Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Genvoya (elvitegravir / cobicistat / emtricitabine...) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - J05AR

Updated on site: 07-Oct-2017

Názov liekuGenvoya
Kód ATC klasifikácieJ05AR
Látkaelvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir alafenamide
VýrobcaGilead Sciences International Ltd

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmom obalené tablety.

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 150 mg elvitegraviru, 150 mg kobicistátu, 200 mg emtricitabínu a tenofovir- alafenamidfumarát zodpovedajúci 10 mg tenofovir-alafenamidu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá tableta obsahuje 61 mg laktózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Zelená, filmom obalená tableta kapsulovitého tvaru s rozmermi 19 mm x 8,5 mm, ktorá má na jednej strane tablety vtlačené slovo „GSI“ a na druhej strane tablety „510“.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Genvoya je indikovaná na liečbu dospelých a dospievajúcich (vo veku 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg), ktorí sú infikovaní vírusom ľudskej imunodeficiencie typu 1 (HIV-1) bez akýchkoľvek známych mutácií spojených s rezistenciou voči triede inhibítorov integrázy, emtricitabínu alebo tenofoviru (pozri časti 4.2 a 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Terapiu musí začať lekár so skúsenosťami s liečbou infekcie HIV.

Dávkovanie

Dospelí a dospievajúci vo veku 12 rokov a starší, s telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg

Užíva sa jedna tableta jedenkrát denne s jedlom.

Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Genvoye do 18 hodín od zvyčajného času užívania, má ju užiť s jedlom čo najskôr a ďalej pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme. Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Genvoye o viac ako 18 hodín, pacient nemá užiť vynechanú dávku a jednoducho má pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme.

Ak pacient vracia do 1 hodiny od užitia Genvoye, má užiť ďalšiu tabletu.

Starší pacienti

U starších pacientov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky Genvoye (pozri časti 5.1 a 5.2).

Poškodenie obličiek

U dospelých ani dospievajúcich (vo veku najmenej 12 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg) s odhadovaným klírensom kreatinínu (CrCl) ≥ 30 ml/min sa nevyžaduje žiadna úprava dávky Genvoye.

Liečba Genvoyou sa nemá začať u pacientov s odhadovaným CrCl < 30 ml/min, pretože sú k dispozícii iba obmedzené údaje týkajúce sa používania Genvoye v tejto populácii (pozri časti 5.1 a 5.2).

U pacientov, u ktorých odhadovaný klírens CrCl počas liečby klesne pod 30 ml/min, sa má liečba Genvoyou prerušiť (pozri časti 5.1 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou (Child-Pugh triedy A) alebo stredne ťažkou (Child-Pugh triedy B) poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky Genvoye. Genvoya sa neskúmala u pacientov

s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh triedy C); preto sa Genvoya neodporúča používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Genvoye u detí vo veku do 12 rokov alebo s telesnou hmotnosťou < 35 kg neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Genvoya sa má užívať perorálne, jedenkrát denne s jedlom (pozri časť 5.2). Filmom obalená tableta sa nemá rozhrýzť, rozdrviť ani rozdeliť.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie s nasledovnými liekmi z dôvodu možnosti vzniku závažných alebo život ohrozujúcich nežiaducich účinkov alebo straty virologickej odpovede a vzniku možnej rezistencie voči Genvoyi (pozri časť 4.5):

antagonisty alfa 1-adrenoreceptorov: alfuzosín

antiarytmiká: amiodarón, chinidín

antikonvulzíva: karbamazepín, fenobarbitál, fenytoín

antimykobakteriálne látky: rifampicín

ergotamínové deriváty: dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín

látky ovplyvňujúce gastrointestinálnu motilitu: cisaprid

rastlinné lieky: ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

inhibítory HMG Co-A reduktázy: lovastatín, simvastatín

neuroleptiká: pimozid

inhibítory PDE-5: sildenafil na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie

sedatíva/hypnotiká: perorálne podávaný midazolam, triazolam

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Pacienti súbežne infikovaní HIV a vírusom hepatitídy B alebo C

U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C liečených antiretrovírusovou terapiou existuje zvýšené riziko závažných a potenciálne smrteľných nežiaducich účinkov na pečeň.

Bezpečnosť a účinnosť Genvoye u pacientov súbežne infikovaných HIV-1 a vírusom hepatitídy C (HCV) neboli stanovené.

Tenofovir-alafenamid je aktívny voči vírusu hepatitídy B (HBV). Ukončenie liečby Genvoyou

u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV sa môže spájať so závažnými akútnymi exacerbáciami hepatitídy. Pacienti súbežne infikovaní HIV a HBV, u ktorých sa ukončí liečba Genvoyou, sa majú dôkladne sledovať na základe klinických a laboratórnych vyšetrení najmenej niekoľko mesiacov po ukončení liečby.

Ochorenie pečene

Bezpečnosť a účinnosť Genvoye u pacientov s významnými ochoreniami pečene neboli stanovené.

U pacientov s existujúcou pečeňovou dysfunkciou vrátane chronickej aktívnej hepatitídy je počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie (combination antiretroviral therapy, CART) zvýšená frekvencia abnormalít funkcie pečene a majú byť sledovaní podľa štandardného postupu. Ak sa

u takýchto pacientov preukáže zhoršenie ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov

a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Mitochondriálna dysfunkcia po expozícii in utero

Nukleoz(t)idové analógy môžu spôsobovať rôzny stupeň ovplyvnenia mitochondriálnej funkcie, čo sa najviac prejavuje so stavudínom, didanozínom a zidovudínom. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Tieto hlásenia sa týkali prevažne liečebných režimov obsahujúcich zidovudín. Hlavné zaznamenané nežiaduce reakcie sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia) a metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky boli často prechodné. Zriedkavo boli zaznamenané neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Tieto zistenia sa majú vziať do úvahy pre každé dieťa vystavené nukleoz(t)idovým analógom in utero,

u ktorých sa vyskytnú závažné klinické nálezy neznámej etiológie, a to hlavne neurologické nálezy. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie

u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Medzi relevantné príklady patria cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.

V prípade imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (ako napríklad Gravesova choroba), hlásený čas do ich nástupu je však variabilnejší a tieto účinky sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Oportúnne infekcie

U pacientov, ktorí dostávajú Genvoyu alebo inú antiretrovírusovú terapiu, sa môžu naďalej rozvíjať oportúnne infekcie a iné komplikácie HIV infekcií, a preto musia zostať pod dôkladným klinickým dohľadom lekára, skúseným v liečbe pacientov s HIV pridruženými chorobami.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou CART. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Nefrotoxicita

Nie je možné vylúčiť potenciálne riziko nefrotoxicity vyplývajúce z chronickej expozície nízkym hladinám tenofoviru ako dôsledok podávania tenofovir-alafenamidu (pozri časť 5.3).

Súbežné podávanie iných liekov

Niektoré lieky sa nemajú súbežne podávať s Genvoyou (pozri časti 4.3 a 4.5).

Genvoya sa nemá súbežne podávať s inými antiretrovírusovými liekmi (pozri časť 4.5).

Genvoya sa nemá podávať súbežne s liekmi obsahujúcimi tenofovir-alafenamid, tenofovir-dizoproxil, lamivudín alebo adefovir-dipivoxil, používanými na liečbu infekcie HBV (pozri časť 4.5).

Požiadavky na antikoncepciu

Pacientky vo fertilnom veku majú používať buď hormonálnu antikoncepciu obsahujúcu aspoň 30 µg etinylestradiolu a norgestimát ako progestagén, alebo alternatívnu spoľahlivú metódu antikoncepcie (pozri časti 4.5 a 4.6). Účinok súbežného podávania Genvoye s perorálnou antikoncepciou obsahujúcou progestagény iné než norgestimát nie sú známe, a preto sa mu treba vyhnúť.

Pomocné látky

Genvoya obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Genvoya sa nemá súbežne podávať s inými antiretrovírusovými liekmi. Preto informácie týkajúce sa liekových interakcií s inými antiretrovírusovými liekmi (vrátane PI a nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI]) nie sú uvedené (pozri časť 4.4). Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Genvoya sa nesmie súbežne podávať s liekmi obsahujúcimi tenofovir-alafenamid, tenofovir- dizoproxil, lamivudín ani adefovir-dipivoxil používanými na liečbu infekcie HBV.

Elvitegravir

Elvitegravir sa primárne metabolizuje prostredníctvom CYP3A a lieky, ktoré indukujú alebo inhibujú CYP3A, môžu ovplyvniť expozíciu elvitegraviru. Súbežné podávanie Genvoye s liekmi, ktoré indukujú CYP3A, môže spôsobiť zníženie plazmatických koncentrácií elvitegraviru a zníženie terapeutického účinku Genvoye (pozri časť „Súbežné používanie je kontraindikované“ a časť 4.3). Elvitegravir môže indukovať CYP2C9 a/alebo indukovateľné enzýmy uridíndifosfát- glukuronozyltransferázy (UGT) a ako taký môže znížiť plazmatické koncentrácie substrátov týchto enzýmov.

Kobicistát

Kobicistát je silným inhibítorom mechanizmu účinku CYP3A a je aj substrátom CYP3A. Kobicistát je tiež slabým inhibítorom CYP2D6 a v malom rozsahu sa metabolizuje prostredníctvom CYP2D6. Lieky, ktoré inhibujú CYP3A, môžu znížiť klírens kobicistátu, následkom čoho je zvýšenie plazmatických koncentrácií kobicistátu.

Lieky, ktoré sú veľmi závislé od metabolizmu CYP3A a ktoré majú vysoký metabolizmus prvého prechodu, sú najcitlivejšie na veľké zvýšenia expozície pri súbežnom podávaní s kobicistátom (pozri časť „Súbežné používanie je kontraindikované“ a časť 4.3).

Kobicistát je inhibítorom nasledovných transportérov: P-glykoproteín (P-gp), proteín rezistencie rakoviny prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), polypeptid transportujúci organické anióny (organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1 a OATP1B3. Súbežné podávanie s liekmi, ktoré sú substrátmi P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3, môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám týchto liekov.

Emtricitabín

In vitro a klinické farmakokinetické štúdie liekových interakcií ukázali, že pravdepodobnosť interakcií emtricitabínu s inými liekmi sprostredkovaných CYP je nízka. Súbežné podávanie emtricitabínu

s liekmi, ktoré sa vylučujú aktívnou tubulárnou sekréciou, môže zvyšovať koncentrácie emtricitabínu, a/alebo súbežne podávaného lieku. Lieky, ktoré znižujú renálnu funkciu, môžu zvyšovať koncentrácie emtricitabínu.

Tenofovir-alafenamid

Tenofovir-alafenamid sa transportuje prostredníctvom P-gp a BCRP. Lieky, ktoré silne ovplyvňujú aktivitu P-gp a BCRP, môžu spôsobiť zmeny absorpcie tenofovir-alafenamidu. Po súbežnom podávaní kobicistátu s Genvoyou sa však dosahuje takmer maximálna inhibícia P-gp sprostredkovaná kobicistátom, čo vedie k zvýšenej dostupnosti tenofovir-alafenamidu s následnými expozíciami porovnateľnými s podávaním samotného tenofovir-alafenamidu v dávke 25 mg. V prípade samotných expozícií tenofovir-alafenamidu po podaní Genvoye sa neočakáva ich ďalšie zvýšenie pri používaní

v kombinácii s iným inhibítorom P-gp a/alebo BCRP (napr. ketokonazolom). Nie je známe, či súbežné podávanie Genvoye a inhibítorov xantínoxidázy (napr. febuxostatu) môže zvyšovať systémovú expozíciu tenofoviru. In vitro a klinické farmakokinetické štúdie liekových interakcií ukázali, že pravdepodobnosť interakcií tenofovir-alafenamidu s inými liekmi sprostredkovaných enzýmami CYP je nízka. Tenofovir-alafenamid nie je inhibítorom CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Tenofovir-alafenamid nie je in vivo inhibítorom CYP3A4. Tenofovir-alafenamid je substrátom OATP in vitro. Medzi inhibítory OATP a BCRP patrí aj cyklosporín.

Súbežné používanie je kontraindikované

Súbežné podávanie Genvoye a niektorých liekov, ktoré sa primárne metabolizujú prostredníctvom CYP3A, môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám týchto liekov, ktoré sa spájajú

s možným výskytom závažných alebo život ohrozujúcich nežiaducich účinkov, ako je periférny vazospazmus alebo ischémia (napr. dihydroergotamín, ergotamín, ergometrín), alebo myopatia vrátane

rabdomyolýzy (napr. simvastatín, lovastatín), predĺženie alebo zvýšenie sedatívnych účinkov alebo respiračná depresia (napr. perorálne podávaný midazolam alebo triazolam). Súbežné podávanie Genvoye a iných liekov primárne metabolizovaných prostredníctvom CYP3A, ako je amiodarón, chinidín, cisaprid, pimozid, alfuzosín a sildenafil, na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie, je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie Genvoye a niektorých liekov, ktoré indukujú CYP3A, ako je ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), rifampicín, karbamazepín, fenobarbitál a fenytoín, môže viesť k výraznému zníženiu plazmatických koncentrácií kobicistátu a elvitegraviru, ktoré môže spôsobiť stratu terapeutického účinku a vznik rezistencie (pozri časť 4.3).

Iné interakcie

Kobicistát a tenofovir-alafenamid nie sú inhibítormi ľudského UGT1A1 in vitro. Nie je známe, či sú kobicistát, emtricitabín alebo tenofovir-alafenamid inhibítormi iných UGT enzýmov.

Interakcie medzi zložkami Genvoye a možnými, súbežne podávanými liekmi sú uvedené nižšie

v Tabuľke 1 (nárast je označený ako „↑“, pokles ako „↓“, žiadna zmena ako „↔“). Opísané interakcie sa zakladajú na štúdiách vykonaných s Genvoyou alebo jednotlivými zložkami Genvoye (elvitegravir, kobicistát, emtricitabín a tenofovir-alafenamid) a/alebo s ich kombináciou, alebo sú potenciálnymi liekovými interakciami, ktoré sa môžu vyskytnúť s Genvoyou.

Tabuľka 1: Interakcie medzi jednotlivými zložkami Genvoye a inými liekmi

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčania týkajúce sa

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Genvoyou

 

AUC, Cmax, Cmin1

 

ANTIINFEKTÍVA

 

 

Antimykotiká

 

 

ketokonazol (200 mg dvakrát

Elvitegravir:

Pri podávaní s Genvoyou nemá

denne)/elvitegravir (150 mg

AUC: ↑ 48 %

maximálna denná dávka

jedenkrát denne)2

Cmin: ↑ 67 %

ketokonazolu prekročiť 200 mg

 

Cmax: ↔

denne. Počas súbežného podávania

 

Koncentrácie ketokonazolu a/alebo

treba postupovať opatrne a odporúča

 

sa klinické sledovanie.

 

kobicistátu sa môžu pri súbežnom

 

 

podávaní s Genvoyou zvýšiť.

 

itrakonazol3

Interakcia so žiadnou zložkou

Pri súbežnom podávaní s Genvoyou

vorikonazol3

Genvoye sa neskúmala.

sa má vykonávať klinické sledovanie.

posakonazol3

 

Pri podávaní s Genvoyou nemá

flukonazol

Koncentrácie itrakonazolu,

maximálna denná dávka itrakonazolu

 

flukonazolu a posakonazolu sa

prekročiť 200 mg denne.

 

môžu pri súbežnom podávaní

 

 

s kobicistátom zvýšiť.

Odporúča sa vyhodnotiť pomer

 

 

prínosu a rizika na zdôvodnenie

 

Koncentrácie vorikonazolu sa môžu

použitia vorikonazolu s Genvoyou.

 

pri súbežnom podávaní s Genvoyou

 

 

zvýšiť alebo znížiť.

 

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčania týkajúce sa

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Genvoyou

 

AUC, Cmax, Cmin1

 

Antimykobakteriálne lieky

 

 

rifabutín (150 mg každý druhý

Súbežné podávanie rifabutínu,

Súbežné podávanie Genvoye

deň)/elvitegravir (150 mg

silného induktora CYP3A, môže

a rifabutínu sa neodporúča.

jedenkrát denne)/kobicistát

významne znížiť plazmatické

 

(150 mg jedenkrát denne)

koncentrácie kobicistátu

Ak je táto kombinácia nevyhnutná,

 

a elvitegraviru, čo môže spôsobiť

odporúčaná dávka rifabutínu je

 

stratu terapeutického účinku

150 mg 3-krát týždenne v stanovené

 

a vznik rezistencie.

dni (napríklad v pondelok, stredu

 

 

a piatok).

 

rifabutín:

Vyžaduje sa zvýšené sledovanie

 

AUC: ↔

nežiaducich účinkov spojených

 

Cmin: ↔

s rifabutínom vrátane neutropénie

 

Cmax: ↔

a uveitídy z dôvodu očakávaného

 

25-O-desacetyl-rifabutín

zvýšenia expozície

 

desacetyl-rifabutínu. Ďalšie zníženie

 

AUC: ↑ 525 %

dávky rifabutínu sa neskúmalo. Treba

 

Cmin: ↑ 394 %

pamätať na to, že dávka 150 mg

 

Cmax: ↑ 384 %

dvakrát týždenne nemusí poskytovať

 

elvitegravir:

optimálnu expozíciu rifabutínu

 

a môže viesť k riziku rezistencie voči

 

AUC: ↓ 21 %

rifamycínu a zlyhaniu liečby.

 

Cmin: ↓ 67 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

kobicistát:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 66 %

 

 

Cmax: ↔

 

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčania týkajúce sa

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Genvoyou

 

AUC, Cmax, Cmin1

 

Lieky proti vírusu hepatitídy C

 

 

ledipasvir (90 mg jedenkrát

ledipasvir:

Po súbežnom podaní nie je potrebná

denne)/sofosbuvir (400 mg

AUC: ↑ 79 %

žiadna úprava dávky

jedenkrát denne)/elvitegravir

Cmin: ↑ 93 %

ledipasviru/sofosbuviru a Genvoye.

(150 mg jedenkrát

Cmax: ↑ 65 %

 

denne)/kobicistát (150 mg

sofosbuvir:

 

jedenkrát denne)/emtricitabín

 

(200 mg jedenkrát

AUC: ↑ 47 %

 

denne)/tenofovir-alafenamid

Cmin: neaplikovateľné

 

(10 mg jedenkrát denne)5

Cmax: ↑ 28 %

 

 

GS-566500, metabolit sofosbuviru:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

GS-331007, metabolit sofosbuviru:

 

 

AUC: ↑ 48 %

 

 

Cmin: ↑ 66 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 46 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

kobicistát:

 

 

AUC: ↑ 53 %

 

 

Cmin: ↑ 225 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

emtricitabín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

tenofovir-alafenamid:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: neaplikovateľné

 

 

Cmax: ↔

 

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčania týkajúce sa

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Genvoyou

 

AUC, Cmax, Cmin1

 

Sofosbuvir (400 mg jedenkrát

sofosbuvir:

Po súbežnom podaní nie je potrebná

denne)/velpatasvir (100 mg

AUC: ↑ 37 %

žiadna úprava dávky

jedenkrát denne)/elvitegravir (150

Cmin: neaplikovateľné

sofosbuviru/velpatasviru a Genvoye.

mg jedenkrát denne)/kobicistát

Cmax:

 

(150 mg jedenkrát denne)/

GS-331007, metabolit sofosbuviru:

 

emtricitabín (200 mg jedenkrát

 

denne)/tenofovir-alafenamid (10

AUC: ↑ 48 %

 

mg jedenkrát denne)5

Cmin: ↑ 58 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

velpatasvir:

 

 

AUC: ↑ 50 %

 

 

Cmin: ↑ 60 %

 

 

Cmax: ↑ 30 %

 

 

elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

kobicistát:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 103 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

emtricitabín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

tenofovir-alafenamid:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: neaplikovateľné

 

 

Cmax: 20 %

 

boceprevir

Interakcia so žiadnou zložkou

Súbežné podávanie s boceprevirom

 

Genvoye sa neskúmala.

má potenciál nežiaduco ovplyvniť

 

 

vnútrobunkovú aktiváciu a klinickú

 

 

antivírusovú účinnosť tenofovir-

 

 

alafenamidu, a preto sa súbežné

 

 

podávanie Genvoye s boceprevirom

 

 

neodporúča.

Makrolidové antibiotiká

 

 

klaritromycín

Interakcia so žiadnou zložkou

Dávkovanie klaritromycínu sa má

 

Genvoye sa neskúmala.

zakladať na CrCl pacienta so

 

 

zohľadnením účinku kobicistátu na

 

Pri súbežnom podávaní s Genvoyou

CrCl a sérový kreatinín (pozri

 

sa môžu koncentrácie

časť 4.8).

 

klaritromycínu a/alebo kobicistátu

 

 

zmeniť.

Pacienti s CrCl väčším než alebo

 

 

rovným 60 ml/min:

 

 

Nie je potrebná žiadna úprava dávky

 

 

klaritromycínu.

 

 

Pacienti s CrCl medzi 30 ml/min a

 

 

60 ml/min:

 

 

Dávka klaritromycínu sa má znížiť

 

 

o 50 %.

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

 

Odporúčania týkajúce sa

 

Priemerná percentuálna zmena

 

súbežného podávania s Genvoyou

 

AUC, Cmax, Cmin1

 

 

telitromycín

Interakcia so žiadnou zložkou

Pri súbežnom podávaní Genvoye sa

 

Genvoye sa neskúmala.

odporúča klinické sledovanie.

 

Pri súbežnom podávaní s Genvoyou

 

 

 

sa môžu koncentrácie telitromycínu

 

 

 

a/alebo kobicistátu zmeniť.

 

 

ANTIKONVULZÍVA

 

 

 

karbamazepín (200 mg dvakrát

Súbežné podávanie karbamazepínu,

 

Karbamazepín znižuje plazmatické

denne)/elvitegravir (150 mg

silného induktora CYP3A, môže

 

koncentrácie elvitegraviru

jedenkrát denne)/kobicistát

významne znížiť plazmatické

 

a kobicistátu, čo môže spôsobiť

(150 mg jedenkrát denne)

koncentrácie kobicistátu.

 

stratu terapeutického účinku a vznik

 

 

 

rezistencie. Súbežné podávanie

 

elvitegravir:

 

Genvoye s karbamazepínom je

 

AUC: ↓ 69 %

 

kontraindikované (pozri časť 4.3).

 

Cmin: ↓ 97 %

 

 

 

Cmax: ↓ 45 %

 

 

 

kobicistát:

 

 

 

AUC: ↓ 84 %

 

 

 

Cmin: ↓ 90 %

 

 

 

Cmax: ↓ 72 %

 

 

 

karbamazepín:

 

 

 

AUC: ↑ 43 %

 

 

 

Cmin: ↑ 51 %

 

 

 

Cmax: ↑ 40 %

 

 

 

karbamazepín-10,11-epoxid:

 

 

 

AUC: ↓ 35 %

 

 

 

Cmin: ↓ 41 %

 

 

 

Cmax: ↓ 27 %

 

 

GLUKOKORTIKOIDY

 

 

 

Všetky kortikosteroidy s výnimkou kožných prípravkov

 

 

Kortikosteroidy, ktoré sa

Interakcia so žiadnou zložkou

Súbežné používanie lieku Genvoya a

metabolizujú hlavne

Genvoye sa neskúmala.

kortikosteroidov, ktoré sa

prostredníctvom CYP3A (vrátane

 

metabolizujú prostredníctvom

betametazónu, budezonidu,

Plazmatické koncentrácie týchto

CYP3A (napr. flutikazónpropionátu

flutikazónu, mometazónu,

liekov môžu byť pri súbežnom

alebo iných inhalačných či nazálnych

prednizónu, triamcinolónu).

podávaní s liekom Genvoya

kortikosteroidov), môže zvýšiť riziko

 

zvýšené, čo vedie k zníženiu

vzniku systémových účinkov

 

sérových koncentrácií kortizolu.

kortikosteroidov vrátane

 

 

Cushingovho syndrómu a adrenálnej

 

 

supresie.

 

 

Súbežné podávanie s

 

 

kortikosteroidmi metabolizovanými

 

 

prostredníctvom CYP3A sa

 

 

neodporúča, ak potenciálny prínos

 

 

pre pacienta neprevýši riziko.

 

 

V prípade súbežného podávania

 

 

s týmito kortikosteroidmi majú byť

 

 

pacienti sledovaní z hľadiska

 

 

systémových účinkov

 

 

kortikosteroidov. Má sa zvážiť

 

 

používanie iných kortikosteroidov,

 

 

ktoré sú menej závislé od

 

 

metabolizmu CYP3A, napr.

 

 

beklometazón na intranazálne alebo

 

 

inhalačné použitie, najmä pri

 

 

dlhodobom používaní.

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčania týkajúce sa

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Genvoyou

 

AUC, Cmax, Cmin1

 

ANTACIDÁ

 

 

antacidová suspenzia obsahujúca

elvitegravir (antacidová suspenzia

Plazmatické koncentrácie

horčík/hliník (jednorazová dávka

po ± 2 hodinách):

elvitegraviru sú nižšie pri používaní

20 ml)/elvitegravir (jednorazová

AUC: ↔

s antacidami z dôvodu lokálnej

dávka 50 mg)/ritonavir

Cmin: ↔

tvorby komplexov

(jednorazová dávka 100 mg)

Cmax: ↔

v gastrointestinálnom trakte, a nie

 

elvitegravir (súbežné podávanie):

kvôli zmenám žalúdočnej pH.

 

Odporúča sa oddelene podať

 

AUC: ↓ 45 %

Genvoyu a antacidum s odstupom

 

Cmin: ↓ 41 %

najmenej 4 hodiny.

 

Cmax: ↓ 47 %

Informácie o ďalších látkach

 

 

 

 

redukujúcich kyseliny (napr.

 

 

antagonisty H2-receptorov

 

 

a inhibítory protónovej pumpy), pozri

 

 

„Štúdie vykonané s inými liekmi“.

VÝŽIVOVÉ DOPLNKY

 

 

multivitamínové výživové

Interakcia so žiadnou zložkou

Keďže pri súbežnom podávaní

doplnky

Genvoye sa neskúmala.

Genvoye s multivitamínovými

 

 

výživovými doplnkami nemožno

 

 

vylúčiť vplyv tvorby katiónových

 

 

komplexov elvitegraviru, odporúča

 

 

sa odstup najmenej 4 hodín medzi

 

 

podávaním Genvoye

 

 

a multivitamínových výživových

 

 

doplnkov.

PERORÁLNE ANTIDIABETIKÁ

 

 

metformín

Interakcia so žiadnou zložkou

U pacientov užívajúcich Genvoyu sa

 

Genvoye sa neskúmala.

odporúča dôkladné sledovanie

 

Kobicistát reverzibilne inhibuje

pacienta a úprava dávky metformínu.

 

 

 

MATE1 a koncentrácie metformínu

 

 

sa môžu pri súbežnom podávaní

 

 

s Genvoyou zvýšiť.

 

NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ

 

 

metadón (80 –

metadón:

Nie je potrebná žiadna úprava dávky

120 mg)/elvitegravir (150 mg

AUC: ↔

metadónu.

jedenkrát denne)/kobicistát

Cmin: ↔

 

(150 mg jedenkrát denne)

Cmax: ↔

 

 

kobicistát:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčania týkajúce sa

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Genvoyou

 

AUC, Cmax, Cmin1

 

buprenorfín/naloxón (16/4 až

buprenorfín:

Nie je potrebná žiadna úprava dávky

24/6 mg)/elvitegravir (150 mg

AUC: ↑ 35 %

buprenorfínu/naloxónu.

jedenkrát denne)/

Cmin: ↑ 66 %

 

kobicistát (150 mg jedenkrát

Cmax: ↑ 12 %

 

denne)

naloxón:

 

 

 

 

AUC: ↓ 28 %

 

 

Cmax: ↓ 28 %

 

 

kobicistát:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

PERORÁLNA ANTIKONCEPCIA

 

 

norgestimát

norelgestromín:

Pri súbežnom podávaní Genvoye

(0,180/0,215/0,250 mg jedenkrát

AUC: ↔

a hormonálnej antikoncepcie treba

denne)/etinylestradiol (0,025 mg

Cmin: ↔

postupovať opatrne. Hormonálna

jedenkrát

Cmax: ↔

antikoncepcia má obsahovať

denne)/emtricitabín/tenofovir-

norgestrel:

najmenej 30 µg etinylestradiolu

alafenamid (200/25 mg jedenkrát

a norgestimát ako progestagén alebo

denne)6

AUC: ↔

pacientky majú používať alternatívnu

 

Cmin: ↔

spoľahlivú metódu antikoncepcie

 

Cmax: ↔

(pozri časti 4.4 a 4.6).

 

etinylestradiol:

Dlhodobé účinky značných zvýšení

 

AUC: ↔

expozície progesterónu nie sú známe.

 

Cmin: ↔

Účinky súbežného podávania

 

Cmax: ↔

Genvoye s perorálnou

 

 

antikoncepciou obsahujúcou

 

 

progestagény iné než norgestimát nie

 

 

sú známe, a preto sa mu treba

norgestimát (0,180/0,215 mg

norgestimát:

vyhnúť.

jedenkrát denne)/etinylestradiol

AUC: ↑ 126 %

 

(0,025 mg jedenkrát denne)/

Cmin: ↑ 167 %

 

elvitegravir (150 mg jedenkrát

Cmax: ↑ 108 %

 

denne)/kobicistát (150 mg

etinylestradiol:

 

jedenkrát denne)4

 

 

AUC: ↓ 25 %

 

 

Cmin: ↓ 44 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

ANTIARYTMIKÁ

 

 

digoxín (0,5 mg jednorazová

digoxín:

Pri kombinácii digoxínu s Genvoyou

dávka)/kobicistát (150 mg

AUC: ↔

sa odporúča sledovať hladiny

opakované dávky)

Cmax: ↑ 41 %

digoxínu.

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčania týkajúce sa

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Genvoyou

 

AUC, Cmax, Cmin1

 

dizopyramid

Interakcia so žiadnou zložkou

Počas súbežného podávania

flekainid

Genvoye sa neskúmala.

s Genvoyou treba postupovať opatrne

systémový lidokaín

 

a odporúča sa klinické sledovanie.

mexiletín

Koncentrácie týchto antiarytmík sa

 

propafenon

môžu pri súbežnom podávaní

 

 

s kobicistátom zvýšiť.

 

ANTIHYPERTENZÍVA

 

 

metoprolol

Interakcia so žiadnou zložkou

Pri súbežnom podávaní týchto látok

timolol

Genvoye sa neskúmala.

s Genvoyou sa odporúča klinické

 

 

sledovanie a môže byť potrebné

 

Koncentrácie beta-blokátorov sa

zníženie dávky.

 

môžu pri súbežnom podávaní

 

 

s kobicistátom zvýšiť.

 

amlodipín

Interakcia so žiadnou zložkou

Pri súbežnom podávaní týchto liekov

diltiazem

Genvoye sa neskúmala.

s Genvoyou sa odporúča klinické

felodipín

 

sledovanie terapeutických

nikardipín

Koncentrácie blokátorov

a nežiaducich účinkov.

nifedipín

vápnikových kanálov sa môžu pri

 

verapamil

súbežnom podávaní s kobicistátom

 

 

zvýšiť.

 

ANTAGONISTY ENDOTELÍNOVÝCH

RECEPTOROV

 

bosentan

Interakcia so žiadnou zložkou

Treba zvážiť použitie alternatívnych

 

Genvoye sa neskúmala.

antagonistov endotelínových

 

Súbežné podávanie s Genvoyou

receptorov.

 

 

 

môže viesť k zníženým expozíciám

 

 

elvitegraviru a/alebo kobicistátu

 

 

a k strate terapeutického účinku,

 

 

a vzniku rezistencie.

 

ANTIKOAGULANCIÁ

 

 

warfarín

Interakcia so žiadnou zložkou

Pri súbežnom podávaní Genvoye sa

 

Genvoye sa neskúmala.

odporúča sledovať medzinárodný

 

 

normalizovaný pomer (international

 

Súbežné podávanie s Genvoyou

normalised ratio, INR). INR sa má

 

môže ovplyvniť koncentrácie

ďalej sledovať počas prvých týždňov

 

warfarínu.

po ukončení liečby Genvoyou.

dabigatran

Interakcia so žiadnou zložkou

Pri súbežnom podávaní dabigatranu

 

Genvoye sa neskúmala.

s inhibítormi P-gp sa odporúča

 

 

klinické sledovanie. Pacienti so

 

Koncentrácie dabigatranu sa môžu

zvýšeným rizikom krvácania

 

pri súbežnom podávaní s Genvoyou

z dôvodu zvýšenej expozície

 

zvýšiť.

dabigatranu sa identifikujú

 

 

koagulačným testom.

INHALAČNÝ BETA-AGONISTA

 

 

salmeterol

Interakcia so žiadnou zložkou

Súbežné podávanie salmeterolu

 

Genvoye sa neskúmala.

a Genvoye sa neodporúča.

 

Súbežné podávanie s Genvoyou

 

 

môže spôsobiť zvýšené plazmatické

 

 

koncentrácie salmeterolu, čo je

 

 

spojené s možným výskytom

 

 

závažných alebo život ohrozujúcich

 

 

nežiaducich účinkov.

 

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčania týkajúce sa

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Genvoyou

 

AUC, Cmax, Cmin1

 

INHIBÍTORY HMG CO-A REDUKTÁZY

 

rosuvastatín (jednorazová dávka

elvitegravir:

Koncentrácie rosuvastatínu sú pri

10 mg)/elvitegravir (150 mg

AUC: ↔

podaní s elvitegravirom

jedenkrát denne)/kobicistát

Cmin: ↔

a kobicistátom prechodne zvýšené.

(150 mg jedenkrát denne)

Cmax: ↔

Pri podávaní rosuvastatínu

 

rosuvastatín:

v kombinácii s Genvoyou nie sú

 

potrebné úpravy dávky.

 

AUC: ↑ 38 %

 

 

Cmin: neaplikovateľné

 

 

Cmax: ↑ 89 %

 

atorvastatín

Interakcia so žiadnou zložkou

Súbežné podávanie atorvastatínu

pitavastatín

Genvoye sa neskúmala.

a Genvoye sa neodporúča. Ak sa

 

 

považuje použitie atorvastatínu za

 

Koncentrácie atorvastatínu

úplne nevyhnutné, má sa podávať

 

a pitavastatínu sa môžu pri podaní

najnižšia možná dávka atorvastatínu

 

s elvitegravirom a kobicistátom

s dôkladným sledovaním

 

zvýšiť.

bezpečnosti.

 

 

Pri súbežnom podávaní Genvoye

 

 

a pitavastatínu treba postupovať

 

 

opatrne.

pravastatín

Interakcia so žiadnou zložkou

Pri podávaní v kombinácii

fluvastatín

Genvoye sa neskúmala.

s Genvoyou nie sú potrebné žiadne

 

Pri podávaní s elvitegravirom

úpravy dávky.

 

 

 

a kobicistátom sa predpokladá

 

 

prechodné zvýšenie koncentrácií

 

 

týchto inhibítorov HMG Co-A

 

 

reduktázy.

 

lovastatín

Interakcia so žiadnou zložkou

Súbežné podávanie Genvoye

simvastatín

Genvoye sa neskúmala.

s lovastatínom a simvastatínom je

 

 

kontraindikované (pozri časť 4.3).

INHIBÍTORY FOSFODIESTERÁZY

TYPU 5 (PDE-5)

 

sildenafil

Interakcia so žiadnou zložkou

Súbežné podávanie Genvoye

tadalafil

Genvoye sa neskúmala.

a sildenafilu na liečbu pľúcnej

vardenafil

 

arteriálnej hypertenzie je

 

Inhibítory PDE-5 sa primárne

kontraindikované.

 

metabolizujú prostredníctvom

 

 

CYP3A. Súbežné podávanie

Pri súbežnom podávaní Genvoye

 

s Genvoyou môže spôsobiť zvýšené

s tadalafilom na liečbu pľúcnej

 

plazmatické koncentrácie

arteriálnej hypertenzie treba

 

sildenafilu a tadalafilu, čo môže

postupovať opatrne vrátane zváženia

 

viesť k vzniku nežiaducich účinkov

zníženia dávky.

 

spojených s inhibítorom PDE-5.

Na liečbu erektilnej dysfunkcie sa

 

 

 

 

odporúča podávať súbežne

 

 

s Genvoyou jednorazovú dávku

 

 

sildenafilu nepresahujúcu 25 mg

 

 

v priebehu 48 hodín, jednorazovú

 

 

dávku vardenafilu nepresahujúcu

 

 

2,5 mg v priebehu 72 hodín alebo

 

 

jednorazovú dávku tadalafilu

 

 

nepresahujúcu 10 mg v priebehu

 

 

72 hodín.

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčania týkajúce sa

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Genvoyou

 

AUC, Cmax, Cmin1

 

ANTIDEPRESÍVA

 

 

sertralín (jednorazová dávka

elvitegravir:

Súbežné podávanie s Genvoyou

50 mg)/elvitegravir (150 mg

AUC: ↔

neovplyvňuje koncentrácie sertralínu.

jedenkrát denne)/kobicistát

Cmin: ↔

Pri súbežnom podávaní nie je

(150 mg jedenkrát denne)/

Cmax: ↔

potrebná žiadna úprava dávky.

emtricitabín (200 mg jedenkrát

tenofovir-alafenamid:

 

denne)/tenofovir-alafenamid

 

(10 mg jedenkrát denne)5

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

sertralín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

tricyklické antidepresíva (TCA)

Interakcia so žiadnou zložkou

Odporúča sa opatrná titrácia dávky

trazodón

Genvoye sa neskúmala.

antidepresíva a sledovanie odpovede

selektívne inhibítory spätného

 

na antidepresívum.

vychytávania sérotonínu (SSRI)

Koncentrácie antidepresíva sa

 

escitalopram

môžu pri súbežnom podávaní

 

 

s kobicistátom zvýšiť.

 

IMUNOSUPRESÍVA

 

 

cyklosporín

Interakcia so žiadnou zložkou

Pri súbežnom podávaní s Genvoyou

sirolimus

Genvoye sa neskúmala.

sa odporúča terapeutické sledovanie.

takrolimus

Koncentrácie týchto imunosupresív

 

 

 

 

sa môžu pri podávaní

 

 

s kobicistátom zvýšiť.

 

SEDATÍVA/HYPNOTIKÁ

 

 

buspirón

Interakcia so žiadnou zložkou

Súbežné podávanie Genvoye

klorazepát

Genvoye sa neskúmala.

a triazolamu je kontraindikované

diazepam

 

(pozri časť 4.3). S inými

estazolam

Triazolam sa primárne

sedatívami/hypnotikami sa môže

flurazepam

metabolizuje prostredníctvom

vyžadovať zníženie dávky

lorazepam

CYP3A. Súbežné podávanie

a odporúča sa sledovanie ich

triazolam

s Genvoyou môže spôsobiť zvýšené

koncentrácie.

zolpidem

plazmatické koncentrácie tohto

 

 

lieku, čo je spojené s možným

 

 

rizikom výskytu závažných alebo

 

 

život ohrozujúcich nežiaducich

 

 

účinkov.

 

 

Koncentrácie iných

 

 

benzodiazepínov vrátane

 

 

diazepamu sa môžu pri podávaní

 

 

s Genvoyou zvýšiť.

 

 

Na základe eliminačných dráh

 

 

lorazepamu nesprostredkovaných

 

 

CYP sa neočakáva žiadny účinok

 

 

na plazmatické koncentrácie pri

 

 

súbežnom podávaní s Genvoyou.

 

Liek podľa terapeutickej oblasti

Účinky na hladiny lieku.

Odporúčania týkajúce sa

 

Priemerná percentuálna zmena

súbežného podávania s Genvoyou

 

AUC, Cmax, Cmin1

 

perorálne podávaný midazolam

midazolam:

Súbežné podávanie Genvoye

(jednorazová dávka

AUC: ↔

a perorálne podávaného midazolamu

2,5 mg)/tenofovir-alafenamid

Cmax: ↔

je kontraindikované (pozri časť 4.3).

(25 mg jedenkrát denne)

Midazolam sa primárne

 

 

 

intravenózne podávaný midazolam

metabolizuje prostredníctvom

 

(jednorazová dávka

CYP3A. Z dôvodu prítomnosti

 

1 mg)/tenofovir-alafenamid

kobicistátu môže súbežné

 

(25 mg jedenkrát denne)

podávanie s Genvoyou spôsobiť

 

 

zvýšené plazmatické koncentrácie

 

 

tohto lieku, čo sa spája s možným

 

 

rizikom výskytu závažných alebo

 

 

život ohrozujúcich nežiaducich

 

 

účinkov.

 

ANTIURATIKÁ

 

 

kolchicín

Interakcia so žiadnou zložkou

Môže byť potrebné zníženie dávky

 

Genvoye sa neskúmala.

kolchicínu. Genvoya sa nemá

 

 

súbežne podávať s kolchicínom

 

Súbežné podávanie s Genvoyou

pacientom s poškodením obličiek

 

môže spôsobiť zvýšené plazmatické

alebo pečene.

 

koncentrácie tohto lieku.

 

1Keď budú k dispozícii údaje zo štúdií liekových interakcií.

2 Tieto štúdie sa vykonali s elvitegravirom so zosilneným účinkom prostredníctvom ritonaviru.

3Toto sú lieky z rovnakej triedy, kde možno predpokladať podobné interakcie.

4 Táto štúdia sa vykonala s použitím elvitegraviru/kobicistátu/emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilfumarátu.

5Táto štúdia sa vykonala s použitím lieku Genvoya.

6Táto štúdia sa vykonala s použitím emtricitabínu/tenofovir-alafenamidu.

Štúdie vykonané s inými liekmi

Na základe štúdií liekových interakcií vykonaných s Genvoyou alebo so zložkami Genvoye sa nepozorovali ani sa neočakávajú žiadne klinicky významné liekové interakcie medzi zložkami Genvoye a nasledovnými liekmi: entekavir, famciklovir, ribavirín, famotidín a omeprazol.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Používanie Genvoye má byť sprevádzané používaním účinnej antikoncepcie (pozri časti 4.4 a 4.5).

Gravidita

U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne adekvátne a riadne kontrolované štúdie Genvoye ani jej zložiek. Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití Genvoye u gravidných žien. Veľké množstvo údajov u gravidných žien (viac ako 1 000 exponovaných gravidít) však nepoukazuje na malformačnú ani fetálnu/neonatálnu toxicitu spojenú s emtricitabínom.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky elvitegraviru, kobicistátu alebo emtricitabínu, podávaných samostatne, z hľadiska parametrov fertility, gravidity, fetálneho vývoja, pôrodu alebo postnatálneho vývoja. Štúdie tenofovir-alafenamidu na zvieratách nepreukázali žiadny dôkaz škodlivých účinkov tenofovir-alafenamidu z hľadiska parametrov fertility, gravidity ani fetálneho vývoja (pozri časť 5.3).

Genvoya sa má používať počas gravidity, len ak potenciálny prínos zdôvodňuje jej potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa elvitegravir, kobicistát alebo tenofovir-alafenamid vylučujú do ľudského mlieka. Emtricitabín sa vylučuje do ľudského mlieka. V štúdiách na zvieratách sa ukázalo, že elvitegravir, kobicistát a tenofovir sa vylučujú do materského mlieka.

Nie sú dostatočné informácie o účinkoch elvitegraviru, kobicistátu, emtricitabínu a tenofoviru u novorodencov/dojčiat, preto sa Genvoya nemá užívať počas dojčenia.

Odporúča sa, aby ženy infikované HIV za žiadnych okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV na dieťa.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o fertilite získané počas používania Genvoye u ľudí. V štúdiách na zvieratách sa nepozorovali žiadne účinky elvitegraviru, kobicistátu, emtricitabínu a tenofovir- alafenamidu na párenie ani parametre fertility (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti majú byť informovaní, že počas liečby Genvoyou sa hlásili závraty.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Vyhodnotenie nežiaducich účinkov sa zakladá na údajoch o bezpečnosti získaných v rámci všetkých štúdií fázy 2 a 3, v ktorých dostávalo Genvoyu 2 396 pacientov. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách počas 144 týždňov boli nevoľnosť (11 %), hnačka (7 %) a bolesť hlavy (6 %) (zlúčené údaje z klinických štúdií fázy 3 GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 u 866 predtým neliečených dospelých pacientov dostávajúcich Genvoyu).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov

Nežiaduce účinky v Tabuľke 2 sú uvedené podľa triedy orgánového systému a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).

Tabuľka 2: Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Frekvencia

 

Nežiaduci účinok

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté:

 

anémia1

Psychické poruchy

 

Časté:

 

abnormálne sny

Menej časté:

 

depresia2

Poruchy nervového systému

 

Časté:

 

bolesť hlavy, závrat

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté:

 

nevoľnosť

Časté:

 

hnačka, vracanie, bolesť brucha, plynatosť

Menej časté:

 

dyspepsia

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté:

 

vyrážka

Menej časté:

 

angioedém1,3, pruritus

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté:

únava

1Tento nežiaduci účinok sa v klinických štúdiách fázy 3 nepozoroval pri Genvoyi, ale bol identifikovaný v klinických

štúdiách alebo po uvedení emtricitabínu na trh pri jeho použití s inými antiretrovírusovými liekmi.

2Tento nežiaduci účinok sa v klinických štúdiách fázy 3 nepozoroval pri Genvoyi, ale bol identifikovaný v klinických štúdiách elvitegraviru pri jeho použití s inými antiretrovirotikami.

3Tento nežiaduci účinok bol identifikovaný počas sledovania po uvedení emtricitabínu na trh, nepozoroval sa však

v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách s dospelými pacientmi alebo v klinických štúdiách emtricitabínu s HIV pediatrickými pacientmi. Kategória frekvencie menej časté bola stanovená zo štatistického výpočtu zakladajúceho sa na celkovom počte pacientov vystavených účinkom emtricitabínu v týchto klinických štúdiách (n = 1 563).

Opis vybraných nežiaducich účinkov

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (ako napríklad Gravesova choroba), hlásený čas do ich nástupu je však variabilnejší a tieto účinky sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Osteonekróza

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Zmeny sérového kreatinínu

Kobicistát zvyšuje hladiny sérového kreatinínu z dôvodu inhibície tubulárnej sekrécie kreatinínu bez ovplyvnenia glomerulárnej funkcie obličiek. V klinických štúdiách s Genvoyou dochádzalo k zvýšeniu hladín sérového kreatinínu do 2. týždňov liečby a zostávali stabilné až do 144 týždňov. U predtým neliečených pacientov sa po 144 týždňoch liečby pozorovala priemerná zmena oproti počiatočnej hodnote na úrovni 0,04 ± 0,12 mg/dl (3,5 ± 10,6 μmol/l). Priemerné zvýšenia oproti počiatočnej hodnote boli v 144. týždni menšie než v skupine s elvitegravirom 150 mg/kobicistátom

150 mg/emtricitabínom 200 mg/tenofovir-dizoproxilom (ako fumarátom) 245 mg (E/C/F/TDF) (rozdiel -0,04, p < 0,001).

Zmeny lipidových parametrov

V štúdiách s predtým neliečenými pacientmi v 144. týždni sa v oboch liečených skupinách pozorovali zvýšenia lipidových parametrov nalačno oproti počiatočnej hodnote: celkového cholesterolu, priameho cholesterolu v lipoproteínoch s nízkou hustotou (LDL) a v lipoproteínoch s vysokou hustotou (HDL)

a triglyceridov. Medián zvýšenia oproti počiatočnej hodnote týchto parametrov bol v 144. týždni väčší v skupine s Genvoyou v porovnaní so skupinou s E/C/F/TDF (p < 0,001 rozdiel medzi liečenými skupinami v celkovom cholesterole, priamom LDL-cholesterole a HDL-cholesterole a triglyceridoch nalačno). Medián (Q1, Q3) zmeny oproti počiatočnej hodnote v pomere celkového cholesterolu

k HDL-cholesterolu v 144. týždni bol 0,2 (–0,3; 0,7) v skupine s Genvoyou a 0,1 (–0,4; 0,6) v skupine s E/C/F/TDF (p = 0,006 rozdiel medzi liečenými skupinami).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť Genvoye u predtým neliečených pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku od 12 do < 18 rokov sa vyhodnocovala počas 48 týždňov v otvorenej klinickej štúdii (GS-US-292-0106). Bezpečnostný profil u 50 dospievajúcich pacientov, ktorí dostávali liečbu Genvoyou, bol podobný ako u dospelých (pozri časť 5.1).

Iné osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Bezpečnosť Genvoye u 248 pacientov infikovaných HIV-1, ktorí boli buď predtým neliečení (n = 6), alebo mali virologickú supresiu (n = 242) s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie podľa Cockcroftovej-Gaultovej metódy [eGFRCG]:

30 ‒ 69 ml/min), sa vyhodnocovala počas 144 týždňov v otvorenej klinickej štúdii (GS-US-292-0112). Bezpečnostný profil Genvoye u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek bol podobný ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 5.1).

Pacienti súbežne infikovaní HIV a HBV

Bezpečnosť Genvoye sa vyhodnocovala u 72 pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV dostávajúcich liečbu HIV v otvorenej klinickej štúdii (GS-US-292-1249) počas 48 týždňov, v ktorej pacienti prešli z iného režimu antiretrovírusovej liečby (ktorá zahŕňala tenofovir-dizoproxilfumarát [TDF] u 69 zo 72 pacientov) na Genvoyu. Na základe týchto obmedzených údajov bol bezpečnostný profil Genvoye u pacientov so súbežnou infekciou HIV/HBV podobný ako u pacientov

s monoinfekciou HIV-1.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Ak dôjde k predávkovaniu, pacient musí byť sledovaný z dôvodu toxicity (pozri časť 4.8). Liečba predávkovania Genvoyou zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane sledovania základných životných funkcií, ako aj pozorovanie klinického stavu pacienta.

Keďže elvitegravir a kobicistát sa vo vysokej miere viažu na plazmatické proteíny, nie je pravdepodobné, že by hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou došlo k ich významnému odstráneniu. Emtricitabín možno odstrániť hemodialýzou, ktorá odstráni približne 30 % dávky emtricitabínu v priebehu 3-hodinovej dialýzy začínajúcej do 1,5 hodiny od podania emtricitabínu. Tenofovir sa účinne odstraňuje hemodialýzou s koeficientom extrakcie približne 54 %. Nie je známe, či emtricitabín alebo tenofovir možno odstrániť peritoneálnou dialýzou.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie; antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie. ATC kód: J05AR18.

Mechanizmus účinku

Elvitegravir je inhibítor schopnosti HIV-1 integrázy transferovať vlákna (integrase strand transfer inhibitor, INSTI). Integráza je enzým kódovaný vírusom HIV-1, ktorý je potrebný na replikáciu vírusu. Inhibícia integrázy zabraňuje integrácii molekúl deoxyribonukleovej kyseliny (DNA) vírusu HIV-1 do hostiteľskej genómovej DNA, čím sa zabráni tvorbe provírusu HIV-1 a rozširovaniu vírusovej infekcie.

Kobicistát je selektívny inhibítor mechanizmu účinku enzýmov cytochrómu P450 (CYP) podskupiny CYP3A. Kobicistátom spôsobená inhibícia metabolizmu sprostredkovaná enzýmom CYP3A zosilňuje systémovú expozíciu substrátov CYP3A, ako je elvitegravir, ktoré majú obmedzenú biologickú dostupnosť a ich polčas sa skracuje prostredníctvom metabolizmu závislého od CYP3A.

Emtricitabín je nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (NRTI) a nukleozidový analóg 2’-deoxycytidínu. Emtricitabín sa fosforyluje celulárnymi enzýmami na emtricitabíntrifosfát. Emtricitabíntrifosfát inhibuje replikáciu HIV jeho integráciou do vírusovej DNA prostredníctvom HIV reverznej transkriptázy (RT), ktorá má za následok prerušenie DNA reťazca. Emtricitabín vykazuje aktivitu proti HIV-1, HIV-2 a HBV.

Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibítor reverznej transkriptázy (NtRTI) a fosfonoamidátový prekurzor tenofoviru (analóg 2’-deoxyadenozínmonofosfátu). Tenofovir-alafenamid preniká do buniek a z dôvodu zvýšenej plazmatickej stability a vnútrobunkovej aktivácie cez hydrolýzu prostredníctvom katepsínu A je tenofovir-alafenamid účinnejší než TDF pri zvyšovaní koncentrácie tenofoviru

v mononukleárnych bunkách periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (vrátane lymfocytov a iných cieľových buniek HIV) a makrofágoch. Vnútrobunkový tenofovir sa následne fosforyluje na farmakologicky aktívny metabolit tenofovirdifosfát. Tenofovirdifosfát inhibuje replikáciu HIV jeho integráciou do vírusovej DNA prostredníctvom HIV RT, ktorá má za následok prerušenie DNA reťazca. Tenofovir vykazuje aktivitu proti HIV-1, HIV-2 a vírusu HBV.

Antivírusová aktivita in vitro

Elvitegravir, emtricitabín a tenofovir-alafenamid vykazovali synergistickú antivírusovú aktivitu

v bunkovej kultúre. Antivírusová synergia bola zachovaná pre elvitegravir, emtricitabín a tenofovir- alafenamid pri testovaní v prítomnosti kobicistátu.

Antivírusová aktivita elvitegraviru proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkách, monocytových/makrofágových bunkách a v lymfocytoch periférnej krvi, pričom hodnoty 50 %-nej účinnej koncentrácie (EC50) boli v rozsahu od 0,02 do 1,7 nM. Elvitegravir vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti HIV-1 kmeňom A, B, C, D, E, F, G a O (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,1 do 1,3 nM) a aktivitu proti HIV-2 (EC50 na úrovni

0,53 nM).

Kobicistát nevykazuje žiadnu merateľnú antivírusovú aktivitu proti HIV-1 a neantagonizuje antivírusové účinky elvitegraviru, emtricitabínu ani tenofoviru.

Antivírusová aktivita emtricitabínu proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, bunkovej línii MAGI CCR5 a PBMC. Hodnoty EC50 emtricitabínu boli v rozsahu od 0,0013 do 0,64 µM. Emtricitabín vykazoval antivírusovú aktivitu

v bunkovej kultúre proti HIV-1 kmeňom A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 boli v rozsahu od

0,007 do 0,075 µM) a vykazoval kmeňovo špecifickú aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,007 do 1,5 µM).

Antivírusová aktivita tenofovir-alafenamidu proti laboratórnym a klinickým izolátom

HIV-1 podtypu B bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, PBMC, primárnych monocytových/makrofágových bunkách a v lymfocytoch CD4+-T. Hodnoty EC50 tenofovir- alafenamidu boli v rozsahu od 2,0 do 14,7 nM. Tenofovir-alafenamid vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti všetkým HIV-1 skupinám (M, N a O) vrátane podtypov A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,10 do 12,0 nM) a vykazoval kmeňovo špecifickú aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,91 do 2,63 nM).

Rezistencia

In vitro

Znížená citlivosť na elvitegravir sa najčastejšie spája s primárnymi mutáciami integrázy T66I, E92Q a Q148R. Ďalšie mutácie integrázy selektované v bunkovej kultúre zahŕňali H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q a R263K. HIV-1 s raltegravirom selektovanými substitúciami T66A/K, Q148H/K

a N155H vykazoval skríženú rezistenciu voči elvitegraviru.

S kobicistátom nemožno preukázať žiadnu in vitro rezistenciu z dôvodu jeho chýbajúcej antivírusovej aktivity.

Znížená citlivosť na emtricitabín súvisí s mutáciami M184V/I v HIV-1 RT.

Izoláty HIV-1 so zníženou citlivosťou voči tenofovir-alafenamidu exprimujú mutáciu K65R v HIV-1 RT. Okrem toho sa prechodne pozorovala mutácia K70E v HIV-1 RT. Izoláty HIV-1 s mutáciou K65R majú nízkoúrovňovú zníženú citlivosť voči abakaviru, emtricitabínu, tenofoviru a lamivudínu.

U predtým neliečených pacientov

V zlúčenej analýze sa určovanie genotypu vykonalo na plazmatických izolátoch HIV-1 od pacientov predtým neliečených antiretrovírusovými liekmi dostávajúcich Genvoyu v štúdiách fázy 3 GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 s hladinou HIV-1 RNA 400 kópií/ml pri potvrdenom virologickom zlyhaní v 144. týždni alebo v čase predčasného ukončenia užívania skúšaného lieku. Do 144. týždňa sa pozoroval rozvoj jednej alebo viacerých primárnych mutácií spojených s rezistenciou voči elvitegraviru, emtricitabínu alebo tenofovir-alafenamidu pri izolátoch HIV-1 od 12 zo

22 pacientov s použiteľnými genotypovými údajmi z párovaných izolátov na začiatku liečby a pri zlyhaní liečby Genvoyou (12 z 866 pacientov [1,4 %]) v porovnaní s 12 z 20 izolátov pri zlyhaní liečby od pacientov s použiteľnými genotypovými údajmi v liečenej skupine s E/C/F/TDF

(12 z 867 pacientov [1,4 %]). V prípade izolátov HIV-1 od 12 pacientov v skupine s Genvoyou, u ktorých vznikla rezistencia, vznikli mutácie M184V/I (n = 11) a K65R/N (n = 2) v RT

a T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) a N155H (n = 2) v integráze. V prípade izolátov HIV-1 od 12 pacientov v skupine E/C/F/TDF, u ktorých vznikla rezistencia, vznikli mutácie M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) a L210W (n = 1) v RT a E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) a N155H/S (n = 3) v integráze. V prípade väčšiny izolátov HIV-1 od pacientov v oboch liečených skupinách, u ktorých vznikli mutácie spôsobujúce rezistenciu voči elvitegraviru, vznikli aj mutácie spôsobujúce rezistenciu voči emtricitabínu i elvitegraviru.

Vo fenotypových analýzach pacientov v populácii analyzovanej na finálne rezistencie mali izoláty HIV-1 so zníženou citlivosťou voči elvitegraviru 7 z 22 pacientov (32 %) v skupine s Genvoyou v porovnaní s izolátmi HIV-1 od 7 z 20 pacientov (35 %) v skupine E/C/F/TDF, izoláty HIV-1 od 8 pacientov (36 %) v skupine s Genvoyou mali zníženú citlivosť voči emtricitabínu v porovnaním

s izolátmi HIV-1 od 7 pacientov (35 %) v skupine E/C/F/TDF. Jeden pacient v skupine s Genvoyou (1 z 22 [4,5 %]) a 2 pacienti v skupine s E/C/F/TDF (2 z 20 [10 %]) mali zníženú citlivosť voči tenofoviru.

U pacientov s virologickou supresiou

Traja pacienti, u ktorých vznikla rezistencia vírusu HIV-1 voči Genvoyi, boli identifikovaní (M184M/I, M184I+E92G, M184V+E92Q) až v 96. týždni v klinickej štúdii pacientov s virologickou supresiou, ktorí prešli z liečebného režimu obsahujúceho emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát

a ešte tretí liek (GS-US-292-0109, n = 959).

U pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV

V klinickej štúdii s pacientmi infikovanými HIV s virologickou supresiou, ktorí boli súbežne infikovaní chronickou hepatitídou B a ktorí dostávali Genvoyu 48 týždňov (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacienti vyhoveli kritériám na analýzu rezistencie. U týchto 2 pacientov nebola identifikovaná vo vírusoch HIV-1 ani HBV žiadna substitúcia aminokyselín spojená s rezistenciou na niektorú zo zložiek Genvoye.

Skrížená rezistencia u predtým neliečených pacientov alebo pacientov s virologickou supresiou infikovaných HIV-1

Vírusy rezistentné voči elvitegraviru vykazujú rôzne stupne skríženej rezistencie voči raltegraviru, ktorý je INSTI, a to v závislosti od typu a počtu mutácií. Vírusy exprimujúce mutácie T66I/A si zachovávajú citlivosť voči raltegraviru, zatiaľ čo väčšina iných vzorov mutácií vykazovala zníženú citlivosť voči raltegraviru. Vírusy exprimujúce mutácie spôsobujúce rezistenciu voči elvitegraviru alebo raltegraviru si zachovávajú citlivosť voči dolutegraviru.

Vírusy rezistentné voči emtricitabínu so substitúciou M184V/I boli skrížene rezistentné voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči didanozínu, stavudínu, tenofoviru a zidovudínu.

Mutácie K65R a K70E spôsobujú zníženú citlivosť voči abakaviru, didanozínu, lamivudínu, emtricitabínu a tenofoviru, ale zachovávajú citlivosť voči zidovudínu.

Klinické údaje

Predtým neliečení pacienti infikovaní HIV-1

V štúdiách GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď Genvoye (n = 866) jedenkrát denne alebo elvitegravir 150 mg/kobicistát

150 mg/emtricitabín 200 mg/tenofovir-dizoproxil (ako fumarát) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) jedenkrát denne. Priemerný vek bol 36 rokov (rozsah 18 – 76), 85 % tvorili muži, 57 % tvorili belosi, 25 % tvorili černosi a 10 % tvorili aziati. Devätnásť percent pacientov bolo identifikovaných ako hispánskeho/latinskoamerického pôvodu. Priemerná počiatočná plazmatická hladina HIV-1 RNA bola na úrovni 4,5 log10 kópií/ml (rozsah 1,3 – 7,0) a 23 % malo počiatočné vírusové záťaže na úrovni

> 100 000 kópií/ml. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol na úrovni 427 buniek/mm3 (rozsah 0 – 1 360) a 13 % malo počet buniek CD4+ na úrovni < 200 buniek/mm3.

Genvoya prejavila v 144. týždni štatistickú prevahu v dosiahnutí vírusovej záťaže HIV-1 RNA

< 50 kópií/ml v porovnaní s E/C/F/TDF. Percentuálny rozdiel bol 4,2 % (95 % IS: 0,6 % až 7,8 %). Zlúčené výsledky liečby po 48 a 144 týždňoch sú uvedené v Tabuľke 3.

Tabuľka 3: Zlúčené virologické výsledky štúdií GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 v 48. a 144. týždnia,b

 

 

48. týždeň

144. týždeň

 

Genvoya

 

E/C/F/TDF

Genvoya

E/C/F/TDF

 

(n = 866)

 

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

HIV-1 RNA < 50 kópií/ml

92 %

 

90 %

84 %

80 %

Rozdiel v liečbe

2,0 % (95 % IS:

–0,7 % až 4,7 %)

4,2 % (95 % IS: 0,6 % až 7,8 %)

HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/mlc

4 %

 

4 %

5 %

4 %

Bez virologických údajov

4 %

 

6 %

11 %

16 %

počas obdobia 48. alebo

 

 

 

 

 

144. týždňa

 

 

 

 

 

 

48. týždeň

144. týždeň

 

Genvoya

E/C/F/TDF

Genvoya

E/C/F/TDF

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

Ukončenie užívania

1 %

2 %

1 %

3 %

skúšaného lieku z dôvodu

 

 

 

 

nežiaducej udalosti alebo

 

 

 

 

úmrtiad

 

 

 

 

Ukončenie užívania

2 %

4 %

9 %

11 %

skúšaného lieku z iných

 

 

 

 

dôvodov a posledná

 

 

 

 

dostupná hladina

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

 

< 50 kópií/mle

 

 

 

 

Chýbajúce údaje počas

1 %

< 1 %

1 %

1 %

tohto obdobia pri užívaní

 

 

 

 

skúšaného lieku

 

 

 

 

Podiel (%) pacientov

 

 

 

 

s hladinou HIV-1 RNA

 

 

 

 

< 50 kópií/ml podľa

 

 

 

 

podskupiny

 

 

 

 

Vek

 

 

 

 

< 50 rokov

716/777 (92 %)

680/753 (90 %)

647/777 (83 %)

602/753 (80 %)

≥ 50 rokov

84/89 (94 %)

104/114 (91 %)

82/89 (92 %)

92/114 (81 %)

Pohlavie

 

 

 

 

muži

674/733 (92 %)

673/740 (91 %)

616/733 (84 %)

603/740 (81 %)

ženy

126/133 (95 %)

111/127 (87 %)

113/133 (85 %)

91/127 (72 %)

Rasa

 

 

 

 

černosi

197/223 (88 %)

177/213 (83 %)

168/223 (75 %)

152/213 (71 %)

iní ako černosi

603/643 (94 %)

607/654 (93 %)

561/643 (87 %)

542/654 (83 %)

Počiatočná vírusová záťaž

 

 

 

 

≤ 100 000 kópií/ml

629/670 (94 %)

610/672 (91 %)

567/670 (85 %)

537/672 (80 %)

> 100 000 kópií/ml

171/196 (87 %)

174/195 (89 %)

162/196 (83 %)

157/195 (81 %)

Počiatočný počet buniek

 

 

 

 

CD4+

96/112 (86 %)

104/117 (89 %)

93/112 (83 %)

94/117 (80 %)

< 200 buniek/mm3

703/753 (93 %)

680/750 (91 %)

635/753 (84 %)

600/750 (80 %)

≥ 200 buniek/mm3

 

 

 

 

HIV-1 RNA < 20 kópií/ml

84,4 %

84,0 %

81,1 %

75,8 %

Rozdiel v liečbe

0,4 % (95 % IS:

-3,0 % až 3,8 %)

5,4 % (95 % IS:

-1,5 % až 9,2 %)

E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicistát/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát

aObdobie 48. týždňa bolo definované ako obdobie medzi 294. a 377. dňom (vrátane); obdobie 144. týždňa bolo

definované ako obdobie medzi 966. a 1 049. dňom (vrátane).

bV oboch štúdiách boli pacienti rozvrstvení podľa počiatočných hladín HIV-1 RNA (≤ 100 000 kópií/ml, od

> 100 000 kópií/ml do ≤ 400 000 kópií/ml alebo > 400 000 kópií/ml), podľa počtu buniek CD4+ (< 50 buniek/μl, 50 ‒ 199 buniek/μl alebo ≥ 200 buniek/μl) a podľa oblasti (USA alebo mimo USA).

cZahrnutí boli pacienti, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v období 48. alebo 144. týždňa, pacienti, ktorí ukončili liečbu predčasne z dôvodu nedostatku alebo straty účinnosti, pacienti, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než nežiaducej udalosti (NU), úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti a v čase predčasného ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže

≥ 50 kópií/ml.

dZahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu NU alebo úmrtia kedykoľvek od 1. dňa v rámci celého obdobia, ak to malo za následok chýbajúce virologické údaje o liečbe počas daného obdobia.

eZahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než NU, úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, strata kontaktu a pod.

Priemerné zvýšenie počtu buniek CD4+ oproti počiatočnej hodnote bolo na úrovni

230 buniek/mm3 u pacientov liečených Genvoyou a 211 buniek/mm3 u pacientov liečených E/C/F/TDF (p = 0,024) v 48. týždni a na úrovni 326 buniek/mm3 u pacientov liečených Genvoyou a 305 buniek/mm3 u pacientov liečených E/C/F/TDF (p = 0,06) v 144. týždni.

Pacienti infikovaní HIV-1 s virologickou supresiou

V štúdii GS-US-292-0109 sa účinnosť a bezpečnosť prechodu z efavirenzu (EFV)/emtricitabínu (FTC)/TDF, FTC/TDF plus atazanaviru (so zosilneným účinkom pomocou kobicistátu alebo ritonaviru) alebo E/C/F/TDF na Genvoyu vyhodnocovali v randomizovanej, otvorenej štúdii

dospelých s virologickou supresiou infikovaných HIV-1 (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) (n = 1 436). Pacienti museli mať pred zaradením do štúdie dosiahnutú stabilnú supresiu (HIV-1 RNA

< 50 kópií/ml) v rámci ich počiatočného liečebného režimu po dobu najmenej 6 mesiacov a nesmeli mať HIV-1 so žiadnymi mutáciami spôsobujúcimi rezistenciu voči akýmkoľvek zložkám Genvoye. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 buď na prechod na Genvoyu na začiatku liečby (n = 959) alebo na pokračovanie vo východiskovom antiretrovírusovom režime liečby (n = 477). Pacienti mali priemerný vek 41 rokov (rozsah 21 – 77), 89 % tvorili muži, 67 % tvorili belosi a 19 % tvorili černosi. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol na úrovni 697 buniek/mm3 (rozsah 79 – 1 951). Pacienti boli rozvrstvení podľa predchádzajúceho liečebného režimu. Pri skríningu dostávalo 42 % pacientov FTC/TDF plus atazanavir (zosilnený kobicistátom alebo ritonavirom), 32 % pacientov dostávalo E/C/F/TDF a 26 % pacientov dostávalo EFV/FTC/TDF.

Prechod z liečebného režimu na báze TDF na Genvoyu vykazoval lepšie parametre pri zachovávaní hladiny HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s pokračovaním vo východiskovom liečebnom režime (Tabuľka 4).

Tabuľka 4: Virologické výsledky štúdie GS-US-292-0109 v 48.a a 96.b týždni

 

 

48. týždeň

 

96. týždeň

 

 

 

 

 

 

 

 

Genvoya

 

Počiatočný

Genvoya

 

Počiatočný

 

(n = 959)

 

liečebný režim

(n = 959)

 

liečebný režim

 

 

 

(n = 477)

 

 

(n = 477)

HIV-1 RNA < 50 kópií/ml

97 %

 

93 %

93 %

 

89 %

Rozdiel v liečbe

4,1 % (95 % IS: 1,6 % až 6,7 %,

3,7 % (95 % IS:

0,4 % až 7,0 %,

 

p < 0,001c)

p < 0,017c)

HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/mld

1 %

1 %

2 %

2 %

Bez virologických údajov

2 %

6 %

5 %

9 %

počas obdobia 48./96. týždňa

 

 

 

 

 

 

Ukončenie užívania

 

 

 

 

 

 

skúšaného lieku z dôvodu

1 %

1 %

1 %

3 %

nežiaducej udalosti alebo

 

 

 

 

 

 

úmrtiae

 

 

 

 

 

 

Ukončenie užívania

 

 

 

 

 

 

skúšaného lieku z iných

 

 

 

 

 

 

dôvodov a posledná

1 %

4 %

3 %

6 %

dostupná hladina

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA < 50 kópií/mlf

 

 

 

 

 

 

Chýbajúce údaje počas

 

 

 

 

 

 

tohto obdobia pri užívaní

0 %

< 1 %

1 %

< 1 %

skúšaného lieku

 

 

 

 

 

 

Podiel (%) pacientov

 

 

 

 

 

 

s hladinou HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

 

< 50 kópií/ml podľa

 

 

 

 

 

 

predchádzajúceho liečebného

 

 

 

 

 

 

režimu

 

 

 

 

 

 

EFV/FTC/TDF

96 %

90 %

90 %

86 %

FTC/TDF plus zosilnený

97 %

92 %

92 %

88 %

atazanavir

 

 

 

 

 

 

E/C/F/TDF

98 %

97 %

96 %

93 %

EFV = efavirenz, FTC = emtricitabín, TDF = tenofovir-dizoproxilfumarát, E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicistát/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát.

a Obdobie 48. týždňa bolo definované ako obdobie medzi 294. a 377. dňom (vrátane).

b

Obdobie 96. týždňa bolo definované ako obdobie medzi 630. a 713. dňom (vrátane).

c

Hodnota p pre test nadradenosti porovnávajúci percentuálne podiely virologického úspechu bola stanovená na základe

 

testu CMH rozvrstveného podľa predchádzajúceho liečebného režimu (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus zosilnený

 

atazanavir alebo E/C/F/TDF).

dZahrnutí boli pacienti, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v období 48. alebo 96. týždňa, pacienti, ktorí ukončili liečbu predčasne z dôvodu nedostatku alebo straty účinnosti, pacienti, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než nežiaduca udalosť (NU), úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti a v čase predčasného ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže

≥ 50 kópií/ml.

eZahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu NU alebo úmrtia kedykoľvek od 1. dňa v rámci celého obdobia, ak to malo za následok chýbajúce virologické údaje o liečbe počas daného obdobia.

fZahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než NU, úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, strata kontaktu a pod.

Pacienti infikovaní HIV-1 s miernym až stredne ťažkým poškodením obličiek

Vštúdii GS-US-292-0112 sa účinnosť a bezpečnosť Genvoye vyhodnocovali v otvorenej klinickej štúdii s 242 pacientmi infikovanými HIV-1 s miernym až stredne ťažkým poškodením obličiek

(eGFRCG: 30 – 69 ml/min). Pred prechodom na Genvoyu pacienti dosahovali virologickú supresiu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) počas najmenej 6 mesiacov. Priemerný vek bol 58 rokov (rozsah

24 ‒ 82), pričom 63 pacientov (26 %) bolo vo veku ≥ 65 rokov. Sedemdesiatdeväť percent tvorili muži, 63 % tvorili belosi, 18 % tvorili černosi a 14 % tvorili aziati. Trinásť percent pacientov bolo identifikovaných ako hispánskeho/latinskoamerického pôvodu. Na začiatku liečby malo 80 pacientov

(33 %) eGFRCG < 50 ml/min a 162 pacientov malo eGFRCG ≥ 50 ml/min. Medián eGFR bol na začiatku liečby na úrovni 56 ml/min. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol na úrovni 664 buniek/mm3 (rozsah 126 – 1 813).

V144. týždni si po prechode na Genvoyu 83,1 % (197/237 pacientov) udržiavalo hladinu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml.

Pacienti súbežne infikovaní HIV a HBV

V otvorenej štúdii GS-US-292-1249 sa účinnosť a bezpečnosť Genvoye hodnotili u dospelých pacientov so súbežnou infekciou vírusom HIV-1 a chronickou hepatitídou B. Šesťdesiatdeväť zo

72 pacientov dostávalo predchádzajúcu antiretrovírusovú terapiu, ktorá obsahovala TDF. Na začiatku liečby Genvoyou malo 72 pacientov supresiu HIV (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) minimálne počas 6 mesiacov so supresiou HBV DNA alebo bez nej a kompenzovanú funkciu pečene. Priemerný vek bol 50 rokov (rozmedzie 28 – 67), 92 % pacientov boli muži, 69 % boli belosi, 18 % černosi a 10 % aziati. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 636 buniek/mm3 (rozmedzie 263 – 1 498). Osemdesiatšesť percent pacientov (62/72) malo supresiu HBV (HBV DNA < 29 IU/ml) a 42 % (30/72) bolo na začiatku HBeAg pozitívnych.

Z pacientov, ktorí boli na začiatku HBeAg pozitívni, 1/30 (3,3 %) dosiahol sérokonverziu na anti-HBe v 48. týždni. Z pacientov, ktorí boli na začiatku HBsAg pozitívni, 3/70 (4,3 %) dosiahli sérokonverziu na anti-HBs v 48. týždni.

V 48. týždni si 92 % pacientov (66/72) udržalo hladinu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml po prechode na Genvoyu. Priemerná zmena oproti počiatočnému počtu buniek CD4+ v 48. týždni bola -2 bunky/mm3. Deväťdesiatdva percent (66/72 pacientov) malo HBV DNA < 29 IU/ml pri použití analýzy typu „chýbajúce = zlyhanie“ v 48. týždni. Zo 62 pacientov, ktorí mali supresiu HBV na začiatku, si 59 udržalo supresiu a u 3 chýbali údaje. Z 10 pacientov, ktorí nemali supresiu HBV na začiatku (HBV DNA ≥ 29 IU/ml), dosiahli 7 supresiu, 2 zostali zistiteľní a u 1 chýbali údaje.

K dispozícii sú len obmedzené klinické údaje o použití Genvoye u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV, ktorí doteraz neboli liečení.

Zmeny v meraniach hustoty kostných minerálov

V štúdiách s predtým neliečenými pacientmi sa Genvoya po 144 týždňoch liečby spájala s menšími zníženiami hustoty kostných minerálov (BMD), merané pomocou DXA analýzy bedier (priemerná zmena: −0,8,% vs. −3,4 %, p < 0,001) a bedrovej chrbtice (priemerná zmena: −0,9 % vs. −3,0 %, p < 0,001) v porovnaní s E/C/F/TDF.

96 týždňov po prestavení na Genvoyu z režimu obsahujúceho TDF sa zaznamenali zlepšenia BMD v porovnaní so zachovaním režimu obsahujúceho TDF.

Zmeny v meraniach funkcie obličiek

V štúdiách s predtým neliečenými pacientmi sa Genvoya po 96 týždňoch liečby spájala s nižším vplyvom na parametre bezpečnosti obličiek (merané po 144 týždňoch liečby pomocou odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie podľa Cockcroftovej-Gaultovej metódy a pomeru proteínov ku

kreatinínu v moči a po 96 týždňoch liečby pomocou pomeru albumínu ku kreatinínu v moči) než

v prípade E/C/F/TDF (pozri tiež časť 4.4). Počas 144 týždňov liečby neprestal žiadny pacient užívať liek Genvoya pre renálnu nežiaducu udalosť spojenú s liečbou v porovnaní s 12 pacientmi, ktorí prestali užívať kombináciu E/C/F/TDF (p < 0,001).

U pacientov, ktorí boli prestavení na Genvoyu, sa zachoval zlepšený renálny bezpečnostný profil až do 96. týždňa v porovnaní s pacientmi, ktorí zostali na režime obsahujúcom TDF.

Pediatrická populácia

V štúdii GS-US-292-0106 sa v otvorenej štúdii vyhodnocovala účinnosť, bezpečnosť

a farmakokinetické vlastností Genvoye u predtým neliečených dospievajúcich infikovaných HIV-1. Päťdesiat pacientov malo priemerný vek 15 rokov (rozsah 12 až 17), 44 % tvorili muži, 12 % tvorili aziati a 88 % tvorili černosi. Na začiatku liečby dosahovala priemerná plazmatická hladina

HIV-1 RNA úroveň 4,6 log10 kópií/ml, medián počtu buniek CD4+ bol 456 buniek/mm3 (rozsah: 95 až 1 110) a medián CD4+ % bol 23 % (rozsah: 7 až 45 %). Celkovo malo 22 % pacientov počiatočné plazmatické hladiny HIV-1 RNA > 100 000 kópií/ml.

V 48. týždni bola miera virologickej odpovede na Genvoyu u predtým neliečených dospievajúcich infikovaných HIV-1 podobná mieram odpovede v štúdiách u predtým neliečených dospelých infikovaných HIV-1. U 92 % (46/50) pacientov liečených Genvoyou sa dosiahli hladiny HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. Priemerné zvýšenie počtu buniek CD4+ v 48. týždni oproti počiatočnej hodnote bolo na úrovni 224 buniek/mm3. U troch pacientov došlo v 48. týždni k virologickému zlyhaniu. Nezaznamenala sa žiadna virologická rezistencia voči Genvoyi.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Genvoyou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie HIV-1 u ľudí (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní s jedlom sa u pacientov infikovaných HIV-1 pozorovali maximálne plazmatické koncentrácie približne 4 hodiny po podaní dávky pri elvitegravire, 3 hodiny po podaní dávky pri kobicistáte, 3 hodiny po podaní dávky pri emtricitabíne a 1 hodinu po podaní dávky pri tenofovir- alafenamide. Priemerné hodnoty Cmax, AUCtau a Ctrough (priemerná hodnota ± SD) v rovnovážnom stave u pacientov infikovaných HIV-1 boli pre elvitegravir 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml

a 0,45 ± 0,26 µg/ml v uvedenom poradí, čo znamená inhibičný kvocient ~10 (pomer Ctrough: upravená hodnota IC95 podľa naviazania na proteíny pre vírus HIV-1 divokého typu). Zodpovedajúce priemerné

hodnoty Cmax, AUCtau a Ctrough (priemerná hodnota ± SD) v rovnovážnom stave boli pre kobicistát 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml 0,05 ± 0,13 µg/ml a pre emtricitabín 1,9 ± 0,5 µg/ml,

13 ± 4,5 µg•h/ml a 0,14 ± 0,25 µg/ml. Priemerné hodnoty Cmax a AUCtau v rovnovážnom stave boli pre tenofovir-alafenamid 0,16 ± 0,08 µg/ml a 0,21 ± 0,15 µg•h/ml, v uvedenom poradí.

Pre elvitegravir sa hodnoty Cmax a AUC zvýšili o 22 % a 36 % s ľahkým jedlom a o 56 % a 91 % s jedlom s vysokým obsahom tukov, v porovnaní so stavom nalačno. Ľahké jedlo neovplyvnilo

expozície kobicistátu, a aj keď jedlo s vysokým obsahom tukov malo za následok mierny pokles hodnôt Cmax a AUC o 24 % a 18 %, v uvedenom poradí, nepozoroval sa žiadny rozdiel v jeho farmakologickom zosilňujúcom účinku na elvitegravir. Expozície emtricitabínu neboli ovplyvnené ľahkým jedlom ani jedlom s vysokým obsahom tukov. V porovnaní so stavom nalačno nemalo podanie Genvoye s ľahkým jedlom (~400 kcal, 20 % tukov) ani s jedlom s vysokým obsahom tukov (~800 kcal, 50 % tukov) klinicky významný vplyv na celkové expozície tenofovir-alafenamidu (približne o 15 % vyššie hodnoty parametra AUC s ľahkým jedlom a o 18 % s jedlom s vysokým obsahom tukov v porovnaní so stavom nalačno).

Distribúcia

Elvitegravir sa na 98 – 99 % viaže na ľudské plazmatické proteíny a táto väzba nie je závislá od koncentrácie lieku v rozsahu od 1 ng/ml do 1,6 µg/ml. Priemerný pomer koncentrácie lieku v plazme a krvi bol 1,37.

Kobicistát sa na 97 – 98 % viaže na ľudské plazmatické proteíny a priemerný pomer koncentrácie lieku v plazme a krvi bol 2.

Väzba emtricitabínu na ľudské plazmatické proteíny in vitro bola < 4 % a nebola závislá od koncentrácie v rozmedzí 0,02 – 200 µg/ml. Pri maximálnej plazmatickej koncentrácii bol priemerný pomer koncentrácie lieku v plazme a krvi ~1,0 a priemerný pomer koncentrácie lieku v spermiách a plazme bol ~4,0.

Väzba tenofoviru na ľudské plazmatické proteíny in vitro je < 0,7 % a nie je závislá od koncentrácie v rozmedzí 0,01 – 25 μg/ml. Väzba tenofovir-alafenamidu na ľudské plazmatické proteíny ex vivo vo vzorkách odobratých počas klinických štúdií bola približne 80 %.

Biotransformácia

Elvitegravir prechádza primárne oxidačným metabolizmom prostredníctvom CYP3A a sekundárne sa glukuronizuje prostredníctvom enzýmov UGT1A1/3. Po perorálnom podaní zosilneného [14C]-elvitegraviru bol elvitegravir prevládajúcou zložkou v plazme reprezentujúcou ~94 % rádioaktivity v obehu. Metabolity aromatickej a alifatickej hydroxylácie alebo glukuronidácie sú prítomné vo veľmi nízkych koncentráciách, vykazujú značne nižšiu antivírusovú aktivitu proti HIV-1 a neprispievajú k celkovej antivírusovej aktivite elvitegraviru.

Kobicistát sa metabolizuje prostredníctvom oxidácie sprostredkovanej CYP3A (hlavná cesta) a/alebo CYP2D6 (vedľajšia cesta) a neprechádza glukuronidáciou. Po perorálnom podaní [14C]-kobicistátu bolo 99 % rádioaktivity v obehu v plazme vo forme nezmeneného kobicistátu.

In vitro štúdie naznačujú, že emtricitabín nie je inhibítorom ľudských enzýmov CYP. Po podaní [14C]-emtricitabínu sa zistilo vylúčenie celej dávky emtricitabínu v moči (~86 %) a stolici (~14 %). Trinásť percent dávky sa zistilo v moči vo forme troch predpokladaných metabolitov. Biotransformácia emtricitabínu zahŕňa oxidáciu tiolovej skupiny na formu 3'-sulfoxid diastereomérov (približne 9 % dávky) a konjugáciu s kyselinou glukurónovou na formu 2'-O-glukuronidu (približne 4 % dávky). Neboli identifikované žiadne iné metabolity.

Metabolizmus je hlavnou dráhou eliminácie tenofovir-alafenamidu u ľudí a tvorí > 80 % z perorálnej dávky. In vitro štúdie preukázali, že tenofovir-alafenamid sa metabolizuje na tenofovir (hlavný metabolit) prostredníctvom katepsínu A v PBMC (vrátane lymfocytov a iných cieľových buniek HIV) a makrofágoch a prostredníctvom karboxylesterázy-1 v hepatocytoch. In vivo sa tenofovir-alafenamid hydrolyzuje v bunkách na tenofovir (hlavný metabolit), ktorý sa fosforyluje na aktívny metabolit tenofovirdifosfát. V klinických štúdiách s ľuďmi mala perorálna dávka 10 mg tenofovir-alafenamidu v Genvoyi za následok > 4-násobne vyššie koncentrácie tenofovirdifosfátu v PBMC a o > 90 % nižšie koncentrácie tenofoviru v plazme v porovnaní s perorálnou dávkou 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát) v E/C/F/TDF.

In vitro sa tenofovir-alafenamid nemetabolizuje prostredníctvom CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Tenofovir-alafenamid sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 iba minimálne. Po súbežnom podaní so stredne účinným detekčným induktorom enzýmu CYP3A efavirenzom nedošlo k výraznému ovplyvneniu expozície tenofovir-alafenamidu. Po podaní tenofovir- alafenamidu vykazovala plazmatická [14C]-rádioaktivita časovo závislý profil, pričom prevládajúcou formou počas prvých niekoľkých hodín bol tenofovir-alafenamid a po zvyšný čas kyselina močová.

Eliminácia

Po perorálnom podaní [14C]-elvitegraviru/ritonaviru sa 94,8 % z dávky zistilo v stolici, čo je v súlade s hepatobiliárnym vylučovaním elvitegraviru, a 6,7 % z podanej dávky sa zistilo v moči. Medián terminálneho plazmatického polčasu elvitegraviru po podaní E/C/F/TDF je približne 12,9 hodiny.

Po perorálnom podaní [14C]-kobicistátu sa 86 % a 8,2 % z dávky zistilo v stolici a moči, v uvedenom poradí. Medián terminálneho plazmatického polčasu kobicistátu po podaní E/C/F/TDF je približne 3,5 hodiny a s ním spojené expozície kobicistátu majú za výsledok hodnotu Cnim elvitegraviru približne 10-násobne vyššiu, než je upravená hodnota IC95 podľa naviazania na proteíny pre vírus HIV-1 divokého typu.

Emtricitabín sa primárne vylučuje obličkami s kompletným výťažkom dávky získaným z moču (približne 86 %) a stolice (približne 14 %). Trinásť percent dávky emtricitabínu sa znovu získalo v moči vo forme troch metabolitov. Systémový klírens emtricitabínu je v priemere 307 ml/min. Eliminačný polčas emtricitabínu je po perorálnom podaní približne 10 hodín.

Renálne vylučovanie nezmeneného tenofovir-alafenamidu predstavuje sekundárnu dráhu, pričom

v moči sa eliminuje < 1 % z dávky. Tenofovir-alafenamid sa eliminuje hlavne po metabolizovaní na tenofovir. Tenofovir-alafenamid a tenofovir majú medián plazmatického polčasu na úrovni 0,51 a 32,37 hodiny, v uvedenom poradí. Tenofovir sa eliminuje z tela obličkami prostredníctvom glomerulárnej filtrácie aj aktívnej tubulárnej sekrécie.

Farmakokinetika v špeciálnych populáciách

Vek, pohlavie a etnikum

Pre elvitegravir zosilnený kobicistátom, kobicistát, emtricitabín alebo tenofovir-alafenamid sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku pohlavia alebo etnika.

Populačná farmakokinetická analýza pacientov infikovaných HIV v štúdiách Genvoye fázy 2 a fázy 3 preukázala, že v rámci skúmaného vekového rozsahu (12 až 82 rokov) nemal vek klinicky významný účinok na expozície tenofovir-alafenamidu.

Expozície elvitegraviru, kobicistátu, emtricitabínu, tenofoviru a tenofovir-alafenamidu dosahované u 24 pediatrických pacientov vo veku od 12 do < 18 rokov, ktorí dostávali Genvoyu v štúdii GS-US-292-0106, boli podobné expozíciám dosahovaným u predtým neliečených dospelých po podaní Genvoye (Tabuľka 5).

Tabuľka 5: Farmakokinetické vlastnosti elvitegraviru, kobicistátu, emtricitabín a tenofovir- alafenamidu u dospievajúcich a dospelých predtým neliečených antiretrovírusovými liekmi

 

 

Dospievajúci

 

 

 

 

Dospelí

 

 

 

 

 

Genvoya

 

 

 

 

Genvoya

 

 

 

EVGa

COBIa

FTCa

TAFb

TFVb

EVGa

COBIa

 

FTCa

TAFc

TFVc

AUCtau

23 840,1

8 240,8

14 424,4

242,8

275,8

22 797,0

9 459,1

 

11 714,1

206,4

292,6

(ng•h/ml)

(25,5)

(36,1)b

(23,9)

(57,8)

(18,4)

(34,7)

(33,9)

 

(16,6)

(71,8)

(27,4)

Cmax

2 229,6

1 202,4

2 265,0

121,7

14,6

2 113,1

1 450,3

 

2 056,3

162,2

15,2

(ng/ml)

(19,2)

(35,0)

(22,5)

(46,2)

(20,0)

(33,7)

(28,4)

 

(20,2)

(51,1)

(26,1)

Ctau

300,8

25,0

102,4

neapliko

10,0

287,3

20,6

95,2

neapliko

10,6

(ng/ml)

(81,0)

(180,0)d

(38,9)b

vateľné

(19,6)

(61,7)

(85,2)

(46,7)

vateľné

(28,5)

EVG = elvitegravir; COBI = kobicistát; FTC = emtricitabín; TAF = tenofovir-alafenamidfumarát; TFV = tenofovir Uvedené údaje predstavujú priemerné hodnoty (%CV).

a n = 24 dospievajúcich, n = 19 dospelých. b n = 23 dospievajúcich.

c n = 539 (TAF) alebo 841 (TFV) dospelých. d n = 15 dospievajúcich.

Porucha funkcie obličiek

Medzi zdravými osobami a pacientmi s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný CrCl > 15 ale < 30 ml/min) v štúdiách elvitegraviru zosilneného kobicistátom, respektíve tenofovir-alafenamidu, sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach elvitegraviru, kobicistátu, tenofovir-alafenamidu ani tenofoviru. Priemerná systémová expozícia emtricitabínu bola vyššia u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) než

u jedincov s normálnou funkciou obličiek (11,8 µg•h/ml).

Poškodenie pečene

Elvitegravir aj kobicistát sa primárne metabolizujú a vylučujú pečeňou. U pacientov neinfikovaných HIV-1 so stredne ťažkým poškodením pečene (Child-Pugh triedy B) bola vykonaná štúdia farmakokinetických vlastností elvitegraviru zosilneného kobicistátom. Medzi pacientmi so stredne ťažkým poškodením pečene a osobami s normálnou funkciou pečene sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach elvitegraviru ani kobicistátu. Účinok závažného poškodenia pečene (Child-Pugh triedy C) na farmakokinetiku elvitegraviru alebo kobicistátu nebol skúmaný.

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu sa neštudovali u pacientov s poškodením pečene, emtricitabín sa však významne nemetabolizuje pečeňovými enzýmami, a preto má byť vplyv poškodenia pečene obmedzený.

Klinicky významné zmeny vo farmakokinetike tenofovir-alafenamidu alebo jeho metabolitu tenofoviru sa nepozorovali u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sú celkové plazmatické koncentrácie tenofovir-

alafenamidu a tenofoviru nižšie ako u pacientov s normálnou funkciou pečene. Po korekcii väzby na proteíny sú plazmatické koncentrácie neviazaného (voľného) tenofovir-alafenamidu pri ťažkej poruche funkcie pečene podobné ako pri normálnej funkcii pečene.

Súbežná infekcia vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu neboli dostatočne vyhodnotené u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo C. Obmedzené údaje z populačnej farmakokinetickej analýzy (n = 24) naznačujú, že infekcia vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C nemá žiadny klinicky významný účinok na expozíciu zosilneného elvitegraviru.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Elvitegravir bol negatívny v in vitro bakteriálnom teste mutagenity (Amesov test) a negatívny v in vivo analýze potkaních mikrojadier pri dávkach do 2 000 mg/kg. V in vitro teste

chromozómových aberácií bol elvitegravir s metabolickou aktiváciou negatívny, bez aktivácie sa však nepozorovala jednoznačná odpoveď.

V klasických analýzach genotoxicity nebol kobicistát mutagénny ani klastogénny. Ex vivo štúdie vykonané na králikoch a in vivo štúdie vykonané na psoch naznačujú, že kobicistát má nízky potenciál na predĺženie intervalu QT a môže mierne predlžovať interval PR a znižovať funkciu ľavej srdcovej komory pri koncentráciách najmenej 11-násobne vyšších, než je expozícia u ľudí pri odporúčanej dávke 150 mg denne. V klinickej štúdii s ľuďmi vykonanej u 35 zdravých jedincov nenaznačovali echokardiogramy vykonané na začiatku liečby a po podávaní 150 mg kobicistátu jedenkrát denne počas najmenej 15 dní žiadnu klinicky významnú zmenu funkcie ľavej srdcovej komory.

Štúdie reprodukčnej toxicity s kobicistátom vykonané na potkanoch a králikoch nepreukázali žiadne účinky na párenie, fertilitu, graviditu ani fetálne parametre. U potkanov sa však pozoroval zvýšený výskyt postimplantačných strát a znížená telesná hmotnosť plodov, súvisiace s významnými zníženiami telesnej hmotnosti matiek pri dávke 125 mg/kg/deň.

Predklinické údaje pre emtricitabín získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej a vývojovej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Elvitegravir, kobicistát aj emtricitabín vykazovali nízky karcinogénny potenciál u myší a potkanov.

Predklinické štúdie tenofovir-alafenamidu u potkanov a psov odhalili, že primárnymi cieľovými orgánmi postihovanými toxicitou sú kosti a obličky. Toxicita voči kostiam sa pozorovala ako znížená hustoty kostných minerálov u potkanov a psov pri expozíciách tenofoviru najmenej štyrikrát vyšších než tie, ktoré sa očakávajú po podaní Genvoye. Minimálna infiltrácia histiocytov bola prítomná

v očiach psov pri expozíciách tenofovir-alafenamidu a tenofoviru približne 4- a 17-krát vyšších, v uvedenom poradí, ako tie, ktoré sa očakávajú po podaní Genvoye.

V klasických analýzach genotoxicity nebol tenofovir-alafenamid mutagénny ani klastogénny.

Keďže u potkanov a myší dochádza k nižšej expozícii tenofoviru po podaní tenofovir-alafenamidu než po podaní TDF, peri-postnatálna štúdia u potkanov a štúdie karcinogenity sa vykonali iba s TDF. Na základe obvyklých štúdií karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej a vývojovej toxicity sa neodhalilo žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch a králikoch nepreukázali žiadne účinky na párenie, fertilitu, graviditu ani fetálne parametre. V štúdii peri-postnatálnej toxicity však tenofovir-dizoproxilfumarát v dávkach toxických pre matku redukoval index životaschopnosti

a telesnej hmotnosť mláďat.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Laktóza (ako monohydrát)

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ kroskarmelózy

Hydroxypropylcelulóza

Oxid kremičitý

Laurylsulfát sodný

Magnéziumstearát

Filmový obal

Polyvinylalkohol (E1203) Oxid titaničitý (E171) Polyetylénglykol (E1521) Mastenec (E553B)

Hlinitý lak indigokarmínu (E132) Žltý oxid železitý (E172)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

2 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým závitom, detským bezpečnostným viečkom a vložkou z indukčne aktivovanej hliníkovej fólie s obsahom 30 filmom obalených tabliet. Každá fľaša obsahuje silikagélové vysúšadlo a polyesterovú vatu.

K dispozícii sú nasledovné veľkosti balenia: škatule s 1 fľašou po 30 filmom obalených tabliet a škatule s 90 (3 fľaše po 30) filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/15/1061/001

EU/1/15/1061/002

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. november 2015

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis