Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Firazyr (icatibant) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - C01EB19

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuFirazyr
Kód ATC klasifikácieC01EB19
Látkaicatibant
VýrobcaShire Orphan Therapies GmbH

1.NÁZOV LIEKU

Firazyr 30 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá vopred naplnená 3 ml injekčná striekačka obsahuje množstvo ikatibant-acetátu ekvivalentné 30 mg ikatibantu.

Každý ml roztoku obsahuje 10 mg ikatibantu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Roztok je číra a bezfarebná kvapalina.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Firazyr sa indikuje na symptomatickú liečbu akútnych záchvatov hereditárneho (dedičného) angioedému (HAE) dospelých (nedostatok inhibítora C1 esterázy).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Firazyr je určený na použitie pod dohľadom odborníka v oblasti zdravotnej starostlivosti.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je jedna podkožná injekcia lieku Firazyr v sile 30 mg.

Vo väčšine prípadov je jediná injekcia lieku Firazyr dostačujúca na liečbu záchvatu. V prípade nedostatočnej úľavy alebo návratu symptómov, môže byť po 6 hodinách podaná druhá injekcia lieku Firazyr. Ak druhá injekcia neprinesie dostatočnú úľavu alebo zistí sa opätovný výskyt symptómov, môže byť po ďalších 6 hodinách podaná tretia injekcia lieku Firazyr. Počas 24 hodín by sa nemali podať viac ako 3 injekcie lieku Firazyr.

V klinických skúškach nebolo podaných viac ako 8 injekcií lieku Firazyr za mesiac.

Špeciálne skupiny pacientov

Staršie osoby

Informácie o skúsenosti s použitím u pacientov starších ako 65 rokov sú obmedzené.

U starších osôb sa preukázalo, že majú zvýšenú systémovú expozíciu voči ikatibantu. Význam tohto pre bezpečnosť lieku Firazyr je neznáma (pozri časť 5.2).

Poškodenie pečene

U pacientov s ochorením pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Poškodenie obličiek

U pacientov s ochorením obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Firazyr u detí vo veku 0 – 18 rokov nebola stanovená.

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Firazyr je určený na podkožné podávanie, najlepšie v brušnej oblasti.

Sám pacient alebo ošetrovateľ môže podávať Firazyr iba po zaškolení v technike podkožnej injekcie odborníkom v oblasti zdravotnej starostlivosti.

Rozhodnutie o začatí podávania lieku Firazyr pacientom by mal prijímať iba lekár so skúsenosťami v diagnostike a liečbe hereditárneho angioedému (pozri časť 4.4).

Každá injekcia Firazyru je určená na jednorazové subkutánne použitie.

Firazyr injekčný roztok sa má vstrekovať pomaly s ohľadom na podávaný objem (3 ml).

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na účinnú látku alebo na niektorú z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Záchvaty hrtanu

Pacienti trpiaci záchvatmi hrtanu musia byť po podaní injekcie sledovaní vo vhodnom zdravotníckom zariadení, až kým lekár nerozhodne, že prepustenie pacienta je bezpečné.

Ischemická choroba srdca

Pri ischemickom ochorení by sa kvôli antagonizmu receptora bradykinínu typ 2 mohli teoreticky vyskytnúť zhoršenie srdcovej funkcie a pokles koronárneho tlaku krvi. Preto pri podávaní lieku Firazyr treba venovať pozornosť pacientom s akútnou ischemickou chorobou srdca alebo nestabilnou angínou pectoris (pozri časť 5.3).

Cievna mozgová príhoda

Hoci existujú dôkazy o podpore priaznivého účinku blokády receptora B2 hneď po cievnej mozgovej príhode, je tu teoretická možnosť, že ikatibant môže oslabiť pozitívnu neskorú fázu neuroprotekčných účinkov bradykinínu. V súlade s tým je potrebná opatrnosť pri podávaní ikatibantu pacientom niekoľko týždňov po cievnej mozgovej príhode.

Podávanie samotným pacientom

U pacientov, ktorí nikdy v minulosti nedostávali Firazyr, by prvá liečba mala byť podávaná v ústavnej zdravotníckej starostlivosti alebo pod vedením lekára.

V prípade nedostatočnej úľavy alebo opakovaného výskytu príznakov po podaní samotným pacientom sa odporúča, aby pacient vyhľadal lekársku pomoc a aby boli ďalšie dávky podávané v ústavnej zdravotníckej starostlivosti (pozri časť 4.2).

Pacienti trpiaci záchvatom angioedému hrtanu musia vždy vyhľadať lekársku pomoc a zostať na pozorovaní v ústavnej zdravotníckej starostlivosti, a to aj po podaní injekcie doma.

4.5Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické liekové interakcie zahŕňajúce CYP450 sa neočakávajú (pozri časť 5.2).

Spoločné podávanie lieku Firazyr s ACE inhibítormi (inhibítormi enzýmu angitenzín konvertázy) nebolo skúmané. ACE inhibítory sú kontraindikované u pacientov s HAE kvôli možnému zvýšeniu hladín bradykinínu.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku ikatibantu. Štúdie na zvieratách preukázali účinky na uhniezdenie oplodneného vajíčka v maternici a pôrod (pozri časť 5.3), ale potenciálne riziko u ľudí nie je známe.

Firazyr by sa mal používať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos vyvažuje jeho potenciálne riziko pre plod (napríklad na liečbu potenciálne život ohrozujúcich záchvatov hrtanu).

Laktácia

Ikatibant sa vylučuje do mlieka dojčiacich samíc potkanov v koncentráciách podobných ako sú koncentrácie liečiva v krvi matiek. Vo vývoji mladých potkanov po narodení sa nezistili žiadne účinky.

Nie je známe, či sa ikatibant vylučuje do materského mlieka, preto sa odporúča, aby ženy počas laktácie, ktoré chcú Firazyr použiť, nedojčili dieťa 12 hodín po liečbe.

Fertilita

U potkanov i psov spôsobilo opakované podanie ikatibantu účinky na reprodukčné orgány. Ikatibant nemal žiadny vplyv na plodnosť samcov myší a potkanov (pozri časť 5.3). V štúdii s 39 zdravými dospelými mužmi a ženami liečenými 3 dávkami po 30 mg každých 6 hodín vždy po 3 dňoch, t. j. s celkovým počtom 9 dávok, neboli u žien ani u mužov pozorované žiadne klinicky významné zmeny koncentrácie pohlavných hormónov oproti východiskovým hodnotám, ako v prípade bazálnej koncentrácie, tak i koncentrácie po stimulácii GnRH. Žiadne významné účinky ikatibantu na koncentráciu progesterónu v luteálnej fáze, na luteálnu funkciu ani na dĺžku menštruačného cyklu u žien neboli zistené. Takisto neboli zistené žiadne významné účinky ikatibantu na počet, pohyblivosť a morfológiu spermií u mužov. Nie je pravdepodobné, že režim dávkovania používaný v tejto štúdii by mohol byť udržiavaný v klinickej praxi.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Firazyr má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po použití lieku Firazyr boli hlásené únava, letargia, vyčerpanosť, ospalosť a závraty. Tieto symptómy sa môžu vyskytnúť ako dôsledok záchvatu HAE. Pacientov treba informovať, aby neriadili ani nepoužívali stroje, ak sa cítia unavení alebo pociťujú závraty.

4.8Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

V klinických štúdiách za účelom registrácie bolo liekom Firazyr v sile 30 mg, podaným subkutánne odborníkom v oblasti zdravotnej starostlivosti, celkovo liečených 999 záchvatov HAE. Firazyr v sile 30 mg bol podaný subkutánne odborníkom v oblasti zdravotnej starostlivosti 129 zdravým osobám a 236 pacientom s HAE.

Takmer u všetkých pacientov, ktorí boli liečení podkožne podávaným ikatibantom, v klinických skúškach vznikli reakcie v mieste vpichu (charakterizované podráždením kože, opuchmi, bolesťou, svrbením, sčervenaním, pálením). Tieto reakcie boli celkovo slabé až mierne, prechodné a vyriešili sa bez ďalšieho zasahovania.

Tabuľkové zhrnutie nežiaducich reakcií

Frekvencia nežiaducich účinkov uvedených v Tabuľke 1 je definovaná pomocou nasledujúcej konvencie:

Veľmi časté (≥ l/10), časté (≥ /100 až <l/10), menej časté (≥l/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené pri použití ikatibantu

Trieda orgánových systémov

Preferovaný termín

(kategória výskytu)

 

 

 

Poruchy nervového systému

 

(Časté, ≥1/100 až <1/10)

Závraty

 

Bolesť hlavy

 

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

(Časté, ≥1/100 až <1/10)

Nevoľnosť

 

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

(Časté, ≥1/100 až <1/10)

Vyrážky

 

Erytém

 

Svrbenie

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

(Veľmi časté, ≥1/10)

Reakcie v mieste podania injekcie*

(Časté, ≥1/100 až <1/10)

Horúčka

 

 

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

(Časté, ≥1/100 až <1/10)

Zvýšená hladina transaminázy

*: Modrina v mieste podania injekcie, hematóm v mieste podania injekcie, pálenie v mieste podania injekcie, erytém v mieste podania injekcie, hypoestézia v mieste podania injekcie, podráždenosť v mieste podania injekcie, necitlivosť v mieste podania injekcie, edém v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania injekcie, pocit tlaku v mieste podania injekcie, svrbenie v mieste podania injekcie, opuch v mieste podania injekcie, žihľavka v mieste podania injekcie a pocit tepla v mieste podania injekcie.

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Imunogenicita

V zriedkavých prípadoch počas opakovanej liečby v kontrolovaných skúškach vo fáze III bola pozorovaná prechodná pozitivita na protilátky proti ikatibantu. U všetkých pacientov bola zachovaná

účinnosť lieku. Jeden pacient liečený liekom Firazyr mal kladnú odpoveď na protilátky proti ikatibantu pred liečbou i po liečbe liekom Firazyr. Tento pacient bol pozorovaný po dobu 5 mesiacov a ďalšie vzorky boli negatívne na protilátky proti ikatibantu. Neboli hlásené žiadne reakcie precitlivenosti alebo anafylaktické reakcie po liečbe liekom Firazyr.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Žiadne klinické informácie o predávkovaní nie sú dostupné.

Dávka 3,2 mg/kg podávaná intravenózne (asi 8 - násobok terapeutickej dávky) spôsobila prechodný erytém, svrbenie alebo hypotenziu u zdravých ľudí. Nebol potrebný žiadny terapeutický zásah.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné hematologické liečivá, liečivá používané na liečbu dedičného angioedému; ATC kód: B06AC02.

Mechanizmus účinku

HAE (autozomálna dominantná choroba) je spôsobená neprítomným alebo nefunkčným inhibítorom C1 esterázy. Záchvaty HAE sú sprevádzané zvýšeným uvoľňovaním bradykinínu, ktorý je dôležitým mediátorom vzniku klinických symptómov.

HAE sa prejavuje ako intermitentné záchvaty podkožného a/ alebo podslizničného edému postihujúceho horný dýchací trakt, kožu a gastrointestinálny trakt. Záchvat trvá obvykle 2 až 5 dní.

Ikatibant je selektívnym konkurenčným antagonistom (B2) receptora bradykinínového typu 2. Je to syntetický dekapeptid so štruktúrou podobnou bradykinínu, ale s 5 neproteínogénnymi aminokyselinami (napr. aminokyseliny, ktoré sa nenachádzajú v bielkovinách). Zvýšené koncentrácie bradykinínu sú dôležitým mediátorom vzniku klinických symptómov.

Farmakodynamické účinky

U zdravých mladých jedincov ikatibant podávaný v dávkach 0,8 mg/kg počas 4 hodín, 1,5 mg/kg/deň alebo 0,15 mg/kg/deň počas 3 dní bránil vzniku hypotenzie vyvolanej bradykinínom, vazodilatácii

a reflexnej tachykardii. Ukázalo sa, že ikatibant je konkurenčným antagonistom, ak provokujúca dávka bradykinínu bola zvýšená 4-násobne.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Údaje o účinnosti boli získané z počiatočnej otvorenej štúdie vo fáze II a z troch kontrolovaných štúdií vo fáze III.

Klinické štúdie vo fáze III (FAST-1 a FAST-2) boli randomizované, dvojito zaslepené, kontrolované skúšky a boli rovnaké, až na komparátor (jedna voči perorálne podávanej kyseline tranexamovej ako komparátoru a jedna kontrolovaná voči placebu). Celkový počet 130 pacientov bol randomizovaný, aby dostával buď 30 mg dávku ikatibantu (63 pacientov) alebo komparátora ( buď kyselinu tranexamovú, 38 pacientov, alebo placebo – 29 pacientov). Následné epizódy HAE boli liečené

v otvorenom predĺžení štúdie. Pacienti so symptómami laryngeálneho angioedému dostávali otvorenú liečbu ikatibantom. V skúškach vo fáze III bol primárnym cieľom účinnosti čas po nábeh úľavy od symptómov pomocou vizuálnej analógovej stupnice (VAS). Tabuľka 2 uvádza výsledky účinnosti pre tieto štúdie.

FAST-3 bola randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia s paralelnými skupinami, na

98 dospelých pacientoch, ktorých medián veku bol 36 rokov. Pacienti boli randomizovaní aby dostávali buď ikatibant 30 mg alebo placebo subkutánnou injekciou. Podskupina pacientov v tejto štúdii pocítila záchvaty akútneho HAE počas terapie androgénmi, antifibrinolytikami alebo inhibítormi chloridových kanálov. Primárnym cieľom účinnosti bol čas po nástup úľavy symptómov, ohodnotený pomocou trojprvkovej zloženej vizuálnej analógovej stupnice (VAS-3), ktorá sa skladala z ohodnotenia opuchu kože, bolestivosti kože a bolesti brucha. Tabuľka 3 uvádza výsledky účinnosti pre FAST-3.

V týchto štúdiách mali pacienti dostávajúci ikatibant rýchlejší medián času po nábeh úľavy od symptómov (2,0, 2,5 respektíve 2,0 hodiny), v porovnaní s kyselinou tranexamovou (12,0 hodín) a placebom (4,6 a 19,8 hodín). Liečebný účinok ikatibantu bol potvrdený sekundárnymi cieľmi účinnosti.

V integrovanej analýze týchto kontrolovaných štúdií vo fáze III, čas po nástup úľavy symptómov a čas po nástup úľavy primárneho symptómu boli podobné nezávisle od vekovej skupiny, pohlavia, rasy, hmotnosti alebo toho, či pacient používal androgény alebo antifibrinolytiká.

Odpoveď bola tiež zhodná u opakovaných záchvatov v kontrolovaných skúškach fázy III. Celkovo 237 pacientov dostalo 1386 dávok 30 mg ikatibantu proti 1278 záchvatom akútneho HAE. V prvých 15 záchvatoch liečených ikatibantom (1114 dávok proti 1030 záchvatom) boli mediány času po nástup úľavy symptómov podobné medzi jednotlivými záchvatmi (2,0 až 2,5 hodín). 92,4% týchto záchvatov HAE bolo liečených jedinou dávkou lieku Firazyr.

Tabuľka 2. Výsledky účinnosti pre FAST-1 a FAST-2

Kontrolovaná klinická štúdia lieku FIRAZYR v porovnaní s kys. tranexamovou/zdanlivým liekom:

Výsledky účinnosti

 

FAST-2

 

 

FAST-1

 

 

Ikatibant

Kyselina

 

Ikatibant

Zdanlivý liek

 

tranexamová

 

 

 

 

 

 

Počet pacientov

Počet pacientov

v ITT populácii

v ITT populácii

 

 

 

 

Východisk.bod

63,7

61,5

Východisk.bod

69,3

67,7

VAS(mm)

VAS(mm)

 

 

 

 

Zmena z

 

 

Zmena z

 

 

východisk.bodu

-41,6

-14,6

východisk.bodu

-44,8

-23,5

na 4 hodiny

 

 

na 4 hodiny

 

 

Rozdiel medzi

 

 

Rozdiel medzi

 

 

liečbami (95 %

-27,8 (-39,4, -16,2) p < 0,001

liečbami (95 %

-23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,002

CI, p-hodnota)

 

 

CI, p-hodnota)

 

 

Zmena z

 

 

Zmena z

 

 

východisk.bodu

-54,0

-30,3

východisk.bodu

-54,2

-42,4

na 12 hodín

 

 

na 12 hodín

 

 

Rozdiel medzi

 

 

Rozdiel medzi

 

 

liečbami (95 %

-24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001

liečbami (95 %

-15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,028

CI, p-hodnota)

 

 

CI, p-hodnota)

 

 

Medián času po

 

 

Medián času po

 

 

nábeh úľavy od

 

 

nábeh úľavy od

 

 

symptómov

 

 

symptómov

 

 

(hodiny)

 

 

(hodiny)

 

 

Všetky epizódy

2,0

12,0

Všetky epizódy

2,5

4,6

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

Miera odpovede

 

 

Miera odpovede

 

 

(%, CI) v 4 hod.

 

 

(%, CI) v 4 hod.

 

 

po začiatku

 

 

po začiatku

 

 

liečby

 

 

liečby

 

 

Všetky epizódy

80,0

30,6

Všetky epizódy

66,7

46,4

(N = 74)

(63,1, 91,6)

(16,3, 48,1)

(N = 56)

(46,0, 83,5)

(27,5, 66,1)

Medián času po

 

 

Medián času po

 

 

nábeh úľavy od

 

 

nábeh úľavy od

 

 

symptómov :

 

 

symptómov :

 

 

všetkých

 

 

všetkých

 

 

symptómov (h):

1,6

3,5

symptómov (h):

2,0

3,3

bolesti brucha

bolesti brucha

opuch kože

2,6

18,1

opuch kože

3,1

10,2

bolesť kože

1,5

12,0

bolesť kože

1,6

9,0

 

 

 

 

 

Kontrolovaná klinická štúdia lieku FIRAZYR v porovnaní s kys. tranexamovou/zdanlivým liekom:

Výsledky účinnosti

 

FAST-2

 

 

FAST-1

 

 

Ikatibant

Kyselina

 

Ikatibant

Zdanlivý liek

 

tranexamová

 

 

 

 

 

 

Medián času po

 

 

Medián času po

 

 

nábeh úľavy od

 

 

nábeh úľavy od

 

 

temer všetkých

 

 

temer všetkých

 

 

symptómov

 

 

symptómov

 

 

(hodiny)

 

 

(hodiny)

 

 

Všetky epizódy

10,0

51,0

Všetky epizódy

8,5

19,4

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

Medián času po

 

 

Medián času po

 

 

regresiu

 

 

regresiu

 

 

symptómov,

 

 

symptómov,

 

 

podľa pacienta

 

 

podľa pacienta

 

 

(hodiny)

 

 

(hodiny)

 

 

Všetky epizódy

0,8

7,9

Všetky epizódy

0,8

16,9

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

Medián času po

 

 

Medián času po

 

 

celkové

 

 

celkové

 

 

zlepšenie

 

 

zlepšenie

 

 

pacienta, podľa

 

 

pacienta, podľa

 

 

lekára (hodiny)

 

 

lekára (hodiny)

 

 

Všetky epizódy

1,5

6,9

Všetky epizódy

1,0

5,7

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

Tabuľka 3. Výsledky účinnosti pre FAST-3

Výsledky účinnosti: FAST-3; kontrolovaná fáza -- ITT populácia

Cieľ účinnosti

Štatistický

Firazyr

Placebo

p-hodnota

 

ukazovateľ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n = 43)

(n=45)

 

 

 

 

 

 

Primárny cieľ účinnosti

 

 

 

 

Čas po nástup úľavy

Medián

2,0

19,8

< 0,001

symptómov - ZloženáVAS

 

 

 

 

(hod.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iné ciele účinnosti

 

 

 

 

Čas po nástup úľavy

Medián

1,5

18,5

< 0,001

primárneho symptómu (hod.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zmena v skóre zloženej VAS

Priemer

-19,74

-7,49

< 0,001

v 2. hodine od začiatku liečby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zmena v zloženom skóre

Priemer

-0,53

-0,22

< 0,001

symptómov v 2. hodine,

 

 

 

 

podľa pacienta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zmena v zloženom skóre

Priemer

-0,44

-0,19

< 0,001

symptómov v 2. hodine,

 

 

 

 

podľa lekára

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas po takmer úplnú úľavu

Medián

8,0

36,0

0,012

symptómov (hod.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas po počiatočné zlepšenie

Medián

0,8

3,5

< 0,001

symptómov (hod.), podľa

 

 

 

 

pacienta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas po počiatočné vizuálne

Medián

0,8

3,4

< 0,001

zlepšenie symptómov (hod.),

 

 

 

 

podľa lekára

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celkovo bolo v týchto kontrolovaných klinických skúškach fázy III liečených 66 pacientov so záchvatmi HAE postihujúcimi hrtan. Výsledky boli podobné výsledkom pacientov s záchvatmi HAE nepostihujúcimi hrtan súdiac podľa času po nástup úľavy symptómov.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ikatibantu bola rozsiahle charakterizovaná štúdiami pomocou intravenózneho aj subkutánneho podania zdravým dobrovoľníkom a pacientom. Farmakokinetický profil ikatibantu u pacientov s HAE je podobný profilu u zdravých dobrovoľníkov.

Absorpcia

Po subkutánnom podaní je absolútna biologická dostupnosť ikatibantu 97%. Čas po maximálnu koncentráciu je asi 30 minút.

Distribúcia

Distribučný objem ikatibantu (Vss) je asi 20-25 l. Viazanie na bielkoviny plazmy predstavuje 44 %.

Eliminácia

Ikatibant sa eliminuje hlavne metabolizmom s menej ako 10% dávky eliminovanej v moči ako nezmenený liek. Klírens je asi 15-20 l/h a nezávisí od dávky. Výsledný plazmatický polčas je asi

1-2 hodiny.

Biotransformácia

Ikatibant je vo veľkej miere metabolizovaný proteolytickými enzýmami na neaktívne metabolity, ktoré sú vylučované v prvom rade v moči.

Štúdie in vitro potvrdili, že ikatibant sa neštiepi oxidačnými metabolickými cestami a nie je inhibítorom izoenzýmov dôležitého cytochrómu P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) a ani induktorom CYP 1A2 a 3A4.

Osobitné populácie

Údaje naznačujú úbytok v klírense spojený s vekom, ktorého výsledkom je 50-60 % vyššia expozícia u starších osôb (75-80 rokov) v porovnaní s pacientmi vo veku 40 rokov. Podľa údajov je zrejmé, že pohlavie a váha nemajú významný vplyv na farmakokinetiku ikatibantu.

Obmedzené údaje naznačujú, že expozícia ikatibantu nie je ovplyvnená poškodením pečene ani obličiek. Vplyv rasy na farmakokinetiku ikatibantu nebol hodnotený. Farmakokinetické údaje u detí nie sú.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Boli vykonané štúdie s opakovanými dávkami s dĺžkou trvania až 6-mesiacov u potkanov a 9 mesiacov u psov. U potkanov i psov došlo k zníženiu hladín pohlavných hormónov v obehu, súvisiacemu s dávkou, a opakované používanie ikatibantu spôsobilo vratné oneskorenie sexuálnej zrelosti.

Maximálne denné expozície definované plochou pod krivkou (AUC) pri úrovniach, pri ktorých ešte neboli pozorované žiadne nepriaznivé účinky (NOAEL), boli v 9-mesačnej štúdii u psov 2,3-násobne vyššie ako AUC u ľudí po subkutánnej dávke 30 mg. NOAEL nebola merateľná v štúdii na potkanoch, avšak všetky zistenia tejto štúdie preukázali úplne alebo čiastočne vratné účinky u potkanov. Pri všetkých dávkach skúšaných na potkanoch bola pozorovaná hypertrofia nadobličiek. Po prerušení terapie ikatibantom bol pozorovaný ústup hypertrofie nadobličiek. Klinický význam zistení na nadobličkách nie je známy.

Ikatibant nemal žiadny účinok na plodnosť samcov myší (najvyššia dávka 80,8 mg/kg/deň), ani potkanov (najvyššia dávka 10 mg/kg/deň).

V 2-ročnej štúdii na vyhodnotenie karcinogénneho potenciálu ikatibantu u potkanov nemali denné dávky poskytujúce až približne 2-násobné úrovne expozície v porovnaní s úrovňami expozície, ktoré boli dosiahnuté po terapeutickej dávke u ľudí, žiaden vplyv na výskyt ani morfológiu nádorov. Výsledky nenaznačujú karcinogénny potenciál ikatibantu.

V štandardnej batérii testov in vitro a in vivo ikatibant nebol genotoxický.

Ikatibant nebol teratogénny v prípade podávania s.c. injekciou počas ranného embryonálneho a fetálneho vývoja potkanov (najvyššia dávka 25 mg/kg/deň) a králikov (najvyššia dávka

10 mg/kg/deň). Ikatibant je silným antagonistom bradykinínu, a preto pri vysokých dávkach môže mať liečba účinok na proces zahniezdenia v maternici a následnú materničnú stabilitu v rannej gravidite. Tieto účinky na maternicu sa tiež prejavujú v neskorom štádiu gravidity, kde má ikatibant tokolytický účinok spôsobujúci oneskorený pôrod u potkanov so zvýšeným distresom (hypoxiou) plodu

a perinatálnou smrťou pri vysokých dávkach (10 mg/kg/deň).

Pri štúdii toxicity na mláďatách, pri ktorej bola sexuálne nezrelým potkanom podávaná denná dávka 3 mg/kg počas 7 týždňov, bola zaznamenaná atrofia semenníkov a nadsemenníkov. Podobné účinky

ikatibantu na reprodukčné tkanivá boli pozorované aj u pohlavne zrelých potkanov a psov. Tieto zistenia na tkanivách zodpovedali s hlásenými účinkami na gonadotropíny a zdá sa, že počas následného obdobia bez podávania lieku ustupujú.

Ikatibant nevyvolával žiadnu zmenu prevodu srdca in vitro (kanál hERG) ani in vivo u normálnych psov alebo na rôznych psích modeloch (stimulácia predsiení, fyzické cvičenie a koronárna ligácia), kde neboli pozorované pridružené hemodynamické zmeny. Ukázalo sa, že ikatibant zhoršoval vyvolanú ischémiu srdca v závažných neklinických modeloch, hoci škodlivý účinok nebol pri akútnej ischémii konzistentne preukázaný.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný

Kyselina octová, ľadová (na úpravu pH)

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Voda na injekcie

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Doba použiteľnosti

18 mesiacov

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Neuchovávajte v mrazničke.

6.5Druh obalu a obsah balenia

3 ml roztoku v 3 ml naplnenej injekčnej striekačke (sklo typu I) s plunžerovou zátkou (brómbutylová potiahnutá fluórkarbónovým polymérom). Hypodermická ihla (25 G; 16 mm) je súčasťou balenia.

Obsah balenia je jedna naplnená injekčná striekačka s jednou ihlou, alebo multibalenie s troma naplnenými injekčnými striekačkami s troma ihlami.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Roztok by mal byť číry a bezfarebný a nemal by obsahovať viditeľné častice. Len na jednorazové použitie.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Shire Orphan Therapies GmbH

Friedrichstrasse 149

D-10117 Berlín

Nemecko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/08/461/001

EU/1/08/461/002

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. júl 2008

Dátum posledného predĺženia: 13. marec 2013

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis