Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fareston (toremifene) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L02BA02

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuFareston
Kód ATC klasifikácieL02BA02
Látkatoremifene
VýrobcaOrion Corporation

1.NÁZOV LIEKU

Fareston 60 mg tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 60 mg toremifenu (vo forme citrátu).

Pomocná látka so známym účinkom Jedna tableta obsahuje 28,5 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biele okrúhle ploché tablety so skoseným okrajom s označením TO 60 na jednej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Prvá línia hormonálnej liečby hormonálne závislého metastázujúceho karcinómu prsníka

u postmenopauzálnych pacientok. Fareston sa neodporúča pacientkam s tumormi, ktoré majú negatívne estrogénové receptory.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 60 mg denne.

Znížená funkcia obličiek

U pacientok s renálnou insuficienciou nie je potrebné upravovať dávku.

Znížená funkcia pečene

Toremifen sa má používať s opatrnosťou u pacientok s poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie Farestonu sa netýka pediatrickej populácie.

Spôsob podávania

Toremifen sa užíva perorálne. Toremifen sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3Kontraindikácie

-Dlhodobé používanie toremifenu je kontraindikované pri preexistujúcej endometriálnej hyperplázii a vážnom zlyhaní pečene.

-Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

-Ako v predklinickom hodnotení, tak v klinických štúdiách sa po expozícii toremifenu pozorovali elektrofyziologické zmeny prejavujúce sa ako predĺženie intervalu QT. Z dôvodu bezpečnosti lieku je preto toremifen kontraindikovaný u pacientov s:

-vrodeným alebo preukázaným predĺžením intervalu QT

-elektrolytovou nerovnováhou, obzvlášť s nekorigovanou hypokaliémiou

-klinicky relevantnou bradykardiou

-klinicky relevantným zlyhaním srdca so zníženou ejekčnou frakciou ľavej komory

-symptomatickou arytmiou v anamnéze.

Toremifen sa nemá užívať súbežne s ďalšími liekmi predlžujúcimi interval QT (pozri tiež časť 4.5).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pred začatím liečby sa musí urobiť gynekologické vyšetrenie so zameraním na vyhľadávanie preexistujúcej endometriálnej abnormality. Neskôr sa má vyšetrenie opakovať aspoň raz za rok. Pacientky s dodatočným rizikom endometriálnej rakoviny, napr. pacientky s hypertenziou alebo diabetom, ktoré majú vysoký BMI (> 30) alebo hormonálnu substitučnú terapiu v anamnéze, majú byť starostlivo sledované (pozri tiež časť 4.8).

Bola hlásená anémia, leukopénia a trombocytopénia. Počas užívania Farestonu sa má monitorovať počet červených krviniek, leukocytov alebo krvných doštičiek.

Pri toremifene sa hlásili prípady poškodenia pečene vrátane zvýšenia pečeňových enzýmov (> 10- násobok horného limitu normy), hepatitída a žltačka. Väčšina z nich sa vyskytla počas prvých mesiacov liečby. Typ poškodenia pečene bol prevažne hepatocelulárny.

Pacientky so závažnou tromboembóliou v anamnéze vo všeobecnosti nemajú byť liečené toremifenom (pozri tiež časť 4.8).

Fareston u niektorých pacientov v závislosti od dávky predĺžil interval QTc na EKG. Nasledujúca informácia o predĺžení intervalu QT je veľmi dôležitá (kontraindikácie pozri časť 4.3).

Klinická štúdia zameraná na sledovanie intervalu QT s 5 paralelnými skupinami (placebo, moxifloxacín 400 mg, toremifen 20 mg, 80 mg a 300 mg) sa uskutočnila u 250 pacientov mužského pohlavia s cieľom definovať účinky toremifenu na dĺžku intervalu QTc. Výsledky tejto štúdie preukázali jasný pozitívny účinok toremifenu v skupine užívajúcej 80 mg s priemerným predĺžením 21

– 26 ms. U skupiny užívajúcej 20 mg bol tento účinok tiež značný podľa smerníc ICH, s horným intervalom spoľahlivosti 10 – 12 ms. Tieto výsledky jasne naznačujú dôležitý účinok v závislosti od dávky. Pretože ženy v porovnaní s mužmi majú sklon k dlhšej základnej hodnote intervalu QTc, môžu byť viac citlivé na lieky predlžujúce interval QTc. Starší pacienti môžu byť na lieky spájané

s predĺžením intervalu QT tiež viac citliví.

Fareston sa má používať s opatrnosťou u pacientov s trvalým sklonom k arytmiám (obzvlášť u starších pacientov), ako akútna ischémia myokardu alebo predĺženie intervalu QT, pretože tieto faktory môžu zvýšiť riziko ventrikulárnych arytmií (vrátane Torsade de pointes) a zastavenia srdca (pozri tiež časť 4.3).

Ak sa príznaky alebo symptómy, ktoré môžu súvisieť so srdcovou arytmiou, objavia počas liečby Farestonom, liečba sa má ukončiť a má sa urobiť EKG.

Ak interval QTc je > 500 ms, Fareston sa nemá používať.

Pacientky s nekompenzovanou kardiálnou insuficienciou alebo závažnou angínou pektoris musia byť starostlivo sledované.

Na začiatku liečby toremifenom sa môže u pacientok s kostnými metastázami vyskytnúť hyperkalciémia, a preto tieto majú byť starostlivo sledované.

Nie sú dostupné systematické údaje od pacientok s nevyrovnaným diabetom, od pacientok so závažne zmenenou výkonnosťou alebo od pacientok so zlyhaním srdca.

Fareston tablety obsahujú laktózu (28,5 mg/tableta). Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami, ako sú galaktózová intolerancia, lapónska deficiencia laktázy alebo glukózovo- galaktózová malabsorpcia, nemajú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Aditívny účinok Farestonu na predĺženie intervalu QT a nasledujúcich liečiv a liekov, ktoré môžu interval QTc predĺžiť, nemôže byť vylúčený. To môže viesť k zvýšeniu rizika ventrikulárnych arytmií vrátane Torsade de pointes. Preto je súbežné užívanie Farestonu s ktorýmkoľvek z nasledujúcich liekov kontraindikované (pozri tiež časť 4.3):

-antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid) alebo

-antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid),

-neuroleptiká (napr. fenotiazíny, pimozid, sertindol, haloperidol, sultoprid),

-niektoré antimikrobiálne lieky (moxifloxacín, erytromycín i.v., pentamidín, antimalariká, obzvlášť halofantrín),

-niektoré antihistaminiká (terfenadín, astemizol, mizolastín),

-iné (cisaprid, vinkamín i.v., bepridil, difemanil).

Lieky, ktoré znižujú exkréciu renálneho kalcia, napr. tiazidové diuretiká, môžu zvyšovať riziko hyperkalciémie.

Induktory enzýmov, ako sú fenobarbital, fenytoín a karbamazepín, môžu zvyšovať rýchlosť metabolizmu toremifenu a tým znižovať rovnovážny stav koncentrácie v sére. V takých prípadoch môže byť nevyhnutné zdvojnásobenie dennej dávky.

Sú známe interakcie medzi antiestrogénmi a antikoagulanciami warfarínového typu, ktoré vedú

k závažnému predĺženiu doby krvácania. Preto sa má súčasnému použitiu toremifenu s týmito liekmi vyhnúť.

Teoreticky je metabolizmus toremifenu inhibovaný liekmi, ktoré sú známe inhibíciou enzýmového systému CYP3A, ktorý je predovšetkým zodpovedný za priebeh jeho základných metabolických ciest. Príkladmi takýchto liečiv sú imidazolové antimykotiká (ketokonazol); iné antimykotické látky (itrakonazol, vorikonazol, posakonazol); inhibítory proteázy (ritonavir, nelfinavir), makrolidy (klaritromycín, erytromycín, telitromycín).. Súčasné použitie týchto liekov s toremifenom sa má starostlivo zvážiť.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Graviditia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Farestonu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Fareston sa nemá používať počas gravidity.

Dojčenie

U potkanov sa počas dojčenia pozorovalo zníženie prírastku na hmotnosti u potomstva.

Fareston sa nemá používať počas laktácie.

Fertilita

Toremifen sa odporúča na použitie pre pacientky, ktoré prekonali menopauzu.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Toremifen nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce reakcie sú sčervenanie, potenie, uterinné krvácanie, leukorea, únava, nauzea, vyrážka, svrbenie, závrat a depresia. Reakcie sú obvykle mierne a väčšinou súvisia s hormonálnymi účinkami toremifenu.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencií nasledovne: Veľmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Zriedkavé (≥ 1/10 00 až < 1/1 000)

Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Trieda

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi

Neznáme

orgánových

 

 

 

 

zriedkavé

 

systémov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Benígne

 

 

 

 

endometriál-

 

a malígne

 

 

 

 

ny karcinóm

 

nádory, vrátane

 

 

 

 

 

 

nešpecifikova-

 

 

 

 

 

 

ných

 

 

 

 

 

 

novotvarov

 

 

 

 

 

 

(cysty a polypy)

 

 

 

 

 

 

Poruchy krvi

 

 

 

 

 

trombocytopé-

a lymfatického

 

 

 

 

 

nia, anémia

systému

 

 

 

 

 

a leukopénia

Poruchy

 

 

strata chuti do

 

 

 

metabolizmu a

 

 

jedla

 

 

 

výživy

 

 

 

 

 

 

Psychické

 

depresia

nespavosť

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

závrat

bolesť hlavy

 

 

 

nervového

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

 

 

prechodný

 

 

 

 

 

 

zákal rohovky

 

Poruchy ucha a

 

 

 

závrat

 

 

labyrintu

 

 

 

 

 

 

Poruchy ciev

sčervenanie

 

tromboembo-

 

 

 

 

 

 

lické príhody

 

 

 

Poruchy

 

 

dyspnoe

 

 

 

dýchacej

 

 

 

 

 

 

sústavy,

 

 

 

 

 

 

hrudníka a

 

 

 

 

 

 

mediastína

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

nauzea,

zápcha

 

 

 

gastrointesti-

 

vracanie

 

 

 

 

nálneho traktu

 

 

 

 

 

 

Poruchy pečene

 

 

 

zvýšenie

žltačka

hepatitída

a žlčových ciest

 

 

 

transamináz

 

 

Poruchy kože

potenie

vyrážka,

 

 

alopécia

 

a podkožného

 

svrbenie

 

 

 

 

tkaniva

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

maternicové

endometriálna

endometriál-

endometriál-

 

reprodukčného

 

krvácanie,

hypertrofia

ne polypy

na hyperplázia

 

systému a

 

leukorea

 

 

 

 

prsníkov

 

 

 

 

 

 

Celkové

 

únava, edém

zvýšenie

 

 

 

poruchy

 

 

hmotnosti

 

 

 

a reakcie

 

 

 

 

 

 

v mieste

 

 

 

 

 

 

podania

 

 

 

 

 

 

Tromboembolické príhody zahŕňajú hlbokú venóznu trombózu, tromboflebitídu a pľúcnu embóliu (pozri tiež časť 4.4).

Liečba toremifenom bola spojená so zmenami hladín pečeňových enzýmov (zvýšenie transamináz) a vo veľmi zriedkavých prípadoch so závažnými zmenami pečeňových funkcií (žltačka).

Na začiatku liečby toremifenom bolo u pacientov s kostnými metastázami hlásených niekoľko prípadov hyperkalciémie.

Počas liečby sa môže vyvinúť endometriálna hypertrofia spôsobená parciálnym estrogénovým účinkom toremifenu. Existuje zvýšené riziko endometriálnych zmien, vrátane hyperplázie, polypov a karcinómu. Môže to byť spôsobené skrytým mechanizmom/estrogénovou stimuláciou (pozri tiež časť 4.4).

Fareston predlžuje interval QT v závislosti od dávky (pozri tiež časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

V štúdiách na zdravých dobrovoľníkoch sa pri dennej dávke 680 mg pozorovali vertigo, bolesť hlavy a závrat. Pri predávkovaní sa má vziať do úvahy tiež možné predĺženie intervalu QTc v závislosti od dávky. Neexistuje špecifická protilátka a liečba je symptomatická.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiestrogény, ATC kód: L02BA02

Toremifen je nesteroidný trifenyletylénový derivát. Ako aj ďalší členovia tejto skupiny, napr. tamoxifen a klomifen, toremifen sa viaže na estrogénové receptory a môže mať estrogénové, antiestrogénové alebo obidva účinky, v závislosti od dĺžky liečby, živočíšneho druhu, pohlavia, cieľového orgánu a sledovaného faktora. Vo všeobecnosti sú však predominantné účinky nesteroidných trifenyletylénových derivátov u potkanov a ľudí antiestrogénové a u myší estrogénové.

U postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka je liečba toremifenom spojená s miernymi redukciami celkového cholesterolu v sére aj nízkodenzitných lipoproteínov (low density lipoprotein, LDL).

Toremifen sa špecificky viaže, kompetitívne s estradiolom, na estrogénové receptory a inhibuje estrogénom indukovanú stimuláciu syntézy DNA a bunkovú replikáciu. U niektorých experimentálnych zhubných nádoroch a/alebo pri použití vysokej dávky, toremifen prejavuje protinádorové účinky, ktoré nie sú závislé od estrogénu.

Protinádorový účinok toremifenu u karcinómu prsníka je spojený hlavne s jeho antiestrogénovým účinkom, hoci ďalšie mechanizmy (zmeny v expresii onkogénov, sekrécia rastového faktora, indukcia apoptózy a vplyv na bunkovú cyklickú kinetiku) môžu byť tiež zahrnuté v protinádorovom účinku.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Toremifen sa po perorálnom podaní ľahko absorbuje. Maximálne koncentrácie v sére sa dosiahnu počas 3 (rozpätie 2 – 5) hodín. Príjem potravy nemá vplyv na mieru absorpcie, ale môže oneskoriť maximálne koncentrácie o 1,5 – 2 hodiny. Zmeny spôsobené príjmom potravy nie sú klinicky signifikantné.

Distribúcia

Krivka sérovej koncentrácie môže byť opísaná biexponenciálnou rovnicou. Polčas prvej (distribučnej) fázy je 4 (rozpätie 2 – 12) hodiny a druhej (eliminačnej) fázy 5 (rozpätie 2 – 10) dní. Základné

dispozičné parametre (CL a V) nemohli byť stanovené pre chýbanie intravenóznej štúdie. Toremifen sa extenzívne viaže na sérové bielkoviny (> 99,5 %), hlavne na albumín. Toremifen sa riadi lineárnou sérovou kinetikou pri perorálnej dennej dávke medzi 11 a 680 mg. Priemerná koncentrácia toremifenu v rovnovážnom stave je 0,9 (rozpätie 0,6 – 1,3) μg/ml pri odporúčanej dávke 60 mg na deň.

Biotransformácia

Toremifen je extenzívne metabolizovaný. V ľudskom sére je hlavný metabolit N-demetyltoremifen s priemerným polčasom 11 (rozpätie 4 – 20) dní. Jeho koncentrácie v rovnovážnom stave sú asi dvojnásobné v porovnaní s pôvodnou zlúčeninou. Má podobný antiestrogénový, i keď slabší protinádorový účinok ako pôvodná zlúčenina.

Na bielkoviny plazmy sa viaže dokonca viac ako toremifen, väzobná frakcia na bielkoviny je > 99,9 %. V ľudskom sére boli detekované tri malé metabolity: (deaminohydroxy)toremifen,

4-hydroxytoremifen a N,N-didemetyltoremifen. Hoci majú teoreticky zaujímavé hormonálne účinky, ich koncentrácie sú počas liečby toremifenom príliš nízke, aby mali nejaký väčší biologický význam.

Eliminácia

Toremifen je eliminovaný hlavne vo forme metabolitov do stolice. Je možné očakávať enterohepatálnu cirkuláciu. Asi 10 % podanej dávky sa eliminuje močom vo forme metabolitov. Vďaka pomalej eliminácii je dosiahnutý rovnovážny stav koncentrácií v sére do 4 – 6 týždňov.

Charakteristika u pacientov

Klinická protinádorová účinnosť a sérové koncentrácie pri odporúčanej dennej dávke 60 mg pozitívne nekorelujú.

Nie sú dostupné informácie týkajúce sa polymorfného metabolizmu. Enzýmový komplex, ktorý je zodpovedný za metabolizmus toremifenu u ľudí, je od cytochrómu P450 závislá hepatálna oxidáza so zmiešanou funkciou. Hlavná metabolická cesta, N-demetylácia, je sprostredkovaná hlavne cez

CYP 3A.

Farmakokinetika toremifenu bola sledovaná v otvorenej štúdii so štyrmi paralelnými skupinami desiatich subjektov: normálni jedinci, pacienti s poškodenou (priemer AST 57 U/l – priemer ALT 76 U/l – priemer gamma GT 329 U/l) alebo aktivovanou funkciou pečene (priemer AST 25 U/l – priemer ALT 30 U/l – priemer gamma GT 91 U/l – pacienti liečení antiepileptikami) a pacienti s poškodenou funkciou obličiek (kreatinín: 176 μmol/l). V tejto štúdii nebola kinetika toremifenu u pacientov s poškodenou renálnou funkciou signifikantne zmenená v porovnaní s normálnymi subjektami. Eliminácia toremifenu a jeho metabolitov bola signifikantne zvýšená u pacientov

s aktivovanou funkciou pečene a znížená u pacientov s poškodenou funkciou pečene.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita toremifenu je nízka s LD-50 u potkanov a myší viac ako 2 000 mg/kg. V štúdiách opakovanej toxicity bola príčinou smrti u potkanov gastrická dilatácia. V štúdiách akútnej a chronickej toxicity sa väčšina nálezov viaže k hormonálnym účinkom toremifenu. Ďalšie nálezy nie sú toxikologicky signifikantné. Toremifen neukázal žiadnu genotoxicitu a nezistila sa karcinogenita

u potkanov. U myší estrogény indukujú ovariálne a testikulárne nádory, ako aj hyperostózu

a osteosarkómy. Toremifen má druhovo špecifický, estrogénu podobný účinok u myší a spôsobuje podobné nádory. Tieto nálezy majú malú súvislosť s bezpečnosťou u ľudí, u ktorých toremifen pôsobí hlavne antiestrogénovo.

Predklinické in vitro a in vivo štúdie preukázali potenciál toremifenu a jeho metabolitu predĺžiť srdečnú repolarizáciu a to môže byť pripísané blokáde hERG kanálov.

U opíc in vivo vysoké plazmatické koncentrácie spôsobili 24 % predĺženie intervalu QTc, čo zodpovedá zisteným výsledkom QTc u ľudí.

Cmax pozorovaná u opíc (1 800 ng/ml) je dvojnásobná v porovnaní s priemernou Cmax pozorovanou u ľudí pri dennej dávke 60 mg.

Štúdie akčného potenciálu u izolovaných sŕdc králikov preukázali, že toremifen indukuje srdcové elektrofyziologické zmeny, ktoré začínajú pri koncentrácii približne 10-násobne vyššej v porovnaní s vypočítanou voľnou terapeutickou plazmatickou koncentráciou u ľudí.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Kukuričný škrob

Laktóza

Povidón

Sodná soľ karboxymetylškrobu

Magnéziumstearát

Mikrokryštalická celulóza

Koloidný oxid kremičitý.

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 rokov.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Blister so zelenou PVC fóliou a hliníkovou fóliou v lepenkovej škatuli.

Veľkosť balenia: 30 a 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation

Orionintie 1

FIN-02200 Espoo

Fínsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/96/004/001

EU/1/96/004/002

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

14. február 1996 / 2. február 2006

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis