Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Glubrava (metformin hydrochloride / pioglitazone...) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - A10BD05

Updated on site: 07-Oct-2017

Názov liekuGlubrava
Kód ATC klasifikácieA10BD05
Látkametformin hydrochloride / pioglitazone hydrochloride
VýrobcaTakeda Pharma A/S

1.NÁZOV LIEKU

Glubrava 15 mg/850 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje 15 mg pioglitazónu (vo forme hydrochloridu) a 850 mg metformíniumchloridu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Tablety sú bielej až sivobielej farby, podlhovasté, filmom obalené, označené ’15 / 850’ na jednej strane a ‘4833M’ na strane druhej.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Glubrava je určená na druhú líniu liečby dospelých pacientov s diabetes mellitus 2. typu, najmä obéznych pacientov, ktorí nie sú schopní dosiahnuť dostatočnú kompenzáciu diabetu pri použití najvyššej tolerovanej dávky perorálnej monoterapie metformínom.

Po začatí liečby pioglitazónom má byť odpoveď pacientov posúdená po 3 – 6 mesiacoch (napr. zníženie HbA1c). Pokiaľ u pacientov nebola dosiahnutá adekvátna odpoveď, liečba pioglitazónom má byť ukončená. Vzhľadom k potenciálnemu riziku pri dlhodobej liečbe, má byť potvrdené pretrvávanie dosiahnutého prínosu liečby pri nasledujúcich bežných kontrolách (pozri časť 4.4).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí s normálnou funkciou obličiek (GFR ≥ 90 ml/min)

Odporúčaná dávka Glubravy je 30 mg/deň pioglitazónu plus 1700 mg/deň metformíniumchloridu. (Túto dávku je možné dosiahnuť jednou tabletou Glubravy 15 mg/850 mg užívanou dvakrát denne).

Titrácia dávky s pioglitazónom (pridanej k optimálnej dávke metformínu) sa má zvážiť skôr, ako pacient prejde na liečbu Glubravou.

V klinicky vhodných prípadoch je možné zvážiť priamy prechod z monoterapie metformínom na Glubravu.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Vzhľadom na to, že metformín sa vylučuje obličkami a starší pacienti majú tendenciu k zníženej funkcii obličiek, starší pacienti užívajúci Glubravu musia mať pravidelne kontrolované renálne funkcie (pozri časť 4.3 a časť 4.4).

Lekári majú liečbu začať s najmenšou dostupnou dávkou a postupne ju zvyšovať, najmä ak sa pioglitazón užíva spolu s inzulínom (pozri časť 4.4 Retencia tekutín a srdcové zlyhanie).

Poruchy funkcie obličiek

Pred začatím liečby metformínom a minimálne raz ročne po jej začatí je potrebné vyhodnotiť GFR. U pacientov so zvýšeným rizikom ďalšej progresie poruchy funkcie obličiek a u starších osôb je potrebné funkciu obličiek hodnotiť častejšie, napr. každé 3 6 mesiacov.

Maximálnu dennú dávku metformínu je optimálne potrebné rozdeliť na 2 3 denné dávky. Pred zvážením začiatku liečby metformínom u pacientov s GFR < 60 ml/min je potrebné posúdiť faktory, ktoré by mohli zvyšovať riziko laktátovej acidózy (pozri časť 4.4).

Ak nie je dostupná príslušná sila Glubrava, namiesto kombinácie fixnej dávky použite jednotlivé monozložky.

GFR

Metformín

Pioglitazón

ml/min

 

 

60-89

Maximálna denná dávka je 3 000 mg.

 

 

Je možné zvážiť zníženie dávky vzhľadom

 

 

na pokles funkcie obličiek.

Bez úpravy dávky.

 

 

45-59

Maximálna denná dávka je 2 000 mg.

Maximálna denná dávka je 45 mg.

 

Úvodná dávka je nanajvýš polovica z

 

 

maximálnej dávky.

 

 

 

 

30-44

Maximálna denná dávka je 1 000 mg.

 

 

Úvodná dávka je nanajvýš polovica z

 

 

maximálnej dávky.

 

 

 

 

< 30

Metformín je kontraindikovaný.

 

 

 

 

Poruchy funkcie pečene

Glubrava sa nemá používať u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Glubravy u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podania

Tablety sa majú zapiť pohárom vody. Užívanie Glubravy s jedlom alebo krátko po jedle môže znížiť gastrointestinálne symptómy súvisiace s metformínom.

4.3Kontraindikácie

Glubrava je kontraindikovaná u pacientov:

-S precitlivenosťou na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

-So srdcovým zlyhaním alebo srdcovým zlyhaním v anamnéze (NYHA štádium I až IV)

-S prebiehajúcou rakovinou močového mechúra alebo anamnézou rakoviny močového mechúra

-S nepreskúmanou makroskopickou hematúriou

-S akútnym alebo chronickým ochorením, ktoré môže spôsobiť tkanivovú hypoxiu, ako sú srdcové zlyhanie alebo zlyhanie dýchania, nedávny infarkt myokardu, šok

-S poruchou funkcie pečene

-S akútnou intoxikáciou alkoholom, alkoholizmom

-Akýkoľvek typ akútnej metabolickej acidózy (ako napríklad laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza).

-S diabetickou prekómou

-Závažné zlyhanie obličiek (GFR < 30 ml/min)

-S akútnymi stavmi, ktoré môžu ovplyvniť funkciu obličiek, ako sú:

-dehydratácia

-ťažká infekcia

-šok

-Intravaskulárne podanie jódových kontrastných látok (pozri časť 4.4)

-Pri dojčení

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti s trojkombináciou pioglitazónu a iných perorálnych antidiabetík.

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza, veľmi zriedkavá, ale závažná metabolická komplikácia, ktorá sa najčastejšie vyskytuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek alebo pri kardiorespiračnom ochorení či sepse. Akumulácia metformínu sa objavuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek a zvyšuje riziko laktátovej acidózy.

V prípade dehydratácie (závažná hnačka alebo vracanie, horúčka alebo znížený príjem tekutín) je potrebné dočasne prerušiť podávanie Glubrava a odporúča sa kontaktovať zdravotníckeho pracovníka.

Lieky, ktoré môžu akútne narušiť funkciu obličiek (ako napríklad antihypertenzíva, diuretiká a NSAID) sa majú u pacientov liečených metformínom začať podávať s opatrnosťou. Ďalšie rizikové faktory laktátovej acidózy sú nadmerné požívanie alkoholu, hepatálna insuficiencia, nedostatočne kontrolovaný diabetes mellitus, ketóza, dlhotrvajúce hladovanie a akékoľvek stavy spojené s hypoxiou, ako aj súbežné používanie liekov, ktoré môžu spôsobiť laktátovú acidózu (pozri časti 4.3 a 4.5).

Pacienti a/alebo ošetrovatelia musia byť informovaní o riziku laktátovej acidózy. Laktátová acidóza je charakterizovaná acidotickým dyspnoe, bolesťou brucha, svalovými kŕčmi, asténiou a hypotermiou, po ktorých nasleduje kóma. V prípade podozrenia na výskyt príznakov musí pacient prestať užívať Glubrava a vyhľadať okamžité lekárske ošetrenie. Diagnostickými laboratórnymi nálezmi sú znížená hodnota pH krvi (< 7,35), zvýšené plazmatické hladiny laktátu (>5 mmol/l) a zvýšená aniónová medzera a pomer laktátu/pyruvátu.

Funkcia obličiek

GFR je potrebné vyhodnotiť pred začiatkom liečby a pravidelne po ňom, pozri časť 4.2. Metformín je kontraindikovaný u pacientov s GFR < 30 ml/min a v prípade výskytu stavov, pri ktorých dochádza k zmene funkcie obličiek, je potrebné ho dočasne prestať podávať, pozri časť 4.3.

Znížená funkcia obličiek u starších pacientov je častá a asymptomatická. Zvláštna opatrnosť sa má venovať prípadom, kedy môže dôjsť k poruche funkcie obličiek, napríklad na začiatku terapie antihypertenzívami alebo diuretikami a na začiatku liečby NSAID (nesteroidnými protizápalovými liekmi).

Retencia tekutín a srdcové zlyhanie

Pioglitazón môže spôsobiť retenciu tekutín, ktorá môže viesť k exacerbácii alebo precipitácii srdcového zlyhania. V prípade liečby pacientov s aspoň jedným rizikovým faktorom pre vznik kongestívneho srdcového zlyhania (napr. predchádzajúci infarkt myokardu alebo symptomatická ischemická choroba srdca alebo starší pacienti), lekári majú začať s najnižšou dostupnou dávkou

a postupne dávku zvyšovať. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky srdcového zlyhania, zvýšenia hmotnosti alebo edému, najmä u osôb so zníženou srdcovou rezervou. U pacientov liečených pioglitazónom v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov so srdcovým zlyhaním v anamnéze boli hlásené postmarketingové prípady srdcového zlyhania. Keďže inzulín aj pioglitazón môžu viesť

k retencii tekutín, súčasné podanie inzulínu a Glubravy môže zvyšovať riziko vzniku opuchov. Postregistračný výskyt periférnych edémov a srdcového zlyhania bol hlásený u pacientov, ktorí užívali súčasne pioglitazón s nesteroidnými protizápalovými liekmi, vrátane selektívnych inhibítorov COX-2. V prípade zhoršenia funkcie srdca sa musí Glubrava vysadiť.

U pacientov vo veku do 75 rokov s diabetom mellitus 2. typu a preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením bola vykonaná štúdia s pioglitazónom sledujúca kardiovaskulárne dopady liečby. Pioglitazón alebo placebo boli pridané k už existujúcej antidiabetickej alebo kardiovaskulárnej liečbe po dobu až 3,5 roka. Táto štúdia preukázala zvýšenie hlásení o srdcovom zlyhaní, ktoré však neviedlo k zvýšeniu mortality v tejto štúdii.

Starší pacienti

Kvôli zvýšenému nebezpečenstvu závažného srdcového zlyhania treba u starších pacientov zvážiť súčasné užívanie spolu s inzulínom.

S ohľadom na riziká súvisiace s vekom (najmä riziko rakoviny močového mechúra, zlomenín a srdcového zlyhania) treba u starších osôb pred liečbou a počas nej zvážiť pomer prínosu a rizika liečby.

Rakovina močového mechúra

Prípady karcinómu močového mechúra boli v meta-analýzach kontrolovaných klinických skúšaní hlásené častejšie v skupinách s pioglitazónom (19 prípadov z 12 506 pacientov, 0,15 %), než

v kontrolných skupinách (7 prípadov z 10 212 pacientov, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11 – 6,31 P=0,029). Po vylúčení pacientov, u ktorých bola expozícia sledovanému lieku menšia než 1 rok

v okamžiku diagnózy karcinómu močového mechúra, bolo 7 prípadov (0,06 %) v skupine pioglitazónu a 2 prípady (0,02 %) v kontrolnej skupine. Epidemiologické štúdie tiež naznačovali malé nízke zvýšenie rizika karcinómu močového mechúra u diabetických pacientov liečených pioglitazónom, avšak nie vo všetkych štúdiách sa identifikovalo štatisticky významné zvýšenie rizika.

Pred začatím liečby pioglitazónom treba vyhodnotiť rizikové faktory rakoviny močového mechúra (medzi riziká patria vek, fajčenie v anamnéze, expozícia niektorým pracovným alebo chemoterapeutickým prípravkom, napr. cyklofosfamidu, alebo ak je pacient pred liečbou ožarovaný v oblasti panvy). Pred začatím liečby pioglitazónom treba vyšetriť akúkoľvekmakroskopickú hematúriu.

Pri výskyte symptómov makroskopickej hematúrie alebo iných symptómov (napr. dyzúrie alebo nutkania na močenie) vyskytujúcich sa počas liečby majú pacienti bezodkladne kontaktovať svojho lekára.

Sledovanie funkcie pečene

Počas postmarketingového sledovania pioglitazónu sa opísali zriedkavé prípady zvýšených hladín pečeňových enzýmov a hepatocelulárnej dysfunkcie (pozri časť 4.8). Veľmi zriedkavo boli zaznamenané fatálne prípady, avšak priama súvislosť nebola potvrdená.

Z toho dôvodu sa u pacientov liečených Glubravou odporúča pravidelné monitorovanie pečeňových enzýmov. Pečeňové enzýmy sa majú skontrolovať pred liečbou Glubravou u všetkých pacientov. Liečbu Glubravou nie je možné začať u pacientov so zvýšenými východiskovými hladinami pečeňových enzýmov (ALT >2,5 x horného limitu normy) alebo s akýmikoľvek inými príznakmi ochorenia pečene.

Po začatí liečby Glubravou sa odporúča kontrolovať hladiny pečeňových enzýmov v pravidelných intervaloch podľa klinickej potreby. Ak počas liečby Glubravou dôjde k zvýšeniu hodnôt ALT na 3 x hornej hranice normy, hladiny pečeňových enzýmov sa majú čím skôr znovu skontrolovať. Ak hodnoty ALT zostanú >3 x hornej hranice normy, liečbu je nutné ukončiť. V prípade rozvoja príznakovdysfunkcie pečene, ako je napr. nevysvetliteľná nevoľnosť, vracanie, bolesti brucha, únava, nechutenstvo a/alebo tmavý moč, sa musia skontrolovať hladiny pečeňových enzýmov. O tom, či bude pacient naďalej užívať Glubravu, rozhodne klinické zhodnotenie stavu a laboratórne vyšetrenia. Ak sa u pacienta spozoruje žltačka, liek je nutné vysadiť.

Zvýšenie telesnej hmotnosti

V klinických skúšaniach s pioglitazónom sa pozorovalo na dávke závislé zvýšenie telesnej hmotnosti, ktoré mohlo nastať kvôli hromadeniu tuku a v niektorých prípadoch v spojení s retenciou tekutín.

V niektorých prípadoch môže byť zvýšenie telesnej hmotnosti príznakom srdcového zlyhania a preto sa má u pacientov starostlivo sledovať ich hmotnosť.

Hematológia

Počas liečby pioglitazónom sa pozorovalo mierne zníženie hladiny hemoglobínu (relatívne zníženie o 4 %) a hematokritu (relatívne zníženie o 4,1 %) v súlade s hemodilúciou. Podobné zmeny boli pozorované u pacientov liečených metformínom (relatívne zníženie hemoglobínu o 3 - 4 %

a hematokritu o 3,6 - 4,1 %).

Hypoglykémia

U pacientov liečených pioglitazónom v rámci dvojitej perorálnej liečby so sulfonylmočovinou existuje riziko vzniku hypoglykémie závislej od dávky, preto môže byť potrebné zníženie dávky sulfonylmočoviny.

Poruchy zraku

Počas postmarketingového sledovania boli zaznamenané hlásenia vzniku alebo zhoršenia diabetického makulárneho edému so zníženou ostrosťou videnia v súvislosti s tiazolidíndiónmi, zahŕňajúc pioglitazón. U mnohých z týchto pacientov bol zaznamenaný súbežný periférny edém. Nie je zrejmé či je alebo nie je priama súvislosť medzi pioglitazónom a makulárnym edémom, ale lekári predpisujúci liek musia venovať zvýšenú pozornosť prípadnému vzniku makulárneho edému ak pacienti uvádzajú poruchy ostrosti videnia; je treba zvážiť oftalmologické vyšetrenie.

Chirurgický zákrok

Keďže Glubrava obsahuje metformín hydrochlorid, užívanie sa musí počas chirurgického zákroku pod celkovou, spinálnou alebo epidurálnou anestézou prerušiť. Liečba sa nesmie opätovne nasadiť skôr ako 48 hodín po chirurgickom zákroku alebo po obnovení perorálnej výživy a za predpoklady, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a pri zistení, že je stabilná.

Podanie jódovej kontrastnej látky

Intravaskulárne podávanie jódových kontrastných látok môže viesť k nefropatii vyvolanej kontrastnou látkou, čo spôsobuje akumuláciu metformínu a zvýšené riziko laktátovej acidózy. Pred alebo v čase postupu zobrazovania je potrebné prerušiť podávanie Glubrava a v podávaní pokračujte nie skôr ako po uplynutí minimálne 48 hodín, za predpokladu, že funkcia obličiek bola opätovne posúdená a považovaná za stabilnú, pozrite časti 4.2 a 4.5.

Syndróm polycystických vaječníkov

V dôsledku prehĺbenia účinku inzulínu môže liečba pioglitazónom viesť k obnoveniu ovulácie u pacientok so syndrómom polycystických ovárií. U týchto pacientok môže existovať riziko

otehotnenia. Pacientky si musia byť vedomé rizika tehotenstva a ak si ho želajú alebo ak nastane, liečbu pioglitazónom je nutné ukončiť (pozri časť 4.6).

Iné

Zvýšený výskyt zlomenín u žien bol pozorovaný v súhrnnej analýze zlomenín ako nežiaducich reakcií z randomizovaných, kontrolovaných dvojito zaslepených klinických skúšaní, ktoré zahŕňali 8 100 pacientov liečených pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až 3,5 roka.

Zlomeniny boli pozorované u 2,6 % žien liečených pioglitazónom v porovnaní s 1,7 % žien liečených komparátorom. Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).

Vypočítaná incidencia zlomenín bola 1,9 fraktúr na 100 pacientorokov u žien liečených pioglitazónom oproti 1,1 fraktúr na 100 pacientorokov u žien liečených komparátorom. Pozorované navýšenie rizika zlomenín u žien liečených pioglitazónom v tomto súbore je tak 0,8 fraktúr na 100 pacientorokov používania.

V 3,5-ročnej štúdii kardiovaskulárneho rizika PROactive došlo ku zlomeninám u 44/870 pacientok liečených pioglitazónom (5,1 %; 1,0 fraktúra na 100 pacientorokov) v porovnaní s 23/905 pacientok liečených komparátorom (2,5 %; 0,5 fraktúr na 100 pacientorokov). U mužov liečených pioglitazónom nebolo pozorované zvýšenie početnosti výskytu zlomenín (1,7 %) oproti komparátoru (2,1 %). Pozorované navýšenie rizika zlomenín u žien liečených pioglitazónom v tejto štúdii je tak 0,5 fraktúr na 100 pacientorokov používania.

Niektoré epidemiologické štúdie naznačujú, že zvýšené riziko zlomenín u mužov a žien je približne rovnaké.

Pri dlhodobej liečbe pacientov pioglitazónom sa má zvážiť riziko zlomenín, (pozri časť 4.8).

Pioglitazón sa má užívať opatrne počas súbežného podávania inhibítorov (napr. gemfibrozil) alebo induktorov (napr. rifampicín) cytochrómu P450 2C8. Glykemickú kompenzáciu je potrebné starostlivo monitorovať. Je potrebné tiež zvážiť úpravu dávky pioglitazónu v rámci doporučeného dávkovania alebo zmeny v liečbe diabetu (pozri časť 4.5).

4.5Liekové a iné interakcie

Neboli vykonané žiadne formálne interakčné štúdie s Glubravou. Nasledujúce údaje zobrazujú informácie, ktoré sú dostupné pre jednotlivé liečivá (pioglitazón a metformín).

Pioglitazón

Súbežné podávanie pioglitazónu a gemfibrozilu (inhibítor cytochrómu P450 2C8) vedie

k 3-násobnému zvýšeniu AUC pioglitazónu. Keďže existuje možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich udalostí závislých na dávke, môže byť potrebné znížiť dávku pioglitazónu pri súbežnom podávaní

s gemfibrozilom. Glykemická kompenzácia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4). Súbežné podávanie pioglitazónu s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k 54 %-nému zníženiu AUC pioglitazónu. Pri súbežnom podávaní s rifampicínom môže byť potrebné zvýšiť dávku pioglitazónu. Glykémia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4).

Glukokortikoidy (systémové a lokálne použitie), beta-2-agonisty a diuretiká majú vlastnú hyperglykemickú účinnosť. Pacient musí byť o tomto informovaný a jeho hladina cukru v krvi musí byť častejšie kontrolovaná, a to hlavne na začiatku liečby. V prípade potreby sa má dávkovanie antidiabetika upraviť počas liečby iným liekom a po jeho vysadení.

Je možné, že ACE-inhibítory znížia hladinu cukru v krvi. V prípade potreby sa má dávkovanie antidiabetika upraviť počas liečby iným liekom a po jeho vysadení.

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón významne neovplyvňuje farmakokinetiku

a farmakodynamiku digoxínu, warfarínu, fenprokumónu a metformínu. V štúdiách vykonaných

u človeka sa nezistila indukcia hlavných indukovateľných podtypov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V in vitro štúdiách sa nezistila inhibícia žiadneho podtypu cytochrómu P450. Z toho dôvodu sa nepredpokladajú interakcie s liekmi, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami, napr. perorálne kontraceptíva, cyklosporín, blokátory kalciového kanála a inhibítory HMGCoA reduktázy.

Metformín

Súbežné používanie, ktoré sa neodporúča

Alkohol

Intoxikácia alkoholom je spojená so zvýšeným rizikom laktátovej acidózy najmä v prípadoch hladovania, nedostatočnej výživy alebo poškodenia funkcie pečene.

Jódové kontrastné látky

Pred zobrazovacím vyšetrením alebo v čase zobrazovacieho vyšetrenia sa Glubrava musí vysadiť a nesmie sa opätovne nasadiť, kým neuplynie minimálne 48 hodín potom, za predpokladu, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a zistilo sa, že je stabilná, pozri časti 4.2 a 4.4.

Kombinácia, pri ktorej sa vyžaduje opatrnosť pri používaní

Niektoré lieky môžu nežiaduco ovplyvňovať funkciu obličiek, čo môže zvyšiť riziko laktátovej acidózy, napr. NSAID vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy II (COX), inhibítorov ACE, antagonistov receptora angiotenzínu II a diuretík, obzvlášť kľúčkových diuretík. Ak sa začína používať alebo používa takýto liek v kombinácii s Glubrava, je potrebné dôkladné monitorovanie funkcie obličiek.

Katiónové lieky, ktoré sa vylučujú obličkovou tubulárnou sekréciou (napr. cimetidín), môžu interagovať s metformínom kvôli spoločnému obličkovému tubulárnemu systému prenosu. Štúdia prevedená na siedmych zdravých dobrovoľníkoch ukázala, že cimetidín podávaný v dávke 400 mg dva krát denne zvýšil systematickú expozíciu metformínu (AUC) o 50 % a Cmax o 81 %. Z tohto dôvodu je potrebné dôkladné sledovanie regulácie glykémie, úprava dávky v rámci odporúčaného dávkovania

a v prípade spoluužívania katiónových liekov eliminovaných obličkovou tubulárnou sekréciou sa majú zvážiť zmeny v liečbe diabetikov.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien

Glubrava sa neodporúča ženám v reprodukčnom veku, ktoré neužívajú antikoncepciu. Ak si pacientka želá otehotnieť, liečba Glubravou sa musí prerušiť.

Gravidita

Pioglitazón

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pioglitazónu u gravidných žien. Štúdie pioglitazónu na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre človeka nie je známe.

Metformín

Je iba obmedzené množstvo údajov o použití metformínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogenné účinky alebo nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Glubrava sa nemá používať počas tehotenstva. Ak k otehotneniu dôjde, liečba Glubravou sa musí prerušiť.

Laktácia

Nie je známe, či sa pioglitazón a metformín vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie pioglitazónu a metformínu do mlieka laktujúcich potkanov (pozri časť 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Glubrava je kontraindikovaná počas laktácie (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách fertility s pioglitazónom vykonaných na zvieratách nebol zaznamenaný žiadny vplyv na párenie, impregnáciu alebo index fertility.

Pokiaľ bol metformín podávaný v dávkach dosahujúcich 600 mg/kg/deň, čo je približne trojnásobok maximálnej odporúčanej dennej dávky pre človeka v porovnaní s povrchom tela, fertilita samcov alebo samíc potkanov nebola ovplyvnená.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Glubrava nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak pacienti, ktorí majú skúsenosti s poruchou videnia, majú byť varovaní pred vedením vozidiel alebo obsluhou strojov.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Vykonali sa klinické štúdie s tabletami Glubravy ako aj so súbežne používaným pioglitazónom a metformínom (pozri časť 5.1). Bola tiež dokázaná bioekvivalencia medzi Glubravou a súbežne podávaným pioglitazónom a metformínom (pozri časť 5.2). Na začiatku terapie sa môžu objaviť

bolesti brucha, hnačka, strata chuti do jedla, nevoľnosť a vracanie, tieto nežiaduce reakcie sú časté, ale v mnohých prípadoch sa vyriešia spontánne. Laktátová acidóda je závažný nežiaduci účinok, ktorý sa môže vyskytnúť veľmi zriedkavo (< 1/10 000) (pozri časť 4.4) a ďalšie nežiaduce reakcie ako sú zlomenina kosti, zvýšenie telesnej hmotnosti a opuch sa môžu vyskytnúť často (≥ 1/100 až < 1/10) (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Nežiaduce reakcie hlásené v dvojito zaslepených štúdiách a postmarketingovom sledovaní sú zoradené v súlade s MedDRA podľa tried orgánových systémov a absolútnej frekvencie výskytu. Výskyt je definovaný nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nie je možné stanoviť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej incidencie a v poradí s klesajúcou závažnosťou.

Nežiaduca reakcia

 

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií

 

Pioglitazón

 

Metformín

Glubrava

Infekcie a nákazy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infekcie horných

časté

 

 

časté

dýchacích ciest

 

 

 

 

sínusitída

menej časté

 

 

menej časté

Benígne a malígne

 

 

 

 

nádory, vrátane

 

 

 

 

nešpecifikovaných

 

 

 

 

novotvarov (cysty

 

 

 

 

a polypy)

 

 

 

 

Nežiaduca reakcia

 

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií

 

Pioglitazón

 

Metformín

Glubrava

rakovina močového

menej časté

 

 

menej časté

mechúra

 

 

 

 

Poruchy krvi a

 

 

 

 

lymfatického

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

anémia

 

 

 

časté

Poruchy

 

 

 

 

imunitného

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

precitlivenosť

neznáme

 

 

neznáme

a alergické reakcie1

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

metabolizmu a

 

 

 

 

výživy

 

 

 

 

znížené

 

 

veľmi zriedkavé

veľmi zriedkavé

vstrebávanie

 

 

 

 

vitamínu B122

 

 

 

 

laktátová acidóza

 

 

veľmi zriedkavé

veľmi zriedkavé

Poruchy

 

 

 

 

nervového

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

hypestézia

časté

 

 

časté

nespavosť

menej časté

 

 

menej časté

bolesť hlavy

 

 

 

časté

poruchy chuti

 

 

časté

časté

Poruchy oka

 

 

 

 

poruchy videnia3

časté

 

 

časté

makulárny edém

neznáme

 

 

neznáme

Poruchy

 

 

 

 

gastrointestinál-

 

 

 

 

neho traktu 4

 

 

 

 

bolesti brucha

 

 

veľmi časté

veľmi časté

hnačka

 

 

veľmi časté

veľmi časté

flatulencia

 

 

 

menej časté

strata chuti do jedla

 

 

veľmi časté

veľmi časté

nevoľnosť

 

 

veľmi časté

veľmi časté

vracanie

 

 

veľmi časté

veľmi časté

Poruchy pečene a

 

 

 

 

žlčových ciest

 

 

 

 

hepatitída 5

 

 

neznáme

neznáme

Poruchy kože a

 

 

 

 

podkožného

 

 

 

 

tkaniva

 

 

 

 

erytém

 

 

veľmi zriedkavé

veľmi zriedkavé

svrbenie

 

 

veľmi zriedkavé

veľmi zriedkavé

žihľavka

 

 

veľmi zriedkavé

veľmi zriedkavé

Poruchy kostrovej

 

 

 

 

a svalovej sústavy

 

 

 

 

a spojivového

 

 

 

 

tkaniva

 

 

 

 

zlomenina kosti6

časté

 

 

časté

artralgia

 

 

 

časté

Poruchy obličiek

 

 

 

 

a močových ciest

 

 

 

 

Nežiaduca reakcia

 

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií

 

Pioglitazón

 

Metformín

Glubrava

hematúria

 

 

 

časté

Poruchy

 

 

 

 

reprodukčného

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

a prsníkov

 

 

 

 

erektilná

 

 

 

časté

dysfunkcia

 

 

 

 

Celkové poruchy

 

 

 

 

a reakcie v mieste

 

 

 

 

podania

 

 

 

 

edém7

 

 

 

časté

Vyšetrenia

 

 

 

 

zvýšenie telesnej

časté

 

 

časté

hmotnosti8

 

 

 

 

zvýšená hladina

neznáme

 

 

neznáme

alanínamino-

 

 

 

 

transferázy9

 

 

 

 

abnormálne

 

 

neznáme

neznáme

výsledky

 

 

 

 

pečeňových testov5

 

 

 

 

Popis vybraných nežiaducich účinkov

1Po uvedení lieku na trh boli hlásené reakcie precitlivenosti u pacientov liečených pioglitazónom. Tieto reakcie zahrňujú anafylaxiu, angioedém a žihľavku.

2Pri dlhodobom užívaní metformínu sa pozorovalo znížené vstrebávanie vitamínu B12 so znížením hladiny v plazme. Odporúča sa zváženie takejto etiológie v prípade, ak má pacient megaloblastickú anémiu.

3Poruchy videnia boli pozorované hlavne na začiatku liečby a súviseli so zmenami hladiny glukózy v krvi, spôsobenými dočasnou zmenou turgoru a refrakčného indexu očných šošoviek.

4Gastrointestinálne poruchy sa najčastejšie objavujú na začiatku terapie a v mnohých prípadoch sa vyriešia spontánne.

5Ojedinelé hlásenia: abnormality pri vyšetreniach funkčnosti pečene alebo hepatitída po prerušení užívania metformínu.

6Bola vykonaná súhrnná analýza zlomenín hlásených ako nežiaduce príhody v randomizovaných, dvojito zaslepených klinických skúšaniach kontrolovaných komparátorom, ktoré zahŕňali 8 100 pacientov liečených pioglitazónom a 7 400 pacientov liečených komparátorom po dobu až 3,5 roka. Bol pozorovaný zvýšený výskyt zlomenín u žien užívajúcich pioglitazón (2,6 %) v porovnaní

s komparátorom (1,7 %). Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).

V 3,5-ročnej štúdii PROactive došlo ku zlomeninám u 44/870 (5,1 %) pacientok liečených pioglitazónom v porovnaní so zlomeninami u 23/905 (2,5 %) pacientok liečených komparátorom. U mužov liečených pioglitazónom (1,7 %) nebolo pozorované zvýšenie rizika zlomenín oproti komparátoru (2,1 %). Po uvedení lieku na trh boli hlásené zlomeniny kosti u mužov aj u žien, (pozri časť 4.4).

7V aktívnych porovnávacích kontrolovaných štúdiách bol pozorovaný výskyt edémov u 6,3 % pacientov liečených metformínom a pioglitazónom, zatiaľ čo pridanie sulfonylmočoviny k liečbe metformínom malo za následok vznik edému u 2,2 % pacientov. Edémy boli mierne až stredne závažné a zvyčajne si nevyžadovali ukončenie liečby.

8V kontrolovaných skúšaniach s aktívnym komparátorom bol pri podávaní pioglitazónu ako monoterapie priemerný prírastok telesnej hmotnosti 2 - 3 kg za rok. V kombinovaných štúdiách pioglitazónu pridávaného k metformínu bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti 1,5 kg za rok.

9V klinických skúšaniach s pioglitazónom bol výskyt zvýšenia ALT nad trojnásobok horného limitu normy rovnaký ako po placebe, ale nižší ako v porovnávacích skupinách s metformínom alebo sulfonylmočovinou. Priemerné hladiny pečeňových enzýmov boli pri liečbe pioglitazónom znížené.

V kontrolovaných klinických skúšaniach bol výskyt srdcového zlyhania pri liečbe pioglitazónom rovnaký ako pri placebe alebo v skupine liečenej metformínom alebo sulfonylmočovinou, ale bol zvýšený pri podávaní v kombinovanej liečbe s inzulínom. V štúdii s pacientmi s preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením bol výskyt závažného srdcového zlyhania o 1,6 % vyšší s pioglitazónom ako s placebom, keď boli tieto pridané k liečbe zahrňujúcej inzulín. V tejto štúdii to

však neviedlo k zvýšeniu mortality. V tejto štúdii u pacientov liečených pioglitazónom a inzulínom vo veku ≥ 65 rokov bolo vyššie percento so srdcovým zlyhaním v porovnaní s pacientmi, ktorí mali menej ako 65 rokov (9,7% oproti 4%).

U pacientov liečených inzulínom bez pioglitazónu bol výskyt srdcového zlyhania 8,2% vo veku

≥ 65 rokov oproti 4,0 % pacientov, ktorí boli mladší ako 65 rokov. Srdcové zlyhanie bolo pozorované pri podávaní pioglitazónu v praxi a častejšie, keď sa pioglitazón podával v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov so srdcovým zlyhaním v anamnéze.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia

uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa predávkovania Glubravou.

V klinických štúdiách pacienti užívali vyššie dávky pioglitazónu ako je najvyššia odporúčaná dávka 45 mg denne. Maximálna zaznamenaná dávka 120 mg/deň počas štyroch dní, potom 180 mg/deň počas siedmich dní bola bez akýchkoľvek príznakov.

Silné predávkovanie metformínom (alebo výskyt súčasných rizikových faktorov pre laktátovú acidózu) môžu viesť k laktátovej acidóze, ktorá je medicínsky naliehavou udalosťou a pacient musí byť hospitalizovaný.

Najúčinnejším spôsobom odstránenia laktátu a metformínu je hemodialýza.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky používané pri diabete, kombinácie perorálnych liekov znižujúcich hladinu glukózy v krvi, ATC kód: A10BD05.

Glubrava kombinuje dve antidiabetické liečivá so vzájomne sa dopĺňajúcimi mechanizmami účinku na zlepšenie kompenzácie diabetu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu: pioglitazón, predstaviteľ tiazolidíndiovej skupiny a metformíniumchlorid, predstaviteľ skupiny biguanidov. Tiazolidíndióny účinkujú hlavne prostredníctvom zníženia inzulínovej rezistencie a biguanidy účinkujú hlavne prostredníctvom zníženia endogénnej tvorby glukózy v pečeni.

Kombinácia pioglitazónu a metformínu

Tableta fixnej kombinácie dávok pioglitazónu 15 mg/metformínu 850 mg podávaná dvakrát denne (N=201), pioglitazón v dávke 15 mg podávaný dvakrát denne (N=189) a metformín v dávke 850 mg podávaný dvakrát denne (N=210) boli hodnotené u pacientov s diabetes mellitus typu 2 s priemernou východzou hodnotou HbA1c ≥ 9,5 % v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii paralelných skupín. Predchádzajúca liečba antidiabetikami sa prerušila na 12 týždňov pred meraním východzích (baseline) parametrov. Po 24 týždňoch liečby bol hlavný cieľový bod, odchýlka od východzej hladiny HbA1c, -1,83 % v skupine pacientov užívajúcich kombináciu v porovnaní s -0,96 % v skupine s pioglitazónom (p<0,0001) a -0,99 % v skupine s metformínom (p<0,00001).

Bezpečnostný profil sledovaný v tejto štúdii odrážal známe nežiaduce účinky pozorované pri jednotlivých liekoch a nepriniesol žiadne nové bezpečnostné otázky.

Pioglitazón

Účinky pioglitazónu sú pravdepodobne sprostredkované znížením inzulínovej rezistencie. Zdá sa, že pioglitazón účinkuje prostredníctvom aktivácie špecifických jadrových receptorov (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), ktorá vedie k zvýšeniu citlivosti na inzulín v bunkách pečene, tukového tkaniva a kostrového svalstva u zvierat. Zistilo sa, že liečba pioglitazónom znižuje výdaj glukózy v pečeni a zvyšuje periférnu elimináciu glukózy v prípade inzulínovej rezistencie.

U pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa vplyvom liečby pioglitazónom zlepšuje kontrola glykémie nalačno, aj po jedle. Lepšia kontrola glykémie je spojená so znížením plazmatických koncentrácií inzulínu nalačno, aj po jedle. Na stanovenie času, po ktorom dochádza k zlyhaniu liečby (definovaný výskytom HbA1c ≥ 8,0 % po prvých 6 mesiacoch liečby), bolo predĺžené trvanie klinického skúšania porovnávajúceho monoterapiu pioglitazónom s monoterapiou gliklazidom na dva roky. Analýza podľa Kaplana-Meiera preukázala kratší čas do zlyhania liečby u pacientov liečených gliklazidom

v porovnaní s pioglitazónom. Kontrola glykémie (definovaná ako HbA1c ≤ 8,0 %) sa po dvoch rokoch udržala u 69 % pacientov liečených pioglitazónom v porovnaní s 50 % pacientov liečených gliklazidom. V dvojročnej štúdii porovnávajúcej kombinované podávanie metformínu spolu

s pioglitazónom alebo gliklazidom bola kontrola glykémie meraná ako priemerná zmena HbA1c od počiatočnej hodnoty podobná v prvom roku liečby v obidvoch skupinách. V druhom roku bolo zhoršenie HbA1c menšie u pioglitazónu v porovnaní s gliklazidom.

V placebom kontrolovanom skúšaní boli pacienti s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou i napriek trojmesačnému obdobiu optimalizácie liečby inzulínom randomizovaní k liečbe

pioglitazónom alebo placebom podávaným po dobu 12 mesiacov. Pacienti užívajúci pioglitazón mali priemerné zníženie HbA1c o 0,45 % v porovnaní s pacientmi, ktorí pokračovali v podávaní samotného inzulínu a v skupine pacientov liečených pioglitazónom došlo ku zníženiu dávky inzulínu.

Analýza HOMA ukázala, že pioglitazón zlepšuje funkciu beta-buniek a rovnako zvyšuje senzitivitu na inzulín. Dvojročné klinické štúdie ukázali pretrvávanie tohto účinku.

V jednoročných klinických skúšaniach pioglitazón viedol ku štatisticky významnému zníženiu pomeru albumín/kreatinín v porovnaní s počiatočným stavom.

Účinok pioglitazónu (45 mg v monoterapii verzus placebo) u diabetikov 2. typu sa skúmal v krátkom skúšaní trvajúcom 18 týždňov. Pioglitazón bol spojený s významným nárastom telesnej hmotnosti. Viscerálny tuk bol významne znížený, kým podiel extraabdominálneho tuku bol zvýšený. Zmeny distribúcie telového tuku účinkom pioglitazónu boli sprevádzané zlepšením inzulínovej senzitivity. Vo väčšine klinických skúšaní sa v porovnaní s placebom pozorovalo zníženie celkovej plazmatickej hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvýšenie hladiny HDL cholesterolu s malým, ale klinicky nevýznamným zvýšením hladiny LDL cholesterolu. Pri porovnaní s placebom, metformínom a gliklazidom v klinických skúšaniach trvajúcich až dva roky pioglitazón redukoval celkové plazmatické hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. V porovnaní s placebom pioglitazón štatisticky významne nezvýšil hladinu LDL cholesterolu, kým

u metformínu a gliklazidu bolo pozorované jej zníženie. V 20-týždňovej štúdii pioglitazón redukoval hladinu triglyceridov nalačno a tiež zlepšil postprandiálnu hypertriglyceridémiu svojím účinkom na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované v pečeni. Tieto účinky boli nezávislé od účinkov pioglitazónu na glykémiu a boli štatisticky významne odlišné od účinkov glibenklamidu.

V štúdii PROactive so sledovaním kardiovaskulárnych dopadov liečby bolo 5238 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením randomizovaných k podávaniu pioglitazónu alebo placeba k už existujúcej antidiabetickej a kardiovaskulárnej liečbe po dobu až 3,5 roka. Populácia štúdie mala vekový priemer 62 rokov; priemerné trvanie diabetu bolo

9,5 roka. Približne tretina pacientov dostávala inzulín v kombinácii s metformínom a/alebo sulfonylmočovinou. Vhodní pacienti museli mať jedno alebo viac z nasledovných ochorení: infarkt myokardu, mozgová príhoda, perkutánny kardiálny zákrok alebo bypass koronárnej artérie, akútny koronárny syndróm, ischemické ochorenie srdca alebo periférne arteriálne obštrukčné ochorenie. Takmer polovica pacientov mala už v minulosti infarkt myokardu a približne 20 % malo mozgovú príhodu. Približne polovica populácie štúdie spĺňala aspoň dve z kardiovaskulárnych vstupných kritérií. Takmer všetci (95 %) užívali kardiovaskulárne lieky (beta-blokátory, ACE-inhibítory, antagonisty angiotenzínu II, blokátory kalciového kanála, nitráty, diuretiká, aspirín, statíny, fibráty).

Hoci štúdia zlyhala z hľadiska primárneho endpointu, ktorým bola kombinácia mortality z rôznych príčin, nefatálneho infarktu myokardu, mozgovej príhody, akútneho koronárneho syndrómu, amputácie nohy, koronárnej revaskularizácie a revaskularizácie nohy, výsledky naznačujú, že neexistujú žiadne dlhodobé kardiovaskulárne problémy súvisiace s podávaním pioglitazónu. Avšak, výskyt edému, prírastku na hmotnosti a srdcového zlyhania sa zvýšil. Nebolo pozorované žiadne zvýšenie mortality zo srdcového zlyhania.

Metformín

Metformín je biguanid s antihyperglykemickými účinkami znižujúci ako bazálnu, tak aj postprandiálnu plazmatickú glukózu. Nestimuluje sekréciu inzulínu, a preto nevyvoláva hypoglykémiu.

Metformín môže pôsobiť tromi mechanizmami:

-znížením tvorby glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy

-miernym zvýšením citlivosti na inzulín vo svaloch, zlepšením periférneho vychytávania glukózy a jej využitia

-spomalením absorpcie glukózy v črevách.

Metformín stimuluje syntézu glykogénu v bunkách pôsobením na glykogénsyntázu. Metformín zvyšuje transportnú kapacitu určitých typov membránových transportných mechanizmov pre glukózu (GLUT-1 a GLUT-4).

U ľudí, nezávisle od ovplyvnenia glykémie, pôsobí metformín priaznivo na metabolizmus lipidov. To bolo dokázané pri terapeutických dávkach v kontrolovaných, stredne dlhodobých alebo dlhodobých klinických štúdiách: metformín znižuje hladinu celkového cholesterolu, hladinu LDLc a hladiny triglyceridov.

Prospektívna randomizovaná (UKPDS) štúdia potvrdila dlhodobý prínos intenzívnej kontroly cukru v krvi u diabetu 2. typu. Analýza výsledkov obéznych pacientov liečených metformínom po zlyhaní samotnej diéty ukázala:

-signifikantné zníženie absolútneho rizika komplikácií súvisiacich s diabetom u skupiny s metformínom (29,8 udalostí/1 000 pacientorokov) oproti skupine so samotnou diétou (43,3 udalostí/1 000 pacientorokov), p=0,0023 a oproti skupinám s kombinovanou sulfonylmočovinou a s monoterapiou inzulínom

(40,1 udalostí/1 000 pacientorokov), p=0,0034

-signifikantné zníženie absolútneho rizika mortality súvisiaceho s diabetom: metformín

7,5 udalostí/1 000 pacientorokov, samotná diéta 12,7 udalostí/1 000 pacientorokov, p=0,017

-signifikantné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformín

13,5 udalostí/1 000 pacientorokov oproti samotnej diéte 20,6 udalostí/1 000 pacientorokov (p=0,011) a oproti skupinám s kombinovanou sulfonylmočovinou a s monoterapiou inzulínom 18,9 udalostí/1 000 pacientorokov (p=0,021)

-signifikantné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín

11 udalostí/1 000 pacientorokov, samotná diéta 18 udalostí/1 000 pacientorokov (p=0,01).

Pediatrická populácia

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Glubravu s ohľadom na všetky vekové podskupiny pediatrickej populácie s diabetom mellitus 2. typu. Pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Glubrava

Bioekvivalentné štúdie u zdravých dobrovoľníkov ukázali, že Glubrava bola biologicky ekvivalentná voči dávkam pioglitazónu a metformínu podaným ako samostatné tablety.

Jedlo nemalo žiadny účinok na hodnoty AUC a Cmax pioglitazónu, keď sa Glubrava podávala zdravým dobrovoľníkom. Avšak, v prípade užitia metformínu s jedlom bola hodnota AUC a Cmax nižšia (13 % a 28 % v tomto poradí). Tmax bol jedlom posunutý o približne 1,9 h pri pioglitazóne a 0,8 h pri metformíne.

Nasledujúce údaje zobrazujú farmakokinetické vlastnosti jednotlivých liečiv Glubravy.

Pioglitazón

Absorpcia

Pioglitazón sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva, pričom maximálne koncentrácie nezmeneného pioglitazónu v plazme sa obyčajne dosiahnu 2 hodiny po jeho podaní. V dávkovacom intervale

2 - 60 mg sa zistilo proporcionálne zvyšovanie koncentrácie liečiva v plazme v závislosti od veľkosti podanej dávky. Rovnovážny stav sa dosiahne po 4 - 7 dňoch podávania lieku. Opakované podávanie lieku nevedie ku kumulácii liečiva ani jeho metabolitov. Príjem potravy neovplyvňuje vstrebávanie liečiva. Absolútna biologická dostupnosť pioglitazónu je vyššia ako 80 %.

Distribúcia

Odhadovaný distribučný objem pioglitazónu u ľudí je 0,25 l/kg.

Pioglitazón a všetky jeho aktívne metabolity sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny (>99 %).

Biotransformácia

Pioglitazón sa rozsiahlo metabolizuje v pečeni hydroxyláciou alifatických metylénových skupín,

k čomu dochádza prevažne prostredníctvom cytochrómov P450 2C8, hoci v malom rozsahu sa týchto procesov môžu zúčastniť aj iné izoformy. Tri zo šiestich identifikovaných metabolitov sú aktívne (M-II, M-III a M-IV). Ak vezmeme do úvahy aktivitu, koncentrácie a väzbu na plazmatické bielkoviny, pioglitazón a metabolit M-III majú rovnakú účinnosť. Príspevok metabolitu M-IV

k účinnosti je približne trojnásobný v porovnaní s pioglitazónom, kým aktivita metabolitu M-II je minimálna.

V in vitro štúdiách sa nepreukázalo, že by pioglitazón inhiboval niektorý podtyp cytochrómu P450. U ľudí sa nedokázala indukcia hlavných indukovateľných izoenzýmov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón nemá významný vplyv na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku digoxínu, warfarínu, fenprokumónu a metformínu. Súbežné podávanie pioglitazónu s gemfibrozilom (inhibítor cytochrómu P450 2C8) alebo s rifampicínom (induktor cytochrómu

P450 2C8) vedie k zvýšeniu resp. zníženiu plazmatickej koncentrácie pioglitazónu (pozri časť 4.5).

Eliminácia

U ľudí sa po perorálnom podaní izotopom značeného pioglitazónu zachytila vyššia úroveň rádioaktivity v stolici (55 %) a nižšia úroveň v moči (45 %). U zvierat je možné stanoviť v moči alebo v stolici len malé množstvo nezmeneného pioglitazónu. U človeka je priemerný polčas eliminácie nezmeneného pioglitazónu z plazmy 5 - 6 hodín a jeho aktívnych metabolitov 16 - 23 hodín.

Linearita/nelinearita

Štúdie s jednorázovou dávkou poukazujú na lineárnu farmakokinetiku v rozsahu terapeutickej dávky.

Starší pacienti

U 65-ročných a starších osôb je farmakokinetika pioglitazónu v rovnovážnom stave podobná ako u mladých osôb.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú nižšie plazmatické koncentrácie pioglitazónu a jeho metabolitov ako osoby s normálnou funkciou obličiek, hoci hodnota perorálneho klírensu východiskovej nemetabolizovanej látky je podobná. Z toho dôvodu sa nemení koncentrácia voľného (neviazaného) pioglitazónu.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Celková plazmatická koncentrácia pioglitazónu sa mení iba pri zväčšení distribučného objemu. Z toho dôvodu je vlastný klírens znížený spolu s vyšším podielom voľnej frakcie pioglitazónu.

Metformín

Absorpcia

Po perorálnom podaní metformínu sa tmax dosiahne za 2,5 h. Absolútna biologická dostupnosť

500 mg tablety metformínu je u zdravých jedincov približne 50 - 60 %. Po perorálnom podaní bola neabsorbovaná frakcia v stolici 20 - 30 %.

Po perorálnom podaní je absorpcia metformínu závislá od dávky a je neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformínu je nelineárna. Pri zvyčajných dávkach a dávkovacích schémach metformínu sa dosiahnu rovnovážne plazmatické koncentrácie počas 24 - 48 h a sú obvykle menšie než 1 g/ml. V kontrolovaných klinických štúdiách nepresiahli maximálne plazmatické hladiny metformínu (Cmax) 4 g/ml ani pri maximálnych dávkach.

Podanie s jedlom znižuje rozsah a mierne predlžuje absorpciu metformínu. Po podaní dávky 850 mg bola pozorovaná o 40 % nižšia maximálna plazmatická koncentrácia, 25 % zníženie v AUC a 35-minútové predĺženie času do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie. Klinický význam tohto zníženia nie je známy.

Distribúcia

Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín prechádza do erytrocytov. Maximálne hladiny v krvi sú nižšie ako maximálne hladiny v plazme a objavujú sa približne v rovnakom čase. Erytrocyty predstavujú s najväčšou pravdepodobnosťou sekundárny distribučný kompartment. Stredný Vd je v rozsahu medzi 63 - 276 l.

Biotransformácia

Metformín sa vylučuje v nezmenenej forme močom. U ľudí neboli identifikované žiadne metabolity.

Eliminácia

Renálny klírens metformínu je 400 ml/min, čo naznačuje, že metformín sa vylučuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní je zrejmý konečný eliminačný polčas približne 6,5 h. Pri poruche funkcie obličiek je renálny klírens znížený v porovnaní s kreatinínom, a preto je eliminačný polčas predĺžený, čo vedie k zvýšeným hladinám metformínu v plazme.

Linearita/nelinearita

Po perorálnom podaní je absorpcia metformínu saturovateľná a je neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformínu nie je lineárna.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Neboli vykonané žiadne štúdie na zvieratách s kombinovanou Glubravou. Nasledujúce údaje sú zistenia zo štúdií vykonaných s jednotlivo podávaným pioglitazónom alebo metformínom.

Pioglitazón

V toxikologických štúdiách sa po opakovanom podávaní pioglitazónu myšiam, potkanom, psom a opiciam jednotne pozorovalo zvýšenie objemu plazmy spojené s hemodilúciou, anémiou

a reverzibilnou excentrickou hypertrofiou srdca. Okrem toho sa zistilo zvýšené ukladanie tuku

a infiltrácia. Tieto nálezy boli pozorované u všetkých druhov pri plazmatických koncentráciách 4- násobok expozície voči lieku v klinickej praxi. V štúdiách na zvieratách sa zistilo obmedzenie rastu plodu, čo je možné pripísať účinku pioglitazónu na zníženie hyperinzulinémie u matky a zvýšenie inzulínovej rezistencie počas tehotenstva, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov potrebných pre rast plodu.

V početných in vitro aj in vivo štúdiách skúmajúcich genotoxický potenciál sa táto vlastnosť

u pioglitazónu nepotvrdila. U potkanov dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac 2 roky sa pozoroval zvýšený výskyt hyperplázie (u samcov a samíc) a nádorov močového mechúra (u samcov).

Vznik a prítomnosť močových kameňov s následným podráždením a hyperpláziou boli stanovené ako fyziologický základ pre pozorovanie tumorogénnej odpovede u samčích potkanov. 24-mesačná štúdia zameraná na mechanizmus účinku u samčích potkanov preukázala, že podávanie pioglitazónu vplýva na zvýšený výskyt hyperplastických zmien v močovom mechúre. Diétna acidifikácia výrazne znížila, ale neodstránila výskyt nádorov. Prítomnosť mikrokryštálov zhoršil hyperplastickú odpoveď, ale nebol považovaný za primárnu príčinu hyperplastických zmien. Vplyv na ľudí, vzhľadom na tumorogénnu odpoveď u samcov potkanov, nemožno vylúčiť.

U myší oboch pohlaví sa nepozorovala žiadna tumorogénna odpoveď na pioglitazón. Hyperplázia močového mechúra sa nezistila u psov ani u opíc dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac

12 mesiacov.

Na zvieracom modeli familiárnej adenomatóznej polypózy (FAP) viedla liečba ďalšími dvoma tiazolidíndiónmi k zvýšenej početnosti nádorov v hrubom čreve. Význam tohto nálezu nie je známy.

Metformín

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Hodnotenie environmentálneho rizika (ERA)

Pri klinickom používaní sa neočakáva žiaden vplyv pioglitazónu na životné prostredie

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza

Povidón (K30)

Sodná soľ kroskarmelózy

Magnéziumstearát

Film tablety

Hypromelóza

Makrogol 8000

Mastenec

Oxid titaničitý

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie..

6.5Druh obalu a obsah balenia

Hliník/hliníkové blistre: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 a 180 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dánsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/421/001

EU/1/07/421/002

EU/1/07/421/003

EU/1/07/421/004

EU/1/07/421/005

EU/1/07/421/006

EU/1/07/421/007

EU/1/07/421/008

EU/1/07/421/009

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. decembra 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. september 2012

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky. http://www.ema.europa.eu

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis