Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fabrazyme (agalsidase beta) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - A16AB04

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuFabrazyme
Kód ATC klasifikácieA16AB04
Látkaagalsidase beta
VýrobcaGenzyme Europe B.V.

1.NÁZOV LIEKU

Fabrazyme 35 mg, prášok na infúzny koncentrát

Fabrazyme 5 mg, prášok na infúzny koncentrát

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Fabrazyme 35 mg, prášok na infúzny koncentrát

Každá injekčná liekovka lieku Fabrazyme obsahuje nominálnu hodnotu 35 mg betaagalzidázy. Po rekonštitúcii so 7,2 ml vody na injekciu obsahuje každá injekčná liekovka lieku Fabrazyme 5 mg/ml (35 mg/7 ml) betaagalzidázy. Rekonštituovaný roztok sa musí ďalej riediť (pozri časť 6.6).

Fabrazyme 5 mg, prášok na infúzny koncentrát

Každá injekčná liekovka lieku Fabrazyme obsahuje nominálnu hodnotu 5 mg betaagalzidázy. Po rekonštitúcii s 1,1 ml vody na injekciu obsahuje každá injekčná liekovka lieku Fabrazyme 5 mg/ml betaagalzidázy. Rekonštituovaný roztok sa musí ďalej riediť (pozri časť 6.6).

Betaagalzidáza je rekombinantná forma ľudskej α-galaktozidázy A a je vyrábaná rekombinantnou DNA technológiou za použitia cicavčej bunkovej kultúry ovária čínskeho morčaťa (Chinese Hamster

Ovary, CHO). Poradie aminokyselín rekombinantnej formy a tiež poradie nukleotidov, ktorým je zakódované, sú identické s prirodzenou formou α-galaktozidázy A.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny koncentrát.

Biely až sivobiely, lyofilizovaný koláč alebo prášok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Fabrazyme je indikovaný pre dlhodobú enzýmovú substitučnú liečbu u pacientov s potvrdenou diagnózou Fabryho choroby (deficit α-galaktozidázy A).

Fabrazyme je indikovaný u dospelých, detí a dospievajúcich vo veku 8 rokov a viac.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba liekom Fabrazyme sa má uskutočniť pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s Fabryho chorobou, alebo s inými dedičnými metabolickými chorobami.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka lieku Fabrazyme je 1 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná raz za každé dva týždne ako intravenózna infúzia.

V klinických štúdiách sa použili nižšie dávkovacie schémy. Podľa jednej z týchto štúdií vykonanej u dospelých mužov môže, po počiatočnej dávke 1,0 mg/kg každé 2 týždne po dobu 6 mesiacov, u konkrétnych pacientov dávka 0,3 mg/kg každé 2 týždne, udržiavať klírens GL-3 v niektorých typoch buniek. Zatiaľ však nebola stanovená dlhodobá klinická významnosť týchto zistení (pozri časť 5.1).

Počiatočná rýchlosť infúzie nemá byť väčšia ako 0,25 mg/min (15 mg/hod.), aby sa minimalizoval možný výskyt reakcií spojených s infúziou. Potom, čo je spoľahlivo potvrdená znášanlivosť pacienta, môže sa rýchlosť infúzie pri ďalších infúziách postupne zvyšovať.

O infúzii Fabrazymu doma možno uvažovať u pacientov, ktorí infúzie dobre tolerujú. Rozhodnutie ponechať výkon infúzie doma na pacientovi treba vykonať po zhodnotení a odporúčaní ošetrujúceho lekára. Pacienti, ktorí počas infúzie doma zaznamenajú nežiaduce udalosti, musia infúziu okamžite ukončiť a vyhľadať pomoc lekára. Ďalšie infúzie môže byť potrebné vykonať na klinike. Pri infúziách doma dávka a rýchlosť infúzie majú zostať stále a nemajú sa meniť bez dohľadu lekára.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s renálnou insuficienciou nie sú potrebné úpravy dávok.

Porucha funkcie pečene

Štúdie u pacientov s pečeňovou insuficienciou neboli vykonané.

Staršie osoby

Bezpečnosť a účinnosť lieku Fabrazyme u pacientov starších ako 65 rokov nebola stanovená. U týchto pacientov nemôžu byť odporúčané žiadne dávkovacie režimy.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Fabrazymu u detí vo veku od 0 do 7 rokov nebola ešte stanovená.

V súčastnosti dostupné údaje sú popísané v častiach 5.1 a 5.2, ale pre deti vo veku od 5 do 7 rokov nemožno dať žiadne odporúčanie týkajúce sa dávkovania. U detí vo veku od 0 do 4 rokov nie sú

k dispozícii žiadne údaje.

Pre deti vo veku 8 – 16 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Spôsob podania

Pokyny na prípravu a nariedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3Kontraindikácie

Život ohrozujúca precitlivenosť (anafylaktická reakcia) na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Imunogenita

Keďže betaalgidáza (r-hαGAL) je rekombinantný proteín, očakáva sa tvorba IgG protilátok

u pacientov s nízkou aktivitou alebo bez reziduálnej aktivity enzýmu. U väčšiny pacientov sa IgG protilátky proti r-hαGAL vytvoria zvyčajne do 3 mesiacov po prvej infúzii lieku Fabrazyme. Postupom času väčšina séropozitívnych pacientov vykazovala v klinických skúškach klesajúci trend v titroch (na základe ≥ 4-násobného zníženia titru od merania v najvyššom bode až po posledné meranie) (40 % pacientov), toleranciu (nedetekovateľné množstvo protilátok potvrdené 2 následnými rádioimunoprecipitačnými (RIP) analýzami) (14 % pacientov) alebo ustálený stav (plató) (35 % pacientov).

Reakcie spojené s infúziou

U pacientov s protilátkami proti r-hαGAL je zvýšená pravdepodobnosť výskytu reakcií spojených s infúziou (infusion-associated reactions, IARs), ktoré sú definované ako výskyt akejkoľvek nežiaducej udalosti v deň aplikácie infúzie. Títo pacienti musia byť pri opakovanom podaní betaagalzidázy liečení s opatrnosťou (pozri časť 4.8). Je potrebné pravidelné monitorovanie statusu protilátok.

V klinických skúškach, sa u 67 % pacientov vyskytla minimálne jedna reakcia spojená s infúziou (pozri časť 4.8). Frekvencia IARs z časom klesala. Pacienti, u ktorých došlo v priebehu klinických

štúdií k miernym alebo stredne závažným reakciám spojených s infúziou pri liečbe betaagalzidázou, pokračovali v liečbe po znížení rýchlosti infúzie (~0,15 mg/min; 10 mg/hod.) a/alebo po podaní antihistaminík, paracetamolu, ibuprofenu a/alebo kortikosteroidov pred liečbou.

Precitlivenosť

Tak, ako u každého proteínového lieku na intravenózne použitie, je možný vznik reakcií z precitlivenosti alergického typu.

U malého počtu pacientov sa vyskytli reakcie naznačujúce okamžitú hypersenzitivitu (typu I). Ak sa vyskytne závažná alergická reakcia alebo reakcia anafylaktického typu, je potrebné zvážiť okamžité prerušenie podávania lieku Fabrazyme a začať príslušnú liečbu. Je potrebné zachovávať súčasné lekárske štandardy pre akútnu liečbu. V klinickej skúške bol pod dohľadom Fabrazyme opakovane podaný všetkým 6 pacientom pozitívnym na IgE protilátky alebo mali pozitívny kožný test na Fabrazyme. V tejto skúške bola počiatočne znovu podaná nízka dávka lieku a pri nižšej rýchlosti infúzie (1/2 terapeutickej dávky s 1/25 počiatočnou štandardnou odporúčanou rýchlosťou). Ak pacient znáša infúziu, môže byť dávka zvýšená až na terapeutickú dávku 1 mg/kg a rýchlosť infúzie môže byť, podľa znášanlivosti, pomaly so stúpajúcim titrom zvýšená.

Pacienti s pokročilým ochorením obličiek

Účinnosť liečby liekom Fabrazyme na obličky môže byť obmedzená u pacientov s pokročilým ochorením obličiek.

4.5Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie a in vitro štúdie na metabolizmus. Na základe metabolizmu betaagalzidázy nie je pravdepodobné, že by dochádzalo k interakciám medzi betaagalzidázou a liekmi metabolizovanými cez cytochróm P450.

Fabrazyme sa nemá podávať s chlorochínom, amiodarónom, benochínom alebo gentamycínom vzhľadom na teoretické riziko inhibície intracelulárnej aktivity α-galaktozidázy A.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lieku Fabrazyme u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na, embryonálny/fetálny vývoj (pozri časť 5.3).

Fabrazyme má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

Betaagalzidáza sa môže vylučovať do materského mlieka. Pretože neexistujú údaje o účinku betaagalzidázy na novorodencov, ktorým sa dostala do organizmu materským mliekom, odporúča sa skončiť dojčenie pri používaní lieku Fabrazyme.

Fertilita

Nevykonali sa žiadne štúdie, ktoré by hodnotili možný vplyv lieku Fabrazyme na poškodenie fertility.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Fabrazyme môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje v deň podania, lebo sa môže vyskytnúť závrat, ospalosť, vertigo a mdloba (pozri časť 4.8).

4.8Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Keďže betaagalzidáza (r-hαGAL) je rekombinantný proteín, vznik protilátok IgG sa predpokladá u pacientov s nízkou alebo žiadnou reziduálnou enzýmovou aktivitou. U pacientov s protilátkami proti r-hαGAL je vyšší potenciál vzniku reakcií spojených s infúziou. Reakcie naznačujúce okamžitú precitlivenosť (typu I) boli hlásené u nízkeho počtu pacientov (pozri časť 4.4).

K veľmi častým nežiaducim reakciám patria triaška, pyrexia, pocit chladu, nauzea, vracanie, bolesť hlavy a parestézia. Šesťdesiatsedem percent (67 %) pacientov zaznamenalo najmenej jednu reakciu spojenú s infúziou. Anafylaktoidné reakcie boli hlásené po uvedení lieku na trh.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce účinky, ktoré majú súvislosť s užívaním lieku Fabrazyme v dávkach 1 mg/kg, boli hlásené z klinických skúšok celkom u 168 pacientov (154 mužov a 14 žien) liečených liekom Fabrazyme podávaným v dávke 1 mg/kg každé 2 týždne minimálne jednou infúziou až po dobu maximálne 5 rokov sú uvedené podľa jednotlivých orgánových tried a frekvencie (veľmi časté ≥1/10, časté ≥1/100 až <1/10 a menej časté ≥1/1000 až <1/100) v nasledujúcej tabuľke. Výskyt nežiaducej reakcie je

u jednotlivých pacientov definovaný ako menej častý na základe relatívne malého počtu liečených pacientov. V nižšie uvedenej tabuľke sú v kategórii frekvencie „neznáme“ (z dostupných údajov) uvedené aj nežiaduce reakcie hlásené len počas obdobia po uvedení na trh. Nežiaduce reakcie boli z hľadiska svojej závažnosti väčšinou mierne až stredne ťažké.

Incidencia nežiaducich reakcií liečby liekom Fabrazyme

Trieda orgánových

Veľmi

Časté

Menej časté

Neznáme

systémov podľa

časté

 

 

 

databázy MedDRA

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

 

nazofaryngitída

rinitída

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

Anafylaktická

imunitného systému

 

 

 

reakcia

Poruchy nervového

bolesť

závraty, somnolencia,

hyperestézia, tremor

 

systému

hlavy,

hypoestézia, pocit

 

 

 

parestéza

pálenia, letargia,

 

 

 

 

synkopa,

 

 

Poruchy oka

---

zvýšené slzenie

svrbenie očí, očná

 

 

 

 

hyperémia

 

 

 

 

 

 

Poruchy ucha a

---

hučanie v ušiach,

opuch ucha, bolesť

 

labyrintu

 

vertigo

ucha

 

 

 

 

 

 

Poruchy srdca a

---

tachykardia,

sínusová

 

srdcovej

 

palpitácia,

bradykardia

 

činnosti

 

bradykardia

 

 

Poruchy ciev

---

sčervenanie,

periférne

---

 

 

hypertenzia, bledosť,

pociťovanie chladu

 

 

 

hypotenzia, návaly

 

 

 

 

horúčavy

 

 

Poruchy dýchacej

---

dyspnoe, prekrvenie

bronchospazmus,

hypoxia

sústavy, hrudníka a

 

nosovej sliznice,

faryngolaryngeálna

 

mediastína

 

stiahnutie hrdla,

bolesť, rinorea,

 

 

 

kašeľ, sipot, zhoršené

tachypnoe,

 

 

 

dyspnoe

prekrvenie horných

 

 

 

 

dýchacích ciest

 

Poruchy

nauzea,

bolesť brucha, bolesť

dyspepsia, dysfágia

---

gastrointestinálneho

vracanie

v hornej časti brucha,

 

 

traktu

 

abdominálny

 

 

 

 

diskomfort,

 

 

 

 

žalúdočný

 

 

 

 

diskomfort, orálna

 

 

 

 

hypoestézia, hnačka

 

 

Poruchy kože

---

pruritus, urtikária,

livedo reticularis,

leukocytoklastická

a podkožného

 

vyrážka, erytém,

erytematózna

vaskulitída

tkaniva

 

systémový pruritus,

vyrážka, svrbiaca

 

 

 

angioneurotický

vyrážka, škvrny na

 

 

 

edém, makulárno-

pokožke, kožný

 

 

 

papulózna vyrážka,

diskomfort

 

 

 

opuch tváre

 

 

Poruchy kostrovej

---

bolesť v končatinách,

muskuloskeletárna

---

a svalovej sústavy

 

myalgia, artralgia,

bolesť

 

a spojivového

 

bolesť chrbta, svalové

 

 

tkaniva

 

kŕče, napnutie svalov,

 

 

 

 

muskuloskeletárna

 

 

 

 

stuhnutosť

 

 

Celkové poruchy

triaška,

únava,

pocit horúčavy a

---

a reakcie v mieste

pyrexia,

diskomfort

chladu, ochorenie

 

podania

pocit

na hrudníku,

podobné chrípke,

 

 

chladu

pocit horúčavy,

bolesť v mieste

 

 

 

periférny

infúzie, reakcia v

 

 

 

edém,

mieste infúzie,

 

 

 

bolesť, asténia,

trombóza v mieste

 

 

 

bolesť na

infúzie, nevoľnosť,

 

 

 

hrudníku,

edém

 

 

 

opuch

 

 

 

 

tváre,

 

 

 

 

hypertermia

 

 

 

 

 

 

 

 

Laboratórne a

 

 

 

 

pokles nasýtenia

funkčné

 

 

 

 

kyslíkom

vyšetrenia

 

 

 

 

 

Pre účely tejto tabuľky sa ≥1 % definuje ako reakcie vyskytujúce sa u 2 a viac pacientov. Terminológia nežiaducich reakcií je vytvorená na základe Medical Dictionary for Regulatory

Activities (MedDRA).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie spojené s infúziou

Reakcie spojené s infúziou pozostávajú najčastejšie z horúčky a triašky. Ďalšie príznaky tvorili mierna alebo stredne ťažká dyspnoe, hypoxia (pokles nasýtenia kyslíkom), pocit tlaku v hrdle, mierna bolesť na hrudníku, sčervenanie, pruritus, urtikária, edém tváre, angioneurotický edém, nádcha, bronchospazmus, tachypnoe, dýchavica, hypertenzia, hypotenzia, tachykardia, palpitácie, bolesti brucha, nauzea, vracanie, bolesti súvisiace s infúziou vrátane bolestí končatín, myalgia a bolesti hlavy.

Reakcie spojené s infúziou boli zvládnuté znížením rýchlosti infúzie spolu s podaním nesteroidných antiflogistík, antihistaminík a/alebo kortikosteroidov. U 67 % pacientov sa vyskytla minimálne jedna reakcia spojená s infúziou. Frekvencia týchto reakcií s časom klesala. Väčšina týchto reakcií sa dá prisudzovať tvorbe protilátok IgG a aktivácii komplementu. U obmedzeného počtu pacientov boli nájdené IgE protilátky (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Na základe obmedzených informácií z klinických skúšaní sa predpokladá, že bezpečnostný profil liečby liekom Fabrazyme u pediatrických pacientov vo veku od 5 do 7 rokov, liečených dávkou buď 0,5 mg/kg každé 2 týždne alebo 1,0 mg/kg každé 4 týždne je podobný profilu pacientov (nad 7 rokov) liečených dávkou 1,0 mg/kg každé 2 týždne.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

V klinických štúdiách sa použili dávky až do 3 mg/kg telesnej hmotnosti.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, enzýmy. ATC kód: A16AB04 .

Fabryho choroba

Fabryho choroba je dedičné heterogénne a multisystémové progresívne ochorenie, postihujúca mužov aj ženy. Je charakterizovaná deficitom α-galakozidázy. Znížená alebo chýbajúca aktivita α- galaktozidázy má za následok hromadenie globotriaosylceramidu (GL-3) v lyzozómoch

viacerých typoch buniek, vrátane buniek endotelu a parenchýmu, čo môže v konečnom štádiu viesť

k život ohrozujúcim klinickým stavom v dôsledku obličkových, srdcových alebo cerebrovaskulárnych komplikácií.

Mechanizmus pôsobenia

Odôvodnenie pre enzýmovú substitučnú liečbu spočíva v obnovení úrovne enzymatickej aktivity, dostatočnej na hydrolýzu akumulovaného substrátu, čím sa predchádza, stabilizuje, alebo odvracia progresívne zhoršovanie funkcií týchto orgánov skôr, ako sa objavia ireverzibilné poškodenia.

Po intravenóznej infúzii sa betaagalzidáza rýchlo odstraňuje z obehu a je vychytávaná cievnym endotelom a bunkami parenchýmu do lyzozómov, pravdepodobne pomocou manózo-6-fosfátu, manózy a receptormi pre asialoglykoproteín.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť Fabrazyme bola stanovená v dvoch štúdiach s deťmi, v jednej štúdii zameranej na určenie dávky, v dvoch dvojito slepých, placebom kontrolovaných štúdiách a jednej otvorenej rozširujúcej štúdie u pacientov mužského aj ženského pohlavia. V štúdii na určenie dávky boli vyhodnocované účinky dávok 0,3; 1,0 a 3,0 mg/kg podávané raz každé dva týždne a dávky 1,0 a 3,0 mg/kg podávané raz každé dva dni. Pri všetkých dávkach bolo v obličkách, srdci, pokožke a plazme pozorované zníženie GL-3. Odstraňovanie plazmového GL-3 bolo uskutočnené v závislosti na dávke; pri dávke 0,3 mg/kg bolo odstraňovanie menej konzistentné. Okrem toho záviseli od dávky aj reakcie spojené s infúziou.

V prvej placebom kontrolovanej klinickej štúdii bol Fabrazyme účinný pri odstraňovaní GL-3

z vaskulárneho endotelu obličiek po liečbe trvajúcej 20 týždňov. Tento klírens sa dosiahol u 69 % (20/29) pacientov liečených liekom Fabrazyme, avšak nebol pozorovaný v placebo skupine (p<0,001). Tento nález bol podporený štatisticky signifikantným kombinovaným poklesom inklúzií GL-3

v obličkách, srdci a koži a v jednotlivých orgánoch u pacientov liečených betaagalzidázou v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (p<0,001). Trvalý klírens GL-3 z cievneho endotelu obličiek po liečbe betaagalzidázou bol do väčších detailov preukázaný v otvorenej rozširujúcej štúdii. Toto bolo preukázané u 47 zo 49 pacientov (96 %) s dostupnými údajmi v 6. mesiaci a u 8 z 8 pacientov (100 %) s dostupnými údajmi na konci štúdie (celkovo až 5 rokov liečby). Klírens GL-3 bol taktiež preukázaný v niektorých ďalších typoch buniek obličiek. Plazmatické hladiny GL-3 sa počas liečby rýchle normalizovali a zostali normálne počas 5 rokov.

Funkcia obličiek, meraná glomerulárnou filtráciou a hladinou kreatinínu v sére ako aj proteinúriou zostala stabilná u väčšiny pacientov. Avšak, účinok liečby liekom Fabrazyme na funkciu obličiek bol obmedzený u niektorých pacientov s pokročilým ochorením obličiek.

Aj keď nebola prevedená žiadna špecifická štúdia na určenie účinkov na neurologické príznaky a symptómy, výsledky taktiež naznačujú, že sa u pacientov môže dosiahnuť zmenšenie bolesti

a zvýšenie kvality života po substitučnej liečbe náhradou enzýmu.

V ďalšej dvojito slepej, placebom kontrolovanej štúdii vykonanej s 82 pacientmi sa hodnotilo, či Fabrazyme znižuje výskyt obličkových, srdcových alebo cerebrovaskulárnych ochorení a úmrtí

z týchto príčin. U pacientov liečených Fabrazyme bol počet klinických zásahov významne nižší ako

u pacientov užívajúcich placebo (zníženie rizika = 53 % cieľová populácia (p=0,0577), zníženie rizika

= 61 % protokolárna populácia (p=0,0341). Tieto výsledky boli rovnaké medzi jednotlivými skupinami obličkových, srdcových alebo cerebrovaskulárnych ochorení.

Výsledky týchto štúdií potvrdzujú, že Fabrazyme 1 mg/kg, podávaný každý druhý týždeň, je prospešný u hlavných klinických príznakoch u pacientov s Fabryho chorobou v skorých a pokročilých

štádiách. Pretože toto ochorenie je pomaly progresívne, skorá detekcia a liečba môžu mať rozhodujúcu úlohu pre dosiahnutie najlepších klinických výsledkov.

Do ďalšej štúdie bolo zahrnutých 21 pacientov mužského pohlavia za účelom sledovania klírensu GL- 3 v obličkách a pokožke v alternatívnej dávkovacej schéme. Po podávaní dávky 1 mg/kg každý druhý týždeň po dobu 24 týždňov udržiavala u väčšiny pacientov dávkovacia schéma 0,3 mg/kg každé dva týždne po dobu 18 mesiacov v kapilárnom endotele obličky, iných typoch bunky obličky a pokožky (povrchový kapilárny endotel pokožky) klírens bunkového GL-3. Pri nižšej dávke však môžu

u niektorých pacientov protilátky IgG zohrávať určitú rolu s ohľadom na klírens GL-3. Obmedzenia návrhu tejto štúdie (malý počet pacientov) neumožňujú prijať definitívne závery týkajúce sa udržiavania dávkovacej schémy, ale tieto zistenia naznačujú, že po počiatočnej dávke 1,0 mg/kg každé dva týždne by mohla byť dávka 0,3 mg/kg každé dva týždne u niektorých pacientov postačujúca na udržanie klírensu GL-3.

V podmienkach uvedenia lieku na trh boli získané skúsenosti od pacientov, ktorí začali s liečbou na dávke 1 mg/kg každé 2 týždne a potom dostávali dlhšiu dobu zníženú dávku. U niektorých týchto pacientov bolo spontánne hlásené zvýšenie nasledujúcich príznakov: bolesť, parestézia a hnačka, ako aj srdcové prejavy, prejavy centrálneho nervového systému a močového systému. Tieto hlásené príznaky boli podobné ako prirodzený priebeh Fabryho choroby.

Pediatrická populácia

V jednej otvorenej rozširujúcej pediatrickej štúdii, bolo šestnásť pacientov s Fabryho chorobou (8 – 16 rokov, 14 chlapcov a 2 dievčatá) liečených po dobu jedného roka dávkou 1,0 mg/kg každé 2 týždne. Klírens GL-3 v povrchovom cievnom endotele bol preukázaný u všetkých pacientov, u ktorých bola pozorovaná akumulácia GL-3 pri základnom meraní. U 2 dievčat bola pozorovaná nízka alebo žiadna akumulácia GL-3 v povrchovom cievnom endotele pri základnom meraní. Z tohto dôvodu je možné tento záver vzťahovať len na pacientov mužského pohlavia.

V ďalšej 5 ročnej otvorenej pediatrickej štúdii bolo randomizovaných 31 pacientov mužského pohlavia vo veku od 5 do 18 rokov pred objavením sa klinických príznakov týkajúcich sa hlavných orgánov a liečených s dvomi nižšími dávkovacími režimami betaagalzidázy, 0,5 mg/kg každé 2 týždne alebo 1,0 mg/kg každé 4 týždne. Výsledky boli medzi oboma liečenými skupinami podobné. Skóre GL-3 povrchového kapilárneho endotelu pokožky bolo zredukované alebo udržiavané na nule vo všetkých časových bodoch od vstupného vyšetrenia po ukončenie liečby u 19/27 pacientov, ktorí dokončili štúdiu bez zvýšenia dávky. Z podskupiny 6 pacientov boli získané obidve základné merania a 5-ročné biopsie obličiek: u všetkých bolo skóre GL-3 povrchového kapilárneho endotelu zredukované na nulu ale boli pozorované vysoko variabilné účinky u GL-3 podocytu, so znížením u 3 pacientov. Desať (10) pacientov splnilo protokolom dané kritériá zvýšenia dávky, dvaja (2) mali zvýšenú dávku oproti odporúčanej dávke 1,0 mg/kg každé 2 týždne.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní betaagalzidázy dospelým pacientom v dávkach 0,3 mg; 1 mg a 3 mg/kg telesnej hmotnosti sa zvýšili hodnoty plochy pod krivkou (AUC) viac ako proporcionálne podanej dávke, vzhľadom na pokles klírensu, čo ukazuje na saturovaný klírens. Polčas vylučovania bol závislý na dávke a pohyboval sa medzi 45 – 100 minútami.

Po intravenóznom podaní betaagalzidázy dospelým pacientom v infúzii po dobu asi 300 minút

a v dávke 1 mg/kg telesnej hmotnosti každé dva týždne, sa pohybovali priemerné Cmax plazmatických koncentrácií od 2000 – 3500 ng/ml a AUCinf medzi 370 – 780 μg.min/ml. Vss kolísal medzi 8,3 – 40,8 l, plazmatický klírens medzi 119 – 345 ml/min a priemerný polčas vylučovania medzi 80 – 120 minútami.

Betaagalzidáza je bielkovina a očakáva sa, že k jej metabolickej degradácii dochádza peptidovou hydrolýzou. Teda sa neočakáva, že zhoršená funkcia pečene ovplyvní klinicky významne farmakokinetiku betaagalzidázy. Vylučovanie betaagalzidázy obličkami je zrejme iba menej významnou časťou jej odstraňovania.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické parametre lieku Fabrazyme boli taktiež vyhodnotené v dvoch pediatrických

štúdiách. V jednej z týchto dvoch štúdií, 15 pediatrických pacientov s dostupnými farmakokinetickými údajmi, vo veku od 8,5 až do 16 rokov, s hmotnosťou 27,1 až 64,9 kg bolo liečených dávkou

1,0 mg/kg každé 2 týždne. Hmotnosť nemala vplyv na klírens betaagalzidázy v tejto populácii pacientov. Základná hladina CL bola 77 ml/min s Vss 2,6 l; polčas bol 55 min. Po IgG sérokonverzii, klesol CL na 35 ml/min, Vss vzrástol na 5,4 l a polčas stúpol na 240 min. Sieťový efekt týchto zmien po sérokonverzii bol 2- až 3-násobný nárast expozície na základe AUC aCmax. Po sérokonverzii sa pri zvýšených dávkach nepozorovali u pacientov žiadne nečakané okolnosti týkajúce sa bezpečnosti.

V inej štúdii s 30 pediatrickými pacientmi s dostupnými farmakokinetickými údajmi vo veku od 5 do

18 rokov, liečenými dvomi nižšími dávkovacími režimami od 0,5 mg/kg každé 2 týždne a 1,0 mg/kg každé 4 týždne bol priemerný CL 4,6 a 2,3 ml/min/kg, v uvedenom poradí, priemerný Vss bol 0,27

a 0,22 l/kg, v uvedenom poradí a priemerný polčas eliminácie bol 88 a 107 minút, v uvedenom poradí. Po sérokonverzii IgG sa nepozorovala žiadna zjavná zmena v CL (+ 24 % a + 6 %, v uvedenom

poradí), kým Vss bol 1,8 a 2,2-násobne vyšší s výsledným efektom malého poklesu Cmax (až do – 34 % a 11 %, v uvedenom poradí) a žiadna zmena v AUC (- 19 % a 6 % v uvedenom poradí).

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje neodhalili špeciálne riziko u človeka, ako vyplýva zo štúdií sledujúcich farmakológiu bezpečnosti, jednorazovú toxicitu, toxicitu po opakovaných dávkach a toxicitu na vývoj embrya/plodu. Štúdie o iných fázach vývoja neboli vykonané. Genotoxický a karcinogénny potenciál sa nepredpokladá.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Manitol

Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného

Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného

6.2Inkompatibility

Pretože nie sú k dispozícii štúdie o kompatibilite, tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi v tej istej infúzii.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky.

Rekonštituované a zriedené roztoky

Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Pokiaľ sa nepoužije ihneď, za jeho použitie a podmienky pred použitím zodpovedá používateľ. Rekonštituovaný roztok nemôže byť uchovávaný

a ihneď sa má nariediť. Nariedený roztok môže byť uchovávaný najviac 24 hodín pri teplote

2 °C – 8 °C.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Fabrazyme 35 mg, prášok na infúzny koncentrát

Fabrazyme 35 mg sa dodáva v 20 ml liekovkách z číreho skla typu I. Uzáver sa skladá zo zátky zo silikonizovaného butylu a z hliníkového uzáveru s plastickým odtrhávacím viečkom.

Veľkosti balenia: 1, 5 a 10 liekoviek v kartónovom obale.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Fabrazyme 5 mg, prášok na infúzny koncentrát

Fabrazyme 5 mg sa dodáva v 5 ml liekovkách z číreho skla typu I. Uzáver sa skladá zo zátky zo silikonizovaného butylu a z hliníkového uzáveru s plastickým odtrhávacím viečkom.

Veľkosti balenia: 1, 5 a 10 liekoviek v kartónovom obale.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Prášok na infúzny koncentrát sa musí rekonštituovať s vodou na injekciu, rozriediť s intravenóznym 0,9 % roztokom chloridu sodného a potom podať v intravenóznej infúzii. Použite aseptickú techniku.

Počet injekčných liekoviek na rekonštitúciu sa určí podľa telesnej hmotnosti pacienta a príslušné množstvo liekoviek sa vyberie z chladničky, aby dosiahli izbovú teplotu (počas približne 30 minút). Každá liekovka lieku Fabrazyme je určená iba na jednorazové použitie.

Rekonštitúcia

Fabrazyme 35 mg, prášok na infúzny koncentrát

Každú injekčnú liekovku Fabrazyme 35 mg rekonštituujte so 7,2 ml vody na injekciu; vystríhajte sa silného dopadu vody na injekciu na prášok a zabráňte peneniu roztoku. Dosiahnete toho pomalým pridávaním (po kvapkách) vody po stenách injekčnej liekovky, nie priamo na lyofilizovaný prášok. Každú injekčnú liekovku premiešajte miernym rotačným pohybom a nakláňaním zo strany na stranu. Injekčnú liekovku neprevracajte, ani s ňou netrepte.

Fabrazyme 5 mg, prášok na infúzny koncentrát

Každú injekčnú liekovku Fabrazyme 5 mg rekonštituujte s 1,1 ml vody na injekciu; vystríhajte sa silného dopadu vody na injekciu na prášok a zabráňte peneniu roztoku. Dosiahnete toho pomalým pridávaním (po kvapkách) vody po stenách injekčnej liekovky, nie priamo na lyofilizovaný prášok. Každú injekčnú liekovku premiešajte miernym rotačným pohybom a nakláňaním zo strany na stranu. Injekčnú liekovku neprevracajte, ani s ňou netrepte.

Rekonštituovaný roztok obsahuje 5 mg betaagalzidázy v jednom mililitri a vyzerá ako číry bezfarebný roztok. Rekonštituovaný roztok má pH približne 7,0. Pred ďalším riedením vizuálne skontrolujte rekonštituovaný roztok v každej injekčnej liekovke na prítomnosť častíc látky a zmenu farby. Nepoužívajte roztok, ktorý obsahuje častice alebo ktorý má zmenenú farbu.

Po rekonštitúcii sa odporúča ihneď rozpustiť obsah injekčnej liekovky, aby sa minimalizoval na čase závislý vznik bielkovinových častíc.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

Riedenie

Fabrazyme 35 mg, prášok na infúzny koncentrát

Pred pridaním rekonštituovaného roztoku lieku Fabrazyme požadovaného pre dávku pacienta sa odporúča z infúzneho vaku odobrať odpovedajúci objem 0,9 % roztoku chloridu sodného pre intravenózne roztoky.

Z infúzneho vaku odstráňte nadbytočný vzduch, aby sa minimalizovala plocha rozhrania vzduch/kvapalina.

Pomaly odoberajte 7,0 ml (odpovedá 35 mg) rekonštituovaného roztoku z každej injekčnej liekovky, až kým dosiahnete objem potrebný pre dávku pacienta. Nepoužívajte filtračné ihly a zabráňte speneniu roztoku.

Potom pomaly vstrekujte rekonštituovaný roztok priamo do intravenózneho roztoku 0,9 % chloridu sodného (nie do zostávajúceho vzduchového priestoru) na končený objem 500 ml. Jemne opatrným prevracaním alebo miernym stláčaním premiešajte infúzny roztok. Infúznym vakom netrepte, ani

s ním príliš rýchlo nepohybujte.

Fabrazyme 5 mg, prášok na infúzny koncentrát

Pred pridaním rekonštituovaného roztoku lieku Fabrazyme požadovaného pre dávku pacienta sa odporúča z infúzneho vaku odobrať odpovedajúci objem 0,9 % roztoku chloridu sodného pre intravenózne roztoky.

Z infúzneho vaku odstráňte nadbytočný vzduch, aby sa minimalizovala plocha rozhrania vzduch/kvapalina.

Pomaly odoberajte 1,0 ml (odpovedá 5 mg) rekonštituovaného roztoku z každej injekčnej liekovky, až kým dosiahnete objem potrebný pre dávku pacienta. Nepoužívajte filtračné ihly a zabráňte speneniu roztoku.

Potom pomaly vstrekujte rekonštituovaný roztok priamo do intravenózneho roztoku 0,9 % chloridu sodného (nie do zostávajúceho vzduchového priestoru) na končený objem 500 ml. Jemne opatrným prevracaním alebo miernym stláčaním premiešajte infúzny roztok. Infúznym vakom netrepte, ani

s ním príliš rýchlo nepohybujte.

Podávanie

Odporúča sa podávať nariedený roztok cez prietokový 0,2 µm filter s nízkou väzbou bielkovín, ktorý odstráni prípadné bielkovinové častice, avšak nezníži aktivitu betaagalzidázy. Počiatočná rýchlosť infúzie nemá byť vyššia ako 0,25 mg/min. (15 mg/hod.), aby sa minimalizoval potenciálny výskyt reakcií spojených s infúziou. Potom, čo spoľahlivo zistíme znášanlivosť pacienta, môžeme postupne zvyšovať rýchlosť ďalších infúzií.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Genzyme B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Holandsko.

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/01/188/001 Fabrazyme 35 mg, 1 liekovka prášku na infúzny koncentrát EU/1/01/188/002 Fabrazyme 35 mg, 5 liekoviek prášku na infúzny koncentrát EU/1/01/188/003 Fabrazyme 35 mg, 10 liekoviek prášku na infúzny koncentrát EU/1/01/188/004 Fabrazyme 5 mg, 1 liekovka prášku na infúzny koncentrát EU/1/01/188/005 Fabrazyme 5 mg, 5 liekoviek prášku na infúzny koncentrát

EU/1/01/188/006 Fabrazyme 5 mg, 10 liekoviek prášku na infúzny koncentrát

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 03. august 2001

Dátum posledného predĺženia registrácie: 03. august 2006

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis