

terapeutického účinku EVOTAZU a

 

k virologickému zlyhaniu

vývoju rezistencie na atazanavir.

 

a vývoju rezistencie.

Kombinácia rifampicínu a

 

Mechanizmus interakcie je

EVOTAZU je kontraindikovaná

 

(pozri časť 4.3).

 

indukcia CYP3A4 rifampicínom.

 

Lieky podľa terapeutickej oblasti

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

 

 

súbežného podávania

 

 

 

LIEČIVÁ ZNIŽUJÚCE TVORBU ŽALÚDOČNEJ KYSELINY

 

 

 

 

Antagonisty H2-receptorov

 

 

 

 

 

Bez tenofoviru

 

 

Famotidín 20 mg dvakrát denne

Atazanavir AUC ↓18 % (↓25 %

U pacientov, ktorí neužívajú

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

↑1 %)

tenofovir sa má EVOTAZ podávať

jedenkrát denne) u pacientov

Atazanavir Cmax ↓20% (↓32%

jedenkrát denne s jedlom súčasne s

infikovaných HIV

↓7%)

dávkou antagonistu H2-receptora,

 

Atazanavir Cmin ↔1% (↓16%

a/alebo minimálne 10 hodín po

 

↑18%)

dávke. Dávka antagonistu H2-

 

 

receptora nemá prekročiť dávku

 

 

porovnateľnú s famotidínom 20 mg

 

 

dvakrát denne.

S tenofovirom DF 300 mg jedenkrát denne

 

 

 

 

Famotidín 20 mg dvakrát denne

Atazanavir AUC ↓10 % (↓18 %

U pacientov, ktorí užívajú

(atazanavir 300 mg/ritonavir

↓2 %)

tenofovir DF, sa neodporúča

100 mg/tenofovir DF 300 mg

Atazanavir Cmax ↓9 % (↓16 %

súbežné podávanie EVOTAZU s

jedenkrát denne, súčasné podanie)

↓1 %)

antagonistom H2-receptora.

 

Atazanavir Cmin ↓19 % (↓31 %

 

 

↓6 %)

 

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

v redukovaní solubility

 

 

atazanaviru so zvyšovaním pH

 

 

vnútri žalúdka blokátormi H2.

 

Inhibítory protónovej pumpy

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg jedenkrát denne

Atazanavir AUC ↓94 % (↓95 %

Súbežné podávanie EVOTAZU

(atazanavir 400 mg jedenkrát denne,

↓93 %)

s inhibítormi protónovej pumpy sa

2 hodiny po omeprazole)

Atazanavir Cmax ↓96 % (↓96 %

neodporúča.

 

↓95 %)

 

 

Atazanavir Cmin ↓95 % (↓97 %

 

 

↓93 %)

 

Omeprazol 40 mg jedenkrát denne

Atazanavir AUC ↓76 % (↓78 %

 

(atazanavir 300 mg jedenkrát denne s

↓73 %)

 

ritonavirom 100 mg jedenkrát denne,

Atazanavir Cmax ↓72 % (↓76 %

 

2 hodiny po omeprazole)

↓68 %)

 

 

Atazanavir Cmin ↓78 % (↓81 %

 

 

↓74 %)

 

Omeprazol 20 mg jedenkrát denne

Atazanavir AUC ↓42 % (↓66 %

 

dopoludnia (atazanavir 300 mg

↓25 %)

 

jedenkrát denne s ritonavirom

Atazanavir Cmax ↓39% (↓64%

 

100 mg jedenkrát denne popoludní,

↓19%)

 

12 hodín po omeprazole)

Atazanavir Cmin ↓46% (↓59%

 

 

↓29%)

 

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

v redukovaní solubility

 

 

atazanaviru so zvyšovaním pH

 

 

vnútri žalúdka inhibítormi

 

 

protónovej pumpy.

 

 

 

Lieky podľa terapeutickej oblasti

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

 

 

súbežného podávania

 

 

 

Antacidá

 

 

 

 

 

Antacidá a lieky obsahujúce pufre

Zníženie plazmatických

EVOTAZ sa má podávať 2 hodiny

 

koncentrácií atazanaviru môže

pred alebo 1 hodinu po podaní

 

byť následkom zvýšeného

antacíd alebo pufrovaných liekov.

 

žalúdočného pH, ak sa antacidá

 

 

vrátane pufrovaných liekov

 

 

podávajú s EVOTAZOM.

 

ANTAGONISTY ΑLFA 1-ADRENORECEPTOROV

 

 

 

 

Alfuzosín

Možnosť zvýšených koncentrácií

Súbežné podávanie EVOTAZU

 

alfuzosínu, čo môže viesť

s alfuzosínom je kontraindikované

 

k hypotenzii.

(pozri časť 4.3).

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

inhibícia CYP3A4 atazanavirom

 

 

a kobicistatom.

 

ANTIKOAGULANCIÁ

 

 

 

 

 

Warfarín

Súbežné podávanie s

Súbežné podávanie s EVOTAZOM

 

EVOTAZOM má potenciál

má potenciál spôsobiť závažné

 

zvýšiť plazmatické koncentrácie

a/alebo život ohrozujúce krvácanie z

 

warfarínu.

dôvodu zvýšenej expozície

 

Mechanizmus interakcie je

warfarínu a neskúmal sa. Odporúča

 

sa sledovať INR (Medzinárodný

 

inhibícia CYP3A4 atazanavirom

normalizovaný pomer).

 

a kobicistatom.

 

Rivaroxaban

Súbežné podávanie EVOTAZU s

Súbežnému používaniu EVOTAZU

 

rivaroxabanom môže mať za

a rivaroxabanu sa vyhnite.

 

následok zvýšenú expozíciu

 

 

rivaroxabanu a môže viesť k

 

 

zvýšenému krvácaniu.

 

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

inhibícia CYP3A4 a P-gp

 

 

kobicistatom.

 

Dabigatran

Koncentrácie dabigatranu môžu

Ak sa dabigatran súbežne podáva s

 

byť ovplyvnené po súbežnom

inhibítormi P-gp, odporúča sa

 

podaní EVOTAZU.

klinické sledovanie.

 

Mechanizmus interakcie je

Vyšetrenie koagulácie pomôže

 

inhibícia P-gp atazanavirom a

identifikovať pacientov so

 

kobicistatom.

zvýšeným rizikom krvácania v

 

 

dôsledku zvýšenej expozície

 

 

dabigatranu.

Tikagrelor

Súbežné podávanie

Súbežné podávanie EVOTAZU s

 

EVOTAZU s tikagrelorom môže

tikagrelorom je kontraindikované.

 

zvýšiť koncentrácie

Odporúča sa použiť iné

 

antikoagulancia.

antikoagulačnú liečbu, ktorá nie je

 

 

ovplyvnená inhibíciou alebo

 

Mechanizmus interakcie je

indukciou CYP (napr. prasugrel)

 

inhibícia CYP3A a/alebo P-

(pozri časť 4.3).

 

glykoproteínu atazanavirom a

 

 

kobicistatom.

 

 

 

Lieky podľa terapeutickej oblasti

 

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

 

 

 

súbežného podávania

 

 

 

 

ANTIEPILEPTIKÁ

 

 

 

 

 

Karbamazepín

 

Predpokladá sa, že tieto

Súbežné podávanie EVOTAZU s

Fenobarbital

 

antiepileptiká znižujú

týmito antiepileptikami je

Fenytoín

 

plazmatické koncentrácie

kontraindikované (pozri časť 4.3).

 

 

azanaviru a/alebo kobicistatu.

 

 

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

 

indukcia CYP3A antiepileptikom.

 

ANTIHISTAMINIKÁ

 

 

 

 

 

Astemizol

 

EVOTAZ sa nesmie používať v

Súbežné podávanie EVOTAZU s

Terfenadín

 

kombinácii s liekmi, ktoré sú

astemizolom a terfenadínom je

 

 

substrátmi CYP3A4 a majú úzky

kontraindikované (pozri časť 4.3).

 

 

terapeutický index.

 

ANTINEOPLASTIKÁ A IMUNOSUPRESÍVA

 

 

 

 

Antineoplastiká

 

 

 

 

 

Irinotekán

 

Atazanavir inhibuje UGT a môže

Ak sa EVOTAZ podáva súbežne

 

 

zasahovať do metabolizmu

s irinotekánom, pacienti majú byť

 

 

irinotekánu, čo má za následok

starostlivo sledovaní z dôvodu

 

 

zvýšenú toxicitu irinotekánu.

nežiaducich reakcií súvisiacich

 

 

 

s irinotekánom.

Dasatinib

 

Koncentrácie týchto liekov sa

Koncentrácie týchto liekov sa môžu

Nilotinib

 

môžu pri súbežnom podávaní s

pri súbežnom podávaní s

Vinblastín

 

EVOTAZOM zvýšiť.

EVOTAZOM zvýšiť, čo má za

Vinkristín

 

 

následok možné zvýšenie

 

 

Mechanizmus interakcie je

nežiaducich udalostí zvyčajne

 

 

inhibícia CYP3A4 kobicistatom.

spojených s týmito protinádorovými

 

 

 

liekmi.

Imunosupresíva

 

 

 

 

 

Cyklosporín

 

Koncentrácie týchto

Odporúča sa častejšie sledovanie

Takrolimus

 

imunosupresív sa môžu pri

terapeutickej koncentrácie pre

Sirolimus

 

súbežnom podávaní s

imunosupresíva, ak sa podávajú

 

 

EVOTAZOM zvýšiť.

súbežne s EVOTAZOM.

 

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

 

inhibícia CYP3A4 atazanavirom

 

 

 

a kobicistatom.

 

ANTIPSYCHOTIKÁ

 

 

 

 

 

Pimozid

 

Koncentrácie týchto liekov sa

Kombinácia pimozidu alebo

Kvetiapín

 

môžu pri súbežnom podávaní s

kvetiapínu s EVOTAZOM je

 

 

EVOTAZOM zvýšiť.

kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

 

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

 

inhibícia CYP3A atazanavirom a

 

 

 

kobicistatom.

 

KARDIOVASKULÁRNE LIEČIVÁ

 

 

 

 

 

Antiarytmiká

 

 

 

 

 

 

Lieky podľa terapeutickej oblasti

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

 

 

súbežného podávania

 

 

 

Dizopyramid

Koncentrácie týchto antiarytmík

Súbežné podávanie s EVOTAZOM

Flekainid

sa môžu pri súbežnom podávaní s

má potenciál spôsobiť závažné

Mexiletín

EVOTAZOM zvýšiť.

a/alebo život ohrozujúce nežiaduce

Propafenón

Mechanizmus interakcie je

reakcie. Ak sa používajú súbežne s

 

EVOTAZOM, vyžaduje sa

 

inhibícia CYP3A atazanavirom a

opatrnosť a odporúča sa sledovanie

 

kobicistatom.

terapeutickej koncentrácie týchto

 

 

liekov.

Amiodarón

Koncentrácie týchto antiarytmík

Amiodarón, dronedarón, chinidín a

Dronedarón

sa môžu pri súbežnom podávaní s

systémový lidokaín majú úzke

Chinidín

EVOTAZOM zvýšiť.

terapeutické okno a sú

Systémový lidokaín

Mechanizmus interakcie je

kontraindikované z dôvodu možnej

 

inhibície CYP3A EVOTAZOM

 

inhibícia CYP3A atazanavirom a

(pozri časť 4.3).

 

kobicistatom.

 

 

 

 

Digoxín (0,5 mg jednorazová

Plazmatická koncentrácia

Pri súbežnom podávaní s

dávka)/kobicistat (150 mg

digoxínu sa môžu pri súbežnom

kobicistatom sa zvýši maximálna

opakované dávky)

podávaní s EVOTAZOM zvýšiť.

koncentrácia digoxínu. Ak sa

 

 

súbežne podáva s EVOTAZOM,

 

Digoxín:

titrujte dávku digoxínu a sledujte

 

AUC: ↔

koncentrácie digoxínu. Na začiatku

 

Cmax: ↑41%

sa má predpísať najnižšia dávka

 

Cmin: nie je stanovená

digoxínu.

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

inhibícia P-gp kobicistatom.

 

Antihypertenzíva

 

 

 

 

 

Metoprolol

Koncentrácie beta-blokátorov sa

Pri súbežnom podávaní s

Timolol

môžu pri súbežnom podávaní s

EVOTAZOM sa odporúča klinické

 

EVOTAZOM zvýšiť.

sledovanie a môže byť nevyhnutné

 

Mechanizmus interakcie je

zníženie dávky beta-blokátora.

 

 

 

inhibícia CYP2D6 kobicistatom.

 

Blokátory vápnikových kanálov

 

 

 

 

 

Bepridil

EVOTAZ sa nesmie používať v

Súbežné podávanie s bepridilom je

 

kombinácii s liekmi, ktoré sú

kontraindikované (pozri časť 4.3).

 

substrátmi CYP3A4 a majú úzky

 

 

terapeutický index.

 

Lieky podľa terapeutickej oblasti

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

 

 

súbežného podávania

 

 

 

Diltiazem 180 mg jedenkrát denne

Diltiazem AUC ↑125 % (↑109 %

Pri súbežnom podávaní diltiazemu s

(atazanavir 400 mg jedenkrát denne)

↑141 %)

atazanavirom, zložkou EVOTAZU

 

Diltiazem Cmax ↑98 % (↑78 %

sa zvýšila expozícia diltiazemu

 

↑119 %)

a metabolitu, desacetyl-diltiazemu.

 

Diltiazem Cmin ↑142 % (↑114 %

Na začiatku sa má sa zvážiť

 

↑173 %)

zníženie dávky diltiazemu o 50 % a

 

Desacetyl-diltiazem AUC

odporúča sa sledovanie

 

elektrokardiogramu.

 

↑165 % (↑145 % ↑187 %)

 

 

Desacetyl-diltiazem Cmax ↑172 %

 

 

(↑144 % ↑203 %)

 

 

Desacetyl-diltiazem Cmin ↑121 %

 

 

(↑102 % ↑142 %)

 

 

Nepozoroval sa signifikantný

 

 

účinok na koncentrácie

 

 

atazanaviru. V porovnaní s

 

 

podávaním samotného

 

 

atazanaviru došlo k nárastu

 

 

maximálneho intervalu tepovej

 

 

frekvencie.

 

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

inhibícia CYP3A4 atazanavirom

 

 

a kobicistatom.

 

Amlodipín

Koncentrácie týchto blokátorov

Je potrebná opatrnosť. Má sa zvážiť

Felodipín

vápnikových kanálov sa môžu pri

titrácia dávky blokátorov

Nikardipín

súbežnom podávaní s

vápnikových kanálov. Odporúča sa

Nifedipín

EVOTAZOM zvýšiť.

sledovanie elektrokardiogramu.

Verapamil

Mechanizmus interakcie je

 

 

Ak sa tieto lieky podávajú súbežne s

 

inhibícia CYP3A4 atazanavirom

EVOTAZOM, odporúča sa klinické

 

a kobicistatom.

sledovanie terapeutického účinku a

 

 

nežiaducich udalostí.

Lieky podľa terapeutickej oblasti

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

 

 

súbežného podávania

 

 

 

Antagonisty endotelínového receptora

 

 

 

 

 

Bosentan

Súbežné podávanie bosentanu s

Plazmatické koncentrácie

 

kobicistatom môže viesť k

atazanaviru sa môžu znížiť v

 

zníženiu plazmatických

dôsledku poklesu plazmatických

 

koncentrácií kobicistatu.

koncentrácií kobicistatu, čo môže

 

 

mať za následok stratu

 

Mechanizmus interakcie je

terapeutického účinku a vývoj

 

indukcia CYP3A4 bosentanom.

rezistencie.

 

 

Súbežné podávanie sa neodporúča

 

 

(pozri časť 4.4).

KORTIKOSTEROIDY

 

 

 

 

 

Kortikosteroidy, ktoré sa

Neskúmala sa interakcia so

Súbežné používanie lieku EVOTAZ

metabolizujú hlavne

žiadnou zložkou lieku EVOTAZ.

a kortikosteroidov, ktoré sa

prostredníctvom CYP3A (vrátane

Plazmatické koncentrácie týchto

metabolizujú prostredníctvom

betametazónu, budezonidu,

CYP3A (napr. flutikazón propionátu

flutikazónu, mometazónu,

liekov môžu byť pri súbežnom

alebo iných inhalačných či

prednizónu, triamcinolónu).

podávaní s liekom EVOTAZ

nazálnych kortikosteroidov), môže

 

zvýšené, čo vedie k zníženiu

zvýšiť riziko vzniku systémových

 

sérových koncentrácií kortizolu.

účinkov kortikosteroidov vrátane

 

 

Cushingovho syndrómu a

 

 

adrenálnej supresie.

 

 

Súbežné podávanie s

 

 

kortikosteroidmi metabolizovanými

 

 

prostredníctvom CYP3A sa

 

 

neodporúča, ak potenciálny prínos

 

 

pre pacienta neprevýši riziko. V

 

 

tomto prípade treba pacientov

 

 

sledovať z hľadiska systémových

 

 

účinkov kortikosteroidov. Treba

 

 

zvážiť používanie iných

 

 

kortikosteroidov, ktoré sú menej

 

 

závislé od metabolizmu CYP3A,

 

 

napr. beklometazón na intranazálne

 

 

alebo inhalačné použitie, najmä pri

 

 

dlhodobom používaní.

ANTIDEPRESÍVA

 

 

 

 

 

Iné antidepresíva:

 

 

 

 

 

Trazodón

Plazmatické koncentrácie

Ak sa trazodón súbežne podáva s

 

trazodónu sa môžu pri súbežnom

EVOTAZOM, kombinácia sa má

 

podávaní s EVOTAZOM zvýšiť.

používať s opatrnosťou a má sa

 

Mechanizmus interakcie je

zvážiť nižšia dávka trazodónu.

 

 

 

inhibícia CYP3A4 atazanavirom

 

 

a kobicistatom.

 

 

 

 

Lieky podľa terapeutickej oblasti

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

 

 

súbežného podávania

 

 

 

EREKTILNÁ DYSFUNKCIA

 

 

 

 

 

Inhibítory PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafil

Sildenafil, tadalafil a vardenafil

Pacienti majú byť upozornení na

Tadalafil

sa metabolizujú prostredníctvom

tieto možné nežiaduce účinky pri

Vardenafil

CYP3A4. Súbežné podávanie

používaní inhibítorov PDE5 na

Avanafil

s EVOTAZOM môže viesť

erektilnú dysfunkciu

 

k zvýšeniu koncentrácií inhibítora

s EVOTAZOM (pozri časť 4.4).

 

PDE5 a k zvýšeniu nežiaducich

Pri liečbe erektilnej dysfunkcie sa

 

udalostí súvisiacich s PDE5

 

vrátane hypotenzie, zmeny zraku

odporúča, aby sa pri súbežnom

 

a priapizmu.

podávaní s EVOTAZOM sildenafil

 

 

používal s opatrnosťou so

 

Mechanizmus tejto interakcie je

zníženými dávkami 25 mg každých

 

48 hodín; tadalafil sa má používať s

 

inhibícia CYP3A4 atazanavirom

 

opatrnosťou so zníženou dávkou

 

a kobicistatom.

 

10 mg každých 72 hodín; vardenafil

 

 

 

 

sa má používať s opatrnosťou so

 

 

zníženou dávkou nie vyššou než

 

 

2,5 mg každých 72 hodín.

 

 

Zvýšte sledovanie z dôvodu

 

 

nežiaducich reakcií.

 

 

Kombinácia avanafilu s

 

 

EVOTAZOM je kontraindikovaná

 

 

(pozri časť 4.3).

 

 

Pozri tiež PĽÚCNA

 

 

ARTERIÁLNA HYPERTENZIA

 

 

v tejto tabuľke s ďalšími

 

 

informáciami týkajúcimi sa

 

 

súbežného podávania EVOTAZU

 

 

so sildenafilom.

RASTLINNÉ PRÍPRAVKY

 

 

 

 

 

Ľubovník bodkovaný (Hypericum

Predpokladá sa, že súbežné

Súbežné podávanie EVOTAZU

perforatum)

používanie ľubovníka

s prípravkami obsahujúcimi

 

bodkovaného s EVOTAZOM

ľubovník bodkovaný je

 

môže viesť k významným

kontraindikované (pozri časť 4.3).

 

poklesom plazmatických hladín

 

 

kobicistatu a atazanaviru. Tento

 

 

účinok môže byť výsledkom

 

 

indukcie CYP3A4. Existuje

 

 

riziko straty terapeutického

 

 

účinku a vývoj rezistencie na

 

 

atazanavir (pozri časť 4.3).

 

Lieky podľa terapeutickej oblasti

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

 

 

súbežného podávania

 

 

 

HORMONÁLNE KONTRACEPTÍVA

 

 

 

 

Progesterón/estrogén

Koncentrácie etinylestradiolu a

Súbežnému podávaniu EVOTAZU

 

noretindrónu sa zvýšia pri

a hormonálnych kontraceptív sa

 

súbežnom podávaní

treba vyvarovať. Odporúčajú sa

 

kombinovaných perorálnych

alternatívne (nehormonálne)

 

kontraceptív obsahujúcich tieto

spoľahlivé metódy antikoncepcie.

 

liečivá s atazanavirom.

 

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

inhibícia metabolizmu

 

 

atazanavirom.

 

 

Účinky súbežného podávania s

 

 

EVOTAZOM na progesterón a

 

 

estrogén nie sú známe.

 

LIEČIVÁ ZNIŽUJÚCE LIPIDY

 

 

 

 

 

Inhibítory reduktázy HMG-CoA

 

 

 

 

 

Simvastatín

Metabolizmus simvastatínu

Súbežné podávanie simvastatínu

Lovastatín

a lovastatínu je značne závislý od

alebo lovastatínu s EVOTAZOM je

 

CYP3A4 a súbežné podávanie

kontraindikované z dôvodu

 

s EVOTAZOM môže viesť

zvýšeného rizika myopatie vrátane

 

k zvýšeniu ich koncentrácií.

rabdomyolýzy (pozri časť 4.3).

Atorvastatín

Riziko myopatie vrátane

Súbežné podávanie atorvastatínu s

 

rabdomyolýzy môže byť zvýšené

EVOTAZOM sa neodporúča. Ak sa

 

aj pri atorvastatíne, ktorý sa tiež

použitie atorvastatínu považuje za

 

metabolizuje prostredníctvom

striktne nevyhnutné, má sa podať

 

CYP3A4.

najnižšia možná dávka atorvastatínu

 

 

s dôkladným sledovaním

 

 

bezpečnosti (pozri časť 4.4).

Pravastatín

I napriek tomu, že sa to

Je potrebná opatrnosť.

Fluvastatín

neskúmalo, existuje možnosť

 

Pitavastatín

zvýšenia expozície pravastatínu

 

 

alebo fluvastatínu, ak sa súbežne

 

 

podajú s inhibítormi proteáz.

 

 

Pravastatín sa nemetabolizuje

 

 

prostredníctvom CYP3A4.

 

 

Fluvastatín sa čiastočne

 

 

metabolizuje prostredníctvom

 

 

CYP2C9.

 

 

Plazmatické koncentrácie

 

 

pitavastatínu sa môžu pri

 

 

súbežnom podávaní s

 

 

EVOTAZOM zvýšiť.

 

Lieky podľa terapeutickej oblasti

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

 

 

súbežného podávania

 

 

 

Rosuvastatín (10 mg jednorazová

Rosuvastatín:

Dávka rosuvastatínu nesmie

dávka)/elvitegravir (150 mg

AUC: ↑38%

prekročiť 10 mg/deň. Riziko

jedenkrát denne)/kobicistat (150 mg

Cmax: ↑89%

myopatie vrátane rabdomyolýzy sa

jedenkrát denne)

Cmin: ↑43%

môže zvýšiť.

 

Kobicistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

možná inhibícia transportéra

 

 

OATP1B1 kobicistatom.

 

INHALAČNÉ BETA AGONISTY

 

 

 

 

 

Salmeterol

Súbežné podávanie s

Súbežné podávanie salmeterolu

 

EVOTAZOM môže viesť

s EVOTAZOM sa neodporúča

 

k zvýšeným koncentráciám

(pozri časť 4.4).

 

salmeterolu a zvýšiť nežiaduce

 

 

udalosti súvisiace so

 

 

salmeterolom.

 

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

inhibícia CYP3A4 atazanavirom

 

 

a kobicistatom.

 

DERIVÁTY ERGOTU

 

 

 

 

 

Dihydroergotamín

EVOTAZ sa nesmie používať v

Súbežné podávanie EVOTAZU a

Ergometrín

kombinácii s liekmi, ktoré sú

týchto ergotamínových derivátov je

Ergotamín

substrátmi CYP3A4 a majú úzky

kontraindikované (pozri časť 4.3).

Metylergonovín

terapeutický index.

 

NEUROLEPTIKÁ

 

 

 

 

 

Perfenazín

Súbežné podávanie neuroleptík s

Pri súbežnom podávaní s

Risperidón

EVOTAZOM môže viesť k

EVOTAZOM môže byť potrebné

Tioridazín

zvýšeniu plazmatických

zníženie dávky neuroleptík

 

koncentrácií neuroleptík.

metabolizovaných prostredníctvom

 

Mechanizmus interakcie je

CYP3A alebo CYP2D6.

 

 

 

inhibícia CYP3A4 a/alebo

 

 

CYP2D6 atazanavirom a/alebo

 

 

kobicistatom.

 

Lieky podľa terapeutickej oblasti

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

 

 

súbežného podávania

 

 

 

OPIOIDY

 

 

 

 

 

Buprenorfín, jedenkrát denne,

Buprenorfín AUC ↑67 %

Súbežné podávanie si vyžaduje

stabilná udržiavacia dávka

Buprenorfín Cmax ↑37 %

klinické sledovanie sedácie

(atazanavir 300 mg jedenkrát denne

Buprenorfín Cmin ↑69 %

a kognitívnych účinkov. Môže sa

s ritonavirom 100 mg jedenkrát

 

zvážiť zníženie dávky buprenorfínu.

denne)

Norbuprenorfín AUC ↑105 %

 

 

Norbuprenorfín Cmax ↑61 %

 

 

Norbuprenorfín Cmin ↑101 %

 

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

inhibícia CYP3A4 a UGT1A1

 

 

atazanavirom.

 

 

Koncentrácie atazanaviru neboli

 

 

signifikantne ovplyvnené.

 

Buprenorfín/naloxón v kombinácii

Buprenorfín AUC: ↑35%

 

s kobicistatom

Buprenorfín Cmax: ↑66%

 

 

Buprenorfín Cmin: ↑12%

 

 

Naloxón AUC: ↓28%

 

 

Naloxón Cmax: ↓28%

 

 

Mechanizmus interakcie je

 

 

inhibícia CYP3A4 kobicistatom.

 

Metadón, stabilná udržiavacia

Pri súbežnom podávaní s

Nie je potrebná úprava dávkovania,

dávka

atazanavirom sa nepozoroval

ak sa metadón podáva súbežne

(atazanavir 400 mg jedenkrát denne)

signifikantný účinok na

s EVOTAZOM.

 

koncentrácie metadónu.

 

 

Vzhľadom na to, že sa pri

 

 

kobicistate preukázalo, že nemá

 

 

signifikantný účinok na

 

 

koncentrácie metadónu,

 

 

nepredpokladajú sa žiadne

 

 

interakcie, ak sa metadón súbežne

 

 

podáva s EVOTAZOM.

 

PĽÚCNA ARTERIÁLNA HYPERTENZIA

 

 

 

 

Inhibítory PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafil

Súbežné podávanie s

Bezpečná a účinná dávka sildenafilu

 

EVOTAZOM môže viesť

v kombinácii s EVOTAZOM nie je

 

k zvýšeniu koncentrácií inhibítora

stanovená, ak sa používa na liečbu

 

PDE5 a zvýšiť nežiaduce udalosti

pľúcnej arteriálnej hypertenzie. Ak

 

súvisiace s inhibítorom PDE5.

sa sildenafil používa na liečbu

 

Mechanizmus interakcie je

pľúcnej arteriálnej hypertenzie je

 

kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

 

inhibícia CYP3A4 atazanavirom

 

 

a kobicistatom.

 

Lieky podľa terapeutickej oblasti

Interakcia

Odporúčania týkajúce sa

 

 

súbežného podávania

 

 

 

SEDATÍVA/HYPNOTIKÁ

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam a triazolam sa značne

EVOTAZ sa nemá súbežne podávať

Triazolam

metabolizujú prostredníctvom

s triazolamom alebo s perorálne

 

CYP3A4. Súbežné podávanie

podávaným midazolamom (pozri

 

s EVOTAZOM môže zapríčiniť

časť 4.3), zatiaľ čo pri súbežnom

 

veľké zvýšenie koncentrácie

používaní EVOTAZU s

 

týchto benzodiazepínov. Na

parenterálnym midazolamom je

 

základe údajov pre iné inhibítory

potrebná opatrnosť. Ak sa EVOTAZ

 

CYP3A4 sa očakávajú významne

súbežne podáva s parenterálnym

 

vyššie plazmatické koncentrácie

midazolamom má sa to vykonať na

 

midazolamu, ak sa midazolam

na jednotke intenzívnej

 

podáva perorálne. Údaje

starostlivosti (JIS) alebo na

 

o súbežnom používaní

podobných zariadeniach, aby sa

 

parenterálneho midazolamu

zabezpečilo dôsledné klinické

 

s inými inhibítormi proteáz

sledovanie a zodpovedajúca

 

naznačujú možné 3 – 4-násobné

medicínska starostlivosť v prípade

 

zvýšenie plazmatických hladín

respiračnej depresie a/alebo

 

midazolamu.

predĺženej sedácie. Má sa zvážiť

 

 

úpravu dávkovania midazolamu,

 

 

najmä ak sa podáva viac ako jedna

 

 

jednorazová dávka midazolamu.

Buspirón

Koncentrácie týchto

Pre tieto sedatíva/hypnotíká môže

Klorazepát

sedatív/hypnotík sa môžu pri

byť potrebné zníženie dávky a

Diazepam

súbežnom podávaní s

odporúča sa sledovanie

Estazolam

EVOTAZOM zvýšiť.

koncentrácie.

Flurazepam

Mechanizmus interakcie je

 

Zolpidém

 

 

inhibícia CYP3A4 kobicistatom.

 

LIEČIVÁ NA GASTROINTESTINÁLNU MOTILITU

 

 

 

 

Cisaprid

EVOTAZ sa nesmie používať v

Súbežné podávanie EVOTAZU a

 

kombinácii s liekmi, ktoré sú

cisapridu je kontraindikované (pozri

 

substrátmi CYP3A4 a majú úzky

časť 4.3).

 

terapeutický index.

 

Pediatrická populácia

 

 

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

 

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití EVOTAZU u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Použitie EVOTAZU počas gravidity možno zvážiť iba, ak potenciálny prínos zdôvodňuje možné riziká.

Atazanavir

Priemerný počet údajov u gravidných žien (medzi 300-1 000 výsledkami gravidít) nepreukázal žiadnu malformačnú toxicitu atazanaviru. Štúdie na zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či podávanie atazanaviru matkám počas gravidity zhorší fyziologickú hyperbilirubinémiu a bude viesť ku kernikteru u novorodencov a dojčiat. V predpôrodnom období sa má zvážiť dodatočné sledovanie.

Kobicistat

Nie sú k dispozícii alebo sú obmedzené klinické údaje s kobicistatom u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky kobicistatu z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Laktácia

Atazanavir, účinná zložka EVOTAZU, sa detegovala v materskom mlieku u ľudí. Nie je známe, či sa kobicistát/metabolity vylučujú do materského mlieka u ľudí. Kvôli možnému prenosu infekcie HIV aj možným závažným nežiaducim reakciám u dojčených detí, majú byť ženy poučené, aby nedojčili, ak užívajú EVOTAZ.

Fertilita

Účinok EVOTAZU na fertilitu u ľudí sa neskúmali. V predklinických štúdiách fertility a raného embryonálneho vývoja na potkanoch, atazanavir zmenil estrálny cyklus bez vplyvov na párenie alebo fertilitu (pozri časť 5.3). Údaje u ľudí o účinku kobicistatu na fertilitu nie sú dostupné. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky kobicistatu na fertilitu.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

EVOTAZ nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti však majú byť informovaní, že sa počas liečby pri režimoch obsahujúcich atazanavir alebo kobicistat hlásili závraty (pozri časť 4.8).

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Celkový profil bezpečnosti EVOTAZU sa zakladá na dostupných údajoch z klinických skúšaní vykonaných s atazanavirom, atazanavirom zosilneným buď kobicistatom alebo ritonavirom a z údajov po uvedení lieku na trh.

Keďže EVOTAZ obsahuje atazanavir a kobicistat, možno očakávať nežiaduce reakcie súvisiace s každou individuálnou zložkou.

V klinickej štúdii GS-US-216-0114, randomizovanej, aktívne kontrolovanej klinickej štúdii 3. fázy, v ktorej 692 predtým neliečených pacientov dostalo minimálne jednu dávku atazanaviru zosilneného kobicistatom (n = 344) alebo atazanaviru zosilneného ritonavirom (n = 348), ktorá sa podala s iným antiretrovírusovým liekom, boli najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v skupine atazanaviru zosilneného kobicistatom počas 144 týždňov spojené so zvýšenými hladinami bilirubínu (pozri tabuľku 2).

Z týchto 692 pacientov, 613 (300 atazanavir s kobicistatom a 313 atazanavir s ritonavirom) dostalo liečbu minimálne 48 týždňov a 496 (250 atazanavir s kobicistatom a 246 atazanavir s ritonavirom) 144 týždňov.

V 2 kontrolovaných klinických štúdiách s kombinovanou liečbou s iným antiretrovírusovým liekom dostávalo 1806 dospelých pacientov atazanavir 400 mg jedenkrát denne (1151 pacientov, medián dĺžky liečby 52 týždňov a maximálna dĺžka liečby 152 týždňov) alebo atazanavir 300 mg zosilnený ritonavirom 100 mg jedenkrát denne (655 pacientov, medián dĺžky liečby 96 týždňov a maximálna dĺžka liečby 108 týždňov), najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli nauzea, hnačka a žltačka. Vo väčšine prípadov sa žltačka hlásila v priebehu niekoľkých dní až niekoľkých mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánového systému a frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté(≥ 1/1 000 až < 1/100) a zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií výskytu sú nežiaduce účinky uvedené v poradí s klesajúcou závažnosťou.

Tabuľka 2: Súhrn nežiaducich reakcií v tabuľke

Trieda orgánového

 

systému

Nežiaduce reakcie

Frekvencia

 

Poruchy imunitného systému

menej časté

hypersenzitivita

Poruchy metabolizmu a výživy

časté

zvýšená chuť do jedla

menej časté

úbytok telesnej hmotnosti, prírastok telesnej hmotnosti, anorexia

Psychické poruchy

 

časté

insomnia, nezvyčajné sny

menej časté

depresia, poruchy spánku, dezorientácia, anxieta

Poruchy nervového systému

časté

bolesť hlavy, závrat, spavosť, porucha chuti

menej časté

periférna neuropatia, synkopa, amnézia

Poruchy oka

 

veľmi časté

očný ikterus

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

menej časté

torsades de pointesa

zriedkavé

predĺženie QT intervalua, edém, palpitácie

Poruchy ciev

 

menej časté

hypertenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

menej časté

dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu

veľmi časté

nauzea

časté

vracanie, hnačka, dyspepsia, abdominálna bolesť, abdominálna distenzia,

 

flatulencia, suchosť v ústach

menej časté

pankreatitída, gastritída, aftózna stomatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

veľmi časté

žltačka

časté

hyperbilirubinémia

menej časté

hepatitída, cholelitiázaa, cholestázaa

zriedkavé

hepatosplenomegália, cholecystitídaa

Poruchy kože a podkožného tkaniva

časté

vyrážka

menej časté

pruritus, multiformný erytéma,b, toxické kožné výsevya,b, lieková vyrážka s

 

eozinofíliou a príznakmi systémového syndrómu (DRESS)a,b, angioedéma,

 

urtikária, alopécia

 

 

zriedkavé

Stevensov-Johnsonov syndróma,b, vezikulobulózna vyrážka, ekzém,

 

vazodilatácia

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

menej časté

myalgia, svalová atrofia, artralgia

zriedkavé

myopatia

Poruchy obličiek a močových ciest

menej časté

nefrolitiázaa, hematúria, proteinúria, polakiúria, intersticiálna nefritída

zriedkavé

bolesť obličiek

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Trieda orgánového

 

systému

Nežiaduce reakcie

Frekvencia

 

menej časté

gynekomastia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

časté

únava

menej časté

pyrexia, asténia, bolesť na hrudníku, nevoľnosť

zriedkavé

porucha chôdze

a Tieto nežiaduce reakcie boli identifikované počas sledovania po uvedení lieku na trh, frekvencie však boli odhadnuté zo štatistického výpočtu založeného na celkovom počte pacientov vystavených účinku atazanaviru (s ritonavirom alebo bez neho) v randomizovaných kontrolovaných a iných dostupných klinických skúšaniach

(n=2321).

b Viac detailov si pozrite v časti Opis vybraných nežiaducich reakcií.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm imunitnej reaktivácie a autoimunitné ochorenia

U pacientov infikovaných HIV s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Hlásili sa aj autoimunitné ochorenia (ako je Gravesova choroba); hlásený čas do ich nástupu je však variabilnejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Osteonekróza

Hlásili sa prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, s pokročilým HIV ochorením alebo s dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Metabolické paramatre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Vyrážka a súvisiace syndrómy

Vyrážky sú zvyčajne mierne až stredne závažné makulopapulárne kožné výsevy, ktoré sa objavia počas prvých 3 týždňov od začiatku liečby atazanavirom.

Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), multiformný erytém, toxické kožné výsevy a lieková vyrážka s eozinofíliou a príznakmi systémového syndrómu (DRESS) sa hlásili u pacientov užívajúcich atazanavir (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Preukázalo sa, že kobicistat, zložka EVOTAZU, znižuje odhadovaný klírens kreatinínu v dôsledku inhibície tubulárnej sekrécie kreatinínu. Výlučné zvýšenie kreatinínu v sére z východiskových hodnôt z dôvodu inhibičného účinku kobicistatu vo všeobecnosti neprekračuje 0.4 mg/dl.

V štúdii GS-US-216-0114 sa zníženia odhadovaného klírensu kreatinínu vyskytli na začiatku liečby kobicistatom, po ktorom sa stabilizovali. Priemerná zmena (± SD) odhadovaného pomeru glomerulárnej filtrácie (eGFR) pomocou metódy Cockcrofta-Gaulta po 144 týždňoch liečby bola -15,1

± 16,5 ml/min v skupine s kombináciou atazanavir zosilnený kobicistátom plus fixná dávka emtricitabín a tenofovir DF a -8,0 ± 16,8 ml/min v skupine s kombináciou atazanavir zosilnený ritonavirom plus fixná dávka emtricitabín a tenofovir DF.

Účinky na pečeň

V štúdii GS-US-216-0114 bola počas 144 týždňov liečby častá hyperbilirubinémia (> 1 x ULN): 97,7 % v skupine s kombináciou atazanavir zosilnený kobicistatom plus fixná dávka emtricitabín a

tenofovir DF a 97,4 % v skupine s kombináciou atazanavir zosilnený ritonavirom plus fixná dávka emtricitabín a tenofovir DF. V skupine atazanavir zosilnený kobicistatom však malo vyššie percento jedincov zvýšenia celkového bilirubínu > 2 x ULN než v skupine atazanavir zosilnený ritonavirom (88,0 % voči 80,9 %). Pomery ukončenia liečby skúšaným liečivom z dôvodu nežiaducich udalostí súvisiacich s bilirubínom boli nízke a podobné v obidvoch skupinách (4,9 % v skupine zosilnenej kobicistatom a 4,0 % v skupine zosilnenej ritonavirom). Zvýšenie > 3 x ULN alanínaminotransferázy alebo aspartátaminotransferázy sa zaznamenalo u 12,8 % jedinocv v skupine zosilnenej kobicistatom a 9,0 % v skupine zosilnenej ritonavirom.

Laboratórne abnormality

Najčastejšie hlásenou laboratórnou abnormalitou u pacientov užívajúcich režim zahŕňajúci atazanavir a jeden alebo viac NRTI bol zvýšený celkový bilirubín hlásený predovšetkým ako zvýšený nepriamy [nekonjugovaný] bilirubín (87 % 1., 2., 3. alebo 4. stupňa). Zvýšenie celkového bilirubínu 3. alebo 4. stupňa sa zaznamenalo u 37 % (6 % 4. stupňa). U pacientov liečených atazanavirom 300 mg jedenkrát denne s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne s mediánom dĺžky liečby 95 týždňov bol výskyt zvýšení celkového bilirubínu 3.-4. stupňa 53 %. U pacientov predtým neliečených atazanavirom 300 mg jedenkrát denne s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne s mediánom dĺžky liečby 96 týždňov bol výskyt zvýšení bilirubínu 3.-4. stupňa 48 % (pozri časť 4.4).

Iné očividné klinické laboratórne abnormality (3. alebo 4. stupňa) hlásené u ≥ 2 % pacientov užívajúcich režim zahŕňajúci atazanavir a jeden alebo viac NRTI patria: zvýšená kreatínkináza (7 %), zvýšená alanínaminotransferáza/sérová glutamylpyruváttransamináza (ALT/SGPT) (5 %), nízke neutrofily (5 %), zvýšená aspartátaminotransferáza/sérová glutamyloxalacetáttransamináza (AST/SGOT) (3 %) a zvýšená lipáza (3 %).

U dvoch percent pacientov liečených atazanavirom došlo k súčasnému zvýšeniu ALT/AST 3. alebo 4. stupňa a celkového bilirubínu 3. alebo 4. stupňa.

Pediatrická populácia

V klinických štúdiách s pediatrickými pacienmi vo veku od 3 mesiacov do 18 rokov bola priemerná dĺžka liečby atazanavirom 115 týždňov. Profil bezpečnosti v týchto štúdiách bol celkovo porovnateľný s tým, ktorý sa pozoroval u dospelých. U pediatrických pacientov sa hlásila asymptomatická átrioventrikulárna blokáda prvého stupňa (23 %) aj druhého stupňa (1 %). Najčastejšie hlásenou laboratórnou abnormalitou u pediatrických pacientov užívajúcich atazanavir bolo zvýšenie celkového bilirubínu (≥ 2,6-násobok ULN, 3. alebo 4. stupňa), ktoré sa vyskytlo u 45 % pacientov.

Iné osobitné populácie

Pacienti súčasne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C

Medzi 1151 pacientmi užívajúcimi atazanavir v dávke 400 mg jedenkrát denne bolo 177 pacientov súčasne infikovaných chronickou hepatitídou B alebo C a medzi 655 pacientmi užívajúcimi atazanavir 300 mg jedenkrát denne s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne bolo 97 pacientov súčasne infikovaných chronickou hepatitídou B alebo C. U pacientov súčasne infikovaných bola vyššia pravdepodobnosť zvýšenia pečeňových transamináz oproti východiskovému stavu ako u pacientov bez chronickej vírusovej hepatitídy. Medzi týmito pacientmi a pacientmi bez vírusovej hepatitídy sa nepozorovali rozdiely vo frekvencii zvýšenia bilirubínu. Frekvencia liečbou vyvolanej hepatitídy alebo zvýšenia transaminázy u pacientov súčasne infikovaných týmito vírusmi bola porovnateľná pri použití atazanaviru a s ním porovnateľnými režimami (pozri časť 4.4).

Pacienti so súbežnou infekciou chronickej vírusovej hepatitídy B alebo hepatitídy C:

V štúdii GS-US-216-0114 malo 3,6 % jedincov vírusovú hepatitídu B s pozitívnou hladinou protilátok a 5,3 % bolo séropozitívnych na vírusovú hepatitídu C. Jedinci s významnými abnormalitami testov funkcie pečene mali vo všeobecnosti nezvyčajné východiskové hladiny transamináz (AST alebo ALT), súbežnú infekciu chronickej alebo akútnej hepatitídy B alebo C, užívali súbežne hepatotoxické lieky (napr. izoniazid) alebo mali alkoholizmus alebo zneužívanie alkoholu v lekárskej anamnéze.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Skúsenosti s akútnym predávkovaním EVOTAZOM u ľudí sú obmedzené.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní EVOTAZOM. Ak sa vyskytne predávkovanie EVOTAZOM, pacient musí byť sledovaný z dôvodu prejavov toxicity. Liečba má pozostávať zo všeobecných podporných opatrení vrátane sledovania životných funkcií a EKG ako aj pozorovania klinického stavu pacienta. Keďže sa atazanavir a kobicistat značne metabolizujú v pečeni a silne sa viažu na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že bude dialýza prospešná na významné odstraňovanie tohto lieku.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie; antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie, ATC kód: J05AR15

Mechanizmus účinku

EVOTAZ je kombinovaná fixná dávka antivírusového liečiva atazanaviru zosilneného liečivom na zlepšenie farmakokinetiky kobicistatom.

Atazanavir

Atazanavir je azapeptidový inhibítor HIV-1 proteázy (PI). Zložka selektívne inhibuje vírusovo- špecifické štiepenie vírusových proteínov Gag-Pol v bunkách infikovaných vírusmi HIV-1, čím bráni tvorbe zrelých viriónov a infikovaniu ďalších buniek.

Kobicistat

Kobicistat je selektívny inhibítor mechanizmu účinku cytochrómov P450 podskupiny CYP3A. Kobicistatom spôsobená inhibícia metabolizmu sprostredkovaného enzýmom CYP3A zosilňuje systémovú expozíciu substrátov enzýmu CYP3A, ako je atazanavir, ktoré majú obmedzenú biologickú dostupnosť a ich polčas sa skracuje prostredníctvom metabolizmu závislého od enzýmu CYP3A.

Antivírusová aktivita in vitro

Atazanavir

Atazanavir vykazuje anti-HIV-1 (vrátane všetkých testovaných vzoriek) a anti-HIV-2 aktivitu v bunkovej kultúre.

Kobicistat

Kobicistat nemá antivírusovú aktivitu.

Farmakodynamické účinky

Účinok kobicistatu na farmakokinetiku atazanaviru

Antiretrovírusový účinok EVOTAZU je v dôsledku zložky atazanavir. Aktivita kobicistatu ako liečiva na zlepšenie farmakokinetiky atazanaviru bola potvrdená vo farmakokinetických skúšaniach. V týchto farmakokinetických skúšaniach bola expozícia atazanaviru 300 mg s kobicistatom 150 mg zhodná s

tou, ktorá sa pozorovala pri zosilnení ritonavirom 100 mg. EVOTAZ je bioekvivalentný atazanaviru 300 mg jedenkrát denne v kombinácii s kobicistatom 150 mg jedenkrát denne podávanými naraz ako jednotlivé liečivá (pozri časť 5.2).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

U pacientov infikovaných HIV-1predtým neliečených

Bezpečnosť a účinnosť atazanaviru s kobicistatom u pacientov infikovaných HIV-1 sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne-kontrolovanej štúdii 3. fázy GS-US-216-0114 s pacientmi infikovanými HIV-1 s odhadovaným klírensom kreatinínu na začiatku vyšším ako 70 ml/min, ktorí neboli predtým liečení (n = 692).

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na užívanie buď atazanavir 300 mg s kobicistátom 150 mg jedenkrát denne alebo na atazanavir 300 mg s ritonavirom100 mg jedenkrát denne, každý sa podával s fixným základným režimom obsahujúcim tenofovir DF 300 mg a emtricitabín 200 mg podávaným ako kombinovaná tableta s fixnou dávkou. Randomizácia bola rozdelená podľa vyšetrenia hladiny HIV-1 RNA (≤ 100 000 kópií/ml alebo > 100 000 kópií/ml). Miera virologickej odpovede sa hodnotila v obidvoch skupinách a virologická odpoveď bola definovaná ako dosiahnutie nedetekovateľnej virologickej záťaže (< 50 HIV-1 RNA kópií/ml). Vedelo sa, že vírusy boli na začiatku citlivé na atazanavir, emtricitabín a tenofovir DF.

Demografické a základné charakteristicky boli medzi skupinami s atazanavirom a kobicistatom a s atazanavirom a ritonavirom podobné. Medián veku jedincov bol 36 rokov (rozsah:19-70). Medián východiskovej plazmatickej hladiny HIV-1 RNA bol 4,81 log10 kópií/ml (rozsah: 3,21-6,44). Medián východiskového počtu CD4+ buniek bol 352 buniek/mm3 (rozsah: 1-1 455) a 16,9 % malo počty CD4+ buniek ≤200 buniek/mm3. Percento jedincov s východiskovou vírusovou záťažou

> 100 000 kópií/ml bolo 39,7 %. Výsledky liečby na 48. a 144. týždeň v štúdii GS-US-216-0114 sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3: Virologické výsledky randomizovanej liečby štúdie GS-US-216-0114 v 48.a a 144. týždnib

 

48. týždeň

144. týždeň

 

Atazanavir s

Atazanavir s

Atazanavir s

Atazanavir s

 

kobicistatomf

ritonaviromf

kobicistatomf

ritonaviromf

 

(n = 344)

(n = 348)

(n = 344)

(n = 348)

Virologická odpoveď

85 %

87%

72%

74%

HIV-1 RNA < 50 kópií/ml

 

 

 

 

Rozdiel v liečbe

-2,2 % (95 %

CI = -7,4 %,

-2,1% (95 % CI = -8,7%, 4,5%)

 

3,0 %)

 

 

Virologické zlyhaniec

6%

4%

8%

5%

Bez virologických údajov v

9%

9%

20%

21%

okne 48. týždňa alebo

 

 

 

 

144. týždňa

 

 

 

 

Ukončenie liečby skúšaného

6%

7%

11%

11%

liečiva z dôvodu NU alebo

 

 

 

 

úmrtiad

 

 

 

 

Ukončenie liečby skúšaného

3%

2%

8%

10%

liečiva v dôsledku iných

 

 

 

 

dôvodov a posledná

 

 

 

 

dostupná HIV-1 RNA

 

 

 

 

< 50 kópií/mle

 

 

 

 

Chýbajúce údaje počas okna,

0%

0%

< 1 %

< 1 %

no na skúšanom liečive

 

 

 

 

a Okno v 48. týždni je medzi 309. a 378. dňom (vrátane)

 

 

 

 

 

 

b Okno v 144. týždni je medzi 967. a 1050. dňom (vrátane)

c Zahŕňa jedincov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml s oknami v 48. alebo 144. týždni, jedinci, ktorí ukončili liečbu skoro z dôvodu chýbania alebo straty účinnosti, jedinci, ktorí ukončili liečbu iných dôvodov ako nežiaduca udalosť, úmrtie alebo chýbanie alebo strata účinnosti a v čase ukončenia liečby mali hodnotu vírusu

≥ 50 kópií/ml.

dZahŕňa jedincov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti (NU) alebo úmrtia v ktoromkoľvek časovom bode od 1. dňa do času okna, ak to viedlo k nedostupnosti virologických údajov o liečbe počas špecifikovaného okna.

eZahŕňa jedincov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov ako nežiaduca udalosť, úmrtie alebo chýbanie alebo strata účinnosti, napr. stiahnutie súhlasu, strata následného sledovania.

f Plus základný režim emtricitabín 200 mg a tenofovir DF 300 mg kombinovaná fixná dávka

Atazanavir s kobicistátom a emtricitabínom a tenofovir DF kombinované vo fixnej dávke boli non- inferiórne v dosiahnutí HIV-1 RNA < 50 kópií/ml pri porovnaní s atazanavirom s ritonavirom a emtricitabínom a tenofovir DF kombinovanými vo fixnej dávke.

V štúdii GS-US-216-0114 bolo priemerné zvýšenie počtu CD4+ buniek od východiskového stavu v 48. týždni 213 buniek/mm3 a v 144. týždni 310 buniek/mm3 u pacientov užívajúcich atazanavir zosilnený kobicistatom a 219 buniek/mm3 a 332 buniek/mm3 u pacientov užívajúcich atazanavir zosilnený ritonavirom.

Rezistencia

Profil rezistencie EVOTAZU je riadený atazanavirom. Z dôvodu chýbajúcej antivírusovej aktivity, kobicistat nie je selektívny pre žiadne rezistentné mutácie HIV.

Atazanavir

V klinických skúšaniach s pacientmi predtým neliečenými antiretrovírusovou liečbou, ktorí boli liečení atazanavirom bez zosilnenia jeho účinku, je substitúcia I50L, niekedy v kombinácii so zmenou A71V, signálnou rezistentnou substitúciou atazanaviru. Stupne rezistencie na atazanavir sa pohybovali v rozsahu od 3,5- do 29-násobku bez existencie fenotypovej skríženej rezistencie na iné PI. Viac informácií si pozrite v súhrne charakteristických vlastností lieku REYATAZ.

Atazanavir s kobicistatom

O vzniku rezistencie na atazanavir zosilnený kobicistatom sú dostupné obmedzené údaje.

V analýze jedincov so zlyhaním liečby, ktorí užívali atazanavir 300 mg podávaný súbežne s kobicistátom 150 mg v štúdii GS-US-216-0114 počas 144. týždňov sa hodnotili údaje genotypov spárovaných izolátov zo začiatku liečby a po zlyhaní liečby a boli dostupné pre všetkých

21 virologických zlyhaní v tejto skupine (6 %, 21/344). Z 21 jedincov sa u 3 vyvinula substitúcia M184V spojená s rezistenciou na emtricitabín. U žiadneho jedinca nevznikla substitúcia K65R alebo K70E spojená s rezistenciou na tenofovir alebo žiadna primárna substitúcia spojená s rezistenciou na inhibítory proteázy. V skupine užívajúcej atazanavir 300 mg so súbežným podávaním s ritonavirom 100 mg boli hodnotené údaje genotypov dostupné pre všetkých 19 virologických zlyhaní (5 %, 19/348). Z 19 pacientov sa u 1 vyvinula substitúcia M184V spojená s rezistenciou na emtricitabín bez vzniku substitúcií spojených s rezistenciou na tenofovir alebo inhibítor proteázy.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s EVOTAZOM na liečbu infekcie HIV-1 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Jedna tableta EVOTAZU je bioekvivalentná jednej kapsule atazanaviru (300 mg) plus jednej tablete kobicistatu (150 mg) po jednorazovom perorálnom podaní dávky s ľahkým jedlom u zdravých jedincov (n=62).

Nasledovné vyjadrenia odrážajú farmakokinetické vlastnosti atazanaviru v kombinácii s kobicistatom alebo individuálnych zložiek EVOTAZU.

Absorpcia

V skúšaní, v ktorom boli jedinci infikovaní HIV (n=22) poučení, aby užívali atazanavir 300 mg s kobicistatom 150 mg jedenkrát denne s jedlom, mali v rovnovážnom stave hodnoty atazanaviru Cmax 3,9 ± 1,9 μg/ml, AUCtau 46,1 ± 26,2 μg•hr/ml a Ctau (priemer ± SD) 0,80 ± 0,72 μg/ml. Hodnoty rovnovážneho stavu kobicistatu boli Cmax 1,5 ± 0,5 μg/ml, AUCtau 11,1 ± 4,5 μg•hr/ml a Ctau (priemer ± SD) 0,05 ± 0,07 μg/ml (n=22).

Účinok jedla

Podanie jednorazovej dávky EVOTAZU s ľahkým jedlom (336 kcal, 5,1 g tuku, 9,3 g bielkovín) malo za následok 42 % zvýšenie Cmax atazanaviru, 28 % zvýšenie AUC atazanaviru, 31 % zvýšenie Cmax kobicistatu a 24 % zvýšenie AUC kobicistatu v porovnaní so stavom nalačno. Podanie jednorazovej dávky EVOTAZU s jedlom s vysokým obsahom tuku (1,038 kcal, 59 g tuku, 37 g bielkovín) malo za následok 14 % zníženie Cmax atazanaviru bez zmeny AUC atazanaviru alebo expozícií kobicistatu (Cmax, AUC) v porovnaní so stavom nalačno. 24-hodinová koncentrácia atazanaviru po jedle s vysokým obsahom tuku sa zvýšila približne o 23 % v dôsledku oneskorenej absorpcie; medián Tmax sa

predĺžil z 2,0 na 3,5 hodiny. Po jedle s vysokým obsahom tuku sa Cmax znížilo o 36 % a AUC o 25 % v porovnaní s ľahkým jedlom; ak sa avšak EVOTAZ podával s ľahkým jedlom, aj s jedlom s vysokým

obsahom tuku, 24-hodinová koncentrácia atazanaviru bola podobná. Na zlepšenie biologickej dostupnosti sa má EVOTAZ užívať s jedlom.

Distribúcia

Atazanavir

Atazanavir sa viaže približne z 86 % na ľudské bielkoviny v sére v rozsahu koncentrácie 100 až 10 000 ng/ml. Atazanavir sa viaže na kyslý alfa-1-glykoproteín (AAG) aj na albumín v podobnom rozsahu (89 % a 86 % pri 1 000 ng/ml, v uvedenom poradí). V štúdii s opakovanými dávkami s

pacientmi infikovanými HIV, ktorým sa podával atazanavir 400 mg jedenkrát denne s ľahkým jedlom počas 12 týždňov bol atazanavir detekovaný v cerebrospinálnej tekutine a sperme.

Kobicistat

Kobicistat sa z 97-98 % viaže na ľudské bielkoviny v plazme a pomer priemernej koncentrácie liečiva v plazme ku krvi bol 2.

Biotransformácia

Atazanavir

Štúdie s ľuďmi a štúdie in vitro využívajúce ľudské pečeňové mikrozómy preukázali, že atazanavir sa metabolizuje hlavne izoenzýmom CYP3A4 na oxidačné metabolity. Metabolity sa potom vylučujú do žlče buď ako voľné alebo ako glukuronidové metabolity. Ďalšie menej významné metabolické dráhy pozostávajú z N-dealkylácie a hydrolýzy. Boli charakterizované dva menej významné metabolity atazanaviru v plazme. Žiaden z metabolitov nevykazoval in vitro antivírusovú aktivitu.

Kobicistat

Kobicistat sa metabolizuje prostredníctvom oxidácie sprostredkovanej enzýmom CYP3A (hlavný) a CYP2D6 (menej významný) a neprechádza glukuronidáciou Po perorálnom podaní [14C]kobicistatu bolo 99 % rádioaktivity v obehu v plazme vo forme nezmeneného kobicistatu. Nízke hladiny metabolitov sa pozorovali v moči a v stolici a neprispievajú k inhibičnej aktivite CYP3A kobicistatu.

Eliminácia

Atazanavir

Po jednorazovej dávke 400 mg [14C]atazanaviru sa zistilo v stolici 79 % z celkovej rádioaktivity a v moči 13 %. Približne 20 % podanej dávky predstavovalo nezmenené liečivo v stolici a 7 % v moči. Priemerné vylučovanie nezmeneného liečiva močom bolo 7 % po 2-týždňovom podávaní 800 mg jedenkrát denne. U dospelých pacientov infikovaných HIV (n=33, kombinované štúdie) bol priemerný polčas v rozsahu dávkovacieho intervalu atazanaviru 12 hodín v rovnovážnom stave po dávke 300 mg denne s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne s ľahkým jedlom.

Kobicistat

Po perorálnom podaní [14C]kobicistatu sa 86 % z dávky zistilo v stolici a 8,2 % v moči. Medián terminálneho plazmatického polčasu kobicistatu po podaní kobicistatu je približne 3-4 hodiny.

Linearita/nelinearita

Atazanavir

Atazanavir preukázal nelineárnu farmakokinetiku s hodnotami AUC a Cmax vyššími než od dávky úmerné zvýšenia v rozsahu dávok 200 mg až 800 mg jedenkrát denne.

Kobicistat

Expozície kobicistatu sú nelineárne a vyššie než od dávky úmerné v rozsahu 50 mg až 400 mg, v súlade s mechanizmom účinku inhibície CYP3A.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

Atazanavir

Renálne vylučovanie nezmeneného atazanaviru u zdravých jedincov bolo približne 7 % podanej dávky. Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje pre atazanavir v kombinácii s kobicistatom u pacientov s nedostatočnosťou obličiek. Atazanavir sa skúmal u dospelých pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (n=20) vrátane hemodialyzovaných pacientov, pri opakovanom podávaní dávok 400 mg jedenkrát denne. Hoci sa v tejto štúdii vyskytli určité obmedzenia (napr. neskúmali sa koncentrácie voľného liečiva), výsledky naznačujú, že farmakokinetické parametre atazanaviru sa

znížia o 30 % až 50 % u pacientov podstupujúcich hemodialýzu v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Mechanizmus tohto zníženia nie je známy (pozri časti 4.2 a 4.4.).

Kobicistat

Štúdia farmakokinetiky kobicistatu sa vykonala s jedincami neinfikovanými HIV-1 s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný klírens kreatinínu nižší než 30 ml/min). Žiadne významné rozdiely farmakokinetiky kobicistatu sa nepozorovali medzi jedincami s ťažkou poruchou funkcie obličiek a zdravými jedincami, zhodný nízky renálny klírens kobicistatu.

Porucha funkcie pečene

Atazanavir

Atazanavir sa primárne metabolizuje a eliminuje pečeňou. Účinky poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku atazanaviru podaného s kobicistatom sa neskúmali. Očakávajú sa zvýšené koncentrácie atazanaviru podaného s kobicistatom u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Kobicistat

Kobicistat sa primárne metabolizuje a eliminuje pečeňou. Štúdia farmakokinetiky kobicistatu sa vykonala s jedincami neinfikovanými HIV-1 so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh triedy B). Klinicky významné rozdiely farmakokinetiky kobicistatu sa medzi jedincami so stredne ťažkou poruchou funkcie a zdravými jedincami nepozorovali. Účinok ťažkej poruchy funkcie pečene (Child-Pugh triedy C) na farmakokinetiku kobicistatu sa neskúmal.

Starší pacienti

Farmakokinetika atazanaviru a kobicistatu, samotných alebo v kombinácii sa nehodnotila v populácii starších pacientov (vek 65 rokov a starší).

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov nie sú dostupné údaje o farmakokinetike atazanaviru a kobicistatu v kombinácii.

Pohlavie

Pre atazanavir alebo kobicistat sa neidentifikovali žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v súvislosti s pohlavím.

Rasa

Pre atazanavir alebo kobicistat sa neidentifikovali žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v súvislosti s etnickou príslušnosťou.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

V 3-mesačnej štúdii toxicity s perorálnou kombináciou atazanaviru a kobicistatu na potkanoch neboli žiadne očividné toxikologické interakcie, pretože sa nepozorovali žiadne aditívne ani synergické toxicity. Pri porovnaní s profilmi jednotlivých liečiv možno všetky nálezy pripisovať buď atazanaviru alebo kobicistatu.

Vo farmakologickej štúdii na králikoch ex vivo boli izolované srdcia vystavené účinku atazanaviru, kobicistatu alebo atazanaviru a kobicistatu v kombinácii. Každé jednotlivé liečivo vyvolalo účinky na kontraktilitu ľavej komory a predĺženie PR intervalu pri koncentráciách minimálne 35-násobne vyšších než sú voľné koncentrácie atazanaviru a kobicistatu Cmax pri odporúčanej dávky pre ľudí (recommended human dose, RHD). Pri podávaní v kombinácii sa nepozorovali žiadne jasné aditívne ani synergické kardiovaskulárne účinky pri koncentráciách atazanaviru a kobicistatu minimálne 2- násobne vyšších než sú voľné koncentrácie atazanaviru a kobicistatu Cmax pri RHD.

Nasledovné vyjadrenia odrážajú výsledky predklinickej bezpečnosti jednotlivých liečiv EVOTAZU.

Atazanavir

V štúdiách toxicity s opakovaným podávaním dávok vykonaných na myšiach, potkanoch a psoch sa nálezy súvisiace s atazanavirom vo všeobecnosti viazali na pečeň a zahŕňali celkovo minimálne až mierne zvýšenie bilirubínu v sére a pečeňových enzýmov, hepatocelulárnu vakuolizáciu a hypertrofiu a iba u samičiek myší hepatálnu nekrózu jednotlivých buniek. Systémové expozície atazanaviru

u myší (samce), potkanov a psov pri dávkach spájaných s hepatálnymi zmenami boli prinajmenšom rovnaké ako tie, ktoré sa pozorovali u ľudí pri dávkach 400 mg jedenkrát denne. Expozícia atazanaviru predstavovala u samičiek myší po dávke spôsobujúcej nekrózu jednotlivých buniek 12-násobok expozície u ľudí po dávke 400 mg jedenkrát denne. Sérový cholesterol a glukóza sa minimálne až mierne zvýšili u potkanov, no nie u myší alebo psov.

Počas štúdií in vitro boli draslíkové kanály klonovaných ľudských kardiocytov (hERG) inhibované

o 15 % pri koncentrácii (30 μM) atazanaviru zodpovedajúcej 30-násobku koncentrácie voľného liečiva pri Cmax u ľudí. Podobne koncentrácie atazanaviru zvýšili o 13 % trvanie akčného potenciálu (action potential duration, ADP90) v štúdii s Purkyňovými vláknami u králikov. Elektrokardiografické zmeny (sínusová bradykardia, predĺženie PR intervalu, predĺženie QT intervalu a predĺženie QRS komplexu) sa pozorovali len v prvých 2-týždňoch štúdie perorálnej toxicity vykonanej na psoch. Následné 9- mesačné štúdie toxicity po perorálnom podávaní na psoch nepreukázali elektrokardiografické zmeny súvisiace s liečivom. Klinický význam týchto predklinických údajov nie je známy. Potenciálne účinky tohto lieku na srdce nie je možné u ľudí vylúčiť (pozri časti 4.4 a 4.8.). Možnosť predĺženia PR intervalu sa má zohľadniť v prípadoch predávkovania (pozri časť 4.9).

V štúdii fertility a skorého embryonálneho vývoja na potkanoch atazanavir menil estrálny cyklus bez vplyvu na párenie alebo fertilitu. U potkanov alebo králikov sa pri dávkach toxických pre matku nepozorovali žiadne teratogénne účinky. V štúdii definitívneho embryonálneho vývoja sa u gravidných králikov pozorovali u mŕtvych alebo skonávajúcich samičiek veľké lézie na žalúdku

a črevách pri dávkach 2 až 4-násobne prevyšujúcich najvyššiu podanú dávku u matky. Pri hodnotení prenatálneho a postnatálneho vývoja potkanov, atazanavir spôsoboval prechodné zníženie telesnej hmotnosti mláďat pri dávke toxickej pre matku. Systémová expozícia atazanaviru pri dávkach, ktoré boli toxické pre matku, bola rovnaká alebo o niečo vyššia ako tá, ktorá sa pozorovala u ľudí, ktorým sa podávala dávka 400 mg jedenkrát denne.

Atazanavir bol negatívny v Amesovom teste reverznej mutácie, ale indukoval chromozomálne aberácie in vitro ako pri absencii, tak aj v prítomnosti metabolickej aktivácie. V štúdiách in vivo na potkanoch atazanavir neindukoval mikrojadrá v kostnej dreni, poškodenie DNA v dvanástniku (stanovenie komét) alebo neplánovanú reparáciu DNA v pečeni pri plazmatických a tkanivových koncentráciách prevyšujúcich koncentrácie, ktoré boli klastogénne in vitro.

V dlhodobých štúdiách karcinogenity atazanaviru na myšiach a potkanoch sa pozoroval zvýšený výskyt benígnych pečeňových adenómov iba u samičiek myší. Zvýšený výskyt benígnych pečeňových adenómov u samičiek myší je pravdepodobne sekundárnym následkom cytotoxických pečeňových zmien prejavujúcich sa ako nekróza jednotlivých buniek a tento nález je považovaný za irelevantný

u ľudí v určených terapeutických expozíciách. U samcov myší a u potkanov sa nezistili žiadne karcinogénne nálezy.

Atazanavir zvyšoval zákal hovädzej rohovky v štúdii in vitro okulárnej dráždivosti, čo poukazuje na to, že pri priamom kontakte s okom môže podráždiť oči.

Kobicistat

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V štúdiách vývojovej toxicity sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky u potkanov a králikov. U potkanov sa pri dávke, ktorá viedla k významnej toxicite matky vyskytli zmeny osifikácie v chrbtici a sterne plodov.

Ex vivo štúdie na králikoch a in vivo štúdie na psoch naznačujú, že kobicistat má nízky potenciál pre predĺženie intervalu QT a môže mierne predlžovať interval PR a znižovať funkciu ľavej komory pri koncentráciách minimálne 10-násobne vyšších, než je expozícia u ľudí pri odporúčanej dávke 150 mg denne.

Dlhodobé štúdie karcinogenity s kobicistatom na potkanoch neodhalili karcinogénny potenciál špecifický pre tento druh, ktorý sa preto považuje ako nevýznamný pre ľudí. Dlhodobé štúdie karcinogenity na myšiach nepreukázali žiadny karcinogénny potenciál.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

mikrokryštalická celulóza (E460(i)) sodná soľ kroskarmelózy (E468) sodná soľ karboxymetylškrobu krospovidón (E1202)

kyselina stearová (E570) magnéziumstearát (E470b) hyprolóza (E463)

oxid kremičitý (E551)

Filmový obal

hypromelóza (hydroxypropylmetylcelulóza, E464) oxid titaničitý (E171)

mastenec (E553b) triacetín (E1518)

červený oxid železitý (E172)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

2 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Fľaška s polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi. Každá fľaška obsahuje 30 filmom obalených tabliet a vysúšadlo so silicovým gélom.

Dostupné sú nasledovné veľkosti balení: vonkajšia škatuľka obsahujúca 1 fľašku s 30 filmom obalenými tabletami a vonkajšia škatuľka s obsahom 90 (3 fľašky s 30) filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/15/1025/001-002

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. júla 2015

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis