Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eylea (aflibercept) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - S01LA05

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuEylea
Kód ATC klasifikácieS01LA05
Látkaaflibercept
VýrobcaBayer AG

1.NÁZOV LIEKU

Eylea 40 mg/ml, injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml injekčného roztoku obsahuje 40 mg afliberceptu*.

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 90 mikrolitrov, čo zodpovedá 3,6 mg afliberceptu. To poskytuje použiteľné množstvo na podanie jednorazovej dávky 50 mikrolitrov obsahujúcich 2 mg afliberceptu.

*Aflibercept, je fúzny proteín, ktorý obsahuje fragmenty extracelulárnych domén ľudských VEGF (vaskulárny endoteliálny rastový faktor) receptorov 1 a 2 naviazaných na Fc fragment ľudského IgG1 a vytvorený rekombinantnou DNA technológiou v bunkách ovárií čínskeho škrečka (CHO) K1.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia)

Číry, bezfarebný až bledožltý, izo-osmotický roztok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Eylea je indikovaná dospelým na liečbu

neovaskulárnej (vlhkej) vekom podmienenej degenerácie makuly (VPDM) (pozri časť 5.1).

poškodenia zraku spôsobeného makulárnym edémom v dôsledku oklúzie sietnicovej žily (oklúzia vetvy sietnicovej žily (BRVO, Branch Retinal Vein Occlusion) alebo oklúzia centrálnej sietnicovej žily (CRVO, Central Retinal Vein Occlusion) (pozri časť 5.1).

poškodenia zraku spôsobeného diabetickým makulárnym edémom (DME) (pozri časť 5.1).

poškodenia zraku spôsobeného choroidálnou neovaskularizáciou pri myopii (myopická CNV) (pozri časť 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Eylea je len na intravitreálne podanie.

Eyleu musí podávať iba kvalifikovaný lekár so skúsenosťami s podávaním intravitreálnych injekcií.

Dávkovanie

Vlhká VPDM

Odporúčaná dávka Eyley je 2 mg afliberceptu, čo zodpovedá 50 mikrolitrom.

Liečba Eyleou sa začína jednou injekciou mesačne tromi po sebe nasledujúcimi dávkami, po ktorých sa pokračuje jednou injekciou každé 2 mesiace. Medzi injekciami nie je potrebné monitorovanie.

Po prvých 12 mesiacoch liečby Eyleou, a na základe zrakových a/alebo anatomických výsledkov, možno liečebný interval predĺžiť tak, ako je to pri režime „treat and extend“ (podávanie a predlžovanie

intervalov medzi podaniami), keď sa postupne predlžujú intervaly liečby tak, aby sa udržali stabilné zrakové a/alebo anatomické výsledky. Nie je však dostatok údajov na to, aby sa dala stanoviť dĺžka týchto intervalov. Ak sa zrakové a/alebo anatomické výsledky zhoršujú, interval medzi podaniami sa má primerane skrátiť.

Plán monitorovacích návštev má preto určovať ošetrujúci lekár a tieto návštevy môžu byť častejšie ako samotné plánované podávanie injekcií.

Makulárny edém v dôsledku BRVO alebo CRVO

Odporúčaná dávka Eyley je 2 mg afliberceptu, čo zodpovedá 50 mikrolitrom.

Po počiatočnej injekcii sa liek podáva raz mesačne. Interval medzi dvomi dávkami nemá byť kratší ako jeden mesiac.

Ak zrakové a anatomické výsledky ukazujú, že pokračovanie liečby nie je pre pacienta prínosom, podávanie Eyley sa má prerušiť.

Liečba pokračuje mesačne, do dosiahnutia maximálnej možnej zrakovej ostrosti a/alebo kým nie sú prítomné prejavy aktivity ochorenia. Môže byť potrebné podať tri alebo viac injekcií v mesačnom intervale.

Liečba potom môže pokračovať v režime podávania a predlžovania intervalov medzi podaniami (treat and extend regimen) s postupne sa predlžujúcimi intervalmi liečby tak, aby sa udržali stabilné zrakové a anatomické výsledky. Nie sú však k dispozícii dostatočné údaje na to, aby bolo možné určiť dĺžku intervalov. Ak sa zrakové a/alebo anatomické výsledky zhoršujú, interval medzi podaniami sa má primerane skrátiť.

Plán monitorovacích a liečebných návštev má určovať ošetrujúci lekár na základe individuálnej odpovede pacienta.

Sledovanie aktivity ochorenia môže zahŕňať klinické vyšetrenie, testovanie funkcie alebo použitie zobrazovacích techník (napr. optickej koherentnej tomografie alebo fluoresceínovej angiografie).

Diabetický makulárny edém

Odporúčaná dávka Eyley je 2 mg afliberceptu, čo zodpovedá 50 mikrolitrom.

Liečba Eyleou sa začína jednou injekciou mesačne po dobu piatich po sebe nasledujúcich mesiacov, po ktorých sa pokračuje jednou injekciou každé 2 mesiace. Medzi injekciami nie je potrebné monitorovanie.

Po prvých 12 mesiacoch liečby Eyleou, a na základe zrakových a/alebo anatomických výsledkov, možno liečebný interval predĺžiť tak, ako je to pri režime „treat and extend“ (podávanie a predlžovanie intervalov medzi podaniami), keď sa postupne predlžujú intervaly liečby tak, aby sa udržali stabilné zrakové a/alebo anatomické výsledky. Nie je však dostatok údajov na to, aby sa dala stanoviť dĺžka týchto intervalov. Ak sa zrakové a/alebo anatomické výsledky zhoršujú, interval medzi podaniami sa má primerane skrátiť.

Plán monitorovacích návštev má preto určovať ošetrujúci lekár a tieto návštevy môžu byť častejšie ako samotné plánované podávanie injekcií.

Ak vizuálne a antomické výsledky naznačujú, že pokračujúca liečba neprináša pacientovi prospech, liečba Eyleou sa má ukončiť.

Choroidálna neovaskularizácia pri myopii

Odporúčaná dávka Eyley je jednorazová intravitreálna injekcia 2 mg afliberceptu, čo zodpovedá 50 mikrolitrom.

Ďalšie dávky možno podať, ak zrakové a/alebo anatomické výsledky ukazujú, že ochorenie pretrváva. Návrat stavu sa má liečiť ako nový prejav ochorenia.

Plán monitorovacích návštev určí ošetrujúci lekár.

Interval medzi dvomi dávkami nemá byť kratší ako jeden mesiac.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek

Žiadne špecifické klinické skúšania s Eyleou sa nevykonali u pacientov s poškodením funkcie pečene a/alebo obličiek.

Dostupné údaje nenaznačujú potrebu úpravy dávky Eyley u týchto pacientov (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

Nie sú potrebné žiadne zvláštne opatrenia. K dispozícii sú iba obmedzené skúsenosti s použitím u pacientov s DME starších ako 75 rokov.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Eyley sa u detí a dospievajúcich neskúmala. U detí a dospievajúcich neexistuje relevantné použitie Eyley v indikáciách na vlhkú vekom podmienenú degeneráciu makuly, CRVO, BRVO, DME a myopickú CNV.

Spôsob podávania

Intravitreálne podanie injekcií musí vykonať, v súlade s lekárskymi štandardmi a platnými postupmi, kvalifikovaný lekár so skúsenosťami s podávaním intravitreálnych injekcií. Vo všeobecnosti sa musí zabezpečiť adekvátna anestézia a asepsa, vrátane podania širokospektrálneho lokálneho mikrobicídneho prípravku (napr. jódovaný povidón sa nanáša na kožu okolo oka, očné viečko

a povrch oka). Odporúča sa chirurgická dezinfekcia rúk, použitie sterilných rukavíc, sterilného rúška a sterilného spekula očného viečka (alebo náhrady).

Injekčná ihla sa zavádza 3,5-4,0 mm za limbom do dutiny sklovca, vyhýba sa horizontálnemu poludníku a smeruje do centra očnej gule. Potom sa aplikuje objem injekcie 0,05 ml; pri následných injekciách sa má použiť iné miesto na sklére.

Okamžite po intravitreálnom podaní injekcie by mali byť pacienti monitorovaní kvôli zvýšeniu vnútroočného tlaku. Primeraný monitoring má pozostávať z kontroly perfúzie terča zrakového nervu alebo tonometrie. Ak je to potrebné, majú byť k dispozícii sterilné nástroje na paracentézu.

Po intravitreálnom podaní injekcie majú byť pacienti poučení, aby bez meškania hlásili akékoľvek symptómy nasvedčujúce endoftalmitíde (napr. bolesť oka, sčervenanie oka, fotofóbia, rozmazané videnie).

Každá naplnená injekčná striekačka sa má použiť len na liečbu jedného oka.

Naplnená injekčná striekačka obsahuje viac ako je odporúčaná dávka 2 mg afliberceptu. Extrahovateľný objem injekčnej striekačky (90 mikrolitrov) sa nesmie celý použiť. Prebytočné množstvo sa má pred aplikáciou odstrániť.

Pri aplikácií celého objemu naplnenej striekačky môže dôjsť k predávkovaniu. Na odstránenie vzduchových bubliniek a nadbytočného lieku pomaly zatlačte na piest, aby ste zarovnali cylindrickú spodnú časť kužeľovitého okraja piestu s čiernou ryskou dávky na injekčnej striekačke (čo zodpovedá 50 mikrolitrom, t.j. 2 mg afliberceptu).

Po podaní injekcie sa musí všetok nepoužitý liek zlikvidovať.

Pokyny na zaobchádzanie s liekom pred jeho podaním, pozri časť 6.6.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo aflibercept alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Aktívna alebo suspektná očná alebo periokulárna infekcia.

Aktívny závažný vnútroočný zápal.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Reakcie spojené s podaním intravitreálnych injekcií

Podanie intravitreálnych injekcií, vrátane injekcií Eyley, sa spájajú s endoftalmitídou, vnútroočným zápalom, rhegmatogénnym odlúčením sietnice, trhlinou v sietnici a iatrogénnou traumatickou kataraktou (pozri časť 4.8). Pri podávaní Eyley sa musia vždy používať primerané aseptické injekčné postupy. Okrem toho počas týždňa po podaní injekcie má byť pacient sledovaný , čo umožní včasnú liečbu v prípade infekcie. Pacienti majú byť poučení, aby bez meškania hlásili akékoľvek prejavy nasvedčujúce endoftalmitíde alebo ktorejkoľvek príhode uvedenej vyššie.

V priebehu 60 minút po podaní intravitreálnej injekcie, vrátane injekcií Eyley, sa pozorovali zvýšenia vnútroočného tlaku (pozri časť 4.8). Osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov s nedostatočne kontrolovaným glaukómom (nepodávajte Eyleu pokým je vnútroočný tlak ≥30 mmHg). Vo všetkých prípadoch sa preto musí monitorovať a primerane manažovať vnútroočný tlak aj perfúzia terča zrakového nervu.

Imunogenita

Eylea je terapeutický proteín, preto je možná imunogenita s Eyleou (pozri časť 4.8).

Pacienti majú byť poučení, aby hlásili akékoľvek znaky alebo symptómy nasvedčujúce vnútroočnému zápalu, napríklad bolesť, fotofóbiu alebo začervenanie, ktoré môžu byť klinickým príznakom hypersenzitivity.

Systémové účinky

Po intravitreálnom použití inhibítorov VEGF sa hlásili systémové nežiaduce udalosti, vrátane mimoočného krvácania a arteriálnych tromboembolických príhod, a existuje teoretické riziko, že môžu súvisieť s inhibíciou VEGF. U pacientov, ktorí v priebehu posledných 6 mesiacov prekonali cievnu mozgovú príhodu, tranzitórny ischemický atak alebo infarkt myokardu, sú k dispozícii iba obmedzené údaje o bezpečnosti liečby CRVO, BRVO, DME alebo myopickej CNV. Pri liečbe takýchto pacientov sa má postupovať s opatrnosťou.

Iné

Tak ako pri iných intravitreálnych liečbach s anti-VEGF sa na liečbu vekom podmienenej degenerácie makuly, CRVO, BRVO, DME a myopickej CNV vzťahuje tiež nasledovné:

Bezpečnosť a účinnosť liečby Eyleou pri súčasnom podaní do oboch očí sa systematicky neskúmali (pozri časť 5.1). Pri liečbe oboch očí v rovnakom čase môže dôjsť k zvýšenej systémovej expozícii, čo by mohlo zvýšiť riziko systémových nežiaducich udalostí.

Súčasné použitie iných anti-VEGF (vaskulárny endoteliálny rastový faktor).

Nie sú k dispozícii údaje o súčasnom používaní Eyley s inými anti-VEGF liekmi (systémovými alebo okulárnymi).

Rizikové faktory spojené so vznikom trhliny v pigmentovom epiteli sietnice po liečbe anti- VEGF pri vlhkej VPDM zahŕňajú rozsiahle a/alebo vysoké odlúpenie pigmentového epitelu sietnice. Pri začatí liečby Eyleou je potrebná opatrnosť u pacientov s týmito rizikovými faktormi trhlín v pigmentovom epiteli sietnice.

Liečba sa má ukončiť u pacientov s regmatogénnym odlúpením sietnice alebo makulárnymi dierami 3. alebo 4. stupňa.

V prípade diery sietnice sa má dávkovanie prerušiť a liečba sa nemá opäť začať, kým sa sietnica dostatočne nezahojí.

Dávka sa nemá podať a v liečbe sa nemá pokračovať skôr ako počas najbližšej plánovanej návštevy v prípade:

poklesu najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (BCVA) o ≥30 písmen v porovnaní s posledným stanovením zrakovej ostrosti,

subretinálneho krvácania postihujúceho stred foveálnej oblasti, alebo ak rozsah krvácania je ≥50 % celkovej plochy lézie.

Dávka sa nemá podať 28 dní pred plánovaným intraokulárnym chirurgickým zákrokom a 28 dní po vykonaní intraokulárneho chirurgického zákroku.

Eylea sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ potenciálny prínos liečby nepreváži potenciálne riziko pre plod (pozri časť 4.6).

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a najmenej 3 mesiace po poslednej intravitreálnej injekcii afliberceptu (pozri časť 4.6).

S liečbou pacientov s ischemickou chronickou CRVO a BRVO sú obmedzené skúsenosti. Liečba sa neodporúča u pacientov s klinickými znakmi nevratnej ischemickej straty zrakovej funkcie.

Populácie, pre ktoré sú k dispozícii iba obmedzené údaje

U pacientov s DME, spôsobeným diabetom typu I alebo u diabetických pacientov s HbA1c nad 12 % alebo s proliferatívnou diabetickou retinopatiou sú k dispozícii len obmedzené skúsenosti s liečbou. Eylea sa neskúmala u pacientov s aktívnymi systémovými infekciami ani u pacientov s inými súbežnými očnými ochoreniami, ako je napríklad odlúpenie sietnice alebo makulárna diera. Tiež nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti s liečbou Eyleou u diabetických pacientov s nekontrolovanou hypertenziou. Tento nedostatok informácií má zvážiť lekár pri ošetrovaní takýchto pacientov.

Pre myopickú CNV nie sú žiadne skúsenosti s Eyleou v liečbe pacientov iného, ako ázijského pôvodu, taktiež pacientov, ktorí už podstúpili liečbu myopickej CNV ako aj pacientov s extrafoveálnymi léziami.

4.5Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné klinické skúšania.

Prídavné použitie fotodynamickej liečby (PDT) verteporfínom a Eyley sa neskúmalo, preto sa bezpečnostný profil nestanovil.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a najmenej 3 mesiace po poslednej intravitreálnej injekcii afliberceptu (pozri časť 4.4).

Gravidita

Nie sú dispozícii žiadne údaje o použití afliberceptu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali embryofetálnu toxicitu (pozri časť 5.3).

Aj keď je systémová expozícia po podaní do oka veľmi nízka, Eylea sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ potenciálny prínos liečby nepreváži potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe či sa aflibercept vylučuje do ľudského mlieka. Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť.

Eylea sa neodporúča počas dojčenia. Po zohľadnení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu je treba rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo liečbu Eyleou.

Fertilita

Výsledky zo štúdií na zvieratách s vysokou systémovou expozíciou naznačujú, že aflibercept môže narušiť fertilitu samcov a samíc (pozri časť 5.3). Takéto účinky sa neočakávajú po očnom podaní s veľmi nízkou systémovou expozíciou.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Injekcia Eyley má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, vzhľadom k možným dočasným poruchám videnia súvisiacich s aplikáciou injekcie alebo očným vyšetrením. Pacienti nesmú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, kým sa ich zrakové funkcie dostatočne nezlepšia.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Populáciu na vyhodnotenie bezpečnosti tvorilo spolu 3 102 pacientov z ôsmich klinických skúšaní fázy III. Z nich bolo 2 501 liečených odporúčanou dávkou 2 mg.

Závažné očné nežiaduce reakcie v skúmanom oku súvisiace s podaním injekcie sa vyskytli pri menej ako 1 z 1 900 intravitreálnych injekčných podaní Eyley a zahŕňali slepotu, endoftalmitídu, odlúpenie sietnice, traumatickú kataraktu, kataraktu, krvácanie do sklovca, odlúčenie sklovca a zvýšený vnútroočný tlak (pozri časť 4.4).

Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami (u minimálne 5 % pacientov liečených Eyleou) boli spojovkové krvácanie (25 %), znížená zraková ostrosť (11 %), bolesť oka (10 %), katarakta (8 %), zvýšený vnútroočný tlak (8 %), odlúčenie sklovca (7 %) a zákaly sklovca (7 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nižšie popísané údaje bezpečnosti zahŕňajú všetky nežiaduce reakcie z ôsmich klinických skúšaní fázy III v indikáciách vlhkej VPDM, CRVO, BRVO, DME a myopickej CNV pravdepodobne súvisiace s podaním injekcie alebo liekom samotným.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánového systému a frekvencie pomocou nasledovnej konvencie:

veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce liekové reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Všetky nežiaduce liekové reakcie hlásené u pacientov v klinických skúšaniach fázy III (súhrnné údaje z klinických skúšaní fázy III pre indikácie vlhkej VPDM, CRVO, BRVO, DME

a myopickej CNV) alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh

Trieda

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

orgánového

systému

 

 

 

 

Poruchy

 

 

precitlivenosť***

 

imunitného

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

Poruchy

znížená zraková

trhlina v pigmentovom epiteli

endoftalmitída**,

slepota,

oka

ostrosť,

sietnice*,

odlúpenie sietnice,

traumatická

 

spojovkové

odlúčenie pigmentového

trhlina sietnice,

katarakta,

 

krvácanie,

epitelu sietnice,

irititída,

vitritída,

 

bolesť oka

degenerácia sietnice,

uveitída,

hypopyon

 

iridocyklitída,

 

 

krvácanie do sklovca,

 

 

 

lentikulárne

 

 

 

katarakta,

 

 

 

opacity,

 

 

 

kortikálna katarakta,

 

 

 

porušenie epitelu

 

 

 

nukleárna katarakta,

 

 

 

rohovky,

 

 

 

subkapsulárna katarakta,

 

 

 

podráždenie

 

 

 

erózia rohovky,

 

 

 

v mieste podania

 

 

 

abrázia rohovky,

injekcie,

 

 

 

zvýšený vnútroočný tlak,

abnormálne pocity

 

 

 

rozmazané videnie,

v oku,

 

 

 

zákaly sklovca,

podráždenie

 

 

 

odlúčenie sklovca,

očného viečka,

 

 

 

bolesť v mieste podania

zápal prednej

 

 

 

injekcie,

očnej komory,

 

 

 

pocit cudzieho telesa v

opuch rohovky

 

 

 

očiach,

 

 

 

 

zvýšené slzenie,

 

 

 

 

opuch očného viečka,

 

 

 

 

krvácanie v mieste podania

 

 

 

 

injekcie,

 

 

 

 

bodkovitá keratitída,

 

 

 

 

hyperémia spojoviek,

 

 

 

 

okulárna hyperémia

 

 

* Stavy známe ako súvisiace s vlhkou VPDM. Pozorované iba v klinických skúšaniach vlhkej VPDM.

**Endoftalmitída s pozitívnou a negatívnou kultiváciou

***Počas sledovania po uvedení lieku na trh, hlásenia precitlivenosti zahŕňajúce vyrážku, svrbenie, žihľavku a ojedinelé prípady závažných anafylaktických/anafylaktoidných reakcií

Popis vybraných nežiaducich reakcií

V klinických skúšaniach fázy III pri vlhkej VPDM sa u pacientov užívajúcich antitrombotické látky vyskytla zvýšená incidencia spojovkového krvácania. Tento zvýšený výskyt bol porovnateľný

u pacientov liečených ranibizumabom a Eyleou.

Arteriálne trombembolické príhody (ATEs) sú nežiaduce príhody potenciálne súvisiace so systémovou inhibíciou VEGF. Po intravitreálnom použití inhibítorov VEGF existuje teoretické riziko arteriálnych trombembolických príhod, vrátane mozgovej príhody a infarktu myokardu.

V klinických skúšaniach s Eyleou bola u pacientov s VPDM, DME, RVO a myopickou CNV pozorovaná nízka miera výskytu arteriálnych trombembolických príhod. Ani v jednej indikácii nebol pozorovaný žiadny významný rozdiel medzi skupinami liečenými afliberceptom a príslušnými porovnávacími skupinami.

Tak ako pri všetkých terapeutických proteínoch, aj pri Eylei existuje možnosť imunogenity.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

V klinických skúšaniach sa použili dávky až do 4 mg v mesačných intervaloch a vyskytli sa ojedinelé prípady predávkovaní s 8 mg.

Predávkovanie zvýšeným objemom injekcie môže zvýšiť vnútroočný tlak. Preto sa má v prípade predávkovania monitorovať vnútroočný tlak a ak to považuje ošetrujúci lekár za nevyhnutné, má sa začať primeraná liečba.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologiká/antineovaskularizačné liečivá

ATC kód: S01LA05

Aflibercept je rekombinantný fúzny proteín, ktorý obsahuje fragmenty extracelulárnych domén ľudských VEGF receptorov 1 a 2 naviazaných na Fc fragment ľudského IgG1.

Aflibercept je tvorený rekombinantnou DNA technológiou v K1 bunkách ovárií čínskeho škrečka (CHO).

Aflibercept pôsobí ako solubilný náhradný receptor, ktorý viaže VEGF-A a PlGF s vyššou afinitou ako ich prirodzené receptory, a tým môže inhibovať väzbovosť a aktiváciu týchto analogických VEGF receptorov.

Mechanizmus účinku

Vaskulárny endoteliálny rastový faktor-A (VEGF-A) a placentárny rastový faktor (PlGF) sú členmi rodiny angiogénnych faktorov VEGF, ktoré môžu pôsobiť ako silné mitogénne, chemotaktické faktory a faktory vaskulárnej permeability endotelových buniek. VEGF pôsobí prostredníctvom dvoch receptorov tyrozínkináz; VEGFR-1 a VEGFR-2 prítomných na povrchu endotelových buniek. PlGF sa viaže iba na VEGFR-1, ktorý je prítomný aj na povrchu leukocytov. Nadmerná aktivácia týchto receptorov sprostredkovaná VEGF-A môže mať za následok patologickú neovaskularizáciu

a nadmernú vaskulárnu permeabilitu. PlGF môže spolupôsobiť s VEGF-A v týchto procesoch, a tiež je známe, že podporuje infiltráciu leukocytmi a vaskulárny zápal.

Farmakodynamické účinky

Vlhká VPDM

Vlhká vekom podmienená degenerácia makuly sa prejavuje patologickou choroidálnou neovaskularizáciou (CNV). Presakovanie krvi a tekutiny z CNV môže spôsobiť zhrubnutie sietnice alebo opuch a/alebo krvácanie pod sietnicu/do sietnice, čo vedie k strate zrakovej ostrosti.

U pacientov liečených Eyleou (jednou injekciou mesačne tri po sebe nasledujúce mesiace, po ktorých sa pokračuje jednou injekciou každé 2 mesiace) sa krátko po začatí liečby znížila hrúbka strednej časti sietnice [CRT] a znížila sa priemerná veľkosť ložiska CNV, čo je v súlade s výsledkami pozorovanými po liečbe 0,5 mg ranibizumabom mesačne.

V klinickom skúšaní VIEW1 bolo v 52. týždni priemerné zníženie CRT pri optickej koherentnej tomografii (OCT) (-130 mikrónov v skupine Eylea 2 mg každé dva mesiace a -129 mikrónov

v skupine ranibizumab 0,5 mg mesačne). V klinickom skúšaní VIEW2 tiež v 52. týždni bolo priemerné zníženie CRT pri OCT (-149 mikrónov v skupine Eylea 2 mg každé dva mesiace

a -139 mikrónov v skupine ranibizumab 0,5 mg mesačne). Redukcia veľkosti CNV a zníženie CRT sa vo všeobecnosti zachovali v druhom roku klinických skúšaní.

Makulárny edém v dôsledku CRVO a BRVO

Pri CRVO a BRVO dochádza k ischémii sietnice, čo je signálom pre uvoľňovanie VEGF, ktoré následne destabilizuje tesné spojenia a vyvoláva proliferáciu endotelových buniek. Zvýšená tvorba VEGF je spojená s narušením hematoretinálnej bariéry, zvýšením cievnej priepustnosti, edémom sietnice a komplikáciami spojenými s neovaskularizáciou.

U pacientov liečených šiestimi po sebe nasledujúcimi injekciami Eyley 2 mg v mesačnom intervale bola pozorovaná konzistentná, rýchla a robustná morfologická odpoveď (merané ako zlepšenie priemernej hodnoty CRT). V 24. týždni bolo zníženie CRT štatisticky významne väčšie v porovnaní s kontrolou vo všetkých troch štúdiách (COPERNICUS s CRVO: -457 vs. -145 mikrónov; GALILEO s CRVO: -449 vs. -169 mikrónov, VIBRANT s BRVO: -280 vs. -128 mikrónov).

Zníženie hodnoty v porovnaní s východiskovými hodnotami CRT sa zachovalo do konca každého skúšania, COPERNICUS v 100. týždni skúšania, GALILEO v 76. týždni skúšania a VIBRANT v 52. týždni skúšania.

Diabetický makulárny edém

Diabetický makulárny edém je dôsledok diabetickej retinopatie a je charakterizovaný zvýšenou vazopermeabilitou a poškodením sietnicových kapilár, čo môže spôsobiť stratu zrakovej ostrosti.

U pacientov liečených Eyleou, z ktorých väčšina mala diagnostikovaný diabetes typu II, sa skoro po začatí liečby pozorovala rýchla a výrazná morfologická odpoveď (CRT, DRSS skóre).

V klinických skúšaniach VIVIDDME a VISTADME boli v 52. týždni skúšaní pozorované štatisticky významne väčšie priemerné zníženia hodnôt CRT v porovnaní s východiskovými hodnotami v skupine s Eyleou ako v kontrolnej skupine s laserom, -192,4 mikrónov (VIVIDDME) a -183,1 mikrónov (VISTADME) v skupine s Eyleou 2Q8 a -66,2 mikrónov (VIVIDDME) a -73,3 mikrónov (VISTADME)

v kontrolnej skupine. V 100. týždni sa tieto zníženia hodnôt udržiavali na úrovni -195,8 mikrónov (VIVIDDME) a -191,1 mikrónov (VISTADME) v skupine s Eyleou 2Q8 a -85,7 mikrónov (VIVIDDME) a -83,9 mikrónov (VISTADME) v kontrolnej skupine.

V klinických skúšaniach VIVIDDME a VISTADME sa vyhodnocovalo vopred určeným spôsobom zlepšenie DRSS o ≥2 kroky. DRSS skóre bolo možné vyhodnotiť u 73,7 % pacientov v klinickom skúšaní VIVIDDME a u 98,3 % pacientov v klinickom skúšaní VISTADME. V 52. týždni došlo u 27,7 %

a 29,1 % pacientov v skupinách s Eyleou 2Q8 a u 7,5 % a 14,3 % pacientov v kontrolných skupinách k zlepšeniu DRSS o ≥2 kroky. V 100. týždni dosahovali príslušné percentuálne podiely 32,6 %

a 37,1 % v skupinách s Eyleou 2Q8 a 8,2 % a 15,6 % v kontrolných skupinách.

Choroidálna neovaskularizácia pri myopii

Choroidálna neovaskularizácia pri myopii (myopická CNV) je častou príčinou straty zraku

u dospelých s patologickou krátkozrakosťou. Rozvíja sa ako mechanizmus hojenia rany spôsobenej prasknutím Bruchovej membrány a predstavuje udalosť, ktorá najviac ohrozuje zrak pri patologickej krátkozrakosti.

U pacientov liečených Eyleou v klinickom skúšaní MYRROR (jedna injekcia na začiatku liečby,

s ďalšími injekciami podanými v prípade pretrvávania alebo rekurencie ochorenia), sa skoro po začatí liečby znížila CRT v prospech Eyley v 24. týždni (-79 mikrónov pre liečebnú skupinu s Eyleou 2 mg a -4 mikróny pre kontrolnú skupinu), ktoré pretrvávali aj počas 48. týždňa Navyše sa znížila priemerná veľkosť CNV lézie.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Vlhká VPDM

Bezpečnosť a účinnosť Eyley sa hodnotili v dvoch randomizovaných, multicentrických, dvojito maskovaných, aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov s vlhkou vekom podmienenou degeneráciou makuly (VIEW1 a VIEW2), kde sa u celkovo 2 412 liečených pacientov (1 817 s Eyleou) hodnotila účinnosť. Pacienti boli vo vekovom rozmedzí od 49 do 99 rokov

s priemerným vekom 76 rokov. V týchto klinických skúšaniach približne 89 % pacientov (1 616/1 817) randomizovaných na liečbu Eyleou bolo vo veku 65 rokov alebo starších a približne 63 %

(1 139/1 817) bolo vo veku 75 rokov alebo starších. V každom klinickom skúšaní boli pacienti náhodne pridelení v pomere 1:1:1:1 do 1 zo 4 dávkovacích schém:

1)2 mg Eyley sa podávali každých 8 týždňov po 3 začiatočných mesačných dávkach (Eylea 2Q8);

2)2 mg Eyley sa podávali každé 4 týždne (Eylea 2Q4);

3)0,5 mg Eyley sa podávalo každé 4 týždne (Eylea 0.5Q4); a

4)0,5 mg ranibizumabu sa podávalo každé 4 týždne (ranibizumab 0.5Q4).

V druhom roku klinických skúšaní dostávali pacienti dávku podľa úvodnej randomizácie, no

v modifikovanej dávkovacej schéme podľa vyhodnotenia zrakových a anatomických výsledkov, s protokolom definovaným maximálnym dávkovacím intervalom 12 týždňov.

V obidvoch klinických skúšaniach bol primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti podiel pacientov liečených podľa protokolu, u ktorých zostal zachovaný vízus, t.j. strata menej ako 15 písmen zrakovej ostrosti v 52. týždni oproti východiskovému stavu.

V klinickom skúšaní VIEW1 v 52. týždni malo 95,1 % pacientov v skupine Eylea 2Q8 zachovaný vízus, v porovnaní s 94,4 % pacientmi v skupine ranibizumab 0.5Q4. V klinickom skúšaní VIEW2 v 52. týždni malo 95,6 % pacientov v skupine Eylea 2Q8 zachovaný vízus, v porovnaní

s 94,4 % pacientmi v skupine ranibizumab 0.5Q4. V obidvoch skúšaniach Eylea preukázala, že je non- inferiórna a klinicky ekvivalentná so skupinou ranibizumab 0.5Q4.

Detailné výsledky zo súhrnnej analýzy oboch klinických skúšaní sú uvedené nižšie v tabuľke 2 a na obrázku 1.

Tabuľka 2: Výsledky účinnosti v 52. týždni (primárna analýza) a 96. týždni; súhrnné údaje z klinických skúšaní VIEW1 a VIEW2B)

Výsledok účinnosti

Eylea 2Q8 E)

Ranibizumab 0.5Q4

 

(2 mg Eyley každých

(ranibizumab 0,5 mg každé

 

8 týždňov po 3 začiatočných

 

4 týždne)

 

mesačných dávkach)

 

 

 

 

(n=607)

 

(n=595)

 

52. týždeň

96. týždeň

52. týždeň

 

96. týždeň

Priemerný počet injekcií

7,6

11,2

12,3

 

16,5

Priemerný počet injekcií od

 

4,2

 

 

4,7

52. do 96. týždňa

 

 

 

 

 

 

 

 

Podiel pacientov so stratou

 

 

 

 

 

<15 písmen oproti

95,33 %B)

92,42 %

94,42 % B)

 

91,60 %

východiskovému stavu (PPSA)

 

 

 

 

 

RozdielC)

0,9 %

0,8 %

 

 

 

(95 % IS)D)

(-1,7, 3,5)F)

(-2,3, 3,8)F)

 

 

 

Priemerná zmena BCVA

 

 

 

 

 

oproti východiskovému stavu

8,40

7,62

8,74

 

7,89

skóre písmen podľa meraní

 

 

 

 

 

 

ETDRSA)

 

 

 

 

 

Rozdiel v LS A) priemerná

-0,32

-0,25

 

 

 

zmena (ETDRS písmená)C)

 

 

 

(-1,87, 1,23)

(-1,98, 1,49)

 

 

 

(95 % IS)D)

 

 

 

 

 

 

 

 

Podiel pacientov, ktorí získali

 

 

 

 

 

≥15 písmen oproti

30,97 %

33,44 %

32,44 %

 

31,60 %

východiskovému stavu

 

 

 

 

 

RozdielC)

-1,5 %

1,8 %

 

 

 

(95 % IS)D)

(-6,8, 3,8)

(-3,5, 7,1)

 

 

 

A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Najlepšie korigovaná zraková ostrosť)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopaty Study (Klinické skúšanie včasnej liečby diabetickej retinopatie)

LS: Least square means derived from ANCOVA (Priemery najmenších štvorcov vypočítané na základe modelu ANCOVA)

PPS: Per Protocol Set (Skupina podľa protokolu)

B)Celkový analyzovaný súbor (Full Analysis Set, FAS), výsledky z posledného dokumentovaného vyšetrenia (Last Observation Carried Forward, LOCF) pre všetky analýzy okrem podielu pacientov so zachovanou zrakovou ostrosťou v 52. týždni, čo je PPS

C)Rozdiel je hodnota skupiny s Eyleou mínus hodnota skupiny s ranibizumabom. Pozitívna hodnota zvýhodňuje Eyleu.

D)Interval spoľahlivosti (IS) vypočítaný pomocou normálneho rozdelenia

E)Po začatí liečby tromi mesačnými dávkami

F)Interval spoľahlivosti ležiaci úplne nad -10 %,ktorý poukazuje na non-inferioritu Eylei voči ranibizumabu

Obrázok 1. Priemerná zmena zrakovej ostrosti oproti východiskovému stavu do 96. týždňa pre súhrnné

údaje z klinických skúšaní View1 a View2

Súhrnná analýza údajov z VIEW1 a VIEW2 s Eyleou preukázala klinicky významné zmeny oproti východiskovému stavu vo vopred špecifikovanom sekundárnom ukazovateli účinnosti stanovenom National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) bez klinicky významných rozdielov oproti ranibizumabu. Intenzita týchto zmien bola podobná tým, ktoré boli publikované v klinických skúšaniach a zodpovedali získaniu 15 písmen najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

V druhom roku skúšaní bola účinnosť vo všeobecnosti zachovaná až do posledného hodnotenia v 96. týždni. U 2-4 % pacientov bolo potrebné podať všetky injekcie s intervalom jeden mesiac a u tretiny pacientov bolo potrebné podať najmenej jednu injekciu s intervalom jeden mesiac.

Zníženia priemernej plochy CNV boli preukázané vo všetkých dávkovacích skupinách v obidvoch klinických skúšaniach.

Výsledky účinnosti vo všetkých hodnotených podskupinách (napr. vek, pohlavie, rasa, východisková zraková ostrosť, typ lézie, veľkosť lézie) v každom klinickom skúšaní a v súhrnnej analýze a boli zhodné s výsledkami v celkovej populácii.

Makulárny edém v dôsledku CRVO

Bezpečnosť a účinnosť Eyley sa hodnotili v dvoch randomizovaných, multicentrických, dvojito maskovaných, simulovanou injekciou kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov

s makulárnym edémom v dôsledku CRVO (COPERNICUS a GALILEO), kde sa u celkovo

358 liečených pacientov (217 s Eyleou) hodnotila sa účinnosť. Pacienti boli vo vekovom rozmedzí od 22 do 89 rokov s priemerným vekom 64 rokov. V CRVO klinických skúšaniach približne 52 % pacientov (112/2017) randomizovaných na liečbu Eyleou bolo vo veku 65 rokov alebo starších

a približne 18 % (32/217) bolo vo veku 75 rokov alebo starších. V oboch klinických skúšaniach boli pacienti náhodne zaradení v pomere 3:2, buď do skupiny dostávajúcej 2 mg Eyley každé 4 týždne (2Q4), alebo do kontrolnej skupiny dostávajúcej simulované injekcie každé 4 týždne s celkovým počtom 6 injekcií.

Po 6 injekciách po sebe, užívaných raz za mesiac, pacienti dostávali liečbu iba v prípade, ak splnili vopred stanovené kritériá pre opätovnú liečbu s výnimkou pacientov v kontrolnej skupine v klinickom skúšaní GALILEO, ktorým sa naďalej simulovalo podávanie injekcie (ponechanie v kontrolnej skupine) až do 52. týždňa. Od tohto časového bodu boli liečení všetci pacienti, ak splnili vopred stanovené kritériá.

V obidvoch klinických skúšaniach bol primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti podiel pacientov, ktorým sa zlepšila BCVA o najmenej 15 písmen v 24. týždni v porovnaní s východiskovým stavom. Sekundárnym ukazovateľom účinnost bola zmena zrakovej ostrosti v 24. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou.

Rozdiel medzi liečebnými skupinami bol štatisticky významný v prospech Eyley v oboch klinických skúšaniach. Maximálne zlepšenie ostrosti zraku bolo dosiahnuté v 3. mesiaci s následnou stabilizáciou zrakovej ostrosti a CRT až do 6. mesiaca. Štatisticky významný rozdiel sa zachoval do 52. týždňa.

Detailné výsledky z analýzy oboch klinických skúšaní sú uvedené nižšie v tabuľke 3 a na obrázku 2.

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti v 24. týždni, 52. týždni a 76./100. týždni (celkový analyzovaný súbor s LOCFC)) v klinických skúšaniach COPERNICUS a GALILEO

Výsledky účinnosti

 

 

COPERNICUS

 

 

 

 

GALILEO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24 týždňov

52 týždňov

100 týždňov

24 týždňov

52 týždňov

76 týždňov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

Kompa-

Eylea

Kompa-

Eylea F)

Kompa-

Eylea

Kompa-

Eylea

Kompa-

Eylea G)

Kompa-

 

2 mg Q4

rátor

2 mg

rátorE)

2 mg

rátor E,F)

2 mg Q4

rátor

2 mg

rátor

2 mg

rátor G)

 

(n=114)

(n=73)

(n=114)

(n=73)

(n=114)

(n=73)

(n=103)

(n=68)

(n=103)

(n=68)

(n=103)

(n=68)

Podiel pacientov, ktorí získali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥15 písmen oproti

56 %

12 %

55 %

30 %

49,1 %

23,3 %

60 %

22 %

60 %

32 %

57,3 %

29,4 %

východiskovému stavu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vážený rozdielA,B)

44,8 %

 

25,9 %

 

26,7 %

 

38,3 %

 

27,9 %

 

28,0 %

 

(95 % IS)

(33,0, 56,6)

 

(11,8, 40,1)

 

(13,1, 40,3)

 

(24,4, 52,1)

 

(13,0, 42,7)

 

(13,3, 42,6)

 

Hodnota p

p <0,0001

 

p=0,0006

 

p=0,0003

 

p <0,0001

 

p=0,0004

 

p=0,0004

 

Priemerná zmena v BCVA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

podľa meraní ETDRSC) skóre

17,3

-4,0

16,2

3,8

13,0

1,5

18,0

3,3

16,9

3,8

13,7

6,2

písmen oproti

(12,8)

(18,0)

(17,4)

(17,1)

(17,7)

(17,7)

(12,2)

(14,1)

(14,8)

(18,1)

(17,8)

(17,7)

východiskovému stavu (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rozdiel v priemernej

21,7

 

12,7

 

11,8

 

14,7

 

13,2

 

7,6

 

hodnote LSA,C,D)

 

 

 

 

 

 

(17,4, 26,0)

 

(7,7, 17,7)

 

(6,7, 17,0)

 

(10,8, 18,7)

 

(8,2, 18,2)

 

(2,1, 13,1)

 

(95 % IS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hodnota p

p <0,0001

 

p <0,0001

 

p <0,0001

 

p <0,0001

 

p <0,0001

 

p=0,0070

 

A)Rozdiel je Eylea 2 mg Q4 týždne mínus komparátor

B)Rozdiel a interval spoľahlivosti (IS) sa vypočítavajú použitím Cochranovho-Mantelovho-Hénszelovho (CMH) testu upraveného pre danú oblasť (Amerika verzus zvyšok sveta v prípade klinického skúšania COPERNICUS a Európa verzus Ázia/Tichomorská oblasť v prípade klinického skúšania GALILEO) a východiskovou kategóriou BCVA (>20/200 a ≤20/200)

C)BCVA: Best Corrected Visual Acuity (najlepšie korigovaná zraková ostrosť)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopaty Study (klinické skúšanie včasnej liečby diabetickej retinopatie) LOCF: Last Observation Carried Forward (posledné dokumentované vyšetrenie)

SD: Standard deviation (smerodajná odchýlka)

LS: Least square means derived from ANCOVA (Priemery najmenších štvorcov vypočítané na základe modelu ANCOVA)

D)Rozdiel priemerných hodnôt zistených metódou najmenších štvorcov a interval spoľahlivosti (IS) na základe modelu ANCOVA s liečebnou skupinou, oblasťou (Amerika verzus zvyšok sveta v prípade klinického skúšania COPERNICUS a Európa verzus Ázia/Tichomorská oblasť v prípade klinického skúšania GALILEO) a východiskovou kategóriou BCVA (>20/200 a ≤20/200) ako faktormi

E)V klinickom skúšaní COPERNICUS mohla kontrolná skupina pacientov dostávať Eyleu na báze podľa potreby každé 4 týždne počas 24. týždňa až 52. týždňa; pacienti chodili na prehliadky každé 4 týždne.

F)V klinickom skúšaní COPERNICUS pacienti v kontrolnej skupine aj v skupine s Eyleou 2 mg dostávali liek Eylea 2 mg na báze podľa potreby každé 4 týždne počínajúc od 52. týždňa do 96. týždňa; pacienti chodili na povinné štvrťročné prehliadky, ale v prípade potreby ich mohli absolvovať aj každé 4 týždne.

G)V klinickom skúšaní GALILEO dostávali pacienti v kontrolnej skupine aj v skupine s Eyleou 2 mg liek Eylea 2 mg na báze podľa potreby každých 8 týždňov počínajúc od 52. týždňa do 68. týždňa; pacienti chodili na povinné prehliadky každých 8 týždňov.

Obrázok 2: Priemerná zmena zrakovej ostrosti z východiskového stavu do 76/100. týždňa podľa liečebných skupín pre klinické skúšania COPERNICUS a GALILEO (celkový analyzovaný súbor)

V klinickom skúšaní GALILEO malo CRVO s perfúziou na začiatku skúšania 86,4 % (n=89) pacientov v skupine s Eyleou a 79,4 % (n=54) pacientov v skupine so simulovanou injekciou.

V 24. týždni to bolo 91,8 % (n=89) pacientov v skupine s Eyleou a 85,5 % (n=47) pacientov v skupine so simulovanou injekciou. Tento pomer sa udržal do 76. týždňa, 84,3 % ( n=75) pacientov v skupine s Eyleou a 84 % (n=42) pacientov v skupine so simulovanou injekciou.

V klinickom skúšaní COPERNICUS malo CRVO s perfúziou na začiatku skúšania 67,5 % (n=77) pacientov v skupine s Eyleou a 68,5 % (n=50) pacientov v skupine so simulovanou injekciou.

V 24. týždni to bolo 87,4 % (n=90) pacientov v skupine s Eyleou a 58,6 % (n=34) pacientov v skupine so simulovanou injekciou. Tento pomer sa udržal do 100. týždňa, 76,8 % ( n=76) pacientov v skupine s Eyleou a 78 % (n=39) pacientov v skupine so simulovanou injekciou. Pacientom zo skupiny so simulovanou injekciou bolo umožnené dostávať Eyleu od 24. týždňa.

Pozitívny účinok liečby Eyleou na zrakové funkcie vo východiskových podskupinách pacientov

s perfúziou a bez perfúzie bol podobný. Účinky liečby v ostatných hodnotených podskupinách (napr. vek, pohlavie, rasa, východisková zraková ostrosť, trvanie CRVO) boli v každom klinickom skúšaní vo všeobecnosti v súlade s výsledkami v celkovej populácii.

V kombinovanej analýze údajov z klinických skúšaní GALILEO a COPERNICUS preukázala Eylea klinicky významné zmeny vo vopred špecifikovaných sekundárnych ukazovateľoch účinnosti NEI VFQ-25 v porovnaní s východiskovým stavom. Intenzita týchto zmien bola podobná tým, ktoré boli publikované v klinických skúšaniach a zodpovedali získaniu 15 písmen s najlepšie korigovanou zrakovou ostrosťou (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

Makulárny edém v dôsledku BRVO

Bezpečnosť a účinnosť Eyley sa hodnotili v randomizovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom, aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní u pacientov s makulárnym edémom v dôsledku BRVO (VIBRANT), ktoré zahŕňalo oklúziu hemicentrálnej sietnicovej žily. Hodnotila sa účinnosť u

181 liečených pacientov (91 s Eyleou). Vekové rozpätie pacientov bolo od 42 do 94 rokov s priemerným vekom 65 rokov. V BRVO skúšaní malo približne 58 % (53/91) pacientov

randomizovaných na liečbu Eyleou 65 rokov alebo viac a približne 23 % (21/91) malo 75 rokov alebo viac. V tomto skúšaní boli pacienti náhodne randomizovaní v pomere 1:1, buď im bola podávaná Eylea 2 mg každých 8 týždňov po 6 počiatočných injekciách v mesačnom intervale alebo

podstúpili na začiatku liečby laserovú fotokoaguláciu (kontrolná skupina liečená laserom). Pacienti zo skupiny liečenej laserom mohli, v prípade potreby, podstúpiť od 12. týždňa ďalšiu laserovú fotokoaguláciu (nazývanú ´záchranná laserová liečba´) s minimálnym intervalom 12 týždňov. Na základe vopred špecifikovaných kritérií sa mohla od 24. týždňa podávať pacientom zo skupiny liečenej laserom záchranná liečba Eyleou 2 mg, ktorá sa podávala 3 mesiace každé 4 týždne a následne každých 8 týždňov.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v klinickom skúšaní VIBRANT bol podiel pacientov, ktorým sa zlepšila BCVA o minimálne 15 písmen v 24. týždni v porovnaní s východiskovým stavom. Skupina s Eyleou preukázala superioritu v porovnaní so skupinou liečenou laserom.

Sekundárnym ukazovateľom účinnosti v klinickom skúšaní VIBRANT bola zmena zrakovej ostrosti v 24. týždni v porovnaní s východiskovým stavom, ktorá bola štatisticky významná v prospech Eyley. Zlepšenie vízu bolo rýchle a maximálne zlepšenie bolo dosiahnuté v 3. mesiaci so zachovaním účinku do 12. mesiaca.

Od začiatku 24. týždňa bola 67 pacientom zo skupiny liečenej laserom podávaná záchranná liečba Eyleou (skupina aktívny komparátor (laser)/Eylea 2 mg), čo viedlo

k zlepšeniu zrakovej ostrosti o 5 písmen od 24. do 52. týždna.

Detailné výsledky z analýzy klinickho skúšania VIBRANT sú uvedené nižšie v tabuľke 4 a na obrázku 3.

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti v 24. týždni a 52. týždni (celkový analyzovaný súbor s LOCF) v klinickom skúšaní VIBRANT

Výsledky účinnosti

 

 

VIBRANT

 

 

 

 

 

 

 

 

24 týždňov

 

52 týždňov

 

 

 

 

 

 

 

 

Aktívny

 

 

Aktívny komparátor

 

Eylea 2 mg Q4

komparátor

Eylea 2 mg Q8 (laser)/Eylea 2 mgE)

 

(n=91)

(laser)

(n=91)D)

 

(n=90)

 

 

(n=90)

 

 

 

Podiel pacientov, ktorí získali

 

 

 

 

 

≥15 písmen oproti

52,7 %

26,7 %

57,1 %

41,1 %

východiskovému stavu (%)

 

 

 

 

 

Vážený rozdielA,B)

 

 

 

 

 

(%)

26.6 %

 

16,2 %

 

 

(95 % IS)

(13,0; 40,1)

 

(2,0; 30,5)

 

 

Hodnota p

P=0,0003

 

p=0,0296

 

 

Priemerná zmena v BCVA

17,0

6,9

17,1

12,2

podľa meraní ETDRS skóre

 

 

 

 

 

písmen oproti

(11,9)

(12,9)

(13,1)

(11,9)

východiskovému stavu (SD)

 

 

 

 

 

Rozdiel v priemernej

 

 

 

 

 

hodnote LSA,C)

10,5

 

5,2

 

 

(95 % IS)

(7,1; 14,0)

 

(1,7; 8,7)

 

 

Hodnota p

p <0,0001

 

p <0,0035F)

 

 

A)Rozdiel je Eylea 2 mg Q4 týždne mínus komparátor (laser)

B)Rozdiel a 95 % interval spoľahlivosti (IS) sa vypočítavajú použitím Mantelovho-Hénszelovho testu upraveného pre danú oblasť (Severná Amerika verzus Japonsko) a východiskovou kategóriou BCVA (>20/200 a ≤20/200)

C)Rozdiel priemerných hodnôt a interval spoľahlivosti (95 % IS) na základe modelu ANCOVA s liečebnou skupinou, východiskovou kategóriou BCVA (>20/200 a ≤20/200) a oblasťou (Amerika verzus Japonsko) ako fixnými vplyvmi a východiskovým BCVA ako kofaktorom

D)Od 24. týždňa liečby v skupne s Eyleou bol všetkým subjektom predĺžený interval zo 4 týždňov na 8 týždňov až do 48. týždňa.

E)Od 24 týždňa mohla skupina pacientov liečených laserom začať dostávať Eyleu, ak splnili aspoň jedno vopred dané kritérium spôsobilosti. Celkovo 67 subjektov z tejto skupiny dostávali záchrannú liečbu Eyleou. Fixný režim pre záchrannú liečbu Eyleou bol 3-krát Eylea 2 mg každé 4 týždne a následne injekcie každých 8 týždňov.

F)Nominálna hodnota p

Obrázok 3: Priemerná zmena BCVA v 52. týždni oproti východiskovému stavu, merané pomocou skóre ETDRS písmen v klinickom skúšaní VIBRANT

zmena zrakovej ostrosti

(písmená)

Priemerná

 

+17,0

+17,1

+12,2

+6,9

 

Týždne

EYLEA 2 mg

Laser

Na začiatku liečby bol podiel pacientov s perfúziou na Eyley 60 % a v skupine s laserom 68 %. V 24. týždni bol tento podiel 80 % a 67 %. V skupine s Eyleou sa podiel pacientov s perfúziou udržiaval až do 52. týždňa. V skupine s laserom, kde mohli pacienti od 24. týždňa začať dostávať záchrannú liečbu Eyleou, sa do 52. týždňa zvýšil podiel pacientov s perfúziou na 78 %.

Diabetický makulárny edém

Bezpečnosť a účinnosť Eyley sa hodnotili v dvoch randomizovaných, multicentrických, dvojito zaslepených, aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov s DME (VIVIDDME

a VISTADME). Z celkovo 862 pacientov bolo 576 pacientov liečených a bola u nich hodnotená účinnosť Eyley. Vekové rozpätie pacientov bolo od 23 do 87 rokov s priemerným vekom 63 rokov. V skúšaniach DME približne 47 % pacientov (268/576) randomizovaných na liečbu Eyleou bolo vo veku 65 rokov alebo starších a približne 9 % (52/576) bolo vo veku 75 rokov alebo starších. Väčšina pacientov v oboch klinických skúšaniach mala diabetes typu II.

V obidvoch skúšaniach boli pacienti náhodne pridelení v pomere 1:1:1 do 1 z 3 dávkovacích schém:

1)2 mg Eyley podávané každých 8 týždňov po 5 počiatočných mesačných injekčných podaniach (Eylea 2Q8),

2)2 mg Eyley podávané každé 4 týždne (Eylea 2Q4) a

3)makulárna laserová fotokoagulácia (aktívny komparátor).

Od 24. týždňa pacienti spĺňajúci vopred stanovenú hranicu straty zraku mohli dostať ďalšiu liečbu: pacienti v skupine s Eyleou mohli podstúpiť laserovú liečbu a pacienti v kontrolnej skupine mohli dostávať Eyleu.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v oboch klinických skúšaniach bola priemerná zmena BCVA v 52. týždni oproti východiskovému stavu a skupina Eylea 2Q8 aj Eylea 2Q4 preukázala štatistickú superioritu v porovnaní s kontrolnou skupinou. Tento prínos sa zachoval do 100. týždňa.

Podrobné výsledky z analýzy klinických skúšaní VIVIDDME a VISTADME sú uvedené v tabuľke 5 a na obrázku 4 nižšie.

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v 52. týždni a 100. týždni (celkový analyzovaný súbor s LOCF) v klinických skúšaniach VIVIDDME a VISTADME

Výsledky účinnosti

 

 

VIVIDDME

 

 

 

 

VISTADME

 

 

 

 

52 týždňov

 

 

100 týždňov

 

 

52 týždňov

 

 

100 týždňov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

Eylea

Aktívny

Eylea

Eylea

Aktívny

Eylea

Eylea

Aktívny

Eylea

Eylea

Aktívny

 

2 mg Q8 A

2 mg Q4

komparátor

2 mg Q8 A

2 mg Q4

komparátor

2 mg Q8 A

2 mg Q4

komparátor

2 mg

2 mg Q4

komparátor

 

(n=135)

(n=136)

(laser)

(N=135)

(N=136)

(laser)

(n=151)

(n=154)

(laser)

Q8 A

(N=154)

(laser)

 

 

 

 

(n=132)

 

 

(N=132)

(n=154)

(N=151)

 

(N=154)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BCVA, merané

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

podľa skóre ETDRE

10,7

10,5

1,2

9,4

11,4

0,7

10,7

12,5

0,2

11,1

11,5

0,9

písmen oproti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

východiskovému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stavu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rozdiel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

v priemernej

9,1

9,3

 

8,2

10,7

 

10,45

12,19

 

10,1

10,6

 

hodnote LSB,C,E

(6,4; 11,8)

(6,5; 12,0)

 

(5,2; 11,3)

(7,6; 13,8)

 

(7,7; 13,2)

(9,4; 15,0)

 

(7,0; 13,3)

(7,1; 14,2)

 

(97,5 % IS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Podiel pacientov,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ktorí získali

33 %

32 %

9 %

 

 

 

31 %

42 %

8 %

 

 

 

≥15 písmen oproti

31,1 %

38,2 %

12,1 %

33,1 %

38,3 %

13,0 %

východiskovému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stavu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Upravený

24 %

23 %

 

19,0 %

26,1 %

 

23 %

34 %

 

20,1 %

25,8 %

 

rozdielD,C,E

 

 

 

 

(97,5 % IS)

(13,5; 34,9)

(12,6; 33,9)

 

(8,0; 29,9)

(14,8; 37,5)

 

(13,5; 33,1)

(24,1; 44,4)

 

(9,6; 30,6)

(15,1; 36,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A Po začatí liečby

piatimi mesačnými injekciami

 

 

 

 

 

 

 

 

 

B Priemerná hodnota zistená metódou najmenších štvorcov a interval spoľahlivosti (IS) na základe modelu ANCOVA s meraním východiskovej BCVA ako kovariančnou

 

premennou a faktorom liečebnej skupiny. Okrem toho sa zahrnula oblasť (Európa/Austrália verzus Japonsko) ako faktor pre klinické skúšanie VIVIDDME a IM a/alebo CVA v anamnéze ako faktor pre klinické skúšanie VISTADME.

C Rozdiel sa vypočíta ako skupina s Eyleou mínus skupina s aktívnym komparátorom (laser)

D Rozdiel s intervalom spoľahlivosti (IS) a štatistickým testom sa vypočíta pomocou Mantelovej-Haenszelovej váženej schémy upravenej podľa oblasti (Európa/Austrália verzus Japonsko) v prípade klinického skúšania VIVIDDME a podľa IM alebo CVA v anamnéze v prípade klinického skúšania VISTADME

EBCVA: Best Corrected Visual Acuity (najlepšie korigovaná zraková ostrosť)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopaty Study (klinické skúšanie včasnej liečby diabetickej retinopatie) LOCF: Last Observation Carried Forward (posledné dokumentované vyšetrenie)

LS: Least square means derived from ANCOVA (priemerné hodnoty vypočítané metódou najmenších štvorcov na základe modelu ANCOVA) IS: Interval spoľahlivosti

Obrázok 4: Priemerná zmena BCVA podľa merania skóre ETDRS písmen od východiskového stavu do 100. týždňa v klinických skúšaniach VIVIDDME a VISTADME

Účinky liečby vo vyhodnotiteľných podskupinách (napríklad vek, pohlavie, rasa, východisková HbA1c, východisková zraková ostrosť, predchádzajúca liečba anti-VEGF) v každom klinickom skúšaní a v kombinovanej analýze boli vo všeobecnosti v súlade s výsledkami v celkových populáciách.

V klinických skúšaniach VIVIDDME a VISTADME dostávalo predchádzajúcu liečbu anti-VEGF 36 (9 %) resp. 197 (43 %) pacientov, v uvedenom poradí, s najmenej 3-mesačným obdobím bez liečby. Účinky liečby v podskupine pacientov, ktorí boli liečení nejakým inhibítorom VEGF, boli podobné účinkom liečby pozorovaným u pacientov, ktorí sa neliečili žiadnym inhibítorom VEGF.

Pacienti s bilaterálnym ochorením boli spôsobilí absolvovať anti-VEGF liečbu druhého oka, ak to lekár vyhodnotil ako potrebné. V klinickom skúšaní VISTADME dostávalo 217 (70,7 %) pacientov liečených Eyleou bilaterálne injekcie Eyley do 100. týždňa a v klinickom skúšaní VIVIDDME dostávalo 97 (35,8 %) pacientov liečených Eyleou nejakú inú anti-VEGF liečbu druhého oka.

Pri nezávislom komparatívnom skúšaní (DRCR.net protokol T) sa použil dávkovací režim, kde sa liečba opakovala pri dosiahnutí stanovených kritérií vyšetrení OCT a zrakovej ostrosti.

V skupine liečenej afliberceptom (n=224) viedol v 52. týždni tento liečebný režim k podaniu v priemere 9,2 injekcií, čo je podobné počtu dávok v skupine Eylea 2Q8 v VIVIDDME a VISTADME, zatiaľ čo celková účinnosť v skupine liečenej afliberceptom v Protokole T bola porovnateľná so skupinou Eylea 2Q8 vo VIVIDDME a VISTADME. Pri priemernom zisku 13,3 písmen sa v Protokole T u 42 % pacientov pozoroval zisk viac ako 15 písmen v porovnaní s východiskovým stavom. Bezpečnostný profil týkajúci sa oka a systémový bezpečnostný profil (vrátane ATE) boli podobné ako v VIVIDDME a VISTADME.

Choroidálna neovaskularizácia pri myopii

Bezpečnosť a účinnosť Eyley sa hodnotili v randomizovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom, simulovanou injekciou kontrolovanom klinickom skúšaní u predtým neliečených pacientov ázijského pôvodu s myopickou CNV. Celkovo sa liečilo a bolo vhodných na vyhodnotenie účinnosti

121 pacientov (90 s Eyleou). Vekové rozpätie pacientov bolo od 27 do 83 rokov s priemerným vekom 58 rokov. V skúšaniach myopickej CNV približne 36 % pacientov (33/91) randomizovaných na liečbu Eyleou bolo vo veku 65 rokov alebo starších a približne 10 % (9/91) bolo vo veku 75 rokov

alebo starších.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 3:1 buď na intravitreálne podanie 2 mg Eyley alebo na podanie simulovanej injekcie, podanej jedenkrát na začiatku klinického skúšania, s ďalšími injekciami podávanými mesačne v prípade pretrvávania alebo rekurencie ochorenia do 24. týždňa, kedy sa vyhodnocoval primárny ukazovateľ. V 24. týždni bolo pacientom, ktorí boli najprv randomizovaní do skupiny so simulovanou injekciou, umožnené dostať prvú dávku Eyley. Potom pacienti z oboch skupín mohli dostať ďalšie injekcie v prípade pretrvávania alebo rekurencie ochorenia.

Rozdiel medzi liečebnými skupinami bol štatisticky významný v prospech Eyley pre primárny cieľový ukazovateľ(zmena v BCVA) a potvrdzujúci sekundárny ukazovateľ účinnosti (pomer pacientov, ktorí získali najmenej 15 písmen v BCVA) v 24. týždni v porovnaní s východiskovým stavom. Rozdiely pre oba ukazovatele sa zachovali do 48. týždňa.

Detailné výsledky z analýzy klinického skúšania MYRROR sú uvedené nižšie v tabuľke 6 a na obrázku 5.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v 24. týždni (primárna analýza) a v 48. týždni v klinickom skúšaní MYRROR (celkový analyzovaný súbor s LOCFA))

Výsledky účinnosti

 

MYRROR

 

 

24 týždňov

48 týždňov

 

Eylea 2mgB)

Simulovaná

Eylea 2mgC)

Simulovaná

 

(n=90)

injekcia

(n=90)

injekcia/

 

 

(n=31)

 

Eylea 2mgD)

 

 

 

 

(n=31)

Priemerná zmena v BCVAB) podľa meraní

12,1

-2,0

13,5

3,9

ETDR skóre písmen oproti

(8,3)

(9,7)

(8,8)

(14,3)

východiskovému stavu (SD) B)

 

 

 

 

Rozdiel v priemernej hodnote LS C,D,E)

14,1

 

9,5

 

(95% IS)

(10,8; 17,4)

 

(5,4; 13,7)

 

 

 

 

 

 

Podiel pacientov, ktorí získali ≥15 písmen

38,9 %

9,7%

50,0%

29,0 %

oproti východiskovému stavu

 

 

 

 

Vážený rozdiel D,F)

29,2 %

 

21,0 %

 

(95% IS)

(14,4; 44,0)

 

(1,9; 40,1)

 

A)LOCF: Last Observation Carried Forward (posledné dokumentované vyšetrenie)

B)BCVA: Best Corrected Visual Acuity (najlepšie korigovaná zraková ostrosť)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (klinické skúšanie včasnej liečby diabetickej retinopatie)

SD: Standard Deviation (smerodajná odchýlka)

C)LS znamená: metóda najmenších štvorcov na základe modelu ANCOVA

D)IS: Interval spoľahlivosti

E)Rozdiel priemerných hodnôt zistených metódou najmenších štvorcov a 95 % IS na základe modelu ANCOVA s liečebnou skupinou a krajinou (označenia krajiny) ako fixnými vplyvmi a východiskovým BCVA ako kofaktorom.

F)Rozdiel a 95 % IS sa vypočítajú použitím Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho (CMH) testu upraveného pre danú krajinu (označenia krajiny)

Obrázok 5: Priemerná zmena zrakovej ostrosti od východiskovej hodnoty do 48. týždňa podľa liečebnej skupiny pre klinické skúšanie MYRROR (celkový analyzovaný súbor, LOCF)

zmena zrakovej ostrosti

(písmená)

Priemerná

 

Týždne

Kontrolná skupina

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky klinických skúšaní s Eyleou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre vlhkú vekom podmienenú degeneráciu makuly, CRVO, BRVO, DME a myopickú CNV (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Na dosiahnutie lokálnych účinkov v oku sa Eylea podáva priamo do sklovca.

Absorpcia/distribúcia

Aflibercept je po intravitreálnom podaní pomaly absorbovaný z oka do systémového obehu

a v systémovom obehu je prevažne pozorovaný ako inaktívny, stabilný komplex s VEGF. Iba „voľný aflibercept“ je však schopný viazať endogénny VEGF.

Vo farmakokinetickej podštúdii so 6 pacientmi s neovaskulárnou vlhkou VPDM s častým odberom vzoriek boli v priebehu 1 až 3 dní po intravitreálnom podaní injekcie 2 mg maximálne plazmatické koncentrácie voľného afliberceptu (systémová Cmax) nízke, so strednou hodnotou približne

0,02 mikrogramu/ml (rozsah od 0 do 0,054) a takmer u všetkých pacientov boli nedetekovateľné dva týždne po podaní. Aflibercept sa nekumuluje v plazme pri podávaní intravitreálne každé 4 týždne.

Stredná maximálna plazmatická koncentrácia voľného afliberceptu je približne 50 až 500-násobne nižšia ako koncentrácia afliberceptu potrebná na inhibíciu biologickej aktivity systémového VEGF

o 50 % na modeloch zvierat, u ktorých sa pozorovali zmeny krvného tlaku po cirkulujúcich hladinách voľného afliberceptu dosahujúceho približne 10 mikrogramov/ml a vrátili sa na východiskovú hodnotu po poklese hladín pod približne 1 mikrogram/ml. Odhaduje sa, že po intravitreálnom podaní 2 mg pacientom je stredná maximálna plazmatická koncentrácia voľného afliberceptu viac ako 100-násobne nižšia ako koncentrácia afliberceptu potrebná na naviazanie maximálne polovice systémového VEGF (2,91 mikrogramov/ml) v klinickom skúšaní so zdravými dobrovoľníkmi. Preto nie sú pravdepodobné systémové farmakodynamické účinky, ako sú zmeny tlaku krvi.

Vo farmakokinetických podštúdiách u pacientov s CRVO, BRVO, DME alebo s myopickou CNV boli priemerné hodnoty Cmax voľného afliberceptu v plazme podobné, s hodnotami v rozsahu od 0,03 do 0,05 mikrogramu/ml a individuálne hodnoty neprekročili 0,14 mikrogramu/ml. Vo všeobecnosti

v priebehu 1 týždňa po podaní injekcie klesali hladiny voľného afliberceptu v krvnej plazme pod hranicu alebo blízko spodnej hranice kvantifikácie; do 4 týždňov po podaní klesli koncentrácie pod detekčný limit u všetkých pacientov.

Eliminácia

Keďže Eylea je liek proteínového charakteru, nevykonali sa žiadne metabolické klinické skúšania.

Voľný aflibercept viaže VEGF za vzniku stabilného, inertného komplexu. Predpokladá sa, že tak ako iné veľké proteíny aj voľný i viazaný aflibercept sa budú rozkladať proteolytickým katabolizmom.

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa s Eyleou nevykonali žiadne špeciálne klinické skúšania.

Farmakokinetická analýza pacientov v klinickom skúšaní VIEW2, v ktorej malo 40 % poškodenú funkciu obličiek (24 % mierne, 15 % stredne ťažko a 1 % ťažko) neodhalila žiadne rozdiely

v súvislosti s plazmatickými koncentráciami liečiva po intravitreálnom podávaní každé 4 alebo 8 týždňov.

Podobné výsledky sa pozorovali u pacientov s CRVO v klinickom skúšaní GALILEO, u pacientov s DME v klinickom skúšaní VIVIDDME a u pacientov s myopickou CNV v klinickom skúšaní MYRROR.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách toxicity pri opakovanom podávaní sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí po intravitreálnom podaní stanovenej klinickej dávky, čo poukazuje na malý význam pre klinické použitie.

Erózie a ulcerácie dýchacieho epitelu v nosových mušliach opíc liečených afliberceptom intravitreálne sa pozorovali pri vyšších systémových expozíciách, ako je maximálna expozícia u ľudí. Systémová expozícia na základe Cmax a AUC voľného afliberceptu bola približne 200- respektíve 700-násobne vyššia (v uvedenom poradí) v porovnaní so zodpovedajúcimi hodnotami pozorovanými u ľudí po intravitreálnej dávke 2 mg. Pri hladine bez pozorovaného nepriaznivého účinku (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) 0,5 mg/oko u opíc bola systémová expozícia 42- respektíve 56-násobne vyššia (v uvedenom poradí) na základe Cmax a AUC.

Na mutagénny alebo karcinogénny potenciál afliberceptu sa nerobili žiadne štúdie.

V štúdiách embryofetálneho vývoja u gravidných králikov s intravenóznym (3 až 60 mg/kg) aj subkutánnym (0,1 až 1 mg/kg) podávaním bol preukázaný účinok afliberceptu na vnútromaternicový vývoj. Materská NOAEL bola pri dávke 3 mg/kg alebo 1 mg/kg, v uvedenom poradí. Vývojová NOAEL nebola zistená. Pri dávke 0,1 mg/kg boli systémové expozície na základe Cmax a kumulatívnej hodnoty AUC voľného afliberceptu približne 17- respektíve 10-násobne vyššie (v uvedenom poradí) v porovnaní so zodpovedajúcimi hodnotami pozorovanými u ľudí po intravitreálnej dávke 2 mg.

Účinky na fertilitu samcov a samíc sa hodnotili ako časť 6-mesačnej štúdie na opiciach

s intravenóznym podávaním afliberceptu v rozsahu dávok od 3 do 30 mg/kg. Pri všetkých hladinách dávok sa pozorovali chýbajúce alebo nepravidelné menštruácie, ktoré súviseli so zmenami hladín samičích pohlavných hormónov a zmeny morfológie a pohyblivosti spermií. Na základe Cmax a AUC voľného afliberceptu pozorovaných pri intravenóznej dávke 3 mg/kg boli systémové expozície približne 4 900-násobne respektíve 1 500-násobne vyššie (v uvedenom poradí) než expozícia pozorovaná u ľudí po intravitreálnej dávke 2 mg. Všetky zmeny boli reverzibilné.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Polysorbát 20

Monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného (na úpravu pH)

Heptahydrát monohydrogénfosforečnanu sodného (na úpravu pH)

Chlorid sodný

Sacharóza

Voda na injekciu

6.2Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3Čas použiteľnosti

2 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke ( 2 °C až 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte v jej blistrovom obale a vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Pred použitím sa môže neotvorené blistrové balenie Eyley uchovávať pri izbovej teplote (25 °C) počas 24 hodín. Po otvorení blistra dodržiavajte aseptické podmienky.

6.5Druh obalu a obsah balenia

90 mikrolitrov roztoku v naplnenej injekčnej striekačke (sklo typu I), ktorá je označená čiernou ryskou dávkovania, s piestovou zátkou (z elastomérovej gumy) a s nadstavcom so závitom („Luer lock“)

s koncovým uzáverom (z elastomérovej gumy). Veľkosť balenia 1.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Naplnená injekčná striekačka je len na jednorazové použitie do jedného oka.

Neotvárajte blister s naplneným injekčným roztokom mimo čistej miestnosti na podávanie.

Vzhľadom k tomu, že naplnená injekčná striekačka obsahuje väčší objem (90 mikrolitrov) ako odporúčaná dávka (50 mikrolitrov), časť objemu obsiahnutého v injekčnej striekačke, musí byť odstránený pred podaním.

Injekčný roztok pred podaním vizuálne skontrolujte na prítomnosť cudzorodých častíc a/alebo zmenu zafarbenia alebo zmenu fyzikálneho vzhľadu. V prípade takýchto zistení liek zlikvidujte.

Na intravitreálne podanie injekcie sa má použiť injekčná ihla 30 G x ½ palca.

Pokyny na používanie naplnenej injekčnej striekačky:

1.Keď ste pripravený na podanie Eyley, otvorte škatuľku a vyberte sterilné blistrové balenie.

Opatrne otvorte blistrové balenie, tak aby ste zabezpečili sterilitu jeho obsahu. Injekčnú striekačku položte na sterilný podnos, pokým sa pripravíte na kompletizáciu.

2.Použitím aseptického postupu vyberte injekčnú striekačku zo sterilného blistrového balenia.

3.Pri odstraňovaní uzáveru injekčnej striekačky držte injekčnú striekačku v jednej ruke, zatiaľ čo palcom a ukazovákom druhej ruky uchopíte uzáver injekčnej striekačky. Upozornenie: Uzáver injekčnej striekačky odlomte (neotáčajte ani nekrúťte uzáverom).

4.Nevyťahujte piest, aby sa zamedzilo strate sterility lieku.

5.Použitím aseptického postupu pootočením pevne nasaďte injekčnú ihlu na nadstavec so závitom („Luer lock“) na injekčnú striekačku.

6.Injekčnú striekačku s ihlou držte smerom nahor, skontrolujte v nej prítomnosť bubliniek. V prípade prítomnosti bubliniek injekčnú striekačku jemne poklepte prstom, kým bublinky nevystúpia na povrch.

7.Na odstránenie všetkých bubliniek a nadbytočného lieku pomaly zatlačte na piest, aby ste zarovnali cylindrickú spodnú časť kužeľovitého okraja piestu s čiernou ryskou dávky na injekčnej striekačke (čo zodpovedá 50 mikrolitrom).

8.Naplnená injekčná striekačka je len na jednorazové použitie.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer AG

51368 Leverkusen

Nemecko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/12/797/001

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. november 2012

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Eylea 40 mg/ml, injekčný roztok v injekčnej liekovke

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml injekčného roztoku obsahuje 40 mg afliberceptu*.

Každá injekčná liekovka obsahuje 100 mikrolitrov, čo zodpovedá 4 mg afliberceptu. To poskytuje použiteľné množstvo na podanie jednorazovej dávky 50 mikrolitrov obsahujúcich 2 mg afliberceptu.

*Aflibercept, je fúzny proteín, ktorý obsahuje fragmenty extracelulárnych domén ľudských VEGF (vaskulárny endoteliálny rastový faktor) receptorov 1 a 2 naviazaných na Fc fragment ľudského IgG1 a vytvorený rekombinantnou DNA technológiou v bunkách ovárií čínskeho škrečka (CHO) K1.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia)

Číry, bezfarebný až bledožltý, izo-osmotický roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Eylea je indikovaná dospelým na liečbu

neovaskulárnej (vlhkej) vekom podmienenej degenerácie makuly (VPDM) (pozri časť 5.1).

poškodenia zraku spôsobeného makulárnym edémom v dôsledku oklúzie sietnicovej žily (oklúzia vetvy sietnicovej žily (BRVO, Branch Retinal Vein Occlusion) alebo oklúzia centrálnej sietnicovej žily (CRVO, Central Retinal Vein Occlusion) (pozri časť 5.1).

poškodenia zraku spôsobeného diabetickým makulárnym edémom (DME) (pozri časť 5.1).

poškodenia zraku spôsobeného choroidálnou neovaskularizáciou pri myopii (myopická CNV) (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Eylea je len na intravitreálne podanie.

Eyleu musí podávať iba kvalifikovaný lekár so skúsenosťami s podávaním intravitreálnych injekcií.

Dávkovanie

Vlhká VPDM

Odporúčaná dávka Eyley je 2 mg afliberceptu, čo zodpovedá 50 mikrolitrom.

Liečba Eyleou sa začína jednou injekciou mesačne tromi po sebe nasledujúcimi dávkami, po ktorých sa pokračuje jednou injekciou každé 2 mesiace. Medzi injekciami nie je potrebné monitorovanie.

Po prvých 12 mesiacoch liečby Eyleou, a na základe zrakových a/alebo anatomických výsledkov, možno liečebný interval predĺžiť tak, ako je to pri režime „treat and extend“ (podávanie a predlžovanie

intervalov medzi podaniami), keď sa postupne predlžujú intervaly liečby tak, aby sa udržali stabilné zrakové a/alebo anatomické výsledky. Nie je však dostatok údajov na to, aby sa dala stanoviť dĺžka týchto intervalov. Ak sa zrakové a/alebo anatomické výsledky zhoršujú, interval medzi podaniami sa má primerane skrátiť.

Plán monitorovacích návštev má preto určovať ošetrujúci lekár a tieto návštevy môžu byť častejšie ako samotné plánované podávanie injekcií.

Makulárny edém v dôsledku BRVO alebo CRVO

Odporúčaná dávka Eyley je 2 mg afliberceptu, čo zodpovedá 50 mikrolitrom.

Po počiatočnej injekcii sa liek podáva raz mesačne. Interval medzi dvomi dávkami nemá byť kratší ako jeden mesiac.

Ak zrakové a anatomické výsledky ukazujú, že pokračovanie liečby nie je pre pacienta prínosom, podávanie Eyley sa má prerušiť.

Liečba pokračuje mesačne, do dosiahnutia maximálnej možnej zrakovej ostrosti a/alebo kým nie sú prítomné prejavy aktivity ochorenia. Môže byť potrebné podať tri alebo viac injekcií v mesačnom intervale.

Liečba potom môže pokračovať v režime podávania a predlžovania intervalov medzi podaniami (treat and extend regimen) s postupne sa predlžujúcimi intervalmi liečby tak, aby sa udržali stabilné zrakové a anatomické výsledky. Nie sú však k dispozícii dostatočné údaje na to, aby bolo možné určiť dĺžku intervalov. Ak sa zrakové a/alebo anatomické výsledky zhoršujú, interval medzi podaniami sa má primerane skrátiť.

Plán monitorovacích a liečebných návštev má určovať ošetrujúci lekár na základe individuálnej odpovede pacienta.

Sledovanie aktivity ochorenia môže zahŕňať klinické vyšetrenie, testovanie funkcie alebo použitie zobrazovacích techník (napr. optickej koherentnej tomografie alebo fluoresceínovej angiografie).

Diabetický makulárny edém

Odporúčaná dávka Eyley je 2 mg afliberceptu, čo zodpovedá 50 mikrolitrom.

Liečba Eyleou sa začína jednou injekciou mesačne po dobu piatich po sebe nasledujúcich mesiacov, po ktorých sa pokračuje jednou injekciou každé 2 mesiace. Medzi injekciami nie je potrebné monitorovanie.

Po prvých 12 mesiacoch liečby Eyleou, a na základe zrakových a/alebo anatomických výsledkov, možno liečebný interval predĺžiť tak, ako je to pri režime „treat and extend“ (podávanie a predlžovanie intervalov medzi podaniami), keď sa postupne predlžujú intervaly liečby tak, aby sa udržali stabilné zrakové a/alebo anatomické výsledky. Nie je však dostatok údajov na to, aby sa dala stanoviť dĺžka týchto intervalov. Ak sa zrakové a/alebo anatomické výsledky zhoršujú, interval medzi podaniami sa má primerane skrátiť.

Plán monitorovacích návštev má preto určovať ošetrujúci lekár a tieto návštevy môžu byť častejšie ako samotné plánované podávanie injekcií.

Ak vizuálne a antomické výsledky naznačujú, že pokračujúca liečba neprináša pacientovi prospech, liečba Eyleou sa má ukončiť.

Choroidálna neovaskularizácia pri myopii

Odporúčaná dávka Eyley je jednorazová intravitreálna injekcia 2 mg afliberceptu, čo zodpovedá 50 mikrolitrom.

Ďalšie dávky možno podať, ak zrakové a/alebo anatomické výsledky ukazujú, že ochorenie pretrváva. Návrat stavu sa má liečiť ako nový prejav ochorenia.

Plán monitorovacích návštev určí ošetrujúci lekár.

Interval medzi dvomi dávkami nemá byť kratší ako jeden mesiac.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek

Žiadne špecifické klinické skúšania s Eyleou sa nevykonali u pacientov s poškodením funkcie pečene a/alebo obličiek.

Dostupné údaje nenaznačujú potrebu úpravy dávky Eyley u týchto pacientov (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

Nie sú potrebné žiadne zvláštne opatrenia. K dispozícii sú iba obmedzené skúsenosti s použitím u pacientov s DME starších ako 75 rokov.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Eyley sa u detí a dospievajúcich neskúmala. U detí a dospievajúcich neexistuje relevantné použitie Eyley v indikáciách na vlhkú vekom podmienenú degeneráciu makuly, CRVO, BRVO, DME a myopickú CNV.

Spôsob podávania

Intravitreálne podanie injekcií musí vykonať, v súlade s lekárskymi štandardmi a platnými postupmi, kvalifikovaný lekár so skúsenosťami s podávaním intravitreálnych injekcií. Vo všeobecnosti sa musí zabezpečiť adekvátna anestézia a asepsa, vrátane podania širokospektrálneho lokálneho mikrobicídneho prípravku (napr. jódovaný povidón sa nanáša na kožu okolo oka, očné viečko

a povrch oka). Odporúča sa chirurgická dezinfekcia rúk, použitie sterilných rukavíc, sterilného rúška a sterilného spekula očného viečka (alebo náhrady).

Injekčná ihla sa zavádza 3,5-4,0 mm za limbom do dutiny sklovca, vyhýba sa horizontálnemu poludníku a smeruje do centra očnej gule. Potom sa aplikuje objem injekcie 0,05 ml; pri následných injekciách sa má použiť iné miesto na sklére.

Okamžite po intravitreálnom podaní injekcie by mali byť pacienti monitorovaní kvôli zvýšeniu vnútroočného tlaku. Primeraný monitoring má pozostávať z kontroly perfúzie terča zrakového nervu alebo tonometrie. Ak je to potrebné, majú byť k dispozícii sterilné nástroje na paracentézu.

Po intravitreálnom podaní injekcie majú byť pacienti poučení, aby bez meškania hlásili akékoľvek symptómy nasvedčujúce endoftalmitíde (napr. bolesť oka, sčervenanie oka, fotofóbia, rozmazané videnie).

Každá injekčná liekovka sa má použiť len na liečbu jedného oka.

Injekčná liekovka obsahuje viac ako je odporúčaná dávka 2 mg afliberceptu. Extrahovateľný objem injekčnej liekovky (100 mikrolitrov) sa nesmie celý použiť. Prebytočné množstvo sa má pred aplikáciou odstrániť.

Pri aplikácií celého objemu injekčnej liekovky môže dôjsť k predávkovaniu. Na odstránenie vzduchových bubliniek a nadbytočného lieku pomaly zatlačte na piest aby ste zarovnali cylindrickú spodnú časť kužeľovitého okraja piestu s čiernou ryskou dávky na injekčnej liekovke (čo zodpovedá 50 mikrolitrom, t.j. 2 mg afliberceptu).

Po podaní injekcie sa musí všetok nepoužitý liek zlikvidovať.

Pokyny na zaobchádzanie s liekom pred jeho podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo aflibercept alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Aktívna alebo suspektná očná alebo periokulárna infekcia.

Aktívny závažný vnútroočný zápal.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Reakcie spojené s podaním intravitreálnych injekcií

Podanie intravitreálnych injekcií, vrátane injekcií Eyley, sa spájajú s endoftalmitídou, vnútroočným zápalom, rhegmatogénnym odlúčením sietnice, trhlinou v sietnici a iatrogénnou traumatickou kataraktou (pozri časť 4.8). Pri podávaní Eyley sa musia vždy používať primerané aseptické injekčné postupy. Okrem toho počas týždňa po podaní injekcie má byť pacient sledovaný , čo umožní včasnú liečbu v prípade infekcie. Pacienti majú byť poučení, aby bez meškania hlásili akékoľvek prejavy nasvedčujúce endoftalmitíde alebo ktorejkoľvek príhode uvedenej vyššie.

V priebehu 60 minút po podaní intravitreálnej injekcie, vrátane injekcií Eyley, sa pozorovali zvýšenia vnútroočného tlaku (pozri časť 4.8). Osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov s nedostatočne kontrolovaným glaukómom (nepodávajte Eyleu pokým je vnútroočný tlak ≥30 mmHg). Vo všetkých prípadoch sa preto musí monitorovať a primerane manažovať vnútroočný tlak aj perfúzia terča zrakového nervu.

Imunogenita

Eylea je terapeutický proteín, preto je možná imunogenita s Eyleou (pozri časť 4.8).

Pacienti majú byť poučení, aby hlásili akékoľvek znaky alebo symptómy nasvedčujúce vnútroočnému zápalu, napríklad bolesť, fotofóbiu alebo začervenanie, ktoré môžu byť klinickým príznakom hypersenzitivity.

Systémové účinky

Po intravitreálnom použití inhibítorov VEGF sa hlásili systémové nežiaduce udalosti, vrátane mimoočného krvácania a arteriálnych tromboembolických príhod, a existuje teoretické riziko, že môžu súvisieť s inhibíciou VEGF. U pacientov, ktorí v priebehu posledných 6 mesiacov prekonali cievnu mozgovú príhodu, tranzitórny ischemický atak alebo infarkt myokardu, sú k dispozícii iba obmedzené údaje o bezpečnosti liečby CRVO, BRVO, DME alebo myopickej CNV. Pri liečbe takýchto pacientov sa má postupovať s opatrnosťou.

Iné

Tak ako pri iných intravitreálnych liečbach s anti-VEGF sa na liečbu vekom podmienenej degenerácie makuly, CRVO, BRVO, DME a myopickej CNV vzťahuje tiež nasledovné:

Bezpečnosť a účinnosť liečby Eyleou pri súčasnom podaní do oboch očí sa systematicky neskúmali (pozri časť 5.1). Pri liečbe oboch očí v rovnakom čase môže dôjsť k zvýšenej systémovej expozícii, čo by mohlo zvýšiť riziko systémových nežiaducich udalostí.

Súčasné použitie iných anti-VEGF (vaskulárny endoteliálny rastový faktor).

Nie sú k dispozícii údaje o súčasnom používaní Eyley s inými anti-VEGF liekmi (systémovými alebo okulárnymi).

Rizikové faktory spojené so vznikom trhliny v pigmentovom epiteli sietnice po liečbe anti- VEGF pri vlhkej VPDM zahŕňajú rozsiahle a/alebo vysoké odlúpenie pigmentového epitelu sietnice. Pri začatí liečby Eyleou je potrebná opatrnosť u pacientov s týmito rizikovými faktormi trhlín v pigmentovom epiteli sietnice.

Liečba sa má ukončiť u pacientov s regmatogénnym odlúpením sietnice alebo makulárnymi dierami 3. alebo 4. stupňa.

V prípade diery sietnice sa má dávkovanie prerušiť a liečba sa nemá opäť začať, kým sa sietnica dostatočne nezahojí.

Dávka sa nemá podať a v liečbe sa nemá pokračovať skôr ako počas najbližšej plánovanej návštevy v prípade:

poklesu najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (BCVA) o ≥30 písmen v porovnaní s posledným stanovením zrakovej ostrosti,

subretinálneho krvácania postihujúceho stred foveálnej oblasti, alebo ak rozsah krvácania je ≥50 % celkovej plochy lézie.

Dávka sa nemá podať 28 dní pred plánovaným intraokulárnym chirurgickým zákrokom a 28 dní po vykonaní intraokulárneho chirurgického zákroku.

Eylea sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ potenciálny prínos liečby nepreváži potenciálne riziko pre plod (pozri časť 4.6).

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a najmenej 3 mesiace po poslednej intravitreálnej injekcii afliberceptu (pozri časť 4.6).

S liečbou pacientov s ischemickou chronickou CRVO a BRVO sú obmedzené skúsenosti. Liečba sa neodporúča u pacientov s klinickými znakmi nevratnej ischemickej straty zrakovej funkcie.

Populácie, pre ktoré sú k dispozícii iba obmedzené údaje

U pacientov s DME spôsobeným diabetom typu I alebo u diabetických pacientov s HbA1c nad 12 % alebo s proliferatívnou diabetickou retinopatiou sú k dispozícii len obmedzené skúsenosti s liečbou. Eylea sa neskúmala u pacientov s aktívnymi systémovými infekciami ani u pacientov s inými súbežnými očnými ochoreniami, ako je napríklad odlúpenie sietnice alebo makulárna diera. Tiež nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti s liečbou Eyleou u diabetických pacientov s nekontrolovanou hypertenziou. Tento nedostatok informácií má zvážiť lekár pri ošetrovaní takýchto pacientov.

Pre myopickú CNV nie sú žiadne skúsenosti s Eyleou v liečbe pacientov iného, ako ázijského pôvodu, taktiež pacientov, ktorí už podstúpili liečbu myopickej CNV ako aj pacientov s extrafoveálnymi léziami.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné klinické skúšania.

Prídavné použitie fotodynamickej liečby (PDT) verteporfínom a Eyley sa neskúmalo, preto sa bezpečnostný profil nestanovil.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a najmenej 3 mesiace po poslednej intravitreálnej injekcii afliberceptu (pozri časť 4.4).

Gravidita

Nie sú dispozícii žiadne údaje o použití afliberceptu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali embryofetálnu toxicitu (pozri časť 5.3).

Aj keď je systémová expozícia po podaní do oka veľmi nízka, Eylea sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ potenciálny prínos liečby nepreváži potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe či sa aflibercept vylučuje do ľudského mlieka. Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť.

Eylea sa neodporúča počas dojčenia. Po zohľadnení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu je treba rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo liečbu Eyleou.

Fertilita

Výsledky zo štúdií na zvieratách s vysokou systémovou expozíciou naznačujú, že aflibercept môže narušiť fertilitu samcov a samíc (pozri časť 5.3). Takéto účinky sa neočakávajú po očnom podaní s veľmi nízkou systémovou expozíciou.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Injekcia Eyley má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, vzhľadom k možným dočasným poruchám videnia súvisiacich s aplikáciou injekcie alebo očným vyšetrením. Pacienti nesmú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, kým sa ich zrakové funkcie dostatočne nezlepšia.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Populáciu na vyhodnotenie bezpečnosti tvorilo spolu 3 102 pacientov z ôsmich klinických skúšaní fázy III. Z nich bolo 2 501 liečených odporúčanou dávkou 2 mg.

Závažné očné nežiaduce reakcie v skúmanom oku súvisiace s podaním injekcie sa vyskytli pri menej ako 1 z 1 900 intravitreálnych injekčných podaní Eyley a zahŕňali slepotu, endoftalmitídu, odlúpenie sietnice, traumatickú kataraktu, kataraktu, krvácanie do sklovca, odlúčenie sklovca a zvýšený vnútroočný tlak (pozri časť 4.4).

Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami (u minimálne 5 % pacientov liečených Eyleou) boli spojovkové krvácanie (25 %), znížená zraková ostrosť (11 %), bolesť oka (10 %), katarakta (8 %), zvýšený vnútroočný tlak (8 %), odlúčenie sklovca (7 %) a zákaly sklovca (7 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nižšie popísané údaje bezpečnosti zahŕňajú všetky nežiaduce reakcie z ôsmich klinických skúšaní fázy III v indikáciách vlhkej VPDM, CRVO, BRVO, DME a myopickej CNV pravdepodobne súvisiace s podaním injekcie alebo liekom samotným.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánového systému a frekvencie pomocou nasledovnej konvencie:

veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce liekové reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Všetky nežiaduce liekové reakcie hlásené u pacientov v klinických skúšaniach fázy III (súhrnné údaje z klinických skúšaní fázy III pre indikácie vlhkej VPDM, CRVO, BRVO, DME

a myopickej CNV) alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh

Trieda

 

 

 

 

orgánového

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

systému

 

 

 

 

Poruchy

 

 

precitlivenosť***

 

imunitného

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

Poruchy

znížená zraková

trhlina v pigmentovom epiteli

endoftalmitída**,

slepota,

oka

ostrosť,

sietnice*,

odlúpenie sietnice,

traumatická

 

spojovkové

odlúčenie pigmentového

trhlina sietnice,

katarakta,

 

krvácanie,

epitelu sietnice,

vitritída,

 

irititída,

 

bolesť oka

degenerácia sietnice,

hypopyon

 

uveitída,

 

 

krvácanie do sklovca,

 

 

 

iridocyklitída,

 

 

 

katarakta,

 

 

 

lentikulárne

 

 

 

kortikálna katarakta,

 

 

 

opacity,

 

 

 

nukleárna katarakta,

 

 

 

porušenie epitelu

 

 

 

subkapsulárna katarakta,

 

 

 

rohovky,

 

 

 

erózia rohovky,

podráždenie

 

 

 

abrázia rohovky,

v mieste podania

 

 

 

zvýšený vnútroočný tlak,

injekcie,

 

 

 

rozmazané videnie,

abnormálne pocity

 

 

 

zákaly sklovca,

v oku,

 

 

 

podráždenie

 

 

 

odlúčenie sklovca,

 

 

 

očného viečka,

 

 

 

bolesť v mieste podania

 

 

 

zápal prednej

 

 

 

injekcie,

 

 

 

očnej komory,

 

 

 

pocit cudzieho telesa v

 

 

 

opuch rohovky

 

 

 

očiach,

 

 

 

 

 

 

 

zvýšené slzenie,

 

 

 

 

opuch očného viečka,

 

 

 

 

krvácanie v mieste podania

 

 

 

 

injekcie,

 

 

 

 

bodkovitá keratitída,

 

 

 

 

hyperémia spojoviek,

 

 

 

 

okulárna hyperémia

 

 

* Stavy známe ako súvisiace s vlhkou VPDM. Pozorované iba v klinických skúšaniach vlhkej VPDM.

**Endoftalmitída s pozitívnou a negatívnou kultiváciou

***Počas sledovania po uvedení lieku na trh, hlásenia precitlivenosti zahŕňajúce vyrážku, svrbenie, žihľavku a ojedinelé prípady závažných anafylaktických/anafylaktoidných reakcií

Popis vybraných nežiaducich reakcií

V klinických skúšaniach fázy III pri vlhkej VPDM sa u pacientov užívajúcich antitrombotické látky vyskytla zvýšená incidencia spojovkového krvácania. Tento zvýšený výskyt bol porovnateľný

u pacientov liečených ranibizumabom a Eyleou.

Arteriálne trombembolické príhody (ATEs) sú nežiaduce príhody potenciálne súvisiace so systémovou inhibíciou VEGF. Po intravitreálnom použití inhibítorov VEGF existuje teoretické riziko arteriálnych trombembolických príhod, vrátane mozgovej príhody a infarktu myokardu.

V klinických skúšaniach s Eyleou bola u pacientov s VPDM, DME, RVO a myopickou CNV pozorovaná nízka miera výskytu arteriálnych trombembolických príhod. Ani v jednej indikácii nebol pozorovaný žiadny významný rozdiel medzi skupinami liečenými afliberceptom a príslušnými porovnávacími skupinami.

Tak ako pri všetkých terapeutických proteínoch, aj pri Eylei existuje možnosť imunogenity.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických skúšaniach sa použili dávky až do 4 mg v mesačných intervaloch a vyskytli sa ojedinelé prípady predávkovaní s 8 mg.

Predávkovanie zvýšeným objemom injekcie môže zvýšiť vnútroočný tlak. Preto sa má v prípade predávkovania monitorovať vnútroočný tlak a ak to považuje ošetrujúci lekár za nevyhnutné, má sa začať primeraná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologiká/antineovaskularizačné liečivá

ATC kód: S01LA05

Aflibercept je rekombinantný fúzny proteín, ktorý obsahuje fragmenty extracelulárnych domén ľudských VEGF receptorov 1 a 2 naviazaných na Fc fragment ľudského IgG1.

Aflibercept je tvorený rekombinantnou DNA technológiou v K1 bunkách ovárií čínskeho škrečka (CHO).

Aflibercept pôsobí ako solubilný náhradný receptor, ktorý viaže VEGF-A a PlGF s vyššou afinitou ako ich prirodzené receptory, a tým môže inhibovať väzbovosť a aktiváciu týchto analogických VEGF receptorov.

Mechanizmus účinku

Vaskulárny endoteliálny rastový faktor-A (VEGF-A) a placentárny rastový faktor (PlGF) sú členmi rodiny angiogénnych faktorov VEGF, ktoré môžu pôsobiť ako silné mitogénne, chemotaktické faktory a faktory vaskulárnej permeability endotelových buniek. VEGF pôsobí prostredníctvom dvoch receptorov tyrozínkináz; VEGFR-1 a VEGFR-2 prítomných na povrchu endotelových buniek. PlGF sa viaže iba na VEGFR-1, ktorý je prítomný aj na povrchu leukocytov. Nadmerná aktivácia týchto receptorov sprostredkovaná VEGF-A môže mať za následok patologickú neovaskularizáciu

a nadmernú vaskulárnu permeabilitu. PlGF môže spolupôsobiť s VEGF-A v týchto procesoch, a tiež je známe, že podporuje infiltráciu leukocytmi a vaskulárny zápal.

Farmakodynamické účinky

Vlhká VPDM

Vlhká vekom podmienená degenerácia makuly sa prejavuje patologickou choroidálnou neovaskularizáciou (CNV). Presakovanie krvi a tekutiny z CNV môže spôsobiť zhrubnutie sietnice alebo opuch a/alebo krvácanie pod sietnicu/do sietnice, čo vedie k strate zrakovej ostrosti.

U pacientov liečených Eyleou (jednou injekciou mesačne tri po sebe nasledujúce mesiace, po ktorých sa pokračuje jednou injekciou každé 2 mesiace) sa krátko po začatí liečby znížila hrúbka strednej časti sietnice [CRT] a znížila sa priemerná veľkosť ložiska CNV, čo je v súlade s výsledkami pozorovanými po liečbe 0,5 mg ranibizumabom mesačne.

V klinickom skúšaní VIEW1 bolo v 52. týždni priemerné zníženie CRT pri optickej koherentnej tomografii (OCT) (-130 mikrónov v skupine Eylea 2 mg každé dva mesiace a -129 mikrónov

v skupine ranibizumab 0,5 mg mesačne). V klinickom skúšaní VIEW2 tiež v 52. týždni bolo priemerné zníženie CRT pri OCT (-149 mikrónov v skupine Eylea 2 mg každé dva mesiace

a -139 mikrónov v skupine ranibizumab 0,5 mg mesačne). Redukcia veľkosti CNV a zníženie CRT sa vo všeobecnosti zachovali v druhom roku klinických skúšaní.

Makulárny edém v dôsledku CRVO a BRVO

Pri CRVO a BRVO dochádza k ischémii sietnice, čo je signálom pre uvoľňovanie VEGF, ktoré následne destabilizuje tesné spojenia a vyvoláva proliferáciu endotelových buniek. Zvýšená tvorba VEGF je spojená s narušením hematoretinálnej bariéry, zvýšením cievnej priepustnosti, edémom sietnice a komplikáciami spojenými s neovaskularizáciou.

U pacientov liečených šiestimi po sebe nasledujúcimi injekciami Eyley 2 mg v mesačnom intervale bola pozorovaná konzistentná, rýchla a robustná morfologická odpoveď (merané ako zlepšenie priemernej hodnoty CRT). V 24. týždni bolo zníženie CRT štatisticky významne väčšie v porovnaní s kontrolou vo všetkých troch štúdiách (COPERNICUS s CRVO: -457 vs. -145 mikrónov; GALILEO s CRVO: -449 vs. -169 mikrónov, VIBRANT s BRVO: -280 vs. -128 mikrónov).

Zníženie hodnoty v porovnaní s východiskovými hodnotami CRT sa zachovalo do konca každého skúšania, COPERNICUS v 100. týždni skúšania, GALILEO v 76. týždni skúšania a VIBRANT v 52. týždni skúšania.

Diabetický makulárny edém

Diabetický makulárny edém je dôsledok diabetickej retinopatie a je charakterizovaný zvýšenou vazopermeabilitou a poškodením sietnicových kapilár, čo môže spôsobiť stratu zrakovej ostrosti.

U pacientov liečených Eyleou, z ktorých väčšina mala diagnostikovaný diabetes typu II, sa skoro po začatí liečby pozorovala rýchla a výrazná morfologická odpoveď (CRT, DRSS skóre).

V klinických skúšaniach VIVIDDME a VISTADME boli v 52. týždni skúšaní pozorované štatisticky významne väčšie priemerné zníženia hodnôt CRT v porovnaní s východiskovými hodnotami v skupine s Eyleou ako v kontrolnej skupine s laserom, -192,4 mikrónov (VIVIDDME) a -183,1 mikrónov (VISTADME) v skupine s Eyleou 2Q8 a -66,2 mikrónov (VIVIDDME) a -73,3 mikrónov (VISTADME)

v kontrolnej skupine. V 100. týždni sa tieto zníženia hodnôt udržiavali na úrovni -195,8 mikrónov (VIVIDDME) a -191,1 mikrónov (VISTADME) v skupine s Eyleou 2Q8 a -85,7 mikrónov (VIVIDDME) a -83,9 mikrónov (VISTADME) v kontrolnej skupine.

V klinických skúšaniach VIVIDDME a VISTADME sa vyhodnocovalo vopred určeným spôsobom zlepšenie DRSS o ≥2 kroky. DRSS skóre bolo možné vyhodnotiť u 73,7 % pacientov v klinickom skúšaní VIVIDDME a u 98,3 % pacientov v klinickom skúšaní VISTADME. V 52. týždni došlo u 27,7 %

a 29,1 % pacientov v skupinách s Eyleou 2Q8 a u 7,5 % a 14,3 % pacientov v kontrolných skupinách k zlepšeniu DRSS o ≥2 kroky. V 100. týždni dosahovali príslušné percentuálne podiely 32,6 %

a 37,1 % v skupinách s Eyleou 2Q8 a 8,2 % a 15,6 % v kontrolných skupinách.

Choroidálna neovaskularizácia pri myopii

Choroidálna neovaskularizácia pri myopii (myopická CNV) je častou príčinou straty zraku

u dospelých s patologickou krátkozrakosťou. Rozvíja sa ako mechanizmus hojenia rany spôsobenej prasknutím Bruchovej membrány a predstavuje udalosť, ktorá najviac ohrozuje zrak pri patologickej krátkozrakosti.

U pacientov liečených Eyleou v klinickom skúšaní MYRROR (jedna injekcia na začiatku liečby,

s ďalšími injekciami podanými v prípade pretrvávania alebo rekurencie ochorenia), sa skoro po začatí liečby znížila CRT v prospech Eyley v 24. týždni (-79 mikrónov pre liečebnú skupinu s Eyleou 2 mg a -4 mikróny pre kontrolnú skupinu), ktoré pretrvávali aj počas 48. týždňa Navyše sa znížila priemerná veľkosť CNV lézie.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Vlhká VPDM

Bezpečnosť a účinnosť Eyley sa hodnotili v dvoch randomizovaných, multicentrických, dvojito maskovaných, aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov s vlhkou vekom podmienenou degeneráciou makuly (VIEW1 a VIEW2), kde sa u celkovo 2 412 liečených pacientov (1 817 s Eyleou) hodnotila účinnosť. Pacienti boli vo vekovom rozmedzí od 49 do 99 rokov

s priemerným vekom 76 rokov. V týchto klinických skúšaniach približne 89 % pacientov (1 616/1 817) randomizovaných na liečbu Eyleou bolo vo veku 65 rokov alebo starších a približne 63 %

(1 139/1 817) bolo vo veku 75 rokov alebo starších. V každom klinickom skúšaní boli pacienti náhodne pridelení v pomere 1:1:1:1 do 1 zo 4 dávkovacích schém:

1)2 mg Eyley sa podávali každých 8 týždňov po 3 začiatočných mesačných dávkach (Eylea 2Q8);

2)2 mg Eyley sa podávali každé 4 týždne (Eylea 2Q4);

3)0,5 mg Eyley sa podávalo každé 4 týždne (Eylea 0.5Q4); a

4)0,5 mg ranibizumabu sa podávalo každé 4 týždne (ranibizumab 0.5Q4).

V druhom roku klinických skúšaní dostávali pacienti dávku podľa úvodnej randomizácie, no

v modifikovanej dávkovacej schéme podľa vyhodnotenia zrakových a anatomických výsledkov, s protokolom definovaným maximálnym dávkovacím intervalom 12 týždňov.

V obidvoch klinických skúšaniach bol primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti podiel pacientov liečených podľa protokolu, u ktorých zostal zachovaný vízus, t.j. strata menej ako 15 písmen zrakovej ostrosti v 52. týždni oproti východiskovému stavu.

V klinickom skúšaní VIEW1 v 52. týždni malo 95,1 % pacientov v skupine Eylea 2Q8 zachovaný vízus, v porovnaní s 94,4 % pacientmi v skupine ranibizumab 0.5Q4. V klinickom skúšaní VIEW2 v 52. týždni malo 95,6 % pacientov v skupine Eylea 2Q8 zachovaný vízus, v porovnaní

s 94,4 % pacientmi v skupine ranibizumab 0.5Q4. V obidvoch skúšaniach Eylea preukázala, že je non- inferiórna a klinicky ekvivalentná so skupinou ranibizumab 0.5Q4.

Detailné výsledky zo súhrnnej analýzy oboch klinických skúšaní sú uvedené nižšie v tabuľke 2 a na obrázku 1.

Tabuľka 2: Výsledky účinnosti v 52. týždni (primárna analýza) a 96. týždni; súhrnné údaje z klinických skúšaní VIEW1 a VIEW2B)

Výsledok účinnosti

Eylea 2Q8 E)

Ranibizumab 0.5Q4

 

(2 mg Eyley každých 8 týždňov

(ranibizumab 0,5 mg každé

 

po 3 začiatočných mesačných

 

4 týždne)

 

 

dávkach)

 

 

 

 

(n=607)

 

(n=595)

 

52. týždeň

96. týždeň

52. týždeň

96. týždeň

Priemerný počet injekcií

7,6

11,2

12,3

16,5

Priemerný počet injekcií od

 

4,2

 

4,7

52. do 96. týždňa

 

 

 

 

 

 

Podiel pacientov so stratou

 

 

 

 

<15 písmen oproti

95,33 %B)

92,42 %

94,42 % B)

91,60 %

východiskovému stavu (PPSA)

 

 

 

 

RozdielC)

0,9 %

0,8 %

 

 

(95 % IS)D)

(-1,7, 3,5)F)

(-2,3, 3,8)F)

 

 

Priemerná zmena BCVA

 

 

 

 

oproti východiskovému stavu

8,40

7,62

8,74

7,89

skóre písmen podľa meraní

 

 

 

 

ETDRSA)

 

 

 

 

Rozdiel v LS A) priemerná

-0,32

-0,25

 

 

zmena (ETDRS písmená)C)

 

 

(-1,87, 1,23)

(-1,98, 1,49)

 

 

(95 % IS)D)

 

 

 

 

 

 

Podiel pacientov, ktorí získali

 

 

 

 

≥15 písmen oproti

30,97 %

33,44 %

32,44 %

31,60 %

východiskovému stavu

 

 

 

 

RozdielC)

-1,5 %

1,8 %

 

 

(95 % IS)D)

(-6,8, 3,8)

(-3,5, 7,1)

 

 

A)BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Najlepšie korigovaná zraková ostrosť)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopaty Study (Klinické skúšanie včasnej liečby diabetickej retinopatie) LS: Least square means derived from ANCOVA (Priemery najmenších štvorcov vypočítané na základe modelu ANCOVA)

PPS: Per Protocol Set (Skupina podľa protokolu)

B)Celkový analyzovaný súbor (Full Analysis Set, FAS), výsledky z posledného dokumentovaného vyšetrenia

(Last Observation Carried Forward, LOCF) pre všetky analýzy okrem podielu pacientov so zachovanou zrakovou ostrosťou v 52. týždni, čo je PPS

C)Rozdiel je hodnota skupiny s Eyleou mínus hodnota skupiny s ranibizumabom. Pozitívna hodnota zvýhodňuje Eyleu.

D)Interval spoľahlivosti (IS) vypočítaný pomocou normálneho rozdelenia

E)Po začatí liečby tromi mesačnými dávkami

F)Interval spoľahlivosti ležiaci úplne nad -10 %,ktorý poukazuje na non-inferioritu Eylei voči ranibizumabu

Obrázok 1. Priemerná zmena zrakovej ostrosti oproti východiskovému stavu do 96. týždňa pre súhrnné

údaje z klinických skúšaní View1 a View2

Súhrnná analýza údajov z VIEW1 a VIEW2 s Eyleou preukázala klinicky významné zmeny oproti východiskovému stavu vo vopred špecifikovanom sekundárnom ukazovateli účinnosti stanovenom National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) bez klinicky významných rozdielov oproti ranibizumabu. Intenzita týchto zmien bola podobná tým, ktoré boli publikované v klinických skúšaniach a zodpovedali získaniu 15 písmen najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

V druhom roku skúšaní bola účinnosť vo všeobecnosti zachovaná až do posledného hodnotenia v 96. týždni. U 2-4 % pacientov bolo potrebné podať všetky injekcie s intervalom jeden mesiac a u tretiny pacientov bolo potrebné podať najmenej jednu injekciu s intervalom jeden mesiac.

Zníženia priemernej plochy CNV boli preukázané vo všetkých dávkovacích skupinách v obidvoch klinických skúšaniach.

Výsledky účinnosti vo všetkých hodnotených podskupinách (napr. vek, pohlavie, rasa, východisková zraková ostrosť, typ lézie, veľkosť lézie) v každom klinickom skúšaní a v súhrnnej analýze a boli zhodné s výsledkami v celkovej populácii.

Makulárny edém v dôsledku CRVO

Bezpečnosť a účinnosť Eyley sa hodnotili v dvoch randomizovaných, multicentrických, dvojito maskovaných, simulovanou injekciou kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov

s makulárnym edémom v dôsledku CRVO (COPERNICUS a GALILEO), kde sa u celkovo

358 liečených pacientov (217 s Eyleou) hodnotila sa účinnosť. Pacienti boli vo vekovom rozmedzí od 22 do 89 rokov s priemerným vekom 64 rokov. V CRVO klinických skúšaniach približne 52 % pacientov (112/2017) randomizovaných na liečbu Eyleou bolo vo veku 65 rokov alebo starších

a približne 18 % (32/217) bolo vo veku 75 rokov alebo starších. V oboch klinických skúšaniach boli pacienti náhodne zaradení v pomere 3:2, buď do skupiny dostávajúcej 2 mg Eyley každé 4 týždne (2Q4), alebo do kontrolnej skupiny dostávajúcej simulované injekcie každé 4 týždne s celkovým počtom 6 injekcií.

Po 6 injekciách po sebe, užívaných raz za mesiac, pacienti dostávali liečbu iba v prípade, ak splnili vopred stanovené kritériá pre opätovnú liečbu s výnimkou pacientov v kontrolnej skupine v klinickom skúšaní GALILEO, ktorým sa naďalej simulovalo podávanie injekcie (ponechanie v kontrolnej skupine) až do 52. týždňa. Od tohto časového bodu boli liečení všetci pacienti, ak splnili vopred stanovené kritériá.

V obidvoch klinických skúšaniach bol primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti podiel pacientov, ktorým sa zlepšila BCVA o najmenej 15 písmen v 24. týždni v porovnaní s východiskovým stavom. Sekundárnym ukazovateľom účinnost bola zmena zrakovej ostrosti v 24. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou.

Rozdiel medzi liečebnými skupinami bol štatisticky významný v prospech Eyley v oboch klinických skúšaniach. Maximálne zlepšenie ostrosti zraku bolo dosiahnuté v 3. mesiaci s následnou stabilizáciou zrakovej ostrosti a CRT až do 6. mesiaca. Štatisticky významný rozdiel sa zachoval do 52. týždňa.

Detailné výsledky z analýzy oboch klinických skúšaní sú uvedené nižšie v tabuľke 3 a na obrázku 2.

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti v 24. týždni, 52. týždni a 76./100. týždni (celkový analyzovaný súbor s LOCFC)) v klinických skúšaniach COPERNICUS a GALILEO

Výsledky účinnosti

 

 

COPERNICUS

 

 

 

 

GALILEO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24 týždňov

52 týždňov

100 týždňov

24 týždňov

52 týždňov

76 týždňov

 

Eylea

Kompa-

Eylea

Kompa-

Eylea F)

Kompa-

Eylea

Kompa-

Eylea

Kompa

Eylea G)

Kompa-

 

2 mg Q4

rátor

2 mg

rátorE)

2 mg

rátor E,F)

2 mg Q4

rátor

2 mg

-rátor

2 mg

rátor G)

 

(n=114)

(n=73)

(n=114)

(n=73)

(n=114)

(n=73)

(n=103)

(n=68)

(n=103)

(n=68)

(n=103)

(n=68)

Podiel pacientov, ktorí získali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥15 písmen oproti

56 %

12 %

55 %

30 %

49,1 %

23,3 %

60 %

22 %

60 %

32 %

57,3 %

29,4 %

východiskovému stavu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vážený rozdielA,B)

44,8 %

 

25,9 %

 

26,7 %

 

38,3 %

 

27,9 %

 

28,0 %

 

(95 % IS)

 

 

 

 

 

 

(33,0, 56,6)

 

(11,8, 40,1)

 

(13,1, 40,3)

 

(24,4, 52,1)

 

(13,0, 42,7)

 

(13,3, 42,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

Hodnota p

p <0,0001

 

p=0,0006

 

 

 

p <0,0001

 

p=0,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p=0,0003

 

 

 

p=0,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena v BCVA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

podľa meraní ETDRSC) skóre

17,3

-4,0

16,2

3,8

13,0

1,5

18,0

3,3

16,9

3,8

13,7

6,2

písmen oproti

(12,8)

(18,0)

(17,4)

(17,1)

(17,7)

(17,7)

(12,2)

(14,1)

(14,8)

(18,1)

(17,8)

(17,7)

východiskovému stavu (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rozdiel v priemernej

21,7

 

12,7

 

11,8

 

14,7

 

13,2

 

7,6

 

hodnote LSA,C,D)

 

 

 

 

 

 

(17,4, 26,0)

 

(7,7, 17,7)

 

(6,7, 17,0)

 

(10,8, 18,7)

 

(8,2, 18,2)

 

(2,1, 13,1)

 

(95 % IS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hodnota p

p <0,0001

 

p <0,0001

 

p <0,0001

 

p <0,0001

 

p <0,0001

 

p=0,0070

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A)Rozdiel je Eylea 2 mg Q4 týždne mínus komparátor

B)Rozdiel a interval spoľahlivosti (IS) sa vypočítavajú použitím Cochranovho-Mantelovho-Hénszelovho (CMH) testu upraveného pre danú oblasť (Amerika verzus zvyšok sveta v prípade klinického skúšania COPERNICUS a Európa verzus Ázia/Tichomorská oblasť v prípade klinického skúšania GALILEO) a východiskovou kategóriou BCVA (>20/200 a ≤20/200)

C)BCVA: Best Corrected Visual Acuity (najlepšie korigovaná zraková ostrosť)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopaty Study (klinické skúšanie včasnej liečby diabetickej retinopatie) LOCF: Last Observation Carried Forward (posledné dokumentované vyšetrenie)

SD: Standard deviation (smerodajná odchýlka)

LS: Least square means derived from ANCOVA (Priemery najmenších štvorcov vypočítané na základe modelu ANCOVA)

D)Rozdiel priemerných hodnôt zistených metódou najmenších štvorcov a interval spoľahlivosti (IS) na základe modelu ANCOVA s liečebnou skupinou, oblasťou (Amerika verzus zvyšok sveta v prípade klinického skúšania COPERNICUS a Európa verzus Ázia/Tichomorská oblasť v prípade klinického skúšania GALILEO) a východiskovou kategóriou BCVA (>20/200 a ≤20/200) ako faktormi

E)V klinickom skúšaní COPERNICUS mohla kontrolná skupina pacientov dostávať Eyleu na báze podľa potreby každé 4 týždne počas 24. týždňa až 52. týždňa; pacienti chodili na prehliadky každé 4 týždne.

F)V klinickom skúšaní COPERNICUS pacienti v kontrolnej skupine aj v skupine s Eyleou 2 mg dostávali liek Eylea 2 mg na báze podľa potreby každé 4 týždne počínajúc od 52. týždňa do 96. týždňa; pacienti chodili na povinné štvrťročné prehliadky, ale v prípade potreby ich mohli absolvovať aj každé 4 týždne.

G)V klinickom skúšaní GALILEO dostávali pacienti v kontrolnej skupine aj v skupine s Eyleou 2 mg liek Eylea 2 mg na báze podľa potreby každých 8 týždňov počínajúc od 52. týždňa do 68. týždňa; pacienti chodili na povinné prehliadky každých 8 týždňov.

Obrázok 2: Priemerná zmena zrakovej ostrosti z východiskového stavu do 76/100. týždňa podľa liečebných skupín pre klinické skúšania COPERNICUS a GALILEO (celkový analyzovaný súbor)

V klinickom skúšaní GALILEO malo CRVO s perfúziou na začiatku skúšania 86,4 % (n=89) pacientov v skupine s Eyleou a 79,4 % (n=54) pacientov v skupine so simulovanou injekciou.

V 24. týždni to bolo 91,8 % (n=89) pacientov v skupine s Eyleou a 85,5 % (n=47) pacientov v skupine so simulovanou injekciou. Tento pomer sa udržal do 76. týždňa, 84,3 % ( n=75) pacientov v skupine s Eyleou a 84 % (n=42) pacientov v skupine so simulovanou injekciou.

V klinickom skúšaní COPERNICUS malo CRVO s perfúziou na začiatku skúšania 67,5 % (n=77) pacientov v skupine s Eyleou a 68,5 % (n=50) pacientov v skupine so simulovanou injekciou.

V 24. týždni to bolo 87,4 % (n=90) pacientov v skupine s Eyleou a 58,6 % (n=34) pacientov v skupine

so simulovanou injekciou. Tento pomer sa udržal do 100. týždňa, 76,8 % ( n=76) pacientov v skupine s Eyleou a 78 % (n=39) pacientov v skupine so simulovanou injekciou. Pacientom zo skupiny so simulovanou injekciou bolo umožnené dostávať Eyleu od 24. týždňa.

Pozitívny účinok liečby Eyleou na zrakové funkcie vo východiskových podskupinách pacientov

s perfúziou a bez perfúzie bol podobný. Účinky liečby v ostatných hodnotených podskupinách (napr. vek, pohlavie, rasa, východisková zraková ostrosť, trvanie CRVO) boli v každom klinickom skúšaní vo všeobecnosti v súlade s výsledkami v celkovej populácii.

V kombinovanej analýze údajov z klinických skúšaní GALILEO a COPERNICUS preukázala Eylea klinicky významné zmeny vo vopred špecifikovaných sekundárnych ukazovateľoch účinnosti NEI VFQ-25 v porovnaní s východiskovým stavom. Intenzita týchto zmien bola podobná tým, ktoré boli publikované v klinických skúšaniach a zodpovedali získaniu 15 písmen s najlepšie korigovanou zrakovou ostrosťou (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

Makulárny edém v dôsledku BRVO

Bezpečnosť a účinnosť Eyley sa hodnotili v randomizovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom, aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní u pacientov s makulárnym edémom v dôsledku BRVO (VIBRANT), ktoré zahŕňalo oklúziu hemicentrálnej sietnicovej žily. Hodnotila sa účinnosť u

181 liečených pacientov (91 s Eyleou). Vekové rozpätie pacientov bolo od 42 do 94 rokov s priemerným vekom 65 rokov. V BRVO skúšaní malo približne 58 % (53/91) pacientov

randomizovaných na liečbu Eyleou 65 rokov alebo viac a približne 23 % (21/91) malo 75 rokov alebo viac.V tomto skúšaní boli pacienti náhodne randomizovaní v pomere 1:1, buď im bola podávaná Eylea 2 mg každých 8 týždňov po 6 počiatočných injekciách v mesačnom intervale alebo

podstúpili na začiatku liečby laserovú fotokoaguláciu (kontrolná skupina liečená laserom). Pacienti zo skupiny liečenej laserom mohli, v prípade potreby, podstúpiť od 12. týždňa ďalšiu laserovú fotokoaguláciu (nazývanú ´záchranná laserová liečba´) s minimálnym intervalom 12 týždňov. Na základe vopred špecifikovaných kritérií sa mohla od 24. týždňa podávať pacientom zo skupiny liečenej laserom záchranná liečba Eyleou 2 mg, ktorá sa podávala 3 mesiace každé 4 týždne a následne každých 8 týždňov.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v klinickom skúšaní VIBRANT bol podiel pacientov, ktorým sa zlepšila BCVA o minimálne 15 písmen v 24. týždni v porovnaní s východiskovým stavom. Skupina s Eyleou preukázala superioritu v porovnaní so skupinou liečenou laserom.

Sekundárnym ukazovateľom účinnosti v klinickom skúšaní VIBRANT bola zmena zrakovej ostrosti v 24. týždni v porovnaní s východiskovým stavom, ktorá bola štatisticky významná v prospech Eyley. Zlepšenie vízu bolo rýchle a maximálne zlepšenie bolo dosiahnuté v 3. mesiaci so zachovaním účinku do 12. mesiaca.

Od začiatku 24. týždňa bola 67 pacientom zo skupiny liečenej laserom podávaná záchranná liečba Eyleou (skupina aktívny komparátor (laser)/Eylea 2 mg), čo viedlo

k zlepšeniu zrakovej ostrosti o 5 písmen od 24. do 52. týždna.

Detailné výsledky z analýzy klinickho skúšania VIBRANT sú uvedené nižšie v tabuľke 4 a na obrázku 3.

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti v 24. týždni a 52. týždni (celkový analyzovaný súbor s LOCF) v klinickom skúšaní VIBRANT

Výsledky účinnosti

 

 

VIBRANT

 

 

 

 

 

 

 

 

24 týždňov

 

52 týždňov

 

 

 

 

 

 

Eylea 2 mg Q4

Aktívny

Eylea 2 mg Q8 Aktívny komparátor

 

(n=91)

komparátor

(n=91)D)

 

(laser)/Eylea 2 mgE)

 

 

(laser)

 

 

(n=90)

 

 

(n=90)

 

 

 

Podiel pacientov, ktorí získali

 

 

 

 

 

≥15 písmen oproti

52,7 %

26,7 %

57,1 %

41,1 %

východiskovému stavu (%)

 

 

 

 

 

Vážený rozdielA,B)

 

 

 

 

 

(%)

26.6 %

 

16,2 %

 

 

(95 % IS)

(13,0; 40,1)

 

(2,0; 30,5)

 

 

Hodnota p

P=0,0003

 

p=0,0296

 

 

Priemerná zmena v BCVA

17,0

6,9

17,1

12,2

podľa meraní ETDRS skóre

 

 

 

 

 

písmen oproti

(11,9)

(12,9)

(13,1)

(11,9)

východiskovému stavu (SD)

 

 

 

 

 

Rozdiel v priemernej

 

 

 

 

 

hodnote LSA,C)

10,5

 

5,2

 

 

(95 % IS)

(7,1; 14,0)

 

(1,7; 8,7)

 

 

Hodnota p

p <0,0001

 

p <0,0035F)

 

 

A)Rozdiel je Eylea 2 mg Q4 týždne mínus komparátor (laser)

B)Rozdiel a 95 % interval spoľahlivosti (IS) sa vypočítavajú použitím Mantelovho-Hénszelovho testu upraveného pre danú oblasť (Severná Amerika verzus Japonsko) a východiskovou kategóriou BCVA (>20/200 a ≤20/200)

C)Rozdiel priemerných hodnôt a interval spoľahlivosti (95 % IS) na základe modelu ANCOVA s liečebnou skupinou, východiskovou kategóriou BCVA (>20/200 a ≤20/200) a oblasťou (Amerika verzus Japonsko) ako fixnými vplyvmi a východiskovým BCVA ako kofaktorom

D)Od 24. týždňa liečby v skupne s Eyleou bol všetkým subjektom predĺžený interval zo 4 týždňov na 8 týždňov až do 48. týždňa.

E)Od 24 týždňa mohla skupina pacientov liečených laserom začať dostávať Eyleu, ak splnili aspoň jedno vopred dané kritérium spôsobilosti. Celkovo 67 subjektov z tejto skupiny dostávali záchrannú liečbu Eyleou. Fixný režim pre záchrannú liečbu Eyleou bol 3-krát Eylea 2 mg každé 4 týždne a následne injekcie každých 8 týždňov.

F)Nominálna hodnota p

Obrázok 3: Priemerná zmena BCVA v 52. týždni oproti východiskovému stavu, merané pomocou skóre ETDRS písmen v klinickom skúšaní VIBRANT

zmena zrakovej ostrosti

(písmená)

Priemerná

 

+17,0

+17,1

+12,2

+6,9

 

Týždne

EYLEA 2 mg

Laser

Na začiatku liečby bol podiel pacientov s perfúziou na Eyley 60 % a v skupine s laserom 68 %. V 24. týždni bol tento podiel 80 % a 67 %. V skupine s Eyleou sa podiel pacientov s perfúziou udržiaval až do 52. týždňa. V skupine s laserom, kde mohli pacienti od 24. týždňa začať dostávať záchrannú liečbu Eyleou, sa do 52. týždňa zvýšil podiel pacientov s perfúziou na 78 %.

Diabetický makulárny edém

Bezpečnosť a účinnosť Eyley sa hodnotili v dvoch randomizovaných, multicentrických, dvojito zaslepených, aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov s DME (VIVIDDME

a VISTADME). Z celkovo 862 pacientov bolo 576 pacientov liečených a bola u nich hodnotená účinnosť Eyley. Vekové rozpätie pacientov bolo od 23 do 87 rokov s priemerným vekom 63 rokov. V skúšaniach DME približne 47 % pacientov (268/576) randomizovaných na liečbu Eyleou bolo vo veku 65 rokov alebo starších a približne 9 % (52/576) bolo vo veku 75 rokov alebo starších. Väčšina pacientov v oboch klinických skúšaniach mala diabetes typu II.

V obidvoch skúšaniach boli pacienti náhodne pridelení v pomere 1:1:1 do 1 z 3 dávkovacích schém:

1)2 mg Eyley podávané každých 8 týždňov po 5 počiatočných mesačných injekčných podaniach (Eylea 2Q8),

2)2 mg Eyley podávané každé 4 týždne (Eylea 2Q4) a

3)makulárna laserová fotokoagulácia (aktívny komparátor).

Od 24. týždňa pacienti spĺňajúci vopred stanovenú hranicu straty zraku mohli dostať ďalšiu liečbu: pacienti v skupine s Eyleou mohli podstúpiť laserovú liečbu a pacienti v kontrolnej skupine mohli dostávať Eyleu.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v oboch klinických skúšaniach bola priemerná zmena BCVA v 52. týždni oproti východiskovému stavu a skupina Eylea 2Q8 aj Eylea 2Q4 preukázala štatistickú superioritu v porovnaní s kontrolnou skupinou. Tento prínos sa zachoval do 100. týždňa.

Podrobné výsledky z analýzy klinických skúšaní VIVIDDME a VISTADME sú uvedené v tabuľke 5 a na obrázku 4 nižšie.

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v 52. týždni a 100. týždni (celkový analyzovaný súbor s LOCF) v klinických skúšaniach VIVIDDME a VISTADME

Výsledky účinnosti

 

 

VIVIDDME

 

 

 

 

VISTADME

 

 

 

 

52 týždňov

 

 

100 týždňov

 

 

52 týždňov

 

 

100 týždňov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

Eylea

Aktívny

Eylea

Eylea

Aktívny

Eylea

Eylea

Aktívny

Eylea

Eylea

Aktívny

 

2 mg Q8 A

2 mg Q4

komparátor

2 mg Q8 A

2 mg Q4

komparátor

2 mg Q8 A

2 mg Q4

komparátor

2 mg

2 mg Q4

komparátor

 

(n=135)

(n=136)

(laser)

(N=135)

(N=136)

(laser)

(n=151)

(n=154)

(laser)

Q8 A

(N=154)

(laser)

 

 

 

 

(n=132)

 

 

(N=132)

(n=154)

(N=151)

 

(N=154)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Priemerná zmena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BCVA, merané

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

podľa skóre ETDRE

10,7

10,5

1,2

9,4

11,4

0,7

10,7

12,5

0,2

11,1

11,5

0,9

písmen oproti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

východiskovému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stavu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rozdiel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

v priemernej

9,1

9,3

 

8,2

10,7

 

10,45

12,19

 

10,1

10,6

 

hodnote LSB,C,E

(6,4; 11,8)

(6,5; 12,0)

 

(5,2; 11,3)

(7,6; 13,8)

 

(7,7; 13,2)

(9,4; 15,0)

 

(7,0; 13,3)

(7,1; 14,2)

 

(97,5 % IS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Podiel pacientov,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ktorí získali

33 %

32 %

9 %

 

 

 

31 %

42 %

8 %

 

 

 

≥15 písmen oproti

31,1 %

38,2 %

12,1 %

33,1 %

38,3 %

13,0 %

východiskovému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stavu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Upravený

24 %

23 %

 

19,0 %

26,1 %

 

23 %

34 %

 

20,1 %

25,8 %

 

rozdielD,C,E

 

 

 

 

(97,5 % IS)

(13,5; 34,9)

(12,6; 33,9)

 

(8,0; 29,9)

(14,8; 37,5)

 

(13,5; 33,1)

(24,1; 44,4)

 

(9,6; 30,6)

(15,1; 36,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A Po začatí liečby

piatimi mesačnými injekciami

 

 

 

 

 

 

 

 

 

B Priemerná hodnota zistená metódou najmenších štvorcov a interval spoľahlivosti (IS) na základe modelu ANCOVA s meraním východiskovej BCVA ako kovariančnou

 

premennou a faktorom liečebnej skupiny. Okrem toho sa zahrnula oblasť (Európa/Austrália verzus Japonsko) ako faktor pre klinické skúšanie VIVIDDME a IM a/alebo CVA v anamnéze ako faktor pre klinické skúšanie VISTADME.

C Rozdiel sa vypočíta ako skupina s Eyleou mínus skupina s aktívnym komparátorom (laser)

D Rozdiel s intervalom spoľahlivosti (IS) a štatistickým testom sa vypočíta pomocou Mantelovej-Haenszelovej váženej schémy upravenej podľa oblasti (Európa/Austrália verzus Japonsko) v prípade klinického skúšania VIVIDDME a podľa IM alebo CVA v anamnéze v prípade klinického skúšania VISTADME

EBCVA: Best Corrected Visual Acuity (najlepšie korigovaná zraková ostrosť)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopaty Study (klinické skúšanie včasnej liečby diabetickej retinopatie) LOCF: Last Observation Carried Forward (posledné dokumentované vyšetrenie)

LS: Least square means derived from ANCOVA (priemerné hodnoty vypočítané metódou najmenších štvorcov na základe modelu ANCOVA)

IS: Interval spoľahlivosti

Obrázok 4: Priemerná zmena BCVA podľa merania skóre ETDRS písmen od východiskového stavu do 100. týždňa v klinických skúšaniach VIVIDDME a VISTADME

Týždne

Účinky liečby vo vyhodnotiteľných podskupinách (napríklad vek, pohlavie, rasa, východisková HbA1c, východisková zraková ostrosť, predchádzajúca liečba anti-VEGF) v každom klinickom skúšaní a v kombinovanej analýze boli vo všeobecnosti v súlade s výsledkami v celkových populáciách.

V klinických skúšaniach VIVIDDME a VISTADME dostávalo predchádzajúcu liečbu anti-VEGF 36 (9 %) resp. 197 (43 %) pacientov, v uvedenom poradí, s najmenej 3-mesačným obdobím bez liečby. Účinky liečby v podskupine pacientov, ktorí boli liečení nejakým inhibítorom VEGF, boli podobné účinkom liečby pozorovaným u pacientov, ktorí sa neliečili žiadnym inhibítorom VEGF.

Pacienti s bilaterálnym ochorením boli spôsobilí absolvovať anti-VEGF liečbu druhého oka, ak to lekár vyhodnotil ako potrebné. V klinickom skúšaní VISTADME dostávalo 217 (70,7 %) pacientov liečených Eyleou bilaterálne injekcie Eyley do 100. týždňa a v klinickom skúšaní VIVIDDME dostávalo 97 (35,8 %) pacientov liečených Eyleou nejakú inú anti-VEGF liečbu druhého oka.

Pri nezávislom komparatívnom skúšaní (DRCR.net protokol T) sa použil dávkovací režim, kde sa liečba opakovala pri dosiahnutí stanovených kritérií vyšetrení OCT a zrakovej ostrosti.

V skupine liečenej afliberceptom (n=224) viedol v 52. týždni tento liečebný režim k podaniu v priemere 9,2 injekcií, čo je podobné počtu dávok v skupine Eylea 2Q8 v VIVIDDME a VISTADME, zatiaľ čo celková účinnosť v skupine liečenej afliberceptom v Protokole T bola porovnateľná so skupinou Eylea 2Q8 vo VIVIDDME a VISTADME. Pri priemernom zisku 13,3 písmen sa v Protokole T u 42 % pacientov pozoroval zisk viac ako 15 písmen v porovnaní s východiskovým stavom. Bezpečnostný profil týkajúci sa oka a systémový bezpečnostný profil (vrátane ATE) boli podobné ako v VIVIDDME a VISTADME.

Choroidálna neovaskularizácia pri myopii

Bezpečnosť a účinnosť Eyley sa hodnotili v randomizovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom, simulovanou injekciou kontrolovanom klinickom skúšaní u predtým neliečených pacientov ázijského pôvodu s myopickou CNV. Celkovo sa liečilo a bolo vhodných na vyhodnotenie účinnosti

121 pacientov (90 s Eyleou). Vekové rozpätie pacientov bolo od 27 do 83 rokov s priemerným vekom 58 rokov. V skúšaniach myopickej CNV približne 36 % pacientov (33/91) randomizovaných na liečbu Eyleou bolo vo veku 65 rokov alebo starších a približne 10 % (9/91) bolo vo veku 75 rokov

alebo starších.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 3:1 buď na intravitreálne podanie 2 mg Eyley alebo na podanie simulovanej injekcie, podanej jedenkrát na začiatku klinického skúšania, s ďalšími injekciami podávanými mesačne v prípade pretrvávania alebo rekurencie ochorenia do 24. týždňa, kedy sa vyhodnocoval primárny ukazovateľ. V 24. týždni bolo pacientom, ktorí boli najprv randomizovaní do skupiny so simulovanou injekciou, umožnené dostať prvú dávku Eyley. Potom pacienti z oboch skupín mohli dostať ďalšie injekcie v prípade pretrvávania alebo rekurencie ochorenia.

Rozdiel medzi liečebnými skupinami bol štatisticky významný v prospech Eyley pre primárny cieľový ukazovateľ(zmena v BCVA) a potvrdzujúci sekundárny ukazovateľ účinnosti (pomer pacientov, ktorí získali najmenej 15 písmen v BCVA) v 24. týždni v porovnaní s východiskovým stavom. Rozdiely pre oba ukazovatele sa zachovali do 48. týždňa.

Detailné výsledky z analýzy klinického skúšania MYRROR sú uvedené nižšie v tabuľke 6 a na obrázku 5.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v 24. týždni (primárna analýza) a v 48. týždni v klinickom skúšaní MYRROR (celkový analyzovaný súbor s LOCFA))

Výsledky účinnosti

 

MYRROR

 

 

24 týždňov

48 týždňov

 

Eylea 2mgB)

Simulovaná

Eylea 2mgC)

Simulovaná

 

(n=90)

injekcia

(n=90)

injekcia /

 

 

(n=31)

 

Eylea 2mgD)

 

 

 

 

(n=31)

Priemerná zmena v BCVAB) podľa meraní

12,1

-2,0

13,5

3,9

ETDR skóre písmen oproti

(8,3)

(9,7)

(8,8)

(14,3)

východiskovému stavu (SD) B)

 

 

 

 

Rozdiel v priemernej hodnote LS C,D,E)

14,1

 

9,5

 

(95% IS)

(10,8; 17,4)

 

(5,4; 13,7)

 

 

 

 

 

 

Podiel pacientov, ktorí získali ≥15 písmen

38,9 %

9,7%

50,0%

29,0 %

oproti východiskovému stavu

 

 

 

 

Vážený rozdiel D,F)

29,2 %

 

21,0 %

 

(95% IS)

(14,4; 44,0)

 

(1,9; 40,1)

 

G)LOCF: Last Observation Carried Forward (posledné dokumentované vyšetrenie)

H)BCVA: Best Corrected Visual Acuity (najlepšie korigovaná zraková ostrosť)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (klinické skúšanie včasnej liečby diabetickej retinopatie)

SD: Standard Deviation (smerodajná odchýlka)

I)LS znamená: metóda najmenších štvorcov na základe modelu ANCOVA

J)IS: Interval spoľahlivosti

K)Rozdiel priemerných hodnôt zistených metódou najmenších štvorcov a 95 % IS na základe modelu ANCOVA s liečebnou skupinou a krajinou (označenia krajiny) ako fixnými vplyvmi a východiskovým BCVA ako kofaktorom.

L)Rozdiel a 95 % IS sa vypočítajú použitím Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho (CMH) testu upraveného pre danú krajinu (označenia krajiny)

Obrázok 5: Priemerná zmena zrakovej ostrosti od východiskovej hodnoty do 48. týždňa podľa liečebnej skupiny pre klinické skúšanie MYRROR (celkový analyzovaný súbor, LOCF)

zmena zrakovej ostrosti

(písmená)

Priemerná

 

Týždne

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky klinických skúšaní

s Eyleou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre vlhkú vekom podmienenú degeneráciu makuly, CRVO, BRVO, DME a myopickú CNV (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Na dosiahnutie lokálnych účinkov v oku sa Eylea podáva priamo do sklovca.

Absorpcia/distribúcia

Aflibercept je po intravitreálnom podaní pomaly absorbovaný z oka do systémového obehu

a v systémovom obehu je prevažne pozorovaný ako inaktívny, stabilný komplex s VEGF. Iba „voľný aflibercept“ je však schopný viazať endogénny VEGF.

Vo farmakokinetickej podštúdii so 6 pacientmi s neovaskulárnou vlhkou VPDM s častým odberom vzoriek boli v priebehu 1 až 3 dní po intravitreálnom podaní injekcie 2 mg maximálne plazmatické koncentrácie voľného afliberceptu (systémová Cmax) nízke, so strednou hodnotou približne

0,02 mikrogramu/ml (rozsah od 0 do 0,054) a takmer u všetkých pacientov boli nedetekovateľné dva týždne po podaní. Aflibercept sa nekumuluje v plazme pri podávaní intravitreálne každé 4 týždne.

Stredná maximálna plazmatická koncentrácia voľného afliberceptu je približne 50 až 500-násobne nižšia ako koncentrácia afliberceptu potrebná na inhibíciu biologickej aktivity systémového VEGF

o 50 % na modeloch zvierat, u ktorých sa pozorovali zmeny krvného tlaku po cirkulujúcich hladinách voľného afliberceptu dosahujúceho približne 10 mikrogramov/ml a vrátili sa na východiskovú hodnotu po poklese hladín pod približne 1 mikrogram/ml. Odhaduje sa, že po intravitreálnom podaní 2 mg pacientom je stredná maximálna plazmatická koncentrácia voľného afliberceptu viac ako 100-násobne nižšia ako koncentrácia afliberceptu potrebná na naviazanie maximálne polovice systémového VEGF (2,91 mikrogramov/ml) v klinickom skúšaní so zdravými dobrovoľníkmi. Preto nie sú pravdepodobné systémové farmakodynamické účinky, ako sú zmeny tlaku krvi.

Vo farmakokinetických podštúdiách u pacientov s CRVO, BRVO, DME alebo s myopickou CNV boli priemerné hodnoty Cmax voľného afliberceptu v plazme podobné, s hodnotami v rozsahu od 0,03 do 0,05 mikrogramu/ml a individuálne hodnoty neprekročili 0,14 mikrogramu/ml. Vo všeobecnosti

v priebehu 1 týždňa po podaní injekcie klesali hladiny voľného afliberceptu v krvnej plazme pod hranicu alebo blízko spodnej hranice kvantifikácie; do 4 týždňov po podaní klesli koncentrácie pod detekčný limit u všetkých pacientov.

Eliminácia

Keďže Eylea je liek proteínového charakteru, nevykonali sa žiadne metabolické klinické skúšania.

Voľný aflibercept viaže VEGF za vzniku stabilného, inertného komplexu. Predpokladá sa, že tak ako iné veľké proteíny aj voľný i viazaný aflibercept sa budú rozkladať proteolytickým katabolizmom.

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa s Eyleou nevykonali žiadne špeciálne klinické skúšania.

Farmakokinetická analýza pacientov v klinickom skúšaní VIEW2, v ktorej malo 40 % poškodenú funkciu obličiek (24 % mierne, 15 % stredne ťažko a 1 % ťažko) neodhalila žiadne rozdiely

v súvislosti s plazmatickými koncentráciami liečiva po intravitreálnom podávaní každé 4 alebo 8 týždňov.

Podobné výsledky sa pozorovali u pacientov s CRVO v klinickom skúšaní GALILEO, u pacientov s DME v klinickom skúšaní VIVIDDME a u pacientov s myopickou CNV v klinickom skúšaní MYRROR.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách toxicity pri opakovanom podávaní sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí po intravitreálnom podaní stanovenej klinickej dávky, čo poukazuje na malý význam pre klinické použitie.

Erózie a ulcerácie dýchacieho epitelu v nosových mušliach opíc liečených afliberceptom intravitreálne sa pozorovali pri vyšších systémových expozíciách, ako je maximálna expozícia u ľudí. Systémová expozícia na základe Cmax a AUC voľného afliberceptu bola približne 200- respektíve 700-násobne vyššia (v uvedenom poradí) v porovnaní so zodpovedajúcimi hodnotami pozorovanými u ľudí po intravitreálnej dávke 2 mg. Pri hladine bez pozorovaného nepriaznivého účinku (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) 0,5 mg/oko u opíc bola systémová expozícia 42- respektíve 56-násobne vyššia (v uvedenom poradí) na základe Cmax a AUC.

Na mutagénny alebo karcinogénny potenciál afliberceptu sa nerobili žiadne štúdie.

V štúdiách embryofetálneho vývoja u gravidných králikov s intravenóznym (3 až 60 mg/kg) aj subkutánnym (0,1 až 1 mg/kg) podávaním bol preukázaný účinok afliberceptu na vnútromaternicový vývoj. Materská NOAEL bola pri dávke 3 mg/kg alebo 1 mg/kg, v uvedenom poradí. Vývojová NOAEL nebola zistená. Pri dávke 0,1 mg/kg boli systémové expozície na základe Cmax a kumulatívnej hodnoty AUC voľného afliberceptu približne 17- respektíve 10-násobne vyššie (v uvedenom poradí) v porovnaní so zodpovedajúcimi hodnotami pozorovanými u ľudí po intravitreálnej dávke 2 mg.

Účinky na fertilitu samcov a samíc sa hodnotili ako časť 6-mesačnej štúdie na opiciach

s intravenóznym podávaním afliberceptu v rozsahu dávok od 3 do 30 mg/kg. Pri všetkých hladinách dávok sa pozorovali chýbajúce alebo nepravidelné menštruácie, ktoré súviseli so zmenami hladín samičích pohlavných hormónov a zmeny morfológie a pohyblivosti spermií. Na základe Cmax a AUC voľného afliberceptu pozorovaných pri intravenóznej dávke 3 mg/kg boli systémové expozície približne 4 900-násobne respektíve 1 500-násobne vyššie (v uvedenom poradí) než expozícia pozorovaná u ľudí po intravitreálnej dávke 2 mg. Všetky zmeny boli reverzibilné.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Polysorbát 20

Monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného (na úpravu pH)

Heptahydrát monohydrogénfosforečnanu sodného (na úpravu pH)

Chlorid sodný

Sacharóza

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke ( 2 °C až 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Pred použitím sa môže neotvorená liekovka Eyley uchovávať pri izbovej teplote (25 °C) počas 24 hodín. Po otvorení dodržiavajte aseptické podmienky.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

100 mikrolitrov roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (z elastomérovej gumy) a injekčná ihla 18 G s filtrom . Veľkosť balenia 1.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Injekčná liekovka je len na jednorazové použitie do jedného oka.

Vzhľadom k tomu, že injekčná liekovka obsahuje väčší objem (100 mikrolitrov) ako odporúčaná dávka (50 mikrolitrov), časť objemu v injekčnej liekovke, musí byť odstránený pred podaním.

Injekčný roztok pred podaním vizuálne skontrolujte na prítomnosť cudzorodých častíc a/alebo zmenu zafarbenia alebo fyzikálneho vzhľadu. V prípade takýchto zistení liek zlikvidujte.

Na intravitreálne podanie injekcie sa má použiť injekčná ihla 30 G x ½ palca.

Pokyny na používanie injekčnej liekovky:

1.Odstráňte plastové viečko a vydezinfikujte vonkajšiu časť gumenej zátky injekčnej liekovky.

2.Nasaďte 18 G injekčnú ihlu s 5-mikrónovým filtrom dodanú v škatuľke, na 1-ml sterilnú injekčú striekačku s nadstavcom so závitom („Luer lock“).

3.Vtlačte injekčnú ihlu s filtrom do stredu zátky injekčnej liekovky až kým nie je celá injekčná ihla v injekčnej liekovke a špička ihly sa dotýka dna alebo okraja dna injekčnej liekovky .

4.Použitím aseptického postupu odoberte celý obsah injekčnej liekovky s Eyleou do injekčnej striekačky. Držte injekčnú liekovku vo zvislej polohe, mierne naklonenú, aby sa uľahčilo úplné odobratie obsahu. Uistite sa, že je úkos ihly ponorený do roztoku, aby sa zabránilo nasatiu vzduchu. Pokračujte v naťahovaní lieku s naklonenou liekovkou a ponoreným úkosom filtračnej ihly do tekutiny.

5.Dbajte na to, aby ste pri vyprázdňovaní injekčnej liekovky dostatočne vytiahli piest, aby sa injekčná ihla s filtrom úplne vyprázdnila.

6.Odstráňte injekčnú ihlu s filtrom a zlikvidujte ju správnym spôsobom.

Poznámka: Injekčná ihla s filtrom sa nesmie použiť na intravitreálne podanie injekcie.

7.Použitím aseptického postupu pootočením pevne nasaďte injekčnú ihlu 30 G x ½ palca na nadstavec so závitom („Luer lock“) na injekčnú striekačku.

8.Injekčnú striekačku s ihlou držte smerom nahor, skontrolujte v nej prítomnosť bubliniek. V prípade prítomnosti bubliniek injekčnú striekačku jemne poklepte prstom, kým bublinky nevystúpia na povrch.

9.Na odstránenie všetkých bubliniek a nadbytočného lieku pomaly zatlačte na piest, aby ste zarovnali hrot piestu s ryskou, ktorá označuje na injekčnej striekačke 0, 05 ml.

10.Injekčná liekovka je len na jednorazové použitie.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer AG

51368 Leverkusen

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/12/797/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. november 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis