Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Galafold (migalastat hydrochloride) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - Amicus Therapeu

Updated on site: 07-Oct-2017

Názov liekuGalafold
Kód ATC klasifikácieAmicus Therapeu
Látkamigalastat hydrochloride
VýrobcaAuthorised

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Galafold 123 mg tvrdé kapsuly

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje migalastátiumchlorid, čo zodpovedá 123 mg migalastátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Tvrdá kapsula veľkosti 2 (6,4 x 18,0 mm) s nepriehľadnou modrou čiapočkou a nepriehľadným bielym telom, s vytlačeným čiernym nápisom „A1001“, obsahujúca biely až svetlohnedý prášok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Liek Galafold je indikovaný na dlhodobú liečbu dospelých a dospievajúcich vo veku 16 rokov a starších s potvrdenou diagnózou Fabryho choroby (nedostatok α-galaktozidázy A), ktorí majú senzibilnú mutáciu (pozri tabuľky v časti 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu liekom Galafold majú začať a sledovať odborní lekári so skúsenosťami v diagnostike a liečbe Fabryho choroby. Liek Galafold nie je určený na súbežné používanie s enzýmovou substitučnou liečbou (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Odporúčaný dávkovací režim u dospelých a dospievajúcich vo veku 16 rokov a starších je 123 mg migalastátu (1 kapsula) každý druhý deň v rovnakom čase.

Vynechaná dávka

Liek Galafold sa nemá užívať dva po sebe nasledujúce dni. Ak sa v určitý deň dávka úplne vynechá, pacienti majú pokračovať v užívaní lieku Galafold na ďalší deň, keď sa má dávka užiť v príslušnom čase.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Galafold u detí vo veku 0 – 15 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Špeciálne populácie

Starší pacienti

Úprava dávkovania na základe veku nie je potrebná (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Liek Galafold sa neodporúča užívať u pacientov s Fabryho chorobou, ktorí majú odhadovanú hodnotu GFR nižšiu ako 30 ml/min/1,73 m2 (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania lieku Galafold (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie. Expozícia lieku Galafold sa znižuje približne o 40 %, keď sa liek užíva

s jedlom, a preto sa liek má užívať najmenej 2 hodiny pred jedlom alebo po jedle. Liek Galafold sa má užívať každý druhý deň v rovnakom čase, aby sa zabezpečil optimálny prínos pre pacienta.

Kapsuly sa musia prehltnúť celé. Kapsuly sa nesmú krájať, drviť ani žuvať.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov, v prípade ktorých sa začala liečba liekom Galafold alebo ktorí prešli na liečbu liekom Galafold, sa odporúča pravidelne sledovať funkciu obličiek, echokardiograficképarametre

a biochemické markery (každých šesť mesiacov). V prípade výrazného klinického zhoršenia treba zvážiť ďalšie klinické vyhodnotenie alebo prerušenie liečby liekom Galafold.

Liek Galafold nie je indikovaný na použitie u pacientov s nesenzibilnými mutáciami (pozri časť 5.1).

U pacientov liečených liekom Galafold sa nepozorovalo zníženie proteinúrie.

Liek Galafold sa neodporúča používať u pacientov so závažnou renálnou insuficienciou definovanou ako odhadnutá hodnota GFR nižšia ako 30 ml/min/1,73 m2 (pozri časť 5.2).

Z obmedzených údajov vyplýva, že súbežné podanie jednej dávky lieku Galafold a infúzie štandardnej enzýmovej substitučnej liečby vedie približne až k päťnásobnému zvýšeniu expozície agalzidáze.

V tejto štúdii sa tiež zistilo, že agalzidáza nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku migalastátu. Liek

Galafold nie je určený na súbežné používanie s enzýmovou substitučnou liečbou.

4.5Liekové a iné interakcie

Na základe in vitro údajov migalastát nie je induktorom enzýmu CYP1A2, 2B6 alebo 3A4. Okrem toho migalastát nie je inhibítorom alebo substrátom enzýmu CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4/5. Migalastát nie je substrátom MDR1 alebo BCRP ani inhibítorom humánnych efluxových transportérov BCRP, MDR1 alebo BSEP. Navyše migalastát nie je substrátom MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 alebo OCT2 a nie je ani inhibítorom humánnych príjmových transportérov OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 alebo MATE2-K.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Používanie lieku Galafold u žien, ktoré môžu otehotnieť a nepoužívajú antikoncepciu, sa neodporúča.

Gravidita

K dispozícii sú obmedzené údaje o používaní lieku Galafold u gravidných žien. U králikov sa pozorovala vývojová toxicita len pri dávkach toxických pre matku (pozri časť 5.3). Liek Galafold sa neodporúča používať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa liek Galafold vylučuje do ľudského mlieka. Preukázalo sa však, že migalastát sa vylučuje do mlieka laktujúcich potkanov. Riziko expozície migalastátu u dojčeného dieťaťa sa preto nemôže vylúčiť. Po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre matku sa musí prijať rozhodnutie o tom, či sa má prerušiť dojčenie alebo liečba liekom Galafold.

Fertilita

Účinky lieku Galafold na fertilitu u ľudí sa neskúmali. Prechodná a úplne reverzibilná neplodnosť u potkaních samcov súvisela s liečbou migalastátom vo všetkých hodnotených dávkach. Úplná

reverzibilita sa pozorovala po štyroch týždňoch od vysadenia dávok. Podobné zistenia sazaznamenali predklinicky po liečbe inými iminocukrami (pozri časť 5.3). Migalastát neovplyvnil fertilitu

u potkaních samíc.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Galafold nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesťvozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšou nežiaducou reakciou bola bolesť hlavy, ktorá sa vyskytla približne u 10 % pacientov užívajúcich liek Galafold.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (nemožno ich odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené

v každej triede orgánových systémov v poradí klesajúcej frekvencie.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie na liek Galafold hlásené v klinických skúšaniach

Trieda orgánových

Veľmi časté

Časté

systémov

 

 

Psychické poruchy

 

depresia

 

 

 

Poruchy nervového systému

bolesť hlavy

parestézia

 

 

závraty

 

 

hypoestézia

 

 

 

Poruchy ucha a labyrintu

 

vertigo

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej

 

palpitácie

činnosti

 

 

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy,

 

dyspnoe

hrudníka a mediastína

 

epistaxa

 

 

 

Poruchy gastrointestinálneho

 

hnačka

traktu

 

nauzea

 

 

bolesť brucha

 

 

zápcha

 

 

sucho v ústach

 

 

 

 

 

nutkanie na stolicu

 

 

dyspepsia

Poruchy kože a podkožného

 

vyrážka

tkaniva

 

pruritus

 

 

 

Poruchy kostrovej a svalovej

 

svalové kŕče

sústavy a spojivového tkaniva

 

myalgia

 

 

tortikolis

 

 

bolesti končatín

Poruchy obličiek a močových

 

proteinúria

ciest

 

 

 

 

 

Celkové poruchy a reakcie

 

únava

v mieste podania

 

bolesti

 

 

 

Laboratórne a funkčné

 

zvýšená hladina

vyšetrenia

 

kreatínfosfokinázy v krvi

 

zvýšená telesná hmotnosť

 

 

 

 

 

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v prílohe V.

4.9Predávkovanie

V prípade predávkovania sa odporúča všeobecná zdravotná starostlivosť. Najčastejšie nežiaduce reakcie hlásené pri užívaní lieku Galafold v dávkach do 1 250 mg a 2 000 mg boli bolesť hlavy, závraty, v uvedenom poradí.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: {zatiaľ nepridelená}, ATC kód: {zatiaľ nepridelený}

Fabryho choroba je progresívna porucha lyzozomálnej akumulácie viazaná na chromozóm X, ktorá postihuje mužov aj ženy. Mutácie v géne GLA zapríčinené Fabryho chorobou vedú k nedostatku lyzozomálneho enzýmu α-galaktozidázy A (α-Gal A), ktorý je potrebný pre metabolizmus glykosfingolipidového substrátu (napr. GL-3, lyzo-Gb3). Znížená aktivita α-Gal A je preto spojená s progresívnou akumuláciou substrátu v citlivých orgánoch a tkanivách, čo vedie k morbidite

a mortalite spojenej s Fabryho chorobou.

Mechanizmus účinku

Určité mutácie GLA môžu viesť k vytváraniu abnormálne zvinutých a nestabilných mutantných foriem α-Gal A. Migalastát je farmakologický šaperón, ktorý je vytvorený tak, že sa selektívne a reverzibilne viaže s vysokou afinitou na aktívne miesta určitých mutantných foriem α-Gal A, ktorých genotypy sa nazývajú senzibilné mutácie. Naviazanie migalastátu stabilizuje tieto mutantné formy α-Gal A

v endoplazmatickom retikule a uľahčuje ich náležitú migráciu do lyzozómov. Disociácia migalastátu v lyzozómoch obnovuje aktivitu α-Gal A, čo vedie ku katabolizmu GL-3 a súvisiacich substrátov.

Mutácie GLA senzibilné a nesenzibilné voči liečbe liekom Galafold sú uvedené ďalej v tabuľke 2 a v tabuľke 3. Mutácie GLA sú k dispozícii aj poskytovateľom zdravotnej starostlivosti na adrese www.galafoldamenabilitytable.com.

Uvedené zmeny nukleotidov predstavujú potenciálne zmeny v sekvencii DNA, ktoré vedú k mutácii aminokyselín. Mutácia aminokyselín (zmena v sekvencii bielkovín) je najrelevantnejšia pri určovaní prístupnosti. Keď je na rovnakom chromozóme (u mužov aj žien) prítomná dvojitá mutácia, pacient je senzibilný, ak je dvojitá mutácia prítomná v jednom údaji v tabuľke 2 (napr. D55V/Q57L). Keď je dvojitá mutácia prítomná na rôznych chromozómoch (len u žien), pacientka je senzibilná, ak je prítomná jedna z ktorýchkoľvek mutácií uvedených v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Tabuľka senzibility lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

c.7C>G

c.C7G

L3V

c.8T>C

c.T8C

L3P

c.[11G>T; 620A>C]

c.G11T/A620C

R4M/Y207S

c.37G>A

c.G37A

A13T

c.37G>C

c.G37C

A13P

c.43G>A

c.G43A

A15T

c.44C>G

c.C44G

A15G

c.53T>G

c.T53G

F18C

c.58G>C

c.G58C

A20P

c.59C>A

c.C59A

A20D

c.70T>C alebo c.70T>A

c.T70C alebo c.T70A

W24R

c.70T>G

c.T70G

W24G

c.72G>C alebo c.72G>T

c.G72C alebo c.G72T

W24C

c.95T>C

c.T95C

L32P

c.97G>T

c.G97T

D33Y

c.98A>G

c.A98G

D33G

c.100A>G

c.A100G

N34D

c.101A>C

c.A101C

N34T

c.101A>G

c.A101G

N34S

c.102T>G alebo c.102T>A

c.T102G alebo c.T102A

N34K

c.103G>C alebo c.103G>A

c.G103C alebo c.G103A

G35R

c.104G>A

c.G104A

G35E

c.104G>T

c.G104T

G35V

c.107T>C

c.T107C

L36S

c.107T>G

c.T107G

L36W

c.108G>C alebo c.108G>T

c.G108C alebo c.G108T

L36F

c.109G>A

c.G109A

A37T

c.110C>T

c.C110T

A37V

c.122C>T

c.C122T

T41I

c.124A>C alebo c.124A>T

c.A124C alebo c.A124T

M42L

c.124A>G

c.A124G

M42V

c.125T>A

c.T125A

M42K

c.125T>C

c.T125C

M42T

c.125T>G

c.T125G

M42R

c.126G>A alebo c.126G>C alebo

c.G126A alebo c.G126C alebo

M42I

c.126G>T

c.G126T

 

c.137A>C

c.A137C

H46P

c.142G>C

c.G142C

E48Q

c.152T>A

c.T152A

M51K

Tabuľka 2: Tabuľka senzibility lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

c.153G>A alebo c.153G>T alebo

c.G153A alebo c.G153T alebo

M51I

c.153G>C

c.G153C

 

c.157A>G

c.A157G

N53D

c.[157A>C; 158A>T]

c.A157C/A158T

N53L

c.160C>T

c.C160T

L54F

c.161T>C

c.T161C

L54P

c.164A>G

c.A164G

D55G

c.164A>T

c.A164T

D55V

c.[164A>T; 170A>T]

c.A164T/A170T

D55V/Q57L

c.167G>T

c.G167T

C56F

c.167G>A

c.G167A

C56Y

c.170A>T

c.A170T

Q57L

c.175G>A

c.G175A

E59K

c.178C>A

c.C178A

P60T

c.178C>T

c.C178T

P60S

c.179C>T

c.C179T

P60L

c.196G>A

c.G196A

E66K

c.197A>G

c.A197G

E66G

c.207C>A alebo c.207C>G

c.C207A alebo c.C207G

F69L

c.214A>G

c.A214G

M72V

c.216G>A alebo c.216G>T alebo

c.G216A alebo c.G216T alebo

M72I

c.216G>C

c.G216C

 

c.218C>T

c.C218T

A73V

c.227T>C

c.T227C

M76T

c.239G>A

c.G239A

G80D

c.247G>A

c.G247A

D83N

c.253G>A

c.G253A

G85S

c.254G>A

c.G254A

G85D

c.[253G>A; 254G>A]

c.G253A/G254A

G85N

c.[253G>A; 254G>T; 255T>G]

c. G253A/G254T/T255G

G85M

c.261G>C alebo c.261G>T

c.G261C alebo c.G261T

E87D

c.265C>T

c.C265T

L89F

c.272T>C

c.T272C

I91T

c.288G>A alebo c.288G>T alebo

c.G288A alebo c.G288T alebo

M96I

c.288G>C

c.G288C

 

c.289G>C

c.G289C

A97P

c.290C>T

c.C290T

A97V

c.305C>T

c.C305T

S102L

c.311G>T

c.G311T

G104V

c.316C>T

c.C316T

L106F

c.322G>A

c.G322A

A108T

c.326A>G

c.A326G

D109G

c.334C>G

c.C334G

R112G

c.335G>A

c.G335A

R112H

c.337T>A

c.T337A

F113I

c.337T>C alebo c.339T>A alebo

c.T337C alebo c.T339A alebo

F113L

c.339T>G

c.T339G

 

c.352C>T

c.C352T

R118C

c.361G>A

c.G361A

A121T

c.368A>G

c.A368G

Y123C

Tabuľka 2: Tabuľka senzibility lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

c.373C>T

c.C373T

H125Y

c.374A>T

c.A374T

H125L

c.376A>G

c.A376G

S126G

c.383G>A

c.G383A

G128E

c.399T>G

c.T399G

I133M

c.404C>T

c.C404T

A135V

c.408T>A alebo c.408T>G

c.T408A alebo c.T408G

D136E

c.416A>G

c.A416G

N139S

c.419A>C

c.A419C

K140T

c.427G>A

c.G427A

A143T

c.431G>A

c.G431A

G144D

c.431G>T

c.G431T

G144V

c.434T>C

c.T434C

F145S

c.436C>T

c.C436T

P146S

c.437C>G

c.C437G

P146R

c.454T>C

c.T454C

Y152H

c.455A>G

c.A455G

Y152C

c.466G>A

c.G466A

A156T

c.467C>T

c.C467T

A156V

c.471G>C alebo c.471G>T

c.G471C alebo c.G471T

Q157H

c.484T>G

c.T484G

W162G

c.493G>C

c.G493C

D165H

c.494A>G

c.A494G

D165G

c.[496C>G; 497T>G]

c.C496G/T497G

L166G

c.496C>G

c.C496G

L166V

c.496_497delinsTC

c.496_497delinsTC

L166S

c.499C>G

c.C499G

L167V

c.506T>C

c.T506C

F169S

c.511G>A

c.G511A

G171S

c.520T>C

c.T520C

C174R

c.520T>G

c.T520G

C174G

c.525C>G alebo c.525C>A

c.C525G alebo c.C525A

D175E

c.539T>G

c.T539G

L180W

c.540G>C

c.G540C

L180F

c.548G>C

c.G548C

G183A

c.548G>A

c.G548A

G183D

c.550T>A

c.T550A

Y184N

c.551A>G

c.A551G

Y184C

c.553A>G

c.A553G

K185E

c.559A>G

c.A559G

M187V

c.559_564dup

c.559_564dup

p.M187_S188dup

c.560T>C

c.T560C

M187T

c.561G>T alebo c.561G>A alebo

c.G561T alebo c.G561A alebo

M187I

c.561G>C

c.G561C

 

c.572T>A

c.T572A

L191Q

c.581C>T

c.C581T

T194I

c.584G>T

c.G584T

G195V

c.586A>G

c.A586G

R196G

c.593T>C

c.T593C

I198T

c.595G>A

c.G595A

V199M

Tabuľka 2: Tabuľka senzibility lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

c.596T>C

c.T596C

V199A

c.596T>G

c.T596G

V199G

c.599A>G

c.A599G

Y200C

c.602C>T

c.C602T

S201F

c.602C>A

c.C602A

S201Y

c.608A>T

c.A608T

E203V

c.609G>C alebo c.609G>T

c.G609C alebo c.G609T

E203D

c.613C>A

c.C613A

P205T

c.613C>T

c.C613T

P205S

c.614C>T

c.C614T

P205L

c.619T>C

c.T619C

Y207H

c.620A>C

c.A620C

Y207S

c.623T>G

c.T623G

M208R

c.628C>T

c.C628T

P210S

c.629C>T

c.C629T

P210L

c.638A>G

c.A638G

K213R

c.638A>T

c.A638T

K213M

c.640C>T

c.C640T

P214S

c.641C>T

c.C641T

P214L

c.643A>G

c.A643G

N215D

c.644A>G

c.A644G

N215S

c.644A>T

c.A644T

N215I

c.[644A>G; 937G>T]

c.A644G/G937T

N215S/D313Y

c.646T>G

c.T646G

Y216D

c.647A>G

c.A647G

Y216C

c.655A>C

c.A655C

I219L

c.656T>A

c.T656A

I219N

c.656T>C

c.T656C

I219T

c.659G>A

c.G659A

R220Q

c.659G>C

c.G659C

R220P

c.662A>C

c.A662C

Q221P

c.671A>C

c.A671C

N224T

c.671A>G

c.A671G

N224S

c.673C>G

c.C673G

H225D

c.683A>G

c.A683G

N228S

c.687T>A alebo c.687T>G

c.T687A alebo c.T687G

F229L

c.695T>C

c.T695C

I232T

c.713G>A

c.G713A

S238N

c.716T>C

c.T716C

I239T

c.720G>C alebo c.720G>T

c.G720C alebo c.G720T

K240N

c.724A>G

c.A724G

I242V

c.724A>T

c.A724T

I242F

c.725T>A

c.T725A

I242N

c.725T>C

c.T725C

I242T

c.728T>G

c.T728G

L243W

c.729G>C alebo c.729G>T

c.G729C alebo c.G729T

L243F

c.730G>A

c.G730A

D244N

c.730G>C

c.G730C

D244H

c.733T>G

c.T733G

W245G

c.740C>G

c.C740G

S247C

Tabuľka 2: Tabuľka senzibility lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

c.747C>G alebo c.747C>A

c.C747G alebo c.C747A

N249K

c.749A>C

c.A749C

Q250P

c.749A>G

c.A749G

Q250R

c.750G>C

c.G750C

Q250H

c.758T>C

c.T758C

I253T

c.758T>G

c.T758G

I253S

c.760-762delGTT

c.760_762delGTT

p.V254del

c.769G>C

c.G769C

A257P

c.770C>G

c.C770G

A257G

c.772G>C alebo c.772G>A

c.G772C alebo c.G772A

G258R

c.773G>T

c.G773T

G258V

c.776C>G

c.C776G

P259R

c.776C>T

c.C776T

P259L

c.779G>A

c.G779A

G260E

c.779G>C

c.G779C

G260A

c.781G>A

c.G781A

G261S

c.781G>C

c.G781C

G261R

c.781G>T

c.G781T

G261C

c.788A>G

c.A788G

N263S

c.790G>T

c.G790T

D264Y

c.794C>T

c.C794T

P265L

c.800T>C

c.T800C

M267T

c.805G>A

c.G805A

V269M

c.806T>C

c.T806C

V269A

c.809T>C

c.T809C

I270T

c.810T>G

c.T810G

I270M

c.811G>A

c.G811A

G271S

c.[811G>A; 937G>T]

c.G811A/G937T

G271S/D313Y

c.812G>A

c.G812A

G271D

c.823C>G

c.C823G

L275V

c.827G>A

c.G827A

S276N

c.829T>G

c.T829G

W277G

c.831G>T alebo c.831G>C

c.G831T alebo c.G831C

W277C

c.832A>T

c.A832T

N278Y

c.835C>G

c.C835G

Q279E

c.838C>A

c.C838A

Q280K

c.840A>T alebo c.840A>C

c.A840T alebo c.A840C

Q280H

c.844A>G

c.A844G

T282A

c.845C>T

c.C845T

T282I

c.850A>G

c.A850G

M284V

c.851T>C

c.T851C

M284T

c.860G>T

c.G860T

W287L

c.862G>C

c.G862C

A288P

c.866T>G

c.T866G

I289S

c.868A>C alebo c.868A>T

c.A868C alebo c.A868T

M290L

c.869T>C

c.T869C

M290T

c.870G>A alebo c.870G>C alebo

c.G870A alebo c.G870C alebo

M290I

c.870G>T

c.G870T

 

c.871G>A

c.G871A

A291T

c.877C>A

c.C877A

P293T

Tabuľka 2: Tabuľka senzibility lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

c.881T>C

c.T881C

L294S

c.884T>G

c.T884G

F295C

c.886A>G

c.A886G

M296V

c.886A>T alebo c.886A>C

c.A886T alebo c.A886C

M296L

c.887T>C

c.T887C

M296T

c.888G>A alebo c.888G>T alebo

c.G888A alebo c.G888T alebo

M296I

c.888G>C

c.G888C

 

c.893A>G

c.A893G

N298S

c.897C>G alebo c.897C>A

c.C897G alebo c.C897A

D299E

c.898C>T

c.C898T

L300F

c.899T>C

c.T899C

L300P

c.901C>G

c.C901G

R301G

c.902G>C

c.G902C

R301P

c.902G>A

c.G902A

R301Q

c.902G>T

c.G902T

R301L

c.907A>T

c.A907T

I303F

c.908T>A

c.T908A

I303N

c.911G>A

c.G911A

S304N

c.911G>C

c.G911C

S304T

c.919G>A

c.G919A

A307T

c.922A>G

c.A922G

K308E

c.924A>T alebo c.924A>C

c.A924T alebo c.A924C

K308N

c.925G>C

c.G925C

A309P

c.926C>T

c.C926T

A309V

c.928C>T

c.C928T

L310F

c.931C>G

c.C931G

L311V

c.935A>G

c.A935G

Q312R

c.936G>T alebo c.936G>C

c.G936T alebo c.G936C

Q312H

c.937G>T

c.G937T

D313Y

c.[937G>T;1232G>A]

c.G937T/G1232A

D313Y/G411D

c.938A>G

c.A938G

D313G

c.946G>A

c.G946A

V316I

c.947T>G

c.T947G

V316G

c.950T>C

c.T950C

I317T

c.955A>T

c.A955T

I319F

c.956T>C

c.T956C

I319T

c.959A>T

c.A959T

N320I

c.962A>G

c.A962G

Q321R

c.962A>T

c.A962T

Q321L

c.963G>C alebo c.963G>T

c.G963C alebo c.G963T

Q321H

c.964G>A

c.G964A

D322N

c.964G>C

c.G964C

D322H

c.966C>A alebo c.966C>G

c.C966A alebo c.C966G

D322E

c.968C>G

c.C968G

P323R

c.973G>A

c.G973A

G325S

c.973G>C

c.G973C

G325R

c.978G>C alebo c.978G>T

c.G978C alebo c.G978T

K326N

c.979C>G

c.C979G

Q327E

c.980A>T

c.A980T

Q327L

c.983G>C

c.G983C

G328A

Tabuľka 2: Tabuľka senzibility lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

c.989A>G

c.A989G

Q330R

c.1001G>A

c.G1001A

G334E

c.1010T>C

c.T1010C

F337S

c.1012G>A

c.G1012A

E338K

c.1016T>A

c.T1016A

V339E

c.1027C>A

c.C1027A

P343T

c.1028C>T

c.C1028T

P343L

c.1033T>C

c.T1033C

S345P

c.1046G>C

c.G1046C

W349S

c.1055C>G

c.C1055G

A352G

c.1055C>T

c.C1055T

A352V

c.1061T>A

c.T1061A

I354K

c.1066C>G

c.C1066G

R356G

c.1066C>T

c.C1066T

R356W

c.1067G>A

c.G1067A

R356Q

c.1067G>C

c.G1067C

R356P

c.1072G>C

c.G1072C

E358Q

c.1073A>C

c.A1073C

E358A

c.1073A>G

c.A1073G

E358G

c.1074G>T alebo c.1074G>C

c.G1074T alebo c.G1074C

E358D

c.1076T>C

c.T1076C

I359T

c.1078G>A

c.G1078A

G360S

c.1078G>T

c.G1078T

G360C

c.1079G>A

c.G1079A

G360D

c.1082G>A

c.G1082A

G361E

c.1082G>C

c.G1082C

G361A

c.1084C>A

c.C1084A

P362T

c.1085C>T

c.C1085T

P362L

c.1087C>T

c.C1087T

R363C

c.1088G>A

c.G1088A

R363H

c.1102G>A

c.G1102A

A368T

c.1117G>A

c.G1117A

G373S

c.1124G>A

c.G1124A

G375E

c.1153A>G

c.A1153G

T385A

c.1168G>A

c.G1168A

V390M

c.1172A>C

c.A1172C

K391T

c.1184G>A

c.G1184A

G395E

c.1184G>C

c.G1184C

G395A

c.1192G>A

c.G1192A

E398K

c.1202_1203insGACTTC

c.1202_1203insGACTTC

p.T400_S401dup

c.1208T>C

c.T1208C

L403S

c.1225C>G

c.C1225G

P409A

c.1225C>T

c.C1225T

P409S

c.1225C>A

c.C1225A

P409T

c.1228A>G

c.A1228G

T410A

c.1229C>T

c.C1229T

T410I

c.1232G>A

c.G1232A

G411D

c.1235C>A

c.C1235A

T412N

c.1253A>G

c.A1253G

E418G

c.1261A>G

c.A1261G

M421V

Tabuľka 2: Tabuľka senzibility lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

 

 

NP GAL 0719

Mutácie, ktoré nie sú senzibilné voči liečbe liekom Galafold, sú uvedené ďalej v tabuľke 3.

NEZNÁME v stĺpci „zmena sekvencie proteínov“ znamená, že zmeny v sekvencii proteínov zapríčinené mutáciami nemôžu byť ľahko odvodené zo zmien nukleotidov a musia sa určiť experimentálne. V týchto prípadoch otázniky v sprievodných zátvorkách znamenajú, že zmeny, ktoré sú tu uvedené, neboli experimentálne potvrdené a nemusia byť správne.

Tabuľka 3: Mutácie nesenzibilné voči lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

c.1A>C alebo c.1A>T

c.A1C alebo c.A1T

M1L

c.1A>G

c.A1G

M1V

c.2T>G

c.T2G

M1R

c.2T>C

c.T2C

M1T

c.2T>A

c.T2A

M1K

c.3G>A alebo c.3G>T alebo

c.G3A alebo c.G3T alebo c.G3C

M1I

c.3G>C

 

 

c.19G>T

c.G19T

E7X

c.41T>C

c.T41C

L14P

c.43G>C

c.G43C

A15P

c.44C>A

c.C44A

A15E

c.46C>G

c.C46G

L16V

c.47T>A

c.T47A

L16H

c.47T>C

c.T47C

L16P

c.47T>G

c.T47G

L16R

c.53T>C

c.T53C

F18S

c.56T>A

c.T56A

L19Q

c.56T>C

c.T56C

L19P

c.59C>T

c.C59T

A20V

c.61C>T

c.C61T

L21F

c.62T>C

c.T62C

L21P

c.62T>G

c.T62G

L21R

c.71G>A alebo c.72G>A

c.G71A alebo c.G72A

W24X

c.92C>T

c.C92T

A31V

c.109G>C

c.G109C

A37P

c.118C>G

c.C118G

P40A

c.118C>T

c.C118T

P40S

c.119C>A

c.C119A

P40H

c.119C>G

c.C119G

P40R

c.119C>T

c.C119T

P40L

c.127G>C

c.G127C

G43R

c.127G>A

c.G127A

G43S

c.128G>A

c.G128A

G43D

c.128G>T

c.G128T

G43V

c.131G>A alebo c.132G>A

c.G131A alebo c.G132A

W44X

c.132G>T alebo c.132G>C

c.G132T alebo c.G132C

W44C

c.134T>C

c.T134C

L45P

Tabuľka 3: Mutácie nesenzibilné voči lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

c.134T>G

c.T134G

L45R

c.134_138delTGCACinsGCTCG

c.134_138delTGCACinsGCTC

L45R/H46S

 

G

 

c.136C>T

c.C136T

H46Y

c.137A>T

c.A137T

H46L

c.137A>G

c.A137G

H46R

c.[138C>G; 153G>T; 167G>T]

c.C138G/G153T/G167T

H46Q/M51I/C56F

c.139T>C alebo c.139T>A

c.T139C alebo c.T139A

W47R

c.139T>G

c.T139G

W47G

c.140G>A alebo 141G>A

c.G140A alebo G141A

W47X

c.140G>T

c.G140T

W47L

c.141G>C alebo c.141G>T

c.G141C alebo c.G141T

W47C

c.142G>A

c.G142A

E48K

c.144G>T alebo c.144G>C

c.G144T alebo c.G144C

E48D

c.145C>T

c.C145T

R49C

c.145C>A

c.C145A

R49S

c.145C>G

c.C145G

R49G

c.146G>C

c.G146C

R49P

c.146G>T

c.G146T

R49L

c.149T>G

c.T149G

F50C

c.154T>G

c.T154G

C52G

c.154T>C

c.T154C

C52R

c.154T>A alebo c.155G>C

c.T154A alebo c.G155C

C52S

c.155G>A

c.G155A

C52Y

c.156C>A

c.C156A

C52X

c.156C>G

c.C156G

C52W

c.166T>G

c.T166G

C56G

c.166T>A alebo c.167G>C

c.T166A alebo c.G167C

C56S

c.168C>A

c.C168A

C56X

c.187T>C

c.T187C

C63R

c.188G>A

c.G188A

C63Y

c.187T>A alebo c.188G>C

c.T187A alebo c.G188C

C63S

c.194G>C (domnelé miesto

c.G194C (domnelé miesto

NEZNÁME (S65T )

zostrihu)

zostrihu)

 

c.194G>T (domnelé miesto

c.G194T (domnelé miesto

NEZNÁME (S65I )

zostrihu)

zostrihu)

 

c.196G>C

c.G196C

E66Q

c.[196G>C;1061T>A]

c.G196C/T1061A

E66Q/I354K

c.202C>T

c.C202T

L68F

c.206T>C

c.T206C

F69S

c.208A>G

c.A208G

M70V

c.215T>G

c.T215G

M72R

c.218C>A

c.C218A

A73E

c.227T>G

c.T227G

M76R

c.228G>C alebo c.228G>A alebo

c.G228C alebo c.G228A alebo

M76I

c.228G>T

c.G228T

 

c.233C>G alebo c.233C>A

c.C233G alebo c.C233A

S78X

c.235G>T

c.G235T

E79X

c.241T>C alebo c.241T>A

c.T241C alebo c.T241A

W81R

c.242G>A alebo c.243G>A

c.G242A alebo c.G243A

W81X

Tabuľka 3: Mutácie nesenzibilné voči lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

c.242G>C

c.G242C

W81S

c.243G>T alebo c.243G>C

c.G243T alebo c.G243C

W81C

c.244A>T

c.A244T

K82X

c.256T>G

c.T256G

Y86D

c.256T>C

c.T256C

Y86H

c.257A>G

c.A257G

Y86C

c.258T>G alebo c.258T>A

c.T258G alebo c.T258A

Y86X

c.262T>G

c.T262G

Y88D

c.266T>A

c.T266A

L89H

c.266T>C

c.T266C

L89P

c.266T>G

c.T266G

L89R

c.268T>C

c.T268C

C90R

c.269G>A

c.G269A

C90Y

c.270C>A

c.C270A

C90X

c.274G>C

c.G274C

D92H

c.274G>A

c.G274A

D92N

c.274G>T

c.G274T

D92Y

c.275A>G

c.A275G

D92G

c.275A>T

c.A275T

D92V

c.277G>A

c.G277A

D93N

c.277G>T

c.G277T

D93Y

c.278A>G

c.A278G

D93G

c.278A>T

c.A278T

D93V

c.279C>G alebo c.279C>A

c.C279G alebo c.C279A

D93E

c.280T>G

c.T280G

C94G

c.280T>A alebo c.281G>C

c.T280A alebo c.G281C

C94S

c.[280T>A; 281G>C]

c.T280A/G281C

C94T

c.281G>A

c.G281A

C94Y

c.281G>T

c.G281T

C94F

c.283T>G

c.T283G

W95G

c.284G>A alebo c.285G>A

c.G284A alebo c.G285A

W95X

c.284G>T

c.G284T

W95L

c.284G>C

c.G284C

W95S

c.285G>T alebo c.285G>C

c.G285T alebo c.G285C

W95C

c.295C>T

c.C295T

Q99X

c.299G>A

c.G299A

R100K

c.299G>C

c.G299C

R100T

c.305C>G alebo c.305C>A

c.C305G alebo c.C305A

S102X

c.307G>C

c.G307C

E103Q

c.307G>T

c.G307T

E103X

c.317T>G

c.T317G

L106R

c.319C>T

c.C319T

Q107X

c.320A>T

c.A320T

Q107L

c.331C>T

c.C331T

Q111X

c.334C>T

c.C334T

R112C

c.334C>A

c.C334A

R112S

c.338T>C

c.T338C

F113S

c.347G>T

c.G347T

G116V

c.350T>G

c.T350G

I117S

c.355C>T

c.C355T

Q119X

Tabuľka 3: Mutácie nesenzibilné voči lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

c.354_368del15

c.354_368del15

Q119_Y123del5

c.358C>G

c.C358G

L120V

c.[358C>T; 359T>C]

c.C358T/T359C

L120S

c.359T>C

c.T359C

L120P

c.[359T>C; 361G>A]

c.T359C/G361A

L120P/A121T

c.361G>C

c.G361C

A121P

c.369T>G alebo c.369T>A

c.T369G alebo c.T369A

Y123X

c.371T>A

c.T371A

V124D

c.374A>C

c.A374C

H125P

c.379A>T

c.A379T

K127X

c.386T>C

c.T386C

L129P

c.389A>G

c.A389G

K130R

c.392T>A

c.T392A

L131Q

c.392T>C

c.T392C

L131P

c.394G>A alebo c.394G>C

c.G394A alebo c.G394C

G132R

c.395G>A

c.G395A

G132E

c.395G>C

c.G395C

G132A

c.398T>A

c.T398A

I133N

c.400T>C

c.T400C

Y134H

c.400T>G

c.T400G

Y134D

c.401A>C

c.A401C

Y134S

c.402T>G alebo c.402T>A

c.T402G alebo c.T402A

Y134X

c.406G>C

c.G406C

D136H

c.406G>T

c.G406T

D136Y

c.412G>A alebo c.412G>C

c.G412A alebo c.G412C

G138R

c.413G>A

c.G413A

G138E

c.416A>C

c.A416C

N139T

c.422C>A

c.C422A

T141N

c.422C>T

c.C422T

T141I

c.424T>C

c.T424C

C142R

c.425G>A

c.G425A

C142Y

c.426C>A

c.C426A

C142X

c.426C>G

c.C426G

C142W

c.427G>C

c.G427C

A143P

c.439G>A alebo c.439G>C

c.G439A alebo c.G439C

G147R

c.440G>A

c.G440A

G147E

c.443G>A

c.G443A

S148N

c.442A>C alebo c.444T>A alebo

c.A442C alebo c.T444A alebo

S148R

c.444T>G

c.T444G

 

c.453C>G alebo c.453C>A

c.C453G alebo c.C453A

Y151X

c.456C>A alebo c.456C>G

c.C456A alebo c.C456G

Y152X

c.463G>C

c.G463C

D155H

c.467C>A

c.C467A

A156D

c.469C>T

c.C469T

Q157X

c.484T>C alebo c.484T>A

c.T484C alebo c.T484A

W162R

c.485G>A alebo c.486G>A

c.G485A alebo c.G486A

W162X

c.485G>T

c.G485T

W162L

c.486G>C alebo c.486G>T

c.G486C alebo c.G486T

W162C

c.488G>T

c.G488T

G163V

c.491T>G

c.T491G

V164G

Tabuľka 3: Mutácie nesenzibilné voči lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

c.493G>T

c.G493T

D165Y

c.494A>T

c.A494T

D165V

c.500T>A

c.T500A

L167Q

c.500T>C

c.T500C

L167P

c.503A>G

c.A503G

K168R

c.504A>C alebo c.504A>T

c.A504C alebo c.A504T

K168N

c.508G>A

c.G508A

D170N

c.508G>C

c.G508C

D170H

c.509A>G

c.A509G

D170G

c.509A>T

c.A509T

D170V

c.511G>C

c.G511C

G171R

c.511G>T

c.G511T

G171C

c.512G>A

c.G512A

G171D

c.514T>G

c.T514G

C172G

c.514T>C

c.T514C

C172R

c.514T>A alebo c.515G>C

c.T514A alebo c.G515C

C172S

c.515G>T

c.G515T

C172F

c.515G>A

c.G515A

C172Y

c.516T>G

c.T516G

C172W

c.519C>A alebo c.519C>G

c.C519A alebo c.C519G

Y173X

c.522T>A

c.T522A

C174X

c.523G>A

c.G523A

D175N

c.530T>A

c.T530A

L177X

c.547G>A (domnelé miesto

c.G547A (domnelé miesto

NEZNÁME (G183S )

zostrihu)

zostrihu)

 

c.548G>T

c.G548T

G183V

c.552T>A alebo c.552T>G

c.T552A alebo c.T552G

Y184X

c.553A>T

c.A553T

K185X

c.557A>C

c.A557C

H186P

c.560T>G

c.T560G

M187R

c.572T>C

c.T572C

L191P

c.588A>T alebo c.588A>C

c.A588T alebo c.A588C

R196S

c.601T>C

c.T601C

S201P

c.604T>C

c.T604C

C202R

c.605G>A

c.G605A

C202Y

c.606T>G

c.T606G

C202W

c.607G>A

c.G607A

E203K

c.610T>C alebo c.610T>A

c.T610C alebo c.T610A

W204R

c.611G>A alebo 612G>A

c.G611A alebo G612A

W204X

c.612G>T alebo c.612G>C

c.G612T alebo c.G612C

W204C

c.614C>G

c.C614G

P205R

c.617T>C

c.T617C

L206P

c.620A>G

c.A620G

Y207C

c.626G>A

c.G626A

W209X

c.634C>T

c.C634T

Q212X

c.639G>A (domnelé miesto

c.G639A (domnelé miesto

NEZNÁME

zostrihu)

zostrihu)

 

c.[644A>G; 811G>A]

c.A644G/G811A

N215S/G271S

c.[644A>G; 811G>A; 937G>T]

c.A644G/G811A/G937T

N215S/G271S/D313Y

c.648T>A alebo c.648T>G

c.T648A alebo c.T648G

Y216X

Tabuľka 3: Mutácie nesenzibilné voči lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

c.658C>T

c.C658T

R220X

c.661C>T

c.C661T

Q221X

c.666C>A alebo c.666C>G

c.C666A alebo c.C666G

Y222X

c.667T>G

c.T667G

C223G

c.667T>C

c.T667C

C223R

c.668G>A

c.G668A

C223Y

c.670A>G

c.A670G

N224D

c.674A>G

c.A674G

H225R

c.676T>C alebo c.676T>A

c.T676C alebo c.T676A

W226R

c.677G>A alebo c.678G>A

c.G677A alebo c.G678A

W226X

c.678G>T alebo c.678G>C

c.G678T alebo c.G678C

W226C

c.679C>T

c.C679T

R227X

c.680G>A

c.G680A

R227Q

c.680G>C

c.G680C

R227P

c.688G>A

c.G688A

A230T

c.691G>A

c.G691A

D231N

c.692A>G

c.A692G

D231G

c.692A>T

c.A692T

D231V

c.695T>G

c.T695G

I232S

c.700G>T

c.G700T

D234Y

c.701A>T

c.A701T

D234V

c.702T>G alebo c.702T>A

c.T702G alebo c.T702A

D234E

c.704C>A

c.C704A

S235Y

c.704C>G

c.C704G

S235C

c.704C>T

c.C704T

S235F

c.706T>C alebo c.706T>A

c.T706C alebo c.T706A

W236R

c.707G>A alebo c.708G>A

c.G707A alebo c.G708A

W236X

c.707G>T

c.G707T

W236L

c.708G>C alebo c.708G>T

c.G708C alebo c.G708T

W236C

c.712A>C alebo c.714T>A alebo

c.A712C alebo c.T714A alebo

S238R

c.714T>G

c.T714G

 

c.718A>T

c.A718T

K240X

c.734G>A alebo c.735G>A

c.G734A alebo c.G735A

W245X

c.734G>T

c.G734T

W245L

c.739T>C

c.T739C

S247P

c.748C>T

c.C748T

Q250X

c.751G>T

c.G751T

E251X

c.755G>C

c.G755C

R252T

c.770C>A

c.C770A

A257D

c.778G>C alebo c.778G>A

c.G778C alebo c.G778A

G260R

c.782G>A

c.G782A

G261D

c.782G>T

c.G782T

G261V

c.784T>A alebo c.784T>C

c.T784A alebo c.T784C

W262R

c.785G>A alebo c.786G>A

c.G785A alebo c.G786A

W262X

c.785G>T

c.G785T

W262L

c.786G>C alebo c.786G>T

c.G786C alebo c.G786T

W262C

c.789T>A alebo c.789T>G

c.T789A alebo c.T789G

N263K

c.790G>T; c.805G>A

c.G790T/G805A

D264Y/V269M

c.791A>C

c.A791C

D264A

c.791A>T

c.A791T

D264V

Tabuľka 3: Mutácie nesenzibilné voči lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

c.793C>T

c.C793T

P265S

c.794C>G

c.C794G

P265R

c.796G>C

c.G796C

D266H

c.796G>T

c.G796T

D266Y

c.796G>A

c.G796A

D266N

c.797A>C

c.A797C

D266A

c.797A>G

c.A797G

D266G

c.797A>T

c.A797T

D266V

c.798T>A alebo c.798T>G

c.T798A alebo c.T798G

D266E

c.800T>G

c.T800G

M267R

c.801G>A (domnelé miesto

c. G801A (domnelé miesto

NEZNÁME (M267I )

zostrihu)

zostrihu)

 

c.803T>C

c.T803C

L268S

c.806T>A

c.T806A

V269E

c.[806T>G; 937G>T]

c.T806G/G937T

V269G/D313Y

c.808A>T

c.A808T

I270F

c.811G>T

c.G811T

G271C

c.812G>T

c.G812T

G271V

c.815A>G

c.A815G

N272S

c.816C>A alebo c.816C>G

c.C816A alebo c.C816G

N272K

c.817T>C alebo c.819T>A alebo

c.T817C alebo c.T819A alebo

F273L

c.819T>G

c.T819G

 

c.820G>A

c.G820A

G274S

c.820G>T

c.G820T

G274C

c.821G>T

c.G821T

G274V

c.823C>T

c.C823T

L275F

c.824T>A

c.T824A

L275H

c.826A>G

c.A826G

S276G

c.826A>T

c.A826T

S276C

c.830G>A alebo c.831G>A

c.G830A alebo c.G831A

W277X

c.835C>T

c.C835T

Q279X

c.835C>A

c.C835A

Q279K

c.836A>G

c.A836G

Q279R

c.837G>C alebo c.837G>T

c.G837C alebo c.G837T

Q279H

c.838C>T

c.C838T

Q280X

c.845C>A

c.C845A

T282N

c.847C>T

c.C847T

Q283X

c.848A>C

c.A848C

Q283P

c.848A>G

c.A848G

Q283R

c.853G>C

c.G853C

A285P

c.854C>A

c.C854A

A285D

c.859T>C alebo c.859T>A

c.T859C alebo c.T859A

W287R

c.859T>G

c.T859G

W287G

c.860G>A alebo c.861G>A

c.G860A alebo c.G861A

W287X

c.861G>C alebo c.861G>T

c.G861C alebo c.G861T

W287C

c.863C>A

c.C863A

A288D

c.865A>T

c.A865T

I289F

c.871G>C

c.G871C

A291P

c.874G>A

c.G874A

A292T

c.874G>C

c.G874C

A292P

Tabuľka 3: Mutácie nesenzibilné voči lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

c.875C>T

c.C875T

A292V

c.877C>G

c.C877G

P293A

c.877C>T

c.C877T

P293S

c.878C>A

c.C878A

P293H

c.878C>T

c.C878T

P293L

c.881T>G alebo c.881T>A

c.T881G alebo c.T881A

L294X

c.890C>G

c.C890G

S297C

c.890C>T

c.C890T

S297F

c.892A>C

c.A892C

N298H

c.894T>G alebo c.894T>A

c.T894G alebo c.T894A

N298K

c.896A>G

c.A896G

D299G

c.899T>A

c.T899A

L300H

c.901C>T

c.C901T

R301X

c.916C>T

c.C916T

Q306X

c.929T>G

c.T929G

L310R

c.931C>T

c.C931T

L311F

c.932T>C

c.T932C

L311P

c.932T>G

c.T932G

L311R

c.934C>T

c.C934T

Q312X

c.935A>C

c.A935C

Q312P

c.947T>A

c.T947A

V316E

c.949A>T

c.A949T

I317F

c.950T>A

c.T950A

I317N

c.950T>G

c.T950G

I317S

c.958A>T

c.A958T

N320Y

c.960T>G alebo c.960T>A

c.T960G alebo c.T960A

N320K

c.961C>G

c.C961G

Q321E

c.961C>T

c.C961T

Q321X

c.963_964GG>CA

c.G963C/G964A

Q321H/D322N

c.974G>A

c.G974A

G325D

c.979C>A

c.C979A

Q327K

c.982G>A alebo c.982G>C

c.G982A alebo c.G982C

G328R

c.982G>T

c.G982T

G328W

c.983G>A

c.G983A

G328E

c.983G>T

c.G983T

G328V

c.988C>T

c.C988T

Q330X

c.997C>T

c.C997T

Q333X

c.998A>G

c.A998G

Q333R

c.1012G>T

c.G1012T

E338X

c.1016T>G

c.T1016G

V339G

c.1018T>C alebo c.1018T>A

c.T1018C alebo c.T1018A

W340R

c.1019G>C

c.G1019C

W340S

c.1019G>A alebo c.1020G>A

c.G1019A alebo c.G1020A

W340X

c.1021G>A

c.G1021A

E341K

c.1021G>T

c.G1021T

E341X

c.1023A >C alebo c.1023A>T

c.A1023C alebo c.A1023T

E341D

c.1024C>G

c.C1024G

R342G

c.1024C>T

c.C1024T

R342X

c.1025G>A

c.G1025A

R342Q

c.1025G>C

c.G1025C

R342P

Tabuľka 3: Mutácie nesenzibilné voči lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

c.1025G>T

c.G1025T

R342L

c.1031T>C

c.T1031C

L344P

c.1034C>G alebo c.1034C>A

c.C1034G alebo c.C1034A

S345X

c.1042G>C

c.G1042C

A348P

c.1045T>C alebo c.1045T>A

c.T1045C alebo c.T1045A

W349R

c.1046G>A alebo c.1047G>A

c.G1046A alebo c.G1047A

W349X

c.1048G>C

c.G1048C

A350P

c.1054G>C

c.G1054C

A352P

c.1055C>A

c.C1055A

A352D

c.1058T>G

c.T1058G

M353R

c.1065C>A alebo c.1065C>G

c.C1065A alebo c.C1065G

N355K

c.1069C>T

c.C1069T

Q357X

c.1072G>A

c.G1072A

E358K

c.1081G>T

c.G1081T

G361X

c.1081G>A alebo c.1081G>C

c.G1081A alebo c.G1081C

G361R

c.1088G>C

c.G1088C

R363P

c.1095T>A alebo c.1095T>G

c.T1095A alebo c.T1095G

Y365X

c.1115T>A

c.T1115A

L372Q

c.1115T>C

c.T1115C

L372P

c.1115T>G

c.T1115G

L372R

c.1117G>C

c.G1117C

G373R

c.1118G>A

c.G1118A

G373D

c.1124_1129del

c.1124_1129del

G375_V376del

c.1129_1140dup

c.1129_1140dup

A377_P380dup

c.1130C>A

c.C1130A

A377D

c.1132T>C

c.T1132C

C378R

c.1133G>A

c.G1133A

C378Y

c.1144T>C

c.T1144C

C382R

c.1145G>A

c.G1145A

C382Y

c.1146C>G

c.C1146G

C382W

c.1147T>C alepo c.1149C>G

c.T1147C alepo c.C1149G alepo

F383L

alepo c.1149C>A

c.C1149A

 

c.1151T>A

c.T1151A

I384N

c.1153A>C

c.A1153C

T385P

c.1156C>T

c.C1156T

Q386X

c.1157A>C

c.A1157C

Q386P

c.1163T>C

c.T1163C

L388P

c.1165C>G

c.C1165G

P389A

c.1166C>G

c.C1166G

P389R

c.1166C>T

c.C1166T

P389L

c.1181_1183dup

c.1181_1183dup

L394_G395insV

c.1187T>A

c.T1187A

F396Y

c.1192G>T

c.G1192T

E398X

c.1193A>C

c.A1193C

E398A

c.1196G>A alebo c.1197G>A

c.G1196A alebo c.G1197A

W399X

c.1196G>C

c.G1196C

W399S

c.1202C>G alebo c.1202C>A

c.C1202G alebo c.C1202A

S401X

c.1215T>A

c.T1215A

S405R

c.1217A>G

c.A1217G

H406R

c.1219A>G

c.A1219G

I407V

Tabuľka 3: Mutácie nesenzibilné voči lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

c.1220T>A

c.T1220A

I407K

c.1220T>G

c.T1220G

I407R

c.1226_1231del

c.1226_1231del

p.409_410delinsR

c.1228A>C

c.A1228C

T410P

c.1229C>A

c.C1229A

T410K

c.1241T>C

c.T1241C

L414S

c.1243C>T

c.C1243T

L415F

c.1244T>C

c.T1244C

L415P

c.1246C>T

c.C1246T

Q416X

c.1247A>C

c.A1247C

Q416P

c.1247_1248CT>AA

c.C1247A/T1248A

L417K

c.1250T>G

c.T1250G

L417R

c.1250T>C

c.T1250C

L417P

c.1288T>C

c. T1288C

X430Q

g.941_5845del

c.1-179_369+577del

p.?(Exon1_2del)

g.?_?del

c.?_?

NEZNÁME (del

 

 

Exon1_2?)

c.18delA

c.18delA

p.P6fs*114

c.26delA

c.26delA

p.H9Lfs*111

c.32delG

c.32delG

p.G11Afs*109

c.33delC

c.33delC

p.G11fs*109

c.34_42del

c.34_42del

p.C12_L14del

c.34_57del

c.34_57del

p.C12_L19del

c.35_47del

c.35_47del

p.C12Ffs*104

c.42_48delTGCGCTT

c.42_48delTGCGCTT

p.L14Sfs*12

c.58_72del

c.58_72del

p.A20_W24del

c.58_83del

c.58_83del

p.A20_G28delfs*2

c.85dupG

c.85dupG

p.A29Gfs*1

c.89delG

c.89delG

p.R30Kfs*89

c.123delC

c.123delC

p.T41fs*79

c.123_126dupCATG

c.123_126dupCATG

p.G43Hfs*13

c.124_125del

c.124_125del

p.M42Gfs*12

c.125_137del

c.125_137del

p.M42Tfs*74

c.147_148insCCC

c.147_148insCCC

p.49insP

c.147_148insCGC

c.147_148insCGC

p.R49ins

c.154delT

c.154delT

p.C52Afs*68

c.157_160delAACC

c.157_160delAACC

p.C52fs*67

c.162delT

c.162delT

p.L54fs*66

c.172delG

c.172delG

p.E58Kfs*61

c.181_182dupA

c.181_182dupA

p.D61Efs*5

c.184delT

c.184delT

p.S62Pfs*58

c.186delC

c.186delC

p.S62fs*58

g.2594_10904dup

c.195-2500_999+197dup

NEZNÁME

g.3422_6041delinsCG

c.194+2049_369+773del2620in

NEZNÁME

 

sCG

 

g.?_?del

c.195-?_547+?del

NEZNÁME (del

 

 

Exon2_3?)

g.?_?dup

c.?_?dup

NEZNÁME

 

 

(Exon2_4dup?)

Tabuľka 3: Mutácie nesenzibilné voči lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

g.2934_6378del

c.194+1561_370-891del

NEZNÁME

 

 

(E66_Y123del; del

 

 

Exon2?)

g.3396_6012del

c.194+2023_370-1257del

NEZNÁME

 

 

(E66_Y123del; del

 

 

Exon2?)

g.3260_6410del

c.194+1887_370-859del

NEZNÁME

 

 

(E66_Y123del; del

 

 

Exon2?)

g.2979_6442del

c.194+1606_369+1174del

NEZNÁME

 

 

(E66_Y123del; del Exon2)

c.210insT

c.210insT

p.E71X

c.214delA

c.214delA

p.M72Wfs*47

c.256delT

c.256delT

p.Y88Mfs*42

g.5052_5079del28

g.5052_5079del28

NEZNÁME

g.5106_5919delins231

c.207_369+651del814ins231

NEZNÁME (del Exon2?)

c.259_276del

c.259_276del

p.87_92del

c.267_268dupCT

c.267_268dupCT

p.C90Sfs*31

c.270delC

c.270delC

p.C90X

c.281_286delinsT

c.281_286delinsT

p.C94Ffs*26

c.290delC

c.290delC

p.A97Vfs*22

c.297_298del

c.297_298del

p.Q99fs*22

c.297_300delAAGA

c.297_300delAAGA

p.Q99fs*19

c.305delC

c.305delC

p.S102X

c.317_327del

c.317_327del

p.S102fs*16

c.323_324insCAGA

c.323_324insCAGA

p.D109Rfs*14

c.336del18

c.336del18

p.113del6aa

c.354_368del

c.354_368del

p.Q119_Y123del

c.358del6

c.358del6

p.120del2aa/L120H

c.363delT

c.363delT

p.A121fs*8

g.5271_9366del4096insT

c.369+3_639+954del3129insT

NEZNÁME (del Exon3 a

 

 

4?)

g.6009_9741del

c.369+741_640-390del

NEZNÁME (del Exon3 a

 

 

4?)

g.6547_9783del

c.369+1279_640-348del

NEZNÁME (del Exon3 a

 

 

4?)

g.6736_11545del

c.370-533_c.1290+277del

NEZNÁME (del

 

 

Exon3_7?)

g.7086_7487del

c.370-183_547+41del

NEZNÁME (del Exon3?)

g.>5.5kbdel to 3UTR

c.?_?del

NEZNÁME

 

 

(delExon3_3’UTR?)

c.[374A>T;383G>A]

c.A374T/G383A

H125L/G128E

c.402delT

c.402delT

p.Y134X

c.409delG

c.409delG

p.V137Lfs*27

c.413dupG

c.413dupG

p.G138fs*2

c.421delA

c.421delA

p.T141Pfs*23

c.426dupC

c.426dupC

p.A143Rfs*13

c.452delA

c.452delA

p.Y151Sfs*13

c.457_459del

c.457_459del

p.153delD

c.477delT

c.477delT

p.F159Lfs*5

Tabuľka 3: Mutácie nesenzibilné voči lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

c.486_498del

c.486_498del

p.W162Cfs*1

c.512delG

c.512delG

p.G171Vfs*19

c.516insGAC

c.516insGAC

p.152insD

c.520delT

c.520delT

p.C174Vfs*17

c.560delT

c.560delT

p.M187Sfs*3

c.568delG

c.568delG

p.A190Pfs*1

c.590delG

c.590delG

p.S197Tfs*42

c.[604T>C;644A>G]

c.T604C/A644G

p.C202R/N215S

c.606delT

c.606delT

p.C202Wfs*37

c.613_621del

c.613_621del

p.205_207del

c.614delC

c.614delC

p.P205Lfs*34

c.618_619del

c.618_619del

p.L206fs*24

c.621dupT

c.621dupT

p.M208Yfs*24

g.?_?del

c.?_?del

NEZNÁME (del

 

 

Exon5_7?)

g.[10237_11932del;

g.[10237_11932del;

NEZNÁME

11933_12083inv;

11933_12083inv;

 

12084_12097del]

12084_12097del]

 

c.646dupT

c.646dupT

p.Y216Lfs*15

c.646delT

c.646delT

p.Y216Ifs*23

c.650_663dup14

c.650_663dup14

p.Q221fs*23

c.672_673ins37

c.672_673ins37

p.H225Tfs*18

c.674_732del

c.674_732del

p.H225Lfs*5

c.678delG

c.678delG

p.A230Lfs*9

c.700_702del

c.700_702del

p.D234del

c.715_717del

c.715_717del

p.delI239

c.716dupT

c.716dupT

p.I239fs*10

c.718_719del

c.718_719del

p.K240Efs*8

c.719dupA

c.719dupA

p.K240fs*9

c.722delG

c.722delG

p.S241Ifs*27

c.723dupT

c.723dupT

p.I242Yfs*8

c.736_739delinsCAA

c.736_739delinsCAA

p.T246Qfs*21

c.732delC

c.732delC

p.D244fs*24

c.741ins9

c.741ins9

p.247ins3

c.744delT

c.744delT

p.F248Lfs*20

c.744_745del

c.744_745del

p.F248Lfs*6

c.746_747del

c.746_747del

p.N249Tfs*5

c.756delA

c.756delA

p.I253Vfs*14

c.759delT

c.759delT

p.I253Mfs*15

c.760dupG

c.760dupG

p.V254Gfs*1

c.761_762del

c.761_762del

p.V254Gfs*9

c.774_775del

c.774_775del

p.G258fx*5

c.777delA

c.777delA

p.P259fs*9

c.782dupG

c.782dupG

p.G261fs*3

c.802-2_802-3delCA

c.802-2_802-3delCA

NEZNÁME

c.803_806delTAGT

c.803_806delTAGT

p.L268X

c.807delG

c.807delG

p.V269fs*12

c.833dupA

c.833dupA

p.N278Kfs*20

c.833delA

c.833delA

p.N278Ifs*3

c.833_845del

c.833_845del

p.W277fs*34

Tabuľka 3: Mutácie nesenzibilné voči lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

c.838_849del

c.838_849del

p.Q280_283del

c.841_844delGTAA

c.841_844delGTAA

p.Q280fs*34

c.842_844del

c.842_844del

p.V281AdelT282

c.848_851delAGAT

c.848_851delAGAT

Q283Rfs*33

c.858_863delinsTTGG

c.858_863delinsTTGG

p.W287fs*9

c.863delC

c.863delC

p.A288Vfs*29

c.881delT

c.881delT

p.L294Yfs*22

c.891dupT

c.891dupT

p.N298X

c.892_893insT

c.892_893insT

p.N298Ifs*1

c.893_894insG

c.893_894insG

p.N298Kfs*1

c.902dupG

c.902dupG

p.R301fs*13

c.909_918del

c.909_918del

p.I303Mfx*10

c.914delC

c.914delC

p.P305Lfs*11

c.931delC

c.931delC

p.L311Ffs*5

c.941_961del

c.941_961del

p.D315_Q321del

c.946delG

c.946delG

p.V316X

c.946_954dup

c.946_954dup

p.V316_A318dup

c.950_954dupTTGCC

c.950_954dupTTGCC

p.A318fs*31

c.972delG

c.972delG

p.G325Afs*21

c.974dupG

c.974dupG

p.G325fs*7

c.986delA

c.986delA

p.Y329Sfs*18

c.988delC

c.988delC

p.Q330Sfs*17

c.946_966del

c.946_966del

p.V316_D322del

c.994delA

c.994delA

p.R332Dfs*15

c.994dupA

c.994dupA

p.R332Kfs*5

c.996_999del

c.996_999del

p.R332fs*14

c.997dupC

c.997dupC

p.Q333Pfs*5

c.1011_1029del

c.1011_1029del

p.F337fs*4

c.1017_1020delins24

c.1017_1020delins24

p.V339fs*7

c.1017_1027del

c.1017_1027del

p.V339fs*5

c.1021delG

c.1021delG

p.E341Nfs*6

c.1025delG

c.1025delG

p.R342Hfs*5

c.1028delC

c.1028delC

p.343Lfs*3

c.1029_1030delTC

c.1029_1030delTC

p.P343fs*29

c.1030_1031insT

c.1030_1031insT

p.L344fs*30

c.1033_1034del

c.1033_1034del

p.S345Rfs*28

c.1037delG

c.1037delG

p.G346Afs*1

c.1040dupT

c.1040dupT

p.L347Ffs*27

c.1041dupA

c.1041dupA

p.L347fs*27

c.1042dupG

c.1042dupG

p.A348Gfs*26

c.1043_1044insG

c.1043_1044insG

p.A348fs*26

c.1049delC

c.1049delC

p.A350Vfs*1

c.1055_1056delCT

c.1055_1056delCT

p.A352Dfs*20

c.1055_1057dup

c.1055_1057dup

p.353InsT

c.1057_1058del

c.1057_1058del

p.M353Dfs*20

c.1072_1074del

c.1072_1074del

p.358delE

c.1074_1075del

c.1074_1075del

p.E358Dfs*15

c.1077delT

c.1077delT

p.I359Mfs*31

c.1081_1100del

c.1081_1100del

p.G360fs*7

c.1086_1098del

c.1086_1098del

p.P362fs*24

Tabuľka 3: Mutácie nesenzibilné voči lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

c.1088delG

c.1088delG

p.R363Pfs*27

c.1091_1092del

c.1091_1092del

p.S364Lfs*9

c.1093dupT

c.1093dupT

p.Y365Lfs*9

c.1095delT

c.1095delT

p.Y365X

c.1096_1100del

c.1096_1100del

p.Y365fs*7

c.1102delG

c.1102delG

p.A368Qfs*21

c.1102delGinsTTATAC

c.1102delGinsTTATAC

p.A368delinsFYfs*23

c.1114_1115insTCCC

c.1114_1115insTCCC

p.G373Pfs*1

c.1122_1125del

c.1122_1125del

p.K374fs*15

c.1123_1175del

c.1123_1175del

p.G375_R392del

c.1139delC

c.1139delC

p.380Lfs*10

c.1145_1149del

c.1145_1149del

p.C382Yfs*14

c.1146_1148del

c.1146_1148del

p.383delF

c.1151_1152delinsAT

c.1151_1152delinsAT

p.I384N

c.1156_1157del

c.1156_1157del

p.Q386Afs*10

c.1167dupT

c.1167dupT

p.P389fs*9

c.1168insT

c.1168insT

p.V390fs*9

c.1176_1179del

c.1176_1179del

p.R392Sfs*1

c.1177_1178del

c.1177_1178del

p.K393Afs*4

c.1181_1192del

c.1181_1192del

p.L394_E398delinsQ

c.1187dupT

c.1187dupT

p.F396fs*2

c.1187delT

c.1187delT

p.F396Sfs*7

c.1188delC

c.1188delC

p.F396fs*7

c.1193_1196delAATG

c.1193_1196delAATG

p.E398Gfs*3

c.1201dupT

c.1201dupT

p.S401Ffs*49

c.1202dupC

c.1202dupC

p.R402Kfs*48

c.1208delT

c.1208delT

p.L403X

c.1208ins21

c.1208ins21

NEZNÁME

c.1209_1211del

c.1209_1211del

p.404delR

c.1223delA

c.1223delA

p.N408Ifs*9

c.1235_1236del

c.1235_1236del

p.T412Sfs*37

c.1277_1278del

c.1277_1278del

p.K426Rfs*23

c.1281_1282insCTTA

c.1281_1282insCTTA

p.L429Ifs*21

c.1284_1287del

c.1284_1287del

p.L428Ffs*23

IVS1+2T>C

c.194+2T>C

NEZNÁME

IVS1+39delAT

c.194+39delAT

NEZNÁME

IVS1-1G>A

c.195-1G>A

NEZNÁME

IVS1-1G>T

c.195-1G>T

NEZNÁME

IVS1-2A>G

c.195-2A>G

NEZNÁME

IVS1-2A>G;IVS1-49T>C

c.[195-2A>G;195-49T>C]

NEZNÁME

IVS2+1G>A

c.369+1G>A

NEZNÁME

IVS2+1G>T

c.369+1G>T

NEZNÁME

IVS2+2T>G

c.369+2T>G

NEZNÁME

IVS2-2A>G

c.370-2A>G

NEZNÁME

IVS3+1G>A

c.547+1G>A

NEZNÁME

IVS3+1G>C

c.547+1G>C

NEZNÁME

IVS3-162A>T

c.548-162A>T

NEZNÁME

IVS3-2A>G

c.548-2A>G

NEZNÁME

IVS3-1G>A

c.548-1G>A

NEZNÁME

Tabuľka 3: Mutácie nesenzibilné voči lieku Galafold (migalastát)

Zmena nukleotidov

Zmena nukleotidov

Zmena sekvencie

 

 

proteínov

IVS3-1G>C

c.548-1G>C

NEZNÁME

IVS3-1G>T

c.548-1G>T

NEZNÁME

IVS4+1G>A

c.639+1G>A

NEZNÁME

IVS4+1G>C

c.639+1G>C

NEZNÁME

IVS4+4A>T

c.639+4A>T

NEZNÁME

IVS4+861C>T

c.639+861C>T

NEZNÁME

IVS4+919G>A

c.639+919G>A

NEZNÁME

IVS4-859C>T

c.640-859C>T

NEZNÁME

IVS4-11T>A

c.640-11T>A

NEZNÁME

IVS4-3C>G

c.640-3C>G

NEZNÁME

IVS4-2A>T

c.640-2A>T

NEZNÁME

IVS4-1G>A

c.640-1G>A

NEZNÁME

IVS4-1G>T

c.640-1G>T

NEZNÁME

IVS5+2T>C

c.801+2T>C

NEZNÁME

IVS5+3A>G

c.801+3A>G

NEZNÁME

IVS5+3A>T

c.801+3A>T

NEZNÁME

IVS5+4A>G

c.801+4A>G

NEZNÁME

IVS5-2A>G

c.802-2A>G

NEZNÁME

IVS6+1G>T

c.999+1G>T

NEZNÁME

IVS6+2T>C

c.999+2T>C

NEZNÁME

IVS6-2A>G

c.1000-2A>G

NEZNÁME

IVS6-2A>T

c.1000-2A>T

NEZNÁME

IVS6-1G>A

c.1000-1G>A

NEZNÁME

IVS6-1G>C

c.1000-1G>C

NEZNÁME

IVS6-10G>A; IVS6-22C>T

c.[1000-10G>A; 1000-22C>T]

NEZNÁME

 

 

NP GAL 0719

Neboli testované všetky mutácie.

Farmakodynamické účinky

Liečba liekom Galafold vo farmakodynamických skúšaniach fázy 2 zvyčajne viedla u väčšiny pacientov k zvýšeniu endogénnej aktivity α-Gal A v bielych krvinkách a tiež v koži a obličkách.

U pacientov so senzibilnými mutáciami sa zvyčajne znížila hladina GL-3 v moči a v intersticiálnej oblasti kapilár obličiek.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinická účinnosť a bezpečnosť lieku Galafold boli hodnotené v dvoch hlavných skúšaniach fázy 3 a v otvorenom predĺženom (OLE) skúšaní. Všetci pacienti dostávali odporúčané 123 mg dávky lieku Galafold každý druhý deň.

Prvé skúšanie fázy 3 (ATTRACT) bolo randomizované otvorené skúšanie s aktívnym porovnávacím liekom, v ktorom sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť lieku Galafold v porovnaní s enzýmovou substitučnou liečbou (ERT) (agalzidáza beta, agalzidáza alfa) u 52 mužov a žien s Fabryho chorobou, ktorí dostávali ERT pred vstupom do skúšania a ktorí mali senzibilné mutácie (skúšanie u pacientov, ktorí mali skúsenosti s ERT). Štúdia bola rozdelená do dvoch etáp. V prvej, 18-mesačnej etape boli pacienti so skúsenosťou s ERT randomizovaní a prechádzali z liečby ERT na liečbu liekom Galafold alebo sa naďalej liečili ERT. Druhou etapou bolo voliteľné 12-mesačné otvorené predĺžené skúšanie, počas ktorého všetci pacienti dostávali Galafold.

Druhé skúšanie fázy 3 (FACETS) bolo šesťmesačné randomizované dvojito zaslepené skúšanie kontrolované placebom (až do šiesteho mesiaca) s 18-mesačným otvoreným obdobím na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti lieku Galafold u 50 mužov a žien s Fabryho chorobou, ktorí nedostávali ERT alebo dostávali ERT v minulosti a prestali ju užívať najmenej na šesť mesiacov a ktorí mali senzibilné mutácie (skúšanie s pacientmi, ktorí nedostávali ERT).

Funkcia obličiek

V skúšaní u pacientov, ktorí mali skúsenosti s ERT, funkcia obličiek ostala stabilná až do 18 mesiacov liečby liekom Galafold. Priemerná anualizovaná miera zmeny eGFRCKD-EPI bola -0,40 ml/min/1,73 m2

(95 % IS: -2,272; 1,478; n=34) v skupine užívajúcej liek Galafold v porovnaní s -1,03 ml/min/1,73 m2 (95 % IS: -3,636; 1,575; n=18) v skupine, ktorá dostávala ERT. Priemerná anualizovaná miera zmeny eGFRCKD-EPI u pacientov liečených počas tridsiatich mesiacov liekom Galafold od začiatku liečbybola -1,72 ml/min/1,73 m2 (95 % IS: -2,653; -0,782; n=31).

V skúšaní u pacientov, ktorí nedostávali ERT, a v otvorenom predĺženom skúšaní ostala funkcia obličiek stabilná počas troch rokov liečby liekom Galafold. Po priemerne 36 mesiacoch liečby bola priemerná anualizovaná miera zmeny eGFRCKD-EPI -0,81 ml/min/1,73 m2 (95 % IS: -2,00; 0,37). Počas počiatočného šesťmesačného obdobia kontrolovaného placebom sa nepozorovali klinicky významné rozdiely.

Index hmotnosti ľavej komory (LVMi)

V skúšaní u pacientov, ktorí mali skúsenosti s ERT, sa po 18 mesiacoch liečby liekom Galafold pozorovalo štatisticky významné zníženie LVMi (p < 0,05). Východiskové hodnoty boli 95,3 g/m2 pre rameno Galafold a 92,9 g/m2 pre rameno ERT a priemerná zmena východiskového LVMi v

18. mesiaci predstavovala -6,6 (95 % interval spoľahlivosti: -11,0; -2,1; n=31) pre Galafold a -2,0 (95 % interval spoľahlivosti: -11,0; 7,0; n=13) pre ERT. Zmena LVMi (g/m2) od začiatku do

18. mesiaca u pacientov s hypertrofiou ľavej komory (ženy s LVMi na začiatku > 95 g/m2 a muži s LVMi na začiatku > 115 g/m2) bola -8,4 (95 % IS: -15,7; 2,6; n=13) pre migalastát a

4,5 (95 % IS: -10,7; 18,4; n=5) pre ERT. Po tridsiatich mesiacoch liečby liekom Galafold bola priemerná zmena LVMi od začiatku -3,8 (95 % IS: -8,9; 1,3; n=28) a priemerná zmena LVMi od začiatku u pacientov s hypertrofiou ľavej komory bola -10,0 (95 % IS: -16,6; -3,3; n=10).

V skúšaní u pacientov, ktorí nedostávali ERT, liečba liekom Galafold viedla kštatisticky významnému zníženiu LVMi (p < 0,05); priemerná zmena LVMi od začiatku do 18. – 24. mesiaca bola

-7,7 (95 % IS: -15,4; -0,01; n=27). Po sledovaní v OLE bola priemerná zmena LVMi od začiatku do 30. – 36. mesiaca -17,0 (95 % IS: -26,2; -7,9; n=15). Priemerná zmena LVMi od začiatku do

18. – 24. mesiaca u pacientov s hypertrofiou ľavej komory na začiatku (ženy s LVMi na začiatku >

95 g/m2 alebo muži s LVMi na začiatku > 115 g/m2) bola -18,6 (95 % IS: -38,2; 1,0; n=8). Po sledovaní v OLE bola priemerná zmena LVMi od začiatku do 30. – 36. mesiaca u pacientov

s hypertrofiou ľavej komory na začiatku -30,0 (95 % IS: -57,9; -2,2; n=4). Počas počiatočného šesťmesačného obdobia kontrolovaného placebom sa nepozorovali klinicky významné rozdiely LVMi.

Substrát ochorenia

V skúšaní u pacientov, ktorí mali skúsenosti s ERT, plazmatická hladina lyzo-Gb3 mierne vzrástla, no ostala nízka u pacientov so senzibilnými mutáciami, liečenými liekom Galafold počas trvania 30-mesačnej štúdie. Plazmatická hladina lyzo-Gb3taktiež ostala nízka až 18 mesiacov u pacientov, ktorí dostávali ERT.

V skúšaní u pacientov, ktorí nedostávali ERT, liek Galafold preukázal štatisticky významné zníženia plazmatických koncentrácií lyzo-Gb3 a inklúzií GL-3 v intersticiálnej oblasti kapilár obličiek

u pacientov so senzibilnými mutáciami. Pacienti randomizovaní na liečbu liekom Galafold v 1. štádiu preukázali štatisticky výraznejšie významné zníženie (±SEM) priemerného ukladania GL-3

v intersticiálnej oblasti kapilár (–0,25 ± 0,10; –39 %) v šiestom mesiaci v porovnaní s placebom

(+0,07 ± 0,13; +14 %) (p = 0,008). Pacienti randomizovaní na liečbu placebom v 1. štádiu, ktorí prešli na liek Galafold v šiestom mesiaci (2. štádium) tiež preukázali štatisticky významné zníženia inklúzií

GL-3 v intersticiálnej oblasti kapilár v 12. mesiaci (–0,33 ± 0,15; –58 %) (p = 0,014). Počas

12 mesiacov liečby liekom Galafold sa pozorovali kvalitatívne zníženia hladiny GL-3 vo viacerých typoch renálnych buniek: v podocytoch, mezangiálnych bunkách a v glomerulárnych endoteliálnych bunkách.

Zložené klinické výsledky

V skúšaní u pacientov, ktorí mali skúsenosti s ERT, sa uskutočnila analýza zloženého klinického výsledku, ktorý sa skladal z renálnych, srdcových a cerebrovaskulárnych udalostí alebo úmrtia, pričom frekvencia udalostí pozorovaných v skupine liečenej liekom Galafold bola 29 % v porovnaní so 44 % v skupine, ktorá dostávala ERT počas osemnástich mesiacov. Frekvencia udalostí u pacientov liečených liekom Galafold počas tridsiatich mesiacov (32 %) bola podobná ako u pacientov liečených liekom Galafold počas osemnástich mesiacov.

Výsledok udávaný pacientmi – stupnica hodnotenia gastrointestinálnych symptómov

V skúšaní u pacientov, ktorí nedostávali ERT, analýzy stupnice hodnotenia gastrointestinálnych symptómov preukázali, že liečba liekom Galafold sa spájala so štatisticky významnými (p < 0,05) zlepšeniami od začiatku do šiesteho mesiaca v porovnaní s placebom, pokiaľ ide o hnačku a reflux u pacientov, ktorí mali na začiatku symptómy. Počas otvorenej predĺženej fázy sa pozorovali štatisticky významné (p < 0,05) zlepšenia oproti začiatku, pokiaľ ide o hnačku a trávenie a pozoroval sa trend zlepšenia, pokiaľ ide o zápchu.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Galafold v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe Fabryho choroby (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absolútna biologická dostupnosť (AUC) jednorazovej perorálnej 150 mg dávky migalastátiumchloridu alebo jednorazovej dvojhodinovej 150 mg intravenóznej infúzie dosahovala približne 75 %. Po jednej perorálnej 150 mg dávke roztoku migalastátiumchloridu bola maximálna plazmatická koncentrácia dosiahnutá približne za tri hodiny. Plazmatická expozícia migalastátu (AUC0-∞ ) a Cmax vykazovali zvýšenia úmerné dávke pri perorálnych dávkach migalastátiumchloridu od 50 mg do 1 250 mg.

Migalastát podávaný s jedlom s vysokým obsahom tuku alebo 1 hodinu pred jedlom s vysokým obsahom tuku alebo ľahkým jedlom, alebo 1 hodinu po ľahkom jedle spôsobil významné zníženie priemernej celkovej expozície migalastátu (AUC0-∞ ) o 37 – 42 % a zníženie priemernej maximálnej expozície migalastátu (Cmax) o 15 – 40 % v porovnaní s užívaním lieku nalačno. Pozri časť 4.2.

Distribúcia

U zdravých dobrovoľníkov bol distribučný objem (Vz/F) migalastátu po stúpajúcich jednotlivých perorálnych dávkach (25 – 675 mg migalastát HCl) v rozsahu od 77 do 133 l, čo naznačuje, že sa dobre distribuuje do tkanív a vo väčšej miere ako celková telesná voda (42 litrov). Väzba na plazmatické proteíny po podaní [14C]-migalastátiumchloridu v rozsahu koncentrácií 1 – 100 M bola nezistiteľná.

Biotransformácia

Na základe in vivo údajov je migalastát substrátom pre UGT, čo je menej významná eliminačná dráha.

Migalastát nie je substrátom pre P-glykoproteín (P-gP) in vitro a považuje sa za nepravdepodobné, že migalastát by podliehal liekovým interakciám s enzýmami cytochrómu P450. Pri farmakokinetickom skúšaní u zdravých dobrovoľníkov (mužov) so 150 mg [14C]-migalastát HCl sa zistilo, že 99 %

rádioaktívne označenej dávky zistenej v plazme pozostávalo z nezmeneného migalastátu (77 %) a z troch dehydrogenovaných metabolitov konjugovaných s O-glukuronidom, M1 až M3 (13 %). Približne 9 % celkovej rádioaktivity nebolo možné určiť.

Eliminácia

Pri farmakokinetickom skúšaní u zdravých dobrovoľníkov – mužov so 150 mg [14C]-migalastátiumchloridu sa zistilo, že približne 77 % rádioaktívne označenej dávky sa nachádzalo v moči, z čoho 55 % dávky sa vylúčilo ako nezmenený migalastát a 4 % ako kombinované metabolity M1, M2 a M3. Približne 5 % celkovej rádioaktivity vzorky tvorili nezistené zložky. Približne 20 % celkovej rádioaktívne označenej dávky sa vylúčilo stolicou, pričom jedinou meranou zložkou bol nezmenený migalastát.

Po stúpajúcich jednotlivých perorálnych dávkach (25 – 675 mg migalastátiumchlorid) sa nezistili žiadne trendy, pokiaľ ide o klírens CL/F). Pri dávke 150 mg bol CL/F približne 11 – 14 l/hod. Po podaní rovnakých dávok bol priemerný polčas eliminácie (t1/2) v rozsahu približne od troch do piatich hodín.

Špeciálne populácie

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Liek Galafold sa neskúmal u pacientov s Fabryho chorobou, ktorí majú odhadnutú hodnotu GFR nižšiu ako 30 ml/min/1,73 m2. V štúdii skúmajúcej podávanie jednej dávky lieku Galafold u jedincov bez Fabryho choroby s rôznymi stupňami renálnej nedostatočnosti sa expozícia zvýšila 4,3-násobne u jedincov so závažným poškodením funkcie obličiek (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U jedincov s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnili nijaké štúdie. Na základe metabolickej

a exkrečnej dráhy sa nepredpokladá, že znížená funkcia pečene môže ovplyvniť farmakokinetiku migalastátu.

Starší pacienti (> 65 rokov)

Klinické štúdie lieku Galafold zahŕňali malý počet pacientov vo veku 65 a starších. Vplyv veku sa hodnotil vo farmakokinetickej analýze populácií na základe plazmatického klírensu migalastátu

v skúmanej populácii pacientov, ktorí nedostávali ERT. Rozdiel v klírense medzi pacientmi s Fabryho chorobou vo veku 65 rokov a starších a pacientmi mladšími ako 65 rokov bol 20 %, čo sa nepovažovalo za klinicky významné.

Pohlavie

Farmakokinetické charakteristiky migalastátu sa výrazne neodlišovali medzi ženami a mužmi u zdravých dobrovoľníkov alebo u pacientov s Fabryho chorobou.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Z neklinických údajov získaných na základe štúdií skúmajúcich jednu dávku a opakované podávanie nevyplynulo nijaké osobitné riziko pre ľudí s výnimkou prechodnej a úplne reverzibilnej neplodnosti u potkaních samcov spájanej s liečbou migalastátom. Neplodnosť súvisiaca s liečbou migalastátom bola hlásená pri klinicky významných expozíciách. Úplná reverzibilita sa pozorovala po štyroch týždňoch od vysadenia dávok. Podobné predklinické zistenia sa zaznamenali po liečbe inými iminocukrami. V štúdii skúmajúcej embryofetálnu toxicitu u králikov sa pozorovali určité zistenia vrátane embryofetálnej smrti, zníženia priemernej hmotnosti plodu, oneskorenej osifikácie a mierne zvýšeného výskytu menších abnormalít skeletu iba v dávkach, ktoré boli toxické pre matku.

V 104-týždňovej štúdii karcinogenity u potkanov sa pozoroval zvýšený výskyt adenómov ostrovčekových buniek pankreasu u samcov v dávkovej hladine, ktorá bola 19-násobne vyššia ako

expozícia (AUC) pri klinicky účinnej dávke. To je častý spontánny nádor u potkaních samcov kŕmených ad libitum. Vzhľadom na neprítomnosť podobných zistení u samíc, neprítomnosť zistení v batérii testov genotoxicity alebo v štúdii karcinogenity pri myšiach s Tg.rasH2 a neprítomnosť

preneoplastických zistení na pankrease pri hlodavcoch alebo opiciach sa toto pozorovanie u potkaních samcov nepovažuje za súvisiace s liečbou a jeho význam pre ľudí nie je známy.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

predželatínovaný škrob (kukuričný) magnéziumstearát

Obal kapsuly želatína

oxid titaničitý (E171) indigotín (E132)

Potlačová farba

šelak

čierny oxid železitý hydroxid draselný

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3Čas použiteľnosti

4 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek si nevyžaduje nijaké zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5Druh obalu a obsah balenia

PVC/PCTFE/PVC/Al blister.

Veľkosť balenia: 14 kapsúl.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Amicus Therapeutics UK Ltd Phoenix House,

Oxford Road,

Tatling End, Gerrards Cross, Buckinghamshire SL9 7AP

Spojené kráľovstvo

Tel. +44 1753 888 567

Fax +44 1753 437 192 e-mail info@amicusrx.co.uk

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/15/1082/001

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

26.máj 2016

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

DD. mesiac RRRR

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis