Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exviera (dasabuvir sodium) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - J05AX16

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuExviera
Kód ATC klasifikácieJ05AX16
Látkadasabuvir sodium
VýrobcaAbbVie Ltd

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce účinky, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Exviera 250 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 250 mg dasabuviru (vo forme monohydrátu sodnej soli).

Pomocná látka so známym účinkom: jedna filmom obalená tableta obsahuje 44,94 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Béžové oválne filmom obalené tablety, s rozmermi 14,0 mm x 8,0 mm a s vyrazeným označením “AV2“ na jednej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Exviera je indikovaná v kombinácii s inými liekmi na liečbu chronickej hepatitídy C (CHC) u dospelých (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

Špecifická aktivita z hľadiska genotypu vírusu hepatitídy C (HCV), pozri časti 4.4 a 5.1.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Exvierou má začať a sledovať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou chronickej hepatitídy C.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka dasabuviru je 250 mg (jedna tableta) dvakrát denne (ráno a večer).

Exviera sa nesmie podávať ako monoterapia. Exviera sa má predpisovať v kombinácii s inými liekmi na liečbu HCV (pozri časť 5.1). Pozri súhrn charakteristických vlastností liekov, ktoré sa užívajú

v kombinácii s Exvierou.

Odporúčaný súbežne podávaný liek resp. lieky a trvanie liečby pre kombinovanú terapiu s Exvierou sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1. Odporúčaný súbežne podávaný liek resp. lieky a trvanie liečby pre Exvieru podľa populácií pacientov

Populácia pacientov

Liečba*

Trvanie

 

 

12 týždňov

Genotyp 1b, bez cirhózy alebo

Exviera +

8 týždňov sa môže zvážiť u predtým

neliečených pacientov infikovaných

s kompenzovanou cirhózou

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

genotypom 1b s miernou až stredne

 

 

 

 

ťažkou fibrózou** (pozri časť 5.1

 

 

štúdia GARNET)

Genotyp 1a,

Exviera +

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +

12 týždňov

bez cirhózy

ribavirín*

 

 

 

Genotyp 1a,

Exviera +

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +

24 týždňov (pozri časť 5.1)

s kompenzovanou cirhózou

ribavirín*

 

 

 

*Poznámka: U pacientov s neznámym podtypom genotypu 1 alebo so zmiešanou infekciou genotypu 1 postupujte podľa odporúčaní týkajúcich sa dávkovania pre genotyp 1a.

**Pri posudzovaní závažnosti ochorenia pečene použitím neinvazívnych metód sa presnosť zvyšuje kombináciou krvných biomarkerov alebo kombináciou merania tuhosti pečeňového tkaniva a krvného testu a je ich potrebné vykonať pred 8-týždňovou liečbou u všetkých pacientov so stredne ťažkou fibrózou.

Vynechanie dávok

V prípade, že dôjde k vynechaniu dávky Exviery, predpísanú dávku je možné užiť do 6 hodín. Ak uplynulo od času, keď sa Exviera obvykle užíva, viac ako 6 hodín, pacient NEMÁ užiť vynechanú dávku a ďalšiu dávku má užiť vo zvyčajnom dávkovacom režime. Pacientov je potrebné poučiť, aby neužívali dvojnásobnú dávku.

Špeciálne skupiny pacientov

Infekcia HCV so súbežnou infekciou vírusom HIV-1

Riaďte sa odporúčaniami pre dávkovanie uvedenými v tabuľke 1. Odporúčania týkajúce sa dávkovania s antivirotikami proti HIV pozri v častiach 4.4 a 4.5. Ďalšie informácie, pozri časti 4.8 a 5.1.

Pacienti po transplantácii pečene

U pacientov po transplantácii pečene sa Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v kombinácii

s ribavirínom odporúča počas 24 týždňov. Na začiatku liečby môžu byť vhodné nižšie dávky ribavirínu. V štúdii zameranej na pacientov po transplantácii pečene bolo dávkovanie ribavirínu stanovované individuálne a väčšina pacientov užívala 600 až 800 mg denne (pozri časť 5.1). Odporúčania týkajúce sa dávkovania s inhibítormi kalcineurínu pozri v časti 4.5.

Starší pacienti

U starších pacientov nie je opodstatnená úprava dávkovania Exviery (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo v konečnom štádiu ochorenia obličiek na dialýze nie je potrebná úprava dávky Exviery (pozri časť 5.2). Informácie o použití u pacientov, ktorí vyžadujú ribavirín, pozri použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek v súhrne charakteristických vlastností pre ribavirín.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky Exviery (trieda A podľa Childa-Pugha). Exviera sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) (pozri časti 4.4 a 4.8).

Exvieru nemajú užívať pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť dasabuviru u detí mladších ako 18 rokov nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Filmom obalené tablety sú určené na vnútorné (perorálne) použitie. Pacientov je potrebné poučiť, aby prehĺtali tablety vcelku (t. j. pacienti nemajú tabletu hrýzť, lámať ani rozpúšťať). Na dosiahnutie maximálnej absorpcie je potrebné tablety Exviery užívať s jedlom, a to bez ohľadu na obsah tuku

a kalórií (pozri časť 5.2).

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Používanie liekov obsahujúcich etinylestradiol, aké sú obsiahnuté vo väčšine kombinovaných perorálnych antikoncepčných prípravkov alebo v antikoncepčných vaginálnych krúžkoch (pozri časti 4.4 a 4.5).

Predpokladá sa, že súbežné podávanie Exviery s liekmi, ktoré sú silnými alebo stredne silnými induktormi enzýmov by viedlo k zníženiu jeho terapeutického účinku (pozri čať 4.5). Príklady kontraindikovaných induktorov sú uvedené nižšie.

Induktory enzýmov:

karbamazepín, fenytoín, fenobarbital;

efavirenz, nevirapín, etravirín;

enzalutamid;

mitotán;

rifampicín;

ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

Lieky, ktoré sú silnými inhibítormi CYP2C8, môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie dasabuviru

a nesmú byť podávané súbežne s Exvierou (pozri časť 4.5). Príklady kontraindikovaných inhibítorov CYP2C8 sú uvedené nižšie.

Inhibítor CYP2C8:

gemfibrozil.

Exviera sa podáva s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Informácie o kontraindikáciách ombitasviru/ paritapreviru/ ritonaviru pozri v súhrne charakteristických vlastností lieku.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Podávanie Exviery ako monoterapia sa neodporúča a musí sa používať v kombinácii s inými liekmi na liečbu infekcie hepatitídy C (pozri časti 4.2 a 5.1).

Riziko dekompenzácie pečene a zlyhania pečene u pacientov s cirhózou

Dekompenzácia pečene a zlyhanie pečene, vrátane transplantácie pečene alebo fatálnych následkov, boli hlásené po uvedení na trh u pacientov liečených Exvierou

s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s ribavirínom a bez neho. U väčšiny pacientov s týmito závažnými následkami bola preukázaná pokročilá alebo dekompenzovaná cirhóza pred začatím liečby. Aj keď je ťažké stanoviť kauzalitu vzhľadom k existujúcemu pokročilému ochoreniu pečene, potenciálne riziko nie je možné vylúčiť.

Exviera sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha). Exvieru nemajú užívať pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

U pacientov s cirhózou:

sledujte klinické prejavy a príznaky dekompenzácie pečene (ako je ascites, hepatálna encefalopatia, krvácanie z varixov);

pečeňové laboratórne testy, vrátane hladín priameho bilirubínu sa majú vykonávať pred začatím liečby, v priebehu prvých 4 týždňov od začatia liečby a potom podľa klinickej indikácie;

prerušte liečbu u pacientov, u ktorých sa objavia dôkazy dekompenzácie pečene.

Zvýšenie hladiny ALT

V priebehu klinických štúdií s dasabuvirom a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s ribavirínom alebo bez neho sa vyskytlo prechodné zvýšenie hladiny ALT na viac ako 5-násobok hornej hranice normálnych hodnôt u približne 1 % pacientov (35 z 3039). Prípady zvýšenia hladiny ALT boli asymptomatické a zvyčajne k nim došlo počas prvých 4 týždňov liečby, a to bez súčasného zvýšenia bilirubínu, a k zníženiu došlo približne do dvoch týždňov od začiatku, pričom sa pokračovalo

v podávaní dasabuviru a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s ribavirínom alebo bez neho.

Tieto prípady zvýšenia hladiny ALT boli významne častejšie u podskupiny pacientok, ktoré používali lieky obsahujúce etinylestradiol, ako sú kombinované perorálne kontraceptíva alebo antikoncepčné vaginálne krúžky (6 z 25 pacientok); (pozri časť 4.3). Naproti tomu miera zvýšenia hladiny ALT

u pacientok užívajúcich iné typy estrogénov, aké sa obvykle používajú pri hormonálnej substitučnej liečbe (t.j. perorálne a lokálne podávaného estradiolu a konjugovaných estrogénov), bola podobná miere pozorovanej u pacientok, ktoré nepoužívali lieky obsahujúce estrogén (v každej skupine približne 1 %).

Pacientky, ktoré používajú lieky obsahujúce etinylestradiol (t.j. väčšina kombinovaných perorálnych kontraceptív alebo antikoncepčných vaginálnych krúžkov), musia prejsť na alternatívnu metódu antikoncepcie (napríklad na antikoncepciu obsahujúcu výlučne progestín alebo musia využívať nehormonálne metódy) ešte pred začatím užívania Exviery s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom (pozri časti 4.3 a 4.5).

Hoci boli prípady zvýšenia hladiny ALT spojené s dasabuvirom a ombitasvirom/paritaprevirom/ ritonavirom asymptomatické, pacientov je potrebné poučiť, aby sledovali skoré varovné príznaky zápalu pečene, ako je únava, slabosť, strata chuti do jedla, nevoľnosť a vracanie, ako aj neskoršie príznaky, ako je žltačka a zmena farby stolice, a v prípade, že sa takéto príznaky objavia, okamžite sa poradili s lekárom. Rutinné monitorovanie pečeňových enzýmov u pacientov, ktorí nemajú cirhózu (pre pacientov s cirhózou, pozri vyššie) nie je nutné. Predčasné prerušenie užívania môže viesť

k liekovej rezistencii, ale dôsledky pre budúcu liečbu nie sú známe.

Gravidita a súbežné používanie s ribavirínom

Pozri aj časť 4.6.

Je nutná mimoriadna opatrnosť, aby nedošlo k otehotneniu pacientok alebo partneriek pacientov, keď sa podáva Exviera v kombinácii s ribavirínom, ďalšie informácie, pozri časť 4.6 a súhrn charakteristických vlastností lieku pre ribavirín.

Používanie s takrolimom, sirolimom a everolimom

Súbežné podávanie Exviery a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru so systémovým takrolimom, sirolimom alebo everolimom zvyšuje koncentrácie imunosupresív v dôsledku inhibície CYP3A ritonavirom (pozri časť 4.5). Pri súbežnom podávaní Exviery a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru so systémovým takrolimom boli pozorované vážne a/alebo život ohrozujúce udalosti a podobné riziko je možné očakávať aj pri sirolime a everolime.

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému používaniu takrolimu alebo sirolimu s Exvierou

a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, pokiaľ prínosy neprevyšujú riziká. Ak sa takrolimus alebo sirolimus používajú spolu s Exvierou a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom je potrebná opatrnosť, odporúčané dávky a stratégie monitorovania sú uvedené v časti 4.5. Everolimus nie je možné používať kvôli nedostupnosti vhodných síl lieku pre úpravy dávky.

Celková koncentrácia takrolimu alebo sirolimu v krvi sa má monitorovať na začiatku liečby a počas súbežného podávania s Exvierou a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom a dávka a/alebo frekvencia dávkovania sa má upraviť podľa potreby. Pacienti majú byť často monitorovaní na potenciálne zmeny vo funkcii obličiek alebo možné nežiaduce udalosti spojené s používaním takrolimu alebo sirolimu. Ďalšie informácie o dávkovaní a monitorovaní, pozri súhrn charakteristických vlastností pre takrolimus alebo sirolimus.

Aktivita špecifická pre genotypy

Pokiaľ ide o odporúčané režimy v súvislosti s rôznymi genotypmi HCV, pozri časť 4.2. Pokiaľ ide o virologickú a klinickú aktivitu špecifickú pre dané genotypy, pozri časť 5.1.

Účinnosť dasabuviru nebola stanovená u pacientov s inými genotypmi HCV okrem genotypu 1, Exviera sa nemá používať na liečbu pacientov infikovaných genotypmi inými ako genotypom 1.

Súčasné podávanie s inými priamo pôsobiacimi antivirotikami proti HCV

Bezpečnosť a účinnosť Exviery bola stanovená v kombinácii s ombitasvirom/ paritaprevirom

/ritonavirom s ribavirínom alebo bez neho. Súčasné podávanie Exviery s ďalšími antivírusovými liekmi sa neskúmalo, a preto ho nie je možné odporučiť.

Opakovaná liečba

Účinnosť dasabuviru u pacientov v minulosti liečených dasabuvirom alebo liekmi, u ktorých sa predpokladá skrížená rezistencia, nebola preukázaná.

Používanie so statínmi

Rosuvastatín

Predpokladá sa, že dasabuvir s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom povedie k zvýšeniu expozície rosuvastatínu viac ako 3-násobne. Ak je počas liečby nutná liečba rosuvastatínom, maximálna denná dávka rosuvastatínu má byť 5 mg (pozri časť 4.5, tabuľka 2).

Pitavastatín a fluvastatín

Interakcie s pitavastatínom a fluvastatínom neboli skúmané. Teoreticky sa predpokladá, že podávanie dasabuviru s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom povedie k zvýšeniu expozície pitavastatínu

a fluvastatínu. Počas liečby ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom sa odporúča dočasné pozastavenie podávania pitavastatínu/fluvastatínu. Ak je počas liečby nutná liečba statínmi, je možný prechod na zníženú dávku pravastatínu/rosuvastatínu (pozri časť 4.5, tabuľka 2).

Liečba pacientov so súbežnou infekciou vírusom HIV

Exviera sa odporúča v kombinácii s paritaprevirom/ombitasvirom/ritonavirom, ritonavir môže spôsobiť rezistenciu voči inhibítoru proteázy u pacientov so súbežnou infekciou HIV bez pokračujúcej antiretrovírusovej terapie. Pacienti so súbežnou infekciou HIV bez supresívnej antiretrovírusovej terapie nemajú byť liečení dasabuvirom.

V prípade pacientov so súbežnou infekciou HIV je potrebné starostlivo zohľadniť liekové interakcie (podrobnosti, pozri časť 4.5, tabuľka 2).

Atazanavir sa môže používať v kombinácii s dasabuvirom s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, ak sa podávajú v rovnakom čase. Je potrebné poznamenať, že atazanavir sa má užívať bez ritonaviru, pretože súčasťou fixnej kombinácie ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru je 100 mg ritonaviru jedenkrát denne. Táto kombinácia je spojená so zvýšeným rizikom hyperbilirubinémie (vrátane očného ikteru) najmä v prípadoch, keď je ribavirín súčasťou liečebného režimu pri hepatitíde C.

Darunavir, pri dávkovaní 800 mg jedenkrát denne, ak je podávaný v rovnakom čase ako ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa môže používať pri absencii rozsiahlej rezistencie voči inhibítoru proteázy (expozícia darunaviru znížená). Je potrebné poznamenať, že darunavir sa má užívať bez ritonaviru, pretože súčasťou fixnej kombinácie ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru je 100 mg ritonaviru jedenkrát denne.

Informácie o použití inhibítorov HIV proteázy iných ako atazanavir a darunavir pozri v súhrne charakteristických vlastností lieku pre ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Expozícia raltegraviru je podstatne zvýšená (2-násobne). Táto kombinácia nebola spojená so žiadnymi mimoriadnymi bezpečnostnými problémami v obmedzenom počte pacientov liečených

12 - 24 týždňov.

Expozícia rilpivirínu je podstatne zvýšená (3-násobne), keď je rilpivirín podávaný podávaný

v kombinácii s dasabuvirom s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, s následným potenciálom pre predĺženie QT intervalu. Ak je pridaný inhibítor proteázy HIV (atazanavir, darunavir), expozícia rilpivirínu sa môže zvýšiť ešte viac, a preto sa neodporúča. Rilpivirín je nutné používať opatrne a je potrebné opakované monitorovanie EKG.

NNRTI iné ako rilpivirín (efavirenz, etravirín a nevirapín) sú kontraindikované (pozri časť 4.3).

Reaktivácia vírusu hepatitídy B

Počas liečby alebo po liečbe priamo pôsobiacimi antivírusovými látkami boli hlásené prípady reaktivácie vírusu hepatitídy typu B (HBV), z ktorých niektoré mali fatálne následky. Pred začiatkom liečby sa má u všetkých pacientov vykonať skríning HBV. Pacienti so súbežne prebiehajúcou infekciou HBV/HCV majú zvýšené riziko reaktivácie HBV, a preto majú byť monitorovaní a ich liečba má byť vedená v súlade so súčasnými klinickými odporúčaniami.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť dasabuviru neboli doteraz stanovené u detí mladších ako 18 rokov. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Laktóza

Exviera obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, deficitu laktázy laponského typu alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Dasabuvir sa musí vždy podávať spolu s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Pri súbežnom podávaní na seba vzájomne pôsobia (pozri časť 5.2). Z tohto dôvodu musí byť interakčný profil účinných látok zvažovaný ako kombinácia.

Farmakodynamické interakcie

Súbežné podávanie s induktormi enzýmov môže viesť k zvýšenému riziku nežiaducich reakcií a zvýšeniu hladiny ALT (pozri tabuľku 2).

Súbežné podávanie s etinylestradiolom môže viesť k zvýšenému riziku zvýšenia hladiny ALT (pozri časti 4.3 a 4.4). Kontraindikované induktory enzýmov sú uvedené v časti 4.3.

Farmakokinetické interakcie

Potenciál Exviery ovplyvňovať farmakokinetické vlastnosti iných liekov

V štúdiách liekových interakcií in vivo bol posudzovaný čistý účinok kombinovanej liečby, vrátane ritonaviru. Nasledujúca časť opisuje špecifické transportéry a metabolizujúce enzýmy, ktoré sú ovplyvnené dasabuvirom, keď sa kombinuje s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Pozri tabuľku 2 ohľadom možných liekových interakcií a odporúčaní týkajúcich sa dávkovania Exviery podávanej s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom.

Lieky metabolizované CYP3A4

Podrobnosti pozri v súhrne charakteristických vlastností pre ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (pozri aj tabuľku 2).

Lieky transportované OATP

Podrobnosti o substrátoch OATP1B1, OATP1B3 a rovnako a OATP2B1 pozri v súhrne charakteristických vlastností pre ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (pozri aj tabuľku 2).

Lieky transportované BCRP

Dasabuvir je inhibítorom BCRP in vivo. Súbežné podávanie dasabuviru

s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom spolu s liekmi, ktoré sú substrátmi BCRP môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto substrátov transportérov a potencionálne môže vyžadovať úpravu dávky/klinické monitorovanie. Medzi tieto lieky patrí sulfasalazín, imatinib

a niektoré statíny (pozri tabuľku 2). Pozri aj tabuľku 2, ktorá obsahuje konkrétne rady týkajúce sa rosuvastatínu, ktorý bol hodnotený v štúdii na liekové interakcie.

Lieky transportované P-gp v čreve

Hoci dasabuvir je in vitro inhibítorom P-gp, neboli pozorované žiadne významné zmeny v expozícii P-gp substrátu digoxínu pri podávaní s Exvierou a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom.

Nemožno vylúčiť, že systémová expozícia dabigatránetexilátu sa zvýši pôsobením dasabuviru v dôsledku inhibície Pgp v čreve.

Lieky metabolizované glukuronidáciou

Dasabuvir je inhibítorom UGT1A1 in vivo. Súbežné podávanie dasabuviru s liekmi, ktoré sú primárne metabolizované UGT1A1, vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liekov; rutinné klinické monitorovanie sa odporúča pre lieky s úzkym terapeutickým indexom (t.j. levotyroxín).

Pozri aj tabuľku 2, ktorá obsahuje konkrétne rady týkajúce sa raltegraviru a buprenorfínu, ktoré boli hodnotené v štúdiách liekových interakcií. Zistilo sa, že dasabuvir inhibuje aj UGT1A4, 1A6

a intestinálny UGT2B7 in vitro v koncentráciách zodpovedajúcich in vivo.

Lieky metabolizované CYP2C19

Súbežné podávanie dasabuviru s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom môže znížiť expozíciu liekom, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP2C19 (napríklad lanzoprazol, ezomeprazol, S-mefenytoín), čo môže vyžadovať úpravu dávkovania/klinické monitorovanie. Substráty CYP2C19 hodnotené v štúdiách liekových interakcií zahŕňajú omeprazol a escitalopram (tabuľka 2).

Lieky metabolizované CYP2C9

Dasabuvir podávaný s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom nemal vplyv na expozície substrátu CYP2C9 warfarínu. Nepredpokladá sa, že by iné substráty CYP2C9, nesteroidné protizápalové lieky (napríklad ibuprofén), antidiabetiká (napríklad glimepirid, glipizid) vyžadovali úpravu dávky.

Lieky metabolizované CYP2D6 alebo CYP1A2

Dasabuvir podávaný s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom nemal vplyv na expozície substrátu CYP2D6 /CYP1A2 duloxetínu. Expozície substrátu CYP1A2 cyklobenzaprínu boli znížené. U iných substrátov CYP1A2 (napr. ciprofloxacín, cyklobenzaprin, teofylín a kofeín) môže byť potrebné klinické sledovanie a úprava dávky. Nepredpokladá sa, že by substráty CYP2D6 (napríklad desipramín, metoprolol a dextrometorfán) vyžadovali úpravu dávky.

Lieky vylučované obličkami pomocou transportných proteínov

Dasabuvir neinhibuje organický aniónový transportér (OAT1) in vivo, ako je to pozorovateľné

z neprítomnosti interakcie s tenofovirom (substrát OAT1). Štúdie in vitro ukazujú, že dasabuvir nie je inhibítorom organických katiónových transportérov (OCT2), organických aniónových transportérov (OAT3) alebo multiliekových a toxíny vylučujúcich proteínov (MATE1 a MATE2K) v klinicky významných koncentráciách.

Preto sa nepredpokladá, že dasabauvir ovplyvní lieky, ktoré sú primárne vylučované obličkami prostredníctvom týchto transportérov (pozri časť 5.2).

Potenciál iných liekov ovplyvňovať farmakokinetické vlastnosti dasabuviru

Lieky, ktoré inhibujú CYP2C8

Súbežné podávanie dasabuviru s liekmi, ktoré inhibujú CYP2C8 (napríklad teriflunomid, deferasirox), môže zvýšiť plazmatické koncentrácie dasabuviru. Silné inhibítory CYP2C8 sú kontraindikované

s dasabuvirom (pozri časť 4.3 a tabuľku 2).

Induktory enzýmov

Predpokladá sa, že súbežné podávanie dasabuviru s liekmi, ktoré sú stredne silnými alebo silnými induktormi enzýmov, by viedlo k zníženiu plazmatických koncentrácií dasabuviru a k zníženiu jeho terapeutického účinku. Kontraindikované induktory enzýmov sú uvedené v časti 4.3 a tabuľke 2.

Dasabuvir je substrátom P-gp a BCRP a jeho hlavný metabolit M1 je substrátom OCT1 in vitro. Nepredpokladá sa, že by sa inhibícia P-gp a BCRP preukázala klinicky významným zvýšením expozície dasabuviru (tabuľka 2).

Metabolit M1 dasabuviru bol kvantifikovaný vo všetkých štúdiách liekových interakcií. Zmeny v expozíciách metabolitu boli vo všeobecnosti v súlade so zmenami pozorovanými pri dasabuvire okrem štúdií zameraných na inhibítor CYP2C8 gemfibrozil, kde expozícia metabolitu poklesla maximálne o 95 %, a na induktor CYP3A karbamazepín, kde expozícia metabolitu poklesla iba maximálne o 39 %.

Pacienti liečení antagonistami vitamínu K

Súbežné podávanie Exviery s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom môže viesť k zmene funkcie pečene, odporúča sa pravidelne sledovať hodnoty medzinárodného normalizovaného pomeru

(International Normalized Ratio, INR).

Štúdie liekových interakcií

Odporúčania pre súbežné podávanie Exviery s ombitasvirom/ paritaprevirom/ritonavirom a s celým radom liekov sú uvedené v tabuľke 2.

Ak už pacient užíva liek(y) alebo začína užívať nejaký liek počas užívania Exviery

a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru, v prípade ktorého/ktorých sa predpokladá potenciál pre liekové interakcie, je potrebné zvážiť úpravu dávky súbežne podávaného lieku resp. liekov alebo príslušné klinické monitorovanie (pozri tabuľku 2).

Ak sa vykonajú úpravy dávok súbežne podávaných liekov z dôvodu liečby Exvierou

a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, dávky sa majú znovu upraviť potom, ako sa podávanie Exviery a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru ukončí.

Tabuľka 2 uvádza pomocou metódy pomeru priemerov najmenších štvorcov (90 % interval spoľahlivosti) vplyv na koncentráciu dasabuviru a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru a súbežne podávaných liekov.

Smer šípky udáva smer zmeny v expozíciách (Cmax a AUC) v prípade paritapreviru, ombitasviru, dasabuviru a súbežne podávaného lieku (↑ = zvýšenie o viac ako 20 %, = zníženie o viac ako 20 %, = žiadna zmena alebo zmena menšia ako 20 %).

Tento zoznam nie je uzatvorený. Exviera sa podáva s ombitasvirom/ paritaprevirom/ritonavirom. Interakcie ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku.

Tabuľka 2. Interakcie medzi Exvierou s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom a inými liekmi

Liek/Možný

PODÁVA-

ÚČINOK

 

Cmax

AUC

Ctrough

Klinické poznámky/

mechanizmus

NÝ S

 

 

 

 

 

 

interakcie

 

 

 

 

 

 

 

AMINOSALICYLÁTY

 

 

 

 

 

 

Sulfasalazín

Exviera +

Neštudovalo sa. Očakáva sa:

 

 

Pri súbežnom podávaní

Mechanizmus:

ombitasvir/

 

 

 

 

 

sulfasalazínu s Exvierou

paritaprevir/

↑ sulfasalazine

 

 

 

+ ombitasvirom/parita-

inhibícia BCRP

ritonavir

 

 

 

 

 

previrom/ritonavirom je

paritaprevirom,

 

 

 

 

 

 

potrebná opatrnosť.

ritonavirom

 

 

 

 

 

 

 

a dasabuvirom.

 

 

 

 

 

 

 

ANTIARYTMIKÁ

 

 

 

 

 

 

Digoxín

Exviera +

↔ digoxín

 

1,15

1,16

1,01

Aj keď v prípade

 

ombitasvir/

 

 

(1,04-1,27)

(1,09-1,23)

(0,97-1,05)

digoxínu nie je potrebná

0,5 mg

paritaprevir/

↔ dasabuvir

 

0,99

0,97

0,99

žiadna úprava

jednorazová

ritonavir

 

 

(0,92-1,07)

(0,91-1,02)

(0,92-1,07)

dávkovania, odporúča sa

dávka

 

 

1,03

1,00

0,99

primerané monitorovanie

Mechanizmus:

 

ombitasvir

 

(0,97-1,10)

(0,98-1,03)

(0,96-1,02)

sérových hladín

 

 

0,92

0,94

0,92

digoxínu.

inhibícia P-gp

 

paritaprevir

 

(0,80-1,06)

(0,81-1,08)

(0,82-1,02)

 

dasabuvirom,

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevirom

 

 

 

 

 

 

 

a ritonavirom.

 

 

 

 

 

 

 

ANTIBIOTIKÁ

(SYSTÉMOVÉ

PODANIE)

 

 

 

 

 

Sulfametoxazol,

Exviera +

↑ sulfameto-

 

1,21

1,17

1,15

Nie je potrebná úprava

trimetoprim

ombitasvir/

xazol

 

(1,15-1,28)

(1,14-1,20)

(1,10-1,20)

dávkovania Exviery +

 

paritaprevir/

 

 

 

 

 

ombitasviru/paritapre-

 

 

1,17

1,22

1,25

800/160 mg

ritonavir

 

viru/ritonaviru.

trimethoprim

 

(1,12-1,22)

(1,18-1,26)

(1,19-1,31)

dvakrát denne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mechanizmus:

 

↑ dasabuvir

 

1,15

1,33

NA

 

 

 

 

(1,02-1,31)

(1,23-1,44)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liek/Možný

PODÁVA-

ÚČINOK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinické poznámky/

mechanizmus

NÝ S

 

 

 

 

 

interakcie

 

 

 

 

 

 

zvýšenie

 

0,88

0,85

NA

 

dasabuviru

 

ombitasvir

(0,83-0,94)

(0,80-0,90)

 

 

pravdepodobne

 

 

 

 

 

 

 

0,78

0,87

NA

 

v dôsledku

 

 

 

paritaprevir

(0,61-1,01)

(0,72-1,06)

 

 

inhibície

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP2C8

 

 

 

 

 

 

trimetoprimom

 

 

 

 

 

 

ANTINEOPLASTIKÁ

 

 

 

 

 

Enzalutamid

Exviera +

Neštudovalo sa. Očakáva sa:

 

 

Súbežné používanie je

 

ombitasvir/

 

 

 

 

kontraindikované (pozri

Mitotán

paritaprevir/

↓ dasabuvir

 

 

 

časť 4.3).

 

ritonavir

↓ ombitasvir

 

 

 

 

Mechanizmus:

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

indukcia

 

 

 

 

 

 

CYP3A4

 

 

 

 

 

 

enzalumidom

 

 

 

 

 

 

a mitotánom.

 

 

 

 

 

 

Imatinib

Exviera +

Neštudovalo sa. Očakáva sa:

 

 

Odporúča sa klinické

 

ombitasvir/

 

 

 

 

monitorovanie a znížené

Mechanizmus:

paritaprevir/

↑ imatinib

 

 

 

dávkovanie imatinibu.

inhibícia BCRP

ritonavir

 

 

 

 

 

paritaprevirom,

 

 

 

 

 

 

ritonavirom

 

 

 

 

 

 

a dasabuvirom.

 

 

 

 

 

 

ANTIKOAGULANCIÁ

 

 

 

 

 

Warfarín

Exviera +

1,05

0,88

0,94

Aj keď v prípade

 

ombitasvir/

R-warfarín

(0,95-1,17)

(0,81-0,95)

(0,84-1,05)

warfarínu sa neočakáva

5 mg

paritaprevir/

0,96

0,88

0,95

žiadna zmena vo

jednorazová

ritonavir

S-warfarín

(0,85-1,08)

(0,81-0,96)

(0,88-1,02)

farmakokinetike,

dávka a iné

 

0,97

0,98

1,03

odporúča sa pravidelné

antagonisty

 

dasabuvir

(0,89-1,06)

(0,91-1,06)

(0,94-1,13)

monitorovanie

vitamínu K

 

0,94

0,96

0,98

medzinárodného

 

 

ombitasvir

(0,89-1,00)

(0,93-1,00)

(0,95-1,02)

normalizovaného pomeru

 

 

0,98

1,07

0,96

(INR) u všetkých

 

 

paritaprevir

(0,82-1,18)

(0,89-1,27)

(0,85-1,09)

antagonistov vitamínu K.

 

 

 

 

 

 

Je to z dôvodu zmien

 

 

 

 

 

 

funkcie pečene počas

 

 

 

 

 

 

liečby s Exvierou +

 

 

 

 

 

 

ombitasvirom/paritapre-

 

 

 

 

 

 

virom/ritonavirom.

Dabigatránete-

Exviera +

Neštudovalo sa. Očakáva sa:

 

 

Exviera + ombitasvir/

xilát

ombitasvir/

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir

 

paritaprevir/

↑ dabigatránetexilát

 

 

môžu zvýšiť plazmatické

Mechanizmus:

ritonavir

 

 

 

 

koncentrácie

inhibícia

 

 

 

 

 

dabigatránetexilátu.

intestinálneho

 

 

 

 

 

Používajte s opatrnosťou.

P-gp

 

 

 

 

 

 

paritaprevirom

 

 

 

 

 

 

a ritonavirom.

 

 

 

 

 

 

ANTIKONVULZÍVA

 

 

 

 

 

 

Karbamazepín

Exviera +

↔ karba-

1,10

1,17

1,35

Súbežné podávanie je

 

ombitasvir/

mazepín

(1,07-1,14)

(1,13-1,22)

(1,27-1,45)

kontraindikované (pozri

200 mg

paritaprevir/

0,84

0,75

0,57

časť 4.3).

jedenkrát denne

ritonavir

karbamaze-

(0,82-0,87)

(0,73-0,77)

(0,54-0,61)

 

a potom 200 mg

 

pín 10, 11-

 

 

 

 

dvakrát denne

 

epoxid

 

 

 

 

Mechanizmus:

 

0,45

0,30

nevzťahuje

 

 

dasabuvir

(0,41-0,50)

(0,27-0,33)

sa

 

 

 

 

 

 

 

Liek/Možný

PODÁVA-

ÚČINOK

 

Cmax

AUC

Ctrough

Klinické poznámky/

mechanizmus

NÝ S

 

 

 

 

 

 

interakcie

 

 

 

 

 

 

 

indukcia

 

 

0,69

0,69

nevzťahuje

 

CYP3A4

 

ombitasvir

 

(0,61-0,78)

(0,64-0,74)

sa

 

karbamazepí-

 

 

0,34

0,30

nevzťahuje

 

nom.

 

paritaprevir

 

(0,25-0,48)

(0,23-0,38)

sa

 

Fenobarbitál

Exviera +

Neštudovalo sa. Očakáva sa:

 

 

Súbežné podávanie je

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

kontraindikované (pozri

Mechanizmus:

paritaprevir/

↓ dasabuvir

 

 

 

časť 4.3).

indukcia

ritonavir

↓ paritaprevir

 

 

 

 

CYP3A4

 

↓ ombitasvir

 

 

 

 

fenobarbitálom.

 

 

 

 

 

 

 

Fenytoín

Exviera +

Neštudovalo sa. Očakáva sa:

 

 

Súbežné podávanie je

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

kontraindikované (pozri

Mechanizmus:

paritaprevir/

↓ dasabuvir

 

 

 

časť 4.3).

indukcia

ritonavir

↓ paritaprevir

 

 

 

 

CYP3A4

 

↓ ombitasvir

 

 

 

 

fenytoínom.

 

 

 

 

 

 

 

S-metfenytoín

Exviera +

Neštudovalo sa. Očakáva sa:

 

 

Môže byť potrebné

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

klinické monitorovanie

Mechanizmus:

paritaprevir/

S-metfenytoín

 

 

 

a úprava dávkovania

indukcia

ritonavir

 

 

 

 

 

S-metfenytoínu.

CYP2C19

 

 

 

 

 

 

 

ritonavirom.

 

 

 

 

 

 

 

ANTIDEPRESÍVA

 

 

 

 

 

 

 

Escitalopram

Exviera +

 

1,00

0,87

nevzťahuje

Nie je potrebná úprava

 

ombitasvir/

escitalopram

 

(0,96-1,05)

(0,80-0,95)

sa

dávkovania

10 mg

paritaprevir/

 

1,15

1,36

nevzťahuje

escitalopramu.

jednorazová

ritonavir

S-desmetyl-

 

(1,10-1,21)

(1,03-1,80)

sa

 

dávka

 

citalopram

 

 

 

 

 

 

 

 

1,10

1,01

0,89

 

 

 

dasabuvir

 

(0,95-1,27)

(0,93-1,10)

(0,79-1,00)

 

 

 

 

1,09

1,02

0,97

 

 

 

ombitasvir

 

(1,01-1,18)

(1,00-1,05)

(0,92-1,02)

 

 

 

 

1,12

0,98

0,71

 

 

 

paritaprevir

 

(0,88-1,43)

(0,85-1,14)

(0,56-0,89)

 

Duloxetín

Exviera +

 

0,79

0,75

nevzťahuje

Nie je potrebná úprava

 

ombitasvir/

duloxetín

 

(0,67-0,94)

(0,67-0,83)

sa

dávkovania duloxetínu.

60 mg

paritaprevir/

 

0,94

0,92

0,88

 

jednorazová

ritonavir

dasabuvir

 

(0,81-1,09)

(0,81-1,04)

(0,76-1,01)

Nie je potrebná úprava

dávka

 

 

0,98

1,00

1,01

dávkovania Exviery +

 

 

ombitasvir

 

(0,88-1,08)

(0,95-1,06)

(0,96-1,06)

ombitasviru/paritapreviru

 

 

 

0,79

0,83

0,77

/ritonaviru.

 

 

paritaprevir

 

(0,53-1,16)

(0,62-1,10)

(0,65-0,91)

 

ANTIMYKOTIKÁ

 

 

 

 

 

 

 

Ketokonazol

Exviera +

 

1,15

2,17

nevzťahuje a

Súbežné používanie je

 

ombitasvir/

ketokonazol

 

(1,09-1,21)

(2,05-2,29)

 

kontraindikované (pozri

400 mg

paritaprevir/

 

1,16

1,42

nevzťahuje

súhrn charakteristických

jedenkrát denne

ritonavir

dasabuvir

 

(1,03-1,32)

(1,26-1,59)

sa

vlastností lieku pre

 

 

 

0,98

1,17

nevzťahuje

ombitasvir/paritaprevir

Mechanizmus:

 

ombitasvir

 

(0,90-1,06)

(1,11-1,24)

sa

/ritonavir).

inhibícia

 

 

1,37

1,98

nevzťahuje

 

CYP3A4/P-gp

 

paritaprevir

 

(1,11-1,69)

(1,63-2,42)

sa

 

ketokonazolom

 

 

 

 

 

 

 

a dasabuvirom,

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevi

 

 

 

 

 

 

 

rom/ritonavirom

 

 

 

 

 

 

 

/ombitasvirom.

 

 

 

 

 

 

 

ANTIHYPERLIPIDEMIKÁ

 

 

 

 

 

 

Gemfibrozil

Exviera +

↑ dasabuvir

 

2,01

11,25

nevzťahuje

Súbežné podávanie je

 

paritaprevir/

 

 

(1,71-2,38)

(9,05-13,99)

sa

kontraindikované (pozri

 

 

 

 

 

 

 

Liek/Možný

PODÁVA-

ÚČINOK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinické poznámky/

mechanizmus

NÝ S

 

 

 

 

 

interakcie

 

 

 

 

 

 

600 mg dvakrát

ritonavir

1,21

1,38

nevzťahuje

časť 4.3).

denne

 

paritaprevir

(0,94-1,57)

(1,18-1,61)

sa

 

Mechanizmus:

 

 

 

 

 

 

zvýšenie

 

 

 

 

 

 

expozície

 

 

 

 

 

 

dasabuviru je

 

 

 

 

 

 

dôsledkom

 

 

 

 

 

 

inhibície

 

 

 

 

 

 

CYP2C8

 

 

 

 

 

 

a zvýšenie

 

 

 

 

 

 

paritapreviru je

 

 

 

 

 

 

pravdepodobne

 

 

 

 

 

 

dôsledkom

 

 

 

 

 

 

inhibície

 

 

 

 

 

 

OATP1B1

 

 

 

 

 

 

gemfibrozilom.

 

 

 

 

 

 

ANTITUBERKULOTIKÁ

 

 

 

 

 

Rifampicín

Exviera +

Neštudovalo sa. Očakáva sa:

 

 

Súbežné podávanie je

 

ombitasvir/

 

 

 

 

kontraindikované (pozri

Mechanizmus:

paritaprevir/

↓ dasabuvir

 

 

 

časť 4.3).

indukcia

ritonavir

↓ ombitasvir

 

 

 

 

CYP3A4/CYP2

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

C8

 

 

 

 

 

 

rifampicínom.

 

 

 

 

 

 

PERORÁLNE ANTIDIABETIKÁ, BIGUANIDY

 

 

 

Metformín

Exviera +

↓ metformín

0,77

0,90

NA

Nie je potrebná úprava

 

ombitasvir/

 

(0,71-0,83)

(0,84-0,97)

 

dávkovania metformínu

500 mg

paritaprevir/

↔ dasabuvir

0,83

0,86

0,95

pri súbežnom podávaní

jednorazová

ritonavir

 

(0,74-0,93)

(0,78-0,94)

(0,84-1,07)

s Exvierou + ombitasvi-

dávka

 

0,92

1,01

1,01

rom/paritaprevirom/rito-

 

 

ombitasvir

(0,87-0,98)

(0,97-1,05)

(0,98-1,04)

navirom.

 

 

0,63

0,80

1,22

 

 

 

paritaprevir

(0,44-0,91)

(0,61-1,03)

(1,13-1,31)

 

BLOKÁTORY VÁPNIKOVÉHO KANÁLA

 

 

 

 

Amlodipín

Exviera +

↑ amlodipín

1,26

2,57

nevzťahuje

Zníženie dávkovania

 

ombitasvir/

 

(1,11-1,44)

(2,31-2,86)

sa

amlodipínu o 50 %

5 mg

paritaprevir/

↔ dasabuvir

1,05

1,01

0,95

a sledovanie klinických

jednorazová

ritonavir

 

(0,97-1,14)

(0,96-1,06)

(0,89-1,01)

účinkov u pacientov.

dávka

 

1,00

1,00

1,00

 

Mechanizmus:

 

ombitasvir

(0,95-1,06)

(0,97-1,04)

(0,97-1,04)

 

 

0,77

0,78

0,88

 

inhibícia

 

paritaprevir

(0,64-0,94)

(0,68-0,88)

(0,80-0,95)

 

CYP3A4

 

 

 

 

 

 

ritonavirom.

 

 

 

 

 

 

KONTRACEPTÍVA

 

 

 

 

 

Etinylestradiol/

Exviera +

↔ etinyl-

1,16

1,06

1,12

Antikoncepčné prípravky

norgestimát

ombitasvir/

estradiol

(0,90-1,50)

(0,96-1,17)

(0,94-1,33)

obsahujúce

 

paritaprevir/

 

Metabolity norgestimátu:

 

etinylestradiol sú

0,035/0,25 mg

ritonavir

↑ norgestrel

2,26

2,54

2,93

kontraindikované

jedenkrát denne

 

 

(1,91-2,67)

(2,09-3,09)

(2,39-3,57)

(pozri časť 4.3).

Mechanizmus:

 

↑ norel-

2,01

2,60

3,11

 

 

gestromín

(1,77-2,29)

(2,30-2,95)

(2,51-3,85)

 

pravdepodobne

 

↓ dasabuvir

0,51

0,48

0,53

 

dôsledok

 

 

(0,22-1,18)

(0,23-1,02)

(0,30- 0,95)

 

inhibície UGT

 

 

 

 

 

 

 

1,05

0,97

1,00

 

paritaprevirom,

 

ombitasvir

(0,81-1,35)

(0,81-1,15)

(0,88- 1,12)

 

ombitasvirom

 

 

 

 

 

 

 

0,70

0,66

0,87

 

a dasabuvirom.

 

paritaprevir

(0,40-1,21)

(0,42-1,04)

(0,67-1,14)

 

 

 

 

 

 

 

Liek/Možný

PODÁVA-

ÚČINOK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinické poznámky/

mechanizmus

NÝ S

 

 

 

 

 

interakcie

 

 

 

 

 

 

Noretindrón (len

Exviera +

0,83

0,91

0,85

Nie je potrebná úprava

progestínová

ombitasvir/

noretindrón

(0,69-1,01)

(0,76-1,09)

(0,64-1,13)

dávkovania noretindrónu

tableta)

paritaprevir/

↔ dasabuvir

1,01

0,96

0,95

alebo Exviery +

 

ritonavir

 

(0,90-1,14)

(0,85-1,09)

(0,80-1,13)

ombitasviru/paritapreviru

0,35 mg

 

1,00

0,99

0,97

/ritonaviru.

jedenkrát denne

 

ombitasvir

(0,93-1,08)

(0,94-1,04)

(0,90-1,03)

 

 

 

1,24

1,23

1,43

 

 

 

paritaprevir

(0,95-1,62)

(0,96-1,57)

(1,13-1,80)

 

DIURETIKÁ

 

 

 

 

 

 

Furosemid

Exviera +

↑ furosemid

1,42

1,08

nevzťahuje

Sledovanie pacientov na

 

ombitasvir/

 

(1,17-1,72)

(1,00-1,17)

sa

klinické účinky; môže

20 mg

paritaprevir/

↔ dasabuvir

1,12

1,09

1,06

byť potrebné zníženie

jednorazová

ritonavir

 

(0,96-1,31)

(0,96-1,23)

(0,98-1,14)

dávkovania furosemidu

dávka

 

1,14

1,07

1,12

až o 50 %.

Mechanizmus:

 

ombitasvir

(1,03-1,26)

(1,01-1,12)

(1,08-1,16)

Nie je potrebná úprava

 

0,93

0,92

1,26

pravdepodobne

 

paritaprevir

(0,63-1,36)

(0,70-1,21)

(1,16-1,38)

dávkovania Exviery +

dôsledkom

 

 

 

 

 

ombitasviru/paritapreviru

inhibície

 

 

 

 

 

/ritonaviru.

UGT1A1

 

 

 

 

 

 

paritaprevirom,

 

 

 

 

 

 

ombitasvirom

 

 

 

 

 

 

a dasabuvirom.

 

 

 

 

 

 

ANTIVIROTIKÁ NA LIEČBU HCV

 

 

 

 

Sofosbuvir

Exviera +

↑ sofosbuvir

1,61

2,12

NA

Nie je potrebná úprava

 

ombitasvir/

 

(1,38-1,88)

(1,91-2,37)

 

dávkovania sofosbuviru

400 mg

paritaprevir/

1,02

1,27

NA

pri podávaní s Exvierou

jedenkrát denne

ritonavir

GS-331007

(0,90-1,16)

(1,14-1,42)

 

+ ombitasvirom/parita-

Mechanizmus:

 

↔ dasabuvir

1,09

1,02

0,85

previrom/ritonavirom.

 

 

(0,98-1,22)

(0,95-1,10)

(0,76-0,95)

 

inhibícia BCRP

 

0,93

0,93

0,92

 

a P-gp

 

ombitasvir

(0,84-1,03)

(0,87-0,99)

(0,88-0,96)

 

paritaprevirom,

 

 

 

 

 

 

 

0,81

0,85

0,82

 

ritonavirom a

 

paritaprevir

(0,65-1,01)

(0,71-1,01)

(0,67-1,01)

 

dasabuvirom

 

 

 

 

 

 

RASTLINNÉ

PRODUKTY

 

 

 

 

 

Ľubovník

Exviera +

Neštudovalo sa. Očakáva sa:

 

 

Súbežné podávanie je

bodkovaný

ombitasvir/

 

 

 

 

kontraindikované (pozri

(Hypericum

paritaprevir/

↓ dasabuvir

 

 

 

časť 4.3).

perforatum)

ritonavir

↓ ombitasvir

 

 

 

 

Mechanizmus:

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

indukcia

 

 

 

 

 

 

CYP3A4

 

 

 

 

 

 

ľubovníkom

 

 

 

 

 

 

bodkovaným.

 

 

 

 

 

 

ANTIVIROTIKÁ NA LIEČBU HIV: INHIBÍTORY PROTEÁZ

Všeobecné poznámky o liečbe pacientov súbežne infikovaných HIV, vrátane diskusie o rôznych antiretrovírusových režimoch, ktoré možno použiť, pozrite, prosím, v časti 4.4 (Liečba pacientov so súbežnou infekciou vírusom HIV) a v súhrne charakteristických vlastností pre ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Liek/Možný

PODÁVA-

ÚČINOK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinické poznámky/

mechanizmus

NÝ S

 

 

 

 

 

interakcie

 

 

 

 

 

 

Atazanavir

Exviera +

0,91

1,01

0,90

Odporúčaná dávka

 

ombitasvir/

atazanavir

(0,84-0,99)

(0,93-1,10)

(0,81-1,01)

atazanaviru je 300 mg,

300 mg

paritaprevir/

 

 

 

 

bez ritonaviru,

jedenkrát denne

ritonavir

 

 

 

 

v kombinácii s Exvierou

(podané

 

 

 

 

 

+ ombitasvirom/parita-

v rovnakú dobu)

 

 

 

 

 

previrom/ritonavirom.

 

 

 

 

 

 

Atazanavir sa musí

Mechanizmus:

 

 

 

 

 

podávať v rovnakom

zvýšenie

 

 

 

 

 

čase ako Exviera+

expozícií

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

paritapreviru

 

↔ dasabuvir

0,83

0,82

0,79

ritonavir.

môže byť

 

 

(0,71-0,96)

(0,71-0,94)

(0,66-0,94)

Dávka ritonaviru

dôsledkom

 

↓ ombitasvir

0,77

0,83

0,89

v ombitasvire/paritapre-

inhibície OATP

 

 

(0,70-0,85)

(0,74-0,94)

(0,78-1,02)

vire/ritonavire bude

atazanavirom.

 

1,46

1,94

3,26

zlepšovať

 

 

paritaprevir

(1,06-1,99)

(1,34-2,81)

(2,06-5,16)

farmakokinetiku

Atazanavir/

Exviera +

1,02

1,19

1,68

atazanaviru.

ritonavir

ombitasvir/

atazanavir

(0,92-1,13)

(1,11-1,28)

(1,44-1,95)

Nie je potrebná úprava

 

paritaprevir/

↔ dasabuvir

0,81

0,81

0,80

300/100 mg

ritonavir

 

(0,73-0,91)

(0,71-0,92)

(0,65-0,98)

dávkovania Exviery +

jedenkrát denne

 

0,83

0,90

1,00

ombitasviru/paritapreviru

(podávané

 

ombitasvir

(0,72-0,96)

(0,78-1,02)

(0,89-1,13)

/ritonaviru.

večer)

 

2,19

3,16

11,95

Kombinácia atazanaviru

Mechanizmus:

 

paritaprevir

(1,61-2,98)

(2,40-4,17)

(8,94-15,98)

 

 

 

 

 

a ombitasviru/parita-

zvýšenie expo-

 

 

 

 

 

previru/ritonaviru +

zícií paritapre-

 

 

 

 

 

dasabuviru spôsobuje

viru môže byť

 

 

 

 

 

zvýšenie hladiny

dôsledkom

 

 

 

 

 

bilirubínu, najmä keď je

inhibície

 

 

 

 

 

ribavirín súčasťou

OATP1B1/B3

 

 

 

 

 

liečebného režimu

a CYP3A

 

 

 

 

 

v prípade hepatitídy C,

atazanavirom

 

 

 

 

 

pozri časti 4.4 a 4.8.

a inhibície

 

 

 

 

 

 

CYP3A ďalšou

 

 

 

 

 

 

dávkou

 

 

 

 

 

 

ritonaviru.

 

 

 

 

 

 

Darunavir

Exviera +

↓ darunavir

0,92

0,76

0,52

Odporúčaná dávka

 

ombitasvir/

 

(0,87-0,98)

(0,71-0,82)

(0,47-0,58)

darunaviru je 800 mg

800 mg

paritaprevir/

↔ dasabuvir

1,10

0,94

0,90

jedenkrát denne, bez

jedenkrát denne

ritonavir

 

(0,88-1,37)

(0,78-1,14)

(0,76-1,06)

ritonaviru, keď je

(podávané

 

0,86

0,86

0,87

podávaná v kombinácii

v rovnakú dobu)

 

ombitasvir

(0,77-0,95)

(0,79-0,94)

(0,82-0,92)

s ombitasvirom/parita-

 

 

1,54

1,29

1,30

previrom/ritonavirom +

Mechanizmus:

 

paritaprevir

(1,14-2,09)

(1,04-1,61)

(1,09-1,54)

dasabuvirom v rovnakú

neznámy

 

 

 

 

 

dobu (dávka ritonaviru

Darunavir/

Exviera +

↔ darunavir

0,87

0,80

0,57

v ombitasvire/paritapre-

ritonavir

ombitasvir/

 

(0,79-0,96)

(0,74-0,86)

(0,48-0,67)

vire/ritonavire bude

 

paritaprevir/

↓ dasabuvir

0,84

0,73

0,54

zlepšovať

600/100 mg

ritonavir

 

(0,67-1,05)

(0,62-0,86)

(0,49-0,61)

farmakokinetiku

dvakrát denne

 

↓ ombitasvir

0,76

0,73

0,73

darunaviru). Tento režim

 

 

 

(0,65-0,88)

(0,66-0,80)

(0,64-0,83)

môže byť použitý pri

Mechanizmus:

 

0,70

0,59

0,83

absencii rozsiahlej

neznámy.

 

paritaprevir

(0,43-1,12)

(0,44-0,79)

(0,69-1,01)

rezistencie voči

 

 

 

 

 

 

inhibítoru proteázy (t.j.

Darunavir/

Exviera +

↑ darunavir

0,79

1,34

0,54

ritonavir

ombitasvir/

 

(0,70-0,90)

(1,25-1,43)

(0,48-0,62)

nedostatok mutácií

 

paritaprevir/

 

 

 

 

spojených s rezistenciou

 

↓ dasabuvir

0,75

0,72

0,65

800/100 mg

ritonavir

 

(0,64-0,88)

(0,64-0,82)

(0,58-0,72)

v súvislosti s darunavi-

 

 

 

 

 

 

Liek/Možný

PODÁVA-

ÚČINOK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinické poznámky/

mechanizmus

NÝ S

 

 

 

 

 

interakcie

 

 

 

 

 

 

jedenkrát denne

 

0,87

0,87

0,87

rom), pozri aj časť 4.4.

(podávané

 

ombitasvir

(0,82-0,93)

(0,81-0,93)

(0,80-0,95)

Darunavir v kombinácii

 

0,70

0,81

1,59

večer)

 

paritaprevir

(0,50-0,99)

(0,60-1,09)

(1,23-2,05)

s ombitasvirom/parita-

 

 

 

 

 

 

previrom/ritonavirom +

Mechanizmus:

 

 

 

 

 

dasabuvirom sa

neznámy.

 

 

 

 

 

neodporúča u pacientov

 

 

 

 

 

 

s rozsiahlou rezistenciou

 

 

 

 

 

 

voči inhibítoru proteázy.

 

 

 

 

 

 

Nie je potrebná úprava

 

 

 

 

 

 

dávkovania Exviery +

 

 

 

 

 

 

ombitasviru/paritapre-

 

 

 

 

 

 

viru/ritonaviru.

Lopinavir/

Exviera +

0,87

0,94

1,15

Lopinavir/ritonavir

ritonavir

ombitasvir/

lopinavir

(0,76-0,99)

(0,81-1,10)

(0,93-1,42)

400/100 mg dvakrát

 

paritaprevir/

0,99

0,93

0,68

denne alebo 800/200 mg

400/100 mg

ritonavir

dasabuvir

(0,75-1,31)

(0,75-1,15)

(0,57-0,80)

jedenkrát denne je

dvakrát denne1

 

1,14

1,17

1,24

kontraindikovaný

Mechanizmus:

 

ombitasvir

(1,01-1,28)

(1,07-1,28)

(1,14-1,34)

s dasabuvirom

 

2,04

2,17

2,36

a ombitasvirom/parita-

zvýšenie

 

paritaprevir

(1,30-3,20)

(1,63-2,89)

(1,00-5,55)

previrom/ritonavirom

expozícií

 

 

 

 

 

kvôli zvýšeniu expozícií

paritapreviru

 

 

 

 

 

paritapreviru (pozri

môže byť

 

 

 

 

 

súhrn charakteristických

dôsledkom

 

 

 

 

 

vlastností lieku pre

inhibície

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

CYP3A/efluxo-

 

 

 

 

 

ritonavir ).

vých transporté-

 

 

 

 

 

 

rov lopinavirom

 

 

 

 

 

 

a vyššou dávkou

 

 

 

 

 

 

ritonaviru.

 

 

 

 

 

 

ANTIVIROTIKÁ

NA LIEČBU HIV: NENUKLEOZIDOVÉ INHIBÍTORY

REVERZNEJ TRANSKRIPTÁZY

Rilpivirín2

Exviera +

↑ rilpivirín

2,55

3,25

3,62

Súbežné podávanie

 

ombitasvir/

 

(2,08-3,12)

(2,80-3,77)

(3,12-4,21)

Exviery a ombitasviru/

25 mg jedenkrát

paritaprevir/

↔ dasabuvir

1,18

1,17

1,10

paritapreviru/ritonaviru

denne,

ritonavir

 

(1,02-1,37)

(0,99-1,38)

(0,89-1,37)

s rilpivirínom jedenkrát

podávaný ráno

 

1,11

1,09

1,05

denne sa môže zvážiť len

s jedlom

 

ombitasvir

(1,02-1,20)

(1,04-1,14)

(1,01-1,08)

u pacientov bez známeho

Mechanizmus:

 

1,30

1,23

0,95

predĺženia QT intervalu,

 

paritaprevir

(0,94-1,81)

(0,93-1,64)

(0,84-1,07)

a bez ďalších súbežne

inhibícia

 

 

 

 

 

podávaných liekov

CYP3A

 

 

 

 

 

spôsobujúcich predĺženie

ritonavirom.

 

 

 

 

 

QT intervalu. Ak sa táto

 

 

 

 

 

 

kombinácia používa, je

 

 

 

 

 

 

nutné vykonávať

 

 

 

 

 

 

opakované

 

 

 

 

 

 

monitorovanie cestou

 

 

 

 

 

 

EKG, pozri časť 4.4.

 

 

 

 

 

 

Nie je potrebná úprava

 

 

 

 

 

 

dávkovania Exviery +

 

 

 

 

 

 

ombitasviru/paritapre-

 

 

 

 

 

 

viru/ritonaviru.

Efavirenz/

Exviera +

Súbežné podávanie efavirenzu (induktor

enzýmov) pre

Súbežné podávanie

emtricitabín/

ombitasvir/

režimy s paritaprevirom/ritonavirom + dasabuvir malo za

s režimami obsahujúcimi

tenofovir

paritaprevir/

následok zvýšenie hladín ALT a v dôsledku toho predčasné

efavirenz je

dizoproxilfu-

ritonavir

 

ukončenie štúdie.

 

kontraindikované (pozri

marát

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liek/Možný

PODÁVA-

ÚČINOK

Cmax

AUC

 

Ctrough

Klinické poznámky/

mechanizmus

NÝ S

 

 

 

 

 

 

interakcie

 

 

 

 

 

 

 

600/300/200 mg

 

 

 

 

 

 

časť 4.3).

jedenkrát denne

 

 

 

 

 

 

 

Mechanizmus:

 

 

 

 

 

 

 

možná indukcia

 

 

 

 

 

 

 

enzýmov

 

 

 

 

 

 

 

efavirenzom.

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapín

Exviera +

Neštudovalo sa. Očakáva sa:

 

 

 

Súbežné podávanie je

etravirín

ombitasvir/

 

 

 

 

 

kontraindikované (pozri

 

paritaprevir/

↓ dasabuvir

 

 

 

 

časť 4.3).

 

ritonavir

↓ ombitasvir

 

 

 

 

 

 

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

 

ANTIVIROTIKÁ

NA LIEČBU HIV: INHIBÍTOR SCHOPNOSTI INTEGRÁZY TRANSFEROVAŤ VLÁKNA

Dolutegravir

Exviera +

1,22

1,38

 

1,36

Nie je potrebná úprava

 

ombitasvir/

dolutegravir

(1,15-1,29)

(1,30-1,47)

 

(1,19-1,55)

dávkovania dolutegraviru

50 mg

paritaprevir/

↔ dasabuvir

1,01

0,98

 

0,92

pri podávaní s Exvierou

jedenkrát denne

ritonavir

 

(0,92-1,11)

(0,92-1,05)

 

(0,85-0,99)

+ ombitasvirom/parita-

Mechanizmus:

 

0,96

0,95

 

0,92

previrom/ritonavirom.

 

ombitasvir

(0,89-1,03)

(0,90-1,00)

 

(0,87-0,98)

 

pravdepodobne

 

0,89

0,84

 

0,66

 

v dôsledku

 

paritaprevir

(0,69-1,14)

(0,67-1,04)

 

(0,59-0,75)

 

inhibície

 

 

 

 

 

 

 

UGT1A1

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevirom,

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvirom a

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvirom

 

 

 

 

 

 

 

a inhibície

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4

 

 

 

 

 

 

 

ritonavirom

 

 

 

 

 

 

 

Raltegravir

Exviera +

↑ raltegravir

2,33

2,34

 

2,00

Nie je potrebná úprava

 

ombitasvir/

 

(1,66-3,27)

(1,70-3,24)

 

(1,17-3,42)

dávkovania raltegraviru

400 mg dvakrát

paritaprevir/

 

 

 

 

 

alebo Exviery + ombi-

denne

ritonavir

 

 

 

 

 

tasviru/paritapreviru/rito-

Mechanizmus:

 

 

 

 

 

 

naviru.

 

 

 

 

 

 

 

 

Pri súbežnom podávaní neboli pozorované žiadne klinicky

 

inhibícia

 

 

 

relevantné zmeny v expozíciách (na základe porovnania

 

UGT1A1

 

 

 

s historickými dátami) dasabuviru, paritapreviru

 

 

paritaprevirom,

 

 

 

 

a ombitasviru.

 

 

 

 

 

ombitasvirom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a dasabuvirom.

 

 

 

 

 

 

 

ANTIVIROTIKÁ

NA LIEČBU HIV: NUKLEOZIDOVÉ INHIBÍTORY

 

 

Abakavir/

Exviera +

↔ abakavir

0,87

0,94

 

NA

Nie je potrebná úprava

lamivudín

ombitasvir/

 

(0,78-0,98)

(0,90-0,99)

 

dávkovania abakaviru

 

 

 

 

paritaprevir/

 

 

 

 

 

alebo lamivudínu pri

 

↓ lamivudín

0,78

0,88

 

1,29

600/300 mg

ritonavir

 

(0,72-0,84)

(0,82-0,93)

 

(1,05-1,58)

podávaní s Exvierou +

jedenkrát denne

 

↔ dasabuvir

0,94

0,91

 

0,95

ombitasvirom/paritapre-

 

 

 

(0,86-1,03)

(0,86-0,96)

 

(0,88-1,02)

virom/ritonavirom.

 

 

0,82

0,91

 

0,92

 

 

 

ombitasvir

(0,76-0,89)

(0,87-0,95)

 

(0,88-0,96)

 

 

 

0,84

0,82

 

0,73

 

 

 

paritaprevir

(0,69-1,02)

(0,70-0,97)

 

(0,63-0,85)

 

Emtricitabín/

Exviera +

↔ em-

1,05

1,07

 

1,09

Nie je potrebná úprava

tenofovir

ombitasvir/

tricitabín

(1,00-1,12)

(1,00-1,14)

 

(1,01-1,17)

dávkovania

 

paritaprevir/

↔ tenofovir

1,07

1,13

 

1,24

emtricitabínu/tenofoviru

200 mg

ritonavir

 

(0,93-1,24)

(1,07-1,20)

 

(1,13-1,36)

a Exviery + ombitasviru/

jedenkrát denne/

 

↔ dasabuvir

0,85

0,85

 

0,85

paritapreviru/ritonaviru.

300 mg

 

 

(0,74-0,98)

(0,75-0,96)

 

(0,73-0,98)

 

jedenkrát denne

 

0,89

0,99

 

0,97

 

 

 

ombitasvir

(0,81-0,97)

(0,93-1,05)

 

(0,90-1,04)

 

 

 

 

 

 

 

 

Liek/Možný

PODÁVA-

ÚČINOK

 

Cmax

AUC

Ctrough

Klinické poznámky/

mechanizmus

NÝ S

 

 

 

 

 

 

interakcie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,68

0,84

1,06

 

 

 

paritaprevir

 

(0,42-1,11)

(0,59-1,17)

(0,83-1,35)

 

INHIBÍTOR HMG-CoA REDUKTÁZY

 

 

 

 

Rosuvastatín

Exviera +

 

7,13

2,59

0,59

Maximálna denná dávka

 

ombitasvir/

rosuvastatín

 

(5,11-9,96)

(2,09-3,21)

(0,51-0,69)

rosuvastatínu má byť

5 mg jedenkrát

paritaprevir/

↔ dasabuvir

 

1,07

1,08

1,15

5 mg (pozri časť 4.4).

denne

ritonavir

 

 

(0,92-1,24)

(0,92-1,26)

(1,05-1,25)

Nie je potrebná úprava

 

 

 

0,92

0,89

0,88

Mechanizmus:

 

ombitasvir

 

(0,82-1,04)

(0,83-0,95)

(0,83-0,94)

dávkovania Exviery +

inhibícia

 

 

1,59

1,52

1,43

ombitasviru/paritapreviru

OATP1B

 

paritaprevir

 

(1,13-2,23)

(1,23-1,90)

(1,22-1,68)

/ritonaviru.

paritaprevirom

 

 

 

 

 

 

 

a inhibícia

 

 

 

 

 

 

 

BCRP

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvirom,

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevirom

 

 

 

 

 

 

 

a ritonavirom.

 

 

 

 

 

 

 

Pravastatín

Exviera +

↑ pravastatín

 

1,37

1,82

nevzťahuje

Znížiť dávkovanie

 

ombitasvir/

 

 

(1,11-1,69)

(1,60-2,08)

sa

pravastatínu o 50 %.

10 mg jedenkrát

paritaprevir/

↔ dasabuvir

 

1,00

0,96

1,03

 

denne

ritonavir

 

 

(0,87-1,14)

(0,85-1,09)

(0,91-1,15)

Nie je potrebná úprava

 

 

 

0,95

0,94

0,94

dávkovania Exviery +

Mechanizmus:

 

ombitasvir

 

(0,89-1,02)

(0,89-0,99)

(0,89-0,99)

ombitasviru/paritapreviru

inhibícia

 

 

0,96

1,13

1,39

/ritonaviru.

OATP1B1

 

paritaprevir

 

(0,69-1,32)

(0,92-1,38)

(1,21-1,59)

 

paritaprevirom.

 

 

 

 

 

 

 

Fluvastatín

Exviera +

Neštudovalo sa. Očakáva sa:

 

 

Súbežné podávanie

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

s fluvastatínom a pita-

Mechanizmus:

paritaprevir/

↑ fluvastatín

 

 

 

vastatínom sa neodporú-

inhibícia

ritonavir

↑ pitavastatín

 

 

 

ča (pozri časť 4.4).

OATP1B/

 

↔ dasabuvir

 

 

 

 

BCRP

 

↔ ombitasvir

 

 

 

Počas liečby sa odporúča

paritaprevirom

 

↔ paritaprevir

 

 

 

dočasné pozastavenie

 

 

 

 

 

 

 

podávania, fluvastatínu

Pitavastatín

 

 

 

 

 

 

a pitavasta-tínu. Ak je

 

 

 

 

 

 

 

počas liečby nutná liečba

Mechanizmus:

 

 

 

 

 

 

statínmi, je možný

inhibícia

 

 

 

 

 

 

prechod na pravastatín

OATP1B

 

 

 

 

 

 

alebo rosuvastatín so

paritaprevirom.

 

 

 

 

 

 

zníženou dávkou.

 

 

 

 

 

 

 

Nie je potrebná úprava

 

 

 

 

 

 

 

dávkovania Exviery +

 

 

 

 

 

 

 

ombitasviru/paritapreviru

 

 

 

 

 

 

 

/ritonaviru.

IMUNOSUPRESÍVA

 

 

 

 

 

 

 

Cyklosporín

Exviera +

 

1,01

5,82

15,8

Pri začatí súbežného

 

ombitasvir/

cyklosporín

 

(0,85-1,20)

(4,73-7,14)

(13,8-18,09)

podávania s Exvierou

30 mg jedenkrát

paritaprevir/

↓ dasabuvir

 

0,66

0,70

0,76

a s ombitasvirom/parita-

denne

ritonavir

 

 

(0,58-0,75)

(0,65-0,76)

(0,71-0,82)

previrom/ritonavirom

jednorazová

 

 

0,99

1,08

1,15

podávajte jednu pätinu

dávka3

 

ombitasvir

 

(0,92-1,07)

(1,05-1,11)

(1,08-1,23)

celkovej dennej dávky

 

 

 

 

 

 

 

cyklosporínu jedenkrát

Liek/Možný

PODÁVA-

ÚČINOK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinické poznámky/

mechanizmus

NÝ S

 

 

 

 

 

interakcie

 

 

 

 

 

 

Mechanizmus:

 

1,44

1,72

1,85

denne

vplyv na

 

paritaprevir

(1,16-1,78)

(1,49-1,99)

(1,58-2,18)

s ombitasvirom/parita-

cyklosporín je

 

 

 

 

 

previrom/ritonavirom.

dôsledkom

 

 

 

 

 

Monitorujte hladiny

inhibície

 

 

 

 

 

cyklosporínu a upravte

CYP3A4

 

 

 

 

 

dávku a/alebo frekvenciu

ritonavirom

 

 

 

 

 

dávkovania podľa

a zvýšenie

 

 

 

 

 

potreby.

expozícií

 

 

 

 

 

 

paritapreviru

 

 

 

 

 

Nie je potrebná úprava

môže byť

 

 

 

 

 

dávkovania Exviery +

dôsledkom

 

 

 

 

 

ombitasviru/paritapreviru

inhibície

 

 

 

 

 

/ritonaviru.

OATP/BCRP/

 

 

 

 

 

 

P-gp cyklospo-

 

 

 

 

 

 

rínom.

 

 

 

 

 

 

Everolimus

Exviera +

4,74

27,1

16,1

Súbežné podávanie

 

ombitasvir/

everolimus

(4,29-5,25)

(24,5-30,1)

(14,5-17,9)4

Exviery

0,75 mg

paritaprevir/

1,03

1,08

1,14

a ombitasviru/paritapre-

jednorazová

ritonavir

dasabuvir

(0,90-1,18)

(0,98-1,20)

(1,05-1,23)

viru/ritonaviru

dávka

 

0,99

1,02

1,02

s everolimom sa

 

 

ombitasvir

(0,95-1,03)

(0,99-1,05)

(0,99-1,06)

neodporúča kvôli

Mechanizmus:

 

1,22

1,26

1,06

významnému zvýšeniu

vplyv na

 

paritaprevir

(1,03-1,43)

(1,07-1,49)

(0,97-1,16)

expozícií everolimu,

everolimus je

 

 

 

 

 

ktorého dávky nie je

dôsledkom

 

 

 

 

 

možné adekvátne upraviť

inhibície

 

 

 

 

 

s dostupnými silami

CYP3A4

 

 

 

 

 

lieku.

ritonavirom.

 

 

 

 

 

 

Sirolimus

Exviera +

↑ sirolimus

6,40

38,0

19,6

Súbežné používanie

 

ombitasvir/

 

(5,34-7,68)

(31,5-45,8)

(16,7-22,9)6

sirolimu s Exvierou

0,5 mg

paritaprevir/

 

 

 

 

a ombitasvirom/parita-

jednorazová

ritonavir

 

 

 

 

previrom/ritonavirom sa

dávka5

 

 

 

 

 

neodporúča, pokiaľ

 

 

1,04

1,07

1,13

prínosy neprevyšujú

Mechanizmus:

 

dasabuvir

(0,89-1,22)

(0,.95-1,22)

(1,01-1,25)

riziká (pozri časť 4.4).

vplyv na

 

 

 

 

 

Ak sa používa sirolimus

 

1,03

1,02

1,05

sirolimus je

 

ombitasvir

(0,93-1,15)

(0.96-1.09)

(0,98-1,12)

spolu s Exvierou +

dôsledkom

 

 

 

 

 

ombitasvirom/paritapre-

inhibície

 

1,18

1,19

1,16

 

virom/ritonavirom,

CYP3A4

 

paritaprevir

(0,91-1,54)

(0,97-1,46)

(1,00-1,34)

 

podávajte sirolimus

ritonavirom.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2 mg dvakrát týždenne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(každé 3 alebo 4 dni v tie

 

 

 

 

 

 

isté dva dni v týždni).

 

 

 

 

 

 

Koncentrácie sirolimu

 

 

 

 

 

 

v krvi monitorujte

 

 

 

 

 

 

každých 4 až 7 dní, až

 

 

 

 

 

 

kým 3 po sebe

 

 

 

 

 

 

nasledujúce minimálne

 

 

 

 

 

 

hladiny nevykážu

 

 

 

 

 

 

stabilné koncentrácie

 

 

 

 

 

 

sirolimu. Dávka sirolimu

 

 

 

 

 

 

a/alebo frekvenciu

 

 

 

 

 

 

dávkovania sa má

 

 

 

 

 

 

upraviť podľa potreby.

 

 

 

 

 

 

5 dní po ukončení liečby

 

 

 

 

 

 

Exvierou +

 

 

 

 

 

 

ombitasvirom/paritapre-

 

 

 

 

 

 

Liek/Možný

PODÁVA-

ÚČINOK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinické poznámky/

mechanizmus

NÝ S

 

 

 

 

 

interakcie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

virom/ritonavirom treba

 

 

 

 

 

 

obnoviť dávku

 

 

 

 

 

 

a frekvenciu dávkovania

 

 

 

 

 

 

sirolimu, ktorá bola

 

 

 

 

 

 

určená pred používaním

 

 

 

 

 

 

Exviery +

 

 

 

 

 

 

ombitasviru/paritaprevi/

 

 

 

 

 

 

ru/ritonaviru spolu

 

 

 

 

 

 

s pravidelným

 

 

 

 

 

 

monitorovaním

 

 

 

 

 

 

koncentrácie sirolimu

 

 

 

 

 

 

v krvi.

 

 

 

 

 

 

 

Takrolimus

Exviera +

↑ takrolimus

3,99

57,1

16,6

Súbežné používanie

 

ombitasvir/

 

(3,21-4,97)

(45,5-71,7)

(13,0-21,2)

takrolimu s Exvierou

2 mg

paritaprevir/

↔ dasabuvir

0,85

0,90

1,01

a ombitasvirom/parita-

jednorazová

ritonavir

 

(0,73-0,98)

(0,80-1,02)

(0,91-1,11)

previrom/ritonavirom sa

dávka7

 

0,93

0,94

0,94

neodporúča, pokiaľ

 

 

ombitasvir

(0,88-0,99)

(0,89-0,98)

(0,91-0,96)

prínosy neprevyšujú

Liek/Možný

PODÁVA-

ÚČINOK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinické poznámky/

mechanizmus

NÝ S

 

 

 

 

 

interakcie

 

 

 

 

 

 

Mechanizmus:

 

0,57

0,66

0,73

riziká (pozri časť 4.4).

vplyv na

 

paritaprevir

(0,42-0,78)

(0,54-0,81)

(0,66-0,80)

Pri súbežnom používaní

takrolimus je

 

 

 

 

 

takrolimu s Exvierou

dôsledkom

 

 

 

 

 

a ombitasvirom/parita-

inhibície

 

 

 

 

 

previrom/ritonavirom sa

CYP3A4

 

 

 

 

 

takrolimus nemá

ritonavirom.

 

 

 

 

 

podávať v deň začatia

 

 

 

 

 

 

liečby Exvierou

 

 

 

 

 

 

a ombitasvirom/parita-

 

 

 

 

 

 

previrom/ritonavirom.

 

 

 

 

 

 

Nasledujúci deň po

 

 

 

 

 

 

začatí liečby Exvierou

 

 

 

 

 

 

a ombitasviromu/parita-

 

 

 

 

 

 

previrom/ritonavirom

 

 

 

 

 

 

začnite opäť podávať

 

 

 

 

 

 

takrolimus v zníženej

 

 

 

 

 

 

dávke podľa

 

 

 

 

 

 

koncentrácie takrolimu

 

 

 

 

 

 

v krvi. Odporúčané

 

 

 

 

 

 

dávkovanie takrolimu je

 

 

 

 

 

 

0,5 mg každých 7 dní.

 

 

 

 

 

 

Celkovú koncentráciu

 

 

 

 

 

 

takrolimu v krvi je

 

 

 

 

 

 

potrebné monitorovať na

 

 

 

 

 

 

začiatku a počas

 

 

 

 

 

 

súbežného podávania

 

 

 

 

 

 

s Exvierou

 

 

 

 

 

 

a ombitasvirom/parita-

 

 

 

 

 

 

previrom/ritonavirom

 

 

 

 

 

 

a dávka a/alebo

 

 

 

 

 

 

frekvencia dávkovania sa

 

 

 

 

 

 

má upraviť podľa

 

 

 

 

 

 

potreby. Po ukončení

 

 

 

 

 

 

liečby Exvierou

 

 

 

 

 

 

a ombitasviromu/parita-

 

 

 

 

 

 

previrom/ritonavirom sa

 

 

 

 

 

 

má vhodná dávka

 

 

 

 

 

 

a frekvencia dávkovania

 

 

 

 

 

 

upraviť podľa celkovej

 

 

 

 

 

 

koncentrácie takrolimu

 

 

 

 

 

 

v krvi.

LÁTKY TVORIACE CHELÁTY SO ŽELEZOM

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Deferasirox

Exviera +

Neštudovalo sa. Očakáva sa:

 

 

Deferasirox môže zvýšiť

 

ombitasvir/

 

 

 

 

expozície dasabuviru

 

paritaprevir/

↑ dasabuvir

 

 

 

a má sa pužívať

 

ritonavir

 

 

 

 

s opatrnosťou.

 

 

 

 

 

 

LIEKY POUŹÍVANÉ NA SKLERÓZU MULTIPLEX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Teriflunomid

Exviera +

Neštudovalo sa. Očakáva sa:

 

 

Teriflunomid môže

 

ombitasvir/

 

 

 

 

zvýšiť expozície

 

paritaprevir/

↑ dasabuvir

 

 

 

dasabuviru a má sa

 

ritonavir

 

 

 

 

pužívať s opatrnosťou.

OPIOIDY

 

 

 

 

 

 

Metadón

Exviera +

1,04

1,05

0,94

Nie je potrebná úprava

 

ombitasvir/

R-metadón

(0,98-1,11)

(0,98-1,11)

(0,87-1,01)

dávkovania metadónu

20-120 mg

paritaprevir/

0,99

0,99

0,86

a Exviery + ombitasviru/

jedenkrát denne8

ritonavir

S-metadón

(0,91-1,08)

(0,89-1,09)

(0,76-0,96)

paritapreviru/ritonaviru.

 

 

 

 

 

 

Liek/Možný

PODÁVA-

 

ÚČINOK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinické poznámky/

mechanizmus

NÝ S

 

 

 

 

 

 

interakcie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↔ ombitasvir/paritaprevir a dasabuvir (na základe

 

 

 

 

porovnania medzi jednotlivými štúdiami)

 

Buprenorfín/

Exviera +

 

↑ buprenofín

2,18

2,07

3,12

Nie je potrebná úprava

naloxón

ombitasvir/

 

 

(1,78-2,68)

(1,78-2,40)

(2,29-4,27)

dávkovania

 

paritaprevir/

 

↑ norbu-

2,07

1,84

2,10

buprenorfínu/naloxónu

4-24 mg/

ritonavir

 

prenofín

(1,42-3,01)

(1,30-2,60)

1,49- 2,97.

a Exviery + ombitasviru/

1-6 mg

 

 

↑ naloxón

1,18

1,28

nevzťahuje

paritapreviru/ritonaviru.

jedenkrát denne8

 

 

 

(0,81-1,73)

(0,92-1,79)

sa

 

Mechanizmus:

 

 

↔ ombitasvir/paritaprevira a dasabuvir (na základe

 

 

 

porovnania medzi jednotlivými štúdiami)

 

inhibícia

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4

 

 

 

 

 

 

 

ritonavirom

 

 

 

 

 

 

 

a inhibícia UGT

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevirom,

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvirom

 

 

 

 

 

 

 

a dasabuvirom.

 

 

 

 

 

 

 

MYORELAXANCIÁ

 

 

 

 

 

 

 

Karisoprodol

Exviera +

 

0,54

0,62

NA

Nie je potrebná úprava

 

ombitasvir/

 

karisoprodol

(0,47-0,63)

(0,55-0,70)

 

dávkovania karisopro-

250 mg

paritaprevir/

 

↔ dasabuvir

0,96

1,02

1,00

dolu; zvýšte dávkovanie,

jednorazová

ritonavir

 

 

(0,91-1,01)

(0,97-1,07)

(0,92-1,10)

ak je to klinicky

dávka

 

 

0,98

0,95

0.96

indikované.

Mechanizmus:

 

 

ombitasvir

(0,92-1,04)

(0,92-0,97)

(0,92-0,99)

 

 

 

0,88

0,96

1,14

 

indukcia

 

 

paritaprevir

(0,75-1,03)

(0,85-1,08)

(1,02-1,27)

 

CYP2C19

 

 

 

 

 

 

 

ritonavirom

 

 

 

 

 

 

 

Cyklobenzaprín

Exviera +

 

↓ cyklo-

0,68

0,60

NA

Nie je potrebná úprava

 

ombitasvir/

 

benzaprín

(0,61-0,75)

(0,53-0,68)

 

dávkovania

5 mg

paritaprevir/

 

↔ dasabuvir

0,98

1,01

1,13

cyklobenzaprínu; zvýšte

jednorazová

ritonavir

 

 

(0,90-1,07)

(0,96-1,06)

(1,07-1,18)

dávkovanie, ak je to

dávka

 

 

0,98

1,00

1.01

klinicky indikované.

Mechanizmus:

 

 

ombitasvir

(0,92-1,04)

(0,97-1,03)

(0,98-1,04)

 

 

 

1,14

1,13

1,13

 

zníženie

 

 

paritaprevir

(0,99-1,32)

(1,00-1,28)

(1,01-1,25)

 

pravdepodobne

 

 

 

 

 

 

 

v dôsledku

 

 

 

 

 

 

 

indukcie

 

 

 

 

 

 

 

CYP1A2

 

 

 

 

 

 

 

ritonavirom

 

 

 

 

 

 

 

NARKOTICKÉ

ANALGETIKÁ

 

 

 

 

 

Paracetamol

Exviera +

 

1,02

1,17

NA

Nie je potrebná úprava

(podávaný ako

ombitasvir/

 

paracetamol

(0,89-1,18)

(1,09-1,26)

 

dávkovania paracetamolu

fixná dávka

paritaprevir/

 

↔ dasabuvir

1,13

1,12

1,16

pri podávaní s Exvierou

hydrokodón/

ritonavir

 

 

(1,01-1,26)

(1,05-1,19)

(1,08-1,25)

+ ombitasvirom/parita-

paracetamol)

 

 

1,01

0,97

0,93

previrom/ritonavirom.

300 mg

 

 

ombitasvir

(0,93-1,10)

(0,93-1,02)

(0,90-0,97)

 

 

 

1,01

1,03

1,10

 

jednorazová

 

 

paritaprevir

(0,80-1,27)

(0,89-1,18)

(0,97-1,26)

 

dávka

 

 

 

 

 

 

 

Hydrokodón

Exviera +

 

1,27

1,90

NA

Pri podávaní s Exvierou

(podávaný vo

ombitasvir/

 

hydrokodón

(1,14-1,40)

(1,72-2,10)

 

+ ombitasvirom/parita-

Liek/Možný

PODÁVA-

ÚČINOK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinické poznámky/

mechanizmus

NÝ S

 

 

 

 

 

interakcie

 

 

 

 

 

 

fixnej dávke

paritaprevir/

Zmeny pre dasabuvir, ombitasvir a paritaprevir sú rovnaké,

previrom/ritonavirom sa

hydrokodón/

ritonavir

ako je uvedené vyššie pre paracetamol.

 

má zvážiť zníženie

paracetamol

 

 

 

 

 

dávkovania hydrokodónu

 

 

 

 

 

 

o 50 % a/alebo klinické

5 mg

 

 

 

 

 

monitorovanie.

jednorazová

 

 

 

 

 

 

dávka

 

 

 

 

 

 

Mechanizmus:

 

 

 

 

 

 

inhibícia

 

 

 

 

 

 

CYP3A4

 

 

 

 

 

 

ritonavirom

 

 

 

 

 

 

INHIBÍTORY

PROTÓNOVEJ PUMPY

 

 

 

 

Omeprazol

Exviera +

↓ omeprazol

0,62

0,62

nevzťahuje

Ak je to klinicky

 

ombitasvir/

 

(0,48-0,80)

(0,51-0,75)

sa

indikované, majú sa

40 mg jedenkrát

paritaprevir/

↔ dasabuvir

1,13

1,08

1,05

použiť vyššie

denne

ritonavir

 

(1,03-1,25)

(0,98-1,20)

(0,93-1,19)

dávkovanie omeprazolu.

Mechanizmus:

 

1,02

1,05

1,04

Nie je potrebná úprava

 

ombitasvir

(0,95-1,09)

(0,98-1,12)

(0,98-1,11)

indukcia

 

1,19

1,18

0,92

dávkovania Exviery +

CYP2C19

 

paritaprevir

(1,04-1,36)

(1,03-1,37)

(0,76-1,12)

ombitasviru/paritapreviru

ritonavirom.

 

 

 

 

 

/ritonaviru.

Ezomeprazol

Exviera +

Neštudovalo sa. Očakáva sa:

 

 

Ak je to klinicky

 

ombitasvir/

 

 

 

 

indikované, môže byť

Lanzoprazol

paritaprevir/

↑ ezomeprazol, lanzoprazol

 

 

potrebné vyššie

 

ritonavir

 

 

 

 

dávkovanie ezomepra-

Mechanizmus:

 

 

 

 

 

zolu/lanzoprazolu.

indukcia

 

 

 

 

 

 

CYP2C19

 

 

 

 

 

 

ritonavirom.

 

 

 

 

 

 

SEDATÍVA/HYPNOTIKÁ

 

 

 

 

 

Zolpidem

Exviera +

↔ zolpidem

0,94

0,95

nevzťahuje

Nie je potrebná úprava

 

ombitasvir/

 

(0,76-1,16)

(0,74-1,23)

sa

dávkovania zolpidemu.

5 mg jedorazová

paritaprevir/

↔ dasabuvir

0,93

0,95

0,92

 

dávka

ritonavir

 

(0,84-1,03)

(0,84-1,08)

(0,83-1,01)

Nie je potrebná úprava

 

 

1,07

1,03

1,04

dávkovania Exviery +

 

 

ombitasvir

(1,00-1,15)

(1,00-1,07)

(1,00-1,08)

ombitasviru/paritapreviru

 

 

0,63

0,68

1,23

/ritonaviru.

 

 

paritaprevir

(0,46-0,86)

(0,55-0,85)

(1,10-1,38)

 

 

 

 

 

 

 

 

Diazepam

Exviera +

↓diazepam

1,18

0,78

NA

Nie je potrebná úprava

 

ombitasvir/

 

(1,07-1,30)

(0,73-0,82)

dávkovania diazepamu;

 

 

 

2 mg

paritaprevir/

 

 

 

 

zvýšte dávkovanie, ak je

1,10

0.56

NA

jednorazová

ritonavir

nordiazepam

(1,03-1,19)

(0,45-0,70)

 

to klinicky indikované.

dávka

 

↔ dasabuvir

1,05

1,01

1,05

 

Mechanizmus:

 

 

(0,98-1,13)

(0,94-1,08)

(0,98-1,12)

 

 

1,00

0,98

0,93

 

indukcia

 

ombitasvir

(0,93-1,08)

(0,93-1,03)

(0,88-0,98)

 

CYP2C19

 

 

 

 

 

 

 

0,95

0.91

0,92

 

ritonavirom

 

paritaprevir

(0,77-1,18)

(0,78-1,07)

(0,82-1,03)

 

Alprazolam

Exviera +

↑ alprazolam

1,09

1,34

 

Odporúča sa klinické

 

ombitasvir/

 

(1,03-1,15)

(1,15-1,55)

 

monitorovanie pacientov.

0,5 mg

paritaprevir/

↔ dasabuvir

0,93

0,98

1,00

Je možné zvážiť zníženie

jedorazová

ritonavir

 

(0,83-1,04)

(0,87-1,11)

(0,87-1,15)

dávkovania alprazolamu

dávka

 

0,98

1,00

0,98

na základe klinickej

 

 

ombitasvir

(0,93-1,04)

(0,96-1,04)

(0,93-1,04)

odpovede.

Liek/Možný

PODÁVA-

ÚČINOK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinické poznámky/

mechanizmus

NÝ S

 

 

 

 

 

interakcie

 

 

 

 

 

 

Mechanizmus:

 

0,91

0,96

1,12

 

inhibícia

 

paritaprevir

(0,64-1,31)

(0,73-1,27)

(1,02-1,23)

Nie je potrebná úprava

CYP3A4

 

 

 

 

 

dávkovania Exviery +

ritonavirom.

 

 

 

 

 

ombitasviru/paritapreviru

 

 

 

 

 

 

/ritonaviru.

HORMÓNY ŠTÍTNEJ ZĽAZY

 

 

 

 

 

Levotyroxín

Exviera +

Neštudovalo sa. Očakáva sa:

 

 

Môže byť potrebné

 

ombitasvir/

 

 

 

 

klinické monitorovanie

Mechanizmus:

paritaprevir/

↑ levotyroxínu

 

 

 

a úprava dávkovania

inhibícia

ritonavir

 

 

 

 

levotyroxínu.

UGT1A1

 

 

 

 

 

 

paritaprevirom,

 

 

 

 

 

 

ombitasvirom

 

 

 

 

 

 

a dasabuvirom.

 

 

 

 

 

 

1.Lopinavir/ritonavir 800/200 mg jedenkrát denne (podávaný večer) bol podávaný aj s dasabuvirom

s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Účinok priamo pôsobiacich antivirotík a lopinaviru na Cmax a AUC bol podobný ako účinok, ktorý bol pozorovaný, keď bol lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne podávaný

s dasabuvirom a s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom.

2.Rilpivirín bol v štúdii tiež podávaný s jedlom vo večerných hodinách a 4 hodiny po večeri s Exvierou + ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Účinok na expozície rilpivirínu bol podobný ako účinok, ktorý bol pozorovaný, keď bol rilpivirín podávaný ráno s jedlom s Exvierou + ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom.

3.Cyklosporín 100 mg podávaný samostatne a 30 mg podávaný súbežne s Exvierou + ombitasvirom/paritapre- virom/ritonavirom. Pomery cyklosporínu normalizované na dávku sú uvedené pre interakciu s Exvierou + ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom.

4.C12:= koncentrácia 12 hodín po jednorazovej dávke everolimu.

5.Sirolimus 2 mg bol podávaný samostatne, 0,5 mg bolo podaných s Exvierou + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Pomery sirolimu normalizované na dávku sú uvedené pre interakciu s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom + Exviera.

6.C24:= koncentrácia 24 hodín po jednorazovej dávke ciklosporínu, takrolimu alebo sirolimu.

7.Takrolimus 2 mg bol podávaný samostatne a súbežne s Exvierou + ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Pomery takrolimu normalizované na dávku sú uvedené pre interakciu s Exvierou + ombitasvirom/paritapre- virom/ritonavirom.

8.Parametre normalizované na dávku zaznamenané pre metadón, buprenorfín a naloxón.

Poznámka: Dávky používané pre Exvieru + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg, jedenkrát denne a dasabuvir 400 mg dvakrát denne alebo 250 mg dvakrát denne. Expozície dasabuviru so 400 mg a 200 mg formou sú podobné. Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir boli podávané ako opakované dávky vo všetkých štúdiách liekových interakcií s výnimkou štúdií liekových interakcií s karbamazepínom, gemfibrozilom, ketokonazolom a sulfametoxazolom/trimetoprimom.

Pediatrická populácia

Štúdie liekových interakcií sa uskutočnili len u dospelých.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Je nutná mimoriadna opatrnosť, aby nedošlo ku gravidite pacientok alebo partneriek pacientov, keď sa podáva Exviera v kombinácii s ribavirínom. Boli preukázané významné teratogénne a/alebo embryocídne účinky u všetkých zvieracích druhov vystavených ribavirínu; preto je použitie ribavirínu

kontraindikované u gravidných žien a u mužov, ktorých partnerky sú gravidné. Ďalšie informácie, pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre ribavirín.

Pacientky: Ženy vo fertilnom veku nemajú dostávať ribavirín, pokiaľ nepoužívajú spoľahlivú formu antikoncepcie počas liečby ribavirínom a počas 4 mesiacov po ukončení liečby.

Pacienti a ich partnerky: Buď mužskí pacienti, alebo ich partnerky vo fertilnom veku musia používať účinnú formu antikoncepcie počas liečby ribavirínom a počas 7 mesiacov po ukončení liečby.

Etinylestradiol je kontraindikovaný v kombinácii s Exvierou (pozri časť 4.3). Ďalšie informácie o konkrétnych spôsoboch hormonálnej antikoncepcie pozri v častiach 4.3 a 4.4.

Gravidita

K dispozícii sú veľmi obmedzené dáta o používaní Exviery u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky s ohľadom na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodné vyhnúť sa používaniu Exviery v gravidite.

Ak je ribavirín podávaný súbežne s Exvierou a s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, platia kontraindikácie týkajúce sa použitia ribavirínu počas gravidity (pozri aj súhrn charakteristických vlastností lieku pre ribavirín).

Dojčenie

Nie je známe, či sa dasabuvir a jeho metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie dasabuviru a jeho metabolitov do mlieka

(pozri časť 5.3). Vzhľadom na možné riziko vzniku nežiaducich reakcií na tento liek u dojčených detí je nutné rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť liečbu Exvierou, a to s prihliadnutím na dôležitosť liečby pre matku. U pacientov užívajúci ribavirín je potrebné brať do úvahy aj súhrn charakteristických vlastností lieku pre ribavirín.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve dasabuviru na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Je potrebné informovať pacientov, že počas liečby Exvierou v kombinácii

s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom a ribavirínom bola hlásená únava (pozri časť 4.8).

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Súhrn bezpečnostného profilu je založený na súhrnných údajoch zhromaždených z klinických skúšaní fázy 2 a 3, na ktorých sa zúčastnilo viac ako 2600 pacientov, ktorí dostávali Exvieru

a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s ribavirínom alebo bez neho.

U pacientov užívajúcich Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s ribavirínom boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami (viac ako 20 % pacientov) únava a nevoľnosť. Podiel pacientov, ktorí trvale ukončili liečbu z dôvodu nežiaducich reakcií, bol 0,2 % (5/2044) a 4,8 % (99/2044) pacientov malo dávku ribavirínu zníženú z dôvodu nežiaducich reakcií.

U pacientov užívajúcich Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirínu boli nežiaduce

účinky zvyčajne spojené s ribavirínom (napr. nevoľnosť, nespavosť, málokrvnosť) menej časté a žiadny pacient (0/588) trvale neukončil liečbu z dôvodu nežiaducich reakcií.

Bezpečnostný profil Exviery a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru bol u pacientov bez cirhózy podobný ako u pacientov s kompenzovanou cirhózou s výnimkou zvýšeného výskytu prechodnej hyperbilirubinémie, keď bol ribavirín súčasťou režimu.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 3 je uvedený zoznam nežiaducich účinkov, u ktorých je príčinná súvislosť medzi dasabuvirom v kombinácii s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s ribavirínom alebo bez neho

a daným nežiaducim účinkom prinajmenšom pravdepodobná. Väčšina nežiaducich účinkov uvedených v tabuľke 3 mala stupeň závažnosti 1 v liečebných režimoch s Exvierou

a s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom.

Nežiaduce účinky sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie zistené pri Exviere v kombinácii

s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom alebo s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom a ribavirínom

 

Exviera a

Exviera a

Frekvencia

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

+ ribavirín*

 

 

 

 

N = 2044

N = 588

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

Časté

Anémia

 

Psychické poruchy

 

 

Veľmi časté

Nespavosť

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

Veľmi časté

Nevoľnosť

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

Veľmi časté

Svrbenie

 

Časté

 

Svrbenie

Zriedkavé

Angioedém

Angioedém

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté

Asténia

Únava

 

* Súbor údajov zahŕňa všetkých pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1 v skúšaniach fázy 2 a 3, vrátane pacientov s cirhózou. Poznámka: Pre laboratórne abnormality pozri tabuľku 4.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Abnormálne hodnoty výsledkov laboratórnych vyšetrení

Zmeny vybraných laboratórnych parametrov sú uvedené v tabuľke 4. Tabuľka na porovnanie hodnôt v stĺpcoch vedľa seba je uvedená pre zjednodušenie prezentácie; priame porovnanie sa nemá robiť naprieč skúšaniami, ktoré sa líšia v dizajne skúšaní.

Tabuľka 4. Vybrané laboratórne abnormality počas liečby

 

SAPPHIRE I a II

PEARL II, III a IV

TURQUOISE II

 

 

 

(pacienti s cirhózou)

 

 

 

 

 

Exviera a

Exviera a

Exviera a

Laboratórne parametre

ombitasvir/paritaprevir

ombitasvir/paritaprevir

ombitasvir/paritaprevir

/ritonavir + ribavirín

/ritonavir 12 týždňov

/ritonavir + ribavirín

 

12 týždňov

 

12 alebo 24 týždňov

 

N = 770

N = 509

N = 380

 

n (%)

n (%)

n (%)

ALT

 

 

 

>5 - 20 × ULN* (Stupeň

6/765 (0,8 %)

1/509 (0,2 %)

4/380 (1,1 %)

3)

 

 

 

>20 × ULN (Stupeň 4)

3/765 (0,4 %)

2/380 (0,5 %)

 

 

 

 

Hemoglobín

 

 

 

< 100 - 80 g/l (Stupeň 2)

41/765 (5,4 %)

30/380 (7,9 %)

< 80 – 65 g/l (Stupeň 3)

1/765 (0,1 %)

3/380 (0,8 %)

< 65 g/l (Stupeň 4)

1/380 (0,3 %)

Celkový bilirubín

 

 

 

> 3 - 10 × ULN (Stupeň

19/765 (2,5 %)

2/509 (0,4 %)

37/380 (9,7 %)

3)

 

 

 

> 10 × ULN (Stupeň 4)

1/765 (0,1 %)

*ULN: Horná hranica normálnych hodnôt

Zvýšenie sérových hladín ALT

V súhrnnej analýze klinických skúšaní s Exvierou a s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom

s ribavirínom alebo bez neho sa u 1 % pacientov vyskytli sérové hladiny ALT vyššie ako 5-násobok hornej hranice normálnych hodnôt (ULN) po začatí liečby. Vzhľadom na to, že výskyt takéhoto zvýšenia hladín bol 26 % u žien používajúcich súbežne lieky obsahujúce etinylestradiol, tieto lieky sú kontraindikované s Exvierou a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Žiaden nárast výskytu zvýšenia ALT nebol pozorovaný pri iných typoch systémových estrogénov, ktoré sú bežne používané pri hormonálnej substitučnej liečbe (napríklad estradiol a konjugované estrogény). Zvýšenie ALT bolo zvyčajne asymptomatické, obyčajne sa vyskytlo počas prvých 4 týždňov liečby (priemerná doba

20 dní, rozsah 8 - 57 dní) a väčšina odznela v priebehu liečby. Dvaja pacienti prerušili používanie Exviery a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru kvôli zvýšenej ALT, vrátane jedného na etinylestradiole. Traja prerušili používanie Exviery a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru na jeden až sedem dní, vrátane jedného na etinylestradiole. Väčšina týchto prípadov zvýšenia hladín ALT bola prechodná a bola posúdená ako súvisiaca s Exvierou a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Zvýšenia hladín ALT neboli zvyčajne spojené so zvýšením hladín bilirubínu. Cirhóza nebola rizikovým faktorom pre zvýšenú hladinu ALT (pozri časť 4.4).

Zvýšenie sérových hladín bilirubínu

Prechodné zvýšenie sérových hladín bilirubínu (predovšetkým nepriame) bolo pozorované u pacientov užívajúcich Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s ribavirínom a súviselo s inhibíciou transportérov bilirubínu OATP1B1/1B3 pôsobením paritapreviru a s hemolýzou vyvolanou ribavirínom. Zvýšené hladiny bilirubínu sa vyskytli po začatí liečby, vyvrcholil v týždni 1 štúdie

a zvyčajne odzneli v priebehu liečby. Zvýšené hladiny bilirubínu neboli spojené so zvýšením hladín aminotransferáz. Frekvencia zvýšenia hladín nekonjugovaného bilirubínu bola nižšia u pacientov, ktorí nedostávali ribavirín.

Pacienti po transplantácii pečene

Celkový bezpečnostný profil u pacientov infikovaných HCV po transplantácii pečene, ktorým bola podávaná Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a ribavirín (popri imunosupresívnych liekoch),

bol podobný ako u pacientov liečených Exvierou a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom a ribavirínom v klinických skúšaniach fázy 3, hoci výskyt niektorých nežiaducich účinkov bol

zvýšený. 10 pacientov (29,4 %) malo aspoň jednu hodnotu hemoglobínu po začiatku liečby nižšiu ako

10 g/dl. U 10 z 34 pacientov (29,4 %), bola upravená dávka ribavirínu v dôsledku zníženia hemoglobínu a u 2,9 % (1/34) bola liečba ribavirínom prerušená. Úprava dávkovania ribavirínu nemala vplyv na dosiahnutie SVR. U 5 pacientov bolo nutné podanie erytropoetínu; všetci títo pacienti začali užívať ribavirín v počiatočnej dávke 1000 – 1200 mg denne. Ani jeden pacient nedostal transfúziu krvi.

Pacienti so súbežnou infekciou HIV/HCV

Celkový bezpečnostný profil u pacientov infikovaných HCV so súbežnou infekciou HIV-1 bol podobný ako u pacientov s monoinfekciou HCV. Prechodné zvýšenie celkového bilirubínu > 3 x ULN (väčšinou nepriame) sa vyskytlo u 17 (27,0 %) pacientov; 15 z týchto pacientov dostávalo atazanavir. U žiadneho z pacientov s hyperbilirubinémiou sa nevyskytlo súčasné zvýšenie hodnôt aminotransferáz.

Pomarketingové nežiaduce reakcie

Poruchy pečene a žlčových ciest: dekompenzácia pečene, zlyhanie pečene boli pozorované

u pacientov počas liečby Exvierou a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s ribavirínom alebo bez neho (pozri časť 4.4). Frekvencia týchto nežiaducich udalostí je neznáma.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť Exviery u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov nebola zatiaľ stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Najvyššia zdokumentovaná jednorazová dávka dasabuviru podaná zdravým dobrovoľníkom bola 2 g. Neboli pozorované žiadne nežiaduce reakcie alebo klinicky významné abnormálne laboratórne hodnoty v súvislosti so študovaným liekom. V prípade predávkovania sa odporúča, aby bol pacient sledovaný pre prípadné prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií alebo účinkov, a aby sa okamžite začalo s vhodnou symptomatickou liečbou.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie; priamo pôsobiace antivirotiká, ATC kód: J05AX16

Mechanizmus účinku

Dasabuvir je nenukleozidový inhibítor HCV RNA-dependentnej RNA polymerázy kódovanej génom NS5B, ktorá je nevyhnutná pre replikáciu vírusového genómu.

Súbežné podávanie dasabuviru s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom spája tri priamo pôsobiace antivirotiká s odlišnými mechanizmami účinku a neprekrývajúcimi sa profilmi rezistencie, a tak

zasahuje HCV vo viacerých štádiách životného cyklu vírusu. Farmakologické vlastnosti ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru sú uvedené v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.

Aktivita v bunkovej kultúre a biochemické štúdie

EC50 dasabuviru proti genotypu kmeňov 1a-H77 respektíve 1b-Con1 v testoch zameraných na replikónové bunkové kultúry HCV mal hodnoty 7,7 respektíve 1,8 nM. Replikónová aktivita dasabuviru bola oslabená 12- 13-násobne v prítomnosti 40 % ľudskej plazmy. Priemerná hodnota EC50 dasabuviru proti replikónom obsahujúcim NS5B zo skupiny doteraz neliečených izolátov genotypu 1a respektíve 1b v teste zameranom na replikónové bunkové kultúry HCV bola 0,77 nM (rozsah 0,4 až 2,1 nM, n = 11) respektíve 0,46 nM (rozsah 0,2 až 2 nM, n = 10). V biochemickom teste dasabuvir inhiboval skupinu polymeráz genotypu 1a a 1b s priemernou hodnotou IC50 4,2 nM (rozsah 2,2 až 10,7 nM, n = 7).

Metabolit M1 dasabuviru mal hodnoty EC50 39 nM proti kmeňu genotypu 1a-H77 a 8 nM proti kmeňu genotypu 1b-Con1 v testoch zameraných na replikónové bunkové kultúry HCV a aktivita metabolitu M1 bola oslabená 3- 4-krát v prítomnosti 40 % ľudskej plazmy. Dasabuvir znížil aktivitu

v biochemických testoch proti polymerázam NS5B z genotypov HCV 2a, 2b, 3a a 4a (hodnoty IC50 v rozmedzí od 900 nM do > 20 μM).

Rezistencia

V bunkovej kultúre

Mutácie NS5B, identifikované v bunkových kultúrach alebo počas klinických štúdií fázy IIb a III, ktoré vedú k rezistencii na dasabuvir boli fenotypicky charakterizované na zodpovedajúcich replikónoch genotypov 1a a 1b.

V prípade genotypu 1a mala substitúcia C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R a Y561H v NS5B HCV zníženú citlivosť na dasabuvir. V replikóne genotypu 1a aktivita dasabuviru bola znížená 21- až 32-násobne substitúciou M414T, S556G alebo Y561H; 152- až 261-násobne substitúciou A553T, G554S alebo S556R; a 1472- respektíve 975-násobne substitúciou C316Y respektíve substitúciou Y448H. G558R a D559G/N boli pozorované ako substitúcie, ktoré sa objavili počas liečby, ale aktivita dasabuviru proti týmto mutáciám nemohla byť vyhodnotená vzhľadom na nízku schopnosť replikácie. V prípade genotypu 1b substitúcie C316N, C316Y, M414T, Y448H

a S556G v NS5B HCV viedli k zníženiu citlivosti na dasabuvir. Aktivita dasabuviru bola znížená 5-násobne substitúciou C316N a 11-násobne substitúciou S556G; 46-násobne substitúciou M414T alebo Y448H; a 1569-násobne substitúciou C316Y v replikóne genotypu 1b. Dasabuvir si zachoval plnú aktivitu proti replikónom obsahujúcim substitúcie S282T na nukleozidovom väzobnom mieste, M423T v mieste “lower thumb“, a P495A/S, P496S alebo V499A v mieste “upper thumb“.

Vplyv východiskových substitúcií/polymorfizmov HCV na odpoveď na liečbu

Súhrnná analýza pacientov s infekciou HCV genotypu 1 liečených dasabuvirom, ombitasvirom

a paritaprevirom s ribavirínom alebo bez neho v klinických skúšaniach fázy 2b a 3 bola vykonaná s cieľom preskúmať vzťah medzi východiskovými substitúciami/polymorfizmami NS3/4A, NS5A alebo NS5B a výsledkom liečby v týchto odporúčaných režimoch.

Vo viac ako 500 východiskových vzorkách genotypu 1a v tejto analýze najčastejšie pozorovanými mutáciami spojenými s rezistenciou boli M28V (7,4 %) v NS5A a S556G (2,9 %) v NS5B. Q80K, aj keď je to veľmi rozšírený polymorfizmus u NS3 (41,2 % vzoriek), udeľuje minimálnu rezistenciu na paritaprevir. Mutácie spojené s rezistenciou na aminokyselinových pozíciách R155 a D168 v NS3 boli pozorované len zriedka (menej ako 1 %) vo východiskovom stave. Vo viac ako 200 východiskových vzorkách genotypu 1b boli v tejto analýze najčastejšie pozorovanými mutáciami spojenými

s rezistenciou Y93H (7,5 %) v NS5A, C316N (17,0%) a S556G (15 %) v NS5B. Vzhľadom na nízku početnosť virologických zlyhaní, ktoré boli pozorované pri odporúčaných liečebných režimoch pre

pacientov infikovaných HCV genotypu 1a a 1b, sa zdá, že prítomnosť východiskových mutácií má malý vplyv na pravdepodobnosť dosiahnutia SVR.

V klinických štúdiách

Z 2510 pacientov infikovaných infekciou HCV genotypu 1, ktorí boli v klinických štúdiách fázy 2b a 3 liečení pomocou režimov obsahujúcich dasabuvir, ombitasvir a paritaprevir s ribavirínom alebo bez neho (počas 8, 12, alebo 24 týždňov) prišlo dovedna u 74 pacientov (3 %) k virologickému zlyhaniu (najmä k relapsu po ukončení liečby). Mutácie, ktoré sa objavili počas liečby, a ich prevalencia v týchto populáciách s virologickým zlyhaním, sú uvedené v tabuľke 5. U 67 pacientov infikovaných genotypom 1a boli mutácie NS3 pozorované u 50 pacientov, mutácie NS5A boli

pozorované u 46 pacientov, mutácie NS5B boli pozorované u 37 pacientov a mutácie, ktoré sa objavili počas liečby, boli pozorované u všetkých 3 cieľov liečby u 30 pacientov. U 7 pacientov infikovaných genotypom 1b mutácie, ktoré sa objavili počas liečby, boli v NS3 pozorované u 4 pacientov, u NS5A u 2 pacientov a u NS3 aj NS5A u 1 pacienta. Ani jeden pacient infikovaný genotypom 1b nemal mutácie, ktoré sa objavili počas liečby, u všetkých 3 cieľov liečby.

Tabuľka 5. Aminokyselinové substitúcie, ktoré sa objavili počas liečby, v súhrnnej analýze režimov Exviery a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s RBV a bez neho v klinických skúšaniach fázy 2b a fázy 3 (N = 2510)

 

 

Genotyp 1a

Genotyp 1b

 

Emergentné aminokyselinové substitúciea

N = 67b

N = 7

Cieľ

% (n)

% (n)

NS3

V55Ic

6 (4)

--

 

Y56Hc

9 (6)

42,9 (3)d

 

I132Vc

6 (4)

--

 

R155K

13,4 (9)

--

 

D168A

6 (4)

--

 

D168V

50,7

(34)

42,9 (3)d

 

D168Y

7,5

(5)

--

 

V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc

< 5 %

--

NS5A

M28T

20,9

(14)

--

 

M28Ve

9 (6)

--

 

Q30Re

40,3

(27)

--

 

Y93H

 

 

28,6 (2)

 

H58D, H58P, Y93N

< 5 %

--

NS5B

A553T

6,1

(4)

--

 

S556G

33,3

(22)

--

 

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R,

< 5 %

--

 

D559G, D559N, Y561H

 

 

 

a.Pozorované aspoň u 2 pacientov rovnakého podtypu.

b.N = 66 pre cieľ NS5B.

c.Substitúcie boli pozorované v kombinácii s ďalšími emergentnými substitúciami v NS3 na pozícii R155 alebo D168.

d.Pozorované v kombinácii u pacientov infikovaných genotypom 1b.

e.Pozorované v kombinácii u 6 % (4/67) pacientov .

Poznámka: Nasledujúce mutácie boli identifikované v bunkovej kultúre, ale neboli také, ktoré sa objavili počas liečby: NS3 mutácie A156T v genotype 1a, a R155Q a D168H v genotype 1b; NS5A mutácie Y93C/H v genotype 1a, a L31F/V alebo Y93H v kombinácii s L28M, L31F/V alebo P58S v genotype 1b; a NS5B mutácie Y448H v genotype 1a, a M414T a Y448H v genotype 1b.

Pretrvávanie substitúcií spojených s rezistenciou

Pretrvávanie aminokyselinových substitúcií spojených s rezistenciou voči dasabuviru, ombitasviru a paritapreviru v NS5B, NS5A respektíve NS3 bolo hodnotené u pacientov infikovaných genotypom 1a v skúšaniach fázy 2b. Mutácie M414T, G554S, S556G, G558R alebo D559G/N v NS5B, ktoré sa objavili počas liečby dasabuvirom, boli pozorované u 34 pacientov. Mutácie M28T, M28V alebo

Q30R v NS5A, ktoré sa objavili počas liečby ombitasvirom, boli pozorované u 32 pacientov. Mutácie

V36A/M, R155K alebo D168V, ktoré sa objavili počas liečby paritaprevirom, boli pozorované v NS3 u 47 pacientov.

NS3 mutácie V36A/M a R155K, a NS5B mutácie M414T a S556G zostali detegovateľné aj v týždni 48 po liečbe, zatiaľ čo NS3 mutácia D168V a všetky ostatné NS5B mutácie neboli v týždni 48 po liečbe pozorované. Všetky mutácie, ktoré sa objavili počas liečby, v NS5A zostali detekovateľné aj v týždni 48 po liečbe. Vzhľadom na vysokú mieru SVR u genotypu 1b nebolo možné stanoviť trendy v pretrvávaní mutácií, ktoré sa objavili počas liečby, v tomto genotype.

Skutočnosť, že vírus obsahujúci substitúciu spojenú s rezistenciou, nebol detegovaný, neznamená, že rezistentný vírus už nie je prítomný v klinicky významných množstvách. Dlhodobý klinický vplyv vzniku alebo pretrvávania vírusu obsahujúceho substitúcie spojené s rezistenciou voči Exviere

a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru na budúcu liečbu nie je známy.

Skrížená rezistencia

Skrížená rezistencia sa očakáva medzi inhibítormi NS5A, inhibítormi proteázy NS3/4A

a nenukleozidovými inhibítormi NS5B podľa triedy. Nebol skúmaný vplyv predchádzajúcej liečby dasabuvirom, ombitasvirom alebo paritaprevirom na účinnosť iných inhibítorov NS5A, inhibítorov proteázy NS3/4A, alebo inhibítorov NS5B.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť Exviery v kombinácii s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom

s ribavirínom alebo bez neho bola hodnotená v ôsmich randomizovaných klinických skúšaniach fázy 3, vrátane dvoch štúdií výhradne u pacientov s kompenzovanou cirhózou (trieda A podľa Childa-Pugha), u viac ako 2360 pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1, ako je zhrnuté

v tabuľke 6.

Tabuľka 6. Globálne multicentrické skúšania fázy 3 zamerané na Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavirs ribavirínom alebo bez neho (RBV).

Skúšanie

Počet liečených

HCV genotyp

Súhrn usporiadania štúdie

pacientov

(GT)

 

 

 

Predtým neliečení, bez cirhózy

 

 

 

Rameno A: Exviera

SAPPHIRE I

GT1

a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

 

 

 

Rameno B: Placebo

 

 

 

Rameno A: Exviera

PEARL III

GT1b

a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Rameno B: Exviera

 

 

 

 

 

 

a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

 

 

Rameno A: Exviera

PEARL IV

GT1a

a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Rameno B: Exviera

 

 

 

 

 

 

a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

GARNET

GT1b

Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

(otvorená)

(8 týždňov)

 

 

Predtým liečení peginterferónom + ribavirínom, bez cirhózy

 

 

 

Rameno A: Exviera

SAPPHIRE II

GT1

a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

 

 

 

Rameno B: Placebo

 

 

 

Rameno A: Exviera

PEARL II

GT1b

a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

(otvorená)

Rameno B: Exviera

 

 

 

 

 

a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Predtým neliečení a liečení peginterferónom + ribavirínom, s kompenzovanou cirhózou

 

 

 

Rameno A: Exviera

TURQUOISE II

 

 

a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

GT1

(12 týždňov)

(otvorená)

Rameno B: Exviera

 

 

 

 

 

a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

 

 

 

(24 týždňov)

TURQUOISE III

GT1b

Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

(otvorená)

(12 týždňov)

 

 

Vo všetkých ôsmich skúšaniach bola dávka Exviery 250 mg dvakrát denne a dávka ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru 25 mg/150 mg/100 mg jedenkrát denne. U pacientov, ktorí dostávali ribavirín, bola dávka ribavirínu 1000 mg jedenkrát denne v prípade pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 75 kg alebo 1200 mg jedenkrát denne v prípade pacientov s telesnou hmotnosťou 75 kg a vyššou.

Trvalá virologická odpoveď (SVR) bola primárnym cieľovým ukazovateľom pre stanovenie vyliečenia z HCV v štúdiách fázy 3 a bola definovaná ako nekvantifikovateľná alebo nedetegovateľná HCV RNA 12 týždňov po ukončení liečby (SVR12). Dĺžka liečby bola pevne stanovená v každom skúšaní a nebola determinovaná hladinami HCV RNA u subjektov (algoritmus bez ohľadu na odpoveď). Hodnoty HCV RNA v plazme sa počas klinických skúšaní merali pomocou testu COBAS

TaqMan® HCV (verzia 2.0), na použitie so systémom High Pure System (okrem GARNET, v ktorej sa použil COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV Test v2.0). Skúška systému High Pure mala dolný limit kvantifikácie (LLOQ) 25 IU na ml a skúška AmpliPrep mala dolný limit kvantifikácie 15 IU na ml..

Klinické skúšania u predtým neliečených dospelých

SAPPHIRE-I – genotyp 1, predtým neliečení pacienti

SAPPHIRE-I bola randomizovaná, globálna multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná

štúdia vykonaná na 631 predtým neliečených dospelých pacientoch s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C genotypu 1 bez cirhózy. Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir boli podávané počas 12 týždňov liečby v kombinácii s ribavirínom. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebom dostávali placebo počas 12 týždňov; po tomto období dostávali otvorene (formou open-label) Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v kombinácii s ribavirínom počas 12 týždňov.

Liečení pacienti (N = 631) mali medián veku 52 rokov (rozsah: 18 až 70 rokov); 54,5 % z nich boli muži; 5,4 % boli černosi; 16,2 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg/m2; 15,2 % malo v anamnéze depresiu alebo bipolárnu poruchu; 69,3 % malo IL28B non-CC genotyp; 79,1 % malo

východiskovú hladinu HCV RNA na úrovni najmenej 800 000 IU/ml; 15,4 % malo portálnu fibrózu (F2) a 8,7 % malo premosťujúcu fibrózu (F3); 67,7 % malo infekciu HCV genotypu 1a; 32,3 % malo infekciu HCV genotypu 1b.

Tabuľka 7 ukazuje hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 1, predtým neliečených, ktorí dostávali Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v kombinácii s ribavirínom počas

12 týždňov v rámci skúšania SAPPHIRE-I.

Tabuľka 7. SVR12 u predtým neliečených pacientov infikovaných genotypom 1 v štúdii SAPPHIRE-I

 

Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Výsledok liečby

s RBV počas 12 týždňov

 

n/N

%

95 % CI

Celková SVR12

456/473

96,4

94,7; 98,1

HCV genotyp 1a

308/322

95,7

93,4; 97,9

HCV genotyp 1b

148/151

98,0

95,8; 100,0

Výsledok pre pacientov bez SVR12

 

 

 

VFa počas liečby

1/473

0,2

 

Relaps

7/463

1,5

 

Ostatnéb

9/473

1,9

 

a. Potvrdené hodnoty HCV ≥ 25 IU/ml po HCV RNA < 25 IU/ml v priebehu liečby, potvrdený nárast

o 1 log10 IU/ml v HCV RNA z najnižšej úrovne alebo HCV RNA trvalo ≥ 25 IU/ml pri liečbe trvajúcej aspoň 6 týždňov.

b. Ostatné zahŕňa predčasné ukončenie liečby, ktoré nebolo z dôvodu virologického zlyhania a chýbajúcich hodnôt HCV RNA v termíne potvrdenia SVR12.

U žiadnych pacientov s infekciou HCV genotypu 1b sa nevyskytlo virologické zlyhanie počas liečby a u jedného pacienta s infekciou HCV genotypu 1b sa vyskytol relaps.

PEARL-III – genotyp 1b, predtým neliečení pacienti

PEARL-III bola randomizovaná, globálna multicentrická, dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia vykonaná na 419 predtým neliečených dospelých pacientoch s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C genotypu 1b bez cirhózy. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie Exviery a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s ribavirínom alebo bez neho počas 12 týždňov liečby.

Liečení pacienti (N = 419) mali medián veku 50 rokov (rozsah: 19 až 70 rokov); 45,8 % z nich boli muži; 4,8 % boli černosi; 16,5 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg/m2; 9,3 % malo

v anamnéze depresiu alebo bipolárnu poruchu; 79,0 % malo IL28B non-CC genotyp; 73,3 % malo východiskovú hladinu HCV RNA na úrovni najmenej 800 000 IU/ml; 20,3 % malo portálnu fibrózu (F2) a 10,0 % malo premosťujúcu fibrózu (F3).

Tabuľka 8 ukazuje hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 1b, predtým neliečených, ktorí dostávali Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s ribavirínom alebo bez neho počas

12 týždňov v rámci skúšania PEARL III. V tejto štúdii Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirínu mali podobnú mieru SVR12 (100 %) ako Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

s ribavirínom (99,5 %).

Tabuľka 8. SVR12 u predtým neliečených pacientov infikovaných genotypom 1b v štúdii PEARL III

 

Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir počas 12 týždňov

Výsledok liečby

 

 

 

 

 

 

 

 

s RBV

 

 

bez RBV

 

 

n/N

%

95 % CI

n/N

%

 

95 % CI

 

 

 

 

 

 

 

 

Celková SVR12

209/210

99,5

98,6; 100,0

209/209

 

98,2; 100,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Výsledok pre pacientov bez SVR12

 

 

 

 

 

 

VF počas liečby

1/210

0,5

 

0/209

 

 

Relaps

0/210

 

0/209

 

 

Ostatnéc

0/210

 

0/209

 

 

PEARL-IV– genotyp 1a, predtým neliečení pacienti

PEARL-IV bola randomizovaná, globálna multicentrická, dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia vykonaná na 305 predtým neliečených dospelých pacientoch s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C genotypu 1a bez cirhózy. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:2 na podávanie Exviery a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s ribavirínom alebo bez neho počas 12 týždňov liečby.

Liečení pacienti (N = 305) mali medián veku 54 rokov (rozsah: 19 až 70 rokov); 65,2 % z nich boli muži; 11,8 % boli černosi; 19,7 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg/m2; 20,7 % malo v anamnéze depresiu alebo bipolárnu poruchu; 69,2 % malo IL28B non-CC genotyp; 86,6 % malo východiskovú hladinu HCV RNA na úrovni najmenej 800 000 IU/ml; 18,4 % malo portálnu fibrózu (F2) a 17,7 % malo premosťujúcu fibrózu (F3).

Tabuľka 9 ukazuje hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 1a, predtým neliečených, ktorí dostávali Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s ribavirínom alebo bez neho počas

12 týždňov v rámci skúšania PEARL IV. Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirínu neboli non-inferior v porovnaní s Exvierou a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s ribavirínom.

Tabuľka 9. SVR12 u predtým neliečených pacientov infikovaných genotypom 1a v štúdii PEARL IV

 

Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir počas 12 týždňov

Výsledok liečby

 

S RBV

 

Bez RBV

 

 

 

 

 

 

 

n/N

%

95 % CI

n/N

%

95 % CI

 

 

 

 

 

 

 

Celková SVR12

97/100

97,0

93,7; 100,0

185/205

90,2

86,2; 94,3

Výsledok pre pacientov bez SVR12

 

 

 

 

 

VF počas liečby

1/100

1,0

 

6/205

2,9

 

Relaps

1/98

1,0

 

10/194

5,2

 

Ostatné

1/100

1,0

 

4/205

2,0

 

GARNET – genotyp 1b, predtým neliečení bez cirhózy.

Dizajn: otvorená, jednoramenná, globálna multicentrická

Liečba: Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir počas 8 týždňov

Priemerný vek liečených pacientov (N = 166) bol 53 rokov (rozmedzie: 22 až 82); 56,6 % boli ženy; 3,0 % boli Ázijci; 0,6 % boli černosi; 14,5 % malo index telesnej hmotnosti aspoň 30 kg na m2; 68,5 % malo IL28B non-CC genotyp; 7,2 % malo východiskovú hladinu HCV RNA na úrovni

najmenej 6 000 000 IU na ml; 9 % malo pokročilú fibrózu (F3) a 98,2 % malo infekciu HCV genotypu 1b (jeden pacient mal infekciu genotypu 1a, jeden 1d a jeden 6).

Tabuľka 10. SVR12 u predtým neliečených pacientov s infekciou genotypu 1b bez cirhózy

 

Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir počas 8 týždňov

 

n/N (%)

 

 

SVR12

160/163 (98,2)

95 % CIa

96,1; 100,0

F0-F1

138/139 (99,3)b

F2

9/9 (100)

 

 

F3

13/15 (86,7)c

a.Vypočítané pomocou normálnej aproximácie k binomiálnej distribúcii

b.1 pacient prerušil liečbu z dôvodu jej nedodržania

c.Recidíva (potvrdené HCV RNA ≥ 15 IU/ml po liečbe pred alebo počas okna SVR12 medzi pacientmi s HCV RNA < 15 IU/ml pri poslednom pozorovaní s najmenej 51 dňami liečby) u 2/15 pacientov.

Klinické skúšania u dospelých v minulosti liečených peginterferónom + ribavirínom

SAPPHIRE-II – genotyp 1, predtým liečení peginterferónom + ribavirínom

SAPPHIRE-II bola randomizovaná, globálna multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia vykonaná na 394 pacientoch s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C genotypu 1 bez cirhózy, ktorí nedosiahli SVR pri predchádzajúcej liečbe pegIFN/RBV. Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v kombinácii s ribavirínom boli podávané počas 12-týždňovej

liečby. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebom dostávali placebo počas 12 týždňov; po tomto období dostávali Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v kombinácii s ribavirínom počas

12 týždňov.

Liečení pacienti (N = 394) mali medián veku 54 rokov (rozsah: 19 až 71 rokov); 49,0 % boli pacienti s predchádzajúcou nulovou odpoveďou na PegIFN/RBV; 21,8 % boli pacienti s predchádzajúcou

čiastočnou odpoveďou na PegIFN/RBV a 29,2 % boli pacienti s predchádzajúcim relapsom po liečbe PegIFN/RBV; 57,6 % z nich boli muži; 8,1 % boli černosi; 19,8 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg/m2; 20,6 % malo v anamnéze depresiu alebo bipolárnu poruchu; 89,6 % malo IL28B non-CC genotyp; 87,1 % malo východiskovú hladinu HCV RNA na úrovni najmenej 800 000 IU/ml; 17,8 % malo portálnu fibrózu (F2) a 14, 5% malo premosťujúcu fibrózu (F3); 58,4 % malo infekciu HCV genotypu 1a; 41,4 % malo infekciu HCV genotypu 1b.

Tabuľka 11 ukazuje hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 1, predtým liečených, ktorí dostávali Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v kombinácii s ribavirínom počas

12 týždňov v rámci skúšania SAPPHIRE-II.

Tabuľka 11. SVR12 u pacientov v minulosti liečených peginterferónom + ribavirínom infikovaných genotypom 1 v štúdii SAPPHIRE-II

 

Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Výsledok liečby

 

s RBV počas 12 týždňov

n/N

%

95 % CI

Celková SVR12

286/297

96,3

94,1; 98,4

HCV genotyp 1a

166/173

96,0

93,0; 98,9

Pacienti s predchádzajúcou nulovou odpoveďou na pegIFN/RBV

Pacienti s predchádzajúcou čiastočnou odpoveďou na pegIFN/RBV

Pacienti s relapsom po predchádzajúcej liečbe pegIFN/RBV

83/87

95,4

91,0; 99,8

36/36

100,0; 100,0

47/50

94,0

87,4; 100,0

HCV genotyp 1b

119/123

96,7

93,6; 99,9

Pacienti s predchádzajúcou nulovou

56/59

94,9

89,3; 100,0

odpoveďou na pegIFN/RBV

 

 

 

Pacienti s predchádzajúcou čiastočnou

28/28

100,0; 100,0

odpoveďou na pegIFN/RBV

 

 

 

Pacienti s relapsom po predchádzajúcej liečbe

35/36

97,2

91,9; 100,0

pegIFN/RBV

 

 

 

Výsledok pre pacientov bez SVR12

 

 

 

VF počas liečby

0/297

 

Relaps

7/293

2,4

 

Ostatné

4/297

1,3

 

U žiadnych pacientov s infekciou HCV genotypu 1b sa nevyskytlo virologické zlyhanie počas liečby a u dvoch pacientov s infekciou HCV genotypu 1b sa vyskytla recidíva.

PEARL-II – genotyp 1b, predtým liečení peginterferónom + ribavirínom

PEARL-II bola randomizovaná, globálna multicentrická, otvorená (open-label) štúdia vykonaná na 179 dospelých pacientoch s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C genotypu 1b bez cirhózy, ktorí nedosiahli SVR pri predchádzajúcej liečbe pegIFN/RBV. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na

podávanie Exviery a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s ribavirínom alebo bez neho počas

12 týždňov liečby.

Liečení pacienti (N = 179) mali medián veku 57 rokov (rozsah: 26 až 70 rokov); 35,2 % boli pacienti s predchádzajúcou nulovou odpoveďou na PegIFN/RBV; 28,5 % boli pacienti s predchádzajúcou

čiastočnou odpoveďou na PegIFN/RBV a 36,3 % boli pacienti s predchádzajúcim relapsom po liečbe PegIFN/RBV; 54,2 % z nich boli muži; 3,9 % boli černosi; 21,8 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg/m2; 12,8 % malo v anamnéze depresiu alebo bipolárnu poruchu; 90,5 % malo IL28B non-CC genotyp; 87,7 % malo východiskovú hladinu HCV RNA na úrovni najmenej 800 000 IU/ml; 17,9 % malo portálnu fibrózu (F2) a 14,0 % malo premosťujúcu fibrózu (F3).

Tabuľka 12 ukazuje hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 1b, predtým liečených, ktorí dostávali Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s ribavirínom alebo bez neho počas

12 týždňov v rámci skúšania PEARL-II. V tejto štúdii Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirínu mali podobnú mieru SVR12 (100 %) ako Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

s ribavirínom (97,7 %).

Tabuľka 12. SVR12 u pacientov v minulosti liečených peginterferónom + ribavirínom infikovaných genotypom 1b v štúdii PEARL-II

 

 

 

Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Výsledok liečby

 

 

 

počas 12 týždňov

 

 

 

 

s RBV

 

 

bez RBV

 

 

 

 

 

 

 

n/N

%

95 % CI

n/N

%

95 % CI

Celková SVR12

86/88

97,7

94,6; 100,0

91/91

95,9; 100,0

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti s predchádzajúcou

30/31

96,8

90,6; 100,0

32/32

89,3; 100,0

nulovou odpoveďou na

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Pacienti s predchádzajúcou

24/25

96,0

88,3; 100,0

26/26

87,1; 100,0

čiastočnou odpoveďou na

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Pacienti s relapsom po

32/32

89,3; 100,0

33/33

89,6; 100,0

predchádzajúcej liečbe

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Výsledok pre pacientov bez SVR12

 

 

 

 

 

 

VF počas liečby

0/88

 

0/91

 

Relaps

0/88

 

0/91

 

Ostatné

2/88

2,3

 

0/91

 

Klinické skúšanie u pacientov s kompenzovanou cirhózou

TURQUOISE-II– pacienti infikovaní genotypom 1, predtým neliečení alebo predtým liečení peginterferónom + ribavirínom s kompenzovanou cirhózou

TURQUOISE-II bola randomizovaná, globálna multicentrická, otvorená (open-label) štúdia vykonaná výlučne na 380 dospelých pacientoch infikovaných genotypom 1 s kompenzovanou cirhózou (trieda A podľa Childa-Pugha), ktorí boli buď predtým neliečení, alebo nedosiahli SVR pri predchádzajúcej liečbe pegIFN/RBV. Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v kombinácii s ribavirínom boli podávané počas 12- alebo 24-týždňovej liečby.

Liečení pacienti (N = 380) mali medián veku 58 rokov (rozsah: 21 až 71 rokov); 42,1 % boli predtým neliečení pacienti, 36,1 % boli pacienti s predchádzajúcou nulovou odpoveďou na PegIFN/RBV;

8,2 % boli pacienti s predchádzajúcou čiastočnou odpoveďou na PegIFN/RBV, 13,7 % boli pacienti s predchádzajúcim relapsom po liečbe PegIFN/RBV; 70,3 % z nich boli muži; 3,2 % boli černosi; 28,4 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg/m2; 14,7 % malo počet krvných doštičiek nižší ako 90 x 109/l; 49,7 % malo hodnotu albumínu nižšiu ako 40 g/l; 86,1% malo východiskovú hladinu HCV RNA na úrovni najmenej 800 000 IU/ml; 81,8 % malo IL28B non-CC genotyp; 24,7 % malo

v anamnéze depresiu alebo bipolárnu poruchu; 68,7 % malo infekciu HCV genotypu 1a; 31,3 % malo infekciu HCV genotypu 1b.

Tabuľka 13 ukazuje hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 1 s kompenzovanou cirhózou, ktorí boli buď predtým neliečení, alebo boli predtým liečení pegIFN/RBV.

Tabuľka 13. SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 1 s kompenzovanou cirhózou, ktorí boli buď predtým neliečení, alebo boli predtým liečení pegIFN/RBV.

 

Výsledok liečby

 

Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a RBV

 

 

 

12 týždňov

 

 

24 týždňov

 

 

 

 

n/N

%

CIa

n/N

%

CIa

 

 

Celková SVR12

191/208

91,8

87,6; 96,1

166/172

96,5

93,4; 99,6

 

 

HCV genotyp 1a

124/140

88,6

83,3; 93,8

115/121

95,0

91,2; 98,9

 

 

Predtým neliečení

59/64

92,2

 

53/56

94,6

 

 

 

Pacienti

40/50

80,0

 

39/42

92,9

 

 

 

s predchádzajúcou

 

 

 

 

 

 

 

 

nulovou odpoveďou na

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti

11/11

 

10/10

 

 

 

s predchádzajúcou

 

 

 

 

 

 

 

 

čiastočnou odpoveďou na

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti s relapsom po

14/15

93,3

 

13/13

 

 

 

predchádzajúcej liečbe

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

HCV genotyp 1b

67/68

98,5

95,7; 100

51/51

93,0; 100

 

 

Predtým neliečení

22/22

 

18/18

 

 

 

Pacienti

25/25

 

20/20

 

 

 

s predchádzajúcou

 

 

 

 

 

 

 

 

nulovou odpoveďou na

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti

85,7

 

 

 

 

s predchádzajúcou

 

 

 

 

 

 

 

 

čiastočnou odpoveďou na

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti s relapsom po

14/14

 

10/10

 

 

 

predchádzajúcej liečbe

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

Výsledok pre pacientov bez

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

 

 

 

 

 

 

 

 

VF počas liečby

1/208

0,5

 

3/172

1,7

 

 

 

Relaps

12/203

5,9

 

1/164

0,6

 

 

 

Ostatné

4/208

1,9

 

2/172

1,21

 

 

a.97,5 % intervaly spoľahlivosti sú používané pre primárne cieľové ukazovatele účinnosti (celková miera SVR12); 95 % intervaly spoľahlivosti sú používané pre dodatočné cieľové ukazovatele účinnosti

(hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných HCV genotypu 1a a 1b).

Výskyt recidívy u pacientov s infekciou spôsobenou genotypom 1a s cirhózou pečene podľa východiskových laboratórnych hodnôt je uvedený v tabuľke 14.

Tabuľka 14. TURQUOISE-II: Výskyt relapsov u pacientov s infekciou spôsobenou genotypom 1a s kompenzovanou cirhózou podľa východiskových laboratórnych hodnôt

 

Exviera a

Exviera a

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

s RBV

s RBV

 

12-týždňové rameno

24-týždňové rameno

Počet respondérov na

konci liečby

 

 

AFP* < 20 ng,

krvné doštičky ≥ 90 x 109/l, A albumín ≥ 35 g/l pred liečbou

Áno (pre všetky tri

1/87 (1 %)

0/68 (0 %)

parametre uvedené

 

 

vyššie)

 

 

Nie (pre niektorý

10/48 (21 %)

1/45 (2 %)

z vyššie uvedených

 

 

parametrov)

 

 

*AFP = alfa-fetoproteín v sére

U pacientov so všetkými tromi priaznivými východiskovými laboratórnymi hodnotami (AFP

< 20 ng/ml, krvné doštičky ≥ 90 x 109/l a albumín ≥ 35 g/l) bol výskyt relapsov podobný u pacientov liečených počas 12 alebo 24 týždňov.

TURQUOISE-III: Klinické skúšanie u pacientov infikovaných genotypom 1b s cirhózou bez RBV

TURQUOISE-III je otvorená, jednoramenná, multicentrická štúdia fázy 3b hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť Exviery a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru (bez ribavirínu), ktoré boli podávané

počas 12 týždňov dospelým pacientom infikovaným vírusom HCV genotypu 1b, s kompenzovanou cirhózou, ktorí neboli predtým liečení alebo boli predtým liečení PegIFN/RBV.

60 pacientov bolo randomizovaných a liečených a 60/60 (100 %) dosiahlo SVR12. Hlavné charakteristiky sú uvedené nižšie.

Tabuľka 15. Hlavné demografické údaje v štúdii TURQUOISE-III.

Charakteristika

N = 60

Vek, priemer (rozpätie) roky

60,5 (26 - 78)

Mužské pohlavie, n (%)

37 (61)

IL28B Non-CC genotyp, n (%)

50 (83)

Predchádzajúca liečba HCV:

 

Predtým neliečení, n (%)

27 (45)

Peg-IFN + RBV, n (%)

33 (55)

Východiskový albumín, priemer g/l

40,0

< 35, n (%)

10 (17)

≥ 35, n (%)

50 (83)

Východiskový počet trombocytov, priemer

132,0

(x 109/l)

< 90, n (%)

13 (22)

90, n (%)

47 (78)

Súhrnné analýzy klinických skúšaní

Trvanie odpovede

Dovedna 660 pacientov v klinických skúšaniach fázy 2 a 3 malo výsledky HCV RNA tak v časovom bode SVR12, ako aj SVR24. Medzi týmito pacientmi bola pozitívna prediktívna hodnota SVR12 na SVR24 99,8 %.

Súhrnná analýza účinnosti

V klinických skúšaniach fázy 3 dostávalo 1075 pacientov (vrátane 181 pacientov s kompenzovanou cirhózou) odporúčaný režim (pozri časť 4.2). Tabuľka 16 ukazuje hodnoty SVR pre týchto pacientov.

Spomedzi pacientov, ktorí dostávali odporúčaný režim, celkovo 97 % dosiahlo SVR (medzi ktorými dosiahlo 181 pacientov s kompenzovanou cirhózou 97 % SVR), zatiaľ čo u 0,5 % došlo

k virologickému prielomu a u 1,2 % pacientov došlo k relapsu po ukončení liečby.

Tabuľka 16. Hodnoty SVR12 pre odporúčané liečebné režimy podľa populácií pacientov

 

HCV genotyp 1b

HCV genotyp 1a

 

Exviera a

Exviera a

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

 

 

 

s RBV

 

Bez cirhózy

S kompenzo-

Bez cirhózy

S kompenzovanou

 

 

vanou cirhózou

 

cirhózou

Dĺžka liečby

 

 

 

 

12 týždňov

12 týždňov

12 týždňov

24 týždňov

Predtým neliečení

100 % (210/210)

100 % (27/27)

96 % (403/420)

95 % (53/56)

Predtým liečení

100 % (91/91)

100 % (33/33)

96 % (166/173)

95 % (62/65)

pegIFN/RBV

 

 

 

 

V minulosti relaps

100 % (33/33)

100 % (3/3)

94 % (47/50)

100 % (13/13)

V minulosti čiastočná

100 % (26/26)

100 % (5/5)

100 % (36/36)

100 % (10/10)

odpoveď

 

 

 

 

V minulosti nulová

100 % (32/32)

100 % (7/7)

95 % (83/87)

93 % (39/42)

odpoveď

 

 

 

 

Ostatné zlyhania

100% (18/18)+

PegIFN/RBV

 

 

 

 

SPOLU

100 % (301/301)

100 % (60/60)

96 % (569/593)

95 % (115/121)

+Ostatné typy zlyhania PegIFN/RBV zahŕňajú menej dobre zdokumentovanú nulovú odpoveď, recidívu/prielom alebo iné zlyhanie PegIFN.

Vplyv úpravy dávky ribavirínu na pravdepodobnosť dosiahnutia SVR

V klinických skúšaniach fázy 3 u 91,5 % pacientov nebolo v priebehu liečby potrebné vykonať úpravu dávky ribavirínu. U 8,5 % pacientov, u ktorých boli počas liečby vykonané úpravy dávkovania ribavirínu, bola miera SVR (98,5 %) porovnateľná s pacientmi, u ktorých boli udržiavané počiatočné dávky ribavirínu počas celej liečby.

Klinické skúšanie u pacientov s infekciou HCV genotypu 1 so súbežnou infekciou vírusom HIV-1

V otvorenej klinickej štúdii (TURQUOISE-I) bola bezpečnosť a účinnosť 12- alebo 24-týždňovej liečby Exvierou a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom a ribavirínom hodnotená u 63 pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1 so súbežnou infekciou vírusom HIV-1. Odporúčania týkajúce sa dávkovania pre pacientov infikovaných HCV so súbežnou infekciou vírusom HIV-1, pozri časť 4.2. Pacienti boli v stabilnom režime antiretrovírusovej terapie HIV-1 (ART), ktorý zahŕňal atazanavir alebo raltegravir posilnený ritonavirom pri súbežnom podávaní tzv. “backbone“ tenofoviru plus emtricitabín alebo lamivudín.

Liečení pacienti (N = 63) mali medián veku 51 rokov (rozsah: 31 až 69); 24 % pacientov boli černosi; 81 % pacientov malo genotyp IL28B non-CC; 19 % pacientov malo kompenzovanú cirhózu; 67 % pacientov bolo doteraz neliečených na HCV; u 33 % pacientov zlyhala predchádzajúca liečba pomocou PegIFN/RBV; 89 % pacientov malo infekciu HCV genotypu 1a.

V tabuľke 17 sú uvedené hodnoty SVR12 u pacientov s infekciou HCV genotypu 1 so súbežnou infekciou HIV-1 v štúdii TURQUOISE-I.

Tabuľka 17. SVR12 u pacientov so súbežnou infekciou HIV-1 v štúdii TURQUOISE-I

 

Rameno A

Rameno B

 

12 týždňov

24 týždňov

Koncový bod

N = 31

N = 32

SVR12, n/N (%) [95 % CI]

29/31 (93,5) [79,3; 98,2]

29/32 (90,6) [75,8; 96,8]

 

 

 

Výsledok pre pacientov, ktorí nedosiahli

 

 

SVR12

 

 

Virologické zlyhanie počas liečby

Relaps po ukončení liečby

2a

Ostatné

a.Na základe analýzy východiskového stavu a vzoriek virologického zlyhania sa zdá, že tieto virologické zlyhania boli výsledkom reinfekcie.

V štúdii TURQUOISE-I boli hodnoty SVR12 u pacientov infikovaných HCV so súbežnou infekciou HIV-1 konzistentné s hodnotami SVR12 zistenými v rámci klinických štúdií fázy 3 zameraných na pacientov s monoinfekciou HCV. 7 zo 7 pacientov s infekciou genotypom 1b a 51 z 56 pacientov

s infekciou genotypom 1a dosiahlo SVR12. 5 zo 6 pacientov s kompenzovanou cirhózou v každom ramene dosiahlo SVR12.

Klinické skúšanie u pacientov po transplantácii pečene

V rámci štúdie CORAL-1 bola hodnotená bezpečnosť a účinnosť Exviery

a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s ribavirínom počas 24 týždňov u 34 pacientov infikovaných vírusom HCV genotypu 1 po transplantácii pečene, ktorí boli pri zaradení do štúdie aspoň 12 mesiacov po transplantácii. Dávka ribavirínu bola individuálne stanovená na základe rozhodnutia skúšajúceho, pričom väčšina pacientov dostávala 600 až 800 mg ako úvodnú dávku a väčšina pacientov dostávala 600 až 800 mg denne aj na konci liečby.

Bolo zahrnutých 34 pacientov (29 s infekciou HCV genotypu 1a a 5 s infekciou HCV genotypu 1b), ktorí ešte neboli liečení na infekciu HCV po transplantácii a mali skóre fibrózy METAVIR F2 alebo menej. 33 z 34 pacientov (97,1 %) dosiahlo SVR12 (96,6 % u pacientov s infekciou genotypom 1a a 100 % u pacientov s infekciou genotypom 1b). U jedného pacienta s infekciou HCV genotypu 1a došlo k relapsu infekcie po ukončení liečby.

Klinické skúšanie u pacientov, ktorí dostávali dlhodobú opioidnú substitučnú terapiu

V multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 2 s jedným ramenom 38 predtým neliečených pacientov alebo liečených PegIFN/RBV bez cirhózy s infekciou genotypom 1, ktorí boli na stabilných dávkach metadónu (N = 19) alebo buprenorfínu s naloxónom alebo bez neho (N = 19) dostávalo počas

12 týždňov Exvieru v kombinácii s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom a ribavirínom. Liečení pacienti mali medián veku 51 rokov (rozsah: 26 až 64); 65,8 % boli muži a 5,3 % boli černosi. Väčšina pacientov (86,8 %) malo východiskovú hladinu HCV RNA najmenej 800 000 IU/ml a väčšina pacientov (84,2 %) malo infekciu genotypom 1a; 68,4 % malo genotyp IL28B non-CC; 15,8 % malo portálnu fibrózu (F2) a 5,3 % malo premosťujúcu fibrózu (F3) a 94,7 % bolo doteraz neliečených na

HCV.

Celkovo 37 (97,4 %) z 38 pacientov dosiahlo SVR12. Ani u jedného pacienta sa nevyskytlo virologické zlyhanie počas liečby alebo relaps.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v jednej alebo viacerých podskupinách detí a dospievajúcich v liečbe chronickej hepatitídy C (informácie o pediatrickom použití, pozri časť 4.2,).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti Exviery v kombinácii s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom boli hodnotené u zdravých dospelých jedincov a pacientov s chronickou hepatitídou C. Tabuľka 18 ukazuje priemernú hodnotu Cmax a AUC Exviery 250 mg dvakrát denne

s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom 25 mg/150 mg/100 mg jedenkrát denne po opakovaných dávkach užívaných s jedlom u zdravých dobrovoľníkov.

Tabuľka 18. Geometrický priemer Cmax, AUC opakovaných dávok Exviery 250 mg dvakrát denne a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru 25 mg/150 mg/100 mg jedenkrát denne s jedlom u zdravých dobrovoľníkov

 

Cmax (ng/ml) (CV %)

AUC (ng*h/ml) (CV %)

Dasabuvir

1030 (31)

6840 (32)

 

 

 

Absorpcia

Dasabuvir bol absorbovaný po perorálnom podaní s priemernou hodnotou Tmax približne 4 až 5 hodín. Expozície dasabuviru sa zvýšili proporcionálne s dávkou a akumulácia je minimálna. Ustálený farmakokinetický stav pre dasabuvir pri podávaní s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom je dosiahnutý po približne 12 dňoch podávania.

Vplyv potravy

Dasabuvir má byť podávaný s jedlom. Všetky klinické skúšania zamerané na dasabuvir boli vykonané po podaní s jedlom.

Jedlo zvýšilo expozíciu (AUC) dasabuviru až o 30 % v porovnaní s užitím nalačno. Zvýšenie expozície bolo podobné bez ohľadu na druh jedla (napríklad s vysokým obsahom tuku v porovnaní so stredným obsahom tuku) alebo kalorickú hodnotu (približne 600 kcal v porovnaní s približne

1000 kcal). Na dosiahnutie maximálnej absorpcie je potrebné Exvieru užívať s jedlom, a to bez ohľadu na obsah tuku a kalórií.

Distribúcia

Dasabuvir sa vo vysokej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Väzba na plazmatické bielkoviny nie je významne zmenená u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Pomer koncentrácie

v krvi a v plazme u človeka sa pohyboval v rozmedzí 0,5 až 0,7, čo ukazuje, že dasabuvir bol prednostne distribuovaný v plazmatickej zložke krvi. Dasabuvir sa viac ako na 99,5 % a hlavný metabolit dasabuviru M1viac ako na 94,5 % viazal na proteíny ľudskej plazmy v koncentračnom rozsahu 0,05 až 5 µg/ml. V rovnovážnom stave je pomer expozícií M1 k dasabuviru približne 0,6. Ak sa berie do úvahy väzba na bielkoviny a pôsobenie M1 proti HCV genotypu 1 in vitro, jeho príspevok k účinnosti by mal byť podobný príspevku dasabuviru. Okrem toho M1 je substrátom transportérov pečeňového vychytávania skupiny OATP a OCT, a tým pádom koncentrácia v hepatocytoch a teda aj príspevok k účinnosti môže byť vyšší ako u dasabuviru.

Biotransformácia

Dasabuvir je prevažne metabolizovaný cytochrómom CYP2C8 a v menšom rozsahu CYP3A. Po dávke 400 mg 14C-dasabuviru u ľudí bol nezmenený dasabuvir hlavnou zložkou (približne 60 %) rádioaktivity súvisiacej s liečivom v plazme. V plazme bolo identifikovaných sedem metabolitov.

Najviac zastúpeným metabolitom v plazme bol M1, ktorý predstavoval 21 % rádioaktivity súvisiacej s liečivom (AUC) v obehu po podaní jednorazovej dávky; tvorí sa oxidatívnym metabolizmom sprostredkovaným najmä CYP2C8.

Eliminácia

Po podaní dávky dasabuviru s ombitasvirom/paritaprevir/ritonavirom bol priemerný plazmatický polčas dasabuviru približne 6 hodín. Po podaní dávky 400 mg 14C-dasabuviru bolo približne 94 % rádioaktivity detekovanej v stolici s obmedzeným množstvom rádioaktivity (približne 2 %) v moči. Nezmenený dasabuvir predstavoval 26,2 % a M1 31,5 % z celkovej dávky v stolici. M1 je eliminovaný predovšetkým biliárnou exkréciou, s prispením glukuronidiácie sprostredkovanej UGT a v malej miere oxidatívnym metabolizmom.

Dasabuvir neinhibuje organický aniónový transportér (OAT1) in vivo a neočakáva sa, že inhibuje organické katiónové transportéry (OCT2), organické aniónové transportéry (OAT3) alebo multiliekové a toxíny vylučujúce proteíny (MATE1 a MATE2K) v klinicky významných koncentráciách; preto Exviera neovplyvňuje lieky, transportované týmito proteínmi.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti

Z populačnej farmakokinetickej analýzy údajov z klinických štúdií fázy 3 vyplýva, že vek vyšší alebo nižší o 10 rokov od veku 54 rokov (čo bol medián veku v štúdiách fázy 3) by mal za následok zmeny v expozíciách dasabuviru < 10 %. K dispozícii nie sú žiadne farmakokinetické údaje pre pacientov

> 75 rokov.

Pohlavie alebo telesná hmotnosť

Z populačnej farmakokinetickej analýzy údajov z klinických štúdií fázy 3 vyplýva, že u pacientov ženského pohlavia boli o 14 až 30 % vyššie expozície dasabuviru ako u pacientov mužského pohlavia. Zmena telesnej hmotnosti o 10 kg od hodnoty 76 kg (medián telesnej hmotnosti v štúdiách fázy 3) mala za následok zmeny v expozíciách dasabuviru < 10 %.

Rasa alebo etnický pôvod

Z populačnej farmakokinetickej analýzy údajov z klinických štúdií fázy 3 vyplýva, že u ázijských pacientov boli o 29 až 39 % vyššie expozície dasabuviru ako u pacientov neázijského pôvodu.

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetické vlastnosti kombinácie ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg a ritonavir 100 mg s dasabuvirom 400 mg boli hodnotené u pacientov s miernou (klírens kreatinínu: 60 až 89 ml/min), stredne ťažkou (klírens kreatinínu: 30 až 59 ml/min) a ťažkou (klírens kreatinínu: 15 až 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek.

U pacientov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek boli priemerné hodnoty

AUC o 21 % vyššie, o 37 % vyššie a o 50 % vyššie v uvedenom poradí. Hodnoty AUC metabolitu M1 dasabuviru boli o 6 % nižšie, o 10 % nižšie a o 13 % nižšie v uvedenom poradí.

Zmeny v expozíciách dasabuviru u pacientov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek nie sú považované za klinicky významné. Obmedzené údaje u pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu nenaznačujú žiadne klinicky významné zmeny v expozícii u tejto skupiny pacientov. U pacientov s miernou, strednou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek alebo

v konečnom štádiu ochorenia obličiek na dialýze nie je potrebná úprava dávky Exviery (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetické vlastnosti kombinácie dasabuviru 400 mg s ombitasvirom 25 mg, paritaprevirom 200 mg a ritonavirom 100 mg boli hodnotené u pacientov s miernou (trieda A podľa Childa-Pugha),

stredne ťažkou (trieda B podľa Childa-Pugha) a ťažkou (trieda C podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene.

U pacientov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene boli hodnoty AUC o 17 % vyššie, o 16 % nižšie a o 325 % vyššie v uvedenom poradí. Hodnoty AUC metabolitu M1 dasabuviru boli nezmenené, o 17 % nižšie a o 77 % vyššie v uvedenom poradí. Väzba na plazmatické bielkoviny u dasabuviru a jeho metabolitu M1 nebola významne odlišná u pacientov s poruchou funkcie pečene v porovnaní s bežnými kontrolnými jedincami (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

Pediatrická populácia

Farmakokinetické vlastnosti Exviery s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom u pediatrických pacientov sa neskúmali (pozri časť 4.2).

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Dasabuvir nebol genotoxický v sérii testov in vitro a in vivo vrátane bakteriálnej mutagenity, chromozómovej aberácie s použitím ľudských lymfocytov z periférnej krvi a v mikronukleových testoch in vivo na potkanoch.

Dasabuvir nebol karcinogénny v 6-mesačnej štúdii na transgénnych myšiach až do najvyššej testovanej dávky (2 g/kg/deň), čo predstavovalo expozície dasabuviru (AUC) približne 19-násobne vyššie ako u ľudí pri odporúčanej dávke 500 mg (250 mg dvakrát denne).

Podobne dasabuvir nebol karcinogénny v 2-ročnej štúdii na potkanoch až do najvyššej testovanej dávky (800 mg/kg/deň), čo predstavovalo expozície ombitasviru približne 19-násobne vyššie ako u ľudí pri dávke 500 mg.

Dasabuvir nemal žiaden vplyv na životaschopnosť embryí a plodov alebo na plodnosť hlodavcov a nebol teratogénny u dvoch druhov. Neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky na správanie, reprodukciu alebo vývoj potomkov. Najvyššie expozície dasabuviru dosiahnuté pri testovaných

dávkach sa rovnajú 16- 24-násobku (u potkanov) alebo 6-násobku (u králikov) expozície u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke.

Dasabuvir bol prevažujúcou zložkou pozorovanou v mlieku dojčiacich samíc potkanov, a to bez vplyvu na dojčené mláďatá. Eliminačný polčas v mlieku potkanov bol o niečo kratší než v plazme, AUC bola asi 2-násobná v porovnaní s AUC v plazme. Vzhľadom na to, že dasabuvir je substrátom BCRP, distribúcia do mlieka sa môže meniť, ak je tento transportér inhibovaný alebo indukovaný súbežným podávaním iných liekov. Materiál odvodený z dasabuviru sa minimálne prenášal cez placentu u gravidných samíc potkanov.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza (E460(i))

Monohydrát laktózy

Kopovidón

Sodná soľ kroskarmelózy

Koloidný oxid kremičitý (E551)

Magnéziumstearát (E470b)

Filmotvorný obal

Polyvinylalkohol (E1203)

Oxid titaničitý (E171)

Polyetylénglykol 3350 Mastenec (E553b)

Žltý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172) Čierny oxid železitý (E172)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Exviera filmom obalené tablety sú dodávané v blistroch vyrobených z PVC/PE/PCTFE a hliníkovej fólii.

56 tabliet (škatuľka s multibalením obsahujúca 4 vnútorné škatuľky po 14 tabliet).

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Akýkoľvek nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Spojené kráľovstvo

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/14/983/001

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. január 2015

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis