Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exelon (rivastigmine) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - N06DA03

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuExelon
Kód ATC klasifikácieN06DA03
Látkarivastigmine
VýrobcaNovartis Europharm Ltd

1.NÁZOV LIEKU

Exelon 1,5 mg tvrdé kapsuly

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje rivastigmíniumhydrogéntartarát v množstve zodpovedajúcom 1,5 mg rivastigmínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly

Žltobiely až slabožltý prášok v kapsule so žltým viečkom a žltým telom, s červeným označením „EXELON 1,5 mg“ na tele kapsuly.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.

Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej demencie alebo demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou. Diagnóza sa má stanoviť v súlade

s platnými smernicami. Liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude pravidelne kontrolovať užívanie lieku pacientom.

Dávkovanie

Rivastigmín sa má podávať dvakrát denne, s ranným a večerným jedlom. Kapsuly sa majú prehĺtať celé.

Začiatočná dávka

1,5 mg dvakrát denne.

Titrovanie dávky

Začiatočná dávka je 1,5 mg dvakrát denne. Ak sa táto dávka dobre znáša po najmenej dvoch týždňoch liečby, dávku možno zvýšiť na 3 mg dvakrát denne. Následné zvýšenia na 4,5 mg a potom na 6 mg dvakrát denne majú byť tiež založené na dobrej znášanlivosti aktuálnej dávky a možno o nich uvažovať po najmenej dvoch týždňoch liečby pri tomto dávkovaní.

Ak sa počas liečby pozorujú nežiaduce reakcie (napr. nauzea, vracanie, bolesť brucha alebo strata chuti do jedenia), pokles telesnej hmotnosti alebo zhoršenie extrapyramídových symptómov (napr. tremoru) u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, môžu sa zmierniť vynechaním jednej alebo viacerých dávok. Ak nežiaduce reakcie pretrvávajú, denná dávka sa má prechodne znížiť na predchádzajúcu dobre znášanú dávku alebo sa liečba môže ukončiť.

Udržiavacia dávka

Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denne; na dosiahnutie maximálnej terapeutickej prospešnosti sa pacienti majú udržiavať na najvyššej dávke, ktorú dobre znášajú. Odporúčaná maximálna denná dávka je 6 mg dvakrát denne.

V udržiavacej liečbe možno pokračovať tak dlho, pokiaľ je pre pacienta terapeuticky prospešná. Preto sa má klinická prospešnosť rivastigmínu pravidelne prehodnocovať, zvlášť ak sa pacient lieči dávkami nižšími ako 3 mg dvakrát denne. Ak sa po 3 mesiacoch liečby udržiavacou dávkou priaznivo neovplyvní rýchlosť zhoršovania symptómov demencie, liečba sa má ukončiť. Rovnako sa má zvážiť ukončenie liečby, ak už nie sú prítomné dôkazy o terapeutickom účinku.

Individuálnu odpoveď na rivastigmín nemožno predpovedať. Významnejší účinok liečby sa pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so stredne ťažkou demenciou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so zrakovými halucináciami (pozri časť 5.1).

Účinok liečby sa nesledoval v klinických skúšaniach kontrolovaných placebom trvajúcich dlhšie ako

6 mesiacov.

Opätovné začatie liečby

Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne. Titrovanie dávky sa má potom vykonať tak, ako je opísané vyššie.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Avšak vzhľadom na zvýšenú expozíciu u týchto populácií sa majú dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti, pretože u pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií závislých od dávky. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali, kapsuly Exelon sa však môžu použiť u tejto populácie pacientov pod podmienkou dôsledného dohľadu (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie Exelonu sa netýka pediatrickej populácie v liečbe Alzheimerovej demencie.

4.3Kontraindikácie

Použitie tohto lieku je kontraindikované u pacientov so známou precitlivenosťou na liečivo rivastigmín, na iné karbamátové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Reakcie v mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu v anamnéze (pozri časť 4.4).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach. Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne, aby sa znížila možnosť nežiaducich reakcií (napr. vracania).

V mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom sa môžu vyskytnúť kožné reakcie, ktorých intenzita je zvyčajne slabá až stredne silná. Tieto reakcie samé osebe nepoukazujú na senzibilizáciu. Avšak použitie náplasti s rivastigmínom môže mať za následok alergickú kontaktnú dermatitídu.

Podozrenie na alergickú kontaktnú dermatitídu má vzbudiť, ak sa reakcie v mieste aplikácie rozšíria mimo plochy pod náplasťou, ak sa preukáže intenzívnejšia miestna reakcia (napr. zväčšujúci sa erytém, edém, papuly, vezikuly) a ak sa príznaky významne nezmiernia do 48 hodín od odstránenia náplasti. V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie v mieste aplikácie poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu vyvolanú náplasťou s rivastigmínom a ktorí naďalej potrebujú liečbu rivastigmínom, majú prejsť na perorálne podávaný rivastigmín až po negatívnom testovaní na alergiu a pod dôsledným dohľadom lekára. Je možné, že niektorí pacienti senzibilizovaní proti rivastigmínu použitím náplasti

s rivastigmínom nebudú môcť používať rivastigmín v žiadnej liekovej forme.

Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia o pacientoch s alergickou dermatitídou (diseminovanou) pri podávaní rivastigmínu bez ohľadu na cestu podania (perorálne, transdermálne). V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Pacientov a opatrovateľov je potrebné patrične poučiť.

Titrovanie dávky: Nežiaduce reakcie (napr. hypertenzia a halucinácie u pacientov s Alzheimerovou demenciou a zhoršovanie extrapyramídových symptómov, najmä tremoru, u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou) sa pozorovali krátko po zvýšení dávky. Môže ich ovplyvniť zníženie dávky. V iných prípadoch sa Exelon vysadil (pozri časť 4.8).

Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea, vracanie a hnačka, súvisia s dávkou a môžu sa vyskytnúť predovšetkým na začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky (pozri časť 4.8). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. Stav pacientov s príznakmi a prejavmi dehydratácie vyvolanej dlhotrvajúcim vracaním alebo hnačkou možno upraviť intravenózne podanými tekutinami a znížením dávky alebo vysadením lieku, ak sa okamžite rozpozná a lieči. Dehydratácia môže mať závažné následky.

U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť. Inhibítory cholínesterázy vrátane rivastigmínu sa dávali do súvislosti so znížením hmotnosti u týchto pacientov. Počas liečby sa má sledovať hmotnosť pacienta.

V prípade silného vracania súvisiaceho s liečbou rivastigmínom sa musí primerane upraviť dávka, ako sa odporúča v časti 4.2. Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených s ruptúrou ezofágu (pozri

časť 4.8). Takéto príhody sa zjavne vyskytli najmä po zvýšení dávky alebo vysokých dávkach rivastigmínu.

Rivastigmín môže vyvolať bradykardiu, ktorá predstavuje rizikový faktor pre výskyt torsade de pointes, predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi. U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku torsade de pointes sa odporúča opatrnosť; napr. u pacientov s nekompenzovaným zlyhávaním srdca, nedávnym infarktom myokardu, bradyarytmiami, predispozíciou na hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu, alebo súbežným používaním liekov, o ktorých je známe, že vyvolávajú predĺženie

QT a/alebo torsade de pointes (pozri časti 4.5 a 4.8).

Keď sa rivastigmín používa u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozri časť 4.8), musí sa postupovať opatrne.

Rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny. Má sa postupovať opatrne pri liečbe pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam.

Opatrne sa má postupovať pri predpisovaní inhibítorov cholínesterázy pacientom, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.

Cholínomimetiká môžu vyvolať alebo zosilniť retenciu moču a záchvaty kŕčov. Pri liečbe pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam sa odporúča opatrnosť.

Použitie rivastigmínu u pacientov s ťažkou demenciou pri Alzheimerovej chorobe alebo demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, inými typmi demencie alebo inými typmi poškodenia pamäti (napr. zhoršenie kognitívnych funkcií súvisiace s vekom) sa nesledovalo, preto sa použitie u týchto populácií pacientov neodporúča.

Tak ako iné cholínomimetiká, rivastigmín môže zosilniť alebo vyvolať extrapyramídové príznaky. Pozorovalo sa zhoršenie stavu (vrátane bradykinézy, dyskinézy a abnormálnej chôdze) a zvýšená incidencia alebo intenzita tremoru u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou (pozri časť 4.8). Tieto udalosti v niektorých prípadoch viedli k vysadeniu rivastigmínu (napr. liečba sa ukončila pre tremor u 1,7% pacientov pri rivastigmíne oproti 0% pri placebe). Odporúča sa klinické monitorovanie týchto nežiaducich reakcií.

Osobitné populácie pacientov

U pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií (pozri časti 4.2 a 5.2). Dôsledne sa musia dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali. Avšak Exelon sa môže používať u tejto populácie pacientov a je pri tom potrebný dôsledný dohľad.

U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie.

4.5Liekové a iné interakcie

Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno uvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.

Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky a možné aditívne účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami. Rivastigmín môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov

(napr. oxybutinínu, tolterodínu).

Aditívne účinky vedúce k bradykardii (ktorá môže mať za následok synkopu) boli hlásené pri kombinovanom použití rôznych betablokátorov (vrátane atenololu) a rivastigmínu. Predpokladá sa, že kardiovaskulárne betablokátory sa spájajú s najväčším rizikom, ale zaznamenali sa aj hlásenia

o pacientoch, ktorí používali iné betablokátory. Preto je potrebné postupovať opatrne, keď sa rivastigmín kombinuje s betablokátormi a tiež s inými látkami, ktoré vyvolávajú bradykardiu (napr. antiarytmikami triedy III, blokátormi kalciových kanálov, srdcovými glykozidmi, pilokarpínom).

Keďže bradykardia predstavuje rizikový faktor výskytu torsades de pointes, kombináciu rivastigmínu s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, ako sú antipsychotiká, napr. niektoré fenotiazíny (chlórpromazín, levomepromazín), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, metadón, pentamidín a moxifloxacín, je potrebné starostlivo pozorovať a môže byť tiež potrebné klinické sledovanie (EKG).

V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.

Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U gravidných zvierat rivastigmín a/alebo jeho metabolity prestupovali cez placentu. Nie je známe, či k tomu dochádza u ľudí. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rivastigmínu. V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nemajú dojčiť.

Fertilita

Nepozorovali sa nežiaduce účinky rivastigmínu na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u potkanov

(pozri časť 5.3). Účinky rivastigmínu na fertilitu ľudí nie sú známe.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať závraty a ospalosť, hlavne na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Najčastejšie sa zaznamenali gastrointestinálne nežiaduce reakcie (ADR) vrátane nauzey (38%) a vracania (23%), najmä počas titrácie dávky. V klinických skúšaniach sa zistilo, že pacientky boli viac náchylné na gastrointestinálne nežiaduce reakcie a na zníženie telesnej hmotnosti ako pacienti.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie v tabuľke 1 a tabuľke 2 sú zatriedené podľa orgánových sytémov MedDRA

a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až

<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Nasledujúce nežiaduce reakcie, uvedené ďalej v tabuľke 1, sú zhrnutím údajov u pacientov s Alzheimerovou demenciou liečených Exelonom.

Tabuľka 1

Infekcie a nákazy

 

Veľmi zriedkavé

Infekcie močových ciest

Poruchy metabolizmu a výživy

 

Veľmi časté

Anorexia

Časté

Znížená chuť do jedenia

Neznáme

Dehydratácia

Psychické poruchy

 

Časté

Nočné mory

Časté

Agitovanosť

Časté

Zmätenosť

Časté

Úzkosť

Menej časté

Nespavosť

Menej časté

Depresia

Veľmi zriedkavé

Halucinácie

Neznáme

Agresivita, nepokoj

Poruchy nervového systému

 

Veľmi časté

Závraty

Časté

Bolesť hlavy

Časté

Somnolencia

Časté

Tremor

Menej časté

Synkopa

Zriedkavé

Epileptické záchvaty

Veľmi zriedkavé

Extrapyramídové príznaky (vrátane zhoršenia Parkinsonovej

 

choroby)

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

Zriedkavé

Angina pectoris

Veľmi zriedkavé

Srdcové arytmie (napr. bradykardia, átrioventrikulárna

 

blokáda, fibrilácia predsiení a tachykardia)

Neznáme

Syndróm chorého sínusového uzla

Poruchy ciev

 

Veľmi zriedkavé

Hypertenzia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

Veľmi časté

Nauzea

Veľmi časté

Vracanie

Veľmi časté

Hnačka

Časté

Bolesť brucha a dyspepsia

Zriedkavé

Vredy žalúdka a dvanástnika

Veľmi zriedkavé

Gastrointestinálne krvácanie

Veľmi zriedkavé

Pankreatitída

Neznáme

Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených

 

s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.4)

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

Menej časté

Zvýšenie hodnôt funkcie pečene

Neznáme

Hepatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

Časté

Hyperhidróza

Zriedkavé

Exantém

Neznáme

Pruritus, alergická dermatitída (diseminovaná)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté

Únava a asténia

Časté

Celková nevoľnosť

Menej časté

Pády

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

Časté

Pokles telesnej hmotnosti

Pri transdermálnych náplastiach Exelon sa navyše pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie: delírium, pyrexia, znížená chuť do jedenia, inkontinencia moču (časté), psychomotorická hyperaktivita (menej časté), erytém, urtikária, pľuzgiere, alergická dermatitída (neznáme).

V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané počas klinických skúšaní vykonaných

u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení kapsulami Exelon.

Tabuľka 2

Poruchy metabolizmu a výživy

 

Časté

Znížená chuť do jedenia

Časté

Dehydratácia

Psychické poruchy

 

Časté

Nespavosť

Časté

Úzkosť

Časté

Nepokoj

Časté

Zrakové halucinácie

Časté

Depresia

Neznáme

Agresivita

Poruchy nervového systému

 

Veľmi časté

Tremor

Časté

Závraty

Časté

Somnolencia

Časté

Bolesť hlavy

Časté

Parkinsonova choroba (zhoršenie)

Časté

Bradykinéza

Časté

Dyskinéza

Časté

Hypokinéza

Časté

Rigidita typu ozubeného kolesa

Menej časté

Dystónia

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

Časté

Bradykardia

Menej časté

Fibrilácia predsiení

Menej časté

Átrioventrikulárna blokáda

Neznáme

Syndróm chorého sínusového uzla

Poruchy ciev

 

Časté

Hypertenzia

Menej časté

Hypotenzia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

Veľmi časté

Nauzea

Veľmi časté

Vracanie

Časté

Hnačka

Časté

Bolesť brucha a dyspepsia

Časté

Nadmerné vylučovanie slín

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

Neznáme

Hepatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

Časté

Hyperhidróza

Neznáme

Alergická dermatitída (diseminovaná)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté

Pády

Časté

Únava a asténia

Časté

Porucha chôdze

Časté

Parkinsonovská chôdza

V klinickom skúšaní s pacientmi s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení transdermálnymi náplasťami Exelon, sa okrem toho pozorovala nasledujúca nežiaduca reakcia: agitovanosť (časté).

Tabuľka 3 uvádza počet a percentuálny podiel pacientov zo špecifického klinického skúšania Exelonu trvajúceho 24 týždňov u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou s vopred definovanými nežiaducimi udalosťami, ktoré môžu odrážať zhoršenie symptómov Parkinsonovej choroby.

Tabuľka 3

Vopred definované nežiaduce udalosti, ktoré môžu

Exelon

Placebo

odrážať zhoršenie parkinsonovských symptómov

n (%)

n (%)

u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou

 

 

 

 

chorobou

 

 

 

 

Celkový počet sledovaných pacientov

362 (100)

179 (100)

Celkový počet pacientov s vopred definovanými NU

(27,3)

(15,6)

Tremor

(10,2)

(3,9)

Pád

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonova choroba (zhoršenie)

12 (3,3)

(1,1)

Nadmerná sekrécia slín

(1,4)

 

Dyskinéza

(1,4)

(0,6)

Parkinsonizmus

(2,2)

(0,6)

Hypokinéza

(0,3)

 

Porucha pohybov

(0,3)

 

Bradykinéza

(2,5)

(1,7)

Dystónia

(0,8)

(0,6)

Abnormálna chôdza

(1,4)

 

Rigidita svalov

(0,3)

 

Porucha rovnováhy

(0,8)

(1,1)

Muskuloskeletová stuhnutosť

(0,8)

 

Strnulosť

(0,3)

 

Porucha motorickej funkcie

(0,3)

 

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Príznaky

Väčšina prípadov náhodného predávkovania nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom 24 hodín po predávkovaní.

Zaznamenala sa cholínergná toxicita so symptómami súvisiacimi s muskarínovým účinkom, ktoré sa pozorujú pri menej závažných otravách, napr. s miózou, návalmi horúčavy, poruchami trávenia vrátane bolesti brucha, nauzey, vracania a hnačky, bradykardiou, bronchospazmom a zvýšenou sekréciou v bronchoch, hyperhidrózou, samovoľným unikaním moču a/alebo stolice, slzením, hypotenziou a nadmerným vylučovaním slín.

V závažnejších prípadoch sa môžu vyvinúť nikotínové účinky, napr. slabosť svalov, fascikulácie, záchvaty kŕčov a zastavenie dýchania, ktoré sa môže skončiť smrťou.

Po uvedení lieku na trh sa vyskytli aj prípady závratov, tremoru, bolesti hlavy, somnolencie, stavu zmätenosti, hypertenzie, halucinácií a celkovej nevoľnosti.

Opatrenia

Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 1 hodinu a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi 9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania nepodať ďalšiu dávku

rivastigmínu počas nasledujúcich 24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.

Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg atropíniumsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede.

Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03

Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou a s Parkinsonovou chorobou.

Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej

1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE rivastigmínom v CSF závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.

Klinické skúšania pri Alzheimerovej demencii

Účinnosť rivastigmínu sa stanovila prostredníctvom troch nezávislých, pre danú oblasť špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a PDS (Progressive Deterioration Scale, opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami, atď.).

Sledovaní pacienti mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24.

Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou, získané v dvoch skúšaniach s premenlivým dávkovaním z celkovo troch pilotných multicentrických skúšaní trvajúcich 26 týždňov u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou Alzheimerovou demenciou sú uvedené ďalej v tabuľke 4. Klinicky významné zlepšenie v týchto skúšaniach sa a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, zlepšenie CIBIC-Plus, alebo zlepšenie PDS najmenej o 10%.

V tejto tabuľke sa uvádza aj neskoršia definícia odpovede. Druhotná definícia odpovede vyžadovala zlepšenie ADAS-Cog o 4 body alebo viac, žiadne zhoršenie CIBIC-Plus a žiadne zhoršenie PDS. Priemerná skutočná denná dávka u pacientov s odpoveďou v skupine liečenej 6–12 mg, ktorí zodpovedali tejto definícii, bola 9,3 mg. Je dôležité si uvedomiť, že stupnice hodnotenia používané pri tejto indikácii sa líšia a priame porovnania výsledkov pri rôznych liečivách nie je možné.

Tabuľka 4

 

 

 

Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)

 

 

 

Úmysel liečiť

Posledné prenesené pozorovanie

 

Hodnotenie odpovede

 

Rivastigmín

Placebo

Rivastigmín

Placebo

 

 

 

6–12 mg

 

6–12 mg

 

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

ADAS-Cog: zlepšenie

 

21***

25***

 

najmenej o 4 body

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: zlepšenie

 

29***

32***

 

PDS: zlepšenie najmenej o

 

26***

30***

 

10%

 

 

 

 

 

 

Zlepšenie ADAS-Cog

 

10*

12**

 

najmenej o 4 body, bez

 

 

 

 

 

 

zhoršenia CIBIC-Plus a

 

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Klinické skúšania pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou

Účinnosť rivastigmínu pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou sa preukázala v multicentrickom, dvojito slepom, placebom kontrolovanom základnom klinickom skúšaní trvajúcom

24 týždňov a vo fáze otvorenej extenzie trvajúcej 24 týždňov. Pacienti zaradení do tohto klinického skúšania mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom dvoch nezávislých hodnotení, ktoré sa vykonávali v pravidelných intervaloch počas

6 mesiacov trvania liečby, ako ďalej ukazuje tabuľka 5: ADAS-Cog, hodnotenie kognitívnych funkcií, a celkové hodnotenie ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global

Impression of Change).

Tabuľka 5

Demencia spojená

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

s Parkinsonovou

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

chorobou

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO populácia

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(N=165)

Priemerná východisková

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

hodnota ± SD

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena po

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 týždňoch ± SD

 

 

 

 

 

 

Upravený rozdiel v liečbe

 

2,881

 

n/a

Hodnota p oproti placebu

<0,0011

0,0072

ITT - LOCF populácia

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Priemerná východisková

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

hodnota ± SD

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena po

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 týždňoch ± SD

 

 

 

 

 

 

Upravený rozdiel v liečbe

 

3,541

 

n/a

Hodnota p oproti placebu

<0,0011

<0,0012

1Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.

2Priemerné údaje uvedené pre zjednodušenie, analýza kategórií vykonaná prostredníctvom

van Elterenovho testu

ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward)

Hoci sa účinok liečby preukázal u celej populácie v klinickom skúšaní, údaje naznačujú, že väčší účinok liečby oproti placebu sa pozoroval v podskupine pacientov so stredne ťažkou demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov so zrakovými halucináciami (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6

Demencia spojená

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

s Parkinsonovou

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

chorobou

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti so zrakovými

Pacienti bez zrakových

 

halucináciami

halucinácií

 

 

ITT + RDO populácia

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Priemerná východisková

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

hodnota ± SD

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena po

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 týždňoch ± SD

 

 

 

 

 

 

Upravený rozdiel v liečbe

 

4,271

 

2,091

Hodnota p oproti placebu

 

0,0021

0,0151

 

Pacienti so stredne ťažkou

Pacienti s ľahkou

 

demenciou (MMSE 10-17)

demenciou (MMSE 18-24)

ITT + RDO populácia

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Priemerná východisková

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

hodnota ± SD

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena po

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 týždňoch ± SD

 

 

 

 

 

 

Upravený rozdiel v liečbe

 

4,731

 

2,141

Hodnota p oproti placebu

 

0,0021

0,0101

1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.

ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs)

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Exelonom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu Alzheimerovej demencie a liečbu demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri

časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Rivastigmín sa rýchlo a úplne absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne za 1 hodinu. Následkom interakcie rivastigmínu s jeho cieľovým enzýmom je zvýšenie biologickej dostupnosti asi 1,5-krát vyššie, ako sa očakáva od zvýšenia dávky. Absolútna biologická dostupnosť po dávke 3 mg je asi 36% 13%. Podanie rivastigmínu s jedlom oddiali absorpciu (tmax) o 90 minút a zníži Cmax a zvýši AUC približne o 30%.

Distribúcia

Väzba rivastigmínu na bielkoviny je približne 40%. Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformácia

Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje (polčas v plazme je približne 1 hodina), hlavne hydrolýzou sprostredkovanou cholínesterázou na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%).

Na základe štúdií in vitro sa neočakáva farmakokinetická interakcia s liekmi, ktoré sa metabolizujú nasledujúcimi izoenzýmami cytochrómov: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 alebo CYP2B6. Na základe zistení v sledovaniach na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/hod po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/hod po dávke 2,7 mg podanej intravenózne.

Eliminácia

Nezmenený rivastigmín sa nenachádza v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie. Po podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (>90%) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou. Nedochádza k akumulácii rivastigmínu alebo dekarbamylovaného metabolitu u pacientov s Alzheimerovou chorobou.

Analýza farmakokinetiky populácie ukázala, že používanie nikotínu zvyšuje klírens perorálne podaného rivastigmínu o 23% u pacientov s Alzheimerovou chorobou (n=75 fajčiari a 549 nefajčiari) po dávkach rivastigmínu v perorálnych kapsulách do 12 mg/deň.

Starší ľudia

Zatiaľ čo biologická dostupnosť rivastigmínu je vyššia u starších ako u mladších zdravých dobrovoľníkov, sledovania u pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí boli vo veku 50 až 92 rokov, nepreukázali zmenu biologickej dostupnosti s vekom.

Porucha funkcie pečene

Cmax rivastigmínu bola približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.

Porucha funkcie obličiek

Cmax a AUC rivastigmínu boli viac ako dvojnásobné u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami; Cmax a AUC rivastigmínu sa však nezmenili u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní potkanom, myšiam a psom sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita pre cieľové orgány. V sledovaniach na zvieratách sa pre citlivosť použitých zvieracích modelov nedosiahlo bezpečné rozmedzie expozície u ľudí.

Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej batérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je maximálna klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny. Hlavný metabolit NAP226-

90 tiež nevykazoval genotoxický potenciál.

Karcinogenita sa nedokázala v sledovaniach na myšiach a potkanoch pri najvyššej znášanej dávke, hoci expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola nižšia, ako je expozícia u ľudí. Pri prepočte na plochu povrchu tela bola expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom približne rovnaká, ako je pri najvyššej odporúčanej dávke u ľudí, t.j. 12 mg/deň; ak sa však porovná s najvyššou dávkou u ľudí, dosiahol sa u zvierat asi 6-násobok.

U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Sledovania s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom neukázali teratogénny potenciál rivastigmínu. V štúdiách so samcami a samicami potkana sa pri perorálnom podávaní rivastigmínu nepozorovali nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u generácie rodičov, ani u potomstva rodičov.

V štúdii na králikoch sa zistil potenciál rivastigmínu vyvolávať slabé podráždenie očí/slizníc.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Želatína

Magnéziumstearát

Hypromelóza

Mikrokryštalická celulóza Koloidný oxid kremičitý bezvodý Žltý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)

Šelak

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5Druh obalu a obsah balenia

-Blister s podložkou z bezfarebného PVC s modrou uzatváracou fóliou obsahujúci 14 kapsúl.

Každá krabica obsahuje 28, 56 alebo 112 kapsúl.

-Fľaše z HDPE uzavreté plastovým diskom a plastovým uzáverom. Každá fľaša obsahuje

250 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/98/066/014

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. máj 1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. máj 2008

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Exelon 3,0 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje rivastigmíniumhydrogéntartarát v množstve zodpovedajúcom 3,0 mg rivastigmínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly

Žltobiely až slabožltý prášok v kapsule s oranžovým viečkom a oranžovým telom, s červeným označením „EXELON 3 mg“ na tele kapsuly.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.

Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej demencie alebo demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou. Diagnóza sa má stanoviť v súlade

s platnými smernicami. Liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude pravidelne kontrolovať užívanie lieku pacientom.

Dávkovanie

Rivastigmín sa má podávať dvakrát denne, s ranným a večerným jedlom. Kapsuly sa majú prehĺtať celé.

Začiatočná dávka

1,5 mg dvakrát denne.

Titrovanie dávky

Začiatočná dávka je 1,5 mg dvakrát denne. Ak sa táto dávka dobre znáša po najmenej dvoch týždňoch liečby, dávku možno zvýšiť na 3 mg dvakrát denne. Následné zvýšenia na 4,5 mg a potom na 6 mg dvakrát denne majú byť tiež založené na dobrej znášanlivosti aktuálnej dávky a možno o nich uvažovať po najmenej dvoch týždňoch liečby pri tomto dávkovaní.

Ak sa počas liečby pozorujú nežiaduce reakcie (napr. nauzea, vracanie, bolesť brucha alebo strata chuti do jedenia), pokles telesnej hmotnosti alebo zhoršenie extrapyramídových symptómov (napr. tremoru) u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, môžu sa zmierniť vynechaním jednej alebo viacerých dávok. Ak nežiaduce reakcie pretrvávajú, denná dávka sa má prechodne znížiť na predchádzajúcu dobre znášanú dávku alebo sa liečba môže ukončiť.

Udržiavacia dávka

Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denne; na dosiahnutie maximálnej terapeutickej prospešnosti sa pacienti majú udržiavať na najvyššej dávke, ktorú dobre znášajú. Odporúčaná maximálna denná dávka je 6 mg dvakrát denne.

V udržiavacej liečbe možno pokračovať tak dlho, pokiaľ je pre pacienta terapeuticky prospešná. Preto sa má klinická prospešnosť rivastigmínu pravidelne prehodnocovať, zvlášť ak sa pacient lieči dávkami nižšími ako 3 mg dvakrát denne. Ak sa po 3 mesiacoch liečby udržiavacou dávkou priaznivo neovplyvní rýchlosť zhoršovania symptómov demencie, liečba sa má ukončiť. Rovnako sa má zvážiť ukončenie liečby, ak už nie sú prítomné dôkazy o terapeutickom účinku.

Individuálnu odpoveď na rivastigmín nemožno predpovedať. Významnejší účinok liečby sa pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so stredne ťažkou demenciou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so zrakovými halucináciami (pozri časť 5.1).

Účinok liečby sa nesledoval v klinických skúšaniach kontrolovaných placebom trvajúcich dlhšie ako

6 mesiacov.

Opätovné začatie liečby

Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne. Titrovanie dávky sa má potom vykonať tak, ako je opísané vyššie.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Avšak vzhľadom na zvýšenú expozíciu u týchto populácií sa majú dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti, pretože u pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií závislých od dávky. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali, kapsuly Exelon sa však môžu použiť u tejto populácie pacientov pod podmienkou dôsledného dohľadu (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie Exelonu sa netýka pediatrickej populácie v liečbe Alzheimerovej demencie.

4.3 Kontraindikácie

Použitie tohto lieku je kontraindikované u pacientov so známou precitlivenosťou na liečivo rivastigmín, na iné karbamátové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Reakcie v mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu v anamnéze (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach. Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne, aby sa znížila možnosť nežiaducich reakcií (napr. vracania).

V mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom sa môžu vyskytnúť kožné reakcie, ktorých intenzita je zvyčajne slabá až stredne silná. Tieto reakcie samé osebe nepoukazujú na senzibilizáciu. Avšak použitie náplasti s rivastigmínom môže mať za následok alergickú kontaktnú dermatitídu.

Podozrenie na alergickú kontaktnú dermatitídu má vzbudiť, ak sa reakcie v mieste aplikácie rozšíria mimo plochy pod náplasťou, ak sa preukáže intenzívnejšia miestna reakcia (napr. zväčšujúci sa erytém, edém, papuly, vezikuly) a ak sa príznaky významne nezmiernia do 48 hodín od odstránenia náplasti. V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie v mieste aplikácie poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu vyvolanú náplasťou s rivastigmínom a ktorí naďalej potrebujú liečbu rivastigmínom, majú prejsť na perorálne podávaný rivastigmín až po negatívnom testovaní na alergiu a pod dôsledným dohľadom lekára. Je možné, že niektorí pacienti senzibilizovaní proti rivastigmínu použitím náplasti

s rivastigmínom nebudú môcť používať rivastigmín v žiadnej liekovej forme.

Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia o pacientoch s alergickou dermatitídou (diseminovanou) pri podávaní rivastigmínu bez ohľadu na cestu podania (perorálne, transdermálne). V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Pacientov a opatrovateľov je potrebné patrične poučiť.

Titrovanie dávky: Nežiaduce reakcie (napr. hypertenzia a halucinácie u pacientov s Alzheimerovou demenciou a zhoršovanie extrapyramídových symptómov, najmä tremoru, u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou) sa pozorovali krátko po zvýšení dávky. Môže ich ovplyvniť zníženie dávky. V iných prípadoch sa Exelon vysadil (pozri časť 4.8).

Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea, vracanie a hnačka, súvisia s dávkou a môžu sa vyskytnúť predovšetkým na začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky (pozri časť 4.8). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. Stav pacientov s príznakmi a prejavmi dehydratácie vyvolanej dlhotrvajúcim vracaním alebo hnačkou možno upraviť intravenózne podanými tekutinami a znížením dávky alebo vysadením lieku, ak sa okamžite rozpozná a lieči. Dehydratácia môže mať závažné následky.

U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť. Inhibítory cholínesterázy vrátane rivastigmínu sa dávali do súvislosti so znížením hmotnosti u týchto pacientov. Počas liečby sa má sledovať hmotnosť pacienta.

V prípade silného vracania súvisiaceho s liečbou rivastigmínom sa musí primerane upraviť dávka, ako sa odporúča v časti 4.2. Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.8). Takéto príhody sa zjavne vyskytli najmä po zvýšení dávky alebo vysokých dávkach rivastigmínu.

Rivastigmín môže vyvolať bradykardiu, ktorá predstavuje rizikový faktor pre výskyt torsade de pointes, predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi. U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku torsade de pointes sa odporúča opatrnosť; napr. u pacientov s nekompenzovaným zlyhávaním srdca, nedávnym infarktom myokardu, bradyarytmiami, predispozíciou na hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu, alebo súbežným používaním liekov, o ktorých je známe, že vyvolávajú predĺženie QT a/alebo torsade de pointes (pozri časti 4.5 a 4.8).

Keď sa rivastigmín používa u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozri časť 4.8), musí sa postupovať opatrne.

Rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny. Má sa postupovať opatrne pri liečbe pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam.

Opatrne sa má postupovať pri predpisovaní inhibítorov cholínesterázy pacientom, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.

Cholínomimetiká môžu vyvolať alebo zosilniť retenciu moču a záchvaty kŕčov. Pri liečbe pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam sa odporúča opatrnosť.

Použitie rivastigmínu u pacientov s ťažkou demenciou pri Alzheimerovej chorobe alebo demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, inými typmi demencie alebo inými typmi poškodenia pamäti (napr. zhoršenie kognitívnych funkcií súvisiace s vekom) sa nesledovalo, preto sa použitie u týchto populácií pacientov neodporúča.

Tak ako iné cholínomimetiká, rivastigmín môže zosilniť alebo vyvolať extrapyramídové príznaky. Pozorovalo sa zhoršenie stavu (vrátane bradykinézy, dyskinézy a abnormálnej chôdze) a zvýšená incidencia alebo intenzita tremoru u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou (pozri

časť 4.8). Tieto udalosti v niektorých prípadoch viedli k vysadeniu rivastigmínu (napr. liečba sa ukončila pre tremor u 1,7% pacientov pri rivastigmíne oproti 0% pri placebe). Odporúča sa klinické monitorovanie týchto nežiaducich reakcií.

Osobitné populácie pacientov

U pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií (pozri časti 4.2 a 5.2). Dôsledne sa musia dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali. Avšak Exelon sa môže používať u tejto populácie pacientov a je pri tom potrebný dôsledný dohľad.

U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno uvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.

Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky a možné aditívne účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami. Rivastigmín môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov

(napr. oxybutinínu, tolterodínu).

Aditívne účinky vedúce k bradykardii (ktorá môže mať za následok synkopu) boli hlásené pri kombinovanom použití rôznych betablokátorov (vrátane atenololu) a rivastigmínu. Predpokladá sa, že kardiovaskulárne betablokátory sa spájajú s najväčším rizikom, ale zaznamenali sa aj hlásenia

o pacientoch, ktorí používali iné betablokátory. Preto je potrebné postupovať opatrne, keď sa rivastigmín kombinuje s betablokátormi a tiež s inými látkami, ktoré vyvolávajú bradykardiu (napr. antiarytmikami triedy III, blokátormi kalciových kanálov, srdcovými glykozidmi, pilokarpínom).

Keďže bradykardia predstavuje rizikový faktor výskytu torsades de pointes, kombináciu rivastigmínu s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, ako sú antipsychotiká, napr. niektoré fenotiazíny (chlórpromazín, levomepromazín), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, metadón, pentamidín a moxifloxacín, je potrebné starostlivo pozorovať a môže byť tiež potrebné klinické sledovanie (EKG).

V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.

Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U gravidných zvierat rivastigmín a/alebo jeho metabolity prestupovali cez placentu. Nie je známe, či k tomu dochádza u ľudí. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rivastigmínu. V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nemajú dojčiť.

Fertilita

Nepozorovali sa nežiaduce účinky rivastigmínu na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u potkanov (pozri časť 5.3). Účinky rivastigmínu na fertilitu ľudí nie sú známe.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať závraty a ospalosť, hlavne na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Najčastejšie sa zaznamenali gastrointestinálne nežiaduce reakcie (ADR) vrátane nauzey (38%) a vracania (23%), najmä počas titrácie dávky. V klinických skúšaniach sa zistilo, že pacientky boli viac náchylné na gastrointestinálne nežiaduce reakcie a na zníženie telesnej hmotnosti ako pacienti.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie v tabuľke 1 a tabuľke 2 sú zatriedené podľa orgánových sytémov MedDRA

a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až

<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Nasledujúce nežiaduce reakcie, uvedené ďalej v tabuľke 1, sú zhrnutím údajov u pacientov s Alzheimerovou demenciou liečených Exelonom.

Tabuľka 1

Infekcie a nákazy

 

Veľmi zriedkavé

Infekcie močových ciest

Poruchy metabolizmu a výživy

 

Veľmi časté

Anorexia

Časté

Znížená chuť do jedenia

Neznáme

Dehydratácia

Psychické poruchy

 

Časté

Nočné mory

Časté

Agitovanosť

Časté

Zmätenosť

Časté

Úzkosť

Menej časté

Nespavosť

Menej časté

Depresia

Veľmi zriedkavé

Halucinácie

Neznáme

Agresivita, nepokoj

Poruchy nervového systému

 

Veľmi časté

Závraty

Časté

Bolesť hlavy

Časté

Somnolencia

Časté

Tremor

Menej časté

Synkopa

Zriedkavé

Epileptické záchvaty

Veľmi zriedkavé

Extrapyramídové príznaky (vrátane zhoršenia Parkinsonovej

 

choroby)

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

Zriedkavé

Angina pectoris

Veľmi zriedkavé

Srdcové arytmie (napr. bradykardia, átrioventrikulárna

 

blokáda, fibrilácia predsiení a tachykardia)

Neznáme

Syndróm chorého sínusového uzla

Poruchy ciev

 

Veľmi zriedkavé

Hypertenzia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

Veľmi časté

Nauzea

Veľmi časté

Vracanie

Veľmi časté

Hnačka

Časté

Bolesť brucha a dyspepsia

Zriedkavé

Vredy žalúdka a dvanástnika

Veľmi zriedkavé

Gastrointestinálne krvácanie

Veľmi zriedkavé

Pankreatitída

Neznáme

Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených

 

s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.4)

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

Menej časté

Zvýšenie hodnôt funkcie pečene

Neznáme

Hepatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

Časté

Hyperhidróza

Zriedkavé

Exantém

Neznáme

Pruritus, alergická dermatitída (diseminovaná)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté

Únava a asténia

Časté

Celková nevoľnosť

Menej časté

Pády

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

Časté

Pokles telesnej hmotnosti

Pri transdermálnych náplastiach Exelon sa navyše pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie: delírium, pyrexia, znížená chuť do jedenia, inkontinencia moču (časté), psychomotorická hyperaktivita (menej časté), erytém, urtikária, pľuzgiere, alergická dermatitída (neznáme).

V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané počas klinických skúšaní vykonaných

u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení kapsulami Exelon.

Tabuľka 2

Poruchy metabolizmu a výživy

 

Časté

Znížená chuť do jedenia

Časté

Dehydratácia

Psychické poruchy

 

Časté

Nespavosť

Časté

Úzkosť

Časté

Nepokoj

Časté

Zrakové halucinácie

Časté

Depresia

Neznáme

Agresivita

Poruchy nervového systému

 

Veľmi časté

Tremor

Časté

Závraty

Časté

Somnolencia

Časté

Bolesť hlavy

Časté

Parkinsonova choroba (zhoršenie)

Časté

Bradykinéza

Časté

Dyskinéza

Časté

Hypokinéza

Časté

Rigidita typu ozubeného kolesa

Menej časté

Dystónia

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

Časté

Bradykardia

Menej časté

Fibrilácia predsiení

Menej časté

Átrioventrikulárna blokáda

Neznáme

Syndróm chorého sínusového uzla

Poruchy ciev

 

Časté

Hypertenzia

Menej časté

Hypotenzia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

Veľmi časté

Nauzea

Veľmi časté

Vracanie

Časté

Hnačka

Časté

Bolesť brucha a dyspepsia

Časté

Nadmerné vylučovanie slín

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

Neznáme

Hepatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

Časté

Hyperhidróza

Neznáme

Alergická dermatitída (diseminovaná)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté

Pády

Časté

Únava a asténia

Časté

Porucha chôdze

Časté

Parkinsonovská chôdza

V klinickom skúšaní s pacientmi s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení transdermálnymi náplasťami Exelon, sa okrem toho pozorovala nasledujúca nežiaduca reakcia: agitovanosť (časté).

Tabuľka 3 uvádza počet a percentuálny podiel pacientov zo špecifického klinického skúšania Exelonu trvajúceho 24 týždňov u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou s vopred definovanými nežiaducimi udalosťami, ktoré môžu odrážať zhoršenie symptómov Parkinsonovej choroby.

Tabuľka 3

Vopred definované nežiaduce udalosti, ktoré môžu

Exelon

Placebo

odrážať zhoršenie parkinsonovských symptómov

n (%)

n (%)

u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou

 

 

 

 

chorobou

 

 

 

 

Celkový počet sledovaných pacientov

362 (100)

179 (100)

Celkový počet pacientov s vopred definovanými NU

(27,3)

(15,6)

Tremor

(10,2)

(3,9)

Pád

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonova choroba (zhoršenie)

12 (3,3)

(1,1)

Nadmerná sekrécia slín

(1,4)

 

Dyskinéza

(1,4)

(0,6)

Parkinsonizmus

(2,2)

(0,6)

Hypokinéza

(0,3)

 

Porucha pohybov

(0,3)

 

Bradykinéza

(2,5)

(1,7)

Dystónia

(0,8)

(0,6)

Abnormálna chôdza

(1,4)

 

Rigidita svalov

(0,3)

 

Porucha rovnováhy

(0,8)

(1,1)

Muskuloskeletová stuhnutosť

(0,8)

 

Strnulosť

(0,3)

 

Porucha motorickej funkcie

(0,3)

 

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Väčšina prípadov náhodného predávkovania nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom 24 hodín po predávkovaní.

Zaznamenala sa cholínergná toxicita so symptómami súvisiacimi s muskarínovým účinkom, ktoré sa pozorujú pri menej závažných otravách, napr. s miózou, návalmi horúčavy, poruchami trávenia vrátane bolesti brucha, nauzey, vracania a hnačky, bradykardiou, bronchospazmom a zvýšenou sekréciou v bronchoch, hyperhidrózou, samovoľným unikaním moču a/alebo stolice, slzením, hypotenziou a nadmerným vylučovaním slín.

V závažnejších prípadoch sa môžu vyvinúť nikotínové účinky, napr. slabosť svalov, fascikulácie, záchvaty kŕčov a zastavenie dýchania, ktoré sa môže skončiť smrťou.

Po uvedení lieku na trh sa vyskytli aj prípady závratov, tremoru, bolesti hlavy, somnolencie, stavu zmätenosti, hypertenzie, halucinácií a celkovej nevoľnosti.

Opatrenia

Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 1 hodinu a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi 9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania nepodať ďalšiu dávku

rivastigmínu počas nasledujúcich 24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.

Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg atropíniumsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03

Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou a s Parkinsonovou chorobou.

Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej

1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE rivastigmínom v CSF závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.

Klinické skúšania pri Alzheimerovej demencii

Účinnosť rivastigmínu sa stanovila prostredníctvom troch nezávislých, pre danú oblasť špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a PDS (Progressive Deterioration Scale, opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami, atď.).

Sledovaní pacienti mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24.

Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou, získané v dvoch skúšaniach s premenlivým dávkovaním z celkovo troch pilotných multicentrických skúšaní trvajúcich 26 týždňov u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou Alzheimerovou demenciou sú uvedené ďalej v tabuľke 4. Klinicky významné zlepšenie v týchto skúšaniach sa a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, zlepšenie CIBIC-Plus, alebo zlepšenie PDS najmenej o 10%.

V tejto tabuľke sa uvádza aj neskoršia definícia odpovede. Druhotná definícia odpovede vyžadovala zlepšenie ADAS-Cog o 4 body alebo viac, žiadne zhoršenie CIBIC-Plus a žiadne zhoršenie PDS. Priemerná skutočná denná dávka u pacientov s odpoveďou v skupine liečenej 6–12 mg, ktorí zodpovedali tejto definícii, bola 9,3 mg. Je dôležité si uvedomiť, že stupnice hodnotenia používané pri tejto indikácii sa líšia a priame porovnania výsledkov pri rôznych liečivách nie je možné.

Tabuľka 4

 

 

 

Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)

 

 

 

Úmysel liečiť

Posledné prenesené pozorovanie

 

Hodnotenie odpovede

 

Rivastigmín

Placebo

Rivastigmín

Placebo

 

 

 

6–12 mg

 

6–12 mg

 

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

ADAS-Cog: zlepšenie

 

21***

25***

 

najmenej o 4 body

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: zlepšenie

 

29***

32***

 

PDS: zlepšenie najmenej o

 

26***

30***

 

10%

 

 

 

 

 

 

Zlepšenie ADAS-Cog

 

10*

12**

 

najmenej o 4 body, bez

 

 

 

 

 

 

zhoršenia CIBIC-Plus a

 

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Klinické skúšania pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou

Účinnosť rivastigmínu pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou sa preukázala v multicentrickom, dvojito slepom, placebom kontrolovanom základnom klinickom skúšaní trvajúcom

24 týždňov a vo fáze otvorenej extenzie trvajúcej 24 týždňov. Pacienti zaradení do tohto klinického skúšania mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom dvoch nezávislých hodnotení, ktoré sa vykonávali v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby, ako ďalej ukazuje tabuľka 5: ADAS-Cog, hodnotenie kognitívnych funkcií, a celkové hodnotenie ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global

Impression of Change).

Tabuľka 5

Demencia spojená

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

s Parkinsonovou

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

chorobou

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO populácia

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(N=165)

Priemerná východisková

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

hodnota ± SD

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena po

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 týždňoch ± SD

 

 

 

 

 

 

Upravený rozdiel v liečbe

 

2,881

 

n/a

Hodnota p oproti placebu

<0,0011

0,0072

ITT - LOCF populácia

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Priemerná východisková

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

hodnota ± SD

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena po

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 týždňoch ± SD

 

 

 

 

 

 

Upravený rozdiel v liečbe

 

3,541

 

n/a

Hodnota p oproti placebu

<0,0011

<0,0012

1Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.

2Priemerné údaje uvedené pre zjednodušenie, analýza kategórií vykonaná prostredníctvom

van Elterenovho testu

ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward)

Hoci sa účinok liečby preukázal u celej populácie v klinickom skúšaní, údaje naznačujú, že väčší účinok liečby oproti placebu sa pozoroval v podskupine pacientov so stredne ťažkou demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov so zrakovými halucináciami (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6

Demencia spojená

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

s Parkinsonovou

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

chorobou

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti so zrakovými

Pacienti bez zrakových

 

halucináciami

halucinácií

 

 

ITT + RDO populácia

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Priemerná východisková

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

hodnota ± SD

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena po

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 týždňoch ± SD

 

 

 

 

 

 

Upravený rozdiel v liečbe

 

4,271

 

2,091

Hodnota p oproti placebu

 

0,0021

0,0151

 

Pacienti so stredne ťažkou

Pacienti s ľahkou

 

demenciou (MMSE 10-17)

demenciou (MMSE 18-24)

ITT + RDO populácia

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Priemerná východisková

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

hodnota ± SD

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena po

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 týždňoch ± SD

 

 

 

 

 

 

Upravený rozdiel v liečbe

 

4,731

 

2,141

Hodnota p oproti placebu

 

0,0021

0,0101

1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.

ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs)

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Exelonom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu Alzheimerovej demencie a liečbu demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri

časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Rivastigmín sa rýchlo a úplne absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne za 1 hodinu. Následkom interakcie rivastigmínu s jeho cieľovým enzýmom je zvýšenie biologickej dostupnosti asi 1,5-krát vyššie, ako sa očakáva od zvýšenia dávky. Absolútna biologická dostupnosť po dávke 3 mg je asi 36% 13%. Podanie rivastigmínu s jedlom oddiali absorpciu (tmax) o 90 minút a zníži Cmax a zvýši AUC približne o 30%.

Distribúcia

Väzba rivastigmínu na bielkoviny je približne 40%. Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformácia

Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje (polčas v plazme je približne 1 hodina), hlavne hydrolýzou sprostredkovanou cholínesterázou na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%).

Na základe štúdií in vitro sa neočakáva farmakokinetická interakcia s liekmi, ktoré sa metabolizujú nasledujúcimi izoenzýmami cytochrómov: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 alebo CYP2B6. Na základe zistení v sledovaniach na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/hod po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/hod po dávke 2,7 mg podanej intravenózne.

Eliminácia

Nezmenený rivastigmín sa nenachádza v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie. Po podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (>90%) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou. Nedochádza k akumulácii rivastigmínu alebo dekarbamylovaného metabolitu u pacientov s Alzheimerovou chorobou.

Analýza farmakokinetiky populácie ukázala, že používanie nikotínu zvyšuje klírens perorálne podaného rivastigmínu o 23% u pacientov s Alzheimerovou chorobou (n=75 fajčiari a 549 nefajčiari) po dávkach rivastigmínu v perorálnych kapsulách do 12 mg/deň.

Starší ľudia

Zatiaľ čo biologická dostupnosť rivastigmínu je vyššia u starších ako u mladších zdravých dobrovoľníkov, sledovania u pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí boli vo veku 50 až 92 rokov, nepreukázali zmenu biologickej dostupnosti s vekom.

Porucha funkcie pečene

Cmax rivastigmínu bola približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.

Porucha funkcie obličiek

Cmax a AUC rivastigmínu boli viac ako dvojnásobné u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami; Cmax a AUC rivastigmínu sa však nezmenili u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní potkanom, myšiam a psom sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita pre cieľové orgány. V sledovaniach na zvieratách sa pre citlivosť použitých zvieracích modelov nedosiahlo bezpečné rozmedzie expozície u ľudí.

Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej batérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je maximálna klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny. Hlavný metabolit NAP226-

90 tiež nevykazoval genotoxický potenciál.

Karcinogenita sa nedokázala v sledovaniach na myšiach a potkanoch pri najvyššej znášanej dávke, hoci expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola nižšia, ako je expozícia u ľudí. Pri prepočte na plochu povrchu tela bola expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom približne rovnaká, ako je pri najvyššej odporúčanej dávke u ľudí, t.j. 12 mg/deň; ak sa však porovná s najvyššou dávkou u ľudí, dosiahol sa u zvierat asi 6-násobok.

U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Sledovania s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom neukázali teratogénny potenciál rivastigmínu. V štúdiách so samcami a samicami potkana sa pri perorálnom podávaní rivastigmínu nepozorovali nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u generácie rodičov, ani u potomstva rodičov.

V štúdii na králikoch sa zistil potenciál rivastigmínu vyvolávať slabé podráždenie očí/slizníc.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Želatína

Magnéziumstearát

Hypromelóza

Mikrokryštalická celulóza Koloidný oxid kremičitý bezvodý Žltý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)

Šelak

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

-Blister s podložkou z bezfarebného PVC s modrou uzatváracou fóliou obsahujúci 14 kapsúl. Každá krabica obsahuje 28, 56 alebo 112 kapsúl.

-Fľaše z HDPE uzavreté plastovým diskom a plastovým uzáverom. Každá fľaša obsahuje

250 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/98/066/015

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. máj 1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. máj 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Exelon 4,5 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje rivastigmíniumhydrogéntartarát v množstve zodpovedajúcom 4,5 mg rivastigmínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly

Žltobiely až slabožltý prášok v kapsule s červeným viečkom a červeným telom, s bielym označením „EXELON 4,5 mg“ na tele kapsuly.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.

Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej demencie alebo demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou. Diagnóza sa má stanoviť v súlade

s platnými smernicami. Liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude pravidelne kontrolovať užívanie lieku pacientom.

Dávkovanie

Rivastigmín sa má podávať dvakrát denne, s ranným a večerným jedlom. Kapsuly sa majú prehĺtať celé.

Začiatočná dávka

1,5 mg dvakrát denne.

Titrovanie dávky

Začiatočná dávka je 1,5 mg dvakrát denne. Ak sa táto dávka dobre znáša po najmenej dvoch týždňoch liečby, dávku možno zvýšiť na 3 mg dvakrát denne. Následné zvýšenia na 4,5 mg a potom na 6 mg dvakrát denne majú byť tiež založené na dobrej znášanlivosti aktuálnej dávky a možno o nich uvažovať po najmenej dvoch týždňoch liečby pri tomto dávkovaní.

Ak sa počas liečby pozorujú nežiaduce reakcie (napr. nauzea, vracanie, bolesť brucha alebo strata chuti do jedenia), pokles telesnej hmotnosti alebo zhoršenie extrapyramídových symptómov (napr. tremoru) u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, môžu sa zmierniť vynechaním jednej alebo viacerých dávok. Ak nežiaduce reakcie pretrvávajú, denná dávka sa má prechodne znížiť na predchádzajúcu dobre znášanú dávku alebo sa liečba môže ukončiť.

Udržiavacia dávka

Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denne; na dosiahnutie maximálnej terapeutickej prospešnosti sa pacienti majú udržiavať na najvyššej dávke, ktorú dobre znášajú. Odporúčaná maximálna denná dávka je 6 mg dvakrát denne.

V udržiavacej liečbe možno pokračovať tak dlho, pokiaľ je pre pacienta terapeuticky prospešná. Preto sa má klinická prospešnosť rivastigmínu pravidelne prehodnocovať, zvlášť ak sa pacient lieči dávkami nižšími ako 3 mg dvakrát denne. Ak sa po 3 mesiacoch liečby udržiavacou dávkou priaznivo neovplyvní rýchlosť zhoršovania symptómov demencie, liečba sa má ukončiť. Rovnako sa má zvážiť ukončenie liečby, ak už nie sú prítomné dôkazy o terapeutickom účinku.

Individuálnu odpoveď na rivastigmín nemožno predpovedať. Významnejší účinok liečby sa pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so stredne ťažkou demenciou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so zrakovými halucináciami (pozri časť 5.1).

Účinok liečby sa nesledoval v klinických skúšaniach kontrolovaných placebom trvajúcich dlhšie ako

6 mesiacov.

Opätovné začatie liečby

Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne. Titrovanie dávky sa má potom vykonať tak, ako je opísané vyššie.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Avšak vzhľadom na zvýšenú expozíciu u týchto populácií sa majú dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti, pretože u pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií závislých od dávky. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali, kapsuly Exelon sa však môžu použiť u tejto populácie pacientov pod podmienkou dôsledného dohľadu (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie Exelonu sa netýka pediatrickej populácie v liečbe Alzheimerovej demencie.

4.3 Kontraindikácie

Použitie tohto lieku je kontraindikované u pacientov so známou precitlivenosťou na liečivo rivastigmín, na iné karbamátové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Reakcie v mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu v anamnéze (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach. Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne, aby sa znížila možnosť nežiaducich reakcií (napr. vracania).

V mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom sa môžu vyskytnúť kožné reakcie, ktorých intenzita je zvyčajne slabá až stredne silná. Tieto reakcie samé osebe nepoukazujú na senzibilizáciu. Avšak použitie náplasti s rivastigmínom môže mať za následok alergickú kontaktnú dermatitídu.

Podozrenie na alergickú kontaktnú dermatitídu má vzbudiť, ak sa reakcie v mieste aplikácie rozšíria mimo plochy pod náplasťou, ak sa preukáže intenzívnejšia miestna reakcia (napr. zväčšujúci sa erytém, edém, papuly, vezikuly) a ak sa príznaky významne nezmiernia do 48 hodín od odstránenia náplasti. V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie v mieste aplikácie poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu vyvolanú náplasťou s rivastigmínom a ktorí naďalej potrebujú liečbu rivastigmínom, majú prejsť na perorálne podávaný rivastigmín až po negatívnom testovaní na alergiu a pod dôsledným dohľadom lekára. Je možné, že niektorí pacienti senzibilizovaní proti rivastigmínu použitím náplasti

s rivastigmínom nebudú môcť používať rivastigmín v žiadnej liekovej forme.

Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia o pacientoch s alergickou dermatitídou (diseminovanou) pri podávaní rivastigmínu bez ohľadu na cestu podania (perorálne, transdermálne). V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Pacientov a opatrovateľov je potrebné patrične poučiť.

Titrovanie dávky: Nežiaduce reakcie (napr. hypertenzia a halucinácie u pacientov s Alzheimerovou demenciou a zhoršovanie extrapyramídových symptómov, najmä tremoru, u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou) sa pozorovali krátko po zvýšení dávky. Môže ich ovplyvniť zníženie dávky. V iných prípadoch sa Exelon vysadil (pozri časť 4.8).

Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea, vracanie a hnačka, súvisia s dávkou a môžu sa vyskytnúť predovšetkým na začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky (pozri časť 4.8). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. Stav pacientov s príznakmi a prejavmi dehydratácie vyvolanej dlhotrvajúcim vracaním alebo hnačkou možno upraviť intravenózne podanými tekutinami a znížením dávky alebo vysadením lieku, ak sa okamžite rozpozná a lieči. Dehydratácia môže mať závažné následky.

U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť. Inhibítory cholínesterázy vrátane rivastigmínu sa dávali do súvislosti so znížením hmotnosti u týchto pacientov. Počas liečby sa má sledovať hmotnosť pacienta.

V prípade silného vracania súvisiaceho s liečbou rivastigmínom sa musí primerane upraviť dávka, ako sa odporúča v časti 4.2. Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.8). Takéto príhody sa zjavne vyskytli najmä po zvýšení dávky alebo vysokých dávkach rivastigmínu.

Rivastigmín môže vyvolať bradykardiu, ktorá predstavuje rizikový faktor pre výskyt torsade de pointes, predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi. U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku torsade de pointes sa odporúča opatrnosť; napr. u pacientov s nekompenzovaným zlyhávaním srdca, nedávnym infarktom myokardu, bradyarytmiami, predispozíciou na hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu, alebo súbežným používaním liekov, o ktorých je známe, že vyvolávajú predĺženie QT a/alebo torsade de pointes (pozri časti 4.5 a 4.8).

Keď sa rivastigmín používa u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozri časť 4.8), musí sa postupovať opatrne.

Rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny. Má sa postupovať opatrne pri liečbe pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam.

Opatrne sa má postupovať pri predpisovaní inhibítorov cholínesterázy pacientom, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.

Cholínomimetiká môžu vyvolať alebo zosilniť retenciu moču a záchvaty kŕčov. Pri liečbe pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam sa odporúča opatrnosť.

Použitie rivastigmínu u pacientov s ťažkou demenciou pri Alzheimerovej chorobe alebo demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, inými typmi demencie alebo inými typmi poškodenia pamäti (napr. zhoršenie kognitívnych funkcií súvisiace s vekom) sa nesledovalo, preto sa použitie u týchto populácií pacientov neodporúča.

Tak ako iné cholínomimetiká, rivastigmín môže zosilniť alebo vyvolať extrapyramídové príznaky. Pozorovalo sa zhoršenie stavu (vrátane bradykinézy, dyskinézy a abnormálnej chôdze) a zvýšená incidencia alebo intenzita tremoru u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou (pozri

časť 4.8). Tieto udalosti v niektorých prípadoch viedli k vysadeniu rivastigmínu (napr. liečba sa ukončila pre tremor u 1,7% pacientov pri rivastigmíne oproti 0% pri placebe). Odporúča sa klinické monitorovanie týchto nežiaducich reakcií.

Osobitné populácie pacientov

U pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií (pozri časti 4.2 a 5.2). Dôsledne sa musia dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali. Avšak Exelon sa môže používať u tejto populácie pacientov a je pri tom potrebný dôsledný dohľad.

U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno uvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.

Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky a možné aditívne účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami. Rivastigmín môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov

(napr. oxybutinínu, tolterodínu).

Aditívne účinky vedúce k bradykardii (ktorá môže mať za následok synkopu) boli hlásené pri kombinovanom použití rôznych betablokátorov (vrátane atenololu) a rivastigmínu. Predpokladá sa, že kardiovaskulárne betablokátory sa spájajú s najväčším rizikom, ale zaznamenali sa aj hlásenia

o pacientoch, ktorí používali iné betablokátory. Preto je potrebné postupovať opatrne, keď sa rivastigmín kombinuje s betablokátormi a tiež s inými látkami, ktoré vyvolávajú bradykardiu (napr. antiarytmikami triedy III, blokátormi kalciových kanálov, srdcovými glykozidmi, pilokarpínom).

Keďže bradykardia predstavuje rizikový faktor výskytu torsades de pointes, kombináciu rivastigmínu s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, ako sú antipsychotiká, napr. niektoré fenotiazíny (chlórpromazín, levomepromazín), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, metadón, pentamidín a moxifloxacín, je potrebné starostlivo pozorovať a môže byť tiež potrebné klinické sledovanie (EKG).

V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.

Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U gravidných zvierat rivastigmín a/alebo jeho metabolity prestupovali cez placentu. Nie je známe, či k tomu dochádza u ľudí. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rivastigmínu. V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nemajú dojčiť.

Fertilita

Nepozorovali sa nežiaduce účinky rivastigmínu na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u potkanov (pozri časť 5.3). Účinky rivastigmínu na fertilitu ľudí nie sú známe.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať závraty a ospalosť, hlavne na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Najčastejšie sa zaznamenali gastrointestinálne nežiaduce reakcie (ADR) vrátane nauzey (38%) a vracania (23%), najmä počas titrácie dávky. V klinických skúšaniach sa zistilo, že pacientky boli viac náchylné na gastrointestinálne nežiaduce reakcie a na zníženie telesnej hmotnosti ako pacienti.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie v tabuľke 1 a tabuľke 2 sú zatriedené podľa orgánových sytémov MedDRA

a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až

<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Nasledujúce nežiaduce reakcie, uvedené ďalej v tabuľke 1, sú zhrnutím údajov u pacientov s Alzheimerovou demenciou liečených Exelonom.

Tabuľka 1

Infekcie a nákazy

 

Veľmi zriedkavé

Infekcie močových ciest

Poruchy metabolizmu a výživy

 

Veľmi časté

Anorexia

Časté

Znížená chuť do jedenia

Neznáme

Dehydratácia

Psychické poruchy

 

Časté

Nočné mory

Časté

Agitovanosť

Časté

Zmätenosť

Časté

Úzkosť

Menej časté

Nespavosť

Menej časté

Depresia

Veľmi zriedkavé

Halucinácie

Neznáme

Agresivita, nepokoj

Poruchy nervového systému

 

Veľmi časté

Závraty

Časté

Bolesť hlavy

Časté

Somnolencia

Časté

Tremor

Menej časté

Synkopa

Zriedkavé

Epileptické záchvaty

Veľmi zriedkavé

Extrapyramídové príznaky (vrátane zhoršenia Parkinsonovej

 

choroby)

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

Zriedkavé

Angina pectoris

Veľmi zriedkavé

Srdcové arytmie (napr. bradykardia, átrioventrikulárna

 

blokáda, fibrilácia predsiení a tachykardia)

Neznáme

Syndróm chorého sínusového uzla

Poruchy ciev

 

Veľmi zriedkavé

Hypertenzia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

Veľmi časté

Nauzea

Veľmi časté

Vracanie

Veľmi časté

Hnačka

Časté

Bolesť brucha a dyspepsia

Zriedkavé

Vredy žalúdka a dvanástnika

Veľmi zriedkavé

Gastrointestinálne krvácanie

Veľmi zriedkavé

Pankreatitída

Neznáme

Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených

 

s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.4)

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

Menej časté

Zvýšenie hodnôt funkcie pečene

Neznáme

Hepatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

Časté

Hyperhidróza

Zriedkavé

Exantém

Neznáme

Pruritus, alergická dermatitída (diseminovaná)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté

Únava a asténia

Časté

Celková nevoľnosť

Menej časté

Pády

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

Časté

Pokles telesnej hmotnosti

Pri transdermálnych náplastiach Exelon sa navyše pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie: delírium, pyrexia, znížená chuť do jedenia, inkontinencia moču (časté), psychomotorická hyperaktivita (menej časté), erytém, urtikária, pľuzgiere, alergická dermatitída (neznáme).

V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané počas klinických skúšaní vykonaných

u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení kapsulami Exelon.

Tabuľka 2

Poruchy metabolizmu a výživy

 

Časté

Znížená chuť do jedenia

Časté

Dehydratácia

Psychické poruchy

 

Časté

Nespavosť

Časté

Úzkosť

Časté

Nepokoj

Časté

Zrakové halucinácie

Časté

Depresia

Neznáme

Agresivita

Poruchy nervového systému

 

Veľmi časté

Tremor

Časté

Závraty

Časté

Somnolencia

Časté

Bolesť hlavy

Časté

Parkinsonova choroba (zhoršenie)

Časté

Bradykinéza

Časté

Dyskinéza

Časté

Hypokinéza

Časté

Rigidita typu ozubeného kolesa

Menej časté

Dystónia

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

Časté

Bradykardia

Menej časté

Fibrilácia predsiení

Menej časté

Átrioventrikulárna blokáda

Neznáme

Syndróm chorého sínusového uzla

Poruchy ciev

 

Časté

Hypertenzia

Menej časté

Hypotenzia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

Veľmi časté

Nauzea

Veľmi časté

Vracanie

Časté

Hnačka

Časté

Bolesť brucha a dyspepsia

Časté

Nadmerné vylučovanie slín

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

Neznáme

Hepatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

Časté

Hyperhidróza

Neznáme

Alergická dermatitída (diseminovaná)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté

Pády

Časté

Únava a asténia

Časté

Porucha chôdze

Časté

Parkinsonovská chôdza

V klinickom skúšaní s pacientmi s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení transdermálnymi náplasťami Exelon, sa okrem toho pozorovala nasledujúca nežiaduca reakcia: agitovanosť (časté).

Tabuľka 3 uvádza počet a percentuálny podiel pacientov zo špecifického klinického skúšania Exelonu trvajúceho 24 týždňov u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou s vopred definovanými nežiaducimi udalosťami, ktoré môžu odrážať zhoršenie symptómov Parkinsonovej choroby.

Tabuľka 3

Vopred definované nežiaduce udalosti, ktoré môžu

Exelon

Placebo

odrážať zhoršenie parkinsonovských symptómov

n (%)

n (%)

u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou

 

 

 

 

chorobou

 

 

 

 

Celkový počet sledovaných pacientov

362 (100)

179 (100)

Celkový počet pacientov s vopred definovanými NU

(27,3)

(15,6)

Tremor

(10,2)

(3,9)

Pád

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonova choroba (zhoršenie)

12 (3,3)

(1,1)

Nadmerná sekrécia slín

(1,4)

 

Dyskinéza

(1,4)

(0,6)

Parkinsonizmus

(2,2)

(0,6)

Hypokinéza

(0,3)

 

Porucha pohybov

(0,3)

 

Bradykinéza

(2,5)

(1,7)

Dystónia

(0,8)

(0,6)

Abnormálna chôdza

(1,4)

 

Rigidita svalov

(0,3)

 

Porucha rovnováhy

(0,8)

(1,1)

Muskuloskeletová stuhnutosť

(0,8)

 

Strnulosť

(0,3)

 

Porucha motorickej funkcie

(0,3)

 

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Väčšina prípadov náhodného predávkovania nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom 24 hodín po predávkovaní.

Zaznamenala sa cholínergná toxicita so symptómami súvisiacimi s muskarínovým účinkom, ktoré sa pozorujú pri menej závažných otravách, napr. s miózou, návalmi horúčavy, poruchami trávenia vrátane bolesti brucha, nauzey, vracania a hnačky, bradykardiou, bronchospazmom a zvýšenou sekréciou v bronchoch, hyperhidrózou, samovoľným unikaním moču a/alebo stolice, slzením, hypotenziou a nadmerným vylučovaním slín.

V závažnejších prípadoch sa môžu vyvinúť nikotínové účinky, napr. slabosť svalov, fascikulácie, záchvaty kŕčov a zastavenie dýchania, ktoré sa môže skončiť smrťou.

Po uvedení lieku na trh sa vyskytli aj prípady závratov, tremoru, bolesti hlavy, somnolencie, stavu zmätenosti, hypertenzie, halucinácií a celkovej nevoľnosti.

Opatrenia

Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 1 hodinu a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi 9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania nepodať ďalšiu dávku

rivastigmínu počas nasledujúcich 24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.

Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg atropíniumsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03

Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou a s Parkinsonovou chorobou.

Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej

1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE rivastigmínom v CSF závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.

Klinické skúšania pri Alzheimerovej demencii

Účinnosť rivastigmínu sa stanovila prostredníctvom troch nezávislých, pre danú oblasť špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a PDS (Progressive Deterioration Scale, opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami, atď.).

Sledovaní pacienti mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24.

Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou, získané v dvoch skúšaniach s premenlivým dávkovaním z celkovo troch pilotných multicentrických skúšaní trvajúcich 26 týždňov u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou Alzheimerovou demenciou sú uvedené ďalej v tabuľke 4. Klinicky významné zlepšenie v týchto skúšaniach sa a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, zlepšenie CIBIC-Plus, alebo zlepšenie PDS najmenej o 10%.

V tejto tabuľke sa uvádza aj neskoršia definícia odpovede. Druhotná definícia odpovede vyžadovala zlepšenie ADAS-Cog o 4 body alebo viac, žiadne zhoršenie CIBIC-Plus a žiadne zhoršenie PDS. Priemerná skutočná denná dávka u pacientov s odpoveďou v skupine liečenej 6–12 mg, ktorí zodpovedali tejto definícii, bola 9,3 mg. Je dôležité si uvedomiť, že stupnice hodnotenia používané pri tejto indikácii sa líšia a priame porovnania výsledkov pri rôznych liečivách nie je možné.

Tabuľka 4

 

 

 

Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)

 

 

 

Úmysel liečiť

Posledné prenesené pozorovanie

 

Hodnotenie odpovede

 

Rivastigmín

Placebo

Rivastigmín

Placebo

 

 

 

6–12 mg

 

6–12 mg

 

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

ADAS-Cog: zlepšenie

 

21***

25***

 

najmenej o 4 body

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: zlepšenie

 

29***

32***

 

PDS: zlepšenie najmenej o

 

26***

30***

 

10%

 

 

 

 

 

 

Zlepšenie ADAS-Cog

 

10*

12**

 

najmenej o 4 body, bez

 

 

 

 

 

 

zhoršenia CIBIC-Plus a

 

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Klinické skúšania pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou

Účinnosť rivastigmínu pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou sa preukázala v multicentrickom, dvojito slepom, placebom kontrolovanom základnom klinickom skúšaní trvajúcom

24 týždňov a vo fáze otvorenej extenzie trvajúcej 24 týždňov. Pacienti zaradení do tohto klinického skúšania mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom dvoch nezávislých hodnotení, ktoré sa vykonávali v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby, ako ďalej ukazuje tabuľka 5: ADAS-Cog, hodnotenie kognitívnych funkcií, a celkové hodnotenie ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global

Impression of Change).

Tabuľka 5

Demencia spojená

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

s Parkinsonovou

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

chorobou

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO populácia

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(N=165)

Priemerná východisková

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

hodnota ± SD

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena po

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 týždňoch ± SD

 

 

 

 

 

 

Upravený rozdiel v liečbe

 

2,881

 

n/a

Hodnota p oproti placebu

<0,0011

0,0072

ITT - LOCF populácia

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Priemerná východisková

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

hodnota ± SD

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena po

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 týždňoch ± SD

 

 

 

 

 

 

Upravený rozdiel v liečbe

 

3,541

 

n/a

Hodnota p oproti placebu

<0,0011

<0,0012

1Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.

2Priemerné údaje uvedené pre zjednodušenie, analýza kategórií vykonaná prostredníctvom

van Elterenovho testu

ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward)

Hoci sa účinok liečby preukázal u celej populácie v klinickom skúšaní, údaje naznačujú, že väčší účinok liečby oproti placebu sa pozoroval v podskupine pacientov so stredne ťažkou demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov so zrakovými halucináciami (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6

Demencia spojená

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

s Parkinsonovou

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

chorobou

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti so zrakovými

Pacienti bez zrakových

 

halucináciami

halucinácií

 

 

ITT + RDO populácia

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Priemerná východisková

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

hodnota ± SD

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena po

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 týždňoch ± SD

 

 

 

 

 

 

Upravený rozdiel v liečbe

 

4,271

 

2,091

Hodnota p oproti placebu

 

0,0021

0,0151

 

Pacienti so stredne ťažkou

Pacienti s ľahkou

 

demenciou (MMSE 10-17)

demenciou (MMSE 18-24)

ITT + RDO populácia

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Priemerná východisková

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

hodnota ± SD

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena po

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 týždňoch ± SD

 

 

 

 

 

 

Upravený rozdiel v liečbe

 

4,731

 

2,141

Hodnota p oproti placebu

 

0,0021

0,0101

1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.

ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs)

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Exelonom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu Alzheimerovej demencie a liečbu demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri

časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Rivastigmín sa rýchlo a úplne absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne za 1 hodinu. Následkom interakcie rivastigmínu s jeho cieľovým enzýmom je zvýšenie biologickej dostupnosti asi 1,5-krát vyššie, ako sa očakáva od zvýšenia dávky. Absolútna biologická dostupnosť po dávke 3 mg je asi 36% 13%. Podanie rivastigmínu s jedlom oddiali absorpciu (tmax) o 90 minút a zníži Cmax a zvýši AUC približne o 30%.

Distribúcia

Väzba rivastigmínu na bielkoviny je približne 40%. Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformácia

Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje (polčas v plazme je približne 1 hodina), hlavne hydrolýzou sprostredkovanou cholínesterázou na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%).

Na základe štúdií in vitro sa neočakáva farmakokinetická interakcia s liekmi, ktoré sa metabolizujú nasledujúcimi izoenzýmami cytochrómov: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 alebo CYP2B6. Na základe zistení v sledovaniach na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/hod po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/hod po dávke 2,7 mg podanej intravenózne.

Eliminácia

Nezmenený rivastigmín sa nenachádza v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie. Po podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (>90%) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou. Nedochádza k akumulácii rivastigmínu alebo dekarbamylovaného metabolitu u pacientov s Alzheimerovou chorobou.

Analýza farmakokinetiky populácie ukázala, že používanie nikotínu zvyšuje klírens perorálne podaného rivastigmínu o 23% u pacientov s Alzheimerovou chorobou (n=75 fajčiari a 549 nefajčiari) po dávkach rivastigmínu v perorálnych kapsulách do 12 mg/deň.

Starší ľudia

Zatiaľ čo biologická dostupnosť rivastigmínu je vyššia u starších ako u mladších zdravých dobrovoľníkov, sledovania u pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí boli vo veku 50 až 92 rokov, nepreukázali zmenu biologickej dostupnosti s vekom.

Porucha funkcie pečene

Cmax rivastigmínu bola približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.

Porucha funkcie obličiek

Cmax a AUC rivastigmínu boli viac ako dvojnásobné u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami; Cmax a AUC rivastigmínu sa však nezmenili u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní potkanom, myšiam a psom sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita pre cieľové orgány. V sledovaniach na zvieratách sa pre citlivosť použitých zvieracích modelov nedosiahlo bezpečné rozmedzie expozície u ľudí.

Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej batérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je maximálna klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny. Hlavný metabolit NAP226-

90 tiež nevykazoval genotoxický potenciál.

Karcinogenita sa nedokázala v sledovaniach na myšiach a potkanoch pri najvyššej znášanej dávke, hoci expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola nižšia, ako je expozícia u ľudí. Pri prepočte na plochu povrchu tela bola expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom približne rovnaká, ako je pri najvyššej odporúčanej dávke u ľudí, t.j. 12 mg/deň; ak sa však porovná s najvyššou dávkou u ľudí, dosiahol sa u zvierat asi 6-násobok.

U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Sledovania s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom neukázali teratogénny potenciál rivastigmínu. V štúdiách so samcami a samicami potkana sa pri perorálnom podávaní rivastigmínu nepozorovali nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u generácie rodičov, ani u potomstva rodičov.

V štúdii na králikoch sa zistil potenciál rivastigmínu vyvolávať slabé podráždenie očí/slizníc.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Želatína

Magnéziumstearát

Hypromelóza

Mikrokryštalická celulóza Koloidný oxid kremičitý bezvodý Žltý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)

Šelak

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

-Blister s podložkou z bezfarebného PVC s modrou uzatváracou fóliou obsahujúci 14 kapsúl. Každá krabica obsahuje 28, 56 alebo 112 kapsúl.

-Fľaše z HDPE uzavreté plastovým diskom a plastovým uzáverom. Každá fľaša obsahuje

250 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/98/066/016

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. máj 1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. máj 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Exelon 6,0 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje rivastigmíniumhydrogéntartarát v množstve zodpovedajúcom 6,0 mg rivastigmínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly

Žltobiely až slabožltý prášok v kapsule s červeným viečkom a oranžovým telom, s červeným označením „EXELON 6 mg“ na tele kapsuly.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.

Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej demencie alebo demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou. Diagnóza sa má stanoviť v súlade

s platnými smernicami. Liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude pravidelne kontrolovať užívanie lieku pacientom.

Dávkovanie

Rivastigmín sa má podávať dvakrát denne, s ranným a večerným jedlom. Kapsuly sa majú prehĺtať celé.

Začiatočná dávka

1,5 mg dvakrát denne.

Titrovanie dávky

Začiatočná dávka je 1,5 mg dvakrát denne. Ak sa táto dávka dobre znáša po najmenej dvoch týždňoch liečby, dávku možno zvýšiť na 3 mg dvakrát denne. Následné zvýšenia na 4,5 mg a potom na 6 mg dvakrát denne majú byť tiež založené na dobrej znášanlivosti aktuálnej dávky a možno o nich uvažovať po najmenej dvoch týždňoch liečby pri tomto dávkovaní.

Ak sa počas liečby pozorujú nežiaduce reakcie (napr. nauzea, vracanie, bolesť brucha alebo strata chuti do jedenia), pokles telesnej hmotnosti alebo zhoršenie extrapyramídových symptómov (napr. tremoru) u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, môžu sa zmierniť vynechaním jednej alebo viacerých dávok. Ak nežiaduce reakcie pretrvávajú, denná dávka sa má prechodne znížiť na predchádzajúcu dobre znášanú dávku alebo sa liečba môže ukončiť.

Udržiavacia dávka

Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denne; na dosiahnutie maximálnej terapeutickej prospešnosti sa pacienti majú udržiavať na najvyššej dávke, ktorú dobre znášajú. Odporúčaná maximálna denná dávka je 6 mg dvakrát denne.

V udržiavacej liečbe možno pokračovať tak dlho, pokiaľ je pre pacienta terapeuticky prospešná. Preto sa má klinická prospešnosť rivastigmínu pravidelne prehodnocovať, zvlášť ak sa pacient lieči dávkami nižšími ako 3 mg dvakrát denne. Ak sa po 3 mesiacoch liečby udržiavacou dávkou priaznivo neovplyvní rýchlosť zhoršovania symptómov demencie, liečba sa má ukončiť. Rovnako sa má zvážiť ukončenie liečby, ak už nie sú prítomné dôkazy o terapeutickom účinku.

Individuálnu odpoveď na rivastigmín nemožno predpovedať. Významnejší účinok liečby sa pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so stredne ťažkou demenciou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so zrakovými halucináciami (pozri časť 5.1).

Účinok liečby sa nesledoval v klinických skúšaniach kontrolovaných placebom trvajúcich dlhšie ako

6 mesiacov.

Opätovné začatie liečby

Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne. Titrovanie dávky sa má potom vykonať tak, ako je opísané vyššie.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Avšak vzhľadom na zvýšenú expozíciu u týchto populácií sa majú dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti, pretože u pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií závislých od dávky. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali, kapsuly Exelon sa však môžu použiť u tejto populácie pacientov pod podmienkou dôsledného dohľadu (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie Exelonu sa netýka pediatrickej populácie v liečbe Alzheimerovej demencie.

4.3 Kontraindikácie

Použitie tohto lieku je kontraindikované u pacientov so známou precitlivenosťou na liečivo rivastigmín, na iné karbamátové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Reakcie v mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu v anamnéze (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach. Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne, aby sa znížila možnosť nežiaducich reakcií (napr. vracania).

V mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom sa môžu vyskytnúť kožné reakcie, ktorých intenzita je zvyčajne slabá až stredne silná. Tieto reakcie samé osebe nepoukazujú na senzibilizáciu. Avšak použitie náplasti s rivastigmínom môže mať za následok alergickú kontaktnú dermatitídu.

Podozrenie na alergickú kontaktnú dermatitídu má vzbudiť, ak sa reakcie v mieste aplikácie rozšíria mimo plochy pod náplasťou, ak sa preukáže intenzívnejšia miestna reakcia (napr. zväčšujúci sa erytém, edém, papuly, vezikuly) a ak sa príznaky významne nezmiernia do 48 hodín od odstránenia náplasti. V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie v mieste aplikácie poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu vyvolanú náplasťou s rivastigmínom a ktorí naďalej potrebujú liečbu rivastigmínom, majú prejsť na perorálne podávaný rivastigmín až po negatívnom testovaní na alergiu a pod dôsledným dohľadom lekára. Je možné, že niektorí pacienti senzibilizovaní proti rivastigmínu použitím náplasti

s rivastigmínom nebudú môcť používať rivastigmín v žiadnej liekovej forme.

Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia o pacientoch s alergickou dermatitídou (diseminovanou) pri podávaní rivastigmínu bez ohľadu na cestu podania (perorálne, transdermálne). V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Pacientov a opatrovateľov je potrebné patrične poučiť.

Titrovanie dávky: Nežiaduce reakcie (napr. hypertenzia a halucinácie u pacientov s Alzheimerovou demenciou a zhoršovanie extrapyramídových symptómov, najmä tremoru, u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou) sa pozorovali krátko po zvýšení dávky. Môže ich ovplyvniť zníženie dávky. V iných prípadoch sa Exelon vysadil (pozri časť 4.8).

Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea, vracanie a hnačka, súvisia s dávkou a môžu sa vyskytnúť predovšetkým na začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky (pozri časť 4.8). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. Stav pacientov s príznakmi a prejavmi dehydratácie vyvolanej dlhotrvajúcim vracaním alebo hnačkou možno upraviť intravenózne podanými tekutinami a znížením dávky alebo vysadením lieku, ak sa okamžite rozpozná a lieči. Dehydratácia môže mať závažné následky.

U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť. Inhibítory cholínesterázy vrátane rivastigmínu sa dávali do súvislosti so znížením hmotnosti u týchto pacientov. Počas liečby sa má sledovať hmotnosť pacienta.

V prípade silného vracania súvisiaceho s liečbou rivastigmínom sa musí primerane upraviť dávka, ako sa odporúča v časti 4.2. Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.8). Takéto príhody sa zjavne vyskytli najmä po zvýšení dávky alebo vysokých dávkach rivastigmínu.

Rivastigmín môže vyvolať bradykardiu, ktorá predstavuje rizikový faktor pre výskyt torsade de pointes, predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi. U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku torsade de pointes sa odporúča opatrnosť; napr. u pacientov s nekompenzovaným zlyhávaním srdca, nedávnym infarktom myokardu, bradyarytmiami, predispozíciou na hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu, alebo súbežným používaním liekov, o ktorých je známe, že vyvolávajú predĺženie QT a/alebo torsade de pointes (pozri časti 4.5 a 4.8).

Keď sa rivastigmín používa u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozri časť 4.8), musí sa postupovať opatrne.

Rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny. Má sa postupovať opatrne pri liečbe pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam.

Opatrne sa má postupovať pri predpisovaní inhibítorov cholínesterázy pacientom, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.

Cholínomimetiká môžu vyvolať alebo zosilniť retenciu moču a záchvaty kŕčov. Pri liečbe pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam sa odporúča opatrnosť.

Použitie rivastigmínu u pacientov s ťažkou demenciou pri Alzheimerovej chorobe alebo demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, inými typmi demencie alebo inými typmi poškodenia pamäti (napr. zhoršenie kognitívnych funkcií súvisiace s vekom) sa nesledovalo, preto sa použitie u týchto populácií pacientov neodporúča.

Tak ako iné cholínomimetiká, rivastigmín môže zosilniť alebo vyvolať extrapyramídové príznaky. Pozorovalo sa zhoršenie stavu (vrátane bradykinézy, dyskinézy a abnormálnej chôdze) a zvýšená incidencia alebo intenzita tremoru u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou (pozri

časť 4.8). Tieto udalosti v niektorých prípadoch viedli k vysadeniu rivastigmínu (napr. liečba sa ukončila pre tremor u 1,7% pacientov pri rivastigmíne oproti 0% pri placebe). Odporúča sa klinické monitorovanie týchto nežiaducich reakcií.

Osobitné populácie pacientov

U pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií (pozri časti 4.2 a 5.2). Dôsledne sa musia dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali. Avšak Exelon sa môže používať u tejto populácie pacientov a je pri tom potrebný dôsledný dohľad.

U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno uvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.

Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky a možné aditívne účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami. Rivastigmín môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov

(napr. oxybutinínu, tolterodínu).

Aditívne účinky vedúce k bradykardii (ktorá môže mať za následok synkopu) boli hlásené pri kombinovanom použití rôznych betablokátorov (vrátane atenololu) a rivastigmínu. Predpokladá sa, že kardiovaskulárne betablokátory sa spájajú s najväčším rizikom, ale zaznamenali sa aj hlásenia

o pacientoch, ktorí používali iné betablokátory. Preto je potrebné postupovať opatrne, keď sa rivastigmín kombinuje s betablokátormi a tiež s inými látkami, ktoré vyvolávajú bradykardiu (napr. antiarytmikami triedy III, blokátormi kalciových kanálov, srdcovými glykozidmi, pilokarpínom).

Keďže bradykardia predstavuje rizikový faktor výskytu torsades de pointes, kombináciu rivastigmínu s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, ako sú antipsychotiká, napr. niektoré fenotiazíny (chlórpromazín, levomepromazín), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, metadón, pentamidín a moxifloxacín, je potrebné starostlivo pozorovať a môže byť tiež potrebné klinické sledovanie (EKG).

V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.

Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U gravidných zvierat rivastigmín a/alebo jeho metabolity prestupovali cez placentu. Nie je známe, či k tomu dochádza u ľudí. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rivastigmínu. V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nemajú dojčiť.

Fertilita

Nepozorovali sa nežiaduce účinky rivastigmínu na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u potkanov (pozri časť 5.3). Účinky rivastigmínu na fertilitu ľudí nie sú známe.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať závraty a ospalosť, hlavne na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Najčastejšie sa zaznamenali gastrointestinálne nežiaduce reakcie (ADR) vrátane nauzey (38%) a vracania (23%), najmä počas titrácie dávky. V klinických skúšaniach sa zistilo, že pacientky boli viac náchylné na gastrointestinálne nežiaduce reakcie a na zníženie telesnej hmotnosti ako pacienti.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie v tabuľke 1 a tabuľke 2 sú zatriedené podľa orgánových sytémov MedDRA

a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až

<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Nasledujúce nežiaduce reakcie, uvedené ďalej v tabuľke 1, sú zhrnutím údajov u pacientov s Alzheimerovou demenciou liečených Exelonom.

Tabuľka 1

Infekcie a nákazy

 

Veľmi zriedkavé

Infekcie močových ciest

Poruchy metabolizmu a výživy

 

Veľmi časté

Anorexia

Časté

Znížená chuť do jedenia

Neznáme

Dehydratácia

Psychické poruchy

 

Časté

Nočné mory

Časté

Agitovanosť

Časté

Zmätenosť

Časté

Úzkosť

Menej časté

Nespavosť

Menej časté

Depresia

Veľmi zriedkavé

Halucinácie

Neznáme

Agresivita, nepokoj

Poruchy nervového systému

 

Veľmi časté

Závraty

Časté

Bolesť hlavy

Časté

Somnolencia

Časté

Tremor

Menej časté

Synkopa

Zriedkavé

Epileptické záchvaty

Veľmi zriedkavé

Extrapyramídové príznaky (vrátane zhoršenia Parkinsonovej

 

choroby)

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

Zriedkavé

Angina pectoris

Veľmi zriedkavé

Srdcové arytmie (napr. bradykardia, átrioventrikulárna

 

blokáda, fibrilácia predsiení a tachykardia)

Neznáme

Syndróm chorého sínusového uzla

Poruchy ciev

 

Veľmi zriedkavé

Hypertenzia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

Veľmi časté

Nauzea

Veľmi časté

Vracanie

Veľmi časté

Hnačka

Časté

Bolesť brucha a dyspepsia

Zriedkavé

Vredy žalúdka a dvanástnika

Veľmi zriedkavé

Gastrointestinálne krvácanie

Veľmi zriedkavé

Pankreatitída

Neznáme

Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených

 

s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.4)

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

Menej časté

Zvýšenie hodnôt funkcie pečene

Neznáme

Hepatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

Časté

Hyperhidróza

Zriedkavé

Exantém

Neznáme

Pruritus, alergická dermatitída (diseminovaná)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté

Únava a asténia

Časté

Celková nevoľnosť

Menej časté

Pády

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

Časté

Pokles telesnej hmotnosti

Pri transdermálnych náplastiach Exelon sa navyše pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie: delírium, pyrexia, znížená chuť do jedenia, inkontinencia moču (časté), psychomotorická hyperaktivita (menej časté), erytém, urtikária, pľuzgiere, alergická dermatitída (neznáme).

V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané počas klinických skúšaní vykonaných

u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení kapsulami Exelon.

Tabuľka 2

Poruchy metabolizmu a výživy

 

Časté

Znížená chuť do jedenia

Časté

Dehydratácia

Psychické poruchy

 

Časté

Nespavosť

Časté

Úzkosť

Časté

Nepokoj

Časté

Zrakové halucinácie

Časté

Depresia

Neznáme

Agresivita

Poruchy nervového systému

 

Veľmi časté

Tremor

Časté

Závraty

Časté

Somnolencia

Časté

Bolesť hlavy

Časté

Parkinsonova choroba (zhoršenie)

Časté

Bradykinéza

Časté

Dyskinéza

Časté

Hypokinéza

Časté

Rigidita typu ozubeného kolesa

Menej časté

Dystónia

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

Časté

Bradykardia

Menej časté

Fibrilácia predsiení

Menej časté

Átrioventrikulárna blokáda

Neznáme

Syndróm chorého sínusového uzla

Poruchy ciev

 

Časté

Hypertenzia

Menej časté

Hypotenzia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

Veľmi časté

Nauzea

Veľmi časté

Vracanie

Časté

Hnačka

Časté

Bolesť brucha a dyspepsia

Časté

Nadmerné vylučovanie slín

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

Neznáme

Hepatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

Časté

Hyperhidróza

Neznáme

Alergická dermatitída (diseminovaná)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté

Pády

Časté

Únava a asténia

Časté

Porucha chôdze

Časté

Parkinsonovská chôdza

V klinickom skúšaní s pacientmi s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení transdermálnymi náplasťami Exelon, sa okrem toho pozorovala nasledujúca nežiaduca reakcia: agitovanosť (časté).

Tabuľka 3 uvádza počet a percentuálny podiel pacientov zo špecifického klinického skúšania Exelonu trvajúceho 24 týždňov u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou s vopred definovanými nežiaducimi udalosťami, ktoré môžu odrážať zhoršenie symptómov Parkinsonovej choroby.

Tabuľka 3

Vopred definované nežiaduce udalosti, ktoré môžu

Exelon

Placebo

odrážať zhoršenie parkinsonovských symptómov

n (%)

n (%)

u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou

 

 

 

 

chorobou

 

 

 

 

Celkový počet sledovaných pacientov

362 (100)

179 (100)

Celkový počet pacientov s vopred definovanými NU

(27,3)

(15,6)

Tremor

(10,2)

(3,9)

Pád

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonova choroba (zhoršenie)

12 (3,3)

(1,1)

Nadmerná sekrécia slín

(1,4)

 

Dyskinéza

(1,4)

(0,6)

Parkinsonizmus

(2,2)

(0,6)

Hypokinéza

(0,3)

 

Porucha pohybov

(0,3)

 

Bradykinéza

(2,5)

(1,7)

Dystónia

(0,8)

(0,6)

Abnormálna chôdza

(1,4)

 

Rigidita svalov

(0,3)

 

Porucha rovnováhy

(0,8)

(1,1)

Muskuloskeletová stuhnutosť

(0,8)

 

Strnulosť

(0,3)

 

Porucha motorickej funkcie

(0,3)

 

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Väčšina prípadov náhodného predávkovania nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom 24 hodín po predávkovaní.

Zaznamenala sa cholínergná toxicita so symptómami súvisiacimi s muskarínovým účinkom, ktoré sa pozorujú pri menej závažných otravách, napr. s miózou, návalmi horúčavy, poruchami trávenia vrátane bolesti brucha, nauzey, vracania a hnačky, bradykardiou, bronchospazmom a zvýšenou sekréciou v bronchoch, hyperhidrózou, samovoľným unikaním moču a/alebo stolice, slzením, hypotenziou a nadmerným vylučovaním slín.

V závažnejších prípadoch sa môžu vyvinúť nikotínové účinky, napr. slabosť svalov, fascikulácie, záchvaty kŕčov a zastavenie dýchania, ktoré sa môže skončiť smrťou.

Po uvedení lieku na trh sa vyskytli aj prípady závratov, tremoru, bolesti hlavy, somnolencie, stavu zmätenosti, hypertenzie, halucinácií a celkovej nevoľnosti.

Opatrenia

Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 1 hodinu a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi 9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania nepodať ďalšiu dávku

rivastigmínu počas nasledujúcich 24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.

Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg atropíniumsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03

Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou a s Parkinsonovou chorobou.

Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej

1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE rivastigmínom v CSF závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.

Klinické skúšania pri Alzheimerovej demencii

Účinnosť rivastigmínu sa stanovila prostredníctvom troch nezávislých, pre danú oblasť špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a PDS (Progressive Deterioration Scale, opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami, atď.).

Sledovaní pacienti mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24.

Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou, získané v dvoch skúšaniach s premenlivým dávkovaním z celkovo troch pilotných multicentrických skúšaní trvajúcich 26 týždňov u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou Alzheimerovou demenciou sú uvedené ďalej v tabuľke 4. Klinicky významné zlepšenie v týchto skúšaniach sa a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, zlepšenie CIBIC-Plus, alebo zlepšenie PDS najmenej o 10%.

V tejto tabuľke sa uvádza aj neskoršia definícia odpovede. Druhotná definícia odpovede vyžadovala zlepšenie ADAS-Cog o 4 body alebo viac, žiadne zhoršenie CIBIC-Plus a žiadne zhoršenie PDS. Priemerná skutočná denná dávka u pacientov s odpoveďou v skupine liečenej 6–12 mg, ktorí zodpovedali tejto definícii, bola 9,3 mg. Je dôležité si uvedomiť, že stupnice hodnotenia používané pri tejto indikácii sa líšia a priame porovnania výsledkov pri rôznych liečivách nie je možné.

Tabuľka 4

 

 

 

Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)

 

 

 

Úmysel liečiť

Posledné prenesené pozorovanie

 

Hodnotenie odpovede

 

Rivastigmín

Placebo

Rivastigmín

Placebo

 

 

 

6–12 mg

 

6–12 mg

 

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

ADAS-Cog: zlepšenie

 

21***

25***

 

najmenej o 4 body

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: zlepšenie

 

29***

32***

 

PDS: zlepšenie najmenej o

 

26***

30***

 

10%

 

 

 

 

 

 

Zlepšenie ADAS-Cog

 

10*

12**

 

najmenej o 4 body, bez

 

 

 

 

 

 

zhoršenia CIBIC-Plus a

 

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Klinické skúšania pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou

Účinnosť rivastigmínu pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou sa preukázala v multicentrickom, dvojito slepom, placebom kontrolovanom základnom klinickom skúšaní trvajúcom

24 týždňov a vo fáze otvorenej extenzie trvajúcej 24 týždňov. Pacienti zaradení do tohto klinického skúšania mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom dvoch nezávislých hodnotení, ktoré sa vykonávali v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby, ako ďalej ukazuje tabuľka 5: ADAS-Cog, hodnotenie kognitívnych funkcií, a celkové hodnotenie ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global

Impression of Change).

Tabuľka 5

Demencia spojená

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

s Parkinsonovou

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

chorobou

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO populácia

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(N=165)

Priemerná východisková

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

hodnota ± SD

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena po

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 týždňoch ± SD

 

 

 

 

 

 

Upravený rozdiel v liečbe

 

2,881

 

n/a

Hodnota p oproti placebu

<0,0011

0,0072

ITT - LOCF populácia

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Priemerná východisková

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

hodnota ± SD

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena po

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 týždňoch ± SD

 

 

 

 

 

 

Upravený rozdiel v liečbe

 

3,541

 

n/a

Hodnota p oproti placebu

<0,0011

<0,0012

1Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.

2Priemerné údaje uvedené pre zjednodušenie, analýza kategórií vykonaná prostredníctvom

van Elterenovho testu

ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward)

Hoci sa účinok liečby preukázal u celej populácie v klinickom skúšaní, údaje naznačujú, že väčší účinok liečby oproti placebu sa pozoroval v podskupine pacientov so stredne ťažkou demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov so zrakovými halucináciami (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6

Demencia spojená

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

s Parkinsonovou

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

chorobou

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti so zrakovými

Pacienti bez zrakových

 

halucináciami

halucinácií

 

 

ITT + RDO populácia

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Priemerná východisková

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

hodnota ± SD

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena po

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 týždňoch ± SD

 

 

 

 

 

 

Upravený rozdiel v liečbe

 

4,271

 

2,091

Hodnota p oproti placebu

 

0,0021

0,0151

 

Pacienti so stredne ťažkou

Pacienti s ľahkou

 

demenciou (MMSE 10-17)

demenciou (MMSE 18-24)

ITT + RDO populácia

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Priemerná východisková

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

hodnota ± SD

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena po

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 týždňoch ± SD

 

 

 

 

 

 

Upravený rozdiel v liečbe

 

4,731

 

2,141

Hodnota p oproti placebu

 

0,0021

0,0101

1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.

ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs)

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Exelonom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu Alzheimerovej demencie a liečbu demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri

časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Rivastigmín sa rýchlo a úplne absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne za 1 hodinu. Následkom interakcie rivastigmínu s jeho cieľovým enzýmom je zvýšenie biologickej dostupnosti asi 1,5-krát vyššie, ako sa očakáva od zvýšenia dávky. Absolútna biologická dostupnosť po dávke 3 mg je asi 36% 13%. Podanie rivastigmínu s jedlom oddiali absorpciu (tmax) o 90 minút a zníži Cmax a zvýši AUC približne o 30%.

Distribúcia

Väzba rivastigmínu na bielkoviny je približne 40%. Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformácia

Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje (polčas v plazme je približne 1 hodina), hlavne hydrolýzou sprostredkovanou cholínesterázou na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%).

Na základe štúdií in vitro sa neočakáva farmakokinetická interakcia s liekmi, ktoré sa metabolizujú nasledujúcimi izoenzýmami cytochrómov: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 alebo CYP2B6. Na základe zistení v sledovaniach na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/hod po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/hod po dávke 2,7 mg podanej intravenózne.

Eliminácia

Nezmenený rivastigmín sa nenachádza v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie. Po podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (>90%) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou. Nedochádza k akumulácii rivastigmínu alebo dekarbamylovaného metabolitu u pacientov s Alzheimerovou chorobou.

Analýza farmakokinetiky populácie ukázala, že používanie nikotínu zvyšuje klírens perorálne podaného rivastigmínu o 23% u pacientov s Alzheimerovou chorobou (n=75 fajčiari a 549 nefajčiari) po dávkach rivastigmínu v perorálnych kapsulách do 12 mg/deň.

Starší ľudia

Zatiaľ čo biologická dostupnosť rivastigmínu je vyššia u starších ako u mladších zdravých dobrovoľníkov, sledovania u pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí boli vo veku 50 až 92 rokov, nepreukázali zmenu biologickej dostupnosti s vekom.

Porucha funkcie pečene

Cmax rivastigmínu bola približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.

Porucha funkcie obličiek

Cmax a AUC rivastigmínu boli viac ako dvojnásobné u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami; Cmax a AUC rivastigmínu sa však nezmenili u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní potkanom, myšiam a psom sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita pre cieľové orgány. V sledovaniach na zvieratách sa pre citlivosť použitých zvieracích modelov nedosiahlo bezpečné rozmedzie expozície u ľudí.

Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej batérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je maximálna klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny. Hlavný metabolit NAP226-

90 tiež nevykazoval genotoxický potenciál.

Karcinogenita sa nedokázala v sledovaniach na myšiach a potkanoch pri najvyššej znášanej dávke, hoci expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola nižšia, ako je expozícia u ľudí. Pri prepočte na plochu povrchu tela bola expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom približne rovnaká, ako je pri najvyššej odporúčanej dávke u ľudí, t.j. 12 mg/deň; ak sa však porovná s najvyššou dávkou u ľudí, dosiahol sa u zvierat asi 6-násobok.

U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Sledovania s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom neukázali teratogénny potenciál rivastigmínu. V štúdiách so samcami a samicami potkana sa pri perorálnom podávaní rivastigmínu nepozorovali nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u generácie rodičov, ani u potomstva rodičov.

V štúdii na králikoch sa zistil potenciál rivastigmínu vyvolávať slabé podráždenie očí/slizníc.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Želatína

Magnéziumstearát

Hypromelóza

Mikrokryštalická celulóza Koloidný oxid kremičitý bezvodý Žltý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)

Šelak

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

-Blister s podložkou z bezfarebného PVC s modrou uzatváracou fóliou obsahujúci 14 kapsúl. Každá krabica obsahuje 28, 56 alebo 112 kapsúl.

-Fľaše z HDPE uzavreté plastovým diskom a plastovým uzáverom. Každá fľaša obsahuje

250 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/98/066/010-12

EU/1/98/066/017

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. máj 1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. máj 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Exelon 2 mg/ml perorálny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml obsahuje rivastigmíniumhydrogéntartarát v množstve zodpovedajúcom 2 mg rivastigmínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálny roztok

Číry, žltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.

Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej demencie alebo demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou. Diagnóza sa má stanoviť v súlade

s platnými smernicami. Liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude pravidelne kontrolovať užívanie lieku pacientom.

Dávkovanie

Perorálny roztok rivastigmínu sa má podávať dvakrát denne, s ranným a večerným jedlom. Predpísané množstvo roztoku sa má odobrať z balenia pomocou priloženej perorálnej dávkovacej striekačky. Perorálny roztok rivastigmínu možno prehĺtať priamo zo striekačky. Perorálny roztok rivastigmínu a kapsuly rivastigmínu v rovnakých dávkach možno zamieňať.

Začiatočná dávka

1,5 mg dvakrát denne.

Titrovanie dávky

Začiatočná dávka je 1,5 mg dvakrát denne. Ak sa táto dávka dobre znáša po najmenej dvoch týždňoch liečby, dávku možno zvýšiť na 3 mg dvakrát denne. Následné zvýšenia na 4,5 mg a potom na 6 mg dvakrát denne majú byť tiež založené na dobrej znášanlivosti aktuálnej dávky a možno o nich uvažovať po najmenej dvoch týždňoch liečby pri tomto dávkovaní.

Ak sa počas liečby pozorujú nežiaduce reakcie (napr. nauzea, vracanie, bolesť brucha alebo strata chuti do jedenia), pokles telesnej hmotnosti alebo zhoršenie extrapyramídových symptómov (napr. tremoru) u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, môžu sa zmierniť vynechaním jednej alebo viacerých dávok. Ak nežiaduce reakcie pretrvávajú, denná dávka sa má prechodne znížiť na predchádzajúcu dobre znášanú dávku alebo sa liečba môže ukončiť.

Udržiavacia dávka

Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denne; na dosiahnutie maximálnej terapeutickej prospešnosti sa pacienti majú udržiavať na najvyššej dávke, ktorú dobre znášajú. Odporúčaná maximálna denná dávka je 6 mg dvakrát denne.

V udržiavacej liečbe možno pokračovať tak dlho, pokiaľ je pre pacienta terapeuticky prospešná. Preto sa má klinická prospešnosť rivastigmínu pravidelne prehodnocovať, zvlášť ak sa pacient lieči dávkami nižšími ako 3 mg dvakrát denne. Ak sa po 3 mesiacoch liečby udržiavacou dávkou priaznivo neovplyvní rýchlosť zhoršovania symptómov demencie, liečba sa má ukončiť. Rovnako sa má zvážiť ukončenie liečby, ak už nie sú prítomné dôkazy o terapeutickom účinku.

Individuálnu odpoveď na rivastigmín nemožno predpovedať. Významnejší účinok liečby sa pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so stredne ťažkou demenciou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so zrakovými halucináciami (pozri časť 5.1).

Účinok liečby sa nesledoval v klinických skúšaniach kontrolovaných placebom trvajúcich dlhšie ako

6 mesiacov.

Opätovné začatie liečby

Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne. Titrovanie dávky sa má potom vykonať tak, ako je opísané vyššie.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Avšak vzhľadom na zvýšenú expozíciu u týchto populácií sa majú dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti, pretože u pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií závislých od dávky. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali, perorálny roztok Exelon sa však môže použiť u tejto populácie pacientov pod podmienkou dôsledného dohľadu (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie Exelonu sa netýka pediatrickej populácie v liečbe Alzheimerovej demencie.

4.3 Kontraindikácie

Použitie tohto lieku je kontraindikované u pacientov so známou precitlivenosťou na liečivo rivastigmín, na iné karbamátové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Reakcie v mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu v anamnéze (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach. Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne, aby sa znížila možnosť nežiaducich reakcií (napr. vracania).

V mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom sa môžu vyskytnúť kožné reakcie, ktorých intenzita je zvyčajne slabá až stredne silná. Tieto reakcie samé osebe nepoukazujú na senzibilizáciu. Avšak použitie náplasti s rivastigmínom môže mať za následok alergickú kontaktnú dermatitídu.

Podozrenie na alergickú kontaktnú dermatitídu má vzbudiť, ak sa reakcie v mieste aplikácie rozšíria mimo plochy pod náplasťou, ak sa preukáže intenzívnejšia miestna reakcia (napr. zväčšujúci sa erytém, edém, papuly, vezikuly) a ak sa príznaky významne nezmiernia do 48 hodín od odstránenia náplasti. V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie v mieste aplikácie poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu vyvolanú náplasťou s rivastigmínom a ktorí naďalej potrebujú liečbu rivastigmínom, majú prejsť na perorálne podávaný rivastigmín až po negatívnom testovaní na alergiu a pod dôsledným dohľadom lekára. Je možné, že niektorí pacienti senzibilizovaní proti rivastigmínu použitím náplasti

s rivastigmínom nebudú môcť používať rivastigmín v žiadnej liekovej forme.

Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia o pacientoch s alergickou dermatitídou

(diseminovanou) pri podávaní rivastigmínu bez ohľadu na cestu podania (perorálne, transdermálne). V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Pacientov a opatrovateľov je potrebné patrične poučiť.

Titrovanie dávky: Nežiaduce reakcie (napr. hypertenzia a halucinácie u pacientov s Alzheimerovou demenciou a zhoršovanie extrapyramídových symptómov, najmä tremoru, u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou) sa pozorovali krátko po zvýšení dávky. Môže ich ovplyvniť zníženie dávky. V iných prípadoch sa Exelon vysadil (pozri časť 4.8).

Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea, vracanie a hnačka, súvisia s dávkou a môžu sa vyskytnúť predovšetkým na začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky (pozri časť 4.8). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. Stav pacientov s príznakmi a prejavmi dehydratácie vyvolanej dlhotrvajúcim vracaním alebo hnačkou možno upraviť intravenózne podanými tekutinami a znížením dávky alebo vysadením lieku, ak sa okamžite rozpozná a lieči. Dehydratácia môže mať závažné následky.

U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť. Inhibítory cholínesterázy vrátane rivastigmínu sa dávali do súvislosti so znížením hmotnosti u týchto pacientov. Počas liečby sa má sledovať hmotnosť pacienta.

V prípade silného vracania súvisiaceho s liečbou rivastigmínom sa musí primerane upraviť dávka, ako sa odporúča v časti 4.2. Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.8). Takéto príhody sa zjavne vyskytli najmä po zvýšení dávky alebo vysokých dávkach rivastigmínu.

Rivastigmín môže vyvolať bradykardiu, ktorá predstavuje rizikový faktor pre výskyt torsade de pointes, predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi. U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku torsade de pointes sa odporúča opatrnosť; napr. u pacientov s nekompenzovaným zlyhávaním srdca, nedávnym infarktom myokardu, bradyarytmiami, predispozíciou na hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu, alebo súbežným používaním liekov, o ktorých je známe, že vyvolávajú predĺženie

QT a/alebo torsade de pointes (pozri časti 4.5 a 4.8).

Keď sa rivastigmín používa u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozri časť 4.8), musí sa postupovať opatrne.

Rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny. Má sa postupovať opatrne pri liečbe pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam.

Opatrne sa má postupovať pri predpisovaní inhibítorov cholínesterázy pacientom, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.

Cholínomimetiká môžu vyvolať alebo zosilniť retenciu moču a záchvaty kŕčov. Pri liečbe pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam sa odporúča opatrnosť.

Jednou z pomocných látok perorálneho roztoku Exelon je benzoan sodný. Kyselina benzoová má slabý dráždivý účinok na kožu, oči a sliznicu.

Použitie rivastigmínu u pacientov s ťažkou demenciou pri Alzheimerovej chorobe alebo demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, inými typmi demencie alebo inými typmi poškodenia pamäti (napr. zhoršenie kognitívnych funkcií súvisiace s vekom) sa nesledovalo, preto sa použitie u týchto populácií pacientov neodporúča.

Tak ako iné cholínomimetiká, rivastigmín môže zosilniť alebo vyvolať extrapyramídové príznaky. Pozorovalo sa zhoršenie stavu (vrátane bradykinézy, dyskinézy a abnormálnej chôdze) a zvýšená incidencia alebo intenzita tremoru u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou (pozri

časť 4.8). Tieto udalosti v niektorých prípadoch viedli k vysadeniu rivastigmínu (napr. liečba sa ukončila pre tremor u 1,7% pacientov pri rivastigmíne oproti 0% pri placebe). Odporúča sa klinické monitorovanie týchto nežiaducich reakcií.

Osobitné populácie pacientov

U pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií (pozri časti 4.2 a 5.2). Dôsledne sa musia dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali. Avšak Exelon sa môže používať u tejto populácie pacientov a je pri tom potrebný dôsledný dohľad.

U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno uvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.

Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky a možné aditívne účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami. Rivastigmín môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov

(napr. oxybutinínu, tolterodínu).

Aditívne účinky vedúce k bradykardii (ktorá môže mať za následok synkopu) boli hlásené pri kombinovanom použití rôznych betablokátorov (vrátane atenololu) a rivastigmínu. Predpokladá sa, že kardiovaskulárne betablokátory sa spájajú s najväčším rizikom, ale zaznamenali sa aj hlásenia

o pacientoch, ktorí používali iné betablokátory. Preto je potrebné postupovať opatrne, keď sa rivastigmín kombinuje s betablokátormi a tiež s inými látkami, ktoré vyvolávajú bradykardiu (napr. antiarytmikami triedy III, blokátormi kalciových kanálov, srdcovými glykozidmi, pilokarpínom).

Keďže bradykardia predstavuje rizikový faktor výskytu torsades de pointes, kombináciu rivastigmínu s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, ako sú antipsychotiká, napr. niektoré fenotiazíny (chlórpromazín, levomepromazín), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, metadón, pentamidín a moxifloxacín, je potrebné starostlivo pozorovať a môže byť tiež potrebné klinické sledovanie (EKG).

V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.

Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U gravidných zvierat rivastigmín a/alebo jeho metabolity prestupovali cez placentu. Nie je známe, či k tomu dochádza u ľudí. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rivastigmínu. V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nemajú dojčiť.

Fertilita

Nepozorovali sa nežiaduce účinky rivastigmínu na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u potkanov (pozri časť 5.3). Účinky rivastigmínu na fertilitu ľudí nie sú známe.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať závraty a ospalosť, hlavne na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Najčastejšie sa zaznamenali gastrointestinálne nežiaduce reakcie (ADR) vrátane nauzey (38%) a vracania (23%), najmä počas titrácie dávky. V klinických skúšaniach sa zistilo, že pacientky boli viac náchylné na gastrointestinálne nežiaduce reakcie a na zníženie telesnej hmotnosti ako pacienti.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie v tabuľke 1 a tabuľke 2 sú zatriedené podľa orgánových sytémov MedDRA

a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až

<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Nasledujúce nežiaduce reakcie, uvedené ďalej v tabuľke 1, sú zhrnutím údajov u pacientov s Alzheimerovou demenciou liečených Exelonom.

Tabuľka 1

Infekcie a nákazy

 

Veľmi zriedkavé

Infekcie močových ciest

Poruchy metabolizmu a výživy

 

Veľmi časté

Anorexia

Časté

Znížená chuť do jedenia

Neznáme

Dehydratácia

Psychické poruchy

 

Časté

Nočné mory

Časté

Agitovanosť

Časté

Zmätenosť

Časté

Úzkosť

Menej časté

Nespavosť

Menej časté

Depresia

Veľmi zriedkavé

Halucinácie

Neznáme

Agresivita, nepokoj

Poruchy nervového systému

 

Veľmi časté

Závraty

Časté

Bolesť hlavy

Časté

Somnolencia

Časté

Tremor

Menej časté

Synkopa

Zriedkavé

Epileptické záchvaty

Veľmi zriedkavé

Extrapyramídové príznaky (vrátane zhoršenia Parkinsonovej

 

choroby)

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

Zriedkavé

Angina pectoris

Veľmi zriedkavé

Srdcové arytmie (napr. bradykardia, átrioventrikulárna

 

blokáda, fibrilácia predsiení a tachykardia)

Neznáme

Syndróm chorého sínusového uzla

Poruchy ciev

 

Veľmi zriedkavé

Hypertenzia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

Veľmi časté

Nauzea

Veľmi časté

Vracanie

Veľmi časté

Hnačka

Časté

Bolesť brucha a dyspepsia

Zriedkavé

Vredy žalúdka a dvanástnika

Veľmi zriedkavé

Gastrointestinálne krvácanie

Veľmi zriedkavé

Pankreatitída

Neznáme

Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených

 

s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.4)

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

Menej časté

Zvýšenie hodnôt funkcie pečene

Neznáme

Hepatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

Časté

Hyperhidróza

Zriedkavé

Exantém

Neznáme

Pruritus, alergická dermatitída (diseminovaná)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté

Únava a asténia

Časté

Celková nevoľnosť

Menej časté

Pády

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

Časté

Pokles telesnej hmotnosti

Pri transdermálnych náplastiach Exelon sa navyše pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie: delírium, pyrexia, znížená chuť do jedenia, inkontinencia moču (časté), psychomotorická hyperaktivita (menej časté), erytém, urtikária, pľuzgiere, alergická dermatitída (neznáme).

V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané počas klinických skúšaní vykonaných

u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení kapsulami Exelon.

Tabuľka 2

Poruchy metabolizmu a výživy

 

Časté

Znížená chuť do jedenia

Časté

Dehydratácia

Psychické poruchy

 

Časté

Nespavosť

Časté

Úzkosť

Časté

Nepokoj

Časté

Zrakové halucinácie

Časté

Depresia

Neznáme

Agresivita

Poruchy nervového systému

 

Veľmi časté

Tremor

Časté

Závraty

Časté

Somnolencia

Časté

Bolesť hlavy

Časté

Parkinsonova choroba (zhoršenie)

Časté

Bradykinéza

Časté

Dyskinéza

Časté

Hypokinéza

Časté

Rigidita typu ozubeného kolesa

Menej časté

Dystónia

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

Časté

Bradykardia

Menej časté

Fibrilácia predsiení

Menej časté

Átrioventrikulárna blokáda

Neznáme

Syndróm chorého sínusového uzla

Poruchy ciev

 

Časté

Hypertenzia

Menej časté

Hypotenzia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

Veľmi časté

Nauzea

Veľmi časté

Vracanie

Časté

Hnačka

Časté

Bolesť brucha a dyspepsia

Časté

Nadmerné vylučovanie slín

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

Neznáme

Hepatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

Časté

Hyperhidróza

Neznáme

Alergická dermatitída (diseminovaná)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté

Pády

Časté

Únava a asténia

Časté

Porucha chôdze

Časté

Parkinsonovská chôdza

V klinickom skúšaní s pacientmi s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení transdermálnymi náplasťami Exelon, sa okrem toho pozorovala nasledujúca nežiaduca reakcia: agitovanosť (časté).

Tabuľka 3 uvádza počet a percentuálny podiel pacientov zo špecifického klinického skúšania Exelonu trvajúceho 24 týždňov u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou s vopred definovanými nežiaducimi udalosťami, ktoré môžu odrážať zhoršenie symptómov Parkinsonovej choroby.

Tabuľka 3

Vopred definované nežiaduce udalosti, ktoré môžu

Exelon

Placebo

odrážať zhoršenie parkinsonovských symptómov

n (%)

n (%)

u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou

 

 

 

 

chorobou

 

 

 

 

Celkový počet sledovaných pacientov

362 (100)

179 (100)

Celkový počet pacientov s vopred definovanými NU

(27,3)

(15,6)

Tremor

(10,2)

(3,9)

Pád

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonova choroba (zhoršenie)

12 (3,3)

(1,1)

Nadmerná sekrécia slín

(1,4)

 

Dyskinéza

(1,4)

(0,6)

Parkinsonizmus

(2,2)

(0,6)

Hypokinéza

(0,3)

 

Porucha pohybov

(0,3)

 

Bradykinéza

(2,5)

(1,7)

Dystónia

(0,8)

(0,6)

Abnormálna chôdza

(1,4)

 

Rigidita svalov

(0,3)

 

Porucha rovnováhy

(0,8)

(1,1)

Muskuloskeletová stuhnutosť

(0,8)

 

Strnulosť

(0,3)

 

Porucha motorickej funkcie

(0,3)

 

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Väčšina prípadov náhodného predávkovania nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom 24 hodín po predávkovaní.

Zaznamenala sa cholínergná toxicita so symptómami súvisiacimi s muskarínovým účinkom, ktoré sa pozorujú pri menej závažných otravách, napr. s miózou, návalmi horúčavy, poruchami trávenia vrátane bolesti brucha, nauzey, vracania a hnačky, bradykardiou, bronchospazmom a zvýšenou sekréciou v bronchoch, hyperhidrózou, samovoľným unikaním moču a/alebo stolice, slzením, hypotenziou a nadmerným vylučovaním slín.

V závažnejších prípadoch sa môžu vyvinúť nikotínové účinky, napr. slabosť svalov, fascikulácie, záchvaty kŕčov a zastavenie dýchania, ktoré sa môže skončiť smrťou.

Po uvedení lieku na trh sa vyskytli aj prípady závratov, tremoru, bolesti hlavy, somnolencie, stavu zmätenosti, hypertenzie, halucinácií a celkovej nevoľnosti.

Opatrenia

Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 1 hodinu a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi 9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania nepodať ďalšiu dávku

rivastigmínu počas nasledujúcich 24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.

Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg atropíniumsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03

Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou a s Parkinsonovou chorobou.

Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej

1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE rivastigmínom v CSF závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.

Klinické skúšania pri Alzheimerovej demencii

Účinnosť rivastigmínu sa stanovila prostredníctvom troch nezávislých, pre danú oblasť špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a PDS (Progressive Deterioration Scale, opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami, atď.).

Sledovaní pacienti mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24.

Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou, získané v dvoch skúšaniach s premenlivým dávkovaním z celkovo troch pilotných multicentrických skúšaní trvajúcich 26 týždňov u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou Alzheimerovou demenciou sú uvedené ďalej v tabuľke 4. Klinicky významné zlepšenie v týchto skúšaniach sa a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, zlepšenie CIBIC-Plus, alebo zlepšenie PDS najmenej o 10%.

V tejto tabuľke sa uvádza aj neskoršia definícia odpovede. Druhotná definícia odpovede vyžadovala zlepšenie ADAS-Cog o 4 body alebo viac, žiadne zhoršenie CIBIC-Plus a žiadne zhoršenie PDS. Priemerná skutočná denná dávka u pacientov s odpoveďou v skupine liečenej 6–12 mg, ktorí zodpovedali tejto definícii, bola 9,3 mg. Je dôležité si uvedomiť, že stupnice hodnotenia používané pri tejto indikácii sa líšia a priame porovnania výsledkov pri rôznych liečivách nie je možné.

Tabuľka 4

 

 

 

Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)

 

 

 

Úmysel liečiť

Posledné prenesené pozorovanie

 

Hodnotenie odpovede

 

Rivastigmín

Placebo

Rivastigmín

Placebo

 

 

 

6–12 mg

 

6–12 mg

 

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

ADAS-Cog: zlepšenie

 

21***

25***

 

najmenej o 4 body

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: zlepšenie

 

29***

32***

 

PDS: zlepšenie najmenej o

 

26***

30***

 

10%

 

 

 

 

 

 

Zlepšenie ADAS-Cog

 

10*

12**

 

najmenej o 4 body, bez

 

 

 

 

 

 

zhoršenia CIBIC-Plus a

 

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Klinické skúšania pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou

Účinnosť rivastigmínu pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou sa preukázala v multicentrickom, dvojito slepom, placebom kontrolovanom základnom klinickom skúšaní trvajúcom

24 týždňov a vo fáze otvorenej extenzie trvajúcej 24 týždňov. Pacienti zaradení do tohto klinického skúšania mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom dvoch nezávislých hodnotení, ktoré sa vykonávali v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby, ako ďalej ukazuje tabuľka 5: ADAS-Cog, hodnotenie kognitívnych funkcií, a celkové hodnotenie ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global

Impression of Change).

Tabuľka 5

Demencia spojená

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

s Parkinsonovou

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

chorobou

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO populácia

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(N=165)

Priemerná východisková

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

hodnota ± SD

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena po

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 týždňoch ± SD

 

 

 

 

 

 

Upravený rozdiel v liečbe

 

2,881

 

n/a

Hodnota p oproti placebu

<0,0011

0,0072

ITT - LOCF populácia

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Priemerná východisková

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

hodnota ± SD

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena po

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 týždňoch ± SD

 

 

 

 

 

 

Upravený rozdiel v liečbe

 

3,541

 

n/a

Hodnota p oproti placebu

<0,0011

<0,0012

1Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.

2Priemerné údaje uvedené pre zjednodušenie, analýza kategórií vykonaná prostredníctvom

van Elterenovho testu

ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward)

Hoci sa účinok liečby preukázal u celej populácie v klinickom skúšaní, údaje naznačujú, že väčší účinok liečby oproti placebu sa pozoroval v podskupine pacientov so stredne ťažkou demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov so zrakovými halucináciami (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6

Demencia spojená

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

s Parkinsonovou

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

chorobou

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti so zrakovými

Pacienti bez zrakových

 

halucináciami

halucinácií

 

 

ITT + RDO populácia

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Priemerná východisková

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

hodnota ± SD

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena po

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 týždňoch ± SD

 

 

 

 

 

 

Upravený rozdiel v liečbe

 

4,271

 

2,091

Hodnota p oproti placebu

 

0,0021

0,0151

 

Pacienti so stredne ťažkou

Pacienti s ľahkou

 

demenciou (MMSE 10-17)

demenciou (MMSE 18-24)

ITT + RDO populácia

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Priemerná východisková

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

hodnota ± SD

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena po

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 týždňoch ± SD

 

 

 

 

 

 

Upravený rozdiel v liečbe

 

4,731

 

2,141

Hodnota p oproti placebu

 

0,0021

0,0101

1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.

ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs)

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Exelonom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu Alzheimerovej demencie a liečbu demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri

časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Rivastigmín sa rýchlo a úplne absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne za 1 hodinu. Následkom interakcie rivastigmínu s jeho cieľovým enzýmom je zvýšenie biologickej dostupnosti asi 1,5-krát vyššie, ako sa očakáva od zvýšenia dávky. Absolútna biologická dostupnosť po dávke 3 mg je asi 36% 13%. Podanie perorálneho roztoku rivastigmínu s jedlom oddiali absorpciu (tmax) o 74 minút a zníži Cmax o 43% a zvýši AUC približne o 9%.

Distribúcia

Väzba rivastigmínu na bielkoviny je približne 40%. Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformácia

Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje (polčas v plazme je približne 1 hodina), hlavne hydrolýzou sprostredkovanou cholínesterázou na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%).

Na základe štúdií in vitro sa neočakáva farmakokinetická interakcia s liekmi, ktoré sa metabolizujú nasledujúcimi izoenzýmami cytochrómov: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 alebo CYP2B6. Na základe zistení v sledovaniach na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/hod po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/hod po dávke 2,7 mg podanej intravenózne.

Eliminácia

Nezmenený rivastigmín sa nenachádza v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie. Po podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (>90%) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou. Nedochádza k akumulácii rivastigmínu alebo dekarbamylovaného metabolitu u pacientov s Alzheimerovou chorobou.

Analýza farmakokinetiky populácie ukázala, že používanie nikotínu zvyšuje klírens perorálne podaného rivastigmínu o 23% u pacientov s Alzheimerovou chorobou (n=75 fajčiari a 549 nefajčiari) po dávkach rivastigmínu v perorálnych kapsulách do 12 mg/deň.

Starší ľudia

Zatiaľ čo biologická dostupnosť rivastigmínu je vyššia u starších ako u mladších zdravých dobrovoľníkov, sledovania u pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí boli vo veku 50 až 92 rokov, nepreukázali zmenu biologickej dostupnosti s vekom.

Porucha funkcie pečene

Cmax rivastigmínu bola približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.

Porucha funkcie obličiek

Cmax a AUC rivastigmínu boli viac ako dvojnásobné u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami; Cmax a AUC rivastigmínu sa však nezmenili u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní potkanom, myšiam a psom sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita pre cieľové orgány. V sledovaniach na zvieratách sa pre citlivosť použitých zvieracích modelov nedosiahlo bezpečné rozmedzie expozície u ľudí.

Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej batérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je maximálna klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny. Hlavný metabolit NAP226-

90 tiež nevykazoval genotoxický potenciál.

Karcinogenita sa nedokázala v sledovaniach na myšiach a potkanoch pri najvyššej znášanej dávke, hoci expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola nižšia, ako je expozícia u ľudí. Pri prepočte na plochu povrchu tela bola expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom približne rovnaká, ako je pri najvyššej odporúčanej dávke u ľudí, t.j. 12 mg/deň; ak sa však porovná s najvyššou dávkou u ľudí, dosiahol sa u zvierat asi 6-násobok.

U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Sledovania s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom neukázali teratogénny potenciál rivastigmínu. V štúdiách so samcami a samicami potkana sa pri perorálnom podávaní rivastigmínu nepozorovali nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u generácie rodičov, ani u potomstva rodičov.

V štúdii na králikoch sa zistil potenciál rivastigmínu vyvolávať slabé podráždenie očí/slizníc.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Benzoan sodný Kyselina citrónová Citrónan sodný

Farbivo chinolínová žltá (E104) Čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Exelon perorálny roztok sa má spotrebovať počas 1 mesiaca od otvorenia fľaše.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

Uchovávajte vo zvislej polohe.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z hnedého skla typu III s viečkom bezpečným pred deťmi, prívodnou hadičkou a samonastaviteľnou zátkou. 50 ml alebo 120 ml fľaša. Perorálny roztok je zabalený spolu s perorálnou dávkovacou striekačkou v plastovej skúmavke.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Predpísané množstvo roztoku sa má odobrať z fľaše pomocou priloženej perorálnej dávkovacej striekačky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/98/066/013

EU/1/98/066/018

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. máj 1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. máj 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Exelon 4,6 mg/24 h transdermálna náplasť

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá transdermálna náplasť uvoľní 4,6 mg rivastigmínu za 24 hodín. Každá transdermálna náplasť veľkosti 5 cm2 obsahuje 9 mg rivastigmínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Transdermálna náplasť

Každá transdermálna náplasť je tenká náplasť matrixového typu tvorená tromi vrstvami. Vonkajšia strana krycej vrstvy je béžová, s označením „Exelon“, „4.6 mg/24 h“ a „AMCX“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej demencie. Diagnóza sa má stanoviť v súlade s platnými smernicami. Podobne ako akákoľvek liečba začínajúca u pacientov s demenciou, liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude liečbu pravidelne podávať a sledovať.

Dávkovanie

Transdermálne

Rýchlosť uvoľňovania

náplasti

rivastigmínu in vivo za 24 h

Exelon 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 h

13,3 mg

Začiatočná dávka

Liečba sa začína 4,6 mg/24 h.

Udržiavacia dávka

Po najmenej štyroch týždňoch liečby a ak sa podľa názoru ošetrujúceho lekára dobre znáša, dávka 4,6 mg/24 h sa má zvýšiť na 9,5 mg/24 h, čo je odporúčaná účinná denná dávka, s ktorou sa má pokračovať tak dlho, pokiaľ sa u pacienta prejavuje jej terapeutický prínos.

Zvyšovanie dávky

9,5 mg/24 h je odporúčaná denná účinná dávka, s ktorou sa má pokračovať tak dlho, pokiaľ sa u pacienta prejavuje jej terapeutický prínos. Ak sa dobre znáša a až po najmenej šiestich mesiacoch liečby dávkou 9,5 mg/24 h môže ošetrujúci lekár zvážiť zvýšenie dávky na 13,3 mg/24 h u pacientov, u ktorých sa preukázalo významné zhoršenie kognitívnych funkcií (napr. pokles MMSE) a/alebo funkčné zhoršenie (podľa hodnotenia lekára) počas používania odporúčanej dennej účinnej dávky

9,5 mg/24 h (pozri časť 5.1).

Klinický prínos rivastigmínu sa má pravidelne prehodnocovať. Má sa tiež zvážiť ukončenie liečby, keď pri optimálnej dávke už nie sú prítomné dôkazy terapeutického účinku.

Liečba sa má dočasne prerušiť, keď sa pozorujú gastrointestinálne nežiaduce reakcie, až kým tieto nežiaduce reakcie nezmiznú. Liečba transdermálnymi náplasťami sa môže opäť začať rovnakou dávkou, pokiaľ sa liečba neprerušila na viac ako tri dni. Inak sa liečba má znovu začať 4,6 mg/24 h.

Prechod z kapsúl alebo perorálneho roztoku na transdermálne náplasti

Vzhľadom na porovnateľnú expozíciu pri perorálne a transdermálne podávanom rivastigmíne (pozri

časť 5.2) možno pacientov liečených kapsulami alebo perorálnym roztokom Exelon previesť na transdermálne náplasti Exelon nasledovne:

Pacienta, ktorý perorálne dostáva dávku rivastigmínu 3 mg/deň, možno previesť na transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h.

Pacienta, ktorý perorálne dostáva dávku rivastigmínu 6 mg/deň, možno previesť na transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h.

Pacienta, ktorý trvale perorálne dostáva dobre znášanú dávku rivastigmínu 9 mg/deň, možno previesť na transdermálne náplasti 9,5 mg/24 h. Ak sa perorálna dávka rivastigmínu 9 mg/deň nepodávala trvale a nie je dobre znášaná, odporúča sa prejsť na transdermálne náplasti

4,6 mg/24 h.

Pacienta, ktorý perorálne dostáva dávku rivastigmínu 12 mg/deň, možno previesť na transdermálne náplasti 9,5 mg/24 h.

Po prechode na transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h, pokiaľ sú dobre znášané po najmenej štyroch týždňoch liečby, sa dávka 4,6 mg/24 h má zvýšiť na 9,5 mg/24 h, čo je odporúčaná účinná dávka.

Odporúča sa použiť prvú transdermálnu náplasť na nasledujúci deň po poslednom perorálnom podaní.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia: Použitie Exelonu sa netýka pediatrickej populácie v liečbe Alzheimerovej demencie.

Pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg: U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa má postupovať zvlášť opatrne pri titrovaní nad odporúčanou účinnou dávkou 9,5 mg/24 h (pozri časť 4.4). Môže sa u nich vyskytnúť viac nežiaducich reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie.

Porucha funkcie pečene: Vzhľadom na zvýšenú expozíciu pri ľahkej až stredne ťažkej poruche funkcie pečene, ako sa pozorovalo pri perorálnej liekovej forme, sa majú dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti. U pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií závislých od dávky. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali. Pri titrovaní dávky u týchto pacientov sa má postupovať zvlášť opatrne (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek: Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Transdermálne náplasti sa majú aplikovať raz denne na čistú, suchú, neochlpenú, neporušenú zdravú kožu v hornej alebo dolnej časti chrbta, hornej časti ramena alebo hrudníka, v mieste, kde nedochádza k treniu o priliehavý odev. Neodporúča sa aplikovať transdermálnu náplasť na stehno alebo brucho pre zníženú biologickú dostupnosť rivastigmínu, ktorá sa pozorovala po aplikovaní transdermálnej náplasti na tieto časti tela.

Transdermálna náplasť sa nemá aplikovať na červenú, podráždenú alebo poranenú kožu. Je potrebné vyhnúť sa opakovanej aplikácii na to isté miesto na koži počas 14 dní, aby sa minimalizovalo prípadné riziko podráždenia kože.

Pacienti a opatrovatelia majú byť poučení o dôležitých pokynoch na použitie:

Náplasť z predošlého dňa sa každý deň musí odstrániť pred nalepením novej náplasti (pozri časť

4.9).

Náplasť sa má vymeniť za novú po 24 hodinách. Nalepená má byť vždy len jedna náplasť (pozri časť 4.9).

Náplasť sa má pevne pritláčať dlaňou najmenej 30 sekúnd, až kým jej okraje dobre priľnú.

Ak náplasť odpadne, má sa nalepiť nová náplasť na zvyšok dňa, potom sa má vymeniť vo zvyčajnom čase na ďalší deň.

Náplasť možno používať v bežných situáciách vrátane kúpeľa a v horúcom počasí.

Náplasť nemá byť dlhodobo vystavená akýmkoľvek zdrojom vonkajšieho tepla (napr. silnému slnečnému svetlu, saunám, soláriu).

Náplasť sa nemá rozstrihať na kusy.

4.3 Kontraindikácie

Použitie tohto lieku je kontraindikované u pacientov so známou precitlivenosťou na liečivo rivastigmín, na iné karbamátové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Reakcie v mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu v anamnéze (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach, najmä pri zmenách dávky. Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opäť začať 4,6 mg/24 h.

Nesprávne použitie lieku a chyby pri podávaní spôsobujúce predávkovanie

Nesprávne použitie lieku a chyby pri podávaní transdermálnej náplasti Exelon mali za následok závažné nežiaduce reakcie; niektoré prípady si vyžiadali hospitalizáciu a zriedka viedli k úmrtiu (pozri časť 4.9). Vo väčšine prípadov nesprávneho použitia lieku a chýb pri podávaní sa neodstránila stará transdermálna náplasť, keď sa nalepila nová náplasť, a súčasne sa použili viaceré náplasti. Pacienti

a ich opatrovatelia musia byť poučení o dôležitých pokynoch na použitie transdermálnej náplasti Exelon (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálne poruchy

Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea, vracanie a hnačka, súvisia s dávkou a môžu sa vyskytnúť na začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky (pozri časť 4.8). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. Stav pacientov s príznakmi a prejavmi dehydratácie vyvolanej dlhotrvajúcim vracaním alebo hnačkou možno upraviť intravenózne podanými tekutinami a znížením dávky alebo vysadením lieku, ak sa okamžite rozpozná a lieči. Dehydratácia môže mať závažné následky.

Pokles telesnej hmotnosti

U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť počas používania inhibítorov cholínesterázy vrátane rivastigmínu. Počas liečby transdermálnymi náplasťami Exelon sa má sledovať hmotnosť pacienta.

Bradykardia

Rivastigmín môže vyvolať bradykardiu, ktorá predstavuje rizikový faktor pre výskyt torsade de pointes, predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi. U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku torsade de pointes sa odporúča opatrnosť; napr. u pacientov s nekompenzovaným zlyhávaním srdca, nedávnym infarktom myokardu, bradyarytmiami, predispozíciou na hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu, alebo súbežným používaním liekov, o ktorých je známe, že vyvolávajú predĺženie

QT a/alebo torsade de pointes (pozri časti 4.5 a 4.8).

Ďalšie nežiaduce reakcie

Pri predpisovaní transdermálnych náplastí Exelon je potrebná opatrnosť:

u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozri časť 4.8);

u pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam, pretože rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny (pozri časť 4.8);

u pacientov s predispozíciou k retencii moču a záchvatom kŕčov, pretože cholínomimetiká môžu vyvolať alebo exacerbovať tieto ochorenia;

u pacientov, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.

Kožné reakcie v mieste aplikácie

V mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom sa môžu vyskytnúť kožné reakcie, ktorých intenzita je zvyčajne slabá až stredne silná. Pacientov a opatrovateľov je potrebné patrične poučiť.

Tieto reakcie samé osebe nepoukazujú na senzibilizáciu. Avšak použitie náplasti s rivastigmínom môže mať za následok alergickú kontaktnú dermatitídu.

Podozrenie na alergickú kontaktnú dermatitídu má vzbudiť, ak sa reakcie v mieste aplikácie rozšíria mimo plochy pod náplasťou, ak sa preukáže intenzívnejšia miestna reakcia (napr. zväčšujúci sa erytém, edém, papuly, vezikuly) a ak sa príznaky významne nezmiernia do 48 hodín od odstránenia náplasti. V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie v mieste aplikácie poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu vyvolanú náplasťou s rivastigmínom a ktorí naďalej potrebujú liečbu rivastigmínom, majú prejsť na perorálne podávaný rivastigmín až po negatívnom testovaní na alergiu a pod dôsledným dohľadom lekára. Je možné, že niektorí pacienti senzibilizovaní proti rivastigmínu použitím náplasti

s rivastigmínom nebudú môcť používať rivastigmín v žiadnej liekovej forme.

Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia o pacientoch s alergickou dermatitídou (diseminovanou) pri podávaní rivastigmínu bez ohľadu na cestu podania (perorálne, transdermálne). V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Ďalšie upozornenia a opatrenia

Rivastigmín môže exacerbovať alebo vyvolať extrapyramídové príznaky.

Po manipulácii s transdermálnymi náplasťami Exelon je potrebné vyhnúť sa kontaktu s očami (pozri časť 5.3). Po odstránení náplasti sa ruky majú umyť mydlom a vodou. Pri kontakte s očami alebo pri sčervenení očí po manipulácii s náplasťou si oči okamžite vypláchnite veľkým množstvom vody a ak príznaky neustúpia, poraďte sa s lekárom.

Osobitné skupiny pacientov

U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie (pozri časť 4.2). Opatrne titrujte a sledujte týchto pacientov pre nežiaduce reakcie (napr. silnú nauzeu alebo vracanie) a zvážte zníženie udržiavacej dávky na transdermálnu náplasť 4,6 mg/24 h, ak vzniknú takéto nežiaduce reakcie.

Porucha funkcie pečene: U pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií. Dôsledne sa musia dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali. Pri titrovaní dávky u týchto pacientov sa musí postupovať zvlášť opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne osobitné interakčné štúdie s transdermálnymi náplasťami Exelon.

Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno uvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.

Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky a možné aditívne účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami. Rivastigmín môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov

(napr. oxybutinínu, tolterodínu).

Aditívne účinky vedúce k bradykardii (ktorá môže mať za následok synkopu) boli hlásené pri kombinovanom použití rôznych betablokátorov (vrátane atenololu) a rivastigmínu. Predpokladá sa, že kardiovaskulárne betablokátory sa spájajú s najväčším rizikom, ale zaznamenali sa aj hlásenia

o pacientoch, ktorí používali iné betablokátory. Preto je potrebné postupovať opatrne, keď sa rivastigmín kombinuje s betablokátormi a tiež s inými látkami, ktoré vyvolávajú bradykardiu (napr. antiarytmikami triedy III, blokátormi kalciových kanálov, srdcovými glykozidmi, pilokarpínom).

Keďže bradykardia predstavuje rizikový faktor výskytu torsades de pointes, kombináciu rivastigmínu s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, ako sú antipsychotiká, napr. niektoré fenotiazíny (chlórpromazín, levomepromazín), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, metadón, pentamidín a moxifloxacín, je potrebné starostlivo pozorovať a môže byť tiež potrebné klinické sledovanie (EKG).

V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi perorálne podaným rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Perorálne podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a perorálnom podaní rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.

Súčasné podávanie rivastigmínu s bežne predpisovanými liekmi, napr. antacidami, antiemetikami, antidiabetikami, centrálne účinkujúcimi antihypertenzívami, blokátormi kalciových kanálov, látkami s inotropným účinkom, liekmi na liečbu angina pectoris, nesteroidnými protizápalovými liekmi, estrogénmi, analgetikami, benzodiazepínmi a antihistaminikami, sa nespájalo so zmenou kinetiky rivastigmínu alebo zvýšeným rizikom klinicky významných nepriaznivých účinkov.

Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U gravidných zvierat rivastigmín a/alebo jeho metabolity prestupovali cez placentu. Nie je známe, či k tomu dochádza u ľudí. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rivastigmínu. V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nemajú dojčiť.

Fertilita

Nepozorovali sa nežiaduce účinky rivastigmínu na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u potkanov

(pozri časť 5.3). Účinky rivastigmínu na fertilitu ľudí nie sú známe.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať synkopu alebo delírium. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Kožné reakcie v mieste aplikácie (obvykle ľahký až stredne ťažký erytém v mieste aplikácie) sú najčastejšie nežiaduce reakcie pozorované pri použití transdermálnej náplasti Exelon. Najčastejšie nežiaduce reakcie sú gastrointestinálnej povahy, vrátane nauzey a vracania.

Nežiaduce reakcie v tabuľke 1 sú zatriedené podľa orgánových sytémov MedDRA a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané u 1 670 pacientov s Alzheimerovou demenciou v randomizovaných, dvojito slepých klinických skúšaniach kontrolovaných účinným liekom a placebom, ktorí boli liečení transdermálnymi náplasťami Exelon počas 24-48 týždňov a z údajov po uvedení lieku na trh.

Tabuľka 1

Infekcie a nákazy

 

Časté

Infekcie močových ciest

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté

Anorexia, znížená chuť do jedenia

Menej časté

Dehydratácia

Psychické poruchy

 

Časté

Úzkosť, depresia, delírium, agitovanosť

Menej časté

Agresivita

Neznáme

Halucinácie, nepokoj, nočné mory

Poruchy nervového systému

Časté

Bolesť hlavy, synkopa, závraty

Menej časté

Psychomotorická hyperaktivita

Veľmi zriedkavé

Extrapyramídové príznaky

Neznáme

Zhoršenie Parkinsonovej choroby, záchvaty kŕčov, tremor,

 

somnolencia

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté

Bradykardia

Neznáme

Átrioventrikulárna blokáda, fibrilácia predsiení, tachykardia, syndróm

 

chorého sínusového uzla

Poruchy ciev

 

Neznáme

Hypertenzia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté

Nauzea, vracanie, hnačka, dyspepsia, bolesť brucha

Menej časté

Vredy žalúdka

Neznáme

Pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Neznáme

Hepatitída, zvýšenie hodnôt funkcie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté

Exantém

Neznáme

Pruritus, erytém, urtikária, pľuzgiere, alergická dermatitída

 

(diseminovaná)

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté

Inkontinencia moču

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté

Kožné reakcie v mieste aplikácie (napr. erytém v mieste aplikácie*,

 

pruritus v mieste aplikácie*, edém v mieste aplikácie*, dermatitída v

 

mieste aplikácie, podráždenie v mieste aplikácie), astenické stavy

 

(napr. únava, asténia), pyrexia, pokles telesnej hmotnosti

Zriedkavé

Pády

*V kontrolovanom klinickom skúšaní s japonskými pacientmi trvajúcom 24 týždňov boli hlásené erytém v mieste aplikácie, edém v mieste aplikácie a pruritus v mieste aplikácie ako „veľmi časté“.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Keď sa vo vyššie uvedenom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom použili vyššie dávky ako 13,3 mg/24 h, nespavosť a zlyhanie srdca sa pozorovali častejšie ako pri 13,3 mg/24 h alebo placebe, čo naznačuje súvislosť účinkov s dávkou. Tieto udalosti sa však nevyskytovali častejšie pri transdermálnych náplastiach Exelon 13,3 mg/24 h ako pri placebe.

Nasledujúce nežiaduce reakcie sa pozorovali len pri kapsulách a perorálnom roztoku Exelon a nie

v klinických skúšaniach s transdermálnymi náplasťami Exelon: celková nevoľnosť, zmätenosť, zvýšené potenie (časté); vredy dvanástnika, angina pectoris (zriedkavé); gastrointestinálne krvácanie (veľmi zriedkavé); a niekoľko prípadov silného vracania sa spájalo s ruptúrami ezofágu (neznáme).

Podráždenie kože

V dvojito zaslepených kontrolovaných klinických skúšaniach boli reakcie v mieste aplikácie väčšinou slabé až stredne silné. Incidencia kožných reakcií v mieste aplikácie, ktoré mali za následok ukončenie liečby, bola ≤2,3% u pacientov liečených transdermálnymi náplasťami Exelon. Incidencia kožných reakcií v mieste aplikácie, ktoré mali za následok ukončenie liečby, bola vyššia u ázijskej populácie, so 4,9% u čínskej populácie a 8,4% u japonskej populácie.

V dvoch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich 24 týždňov sa kožné reakcie merali pri každej návšteve pomocou škály hodnotenia podráždenia kože. Keď sa podráždenie kože pozorovalo u pacientov liečených transdermálnymi náplasťami Exelon, väčšinou bolo nevýznamné alebo slabé. Ako silné sa vyhodnotilo u ≤2,2% pacientov v týchto skúšaniach a u ≤3,7% pacientov liečených transdermálnymi náplasťami Exelon v japonskom skúšaní.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Väčšina prípadov náhodného predávkovania perorálne podaného rivastigmínu nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom 24 hodín po predávkovaní.

Zaznamenala sa cholínergná toxicita so symptómami súvisiacimi s muskarínovým účinkom, ktoré sa pozorujú pri menej závažných otravách, napr. s miózou, návalmi horúčavy, poruchami trávenia vrátane bolesti brucha, nauzey, vracania a hnačky, bradykardiou, bronchospazmom a zvýšenou

sekréciou v bronchoch, hyperhidrózou, samovoľným unikaním moču a/alebo stolice, slzením, hypotenziou a nadmerným vylučovaním slín.

V závažnejších prípadoch sa môžu vyvinúť nikotínové účinky, napr. slabosť svalov, fascikulácie, záchvaty kŕčov a zastavenie dýchania, ktoré sa môže skončiť smrťou.

Po uvedení lieku na trh sa vyskytli aj prípady závratov, tremoru, bolesti hlavy, somnolencie, stavu zmätenosti, hypertenzie, halucinácií a celkovej nevoľnosti. Predávkovanie transdermálnou náplasťou Exelon následkom nesprávneho použitia/chybného dávkovania (súčasná aplikácia viacerých náplastí) bolo hlásené počas používania po uvedení na trh a zriedkavo v klinických skúšaniach.

Opatrenia

Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 3,4 hodiny a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi 9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania ihneď odstrániť všetky transdermálne náplasti Exelon a neaplikovať ďalšiu transdermálnu náplasť počas nasledujúcich

24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.

Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg atropíniumsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03

Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou.

Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej

1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE v CSF perorálne podaným rivastigmínom závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených perorálne podaným rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.

Klinické skúšania pri Alzheimerovej demencii

Účinnosť transdermálnych náplastí Exelon u pacientov s Alzheimerovou demenciou sa preukázala v základnom dvojito slepom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov

a v jeho otvorenej extenzii a v dvojito slepom klinickom skúšaní kontrolovanom komparátorom trvajúcom 48 týždňov.

Klinické skúšanie kontrolované placebom trvajúce 24 týždňov

Pacienti, ktorí sa zúčastnili na klinickom skúšaní kontrolovanom placebom, mali skóre MMSE (Mini- Mental State Examination) 10-20. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom nezávislých, pre danú oblasť špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 24 týždňov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami). Výsledky troch spôsobov hodnotenia po 24 týždňoch sú zhrnuté v tabuľke 2.

Tabuľka 2

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

transdermálne náplasti

kapsuly

 

 

9,5 mg/24 h

12 mg/deň

 

ITT-LOCF populácia

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Priemerná východisková

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

hodnota ± SD

 

 

 

Priemerná zmena po

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

24 týždňoch ± SD

 

 

 

Hodnota p oproti placebu

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Priemerné skóre SD

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

Hodnota p oproti placebu

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Priemerná východisková

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

hodnota ± SD

 

 

 

Priemerná zmena po

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

24 týždňoch ± SD

 

 

 

Hodnota p oproti placebu

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 oproti placebu

ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward)

1Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ako kovarianciou. Negatívne zmeny ADAS-Cog poukazujú na zlepšenie. Pozitívne zmeny ADCS-ADL poukazujú na zlepšenie.

2Na základe testu CMH (van Elterenovho testu) s blokovaním krajiny. Skóre ADCS-CGIC

<4 poukazujú na zlepšenie.

Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou z klinického skúšania kontrolovaného placebom trvajúceho 24 týždňov sú uvedené v tabuľke 3. Klinicky významné zlepšenie sa a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, žiadne zhoršenie ADCS-CGIC a žiadne zhoršenie ADCS-ADL.

Tabuľka 3

 

Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)

 

 

 

 

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

transdermálne náplasti

kapsuly

 

 

9,5 mg/24 h

12 mg/deň

 

ITT-LOCF populácia

N = 251

N = 256

N = 282

Zlepšenie ADAS-Cog

17,4

19,0

10,5

najmenej o 4 body bez

 

 

 

zhoršenia ADCS-CGIC a

 

 

 

ADCS-ADL

 

 

 

Hodnota p oproti placebu

0,037*

0,004*

 

*p<0,05 oproti placebu

 

 

 

Ako naznačilo kompartmentové modelovanie, pri transdermálnych náplastiach 9,5 mg/24 h sa preukázala podobná expozícia, aká sa dosiahla perorálnou dávkou 12 mg/deň.

Klinické skúšanie kontrolované účinným komparátorom trvajúce 48 týždňov

Pacienti, ktorí sa zúčastnili na klinickom skúšaní kontrolovanom účinným komparátorom, mali začiatočné východiskové skóre MMSE10-24. Klinické skúšanie bolo určené na porovnanie účinnosti transdermálnej náplasti 13,3 mg/24 h oproti transdermálnej náplasti 9,5 mg/24 h počas 48-týždňovej fázy dvojito slepej liečby u pacientov s Alzheimerovou chorobou, u ktorých sa preukázalo funkčné a kognitívne zhoršenie po 24-48 týždňoch začiatočnej fázy otvorenej liečby transdermálnymi náplasťami pri udržiavacej dávke 9,5 mg/24 h. Funkčné zhoršenie stanovil skúšajúci lekár a zhoršenie kognitívnych funkcií bolo definované ako pokles skóre MMSE ≥2 body oproti predchádzajúcej návšteve alebo pokles ≥3 body oproti východiskovej hodnote. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom

ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone) a ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living), čo je hodnotenie praktických činností, ku ktorým patrí

spravovanie financií, príprava jedla, nakupovanie, schopnosť orientovať sa v prostredí, schopnosť byť ponechaný bez dohľadu. Výsledky oboch spôsobov hodnotenia počas 48 týždňov sú zhrnuté

v tabuľke 4.

Tabuľka 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Populácia/Návšteva

 

N = 265

 

N = 271

 

 

 

10 cm2

 

 

n

Prie-

n

Prie-

DLSM

IS 95%

Hodnota

 

 

 

mer

 

mer

 

 

p

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Východis-

34,4

34,9

 

 

 

 

ková

 

 

 

 

 

 

 

 

hodnota

 

 

 

 

 

 

 

DS-

Hodnota

38,5

39,7

 

 

 

48. týždeň

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zmena

4,1

4,9

-0,8

(-2,1; 0,5)

0,227

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Východis-

27,5

25,8

 

 

 

 

ková

 

 

 

 

 

 

 

 

hodnota

 

 

 

 

 

 

 

48. týždeň

Hodnota

23,1

19,6

 

 

 

 

Zmena

-4,4

-6,2

2,2

(0,8; 3,6)

0,002*

IS – interval spoľahlivosti.

DLSM – rozdiel metódou najmenších štvorcov (difference in least square means).

LOCF – posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward).

Skóre ADAS-Cog: Negatívny rozdiel DLSM ukazuje väčšie zlepšenie pri Exelone 15 cm2 v porovnaní s Exelonom 10 cm2.

Skóre ADCS-IADL: Pozitívny rozdiel DLSM ukazuje väčšie zlepšenie pri Exelone 15 cm2 v porovnaní s Exelonom 10 cm2.

N je počet pacientov s východiskovým hodnotením (posledné hodnotenie v začiatočnej fáze otvorenej liečby) a najmenej s 1 hodnotením po východiskovom hodnotení (pre LOCF). DLSM, IS 95% a hodnota p sú založené na modeli ANCOVA (analýza kovariancie) upravenom podľa krajiny a východiskového skóre ADAS-Cog.

* p<0,05

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Exelonom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu Alzheimerovej demencie a liečbu demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri

časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia rivastigmínu z transdermálnych náplastí Exelon je pomalá. Detekovateľné plazmatické koncentrácie sa po prvej dávke pozorujú s oneskorením 0,5-1 hodiny. Cmax sa dosiahne po

10-16 hodinách. Po dosiahnutí maxima plazmatické koncentrácie pomaly klesajú počas zvyšku 24- hodinového obdobia aplikácie. Pri opakovanom podávaní (ako v rovnovážnom stave), keď sa predošlá transdermálna náplasť nahradí novou, plazmatické koncentrácie spočiatku pomaly klesajú, v priemere asi 40 minút, kým absorpcia z novej aplikovanej transdermálnej náplasti nezačne byť rýchlejšia ako eliminácia a plazmatické hladiny nezačnú znovu stúpať, aby dosiahli nové maximum približne po

8 hodinách. V rovnovážnom stave minimálne hladiny dosahujú približne 50% maximálnych hladín, na rozdiel od perorálneho podania, pri ktorom koncentrácie medzi dávkami klesnú prakticky na nulu. Hoci menej výrazne ako pri perorálnej liekovej forme, expozícia rivastigmínu (Cmax a AUC) neúmerne vzrástla s faktormi 2,6 pri zvýšení dávky zo 4,6 mg/24 h na 9,5 mg/24 h a 4,9 pri zvýšení dávky na

13,3 mg/24 h. Index fluktuácie (FI), miera pomerného rozdielu medzi maximálnou a minimálnou koncentráciou ((Cmax-Cmin)/Cavg), bol 0,58 pri transdermálnych náplastiach Exelon 4,6 mg/24 h, 0,77 pri transdermálnych náplastiach Exelon 9,5 mg/24 h a 0,72 pri transdermálnych náplastiach Exelon 13,3 mg/24 h, čím sa preukázalo oveľa menšie kolísanie medzi minimálnou a maximálnou koncentráciou ako pri perorálnej liekovej forme (FI = 3,96 (6 mg/deň) a 4,15 (12 mg/deň)).

Dávku rivastigmínu, ktorá sa uvoľní z transdermálnej náplasti počas 24 hodín (mg/24 h), nemožno priamo porovnať s množstvom (mg) rivastigmínu, ktoré obsahuje kapsula, pokiaľ ide o plazmatickú koncentráciu dosiahnutú počas 24 hodín.

Variabilita farmakokinetických parametrov rivastigmínu pri jednorazovom podaní medzi jedincami (normalizovaná na dávku/kg telesnej hmotnosti) bola 43% (Cmax) a 49% (AUC0-24h) po transdermálnom podaní oproti 74% a 103% po perorálnej liekovej forme. Variabilita medzi pacientmi v štúdii rovnovážneho stavu pri Alzheimerovej demencii bola nanajvýš 45% (Cmax) a 43% (AUC0-24h) po použití transdermálnej náplasti a 71% a 73% po podaní perorálnej liekovej formy.

U pacientov s Alzheimerovou demenciou sa pozoroval vzťah medzi expozíciou liečivu

v rovnovážnom stave (rivastigmínu a metabolitu NAP226-90) a telesnou hmotnosťou. V porovnaní s pacientom s telesnou hmotnosťou 65 kg by sa u pacienta s telesnou hmotnosťou 35 kg rovnovážne koncentrácie rivastigmínu približne zdvojnásobili, zatiaľ čo u pacienta s telesnou hmotnosťou 100 kg

by koncentrácie boli približne polovičné. Vzhľadom na účinok telesnej hmotnosti na expozíciu liečivu sa má počas titrácie nahor venovať osobitná pozornosť pacientom s veľmi nízkou telesnou hmotnosťou (pozri časť 4.4).

Expozícia (AUC) rivastigmínu (a metabolitu NAP266-90) bola najvyššia, keď sa transdermálna náplasť aplikovala v hornej časti chrbta, na hrudník alebo hornú časť ramena, a približne o 20-30% nižšia pri aplikácii na brucho alebo stehno.

V plazme pacientov s Alzheimerovou chorobou nedochádzalo k významnej akumulácii rivastigmínu alebo metabolitu NAP226-90, okrem toho, že plazmatické hladiny boli vyššie na druhý deň liečby transdermálnymi náplasťami ako v prvý deň.

Distribúcia

Rivastigmín sa slabo viaže na bielkoviny plazmy (približne 40%). Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformácia

Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje so zdanlivým polčasom eliminácie v plazme približne 3,4 hodiny po odstránení transdermálnej náplasti. Eliminácia bola obmedzená rýchlosťou absorpcie (premenlivá kinetika), čo vysvetľuje dlhší t½ po použití transdermálnej náplasti (3,4 h)

v porovnaní s perorálnym alebo intravenóznym podaním (1,4 až 1,7 h). Metabolizmus prebieha primárne ako hydrolýza sprostredkovaná cholínesterázou na metabolit NAP226-90. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%).

Na základe štúdií in vitro sa neočakáva farmakokinetická interakcia s liekmi, ktoré sa metabolizujú nasledujúcimi izoenzýmami cytochrómov: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 alebo CYP2B6. Na základe zistení v sledovaniach na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/h po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/h po dávke 2,7 mg podanej intravenózne, čo je v súlade s nelineárnou, nadproporčnou farmakokinetikou rivastigmínu spôsobenou saturovaním jeho eliminácie.

Pomer AUCmetabolitu a pôvodnej látky bol asi 0,7 po podaní transdermálnej náplasti oproti 3,5 po perorálnom podaní, čo naznačuje, že po dermálnom podaní je metabolizácia oveľa slabšia v porovnaní s perorálnym podaním. Po aplikácii transdermálnej náplasti sa tvorí menej NAP226-90, pravdepodobne preto, že na rozdiel od perorálneho podania nedochádza k presystémovej metabolizácii (pri prvom prechode pečeňou).

Eliminácia

Stopové množstvá nezmeneného rivastigmínu sa nachádzajú v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie po použití transdermálnej náplasti. Po perorálnom podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (>90%) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou.

Analýza farmakokinetiky populácie ukázala, že používanie nikotínu zvyšuje klírens perorálne podaného rivastigmínu o 23% u pacientov s Alzheimerovou chorobou (n=75 fajčiari a 549 nefajčiari) po dávkach rivastigmínu v perorálnych kapsulách do 12 mg/deň.

Starší ľudia

Vek nemá vplyv na expozíciu rivastigmínu u pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených transdermálnymi náplasťami Exelon.

Porucha funkcie pečene

Nevykonalo sa klinické skúšanie s transdermálnymi náplasťami Exelon u osôb s poruchou funkcie pečene. Po perorálnom podaní bola Cmax rivastigmínu približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.

Priemerný klírens rivastigmínu po perorálnom podaní jednorazovej dávky 3 mg alebo 6 mg bol približne o 46-63% nižší u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (n=10, skóre 5-12 podľa Childa-Pugha, preukázané biopsiou) ako u zdravých osôb (n=10).

Porucha funkcie obličiek

Nevykonalo sa klinické skúšanie s transdermálnymi náplasťami Exelon u osôb s poruchou funkcie obličiek. Podľa analýzy u tejto populácie nemal klírens kreatinínu jednoznačný účinok na rovnovážne koncentrácie rivastigmínu alebo jeho metabolitu. U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom perorálnom a topickom podávaní myšiam, potkanom, králikom, psom a miniatúrnym prasiatkam sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita pre cieľové orgány. Perorálne a topické podávanie v skúšaniach na zvieratách bolo obmedzené pre citlivosť použitých zvieracích modelov.

Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej batérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je predpokladaná klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny. Hlavný metabolit NAP226-90 tiež nevykazoval genotoxický potenciál.

Karcinogenita sa nedokázala v štúdiách na myšiach pri perorálnom a topickom podávaní a v štúdii na potkanoch pri perorálnom podávaní najvyššej znášanej dávky. Expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola približne rovnaká, ako je expozícia u ľudí pri najvyšších dávkach kapsúl

a transdermálnych náplastí s rivastigmínom.

U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Sledovania s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom nepreukázali teratogénny potenciál rivastigmínu.

V štúdiách so samcami a samicami potkana sa pri perorálnom podávaní rivastigmínu nepozorovali nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u generácie rodičov, ani u potomstva rodičov. Osobitné sledovania dermálneho podávania u gravidných zvierat sa nevykonali.

Transdermálne náplasti s rivastigmínom neboli fototoxické a nepovažovali sa za senzibilizátor. V niektorých ďalších štúdiách dermálnej toxicity sa pozoroval slabý dráždivý účinok na kožu

laboratórnych zvierat, vrátane kontrolných zvierat. Môže to naznačovať možnosť vyvolania slabého erytému transdermálnymi náplasťami Exelon u pacientov.

V štúdii na králikoch sa zistil potenciál rivastigmínu vyvolávať slabé podráždenie očí/slizníc. Preto sa pacient/opatrovateľ má vyhnúť kontaktu s očami po manipulácii s náplasťou (pozri časť 4.4).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Krycia vrstva:

-lakovaný polyetyléntereftalátový film. Matrix lieku:

-alfa-tokoferol,

-kopolymér butylmetakrylátu a metylmetakrylátu,

-akrylátový kopolymér.

Adhezívny matrix:

-alfa-tokoferol,

-silikónový olej,

-dimetikón.

Vrstva uvoľňujúca liečivo:

- polyesterový film pokrytý fluórovaným polymérom.

6.2 Inkompatibility

Aby sa predišlo nepriaznivému ovplyvneniu adhezívnych vlastností transdermálnej náplasti, na koži v mieste, na ktoré sa bude aplikovať liek, sa nemá použiť krém, telové mlieko alebo zásyp.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Uchovávajte transdermálnu náplasť vo vrecku až do použitia.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Každé vrecko zabezpečené pred deťmi je vyrobené z viacvrstvového materiálu zloženého z papiera/polyesteru/hliníka/polyakrylonitrilu. Jedno vrecko obsahuje jednu transdermálnu náplasť.

Dostupné balenia obsahujú 7, 30 alebo 42 vreciek a spoločné balenia obsahujú 60, 84 alebo 90 vreciek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Použité transdermálne náplasti sa majú zložiť napoly adhezívnou stranou dovnútra, vložiť do pôvodného vrecka a zahodiť bezpečne a mimo dosahu a dohľadu detí. Všetky použité alebo nepoužité transdermálne náplasti sa majú zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami alebo vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/98/066/019-022

EU/1/98/066/031-032

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. máj 1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. máj 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1.NÁZOV LIEKU

Exelon 9,5 mg/24 h transdermálna náplasť

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá transdermálna náplasť uvoľní 9,5 mg rivastigmínu za 24 hodín. Každá transdermálna náplasť veľkosti 10 cm2 obsahuje 18 mg rivastigmínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Transdermálna náplasť

Každá transdermálna náplasť je tenká náplasť matrixového typu tvorená tromi vrstvami. Vonkajšia strana krycej vrstvy je béžová, s označením „Exelon“, „9.5 mg/24 h“ a „BHDI“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej demencie. Diagnóza sa má stanoviť v súlade s platnými smernicami. Podobne ako akákoľvek liečba začínajúca u pacientov s demenciou, liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude liečbu pravidelne podávať a sledovať.

Dávkovanie

Transdermálne

Rýchlosť uvoľňovania

náplasti

rivastigmínu in vivo za 24 h

Exelon 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 h

13,3 mg

Začiatočná dávka

Liečba sa začína 4,6 mg/24 h.

Udržiavacia dávka

Po najmenej štyroch týždňoch liečby a ak sa podľa názoru ošetrujúceho lekára dobre znáša, dávka 4,6 mg/24 h sa má zvýšiť na 9,5 mg/24 h, čo je odporúčaná účinná denná dávka, s ktorou sa má pokračovať tak dlho, pokiaľ sa u pacienta prejavuje jej terapeutický prínos.

Zvyšovanie dávky

9,5 mg/24 h je odporúčaná denná účinná dávka, s ktorou sa má pokračovať tak dlho, pokiaľ sa u pacienta prejavuje jej terapeutický prínos. Ak sa dobre znáša a až po najmenej šiestich mesiacoch liečby dávkou 9,5 mg/24 h môže ošetrujúci lekár zvážiť zvýšenie dávky na 13,3 mg/24 h u pacientov, u ktorých sa preukázalo významné zhoršenie kognitívnych funkcií (napr. pokles MMSE) a/alebo funkčné zhoršenie (podľa hodnotenia lekára) počas používania odporúčanej dennej účinnej dávky

9,5 mg/24 h (pozri časť 5.1).

Klinický prínos rivastigmínu sa má pravidelne prehodnocovať. Má sa tiež zvážiť ukončenie liečby, keď pri optimálnej dávke už nie sú prítomné dôkazy terapeutického účinku.

Liečba sa má dočasne prerušiť, keď sa pozorujú gastrointestinálne nežiaduce reakcie, až kým tieto nežiaduce reakcie nezmiznú. Liečba transdermálnymi náplasťami sa môže opäť začať rovnakou dávkou, pokiaľ sa liečba neprerušila na viac ako tri dni. Inak sa liečba má znovu začať 4,6 mg/24 h.

Prechod z kapsúl alebo perorálneho roztoku na transdermálne náplasti

Vzhľadom na porovnateľnú expozíciu pri perorálne a transdermálne podávanom rivastigmíne (pozri časť 5.2) možno pacientov liečených kapsulami alebo perorálnym roztokom Exelon previesť na transdermálne náplasti Exelon nasledovne:

Pacienta, ktorý perorálne dostáva dávku rivastigmínu 3 mg/deň, možno previesť na transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h.

Pacienta, ktorý perorálne dostáva dávku rivastigmínu 6 mg/deň, možno previesť na transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h.

Pacienta, ktorý trvale perorálne dostáva dobre znášanú dávku rivastigmínu 9 mg/deň, možno previesť na transdermálne náplasti 9,5 mg/24 h. Ak sa perorálna dávka rivastigmínu 9 mg/deň nepodávala trvale a nie je dobre znášaná, odporúča sa prejsť na transdermálne náplasti

4,6 mg/24 h.

Pacienta, ktorý perorálne dostáva dávku rivastigmínu 12 mg/deň, možno previesť na transdermálne náplasti 9,5 mg/24 h.

Po prechode na transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h, pokiaľ sú dobre znášané po najmenej štyroch týždňoch liečby, sa dávka 4,6 mg/24 h má zvýšiť na 9,5 mg/24 h, čo je odporúčaná účinná dávka.

Odporúča sa použiť prvú transdermálnu náplasť na nasledujúci deň po poslednom perorálnom podaní.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia: Použitie Exelonu sa netýka pediatrickej populácie v liečbe Alzheimerovej demencie.

Pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg: U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa má postupovať zvlášť opatrne pri titrovaní nad odporúčanou účinnou dávkou 9,5 mg/24 h (pozri časť 4.4). Môže sa u nich vyskytnúť viac nežiaducich reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie.

Porucha funkcie pečene: Vzhľadom na zvýšenú expozíciu pri ľahkej až stredne ťažkej poruche funkcie pečene, ako sa pozorovalo pri perorálnej liekovej forme, sa majú dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti. U pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií závislých od dávky. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali. Pri titrovaní dávky u týchto pacientov sa má postupovať zvlášť opatrne (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek: Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Transdermálne náplasti sa majú aplikovať raz denne na čistú, suchú, neochlpenú, neporušenú zdravú kožu v hornej alebo dolnej časti chrbta, hornej časti ramena alebo hrudníka, v mieste, kde nedochádza k treniu o priliehavý odev. Neodporúča sa aplikovať transdermálnu náplasť na stehno alebo brucho pre zníženú biologickú dostupnosť rivastigmínu, ktorá sa pozorovala po aplikovaní transdermálnej náplasti na tieto časti tela.

Transdermálna náplasť sa nemá aplikovať na červenú, podráždenú alebo poranenú kožu. Je potrebné vyhnúť sa opakovanej aplikácii na to isté miesto na koži počas 14 dní, aby sa minimalizovalo prípadné riziko podráždenia kože.

Pacienti a opatrovatelia majú byť poučení o dôležitých pokynoch na použitie:

Náplasť z predošlého dňa sa každý deň musí odstrániť pred nalepením novej náplasti (pozri časť

4.9).

Náplasť sa má vymeniť za novú po 24 hodinách. Nalepená má byť vždy len jedna náplasť (pozri časť 4.9).

Náplasť sa má pevne pritláčať dlaňou najmenej 30 sekúnd, až kým jej okraje dobre priľnú.

Ak náplasť odpadne, má sa nalepiť nová náplasť na zvyšok dňa, potom sa má vymeniť vo zvyčajnom čase na ďalší deň.

Náplasť možno používať v bežných situáciách vrátane kúpeľa a v horúcom počasí.

Náplasť nemá byť dlhodobo vystavená akýmkoľvek zdrojom vonkajšieho tepla (napr. silnému slnečnému svetlu, saunám, soláriu).

Náplasť sa nemá rozstrihať na kusy.

4.3 Kontraindikácie

Použitie tohto lieku je kontraindikované u pacientov so známou precitlivenosťou na liečivo rivastigmín, na iné karbamátové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Reakcie v mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu v anamnéze (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach, najmä pri zmenách dávky. Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opäť začať 4,6 mg/24 h.

Nesprávne použitie lieku a chyby pri podávaní spôsobujúce predávkovanie

Nesprávne použitie lieku a chyby pri podávaní transdermálnej náplasti Exelon mali za následok závažné nežiaduce reakcie; niektoré prípady si vyžiadali hospitalizáciu a zriedka viedli k úmrtiu (pozri časť 4.9). Vo väčšine prípadov nesprávneho použitia lieku a chýb pri podávaní sa neodstránila stará transdermálna náplasť, keď sa nalepila nová náplasť, a súčasne sa použili viaceré náplasti. Pacienti

a ich opatrovatelia musia byť poučení o dôležitých pokynoch na použitie transdermálnej náplasti Exelon (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálne poruchy

Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea, vracanie a hnačka, súvisia s dávkou a môžu sa vyskytnúť na začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky (pozri časť 4.8). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. Stav pacientov s príznakmi a prejavmi dehydratácie vyvolanej dlhotrvajúcim vracaním alebo hnačkou možno upraviť intravenózne podanými tekutinami a znížením dávky alebo vysadením lieku, ak sa okamžite rozpozná a lieči. Dehydratácia môže mať závažné následky.

Pokles telesnej hmotnosti

U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť počas používania inhibítorov cholínesterázy vrátane rivastigmínu. Počas liečby transdermálnymi náplasťami Exelon sa má sledovať hmotnosť pacienta.

Bradykardia

Rivastigmín môže vyvolať bradykardiu, ktorá predstavuje rizikový faktor pre výskyt torsade de pointes, predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi. U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku torsade de pointes sa odporúča opatrnosť; napr. u pacientov s nekompenzovaným zlyhávaním srdca, nedávnym infarktom myokardu, bradyarytmiami, predispozíciou na hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu, alebo súbežným používaním liekov, o ktorých je známe, že vyvolávajú predĺženie

QT a/alebo torsade de pointes (pozri časti 4.5 a 4.8).

Ďalšie nežiaduce reakcie

Pri predpisovaní transdermálnych náplastí Exelon je potrebná opatrnosť:

u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozri časť 4.8);

u pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam, pretože rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny (pozri časť 4.8);

u pacientov s predispozíciou k retencii moču a záchvatom kŕčov, pretože cholínomimetiká môžu vyvolať alebo exacerbovať tieto ochorenia;

u pacientov, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.

Kožné reakcie v mieste aplikácie

V mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom sa môžu vyskytnúť kožné reakcie, ktorých intenzita je zvyčajne slabá až stredne silná. Pacientov a opatrovateľov je potrebné patrične poučiť.

Tieto reakcie samé osebe nepoukazujú na senzibilizáciu. Avšak použitie náplasti s rivastigmínom môže mať za následok alergickú kontaktnú dermatitídu.

Podozrenie na alergickú kontaktnú dermatitídu má vzbudiť, ak sa reakcie v mieste aplikácie rozšíria mimo plochy pod náplasťou, ak sa preukáže intenzívnejšia miestna reakcia (napr. zväčšujúci sa erytém, edém, papuly, vezikuly) a ak sa príznaky významne nezmiernia do 48 hodín od odstránenia náplasti. V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie v mieste aplikácie poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu vyvolanú náplasťou s rivastigmínom a ktorí naďalej potrebujú liečbu rivastigmínom, majú prejsť na perorálne podávaný rivastigmín až po negatívnom testovaní na alergiu a pod dôsledným dohľadom lekára. Je možné, že niektorí pacienti senzibilizovaní proti rivastigmínu použitím náplasti

s rivastigmínom nebudú môcť používať rivastigmín v žiadnej liekovej forme.

Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia o pacientoch s alergickou dermatitídou (diseminovanou) pri podávaní rivastigmínu bez ohľadu na cestu podania (perorálne, transdermálne). V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Ďalšie upozornenia a opatrenia

Rivastigmín môže exacerbovať alebo vyvolať extrapyramídové príznaky.

Po manipulácii s transdermálnymi náplasťami Exelon je potrebné vyhnúť sa kontaktu s očami (pozri časť 5.3). Po odstránení náplasti sa ruky majú umyť mydlom a vodou. Pri kontakte s očami alebo pri sčervenení očí po manipulácii s náplasťou si oči okamžite vypláchnite veľkým množstvom vody a ak príznaky neustúpia, poraďte sa s lekárom.

Osobitné skupiny pacientov

U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie (pozri časť 4.2). Opatrne titrujte a sledujte týchto pacientov pre nežiaduce reakcie (napr. silnú nauzeu alebo vracanie) a zvážte zníženie udržiavacej dávky na transdermálnu náplasť 4,6 mg/24 h, ak vzniknú takéto nežiaduce reakcie.

Porucha funkcie pečene: U pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií. Dôsledne sa musia dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali. Pri titrovaní dávky u týchto pacientov sa musí postupovať zvlášť opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne osobitné interakčné štúdie s transdermálnymi náplasťami Exelon.

Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno uvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.

Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky a možné aditívne účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami. Rivastigmín môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov

(napr. oxybutinínu, tolterodínu).

Aditívne účinky vedúce k bradykardii (ktorá môže mať za následok synkopu) boli hlásené pri kombinovanom použití rôznych betablokátorov (vrátane atenololu) a rivastigmínu. Predpokladá sa, že kardiovaskulárne betablokátory sa spájajú s najväčším rizikom, ale zaznamenali sa aj hlásenia

o pacientoch, ktorí používali iné betablokátory. Preto je potrebné postupovať opatrne, keď sa rivastigmín kombinuje s betablokátormi a tiež s inými látkami, ktoré vyvolávajú bradykardiu (napr. antiarytmikami triedy III, blokátormi kalciových kanálov, srdcovými glykozidmi, pilokarpínom).

Keďže bradykardia predstavuje rizikový faktor výskytu torsades de pointes, kombináciu rivastigmínu s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, ako sú antipsychotiká, napr. niektoré fenotiazíny (chlórpromazín, levomepromazín), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, metadón, pentamidín a moxifloxacín, je potrebné starostlivo pozorovať a môže byť tiež potrebné klinické sledovanie (EKG).

V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi perorálne podaným rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Perorálne podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a perorálnom podaní rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.

Súčasné podávanie rivastigmínu s bežne predpisovanými liekmi, napr. antacidami, antiemetikami, antidiabetikami, centrálne účinkujúcimi antihypertenzívami, blokátormi kalciových kanálov, látkami s inotropným účinkom, liekmi na liečbu angina pectoris, nesteroidnými protizápalovými liekmi, estrogénmi, analgetikami, benzodiazepínmi a antihistaminikami, sa nespájalo so zmenou kinetiky rivastigmínu alebo zvýšeným rizikom klinicky významných nepriaznivých účinkov.

Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U gravidných zvierat rivastigmín a/alebo jeho metabolity prestupovali cez placentu. Nie je známe, či k tomu dochádza u ľudí. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rivastigmínu. V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nemajú dojčiť.

Fertilita

Nepozorovali sa nežiaduce účinky rivastigmínu na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u potkanov (pozri časť 5.3). Účinky rivastigmínu na fertilitu ľudí nie sú známe.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať synkopu alebo delírium. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Kožné reakcie v mieste aplikácie (obvykle ľahký až stredne ťažký erytém v mieste aplikácie) sú najčastejšie nežiaduce reakcie pozorované pri použití transdermálnej náplasti Exelon. Najčastejšie nežiaduce reakcie sú gastrointestinálnej povahy, vrátane nauzey a vracania.

Nežiaduce reakcie v tabuľke 1 sú zatriedené podľa orgánových sytémov MedDRA a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané u 1 670 pacientov s Alzheimerovou demenciou v randomizovaných, dvojito slepých klinických skúšaniach kontrolovaných účinným liekom a placebom, ktorí boli liečení transdermálnymi náplasťami Exelon počas 24-48 týždňov a z údajov po uvedení lieku na trh.

Tabuľka 1

Infekcie a nákazy

 

Časté

Infekcie močových ciest

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté

Anorexia, znížená chuť do jedenia

Menej časté

Dehydratácia

Psychické poruchy

 

Časté

Úzkosť, depresia, delírium, agitovanosť

Menej časté

Agresivita

Neznáme

Halucinácie, nepokoj, nočné mory

Poruchy nervového systému

Časté

Bolesť hlavy, synkopa, závraty

Menej časté

Psychomotorická hyperaktivita

Veľmi zriedkavé

Extrapyramídové príznaky

Neznáme

Zhoršenie Parkinsonovej choroby, záchvaty kŕčov, tremor,

 

somnolencia

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté

Bradykardia

Neznáme

Átrioventrikulárna blokáda, fibrilácia predsiení, tachykardia, syndróm

 

chorého sínusového uzla

Poruchy ciev

 

Neznáme

Hypertenzia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté

Nauzea, vracanie, hnačka, dyspepsia, bolesť brucha

Menej časté

Vredy žalúdka

Neznáme

Pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Neznáme

Hepatitída, zvýšenie hodnôt funkcie pečene

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté

Exantém

Neznáme

Pruritus, erytém, urtikária, pľuzgiere, alergická dermatitída

 

(diseminovaná)

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté

Inkontinencia moču

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté

Kožné reakcie v mieste aplikácie (napr. erytém v mieste aplikácie*,

 

pruritus v mieste aplikácie*, edém v mieste aplikácie*, dermatitída v

 

mieste aplikácie, podráždenie v mieste aplikácie), astenické stavy

 

(napr. únava, asténia), pyrexia, pokles telesnej hmotnosti

Zriedkavé

Pády

*V kontrolovanom klinickom skúšaní s japonskými pacientmi trvajúcom 24 týždňov boli hlásené erytém v mieste aplikácie, edém v mieste aplikácie a pruritus v mieste aplikácie ako „veľmi časté“.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Keď sa vo vyššie uvedenom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom použili vyššie dávky ako 13,3 mg/24 h, nespavosť a zlyhanie srdca sa pozorovali častejšie ako pri 13,3 mg/24 h alebo placebe, čo naznačuje súvislosť účinkov s dávkou. Tieto udalosti sa však nevyskytovali častejšie pri transdermálnych náplastiach Exelon 13,3 mg/24 h ako pri placebe.

Nasledujúce nežiaduce reakcie sa pozorovali len pri kapsulách a perorálnom roztoku Exelon a nie

v klinických skúšaniach s transdermálnymi náplasťami Exelon: celková nevoľnosť, zmätenosť, zvýšené potenie (časté); vredy dvanástnika, angina pectoris (zriedkavé); gastrointestinálne krvácanie (veľmi zriedkavé); a niekoľko prípadov silného vracania sa spájalo s ruptúrami ezofágu (neznáme).

Podráždenie kože

V dvojito zaslepených kontrolovaných klinických skúšaniach boli reakcie v mieste aplikácie väčšinou slabé až stredne silné. Incidencia kožných reakcií v mieste aplikácie, ktoré mali za následok ukončenie liečby, bola ≤2,3% u pacientov liečených transdermálnymi náplasťami Exelon. Incidencia kožných reakcií v mieste aplikácie, ktoré mali za následok ukončenie liečby, bola vyššia u ázijskej populácie, so 4,9% u čínskej populácie a 8,4% u japonskej populácie.

V dvoch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich 24 týždňov sa kožné reakcie merali pri každej návšteve pomocou škály hodnotenia podráždenia kože. Keď sa podráždenie kože pozorovalo u pacientov liečených transdermálnymi náplasťami Exelon, väčšinou bolo nevýznamné alebo slabé. Ako silné sa vyhodnotilo u ≤2,2% pacientov v týchto skúšaniach a u ≤3,7% pacientov liečených transdermálnymi náplasťami Exelon v japonskom skúšaní.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Väčšina prípadov náhodného predávkovania perorálne podaného rivastigmínu nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom 24 hodín po predávkovaní.

Zaznamenala sa cholínergná toxicita so symptómami súvisiacimi s muskarínovým účinkom, ktoré sa pozorujú pri menej závažných otravách, napr. s miózou, návalmi horúčavy, poruchami trávenia vrátane bolesti brucha, nauzey, vracania a hnačky, bradykardiou, bronchospazmom a zvýšenou sekréciou v bronchoch, hyperhidrózou, samovoľným unikaním moču a/alebo stolice, slzením, hypotenziou a nadmerným vylučovaním slín.

V závažnejších prípadoch sa môžu vyvinúť nikotínové účinky, napr. slabosť svalov, fascikulácie, záchvaty kŕčov a zastavenie dýchania, ktoré sa môže skončiť smrťou.

Po uvedení lieku na trh sa vyskytli aj prípady závratov, tremoru, bolesti hlavy, somnolencie, stavu zmätenosti, hypertenzie, halucinácií a celkovej nevoľnosti. Predávkovanie transdermálnou náplasťou Exelon následkom nesprávneho použitia/chybného dávkovania (súčasná aplikácia viacerých náplastí) bolo hlásené počas používania po uvedení na trh a zriedkavo v klinických skúšaniach.

Opatrenia

Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 3,4 hodiny a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi 9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania ihneď odstrániť všetky transdermálne náplasti Exelon a neaplikovať ďalšiu transdermálnu náplasť počas nasledujúcich

24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.

Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg atropíniumsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03

Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou.

Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej

1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE v CSF perorálne podaným rivastigmínom závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených perorálne podaným rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.

Klinické skúšania pri Alzheimerovej demencii

Účinnosť transdermálnych náplastí Exelon u pacientov s Alzheimerovou demenciou sa preukázala v základnom dvojito slepom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov

a v jeho otvorenej extenzii a v dvojito slepom klinickom skúšaní kontrolovanom komparátorom trvajúcom 48 týždňov.

Klinické skúšanie kontrolované placebom trvajúce 24 týždňov

Pacienti, ktorí sa zúčastnili na klinickom skúšaní kontrolovanom placebom, mali skóre MMSE (Mini- Mental State Examination) 10-20. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom nezávislých, pre danú oblasť špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 24 týždňov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami). Výsledky troch spôsobov hodnotenia po 24 týždňoch sú zhrnuté v tabuľke 2.

Tabuľka 2

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

transdermálne náplasti

kapsuly

 

 

9,5 mg/24 h

12 mg/deň

 

ITT-LOCF populácia

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Priemerná východisková

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

hodnota ± SD

 

 

 

Priemerná zmena po

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

24 týždňoch ± SD

 

 

 

Hodnota p oproti placebu

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Priemerné skóre SD

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

Hodnota p oproti placebu

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Priemerná východisková

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

hodnota ± SD

 

 

 

Priemerná zmena po

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

24 týždňoch ± SD

 

 

 

Hodnota p oproti placebu

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 oproti placebu

ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward)

1Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ako kovarianciou. Negatívne zmeny ADAS-Cog poukazujú na zlepšenie. Pozitívne zmeny ADCS-ADL poukazujú na zlepšenie.

2Na základe testu CMH (van Elterenovho testu) s blokovaním krajiny. Skóre ADCS-CGIC

<4 poukazujú na zlepšenie.

Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou z klinického skúšania kontrolovaného placebom trvajúceho 24 týždňov sú uvedené v tabuľke 3. Klinicky významné zlepšenie sa a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, žiadne zhoršenie ADCS-CGIC a žiadne zhoršenie ADCS-ADL.

Tabuľka 3

 

Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)

 

 

 

 

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

transdermálne náplasti

kapsuly

 

 

9,5 mg/24 h

12 mg/deň

 

ITT-LOCF populácia

N = 251

N = 256

N = 282

Zlepšenie ADAS-Cog

17,4

19,0

10,5

najmenej o 4 body bez

 

 

 

zhoršenia ADCS-CGIC a

 

 

 

ADCS-ADL

 

 

 

Hodnota p oproti placebu

0,037*

0,004*

 

*p<0,05 oproti placebu

 

 

 

Ako naznačilo kompartmentové modelovanie, pri transdermálnych náplastiach 9,5 mg/24 h sa preukázala podobná expozícia, aká sa dosiahla perorálnou dávkou 12 mg/deň.

Klinické skúšanie kontrolované účinným komparátorom trvajúce 48 týždňov

Pacienti, ktorí sa zúčastnili na klinickom skúšaní kontrolovanom účinným komparátorom, mali začiatočné východiskové skóre MMSE10-24. Klinické skúšanie bolo určené na porovnanie účinnosti transdermálnej náplasti 13,3 mg/24 h oproti transdermálnej náplasti 9,5 mg/24 h počas 48-týždňovej fázy dvojito slepej liečby u pacientov s Alzheimerovou chorobou, u ktorých sa preukázalo funkčné a kognitívne zhoršenie po 24-48 týždňoch začiatočnej fázy otvorenej liečby transdermálnymi náplasťami pri udržiavacej dávke 9,5 mg/24 h. Funkčné zhoršenie stanovil skúšajúci lekár a zhoršenie kognitívnych funkcií bolo definované ako pokles skóre MMSE ≥2 body oproti predchádzajúcej návšteve alebo pokles ≥3 body oproti východiskovej hodnote. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone) a ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living), čo je hodnotenie praktických činností, ku ktorým patrí

spravovanie financií, príprava jedla, nakupovanie, schopnosť orientovať sa v prostredí, schopnosť byť ponechaný bez dohľadu. Výsledky oboch spôsobov hodnotenia počas 48 týždňov sú zhrnuté

v tabuľke 4

Tabuľka 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Populácia/Návšteva

 

N = 265

 

N = 271

 

 

 

10 cm2

 

 

n

Prie-

n

Prie-

DLSM

IS 95%

Hodnota

 

 

 

mer

 

mer

 

 

p

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Východis-

34,4

34,9

 

 

 

 

ková

 

 

 

 

 

 

 

 

hodnota

 

 

 

 

 

 

 

DS-

Hodnota

38,5

39,7

 

 

 

48. týždeň

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zmena

4,1

4,9

-0,8

(-2,1; 0,5)

0,227

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Východis-

27,5

25,8

 

 

 

 

ková

 

 

 

 

 

 

 

 

hodnota

 

 

 

 

 

 

 

48. týždeň

Hodnota

23,1

19,6

 

 

 

 

Zmena

-4,4

-6,2

2,2

(0,8; 3,6)

0,002*

IS – interval spoľahlivosti.

DLSM – rozdiel metódou najmenších štvorcov (difference in least square means). LOCF – posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward).

Skóre ADAS-Cog: Negatívny rozdiel DLSM ukazuje väčšie zlepšenie pri Exelone 15 cm2 v porovnaní s Exelonom 10 cm2.

Skóre ADCS-IADL: Pozitívny rozdiel DLSM ukazuje väčšie zlepšenie pri Exelone 15 cm2 v porovnaní s Exelonom 10 cm2.

N je počet pacientov s východiskovým hodnotením (posledné hodnotenie v začiatočnej fáze otvorenej liečby) a najmenej s 1 hodnotením po východiskovom hodnotení (pre LOCF). DLSM, IS 95% a hodnota p sú založené na modeli ANCOVA (analýza kovariancie) upravenom podľa krajiny a východiskového skóre ADAS-Cog.

* p<0,05

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Exelonom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu Alzheimerovej demencie a liečbu demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri

časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia rivastigmínu z transdermálnych náplastí Exelon je pomalá. Detekovateľné plazmatické koncentrácie sa po prvej dávke pozorujú s oneskorením 0,5-1 hodiny. Cmax sa dosiahne po

10-16 hodinách. Po dosiahnutí maxima plazmatické koncentrácie pomaly klesajú počas zvyšku 24- hodinového obdobia aplikácie. Pri opakovanom podávaní (ako v rovnovážnom stave), keď sa predošlá transdermálna náplasť nahradí novou, plazmatické koncentrácie spočiatku pomaly klesajú, v priemere asi 40 minút, kým absorpcia z novej aplikovanej transdermálnej náplasti nezačne byť rýchlejšia ako eliminácia a plazmatické hladiny nezačnú znovu stúpať, aby dosiahli nové maximum približne po

8 hodinách. V rovnovážnom stave minimálne hladiny dosahujú približne 50% maximálnych hladín, na rozdiel od perorálneho podania, pri ktorom koncentrácie medzi dávkami klesnú prakticky na nulu. Hoci menej výrazne ako pri perorálnej liekovej forme, expozícia rivastigmínu (Cmax a AUC) neúmerne vzrástla s faktormi 2,6 pri zvýšení dávky zo 4,6 mg/24 h na 9,5 mg/24 h a 4,9 pri zvýšení dávky na 13,3 mg/24 h. Index fluktuácie (FI), miera pomerného rozdielu medzi maximálnou a minimálnou koncentráciou ((Cmax-Cmin)/Cavg), bol 0,58 pri transdermálnych náplastiach Exelon 4,6 mg/24 h, 0,77 pri transdermálnych náplastiach Exelon 9,5 mg/24 h a 0,72 pri transdermálnych náplastiach Exelon 13,3 mg/24 h, čím sa preukázalo oveľa menšie kolísanie medzi minimálnou a maximálnou koncentráciou ako pri perorálnej liekovej forme (FI = 3,96 (6 mg/deň) a 4,15 (12 mg/deň)).

Dávku rivastigmínu, ktorá sa uvoľní z transdermálnej náplasti počas 24 hodín (mg/24 h), nemožno priamo porovnať s množstvom (mg) rivastigmínu, ktoré obsahuje kapsula, pokiaľ ide o plazmatickú koncentráciu dosiahnutú počas 24 hodín.

Variabilita farmakokinetických parametrov rivastigmínu pri jednorazovom podaní medzi jedincami (normalizovaná na dávku/kg telesnej hmotnosti) bola 43% (Cmax) a 49% (AUC0-24h) po transdermálnom podaní oproti 74% a 103% po perorálnej liekovej forme. Variabilita medzi pacientmi v štúdii rovnovážneho stavu pri Alzheimerovej demencii bola nanajvýš 45% (Cmax) a 43% (AUC0-24h) po použití transdermálnej náplasti a 71% a 73% po podaní perorálnej liekovej formy.

U pacientov s Alzheimerovou demenciou sa pozoroval vzťah medzi expozíciou liečivu

v rovnovážnom stave (rivastigmínu a metabolitu NAP226-90) a telesnou hmotnosťou. V porovnaní s pacientom s telesnou hmotnosťou 65 kg by sa u pacienta s telesnou hmotnosťou 35 kg rovnovážne koncentrácie rivastigmínu približne zdvojnásobili, zatiaľ čo u pacienta s telesnou hmotnosťou 100 kg

by koncentrácie boli približne polovičné. Vzhľadom na účinok telesnej hmotnosti na expozíciu liečivu sa má počas titrácie nahor venovať osobitná pozornosť pacientom s veľmi nízkou telesnou hmotnosťou (pozri časť 4.4).

Expozícia (AUC) rivastigmínu (a metabolitu NAP266-90) bola najvyššia, keď sa transdermálna náplasť aplikovala v hornej časti chrbta, na hrudník alebo hornú časť ramena, a približne o 20-30% nižšia pri aplikácii na brucho alebo stehno.

V plazme pacientov s Alzheimerovou chorobou nedochádzalo k významnej akumulácii rivastigmínu alebo metabolitu NAP226-90, okrem toho, že plazmatické hladiny boli vyššie na druhý deň liečby transdermálnymi náplasťami ako v prvý deň.

Distribúcia

Rivastigmín sa slabo viaže na bielkoviny plazmy (približne 40%). Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformácia

Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje so zdanlivým polčasom eliminácie v plazme približne 3,4 hodiny po odstránení transdermálnej náplasti. Eliminácia bola obmedzená rýchlosťou absorpcie (premenlivá kinetika), čo vysvetľuje dlhší t½ po použití transdermálnej náplasti (3,4 h)

v porovnaní s perorálnym alebo intravenóznym podaním (1,4 až 1,7 h). Metabolizmus prebieha primárne ako hydrolýza sprostredkovaná cholínesterázou na metabolit NAP226-90. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%).

Na základe štúdií in vitro sa neočakáva farmakokinetická interakcia s liekmi, ktoré sa metabolizujú nasledujúcimi izoenzýmami cytochrómov: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 alebo CYP2B6. Na základe zistení v sledovaniach na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/h po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/h po dávke 2,7 mg podanej intravenózne, čo je v súlade s nelineárnou, nadproporčnou farmakokinetikou rivastigmínu spôsobenou saturovaním jeho eliminácie.

Pomer AUCmetabolitu a pôvodnej látky bol asi 0,7 po podaní transdermálnej náplasti oproti 3,5 po perorálnom podaní, čo naznačuje, že po dermálnom podaní je metabolizácia oveľa slabšia v porovnaní s perorálnym podaním. Po aplikácii transdermálnej náplasti sa tvorí menej NAP226-90, pravdepodobne preto, že na rozdiel od perorálneho podania nedochádza k presystémovej metabolizácii (pri prvom prechode pečeňou).

Eliminácia

Stopové množstvá nezmeneného rivastigmínu sa nachádzajú v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie po použití transdermálnej náplasti. Po perorálnom podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (>90%) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou.

Analýza farmakokinetiky populácie ukázala, že používanie nikotínu zvyšuje klírens perorálne podaného rivastigmínu o 23% u pacientov s Alzheimerovou chorobou (n=75 fajčiari a 549 nefajčiari) po dávkach rivastigmínu v perorálnych kapsulách do 12 mg/deň.

Starší ľudia

Vek nemá vplyv na expozíciu rivastigmínu u pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených transdermálnymi náplasťami Exelon.

Porucha funkcie pečene

Nevykonalo sa klinické skúšanie s transdermálnymi náplasťami Exelon u osôb s poruchou funkcie pečene. Po perorálnom podaní bola Cmax rivastigmínu približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.

Priemerný klírens rivastigmínu po perorálnom podaní jednorazovej dávky 3 mg alebo 6 mg bol približne o 46-63% nižší u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (n=10, skóre 5-12 podľa Childa-Pugha, preukázané biopsiou) ako u zdravých osôb (n=10).

Porucha funkcie obličiek

Nevykonalo sa klinické skúšanie s transdermálnymi náplasťami Exelon u osôb s poruchou funkcie obličiek. Podľa analýzy u tejto populácie nemal klírens kreatinínu jednoznačný účinok na rovnovážne koncentrácie rivastigmínu alebo jeho metabolitu. U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom perorálnom a topickom podávaní myšiam, potkanom, králikom, psom a miniatúrnym prasiatkam sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita pre cieľové orgány. Perorálne a topické podávanie v skúšaniach na zvieratách bolo obmedzené pre citlivosť použitých zvieracích modelov.

Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej batérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je predpokladaná klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny. Hlavný metabolit NAP226-90 tiež nevykazoval genotoxický potenciál.

Karcinogenita sa nedokázala v štúdiách na myšiach pri perorálnom a topickom podávaní a v štúdii na potkanoch pri perorálnom podávaní najvyššej znášanej dávky. Expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola približne rovnaká, ako je expozícia u ľudí pri najvyšších dávkach kapsúl

a transdermálnych náplastí s rivastigmínom.

U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Sledovania s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom nepreukázali teratogénny potenciál rivastigmínu.

V štúdiách so samcami a samicami potkana sa pri perorálnom podávaní rivastigmínu nepozorovali nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u generácie rodičov, ani u potomstva rodičov. Osobitné sledovania dermálneho podávania u gravidných zvierat sa nevykonali.

Transdermálne náplasti s rivastigmínom neboli fototoxické a nepovažovali sa za senzibilizátor.

V niektorých ďalších štúdiách dermálnej toxicity sa pozoroval slabý dráždivý účinok na kožu laboratórnych zvierat, vrátane kontrolných zvierat. Môže to naznačovať možnosť vyvolania slabého erytému transdermálnymi náplasťami Exelon u pacientov.

V štúdii na králikoch sa zistil potenciál rivastigmínu vyvolávať slabé podráždenie očí/slizníc. Preto sa pacient/opatrovateľ má vyhnúť kontaktu s očami po manipulácii s náplasťou (pozri časť 4.4).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Krycia vrstva:

-lakovaný polyetyléntereftalátový film. Matrix lieku:

-alfa-tokoferol,

-kopolymér butylmetakrylátu a metylmetakrylátu,

-akrylátový kopolymér.

Adhezívny matrix:

-alfa-tokoferol,

-silikónový olej,

-dimetikón.

Vrstva uvoľňujúca liečivo:

- polyesterový film pokrytý fluórovaným polymérom.

6.2 Inkompatibility

Aby sa predišlo nepriaznivému ovplyvneniu adhezívnych vlastností transdermálnej náplasti, na koži v mieste, na ktoré sa bude aplikovať liek, sa nemá použiť krém, telové mlieko alebo zásyp.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Uchovávajte transdermálnu náplasť vo vrecku až do použitia.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Každé vrecko zabezpečené pred deťmi je vyrobené z viacvrstvového materiálu zloženého

z papiera/polyesteru/hliníka/polyakrylonitrilu. Jedno vrecko obsahuje jednu transdermálnu náplasť.

Dostupné balenia obsahujú 7, 30 alebo 42 vreciek a spoločné balenia obsahujú 60, 84 alebo 90 vreciek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Použité transdermálne náplasti sa majú zložiť napoly adhezívnou stranou dovnútra, vložiť do pôvodného vrecka a zahodiť bezpečne a mimo dosahu a dohľadu detí. Všetky použité alebo nepoužité transdermálne náplasti sa majú zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami alebo vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/98/066/023-026

EU/1/98/066/033-034

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. máj 1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. máj 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Exelon 13,3 mg/24 h transdermálna náplasť

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá transdermálna náplasť uvoľní 13,3 mg rivastigmínu za 24 hodín. Každá transdermálna náplasť veľkosti 15 cm2 obsahuje 27 mg rivastigmínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Transdermálna náplasť

Každá transdermálna náplasť je tenká náplasť matrixového typu tvorená tromi vrstvami. Vonkajšia strana krycej vrstvy je béžová, s označením „Exelon“, „13.3 mg/24 h“ a „CNFU“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej demencie. Diagnóza sa má stanoviť v súlade s platnými smernicami. Podobne ako akákoľvek liečba začínajúca u pacientov s demenciou, liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude liečbu pravidelne podávať a sledovať.

Dávkovanie

Transdermálne

Rýchlosť uvoľňovania

náplasti

rivastigmínu in vivo za 24 h

Exelon 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 h

13,3 mg

Začiatočná dávka

Liečba sa začína 4,6 mg/24 h.

Udržiavacia dávka

Po najmenej štyroch týždňoch liečby a ak sa podľa názoru ošetrujúceho lekára dobre znáša, dávka 4,6 mg/24 h sa má zvýšiť na 9,5 mg/24 h, čo je odporúčaná účinná denná dávka, s ktorou sa má pokračovať tak dlho, pokiaľ sa u pacienta prejavuje jej terapeutický prínos.

Zvyšovanie dávky

9,5 mg/24 h je odporúčaná denná účinná dávka, s ktorou sa má pokračovať tak dlho, pokiaľ sa u pacienta prejavuje jej terapeutický prínos. Ak sa dobre znáša a až po najmenej šiestich mesiacoch liečby dávkou 9,5 mg/24 h môže ošetrujúci lekár zvážiť zvýšenie dávky na 13,3 mg/24 h u pacientov, u ktorých sa preukázalo významné zhoršenie kognitívnych funkcií (napr. pokles MMSE) a/alebo funkčné zhoršenie (podľa hodnotenia lekára) počas používania odporúčanej dennej účinnej dávky

9,5 mg/24 h (pozri časť 5.1).

Klinický prínos rivastigmínu sa má pravidelne prehodnocovať. Má sa tiež zvážiť ukončenie liečby, keď pri optimálnej dávke už nie sú prítomné dôkazy terapeutického účinku.

Liečba sa má dočasne prerušiť, keď sa pozorujú gastrointestinálne nežiaduce reakcie, až kým tieto nežiaduce reakcie nezmiznú. Liečba transdermálnymi náplasťami sa môže opäť začať rovnakou dávkou, pokiaľ sa liečba neprerušila na viac ako tri dni. Inak sa liečba má znovu začať 4,6 mg/24 h.

Prechod z kapsúl alebo perorálneho roztoku na transdermálne náplasti

Vzhľadom na porovnateľnú expozíciu pri perorálne a transdermálne podávanom rivastigmíne (pozri časť 5.2) možno pacientov liečených kapsulami alebo perorálnym roztokom Exelon previesť na transdermálne náplasti Exelon nasledovne:

Pacienta, ktorý perorálne dostáva dávku rivastigmínu 3 mg/deň, možno previesť na transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h.

Pacienta, ktorý perorálne dostáva dávku rivastigmínu 6 mg/deň, možno previesť na transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h.

Pacienta, ktorý trvale perorálne dostáva dobre znášanú dávku rivastigmínu 9 mg/deň, možno previesť na transdermálne náplasti 9,5 mg/24 h. Ak sa perorálna dávka rivastigmínu 9 mg/deň nepodávala trvale a nie je dobre znášaná, odporúča sa prejsť na transdermálne náplasti

4,6 mg/24 h.

Pacienta, ktorý perorálne dostáva dávku rivastigmínu 12 mg/deň, možno previesť na transdermálne náplasti 9,5 mg/24 h.

Po prechode na transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h, pokiaľ sú dobre znášané po najmenej štyroch týždňoch liečby, sa dávka 4,6 mg/24 h má zvýšiť na 9,5 mg/24 h, čo je odporúčaná účinná dávka.

Odporúča sa použiť prvú transdermálnu náplasť na nasledujúci deň po poslednom perorálnom podaní.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia: Použitie Exelonu sa netýka pediatrickej populácie v liečbe Alzheimerovej demencie.

Pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg: U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa má postupovať zvlášť opatrne pri titrovaní nad odporúčanou účinnou dávkou 9,5 mg/24 h (pozri časť 4.4). Môže sa u nich vyskytnúť viac nežiaducich reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie.

Porucha funkcie pečene: Vzhľadom na zvýšenú expozíciu pri ľahkej až stredne ťažkej poruche funkcie pečene, ako sa pozorovalo pri perorálnej liekovej forme, sa majú dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti. U pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií závislých od dávky. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali. Pri titrovaní dávky u týchto pacientov sa má postupovať zvlášť opatrne (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek: Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Transdermálne náplasti sa majú aplikovať raz denne na čistú, suchú, neochlpenú, neporušenú zdravú kožu v hornej alebo dolnej časti chrbta, hornej časti ramena alebo hrudníka, v mieste, kde nedochádza k treniu o priliehavý odev. Neodporúča sa aplikovať transdermálnu náplasť na stehno alebo brucho pre zníženú biologickú dostupnosť rivastigmínu, ktorá sa pozorovala po aplikovaní transdermálnej náplasti na tieto časti tela.

Transdermálna náplasť sa nemá aplikovať na červenú, podráždenú alebo poranenú kožu. Je potrebné vyhnúť sa opakovanej aplikácii na to isté miesto na koži počas 14 dní, aby sa minimalizovalo prípadné riziko podráždenia kože.

Pacienti a opatrovatelia majú byť poučení o dôležitých pokynoch na použitie:

Náplasť z predošlého dňa sa každý deň musí odstrániť pred nalepením novej náplasti (pozri časť

4.9).

Náplasť sa má vymeniť za novú po 24 hodinách. Nalepená má byť vždy len jedna náplasť (pozri časť 4.9).

Náplasť sa má pevne pritláčať dlaňou najmenej 30 sekúnd, až kým jej okraje dobre priľnú.

Ak náplasť odpadne, má sa nalepiť nová náplasť na zvyšok dňa, potom sa má vymeniť vo zvyčajnom čase na ďalší deň.

Náplasť možno používať v bežných situáciách vrátane kúpeľa a v horúcom počasí.

Náplasť nemá byť dlhodobo vystavená akýmkoľvek zdrojom vonkajšieho tepla (napr. silnému slnečnému svetlu, saunám, soláriu).

Náplasť sa nemá rozstrihať na kusy.

4.3 Kontraindikácie

Použitie tohto lieku je kontraindikované u pacientov so známou precitlivenosťou na liečivo rivastigmín, na iné karbamátové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Reakcie v mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu v anamnéze (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach, najmä pri zmenách dávky. Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opäť začať 4,6 mg/24 h.

Nesprávne použitie lieku a chyby pri podávaní spôsobujúce predávkovanie

Nesprávne použitie lieku a chyby pri podávaní transdermálnej náplasti Exelon mali za následok závažné nežiaduce reakcie; niektoré prípady si vyžiadali hospitalizáciu a zriedka viedli k úmrtiu (pozri časť 4.9). Vo väčšine prípadov nesprávneho použitia lieku a chýb pri podávaní sa neodstránila stará transdermálna náplasť, keď sa nalepila nová náplasť, a súčasne sa použili viaceré náplasti. Pacienti

a ich opatrovatelia musia byť poučení o dôležitých pokynoch na použitie transdermálnej náplasti Exelon (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálne poruchy

Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea, vracanie a hnačka, súvisia s dávkou a môžu sa vyskytnúť na začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky (pozri časť 4.8). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. Stav pacientov s príznakmi a prejavmi dehydratácie vyvolanej dlhotrvajúcim vracaním alebo hnačkou možno upraviť intravenózne podanými tekutinami a znížením dávky alebo vysadením lieku, ak sa okamžite rozpozná a lieči. Dehydratácia môže mať závažné následky.

Pokles telesnej hmotnosti

U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť počas používania inhibítorov cholínesterázy vrátane rivastigmínu. Počas liečby transdermálnymi náplasťami Exelon sa má sledovať hmotnosť pacienta.

Bradykardia

Rivastigmín môže vyvolať bradykardiu, ktorá predstavuje rizikový faktor pre výskyt torsade de pointes, predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi. U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku torsade de pointes sa odporúča opatrnosť; napr. u pacientov s nekompenzovaným zlyhávaním srdca, nedávnym infarktom myokardu, bradyarytmiami, predispozíciou na hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu, alebo súbežným používaním liekov, o ktorých je známe, že vyvolávajú predĺženie

QT a/alebo torsade de pointes (pozri časti 4.5 a 4.8).

Ďalšie nežiaduce reakcie

Pri predpisovaní transdermálnych náplastí Exelon je potrebná opatrnosť:

u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozri časť 4.8);

u pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam, pretože rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny (pozri časť 4.8);

u pacientov s predispozíciou k retencii moču a záchvatom kŕčov, pretože cholínomimetiká môžu vyvolať alebo exacerbovať tieto ochorenia;

u pacientov, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.

Kožné reakcie v mieste aplikácie

V mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom sa môžu vyskytnúť kožné reakcie, ktorých intenzita je zvyčajne slabá až stredne silná. Pacientov a opatrovateľov je potrebné patrične poučiť.

Tieto reakcie samé osebe nepoukazujú na senzibilizáciu. Avšak použitie náplasti s rivastigmínom môže mať za následok alergickú kontaktnú dermatitídu.

Podozrenie na alergickú kontaktnú dermatitídu má vzbudiť, ak sa reakcie v mieste aplikácie rozšíria mimo plochy pod náplasťou, ak sa preukáže intenzívnejšia miestna reakcia (napr. zväčšujúci sa erytém, edém, papuly, vezikuly) a ak sa príznaky významne nezmiernia do 48 hodín od odstránenia náplasti. V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie v mieste aplikácie poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu vyvolanú náplasťou s rivastigmínom a ktorí naďalej potrebujú liečbu rivastigmínom, majú prejsť na perorálne podávaný rivastigmín až po negatívnom testovaní na alergiu a pod dôsledným dohľadom lekára. Je možné, že niektorí pacienti senzibilizovaní proti rivastigmínu použitím náplasti

s rivastigmínom nebudú môcť používať rivastigmín v žiadnej liekovej forme.

Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia o pacientoch s alergickou dermatitídou

(diseminovanou) pri podávaní rivastigmínu bez ohľadu na cestu podania (perorálne, transdermálne). V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Ďalšie upozornenia a opatrenia

Rivastigmín môže exacerbovať alebo vyvolať extrapyramídové príznaky.

Po manipulácii s transdermálnymi náplasťami Exelon je potrebné vyhnúť sa kontaktu s očami (pozri časť 5.3). Po odstránení náplasti sa ruky majú umyť mydlom a vodou. Pri kontakte s očami alebo pri sčervenení očí po manipulácii s náplasťou si oči okamžite vypláchnite veľkým množstvom vody a ak príznaky neustúpia, poraďte sa s lekárom.

Osobitné skupiny pacientov

U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie (pozri časť

4.2). Opatrne titrujte a sledujte týchto pacientov pre nežiaduce reakcie (napr. silnú nauzeu alebo vracanie) a zvážte zníženie udržiavacej dávky na transdermálnu náplasť 4,6 mg/24 h, ak vzniknú takéto nežiaduce reakcie.

Porucha funkcie pečene: U pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií. Dôsledne sa musia dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali. Pri titrovaní dávky u týchto pacientov sa musí postupovať zvlášť opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne osobitné interakčné štúdie s transdermálnymi náplasťami Exelon.

Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno uvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.

Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky a možné aditívne účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami. Rivastigmín môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov

(napr. oxybutinínu, tolterodínu).

Aditívne účinky vedúce k bradykardii (ktorá môže mať za následok synkopu) boli hlásené pri kombinovanom použití rôznych betablokátorov (vrátane atenololu) a rivastigmínu. Predpokladá sa, že kardiovaskulárne betablokátory sa spájajú s najväčším rizikom, ale zaznamenali sa aj hlásenia

o pacientoch, ktorí používali iné betablokátory. Preto je potrebné postupovať opatrne, keď sa rivastigmín kombinuje s betablokátormi a tiež s inými látkami, ktoré vyvolávajú bradykardiu (napr. antiarytmikami triedy III, blokátormi kalciových kanálov, srdcovými glykozidmi, pilokarpínom).

Keďže bradykardia predstavuje rizikový faktor výskytu torsades de pointes, kombináciu rivastigmínu s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, ako sú antipsychotiká, napr. niektoré fenotiazíny (chlórpromazín, levomepromazín), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, metadón, pentamidín a moxifloxacín, je potrebné starostlivo pozorovať a môže byť tiež potrebné klinické sledovanie (EKG).

V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi perorálne podaným rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Perorálne podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a perorálnom podaní rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.

Súčasné podávanie rivastigmínu s bežne predpisovanými liekmi, napr. antacidami, antiemetikami, antidiabetikami, centrálne účinkujúcimi antihypertenzívami, blokátormi kalciových kanálov, látkami s inotropným účinkom, liekmi na liečbu angina pectoris, nesteroidnými protizápalovými liekmi, estrogénmi, analgetikami, benzodiazepínmi a antihistaminikami, sa nespájalo so zmenou kinetiky rivastigmínu alebo zvýšeným rizikom klinicky významných nepriaznivých účinkov.

Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U gravidných zvierat rivastigmín a/alebo jeho metabolity prestupovali cez placentu. Nie je známe, či k tomu dochádza u ľudí. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rivastigmínu. V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nemajú dojčiť.

Fertilita

Nepozorovali sa nežiaduce účinky rivastigmínu na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u potkanov (pozri časť 5.3). Účinky rivastigmínu na fertilitu ľudí nie sú známe.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať synkopu alebo delírium. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Kožné reakcie v mieste aplikácie (obvykle ľahký až stredne ťažký erytém v mieste aplikácie) sú najčastejšie nežiaduce reakcie pozorované pri použití transdermálnej náplasti Exelon. Najčastejšie nežiaduce reakcie sú gastrointestinálnej povahy, vrátane nauzey a vracania.

Nežiaduce reakcie v tabuľke 1 sú zatriedené podľa orgánových sytémov MedDRA a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané u 1 670 pacientov s Alzheimerovou demenciou v randomizovaných, dvojito slepých klinických skúšaniach kontrolovaných účinným liekom a placebom, ktorí boli liečení transdermálnymi náplasťami Exelon počas 24-48 týždňov a z údajov po uvedení lieku na trh.

Tabuľka 1

Infekcie a nákazy

 

Časté

Infekcie močových ciest

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté

Anorexia, znížená chuť do jedenia

Menej časté

Dehydratácia

Psychické poruchy

 

Časté

Úzkosť, depresia, delírium, agitovanosť

Menej časté

Agresivita

Neznáme

Halucinácie, nepokoj, nočné mory

Poruchy nervového systému

Časté

Bolesť hlavy, synkopa, závraty

Menej časté

Psychomotorická hyperaktivita

Veľmi zriedkavé

Extrapyramídové príznaky

Neznáme

Zhoršenie Parkinsonovej choroby, záchvaty kŕčov, tremor,

 

somnolencia

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté

Bradykardia

Neznáme

Átrioventrikulárna blokáda, fibrilácia predsiení, tachykardia, syndróm

 

chorého sínusového uzla

Poruchy ciev

 

Neznáme

Hypertenzia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté

Nauzea, vracanie, hnačka, dyspepsia, bolesť brucha

Menej časté

Vredy žalúdka

Neznáme

Pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Neznáme

Hepatitída, zvýšenie hodnôt funkcie pečene

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté

Exantém

Neznáme

Pruritus, erytém, urtikária, pľuzgiere, alergická dermatitída

 

(diseminovaná)

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté

Inkontinencia moču

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté

Kožné reakcie v mieste aplikácie (napr. erytém v mieste aplikácie*,

 

pruritus v mieste aplikácie*, edém v mieste aplikácie*, dermatitída v

 

mieste aplikácie, podráždenie v mieste aplikácie), astenické stavy

 

(napr. únava, asténia), pyrexia, pokles telesnej hmotnosti

Zriedkavé

Pády

*V kontrolovanom klinickom skúšaní s japonskými pacientmi trvajúcom 24 týždňov boli hlásené erytém v mieste aplikácie, edém v mieste aplikácie a pruritus v mieste aplikácie ako „veľmi časté“.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Keď sa vo vyššie uvedenom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom použili vyššie dávky ako 13,3 mg/24 h, nespavosť a zlyhanie srdca sa pozorovali častejšie ako pri 13,3 mg/24 h alebo placebe, čo naznačuje súvislosť účinkov s dávkou. Tieto udalosti sa však nevyskytovali častejšie pri transdermálnych náplastiach Exelon 13,3 mg/24 h ako pri placebe.

Nasledujúce nežiaduce reakcie sa pozorovali len pri kapsulách a perorálnom roztoku Exelon a nie

v klinických skúšaniach s transdermálnymi náplasťami Exelon: celková nevoľnosť, zmätenosť, zvýšené potenie (časté); vredy dvanástnika, angina pectoris (zriedkavé); gastrointestinálne krvácanie (veľmi zriedkavé); a niekoľko prípadov silného vracania sa spájalo s ruptúrami ezofágu (neznáme).

Podráždenie kože

V dvojito zaslepených kontrolovaných klinických skúšaniach boli reakcie v mieste aplikácie väčšinou slabé až stredne silné. Incidencia kožných reakcií v mieste aplikácie, ktoré mali za následok ukončenie liečby, bola ≤2,3% u pacientov liečených transdermálnymi náplasťami Exelon. Incidencia kožných reakcií v mieste aplikácie, ktoré mali za následok ukončenie liečby, bola vyššia u ázijskej populácie, so 4,9% u čínskej populácie a 8,4% u japonskej populácie.

V dvoch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich 24 týždňov sa kožné reakcie merali pri každej návšteve pomocou škály hodnotenia podráždenia kože. Keď sa podráždenie kože pozorovalo u pacientov liečených transdermálnymi náplasťami Exelon, väčšinou bolo nevýznamné alebo slabé. Ako silné sa vyhodnotilo u ≤2,2% pacientov v týchto skúšaniach a u ≤3,7% pacientov liečených transdermálnymi náplasťami Exelon v japonskom skúšaní.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Väčšina prípadov náhodného predávkovania perorálne podaného rivastigmínu nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom 24 hodín po predávkovaní.

Zaznamenala sa cholínergná toxicita so symptómami súvisiacimi s muskarínovým účinkom, ktoré sa pozorujú pri menej závažných otravách, napr. s miózou, návalmi horúčavy, poruchami trávenia vrátane bolesti brucha, nauzey, vracania a hnačky, bradykardiou, bronchospazmom a zvýšenou sekréciou v bronchoch, hyperhidrózou, samovoľným unikaním moču a/alebo stolice, slzením, hypotenziou a nadmerným vylučovaním slín.

V závažnejších prípadoch sa môžu vyvinúť nikotínové účinky, napr. slabosť svalov, fascikulácie, záchvaty kŕčov a zastavenie dýchania, ktoré sa môže skončiť smrťou.

Po uvedení lieku na trh sa vyskytli aj prípady závratov, tremoru, bolesti hlavy, somnolencie, stavu zmätenosti, hypertenzie, halucinácií a celkovej nevoľnosti. Predávkovanie transdermálnou náplasťou Exelon následkom nesprávneho použitia/chybného dávkovania (súčasná aplikácia viacerých náplastí) bolo hlásené počas používania po uvedení na trh a zriedkavo v klinických skúšaniach.

Opatrenia

Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 3,4 hodiny a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi 9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania ihneď odstrániť všetky transdermálne náplasti Exelon a neaplikovať ďalšiu transdermálnu náplasť počas nasledujúcich

24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.

Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg atropíniumsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03

Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou.

Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej

1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE v CSF perorálne podaným rivastigmínom závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s

Alzheimerovou chorobou liečených perorálne podaným rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.

Klinické skúšania pri Alzheimerovej demencii

Účinnosť transdermálnych náplastí Exelon u pacientov s Alzheimerovou demenciou sa preukázala v základnom dvojito slepom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov

a v jeho otvorenej extenzii a v dvojito slepom klinickom skúšaní kontrolovanom komparátorom trvajúcom 48 týždňov.

Klinické skúšanie kontrolované placebom trvajúce 24 týždňov

Pacienti, ktorí sa zúčastnili na klinickom skúšaní kontrolovanom placebom, mali skóre MMSE (Mini- Mental State Examination) 10-20. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom nezávislých, pre danú oblasť špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 24 týždňov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami). Výsledky troch spôsobov hodnotenia po 24 týždňoch sú zhrnuté v tabuľke 2.

Tabuľka 2

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

transdermálne náplasti

kapsuly

 

 

9,5 mg/24 h

12 mg/deň

 

ITT-LOCF populácia

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Priemerná východisková

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

hodnota ± SD

 

 

 

Priemerná zmena po

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

24 týždňoch ± SD

 

 

 

Hodnota p oproti placebu

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Priemerné skóre SD

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

Hodnota p oproti placebu

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Priemerná východisková

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

hodnota ± SD

 

 

 

Priemerná zmena po

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

24 týždňoch ± SD

 

 

 

Hodnota p oproti placebu

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 oproti placebu

ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward)

1Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ako kovarianciou. Negatívne zmeny ADAS-Cog poukazujú na zlepšenie. Pozitívne zmeny ADCS-ADL poukazujú na zlepšenie.

2Na základe testu CMH (van Elterenovho testu) s blokovaním krajiny. Skóre ADCS-CGIC

<4 poukazujú na zlepšenie.

Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou z klinického skúšania kontrolovaného placebom trvajúceho 24 týždňov sú uvedené v tabuľke 3. Klinicky významné zlepšenie sa a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, žiadne zhoršenie ADCS-CGIC a žiadne zhoršenie ADCS-ADL.

Tabuľka 3

 

Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)

 

 

 

 

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

transdermálne náplasti

kapsuly

 

 

9,5 mg/24 h

12 mg/deň

 

ITT-LOCF populácia

N = 251

N = 256

N = 282

Zlepšenie ADAS-Cog

17,4

19,0

10,5

najmenej o 4 body bez

 

 

 

zhoršenia ADCS-CGIC a

 

 

 

ADCS-ADL

 

 

 

Hodnota p oproti placebu

0,037*

0,004*

 

*p<0,05 oproti placebu

 

 

 

Ako naznačilo kompartmentové modelovanie, pri transdermálnych náplastiach 9,5 mg/24 h sa preukázala podobná expozícia, aká sa dosiahla perorálnou dávkou 12 mg/deň.

Klinické skúšanie kontrolované účinným komparátorom trvajúce 48 týždňov

Pacienti, ktorí sa zúčastnili na klinickom skúšaní kontrolovanom účinným komparátorom, mali začiatočné východiskové skóre MMSE10-24. Klinické skúšanie bolo určené na porovnanie účinnosti transdermálnej náplasti 13,3 mg/24 h oproti transdermálnej náplasti 9,5 mg/24 h počas 48-týždňovej fázy dvojito slepej liečby u pacientov s Alzheimerovou chorobou, u ktorých sa preukázalo funkčné a kognitívne zhoršenie po 24-48 týždňoch začiatočnej fázy otvorenej liečby transdermálnymi náplasťami pri udržiavacej dávke 9,5 mg/24 h. Funkčné zhoršenie stanovil skúšajúci lekár a zhoršenie kognitívnych funkcií bolo definované ako pokles skóre MMSE ≥2 body oproti predchádzajúcej návšteve alebo pokles ≥3 body oproti východiskovej hodnote. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom

ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone) a ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living), čo je hodnotenie praktických činností, ku ktorým patrí

spravovanie financií, príprava jedla, nakupovanie, schopnosť orientovať sa v prostredí, schopnosť byť ponechaný bez dohľadu. Výsledky oboch spôsobov hodnotenia počas 48 týždňov sú zhrnuté

v tabuľke 4.

Tabuľka 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Populácia/Návšteva

 

N = 265

 

N = 271

 

 

 

10 cm2

 

 

n

Prie-

n

Prie-

DLSM

IS 95%

Hodnota

 

 

 

mer

 

mer

 

 

p

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Východis-

34,4

34,9

 

 

 

 

ková

 

 

 

 

 

 

 

 

hodnota

 

 

 

 

 

 

 

DS-

Hodnota

38,5

39,7

 

 

 

48. týždeň

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zmena

4,1

4,9

-0,8

(-2,1; 0,5)

0,227

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Východis-

27,5

25,8

 

 

 

 

ková

 

 

 

 

 

 

 

 

hodnota

 

 

 

 

 

 

 

48. týždeň

Hodnota

23,1

19,6

 

 

 

 

Zmena

-4,4

-6,2

2,2

(0,8; 3,6)

0,002*

IS – interval spoľahlivosti.

DLSM – rozdiel metódou najmenších štvorcov (difference in least square means). LOCF – posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward).

Skóre ADAS-Cog: Negatívny rozdiel DLSM ukazuje väčšie zlepšenie pri Exelone 15 cm2 v porovnaní s Exelonom 10 cm2.

Skóre ADCS-IADL: Pozitívny rozdiel DLSM ukazuje väčšie zlepšenie pri Exelone 15 cm2 v porovnaní s Exelonom 10 cm2.

N je počet pacientov s východiskovým hodnotením (posledné hodnotenie v začiatočnej fáze otvorenej liečby) a najmenej s 1 hodnotením po východiskovom hodnotení (pre LOCF). DLSM, IS 95% a hodnota p sú založené na modeli ANCOVA (analýza kovariancie) upravenom podľa krajiny a východiskového skóre ADAS-Cog.

* p<0,05

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Exelonom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu Alzheimerovej demencie a liečbu demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri

časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia rivastigmínu z transdermálnych náplastí Exelon je pomalá. Detekovateľné plazmatické koncentrácie sa po prvej dávke pozorujú s oneskorením 0,5-1 hodiny. Cmax sa dosiahne po

10-16 hodinách. Po dosiahnutí maxima plazmatické koncentrácie pomaly klesajú počas zvyšku 24- hodinového obdobia aplikácie. Pri opakovanom podávaní (ako v rovnovážnom stave), keď sa predošlá transdermálna náplasť nahradí novou, plazmatické koncentrácie spočiatku pomaly klesajú, v priemere asi 40 minút, kým absorpcia z novej aplikovanej transdermálnej náplasti nezačne byť rýchlejšia ako eliminácia a plazmatické hladiny nezačnú znovu stúpať, aby dosiahli nové maximum približne po

8 hodinách. V rovnovážnom stave minimálne hladiny dosahujú približne 50% maximálnych hladín, na rozdiel od perorálneho podania, pri ktorom koncentrácie medzi dávkami klesnú prakticky na nulu. Hoci menej výrazne ako pri perorálnej liekovej forme, expozícia rivastigmínu (Cmax a AUC) neúmerne vzrástla s faktormi 2,6 pri zvýšení dávky zo 4,6 mg/24 h na 9,5 mg/24 h a 4,9 pri zvýšení dávky na 13,3 mg/24 h. Index fluktuácie (FI), miera pomerného rozdielu medzi maximálnou a minimálnou koncentráciou ((Cmax-Cmin)/Cavg), bol 0,58 pri transdermálnych náplastiach Exelon 4,6 mg/24 h, 0,77 pri transdermálnych náplastiach Exelon 9,5 mg/24 h a 0,72 pri transdermálnych náplastiach Exelon 13,3 mg/24 h, čím sa preukázalo oveľa menšie kolísanie medzi minimálnou a maximálnou koncentráciou ako pri perorálnej liekovej forme (FI = 3,96 (6 mg/deň) a 4,15 (12 mg/deň)).

Dávku rivastigmínu, ktorá sa uvoľní z transdermálnej náplasti počas 24 hodín (mg/24 h), nemožno priamo porovnať s množstvom (mg) rivastigmínu, ktoré obsahuje kapsula, pokiaľ ide o plazmatickú koncentráciu dosiahnutú počas 24 hodín.

Variabilita farmakokinetických parametrov rivastigmínu pri jednorazovom podaní medzi jedincami (normalizovaná na dávku/kg telesnej hmotnosti) bola 43% (Cmax) a 49% (AUC0-24h) po transdermálnom podaní oproti 74% a 103% po perorálnej liekovej forme. Variabilita medzi pacientmi v štúdii rovnovážneho stavu pri Alzheimerovej demencii bola nanajvýš 45% (Cmax) a 43% (AUC0-24h) po použití transdermálnej náplasti a 71% a 73% po podaní perorálnej liekovej formy.

U pacientov s Alzheimerovou demenciou sa pozoroval vzťah medzi expozíciou liečivu

v rovnovážnom stave (rivastigmínu a metabolitu NAP226-90) a telesnou hmotnosťou. V porovnaní s pacientom s telesnou hmotnosťou 65 kg by sa u pacienta s telesnou hmotnosťou 35 kg rovnovážne koncentrácie rivastigmínu približne zdvojnásobili, zatiaľ čo u pacienta s telesnou hmotnosťou 100 kg

by koncentrácie boli približne polovičné. Vzhľadom na účinok telesnej hmotnosti na expozíciu liečivu sa má počas titrácie nahor venovať osobitná pozornosť pacientom s veľmi nízkou telesnou hmotnosťou (pozri časť 4.4).

Expozícia (AUC) rivastigmínu (a metabolitu NAP266-90) bola najvyššia, keď sa transdermálna náplasť aplikovala v hornej časti chrbta, na hrudník alebo hornú časť ramena, a približne o 20-30% nižšia pri aplikácii na brucho alebo stehno.

V plazme pacientov s Alzheimerovou chorobou nedochádzalo k významnej akumulácii rivastigmínu alebo metabolitu NAP226-90, okrem toho, že plazmatické hladiny boli vyššie na druhý deň liečby transdermálnymi náplasťami ako v prvý deň.

Distribúcia

Rivastigmín sa slabo viaže na bielkoviny plazmy (približne 40%). Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformácia

Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje so zdanlivým polčasom eliminácie v plazme približne 3,4 hodiny po odstránení transdermálnej náplasti. Eliminácia bola obmedzená rýchlosťou absorpcie (premenlivá kinetika), čo vysvetľuje dlhší t½ po použití transdermálnej náplasti (3,4 h)

v porovnaní s perorálnym alebo intravenóznym podaním (1,4 až 1,7 h). Metabolizmus prebieha primárne ako hydrolýza sprostredkovaná cholínesterázou na metabolit NAP226-90. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%).

Na základe štúdií in vitro sa neočakáva farmakokinetická interakcia s liekmi, ktoré sa metabolizujú nasledujúcimi izoenzýmami cytochrómov: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 alebo CYP2B6. Na základe zistení v sledovaniach na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/h po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/h po dávke 2,7 mg podanej intravenózne, čo je v súlade s nelineárnou, nadproporčnou farmakokinetikou rivastigmínu spôsobenou saturovaním jeho eliminácie.

Pomer AUCmetabolitu a pôvodnej látky bol asi 0,7 po podaní transdermálnej náplasti oproti 3,5 po perorálnom podaní, čo naznačuje, že po dermálnom podaní je metabolizácia oveľa slabšia v porovnaní s perorálnym podaním. Po aplikácii transdermálnej náplasti sa tvorí menej NAP226-90, pravdepodobne preto, že na rozdiel od perorálneho podania nedochádza k presystémovej metabolizácii (pri prvom prechode pečeňou).

Eliminácia

Stopové množstvá nezmeneného rivastigmínu sa nachádzajú v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie po použití transdermálnej náplasti. Po perorálnom podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (>90%) v priebehu

24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou.

Analýza farmakokinetiky populácie ukázala, že používanie nikotínu zvyšuje klírens perorálne podaného rivastigmínu o 23% u pacientov s Alzheimerovou chorobou (n=75 fajčiari a 549 nefajčiari) po dávkach rivastigmínu v perorálnych kapsulách do 12 mg/deň.

Starší ľudia

Vek nemá vplyv na expozíciu rivastigmínu u pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených transdermálnymi náplasťami Exelon.

Porucha funkcie pečene

Nevykonalo sa klinické skúšanie s transdermálnymi náplasťami Exelon u osôb s poruchou funkcie pečene. Po perorálnom podaní bola Cmax rivastigmínu približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.

Priemerný klírens rivastigmínu po perorálnom podaní jednorazovej dávky 3 mg alebo 6 mg bol približne o 46-63% nižší u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (n=10, skóre 5-12 podľa Childa-Pugha, preukázané biopsiou) ako u zdravých osôb (n=10).

Porucha funkcie obličiek

Nevykonalo sa klinické skúšanie s transdermálnymi náplasťami Exelon u osôb s poruchou funkcie obličiek. Podľa analýzy u tejto populácie nemal klírens kreatinínu jednoznačný účinok na rovnovážne koncentrácie rivastigmínu alebo jeho metabolitu. U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom perorálnom a topickom podávaní myšiam, potkanom, králikom, psom a miniatúrnym prasiatkam sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita pre cieľové orgány. Perorálne a topické podávanie v skúšaniach na zvieratách bolo obmedzené pre citlivosť použitých zvieracích modelov.

Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej batérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je predpokladaná klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny. Hlavný metabolit NAP226-90 tiež nevykazoval genotoxický potenciál.

Karcinogenita sa nedokázala v štúdiách na myšiach pri perorálnom a topickom podávaní a v štúdii na potkanoch pri perorálnom podávaní najvyššej znášanej dávky. Expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola približne rovnaká, ako je expozícia u ľudí pri najvyšších dávkach kapsúl

a transdermálnych náplastí s rivastigmínom.

U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Sledovania s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom nepreukázali teratogénny potenciál rivastigmínu.

V štúdiách so samcami a samicami potkana sa pri perorálnom podávaní rivastigmínu nepozorovali nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u generácie rodičov, ani u potomstva rodičov. Osobitné sledovania dermálneho podávania u gravidných zvierat sa nevykonali.

Transdermálne náplasti s rivastigmínom neboli fototoxické a nepovažovali sa za senzibilizátor.

V niektorých ďalších štúdiách dermálnej toxicity sa pozoroval slabý dráždivý účinok na kožu laboratórnych zvierat, vrátane kontrolných zvierat. Môže to naznačovať možnosť vyvolania slabého erytému transdermálnymi náplasťami Exelon u pacientov.

V štúdii na králikoch sa zistil potenciál rivastigmínu vyvolávať slabé podráždenie očí/slizníc. Preto sa pacient/opatrovateľ má vyhnúť kontaktu s očami po manipulácii s náplasťou (pozri časť 4.4).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Krycia vrstva:

-lakovaný polyetyléntereftalátový film. Matrix lieku:

-alfa-tokoferol,

-kopolymér butylmetakrylátu a metylmetakrylátu,

-akrylátový kopolymér.

Adhezívny matrix:

-alfa-tokoferol,

-silikónový olej,

-dimetikón.

Vrstva uvoľňujúca liečivo:

- polyesterový film pokrytý fluórovaným polymérom.

6.2 Inkompatibility

Aby sa predišlo nepriaznivému ovplyvneniu adhezívnych vlastností transdermálnej náplasti, na koži v mieste, na ktoré sa bude aplikovať liek, sa nemá použiť krém, telové mlieko alebo zásyp.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Uchovávajte transdermálnu náplasť vo vrecku až do použitia.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Každé vrecko zabezpečené pred deťmi je vyrobené z viacvrstvového materiálu zloženého z papiera/polyesteru/hliníka/polyakrylonitrilu. Jedno vrecko obsahuje jednu transdermálnu náplasť.

Dostupné balenia obsahujú 7 alebo 30 vreciek a spoločné balenia obsahujú 60 alebo 90 vreciek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Použité transdermálne náplasti sa majú zložiť napoly adhezívnou stranou dovnútra, vložiť do pôvodného vrecka a zahodiť bezpečne a mimo dosahu a dohľadu detí. Všetky použité alebo nepoužité transdermálne náplasti sa majú zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami alebo vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/98/066/027-030

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. máj 1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. máj 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis