Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Giotrif (afatinib) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01XE13

Updated on site: 07-Oct-2017

Názov liekuGiotrif
Kód ATC klasifikácieL01XE13
Látkaafatinib
VýrobcaBoehringer Ingelheim International GmbH

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

GIOTRIF 20 mg filmom obalené tablety

GIOTRIF 30 mg filmom obalené tablety

GIOTRIF 40 mg filmom obalené tablety

GIOTRIF 50 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

GIOTRIF 20 mg filmom obalené tablety

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 20 mg afatinibu (ako dimaleát).

Pomocná látka so známym účinkom: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 118 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

GIOTRIF 30 mg filmom obalené tablety

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 30 mg afatinibu (ako dimaleát).

Pomocná látka so známym účinkom: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 176 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

GIOTRIF 40 mg filmom obalené tablety

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 40 mg afatinibu (ako dimaleát).

Pomocná látka so známym účinkom: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 235 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

GIOTRIF 50 mg filmom obalené tablety

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 50 mg afatinibu (ako dimaleát).

Pomocná látka so známym účinkom: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 294 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tablety).

GIOTRIF 20 mg filmom obalené tablety

Biela až žltkastá, okrúhla, bikonvexná filmom obalená tableta so skosenými hranami a s vyrazeným kódom „T20“ na jednej strane a logom spoločnosti Boehringer Ingelheim na opačnej strane.

GIOTRIF 30 mg filmom obalené tablety

Tmavomodrá, okrúhla, bikonvexná filmom obalená tableta so skosenými hranami a s vyrazeným kódom „T30“ na jednej strane a logom spoločnosti Boehringer Ingelheim na opačnej strane.

GIOTRIF 40 mg filmom obalené tablety

Bledomodrá, okrúhla, bikonvexná filmom obalená tableta so skosenými hranami a s vyrazeným kódom „T40“ na jednej strane a logom spoločnosti Boehringer Ingelheim na opačnej strane.

GIOTRIF 50 mg filmom obalené tablety

Tmavomodrá, oválna, bikonvexná filmom obalená tableta s vyrazeným kódom „T50“ na jednej strane a logom spoločnosti Boehringer Ingelheim na opačnej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

GIOTRIF je ako monoterapia indikovaný na liečbu

dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcou mutáciou (aktivujúcimi mutáciami) receptora pre epidermálny rastový faktor (EGFR) predtým neliečených EGFR TKI,

lokálne pokročilého alebo metastatického nemalobunkového karcinómomu pľúc (NSCLC) skvamóznej histológie, progredujúceho počas alebo po chemoterapii na báze platiny (pozri časť 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu GIOTRIFOM má začať a kontrolovať lekár so skúsenosťami s používaním protinádorovej liečby.

Pred začatím liečby GIOTRIFOM sa má zistiť stav mutácie EGFR (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 40 mg jedenkrát denne.

Tento liek sa má užívať bez jedla. Jedlo sa nemá konzumovať minimálne 3 hodiny pred a minimálne 1 hodinu po užití tohto lieku (pozri časti 4.5 a 5.2).

Liečba GIOTRIFOM má pokračovať do progresie ochorenia alebo dovtedy, kým ho už pacient viac netoleruje (pozri Tabuľku 1 nižšie).

Zvyšovanie dávky

Zvyšovanie dávky na maximum 50 mg/deň možno zvážiť u pacientov, ktorí znášajú úvodnú dávku 40 mg/deň (t.j. s absenciou hnačky, kožnej vyrážky, stomatitídy a iných nežiaducich reakcií podľa Všeobecných kritérií pre terminológiu nežiaducich reakcií (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) Stupeň > 1) počas prvého cyklu liečby (21 dní pre NSCLC s pozitívnou mutáciou EGFR a 28 dní pre skvamózny NSCLC). Dávka sa nesmie zvýšiť u žiadneho z pacientov s predtým zníženou dávkou. Maximálna denná dávka je 50 mg.

Úprava dávky pri nežiaducich reakciách

Symptomatické nežiaduce reakcie (napr. závažná/pretrvávajúca hnačka alebo nežiaduce reakcie súvisiace s kožou) možno úspešne zvládnuť prerušením liečby a znížením dávok alebo ukončením liečby GIOTRIFOM podľa prehľadu v Tabuľke 1 (pozri časti 4.4 a 4.8).

Tabuľka 1: Informácie o úprave dávky pri nežiaducich reakciách

CTCAEa Nežiaduce reakcie

Odporúčané dávkovanie

Stupeň 1 alebo Stupeň 2

Bez prerušeniab

Bez úpravy dávky

Stupeň 2 (dlhotrvajúcac alebo

Prerušiť do Stupňa

Pokračovať s dávkou

netolerovateľná) alebo

0/1 b

zníženou o úbytok

Stupeň > 3

 

10 mg d

aVšeobecné kritériá pre terminológiu nežiaducich reakcií podľa National Cancer Institute (NCI)

bV prípade hnačky sa majú okamžite užiť antidiaroiká (napr. loperamid) a má sa pokračovať pri

pretrvávajúcej hnačke až do zastavenia voľného pohybu čriev.

c> 48-hodinová hnačka a/alebo > 7-dňová vyrážka

dAk pacient nemôže tolerovať 20 mg/deň, má sa zvážiť trvalé vysadenie GIOTRIFU

Intersticiálna pľúcna choroba (Interstitial Lung Disease, ILD) sa má zvážiť, ak sa u pacienta vyvíjajú akútne alebo zhoršujúce sa respiračné symptómy, v prípade ktorých sa má liečba prerušiť až do vyhodnotenia. Ak sa diagnostikuje ILD, GIOTRIF sa musí vysadiť a podľa potreby sa má začať náležitá liečba (pozri časť 4.4).

Vynechaná dávka

Ak sa vynechá dávka, má sa užiť v priebehu toho istého dňa, hneď ako si pacient spomenie. Ak je však nasledujúca plánovaná dávka do 8 hodín, potom sa musí vynechaná dávka preskočiť.

Používanie inhibítorov P-glykoproteínu (P-gp)

Ak je potrebné užívanie inhibítorov P-gp, ich podanie sa má oddialiť, t.j. inhibítor P-gp sa má užiť v čase čo najvzdialenejšom od dávky GIOTRIFU. To znamená najlepšie s odstupom 6 hodín (u inhibítorov P-gp dávkovaných dvakrát denne) alebo 12 hodín (u inhibítorov P-gp dávkovaných jedenkrát denne) od GIOTRIFU (pozri časť 4.5).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Zistilo sa, že expozícia afatinibu bola zvýšená u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2). Úpravy začiatočnej dávky nie sú nevyhnutné u pacientov s ľahkou (eGFR 60 – 89 ml/min/1,73 m²), stredne ťažkou (eGFR 30 - 59 ml/min/1,73 m²) alebo ťažkou (eGFR 15 – 29 ml/min/1,73 m²) poruchou funkcie obličiek. Pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR 15 – 29 ml/min/1,73 m²) je potrebné monitorovať a v prípade intolerancie upraviť dávku GIOTRIFU.

Liečba GIOTRIFOM u pacientov s eGFR < 15 ml/min/1,73 m² alebo u pacientov na dialýze sa neodporúča.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Expozícia afatinibu nie je významne zmenená u pacientov s ľahkou (Child Pugh A) alebo stredne ťažkou (Child Pugh B) poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2). Úpravy začiatočnej dávky nie sú nevyhnutné u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Tento liek sa neskúmal u pacientov s ťažkou (Child Pugh C) poruchou funkcie pečene. Liečba v tejto populácii sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Pre indikáciu NSCLC neexistuje žiadne relevantné použitie GIOTRIFU v pediatrickej populácii. Liečba detí alebo dospievajúcich týmto liekom sa preto neodporúča.

Spôsob podávania

Tento liek je na perorálne používanie. Tablety sa majú prehĺtať celé a zapiť vodou. Ak nie je možné prehĺtanie celých tabliet, môžu sa rozpustiť v približne 100 ml nesýtenej pitnej vody. Žiadne iné tekutiny sa nesmú použiť. Tablety sa majú vložiť do vody bez rozdrvenia a občas zamiešať až do 15 minút, kým sa nerozpadnú na veľmi malé čiastočky. Disperzia sa musí okamžite vypiť. Pohár sa

má vypláchnuť s približne 100 ml vody, ktorá sa má tiež vypiť. Disperziu možno tiež podať pomocou gastrickej sondy.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na afatinib alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hodnotenie stavu mutácie EGFR

Pri hodnotení stavu mutácie EGFR u pacienta je dôležité zvoliť dobre validovanú a jednoznačnú metodológiu, aby sa predišlo falošne negatívnym alebo falošne pozitívnym zisteniam.

Hnačka

Počas liečby GIOTRIFOM sa hlásila hnačka vrátane ťažkej hnačky (pozri časť 4.8). Hnačka môže mať za následok dehydratáciu s poškodením funkcie obličiek alebo bez neho, čo vedie v zriedkavých prípadoch k fatálnym následkom. Hnačka sa zvyčajne vyskytla v priebehu prvých 2-týždňov liečby. Stupeň 3 hnačky sa najčastejšie vyskytol v priebehu prvých 6-týždňov liečby.

Je dôležitý proaktívny manažment hnačky vrátane dostatočnej hydratácie v kombinácii s antidiaroikami osobitne v priebehu prvých 6 týždňov liečby a má sa začať pri prvých znakoch hnačky. Majú sa použiť antidiaroiká (napr. loperamid) a ak je to nevyhnutné, ich dávka sa má zvýšiť na najvyššiu odporúčanú schválenú dávku. Antidiaroikum musí byť jednoducho dostupné pre pacientov tak, aby bolo možné liečbu začať pri prvých znakoch hnačky a pokračovať v nej až do zastavenia voľného pohybu čriev na 12 hodín. U pacientov s ťažkou hnačkou sa môže vyžadovať prerušenie liečby a zníženie dávky GIOTRIFU alebo vysadenie liečby GIOTRIFOM (pozri časť 4.2). Pacienti, ktorí budú dehydrovaní, si môžu vyžadovať intravenózne podanie elektrolytov a tekutín.

Nežiaduce účinky súvisiace s kožou

U pacientov liečených týmto liekom sa hlásila vyrážka/akné (pozri časť 4.8). Vo všeobecnosti sa vyrážka prejavuje ako mierna až stredne ťažká erytematózna a akneiformná vyrážka, ktorá sa môže vyskytnúť alebo zhoršiť v oblastiach vystavených slnku. Pacientom, ktorí sa vystavujú slnku, sa odporúča nosiť ochranné oblečenie a používať opaľovací krém. Skorá intervencia (ako sú emolienty, antibiotiká) pri dermatologických reakciách môže pomôcť pri pokračovaní liečby GIOTRIFOM. Pacienti s ťažkými kožnými reakciami si môžu vyžadovať aj dočasné prerušenie liečby, zníženia dávky (pozri časť 4.2), ďalšiu terapeutickú intervenciu a odporučenie špecialistovi so skúsenosťami v manažmente týchto dermatologických účinkov.

Hlásili sa bulózne, pľuzgierové a exfoliatívne kožné ochorenia vrátane zriedkavých prípadov pripomínajúcich Stevensov-Johnsonov syndróm a toxickej epidermálnej nekrolýzy. Ak sa u pacienta vyvinú ťažké bulózne, pľuzgierové alebo exfoliatívne stavy, liečba týmto liekom sa má prerušiť alebo ukončiť (pozri časť 4.8).

Ženské pohlavie, nižšia telesná hmotnosť a základné poškodenie funkcie obličiek

Vyššia expozícia afatinibu sa pozorovala u žien, pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou a u tých, ktorí majú poškodenú funkciu obličiek (pozri časť 5.2). Toto môže viesť k vyššiemu riziku vývoja nežiaducich reakcií osobitne hnačky, vyrážky/akné a stomatitídy. U pacientov s týmito rizikovými faktormi sa odporúča starostlivý monitoring.

Intersticiálna pľúcna choroba (ILD)

U pacientov, ktorí dostávali GIOTRIF na liečbu NSCLC, boli hlásenia ILD alebo nežiaducich reakcií podobných ILD (ako je infiltrácia pľúc, pneumonitída, syndróm akútnej respiračnej tiesne, alergická alveolitída) vrátane úmrtí. Nežiaduce reakcie podobné ILD sa hlásili u 0,7 % pacientov liečených GIOTRIFOM vo všetkých klinických skúšaniach (vrátane 0,5 % pacientov s CTCAE Stupeň ≥ 3 nežiaducich reakcií podobných ILD). Pacienti s ILD v anamnéze sa neskúmali.

Má sa vykonať dôkladné zhodnotenie všetkých pacientov s akútnym nástupom a/alebo nevysvetliteľným zhoršením pľúcnych symptómov (dyspnoe, kašeľ, horúčka), aby sa vylúčila ILD. Liečba týmto liekom sa musí až do preskúmania týchto symptómov vysadiť. Ak sa diagnostikuje ILD, liečba GIOTRIFOM sa musí natrvalo ukončiť a podľa potreby sa má začať náležitá liečba (pozri

časť 4.2).

Ťažké poškodenie funkcie pečene

Počas liečby týmto liekom sa hlásilo zlyhanie pečene vrátane úmrtí u menej než 1 % pacientov. U týchto pacientov zahŕňali súbežne sa vyskytujúce faktory existujúce ochorenie pečene a/alebo

komorbidity súvisiace s progresiou existujúcej malignity. U pacientov s existujúcim ochorením pečene sa odporúčajú pravidelné vyšetrenia funkcie pečene. Stupeň 3 nárastu alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) sa pozoroval v pivotných štúdiách u 2,4 % (LUX-Lung 3) a 1,6 % (LUX-Lung 8) pacientov s normálnymi východiskovými hodnotami pečeňových testov liečených

40 mg/deň. Stupeň 3 nárastu ALT/AST v LUX-Lung 3 bol asi 3,5-násobne vyšší u pacientov s abnormálnymi východiskovými hodnotami pečeňových testov. Nebol hlásený žiadny stupeň

3 nárastu ALT/AST u pacientov s abnormálnymi východiskovými hodnotami pečeňových testov

v LUX-Lung 8 (pozri časť 4.8). U pacientov, u ktorých dôjde k zhoršeniu funkcie pečene, môže byť nevyhnutné prerušenie užívania (pozri časť 4.2). U pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažké poškodenie funkcie pečene počas užívania GIOTRIFU, sa musí liečba ukončiť.

Keratitída

Symptómy, ako je akútny alebo zhoršujúci sa očný zápal, lakrimácia, citlivosť na svetlo, rozmazané videnie, bolesť oka a/alebo červené oči, sa majú promptne odporučiť na vyšetrenie oftalmológovi špecialistovi. Ak sa potvrdí diagnóza ulceratívnej keratitídy, liečba sa musí prerušiť alebo ukončiť. Ak sa diagnostikuje keratitída, pomer prínosu voči rizikám pokračovania liečby sa má starostlivo zvážiť. Tento liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov s keratitídou, ulceratívnou keratitídou alebo závažným syndrómom suchého oka v anamnéze. Používanie kontaktných šošoviek je tiež rizikový faktor keratitídy a ulcerácie (pozri časť 4.8).

Funkcia ľavej komory

Dysfunkcia ľavej komory sa spájala s inhibíciou HER2. Na základe dostupných údajov z klinickej štúdie nie sú žiadne náznaky, že tento liek má nežiaduci účinok na kontraktilitu srdca. Tento liek sa však neskúmal u pacientov s abnormálnou ejekčnou frakciou ľavej komory (LVEF) ani u tých, ktorí majú významné ochorenie srdca v anamnéze. U pacientov so srdcovými rizikovými faktormi a so stavmi, ktoré môžu ovplyvniť LVEF, sa má zvážiť monitoring srdca vrátane hodnotenia LVEF na začiatku a počas liečby. U pacientov, u ktorých sa počas liečby vyvinú relevantné znaky/symptómy ochorenia srdca, sa má zvážiť monitoring srdca vrátane hodnotenia LVEF.

U pacientov s ejekčnou frakciou pod stanovenú dolnú hranicu normy sa má zvážiť konzultácia u kardiológa ako aj prerušenie či ukončenie liečby.

Interakcie P-glykoproteínu (P-gp)

Súbežná liečba silnými induktormi P-gp môže znížiť expozíciu afatinibu (pozri časť 4.5).

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózogalaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Interakcie s transportnými systémami liečiv

Účinky inhibítorov P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) na afatinib In vitro štúdie potvrdili, že afatinib je substrátom pre P-gp a BCRP. Keď sa silný inhibítor P-gp a BCRP ritonavir (200 mg dvakrát denne počas 3 dní) podával 1 hodinu pred jednorazovou dávkou

20 mg GIOTRIFU, expozícia afatinibu sa zvýšila o 48 % (plochy pod krivkou (AUC0-∞)) a o 39 % (maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax)). Na rozdiel od toho, ak sa ritonavir podával súbežne alebo 6 hodín po 40 mg GIOTRIFU, relatívna biologická dostupnosť afatinibu bola 119 % (AUC0-∞)

a 104 % (Cmax) a 111 % (AUC0-∞) a 105 % (Cmax), v uvedenom poradí. Preto sa odporúča oddialiť podávanie silných inhibítorov P-gp (vrátane, ale nie len ritonavir, cyklosporín A, ketokonazol,

itrakonazol, erytromycín, verapamil, chinidín, takrolimus, nelfinavir, sakvinavir a amiodarón) pokiaľ možno o 6 hodín alebo 12 hodín pred alebo po GIOTRIFE (pozri časť 4.2).

Účinky induktorov P-gp na afatinib

U pacientov predtým liečených rifampicínom (600 mg jedenkrát denne počas 7 dní), silným induktorom P-gp, sa po podaní jednorazovej dávky 40 mg GIOTRIFU znížila plazmatická expozícia afatinibu o 34 % (AUC0-∞) a o 22 % (Cmax). Silné induktory P-gp (vrátane, ale nie len rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) môžu znížiť expozíciu afatinibu (pozri časť 4.4).

Účinky afatinibu na substráty P-gp

Na základe údajov in vitro je afatinib stredne silný inhibítor P-gp. Na základe klinických údajov sa však považuje za nepravdepodobné, že liečba GIOTRIFOM bude viesť k zmenám plazmatických koncentrácií iných substrátov P-gp.

Interakcie s BCRP

In vitro štúdie naznačili, že afatinib je substrátom a inhibítorom transportéra BCRP. Afatinib môže zvýšiť biologickú dostupnosť perorálne podávaných substrátov BCRP (vrátane, ale nie len rosuvastatín a sulfasalazín).

Účinok jedla na afatinib

Súbežné podávanie jedla s vysokým obsahom tuku a GIOTRIFU malo za následok významné zníženie

expozície afatinibu o asi 50 % čo sa týka Cmax a o 39 % čo sa týka AUC0-∞. Tento liek sa má podávať bez jedla (pozri časti 4.2 a 5.2).

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženám vo fertilnom veku sa má ako preventívne opatrenie odporučiť, aby sa vyvarovali otehotneniu počas užívania GIOTRIFU. Počas liečby a minimálne 1 mesiac po poslednej dávke sa majú používať adekvátne kontraceptívne metódy.

Gravidita

Mechanicky, všetky lieky cielené voči EGFR majú potenciál spôsobiť poškodenie plodu.

Štúdie na zvieratách s afatinibom nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne znaky teratogenity až do a vrátane hladín dávok letálnych pre matku. Nežiaduce zmeny boli obmedzené na hladiny toxických dávok. Systémové expozície dosiahnuté u zvierat však boli buď v podobnom rozsahu alebo pod hladinami pozorovanými u ľudí (pozri časť 5.3).

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití tohto lieku u gravidných žien. Preto nie je známe riziko pre ľudí. Ak sa použije počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas užívania alebo po skončení užívania GIOTRIFU, má byť informovaná o potenciálnom riziku pre plod.

Dojčenie

Dostupné farmakokinetické údaje na zvieratách potvrdili, že sa afatinib vylučuje do mlieka (pozri časť 5.3). Na základe toho je pravdepodobné, že sa afatinib vylučuje do materského mlieka u ľudí. Riziko u dojčeného dieťaťa nemožno vylúčiť. Matkám sa má odporučiť, aby počas užívania tohto lieku nedojčili.

Fertilita

Štúdie fertility s ľuďmi sa s afatinibom nevykonali. Dostupné predklinické toxikologické údaje potvrdili účinky na reprodukčné orgány pri vyšších dávkach (pozri časť 5.3). Preto nemožno vylúčiť nežiaduci účinok liečby týmto liekom na fertilitu u ľudí.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

GIOTRIF má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby sa hlásili

u niektorých pacientov nežiaduce účinky na očiach (konjunktivitída, syndróm suchého oka, keratitída) (pozri časť 4.8), ktoré môžu ovplyvniť schopnosti pacientov viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Druhy nežiaducich reakcií (adverse reactions, ADRs) sa vo všeobecnosti spájali s inhibičným mechanizmom účinku afatinibu na EGFR. Zhrnutie všetkých nežiaducich reakcií na liek je uvedené v Tabuľke 2. Najčastejšími ADRs boli hnačka a nežiaduce príhody súvisiace s kožou (pozri časť 4.4) ako aj stomatitída a paronychia (pozri tiež Tabuľku 3, 4 a 5). Celkovo viedlo zníženie dávky (pozri časť 4.2) k nižšej frekvencii častých nežiaducich reakcií.

U pacientov liečených GIOTRIFOM 40 mg zníženie dávky z dôvodu nežiaducich reakcií na liek sa vyskytlo u 57 % pacientov v štúdii LUX-Lung 3 a u 25 % pacientov v štúdii LUX-Lung 8. Ukončenie liečby bolo z dôvodu nežiaducej reakcie hnačka 1,3 % a vyrážky/akné 0 % v LUX-Lung 3 a hnačka 3,8 % a vyrážky/akné 2,0 % v LUX-Lung 8.

Nežiaduce reakcie podobné ILD sa hlásili u 0,7 % pacientov liečených afatinibom. Boli zaznamenané stavy bulóznych, pľuzgierovitých a exfoliatívnych kožných lézií vrátane zriedkavých prípadov pripomínajúcich Stevensov-Johnsonov syndróm a toxickej epidermálnej nekrolýzy, hoci v týchto prípadoch existovali možné alternatívne etiológie (pozri časť 4.4).

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Tabuľka 2 sumarizuje frekvencie nežiaducich reakcií na liek zo všetkých klinických štúdií s NSCLC a skúseností po uvedení lieku na trh s dennými dávkami GIOTRIF 40 mg alebo 50 mg ako monoterapia.

Nasledovné termíny sa používajú v stupnici frekvencií nežiaducich reakcií na liek: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2: Súhrn nežiaducich reakcií na liek podľa kategórií frekvencie

Telesný systém

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

 

(≥1/10)

(≥1/100 až < 1/10)

(≥1/1 000 až

(≥1/10 000 až

 

 

 

< 1/100)

<1/1 000)

 

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

Paronychia1

Cystitída

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy metabolizmu a

Znížená chuť do

Dehydratácia

 

 

výživy

jedla

Hypokaliémia

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy nervového

 

Dysgeúzia

 

 

systému

 

 

 

 

Poruchy oka

 

Konjunktivitída

Keratitída

 

 

 

Syndróm suchého

 

 

 

 

oka

 

 

Poruchy dýchacej

Epistaxa

 

Intersticiálna

 

sústavy, hrudníka a

 

Rinorea

pľúcna choroba

 

mediastína

 

 

 

 

Poruchy

Hnačka

Dyspepsia

Pankreatitída

 

gastrointestinálneho

Stomatitída2

Zápal pery

 

 

traktu

Nauzea

 

 

 

 

Vracanie

 

 

 

Poruchy pečene a

 

Zvýšená

 

 

žlčových ciest

 

alanínamino-

 

 

 

 

transferáza

 

 

 

 

Zvýšená aspartát-

 

 

 

 

aminotransferáza

 

 

Poruchy kože a

Vyrážka3

Syndróm

 

Stevensov-

podkožného tkaniva

Akneiformná

palmárno-plantárnej

 

Johnsonov

 

dermatitída4

erytrodyzestézie

 

syndróm7

 

Svrbenie5

Poruchy nechtov8

 

Toxická

 

Suchá koža6

 

 

epidermálna

 

 

 

 

nekrolýza7

Poruchy kostrovej a

 

Svalové kŕče

 

 

svalovej sústavy a

 

 

 

 

spojivového tkaniva

 

 

 

 

Poruchy obličiek a

 

Poškodenie funkcie

 

 

močových ciest

 

obličiek/

 

 

 

 

Zlyhanie obličiek

 

 

Celkové poruchy a

 

Pyrexia

 

 

reakcie v mieste podania

 

 

 

 

Laboratórne a funkčné

 

Znížená telesná

 

 

vyšetrenia

 

hmotnosť

 

 

 

 

 

 

 

1Zahŕňa paronychiu, zápal nechtu, zápal nechtového lôžka

2Zahŕňa stomatitídu, aftoidnú stomatitídu, mukózny zápal, vriedky v ústach, erózie na sliznici úst, mukózne erózie, mukózne ulcerácie

3Zahŕňa skupinu preferovaných termínov vyrážky

4Zahŕňa akné, pustulárne akné, akneiformnú dermatitídu

5Zahŕňa svrbenie, generalizovaný pruritus

6Zahŕňa suchú kožu, popraskanú kožu

7Na základe skúseností po uvedení lieku na trh

8Zahŕňa poruchu nechtov, onycholýzu, toxicitu nechtov, onychokláziu, zarastajúci necht, jamkovité

nechty, onychomadézu, zmenu farby nechtov, dystrofiu nechtov, zbrázdené nechty a onychogryfózu.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Veľmi časté nežiaduce reakcie na liek u pacientov liečených GIOTRIFOM, ktoré sa vyskytli

u minimálne 10 % pacientov v klinickej štúdii LUX-Lung 3 a LUX-Lung 7 sú zhrnuté podľa stupňa všeobecných kritérií toxicity - National Cancer Institute (NCI-CTC) v Tabuľkách 3 a 4.

Tabuľka 3: Veľmi časté nežiaduce reakcie na liek v klinickej štúdii LUX-Lung 3

 

 

GIOTRIF

 

Pemetrexed/

 

 

 

(40 mg/deň)

 

Cisplatina

 

 

 

 

N=229

 

N=111

 

Stupeň NCI-CTC

 

Akýkoľ-

 

Akýkoľ-

 

 

 

vek

 

 

 

vek

 

 

 

 

 

stupeň

 

 

 

stupeň

 

 

 

Preferovaný termín MedDRA

 

%

 

%

%

%

%

 

%

Infekcie a nákazy

 

 

 

 

 

 

 

 

Paronychia1

 

57,6

 

11,4

 

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

 

 

 

 

 

Znížená chuť do jedla

 

20,5

 

3,1

53,2

2,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

 

 

 

 

 

Epistaxa

 

13,1

 

0,9

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

 

 

 

 

 

Hnačka

 

95,2

 

14,4

15,3

 

Stomatitída2

 

69,9

 

8,3

0,4

13,5

0,9

 

Zápal pery

 

12,2

 

0,9

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

 

 

 

 

Vyrážka3

 

70,3

 

6,3

 

Akneiformná dermatitída4

 

34,9

 

2,6

 

Suchá koža5

 

29,7

 

0,4

1,8

 

Svrbenie6

 

19,2

 

0,4

0,9

 

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

 

 

 

 

 

 

 

Zníženie telesnej hmotnosti

 

10,5

 

9,0

 

1Zahŕňa paronychiu, zápal nechtu, zápal nechtového lôžka

2Zahŕňa stomatitídu, aftoidnú stomatitídu, mukózny zápal, vriedky v ústach, erózie na sliznici úst, mukózne erózie, mukózne ulcerácie

3Zahŕňa skupinu preferovaných termínov vyrážky

4Zahŕňa akné, pustulárne akné, akneiformnú dermatitídu

5Zahŕňa suchú kožu, popraskanú kožu

6Zahŕňa svrbenie, generalizovaný pruritus

Tabuľka 4: Veľmi časté nežiaduce reakcie na liek v klinickej štúdii LUX-Lung 7

 

GIOTRIF

 

 

Gefitinib

 

 

 

(40 mg/deň)

 

 

 

 

 

 

N=160

 

 

N=159

 

 

Stupeň NCI-CTC

Akýkoľvek

Akýkoľvek

 

stupeň

 

 

stupeň

 

 

Preferovaný termín MedDRA

%

%

%

%

%

%

Infekcie a nákazy

 

 

 

 

 

 

Paronychia1

57,5

1,9

17,0

0,6

Cystitída2

11,3

1,3

7,5

1,3

0,6

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

 

 

 

Znížená chuť do jedla

27,5

1,3

24,5

1,9

Hypokaliémia3

10,6

2,5

1,3

5,7

1,3

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

 

 

Rinorea4

19,4

7,5

Epistaxa

18,1

8,8

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

 

 

 

Hnačka

90,6

13,8

0,6

64,2

3,1

Stomatitída5

64,4

4,4

27,0

Nauzea

25,6

1,3

27,7

1,3

Vracanie

19,4

0,6

13,8

2,5

Dyspepsia

10,0

8,2

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

 

 

 

 

 

Zvýšená hladina alanín-

11,3

27,7

8,8

0,6

aminotransferázy

 

 

 

 

 

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

 

 

Vyrážka6

80,0

7,5

67,9

3,1

Suchá koža

32,5

39,6

Svrbenie7

25,6

25,2

Akneiformná dermatitída8

23,8

1,9

32,1

0,6

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

 

 

 

Pyrexia

13,8

6,3

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

 

 

 

 

 

Zníženie telesnej hmotnosti

10,0

0,6

5,7

0,6

1Zahŕňa paronychiu, zápal nechta, zápal nechtového lôžka

2Zahŕňa cystitídu, infekciu močového traktu

3Zahŕňa hypokaliémiu, pokles hladiny draslíka v krvi

4Zahŕňa rinoreu, nosový zápal

5Zahŕňa stomatitídu, aftoidnú stomatitídu, mukózny zápal, vriedky v ústach, mukózne erózie

6Zahŕňa skupinu preferovaných termínov vyrážky

7Zahŕňa svrbenie, generalizovaný pruritus

8Zahŕňa akneiformnú dermatitídu, akné

Abnormality funkčných testov pečene

Abnormality funkčných testov pečene (vrátane zvýšenej ALT a AST) sa pozorovali u pacientov, ktorí užívali GIOTRIF 40 mg. Tieto zvýšenia boli prevažne prechodné a neviedli k ukončeniu liečby. Stupeň 2 (> 2,5 až 5,0-násobok nad hornú hranicu normy (ULN)) zvýšenia ALT sa vyskytol u < 8 % pacientov liečených týmto liekom. Stupeň 3 (> 5,0 až 20,0-násobok ULN) zvýšenia sa vyskytol u

< 4 % pacientov liečených GIOTRIFOM (pozri časť 4.4).

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Veľmi časté nežiaduce reakcie na liek u pacientov liečených GIOTRIFOM, ktoré sa vyskytli

u minimálne 10 % pacientov v klinickej štúdii LUX-Lung 8 sú zhrnuté podľa stupňa všeobecných kritérií toxicity - National Cancer Institute (NCI-CTC) v Tabuľke 5.

Tabuľka 5: Veľmi časté nežiaduce reakcie na liek v klinickej štúdii LUX-Lung 8*

 

GIOTRIF

 

 

Erlotinib

 

 

 

(40 mg/deň)

 

 

 

 

 

N=392

 

 

N=395

 

 

Stupeň NCI-CTC

Akýkoľ-

Akýkoľ-

 

vek

 

 

vek

 

 

 

stupeň

 

 

stupeň

 

 

Preferovaný termín MedDRA

%

%

%

%

%

%

Infekcie a nákazy

 

 

 

 

 

 

Paronychia1

11,0

0,5

5,1

0,3

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

 

 

 

Znížená chuť do jedla

24,7

3,1

26,1

2,0

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

 

 

 

Hnačka

74,7

9,9

0,8

41,3

3,0

0,3

Stomatitída2

30,1

4,1

10,6

0,5

Nauzea

20,7

1,5

16,2

1,0

0,3

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

 

 

Vyrážka3

60,7

5,4

56,7

8,1

Akneiformná dermatitída4

14,0

1,3

18,0

2,5

* Hlásenie frekvencie výskytu u pacientov s nežiaducimi udalosťami so všetkými kauzalitami

1Zahŕňa paronychiu, zápal nechtu, zápal nechtového lôžka

2Zahŕňa stomatitídu, aftóznu stomatitídu, mukozitídu, ulceráciu ústnej dutiny, eróziu sliznice ústnej dutiny, eróziu sliznice, ulceráciu sliznice

3Zahŕňa skupinu preferovaných termínov vyrážky

4Zahŕňa akné, pustulárne akné, akneiformnú dermatitídu

Abnormality funkčných testov pečene

Abnormality funkčných testov pečene (vrátane zvýšenej ALT a AST) sa pozorovali u pacientov, ktorí užívali GIOTRIF 40 mg. Tieto zvýšenia boli prevažne prechodné a neviedli k ukončeniu liečby. Zvýšenie ALT 2. stupňa sa vyskytlo u 1 % pacientov a zvýšenie 3. stupňa sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených GIOTRIFOM (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Symptómy

Najvyššia dávka afatinibu skúmaná na obmedzenom počte pacientov vo fáze I klinických štúdií bola 160 mg jedenkrát denne počas 3 dní a 100 mg jedenkrát denne počas 2 týždňov. Nežiaduce reakcie pozorované pri týchto dávkach boli primárne dermatologické (vyrážka/akné) a gastrointestinálne udalosti (predovšetkým hnačka). Predávkovanie u 2 zdravých dospievajúcich sa u každého týkalo požitia 360 mg afatinibu (ako súčasť kombinovaného požitia liekov) a spájalo sa s nežiaducimi udalosťami nauzeou, vracaním, asténiou, závratom, bolesťou hlavy, bolesťou brucha a zvýšenou amylázou (< 1,5-násobok ULN). Obidvaja jedinci sa zotavili z týchto nežiaducich udalostí.

Liečba

Na predávkovanie týmto liekom neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípadoch podozrení na predávkovanie, sa GIOTRIF nesmie podať a má sa začať podporná liečba.

Ak je to indikované, možno dosiahnuť elimináciu neabsorbovaného afatinibu vracaním alebo výplachom žalúdka.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické látky, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE13.

Mechanizmus účinku

Afatinib je silný a selektívny ireverzibilný blokátor rodiny ErbB. Afatinib sa kovalentne viaže na a ireverzibilne blokuje signálne dráhy všetkých homo- a heterodimérov, ktoré sú tvorené členmi rodiny ErbB EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 a ErbB4.

Farmakodynamické účinky

Aberantné signálne dráhy ErbB spúšťané prostredníctvom receptorových mutácií a/alebo amplifikácie a/alebo zvýšenou expresiou ligandu receptora prispievajú k malígnemu fenotypu. Mutácie v EGFR definujú odlišný molekulárny podtyp nádoru pľúc.

Afatinib, ako samostatná látka na predklinických modeloch ochorenia s dereguláciou dráhy ErbB, účinne blokoval signálne dráhy receptora ErbB, čo malo za následok inhibíciu rastu nádoru alebo regresiu nádoru. Tumory NSCLC s bežnými aktivujúcimi mutáciami EGFR (Del 19, L858R)

a niekoľkými menej častými mutáciami EGFR v exóne 18 (G719X) a v exóne 21 (L861Q) sú osobitne vnímavé na liečbu afatinibom v predklinických a klinických podmienkach. Obmedzené neklinické a/alebo klinické aktivity sa pozorovali v tumoroch NSCLC s inzerčnými mutáciami v exóne 20.

Získanie sekundárnej mutácie T790M je hlavným mechanizmom získanej rezistencie na afatinib

a génová dávka alely obsahujúcej T790M koreluje so stupňom rezistencie in vitro. Mutácia T790M je prítomná približne u 50 % tumorov pacientov po progresii ochorenia pri liečbe s afatinibom, u ktorých je možné zvážiť T790M cielené EGFR TKI ako liečbu v ďalšej línii. Ďalší možný mechanizmus rezistencie na afatinib sa predpokladá v predklinickom štádiu a v klinickom štádiu sa pozorovalo zosilnenie génu MET.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

GIOTRIF u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s mutáciami EGFR

LUX-Lung 3

V režime liečby prvej línie sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť GIOTRIFU u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC (štádium IIIB alebo IV) s pozitívnou mutáciou EGFR v globálnom randomizovanom, multicentrickom, otvorenom skúšaní. Pacienti boli skrínovaní na prítomnosť 29 rozličných mutácií EGFR pomocou metódy založenej na polymerázovej reťazovej

reakcii (PCR) (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacienti boli randomizovaní (2:1) na liečbu GIOTRIFOM 40 mg jedenkrát denne alebo maximálne 6 cyklami pemetrexed/cisplatina.

Medzi randomizovanými pacientmi bolo 65 % žien, medián veku bol 61 rokov, stav výkonnosti podľa ECOG na začiatku bol 0 (39 %) alebo 1 (61 %), 26 % bolo belochov a 72 % bolo Ázijcov. 89 % pacientov malo bežné mutácie EGFR (Del 19 alebo L858R).

Primárny cieľový ukazovateľ bol čas do progresie ochorenia (progression free survival, PFS) podľa nezávislého hodnotenia; sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie a objektívnu

mieru odpovede. V čase analýzy, 14. novembra 2013, malo 176 pacientov (76,5 %) v ramene s afatinibom a 70 pacientov (60,9 %) v ramene s chemoterapiou skúsenosť s udalosťou, ktorá ovplyvnila analýzu PFS, t.j. progresiu ochorenia podľa stanovenia centrálnym nezávislým hodnotením alebo smrť. Výsledky účinnosti sú uvedené na obrázku 1, v Tabuľke 6 a 7.

LUX-Lung 6

Účinnosť a bezpečnosť GIOTRIFU u ázijských pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým adenokarcinómom pľúc (štádium IIIB/IV) s pozitívnou mutáciou EGFR boli hodnotené v randomizovanom, multicentrickom, otvorenom skúšaní. Podobne ako v LUX-Lung 3 boli pacienti s predtým neliečeným NSCLC skrínovaní na mutácie EGFR pomocou testu TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Medzi randomizovanými pacientmi bolo 65 % žien, medián veku bol 58 rokov a všetci pacienti boli ázijského pôvodu. Pacienti s bežnými mutáciami EGFR predstavovali 89 % populácie štúdie.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo PFS podľa posúdenia centrálnym nezávislým hodnotením; sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali OS a ORR.

Obe skúšania demonštrovali výrazné zlepšenie PFS u pacientov s pozitívnou mutáciou EGFR liečených GIOTRIFOM v porovnaní s chemoterapiou. Výsledky účinnosti sú zhrnuté na obrázku 1 (LUX-Lung 3) a v Tabuľke 6 a 7 (LUX-Lung 3 a 6). V Tabuľke 7 sú zobrazené výsledky v podskupinách pacientov s dvomi bežnými mutáciami EGFR – Del 19 a L858R.

Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka PFS podľa nezávislého hodnotenia liečenej skupiny v skúšaní LUX-Lung 3 (Celková populácia)

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti GIOTRIFU voči pemetrexedu/cisplatine (LUX-Lung 3) gemcitabínu/cisplatine (LUX-Lung 6) (Nezávislé hodnotenie)

 

LUX-Lung 3

LUX-Lung 6

 

GIOTRIF

 

Pemetrexed/

GIOTRIF

 

Gemcitabín/

 

 

 

Cisplatina

 

 

Cisplatina

 

(N=230)

 

(N=115)

(N=242)

 

(N=122)

Prežívanie bez progresie

11,2

 

6,9

11,0

 

5,6

Mesiace (medián)

 

 

 

 

 

 

Hazard ratio (HR)

 

0,58

 

0,28

(95 % CI)

(0,43-0,78)

(0,20 – 0,39)

p-hodnota1

0,0002

< 0,0001

1-ročná miera PFS

48,1 %

 

22,0 %

46,7 %

 

2,1 %

Objektívna miera

 

 

 

 

 

 

odpovede (CR+PR)2

56,5 %

 

22,6 %

67,8 %

 

23,0 %

Odds ratio (OR)

 

4,80

 

7,57

(95 % CI)

(2,89-8,08)

(4,52-12,68)

p-hodnota1

< 0,0001

< 0,0001

Celkové prežívanie (OS)

28,2

 

28,2

23,1

 

23,5

Mesiace (medián)

 

 

 

 

 

 

Hazard ratio (HR)

 

0,88

 

0,93

(95 % CI)

(0,66-1,17)

(0,72-1,22)

p-hodnota1

0,3850

 

0,6137

1p-hodnota pre PFS/OS na základe stratifikovaného log-rank testu; p-hodnota pre objektívnu mieru odpovede na základe logistickej regresie

2CR=úplná odpoveď; PR=čiastočná odpoveď

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti GIOTRIFU z hľadiska PFS a OS voči pemetrexedu/cisplatine (LUX- Lung 3) gemcitabínu/cisplatine (LUX-Lung 6) vo vopred definovaných podskupinách s mutáciou EGFR Del 19 a L858R (Nezávislé hodnotenie)

 

LUX-Lung 3

LUX-Lung 6

 

GIOTRIF

 

Pemetrexed/

GIOTRIF

 

Gemcitabín/

Del 19

 

 

Cisplatina

 

 

Cisplatina

 

(N=112)

 

(N=57)

(N=124)

 

(N=62)

Prežívanie bez progresie

13,8

 

5,6

13,1

 

5,6

Mesiace (medián)

 

 

 

 

 

 

Hazard ratio (HR)

 

0,26

 

0,20

(95 % CI)

(0,17-0,42)

(0,13-0,33)

p-hodnota1

< 0,0001

< 0,0001

Celkové prežívanie (OS)

33,3

 

21,1

31,4

 

18,4

Mesiace (medián)

 

 

 

 

 

 

Hazard ratio (HR)

 

0,54

 

0,64

(95 % CI)

(0,36-0,79)

(0,44-0,94)

p-hodnota1

0,0015

 

0,0229

 

GIOTRIF

 

Pemetrexed/

GIOTRIF

 

Gemcitabín/

L858R

 

 

Cisplatina

 

 

Cisplatina

 

(N=91)

 

(N=47)

(N=92)

 

(N=46)

Prežívanie bez progresie

10,8

 

8,1

9,6

 

5,6

Mesiace (medián)

 

 

 

 

 

 

Hazard ratio (HR)

 

0,75

 

0,31

(95 % CI)

(0,48-1,19)

(0,19-0,52)

p-hodnota1

0,2191

< 0,0001

Celkové prežívanie (OS)

27,6

 

40,3

19,6

 

24,3

Mesiace (medián)

 

 

 

 

 

 

Hazard ratio (HR)

 

1,30

 

1,22

(95 % CI)

(0,80-2,11)

(0,81-1,83)

p-hodnota1

0,2919

 

0,3432

1 p-hodnota pre PFS/OS na základe stratifikovaného log-rank testu

Vo vopred definovanej podskupine s bežnými mutáciami (kombinované Del 19 a L858R) bol pre GIOTRIF a chemoterapiu medián PFS 13,6 mesiaca voči 6,9 mesiacom (HR 0,48; 95 % CI 0,35-0,66; p< 0,0001; N=307) v LUX-Lung 3 a 11,0 mesiaca voči 5,6 mesiacom

(HR 0,24; 95 % CI 0,17-0,35; p< 0.0001; N=324) v LUX-Lung 6.

Prínos PFS bol sprevádzaný zlepšením symptómov súvisiacich s ochorením a oddialením času do ich zhoršenia (pozri Tabuľka 8). Priemerné skóre celkovej kvality života, celkový zdravotný stav a telesné, spoločenské, kognitívne, sociálne a emocionálne činnosti boli časom výrazne lepšie pre GIOTRIF.

Tabuľka 8: Výsledky symptómov pre GIOTRIF voči chemoterapii v skúšaniach LUX-Lung 3 a LUX- Lung 6 (EORTC QLQ-C30 a QLQ-LC13)

 

 

LUX-Lung 3

 

 

 

 

 

 

Kašeľ

Dyspnoe

Bolesť

% pacientov so zlepšením a

67 % voči 60 %;

65 % voči 50 %;

60 % voči 48 %;

 

p=0,2133

p=0,0078

p=0,0427

Oddialenie mediánu času

27,0 voči 8,0

10,4 voči 2,9

4,2 voči 3,1

do zhoršenia (mesiace)a,b

HR 0,60; p=0,0062

HR 0,68; p=0,0129

HR 0,83; p=0,1882

 

 

LUX-Lung 6

 

 

 

 

 

 

Kašeľ

Dyspnoe

Bolesť

% pacientov so zlepšením a

76 % voči 55 %;

71 % voči 48 %;

65 % voči 47 %;

 

p=0,0003

p< 0,0001

p=0,0017

Oddialenie mediánu času

31,1 voči 10,3

7,7 voči 1,7

6,9 voči 3,4

do zhoršenia (mesiace)a,b

HR 0,46; p=0,0001

HR 0,53; p< 0,0001

HR 0,70; p=0,0220

ahodnoty uvedené pre GIOTRIF voči chemoterapii, p-hodnota na základe logistickej regresie

bp-hodnota pre čas do zhoršenia na základe stratifikovaného log-rank testu

LUX-Lung 2

LUX-Lung 2 bolo jednoramenné klinické skúšanie fázy II so 129 pacientmi predtým neliečenými EGFR TKI so štádiom IIIB alebo IV pľúcneho adenokarcinómu s mutáciami EGFR. Pacienti boli zaradení do prvej línie (N=61) alebo druhej línie liečby (N=68) (t.j. po zlyhaní 1 predchádzajúceho režimu chemoterapie). U 61 pacientov liečených v režime prvej línie sa potvrdilo ORR 65,6 % a DCR bolo podľa nezávislého hodnotenia 86,9 %. Medián PFS bol podľa nezávislého hodnotenia

12,0 mesiacov. Účinnosť bola podobne vyššia v skupine pacientov, ktorí predtým dostali chemoterapiu (N=68; ORR 57,4 %; medián PFS podľa nezávislého hodnotenia 8 mesiacov). Aktualizovaný medián OS pre prvú a druhú líniu bol 31,7 mesiacov prípadne 23,6 mesiacov (v uvedenom poradí).

LUX-Lung 7

LUX-Lung 7 je randomizované, globálne, otvorené skúšanie fázy IIb skúmajúce účinnosť a bezpečnosť lieku GIOTRIF u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým adenokarcinómom pľúc (štádium IIIB alebo IV) s EGFR mutáciami v prvej línii. Pacienti prešli skríningom na prítomnosť aktivujúcich mutácií EGFR (Del 19 a/alebo L858R) pomocou testu TheraScreen EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd. Pacienti (N=319) boli randomizovaní (1:1) na podanie lieku GIOTRIF 40 mg perorálne raz denne (N=160) alebo gefitinibu 250 mg perorálne raz denne (N=159). Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu mutácie EGFR (Del 19; L858R) a prítomnosti mozgových metastáz (áno; nie).

Medzi randomizovanými pacientmi bolo 62 % žien, priemerný vek 63 rokov, 16 % pacientov malo mozgové metastázy, východiskový stav výkonnosti podľa ECOG bol 0 (31 %) alebo 1 (69 %), 57 % pacientov bolo ázijského a 43 % ne-ázijského pôvodu. Pacientom bola odobraná vzorka nádoru

s mutáciou EGFR kategorizovanou buď ako delécia v exóne 19 (58 %) alebo substitúcie v exóne 21 L858R (42 %).

Primárne cieľové ukazovatele zahŕňajú PFS podľa nezávislého hodnotenia a OS. Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňajú ORR a DCR. Liek GIOTRIF výrazne zlepšil PFS a ORR u pacientov s pozitívnou mutáciou EGFR v porovnaní s gefitinibom. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v Tabuľke 9.

Tabuľka 9: Výsledky účinnosti lieku GIOTRIF v porovnaní s gefitinibom (LUX-Lung 7) na základe primárnej analýzy z augusta 2015.

 

GIOTRIF

Gefitinib

Pomer rizík/

 

(N=160)

(N=159)

Percento

 

 

 

pravdepodobnosti

 

 

 

(95%CI)

 

 

 

p-hodnota2

Prežívanie bez progresie (PFS),

11,0

10,9

HR 0,73

mesiace (medián), celková

 

 

(0,57-0,95)

populácia skúšania

 

 

0,0165

18-mesačná miera PFS

27 %

15 %

 

24-mesačná miera PFS

18 %

8 %

 

Celkové prežívanie (OS),

27,9

24,5

HR 0,86

mesiace (medián)1, celková

 

 

(0,66; 1,12)

populácia skúšania

 

 

0,2580

Nažive pri 18 mesiacoch

71 %

67 %

 

Nažive pri 24 mesiacoch

61 %

51 %

 

Objektívna miera odpovede

70 %

56 %

OR 1,87

(CR+PR)3

 

 

(1,12; 2,99)

 

 

 

0,0083

1výsledky OS na základe primárnej analýzy OS v apríli 2016 pri miere 109 (68,1 %) v ramene s liekom GIOTRIF a 117 (73,6 %) v ramene s gefitinibom

2p-hodnota pre PFS/OS na základe stratifikovaného log-rank testu; p-hodnota pre objektívnu mieru odpovede na základe stratifikovanej logistickej regresie

3CR=úplná odpoveď; PR=čiastočná odpoveď

Pomer rizika PFS pre pacientov s mutáciami DEL 19 bol 0,76 (95 % CI [0,55, 1,06]; p=0,1071) a 0,71 (95 % CI [0,47, 1,06]; p=0,0856) pre pacientov s mutáciami L858R pre afatinib s porovnaní s gefitinibom.

GIOTRIF u pacientov s NSCLC skvamóznej histológie

Účinnosť a bezpečnosť GIOTRIFU ako druhej línie liečby u pacientov s pokročilým NSCLC skvamóznej histológie boli skúmané v randomizovanej otvorenej globálnej štúdii LUX-Lung 8 fázy III. Pacienti, ktorí dostali minimálne 4 cykly liečby na báze platiny v prvej línii, boli následne randomizovaní v pomere 1:1 na 40 mg GIOTRIFU denne alebo 150 mg erlotinibu až do progresie.

Randomizácia bola rozdelená podľa rasy (východoázijská a iná ako východoázijská rasa). Primárnym cieľovým ukazovateľom bol PFS. Hlavným sekundárnym cieľovým ukazovateľom bolo OS. Ďalšími sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli ORR, DCR, zmena veľkosti nádoru a HRQOL.

Zo 795 randomizovaných pacientov tvorili väčšinu muži (84 %), belosi (73 %), aktívni alebo bývalí fajčiari (95 %) s východiskovým stavom ECOG 1 (67 %) a ECOG 0 (33 %).

Liečba GIOTRIFOM v druhej línii výrazne zlepšila PFS a OS u pacientov so skvamóznym NSCLC v porovnaní s erlotinibom. Výsledky účinnosti v čase primárnej analýzy OS, zahŕňajúce všetkých randomizovaných pacientov, sú zhrnuté na obrázku 2 a v Tabuľke 10.

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti GIOTRIFU v porovnaní s erlotinibom v LUX-Lung 8, na základe primárnej analýzy OS zahŕňajúcej všetkých randomizovaných pacientov

 

GIOTRIF

Erlotinib

Pomer rizík/

p-hodnota2

 

 

 

Percento

 

 

(N=398)

(n=397)

pravdepodobnosti

 

 

 

 

(95 % CI)

 

PFS

2,63

1,94

HR 0,81

0,0103

Mesiace (medián)

 

 

 

(0,69, 0,96)

 

OS

7,92

6,77

HR 0,81

0,0077

Mesiace (medián)

 

 

 

(0,69, 0,95)

 

Nažive v 12. mesiaci

36,4 %

28,2 %

 

 

Nažive v 18. mesiaci

22,0 %

14,4 %

 

 

Miera objektívnej

5,5 %

2,8 %

OR 2,06

0,0551

odpovede (CR+PR)1

 

 

(0,98, 4,32)

 

Trvanie odpovede

7,29

3,71

 

 

Mesiace (medián)

 

 

 

 

1CR=úplná odpoveď; PR=čiastočná odpoveď

2p-hodnota pre PFS/OS na základe stratifikovaného log-rank testu, p-hodnota pre mieru objektívnej odpovede na základe logistickej regresie

Pomer rizika celkového prežitia pacientov vo veku < 65 rokov bol 0,68 (95 % CI 0,55, 0,85) a pacientov vo veku 65 rokov a starších bol 0,95 (95 % CI 0,76, 1,19).

Obrázok 2: Kaplan-Meierova krivka pre OS podľa liečebných skupín v LUX-Lung 8

Prínos PFS (prežitie bez progresie ochorenia) sprevádzalo zlepšenie príznakov súvisiacich s ochorením a oddialenie času do zhoršenia stavu (pozri Tabuľka 11).

Tabuľka 11: Výsledky príznakov pre GIOTRIF v porovnaní s erlotinibom v štúdii LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

 

Kašeľ

Dyspnoea

Bolesť

% pacientov so

43 % vs. 35 %;

51 % vs. 44 %;

40 % vs. 39 %;

zlepšeníma, c

p=0,0294

p=0,0605

p=0,7752

Oddialenie času do

4,5 vs. 3,7

2,6 vs. 1,9

2,5 vs. 2,4

zhoršenia (mesiace)b, c

HR 0,89; p=0,2562

HR 0,79; p=0,0078

HR 0,99; p=0,8690

ahodnoty uvedené pre GIOTRIF vs. erlotinib, p-hodnota na základe logistickej regresie

bp-hodnota pre čas do zhoršenia na základe stratifikovaného log-rank testu

cp-hodnoty neboli upravené o multiplicity

Účinnosť pri EGFR-negatívnych nádoroch nebola stanovená.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s týmto liekom vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v NSCLC indikáciách (informácie o použití

v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní GIOTRIFU sa pozorovali Cmax afatinibu približne 2 až 5 hodín po podaní dávky. Cmax a AUC0-∞ sa zvýšili trochu viac než proporcionálne v rozsahu dávky od 20 mg do 50 mg GIOTRIFU. Systémová expozícia afatinibu sa znížila o 50 % (Cmax) a 39 % (AUC0-∞) pri podávaní s jedlom s vysokým obsahom tukov v porovnaní s podávaním v stave nalačno. Na základe populačných farmakokinetických údajov získaných z klinických skúšok s rôznymi typmi nádorov sa pozorovalo priemerné zníženie AUCτ,ss o 26 %, ak sa konzumovala potrava v priebehu 3 hodín pred alebo 1 hodiny po užití GIOTRIFU. Preto sa potrava nemá konzumovať minimálne 3 hodiny pred

a minimálne 1 hodinu po užití GIOTRIFU (pozri časti 4.2 a 4.5).

Distribúcia

In vitro je väzba afatinibu na ľudské plazmatické proteíny približne 95 %. Afatinib sa viaže na proteíny nekovalentne (tradičná väzba proteínov) aj kovalentne.

Biotransformácia

Metabolické reakcie katalyzované enzýmami hrajú zanedbateľnú úlohu pri afatinibe in vivo. Kovalentné zlúčeniny s proteínmi boli hlavnými cirkulujúcimi metabolitmi afatinibu.

Eliminácia

U ľudí je vylučovanie afatinibu primárne prostredníctvom stolice. Po podaní perorálneho roztoku 15 mg afatinibu sa 85,4 % dávky vylúčilo v stolici a 4,3 % v moči. Základné liečivo afatinib predstavovalo 88 % vylúčenej dávky. Afatinib je eliminovaný s efektívnym polčasom približne

37 hodín. Plazmatické koncentrácie afatinibu v rovnovážnom stave sa preto dosiahli v priebehu 8 dní po opakovanom podávaní afatinibu, čo viedlo ku 2,77-násobnej (AUC0-∞) a 2,11-násobnej (Cmax) kumulácii. U pacientov liečených afatinibom dlhšie ako 6 mesiacov bol odhadnutý koncový polčas 344 hodín.

Špeciálne skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Menej ako 5 % jednorazovej dávky afatinibu sa vylúčilo prostredníctvom obličiek. Expozícia afatinibu u osôb s poruchou funkcie obličiek bola porovnávaná so zdravými dobrovoľníkmi po jednej dávke

40 mg GIOTRIFU. Osoby so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (n = 8; eGFR

30 - 59 ml/min/1,73 m², podľa rovnice MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)) mali expozíciu 101 % (Cmax) a 122 % (AUC0-tz) v porovnaní s ich zdravými kontrolnými osobami. Osoby

s ťažkou poruchou funkcie obličiek (n = 8; eGFR 15 – 29 ml/min/1,73 m², podľa rovnice MDRD) mali expozíciu 122 % (Cmax) a 150 % (AUC0-tz) v porovnaní s ich zdravými kontrolnými osobami. Na základe tohto skúšania a populačnej farmakokinetickej analýzy údajov získaných z klinických skúšaní na rôznych typoch nádorov sa dospelo k záveru, že nie je nevyhnutná úprava úvodnej dávky

u pacientov s ľahkou (eGFR 60 – 89 ml/min/1,73 m²), stredne ťažkou (eGFR 30 - 59 ml/min/1,73 m²) alebo ťažkou (eGFR 15 – 29 ml/min/1,73 m²) poruchou funkcie obličiek, pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je však potrebné monitorovať (pozri „Populačná farmakokinetická analýza

v špeciálnych skupinách pacientov“ nižšie a časť 4.2). GIOTRIF sa neskúmal u pacientov s eGFR < 15 ml/min/1,73 m² alebo na dialýze.

Porucha funkcie pečene

Afatinib sa eliminuje hlavne vylučovaním v žlči/stolici. Jedinci s ľahkou (Child Pugh A) alebo stredne ťažkou (Child Pugh B) poruchou funkcie pečene mali podobnú expozíciu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi po jednorazovej dávke 50 mg GIOTRIFU. Je to s súlade s populačnými farmakokinetickými údajmi získanými z klinických štúdií na rôznych typoch nádorov (pozri “Populačná farmakokinetická analýza v špeciálnych skupinách pacientov” nižšie). Zdá sa, že nie je nevyhnutná žiadna začiatočná úprava dávky u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2). Farmakokinetika afatinibu sa neskúmala u jedincov s ťažkou (Child Pugh C) dysfunkciou pečene (pozri časť 4.4).

Populačná farmakokinetická analýza v špeciálnych skupinách pacientov

Populačná farmakokinetická analýza sa vykonala s 927 pacientmi s nádorom (764 s NSCLC), ktorí dostávali monoterapiu GIOTRIFOM. Pri žiadnom z nasledovných testovaných kovariantov sa začiatočná úprava dávky nepovažovala za nevyhnutnú.

Vek

Nepozoroval sa žiaden významný vplyv veku (rozsah: 28 rokov - 87 rokov) na farmakokinetiku afatinibu.

Telesná hmotnosť

Plazmatická expozícia (AUCτ,ss) sa zvýšila o 26 % u 42 kg pacienta (2,5. percentilov) a znížila sa

o 22 % u 95 kg pacienta (97,5. percentilov) v porovnaní s pacientom vážiacim 62 kg (medián telesnej hmotnosti pacientov v celkovej populácii pacientov).

Pohlavie

Ženy mali o 15 % vyššiu plazmatickú expozíciu (AUCτ,ss, upravená telesná hmotnosť) než muži.

Rasa

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemá rasa vplyv na farmakokinetiku afatinibu zahŕňajúc pacientov ázijskej, bielej a čiernej rasy. Údaje o čiernej rase sú obmedzené.

Porucha funkcie obličiek

Expozícia afatinibu sa mierne zvýšila pri znižujúcom sa klírense kreatinínu (CrCl, vypočítaný podľa Cockcrofta a Gaulta), t.j. pre pacientov s CrCl 60 ml/min alebo 30 ml/min je expozícia (AUCτ,ss) afatinibu zvýšená o 13 % a 42 %, v uvedenom poradí a znížená o 6 % a 20 % u pacientov s CrCl

90 ml/min alebo 120 ml/min, v uvedenom poradí v porovnaní s pacientmi s CrCl 79 ml/min (medián CrCl pacientov v celkovej analyzovanej populácii pacientov).

Porucha funkcie pečene

Pacienti s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene identifikovaní podľa abnormálnych testov pečene neboli vo vzájomnom vzťahu zo žiadnou signifikantnou zmenou expozície afatinibu. Pre stredne ťažkú a ťažkú poruchu funkcie pečene boli dostupné obmedzené údaje.

Ďalšie charakteristiky pacientov/vnútorné faktory

Ďalšie zistené charakteristiky pacientov/vnútorné faktory s významným vplyvom na expozíciu afatinibu boli: výkonnostné skóre ECOG, hladiny laktátdehydrogenázy, hladiny alkalickej fosfatázy a celkových proteínov. Individuálne rozsahy účinkov týchto kovariantov sa považovali za klinicky nevýznamné.

Fajčenie v anamnéze, požívanie alkoholu (obmedzené údaje) alebo prítomnosť metastáz v pečeni nemali významný vplyv na farmakokinetiku afatinibu.

Ďalšie informácie o interakciách liečivo-liečivo

Interakcie s transportnými systémami vychytávania liečiv

In vitro údaje naznačujú, že interakcie liečivo-liečivo s afatinibom z dôvodu inhibície transportérov OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, a OCT3 sa považujú za nepravdepodobné.

Interakcie s enzýmami cytochrómu P450 (CYP)

U ľudí sa zistilo, že enzýmy katalyzujúce metabolické reakcie hrajú zanedbateľnú úlohu

v metabolizme afatinibu. Približne 2 % dávky afatinibu sa metabolizovalo prostredníctvom FMO3 a CYP3A4-závislá N-demetylácia bola príliš nízka na kvantitatívnu analýzu. Afatinib nie je inhibítorom ani induktorom enzýmov CYP. Preto je nepravdepodobné, že tento liek bude interagovať s inými liekmi, ktoré sa modulujú alebo sa metabolizujú enzýmami CYP.

Účinok inhibície UDP-glukuronosyltransferázy 1A1 (UGT1A1) na afatinib

In vitro údaje naznačujú, že interakcie liečivo-liečivo s afatinibom z dôvodu inhibície UGT1A1 sa považujú za nepravdepodobné.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Perorálne podanie jednorazových dávok myšiam a potkanom naznačilo nízky potenciál akútnej toxicity afatinibu. V štúdiách s perorálnym opakovaným podávaním do 26 týždňov u potkanov alebo do 52 týždňov u morských prasiat sa identifikovali hlavné účinky na koži (dermálne zmeny, epiteliálna atrofia a folikulitída u potkanov), v gastrointestinálnom trakte (hnačka, erózie v žalúdku, epiteliálna atrofia u potkanov a mini prasiat) a na obličky (papilárna nekróza u potkanov). V závislosti od nálezov sa tieto zmeny vyskytli pri expozíciách nižších, v rozsahu alebo vyšších ako klinicky významné hladiny. Navyše sa u oboch druhov pozorovali rôzne orgánové farmakodynamicky sprostredkované atrofie epitelu.

Reprodukčná toxicita

Na základe mechanizmu účinku, všetky lieky cielené voči EGFR vrátane GIOTRIFU mali potenciál spôsobiť poškodenie plodu. Štúdie embryo-fetálneho vývoja vykonané s afatinibom neodhalili žiadne známky teratogenity. Príslušná celková systémová expozícia (AUC) bola buď mierne vyššia (2,2-násobne u potkanov) alebo nižšia (0,3-násobne u králikov) v porovnaní s hladinami u pacientov.

Rádiom značený afatinib, ktorý sa podával perorálne potkanom, na 11. deň laktácie prestupoval do materského mlieka samíc.

Štúdia fertility u samcov a samičiek potkanov do maximálne tolerovaných dávok neodhalila žiadny významný vplyv na fertilitu. Celková systémová expozícia (AUC0-24) u samcov a samíc potkanov bola v rozsahu alebo bola nižšia než tá, ktorá sa pozorovala u pacientov (1,3-násobne a 0,51-násobne,

v uvedenom poradí).

Štúdia na potkanoch do maximálne tolerovaných dávok neodhalila žiadny významný vplyv na pre-/postnatálny vývoj. Najvyššia celková systémová expozícia (AUC0-24) u samíc potkanov bola nižšia než tá, ktorá sa pozorovala u pacientov (0,23-násobne).

Fototoxicita

In vitro 3T3 test fototoxicity potvrdil, že afatinib môže mať fototoxický potenciál.

Karcinogenita

Štúdie karcinogenity sa s GIOTRIFOM nevykonali.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza (E460)

Bezvodý koloidný oxid kremičitý (E551)

Krospovidón typ A

Magnéziumstearát (E470b)

Film na obaľovanie

GIOTRIF 20 mg filmom obalené tablety

Hypromelóza (E464)

Makrogol 400

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec (E553b)

Polysorbát 80 (E433)

GIOTRIF 30, 40 a 50 mg filmom obalené tablety

Hypromelóza (E464)

Makrogol 400

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec (E553b)

Polysorbát 80 (E433)

Indigokarmín (E132), hydroxid hlinitý

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

6.5Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC perforované jednodávkové blistre. Každý blister je zabalený spolu s vysúšadlom v laminovanom hliníkovom vrecku a obsahuje 7 x 1 filmom obalenú tabletu. Veľkosti balení so 7 x 1, 14 x 1 alebo 28 x 1 filmom obalenými tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim nad Rýnom

Nemecko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

GIOTRIF 20 mg filmom obalené tablety

EU/1/13/879/001

EU/1/13/879/002

EU/1/13/879/003

GIOTRIF 30 mg filmom obalené tablety

EU/1/13/879/004

EU/1/13/879/005

EU/1/13/879/006

GIOTRIF 40 mg filmom obalené tablety

EU/1/13/879/007

EU/1/13/879/008

EU/1/13/879/009

GIOTRIF 50 mg filmom obalené tablety

EU/1/13/879/010

EU/1/13/879/011

EU/1/13/879/012

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. september 2013

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis