Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Halaven (eribulin) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01XX41

Updated on site: 07-Oct-2017

Názov liekuHalaven
Kód ATC klasifikácieL01XX41
Látkaeribulin
VýrobcaEisai Europe Ltd

1.NÁZOV LIEKU

HALAVEN 0,44 mg/ml injekčný roztok

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml obsahuje množstvo eribulíniummesilátu zodpovedajúce 0,44 mg eribulínu.

Každá 2 ml injekčná liekovka obsahuje množstvo eribulíniummesilátu zodpovedajúce 0,88 mg eribulínu.

Každá 3 ml injekčná liekovka obsahuje množstvo eribulíniummesilátu zodpovedajúce 1,32 mg eribulínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia).

Číry, bezfarebný vodný roztok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

HALAVEN je indikovaný na liečbu dospelým pacientom s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom prsníka s progresiou po minimálne jednom chemoterapeutickom režime pre pokročilé ochorenie (pozri časť 5.1). Predchádzajúca liečba mala zahŕňať antracyklín a taxán buď ako adjuvantnú liečbu alebo ako liečbu metastatického ochorenia, s výnimkou pacientov, u ktorých neboli tieto terapie vhodné.

HALAVEN je indikovaný na liečbu neresekovateľného liposarkómu dospelým pacientom, ktorí podstúpili liečbu obsahujúcu antracyklín (pokiaľ nebola nevhodná) na pokročilé alebo metastatické ochorenie (pozri časť 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

HALAVEN sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného lekára so skúsenosťami s vhodným používaním cytotoxických liekov.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka eribulínu vo forme roztoku pripraveného na použitie je 1,23 mg/m2, ktorá sa má podávať intravenózne počas 2 – 5 minút na 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu.

Poznámka:

V EÚ sa odporúčaná dávka vzťahuje na bázu liečiva (eribulín). Výpočet individuálnej dávky, ktorá sa podáva pacientovi, musí byť založený na sile roztoku pripraveného na použitie, ktorý obsahuje

0,44 mg/ml eribulínu a na odporúčaní dávky 1,23 mg/m2. Odporúčania na zníženie dávky uvedené nižšie sú tiež zobrazené ako dávky eribulínu podávané na základe sily roztoku pripraveného na použitie.

V pivotných klinických štúdiách, zodpovedajúcich publikáciách a v niektorých iných regiónoch napr. v Spojených štátoch amerických a vo Švajčiarsku, sa odporúčaná dávka zakladá na forme soli (eribulíniummesilát).

U pacientov sa môžu vyskytnúť nauzea alebo vracenie. Má sa zvážiť antiemetická profylaxia vrátane kortikoidov.

Odloženie podania dávky počas liečby

Podanie HALAVENU na 1. alebo 8. deň sa má odložiť, ak nastane ktorýkoľvek z nasledujúcich prípadov:

absolútny počet neutrofilov (absolute neutrophil count, ANC) < 1 x 109/l

krvné doštičky < 75 x 109/l

nehematologické toxicity 3. alebo 4. stupňa.

Zníženie dávky počas liečby

Odporúčania na zníženie dávky pri opakovanej liečbe sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Odporúčania na zníženie dávky

Nežiaduca reakcia po predchádzajúcom podaní HALAVENU

Odporúčaná dávka

 

eribulínu

Hematologická:

 

ANC < 0,5 x 109/l pretrvávajúci viac ako 7 dní

 

ANC < 1 x 109/l – neutropénia komplikovaná horúčkou alebo

 

infekciou

 

Krvné doštičky < 25 x 109/l – trombocytopénia

0,97 mg/m2

Krvné doštičky < 50 x 109/l – trombocytopénia komplikovaná

hemorágiou alebo vyžadujúca transfúziu krvi alebo krvných

 

doštičiek

 

Nehematologická:

 

Akýkoľvek výskyt 3. alebo 4. stupňa v predchádzajúcom cykle

 

Opakovaný výskyt akýchkoľvek hematologických alebo

 

nehematologických nežiaducich reakcií, ako to je uvedené

 

vyššie

 

Napriek zníženiu na 0,97 mg/m2

0,62 mg/m2

Napriek zníženiu na 0,62mg/m2

Zvážte ukončenie

Dávka eribulínu nemá byť opätovne zvýšená po tom, ako bola znížená.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Porucha funkcie pečene z dôvodu metastáz

Odporúčaná dávka eribulínu u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A

Childovho-Pughovho skóre) je 0,97 mg/m2 podávaná intravenózne počas 2 až 5 minút na 1. a 8. deň

21-dňového cyklu. Odporúčaná dávka eribulínu u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B Childovho-Pughovho skóre) je 0,62 mg/m2 podávaná intravenózne počas 2 až 5 minút na 1. a 8. deň 21-dňového cyklu.

Závažná porucha funkcie pečene (trieda C Childovho-Pughovho skóre) sa neskúmala, očakáva sa však, že je potrebné výraznejšie zníženie dávky, ak sa eribulín použije u týchto pacientov.

Porucha funkcie pečene z dôvodu cirhózy

Táto skupina pacientov sa neskúmala. Dávky uvedené vyššie sa môžu používať pri miernej a stredne závažnej poruche funkcie, odporúča sa však dôkladné sledovanie, pretože môže byť potrebná opätovná úprava dávok.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Niektorí pacienti so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min) môžu mať zvýšenú expozíciu enbulinu a môžu vyžadovať zníženie dávky. U všetkých

pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča opatrnosť a dôkladné sledovanie bezpečnosti (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

Na základe veku pacienta sa neodporúčajú žiadne špecifické úpravy dávky (pozri časť 4.8).

Pediatrická populácia

Použitie HALAVENU sa netýka detí a dospievajúcich v indikácii karcinómu prsníka.

Bezpečnosť a účinnosť HALAVENU u detí vo veku od narodenia do 18 rokov neboli doteraz pri sarkóme mäkkých tkanív stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

HALAVEN je určený na intravenózne použitie. Dávka sa môže zriediť až v 100 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Nemá sa riediť v 5 % infúznom roztoku glukózy. Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6. Pred podaním sa má zabezpečiť dobrý periférny venózny prístup alebo priechodný centrálny prístup. Neexistuje dôkaz o tom, že eribulíniummesilát spôsobuje pľuzgiere alebo podráždenie. V prípade extravazácie má byť liečba symptomatická. Informácie týkajúce sa zaobchádzania s cytotoxickými liekmi, pozri časť 6.6.

4.3

Kontraindikácie

 

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

 

Dojčenie.

4.4

Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hematológia

Myelosupresia závisí od dávky a prejavuje sa predovšetkým ako neutropénia (časť 4.8). U všetkých pacientov sa má pred každou dávkou eribulínu sledovať kompletný krvný obraz. Liečba eribulínom sa má začať len u pacientov s hodnotami ANC ≥ 1,5 x 109/l a počtom krvných doštičiek > 100 x 109/l.

U < 5 % pacientov liečených eribulínom sa vyskytla febrilná neutropénia. Pacienti, u ktorých sa vyskytla febrilná neutropénia, závažná neutropénia alebo trombocytopénia, sa majú liečiť podľa odporúčaní v časti 4.2.

U pacientov s hodnotou alanínaminotransferázy (ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST)

>3 x hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of normal, ULN) bol vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa a febrilnej neutropénie. Hoci sú údaje obmedzené, u pacientov s hodnotou bilirubínu

>1,5 x ULN je výskyt neutropénie 4. stupňa a febrilnej neutropénie tiež vyšší.

Boli hlásené smrteľné prípady febrilnej neutropénie, neutropenickej sepsy, sepsy a septického šoku.

Závažnú neutropéniu je možné liečiť použitím faktora stimulujúceho kolónie granulocytov (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) alebo jeho ekvivalentu podľa uváženia lekára v súlade s príslušnými pokynmi (pozri časť 5.1).

Periférna neuropatia

Pacientov je potrebné starostlivo sledovať kvôli prejavom periférnej motorickej a senzorickej neuropatie. Rozvoj závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje odloženie alebo zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Pacienti s preexistujúcou neuropatiou vyššieho ako 2. stupňa neboli zaradení do klinických štúdií. U pacientov s preexistujúcou neuropatiou 1. alebo 2. stupňa nebola pravdepodobnosť výskytu nových alebo zhoršenia prítomných príznakov väčšia, ako u pacientov, ktorí do štúdie vstúpili bez neuropatie.

Predĺženie intervalu QT

V nekontrolovanej otvorenej štúdii, ktorá hodnotila EKG u 26 pacientov, sa na 8. deň pozorovalo predĺženie intervalu QT, ktoré nezáviselo od koncentrácie eribulínu a ktoré sa nepozorovalo na 1. deň.

Odporúča sa sledovať EKG, pokiaľ sa liečba začína u pacientov s mestnavým zlyhávaním srdca, bradyarytmiami alebo pri súčasnom užívaní liekov, o ktorých je známe, že predlžujú interval QT, vrátane antiarytmík Ia. a III. triedy, a s abnormalitami v koncentráciách elektrolytov. Pred začatím liečby HALAVENOM sa má hypokaliémia alebo hypomagneziémia korigovať a tieto elektrolyty sa majú počas liečby sledovať. Eribulín sa nemá podávať pacientom s vrodeným syndrómom predĺženia QT intervalu.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje malé množstvo etanolu (alkohol) – menej ako 100 mg na dávku.

4.5Liekové a iné interakcie

Eribulín sa eliminuje predovšetkým (do 70 %) biliárnou exkréciou. Transportný proteín zapojený do tohto procesu nie je známy. Eribulín nie je substrátom prenášačov proteínu rezistencie karcinómu prsníka (breast cancer resistance protein; BCRP), organických aniónov (organic anion transporting proteins; OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), proteínu spojeného s mnohopočetnou rezistenciou

(multi-drug resistance-associated protein; MRP2, MRP4) a exportnej pumpy solí žlčových kyselín (bile salt export pump transporters; BSEP).

Neočakávajú sa žiadne medziliekové interakcie s inhibítormi a induktormi CYP3A4. Ketokonazol, inhibítor CYP3A4 a P glykoproteínu (Pgp), a rifampicín, induktor CYP3A4, neovplyvňujú expozíciu eribulínu (AUC a cmax).

Účinky eribulínu na farmakokinetiku iných liečiv

Údaje in vitro ukazujú, že eribulín je mierny inhibítor dôležitého, lieky metabolizujúceho enzýmu CYP3A4. Údaje in vivo nie sú k dispozícii. Odporúča sa opatrnosť a sledovanie nežiaducich udalostí pri súčasnom užívaní látok, ktoré majú úzke terapeutické okno a ktoré sú eliminované predovšetkým metabolizmom prostredníctvom enzýmu CYP3A4 (napr. alfentanil, cyklosporín, ergotamín, fentanyl, pimozid, chinidín, sirolimus, tacrolimus).

Eribulín v relevantných klinických koncentráciách neinhibuje enzýmy CYP: CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 2E1.

V relevantných klinických koncentráciách eribulín neinhiboval aktivitu sprostredkovanú transportérmi BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 a OATP1B3 .

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití eribulínu u gravidných žien. Eribulín je u potkanov embryotoxický, fetotoxický a teratogénny. HALAVEN sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné, ak sa použije, tak len po dôkladnom zvážení potrieb matky a rizika pre plod.

Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené, aby sa vyhli otehotneniu v čase, keď ony alebo ich partneri užívajú HALAVEN a že musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 3 mesiace po liečbe.

Dojčenie

Nie je známe, či sa eribulín/metabolity vylučujú do ľudského mlieka alebo mlieka u zvierat. Riziko

u novorodencov/dojčiat nemožno vylúčiť, preto sa HALAVEN nesmie používať počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita

Testikulárna toxicita sa pozorovala u potkanov a psov (pozri časť 5.3). Pacienti – muži – sa majú pred liečbou poradiť o konzervácii spermií z dôvodu možnej ireverzibilnej neplodnosti v dôsledku liečby

HALAVENOM.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

HALAVEN môže vyvolať nežiaduce reakcie, ako únava a závraty, ktoré môžu viesť k malému alebo miernemu ovplyvneniu schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacientov treba poučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, pokiaľ sa cítia unavení alebo pociťujú závrat.

4.8Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie spojené s HALAVENOM sú útlm kostnej drene prejavujúci sa ako neutropénia, leukopénia, anémia, trombocytopénia s pridruženými infekciami. Nové prepuknutie alebo zhoršenie už existujúcej periférnej neuropatie boli tiež hlásené. Gastrointestinálne toxicity prejavujúce sa ako anorexia, nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápcha a stomatitída sú medzi hlásenými nežiaducimi účinkami. Iné nežiaduce účinky zahŕňali únavu, alopéciu, zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, sepsu a syndróm bolesti svalov a kostí.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Pokiaľ nie je uvedené inak, tabuľka uvádza miery výskytu nežiaducich reakcií pozorovaných u pacientov s karcinómom prsníka a u pacientov so sarkómom mäkkých tkanív, ktorým sa podávala odporúčaná dávka v štúdiách fázy 2 a fázy 3.

Kategórie frekvencie sú definované ako: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), menej časté ( 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Ak sa vyskytli reakcie 3. alebo 4. stupňa, uvedená je skutočná celková frekvencia reakcií a frekvencia reakcií 3. alebo 4. stupňa (v tabuľke ako G3/4).

Trieda orgánových

Nežiaduce reakcie – všetky stupne

 

 

 

systémov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veľmi časté

 

Časté

Menej časté

 

Zriedkavé

 

(Frekvencia %)

(Frekvencia %)

(Frekvencia %)

alebo

 

 

 

 

 

 

frekvencia

 

 

 

 

 

 

neznáma

Infekcie a nákazy

 

 

Infekcia močových ciest

Sepsa (0,5 %)

 

 

 

 

(8,5 %)

(G3/4:0,5 %)a

 

 

 

 

(G3/4: 0,7 %)

Neutropenická

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pneumónia (1,6 %)

sepsa (0,2 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,0 %)

(G3/4: 0,2 %)

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Orálna kandidóza

Septický šok

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Orálny herpes

(0,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcia horných

(G3/4: 0,2 %)

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dýchacích ciest

 

 

 

 

 

 

Nazofaryngitída

 

 

 

 

 

 

Rinitída

 

 

 

 

 

 

Herpes zoster

 

 

 

Poruchy krvi a

Neutropénia (53,6 %)

Lymfopénia (5,7 %)

 

 

*Diseminovaná

lymfatického

(G3/4: 46,0 %)

(G3/4: 2,1 %)

 

 

intravaskulárna

systému

Leukopénia (27,9 %)

Febrilná neutropénia

 

 

koaguláciab

 

(G3/4: 17,0 %)

(4,5 %) (G3/4: 4,4 %)a

 

 

 

 

Anémia (21,8 %)

Trombocytopénia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 3,0 %)

 

(4,2 %) (G3/4: 0,7 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

Znížená chuť do jedla

Hypokaliémia (6,8 %)

 

 

 

metabolizmu

(22,5 %) (G3/4:

(G3/4: 2,0 %)

 

 

 

a výživy

0,7 %)d

 

Hypomagneziémia

 

 

 

 

 

 

(2,8 %) (G3/4: 0,3 %)

 

 

 

 

 

 

Dehydratácia (2,8 %)

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,5 %)d

 

 

 

 

 

 

Hyperglykémia

 

 

 

 

 

 

Hypofosfatémia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psychické poruchy

 

 

Insomnia

 

 

 

 

 

 

Depresia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy nervového

Periférna neuropatiac

Dysgeúzia

 

 

 

systému

(35,9 %) (G3/4:

Závrat (9,0 %) (G3/4:

 

 

 

 

7,3 %)

 

0,4 %)d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesť hlavy

 

Hypestézia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(17,5 %)

 

Letargia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,7 %)

 

Neurotoxicita

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

Zvýšená lakrimácia

 

 

 

 

 

 

(5,8 %) (G3/4: 0,1 %)d

 

 

 

 

 

 

Konjunktivitída

 

 

 

Poruchy ucha a

 

 

Vertigo

 

 

 

labyrintu

 

 

Tinnitus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy srdca a

 

 

Tachykardia

 

 

 

srdcovej činnosti

 

 

 

 

 

 

Poruchy ciev

 

 

Nával horúčavy

Trombóza

 

 

 

 

 

Pľúcna embólia (1,3%)

hlbokých žíl

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,1%)a

 

 

 

Poruchy dýchacej

Dyspnoe (15,2 %)a

Orofaryngálna bolesť

Intersticiálna

 

 

sústavy, hrudníka a

(G3/4: 3,5 %)a

Epistaxa

choroba pľúc

 

 

mediastína

Kašeľ (15,0 %)

Rinorea

(0,2%) (G3/4:

 

 

(G3/4: 0,5 %)

d

 

0,1%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trieda orgánových

Nežiaduce reakcie – všetky stupne

 

 

systémov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

 

(Frekvencia %)

(Frekvencia %)

(Frekvencia %)

alebo

 

 

 

 

frekvencia

 

 

 

 

neznáma

Poruchy

Nauzea (35,7 %)

Bolesť brucha

Vredy v ústach

 

gastrointestinálneho

(G3/4: 1,1 %)d

Stomatitída (11,1 %)

Pankreatitída

 

traktu

Zápcha (22,3 %)

(G3/4: 1,0 %)d

 

 

 

(G3/4: 0,7 %)d

Sucho v ústach

 

 

 

Hnačka (18,7 %)

Dyspepsia (6,5 %)

 

 

 

(G3/4: 0,8 %)

(G3/4: 0,3 %)d

 

 

 

Vracanie (18,1 %)

Gastroezofagálna

 

 

 

(G3/4: 1,0 %)

refluxná choroba

 

 

 

 

Distenzia brucha

 

 

Poruchy pečene a

 

Zvýšená hladina

Hepatotoxicita

 

žlčových ciest

 

aspartátaminotransfe-

(0,8 %) (G3/4:

 

 

 

rázy (7,7 %) (G3/4:

0,6 %)

 

 

 

1,4 %)d

 

 

 

 

Zvýšená hladina

 

 

 

 

alanínaminotransferázy

 

 

 

 

(7,6 %) (G3/4: 1,9 %)d

 

 

 

 

Zvýšená hladina

 

 

 

 

gamaglutamyltransferázy

 

 

 

 

(1,7 %) (G3/4: 0,9 %)d

 

 

 

 

Hyperbilirubinémia

 

 

 

 

(1,4 %) (G3/4: 0,4 %)

 

 

Poruchy kože a

Alopécia

Vyrážka (4,9 %) (G3/4:

Angioedém

**Stevensov-

podkožného tkaniva

 

0,1%)

 

Johnsonov

 

 

Pruritus (3,9 %) (G3/4:

 

syndróm /

 

 

0,1 %)d

 

toxická

 

 

Porucha nechtov

 

epidermálna

 

 

Nočné potenie

 

nekrolýzab

 

 

Suchá koža

 

 

 

 

Erytém

 

 

 

 

Hyperhidróza

 

 

 

 

Palmárno plantárna

 

 

 

 

erytrodysestézia (1,0%)

 

 

 

 

(G3/4: 0,1%)d

 

 

Poruchy kostrovej a

Artralgia a myalgia

Bolesť kostí (6,7 %)

 

 

svalovej sústavy a

(20,4 %) (G3/4:

(G3/4: 1,2 %)

 

 

spojivového tkaniva

1,0 %)

Svalové spazmy (5,3 %)

 

 

 

Bolesť chrbta

(G3/4: 0,1 %)d

 

 

 

(12,8 %) (G3/4:

Bolesť svalov a kostí

 

 

 

1,5 %)

Bolesť svalov a kostí

 

 

 

Bolesť v končatinách

hrudníka

 

 

 

(10,0 %) (G3/4:

Svalová slabosť

 

 

 

0,7 %)d

 

 

 

Poruchy obličiek a

 

Dyzúria

Hematúria

 

močových ciest

 

 

Proteinúria

 

 

 

 

Renálne zlyhanie

 

Celkové poruchy a

Vyčerpanosť/Asténia

Zápal sliznice (6,4 %)

 

 

reakcie v mieste

(53,2 %) (G3/4:

(G3/4: 0,9 %)d

 

 

podania

7,7 %)

Periférny edém

 

 

 

Pyrexia (21,8 %)

Bolesť

 

 

 

(G3/4: 0,7 %)

Zimnica

 

 

 

 

Bolesť na hrudníku

 

 

 

 

Ochorenie podobné

 

 

 

 

chrípke

 

 

Laboratórne a

Zníženie hmotnosti

 

 

 

funkčné vyšetrenia

(11,4 %) (G3/4:

 

 

 

 

0,4 %)d

 

 

 

 

 

 

 

aZahŕňa udalosti 5. stupňa.

bZo spontánneho hlásenia

cZahŕňa uprednostňované výrazy periférnej neuropatie, periférnej motorickej neuropatie, polyneuropatie, parestézie, periférnej senzorickej neuropatie, periférnej senzorimotorickej neuropatie a demyelinizačnej polyneuropatie.

dŽiadne udalosti 4. stupňa.

*Zriedkavé

**Frekvencia neznáma

Celkovo možno povedať, že bezpečnostný profil u pacientov s karcinómom prsníka a u pacientov so sarkómom mäkkých tkanív bol podobný.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Neutropénia

Pozorovaná neutropénia bola reverzibilná a nebola kumulatívna; priemerný čas do dosiahnutia maxima neutropénie bol 13 dní a priemerný čas do úpravy závažnej neutropénie (< 0,5 x 109/l) bol 8 dní.

Počty neutrofilov < 0,5 x 109/l, ktoré pretrvávali dlhšie ako 7 dní, sa vyskytovali u 13 % pacientov s karcinómom prsníka liečených eribulínom v štúdii EMBRACE.

Neutropénia bola hlásená ako nežiaduca udalosť súvisiaca s liečbou (treatment emergent adverse event, TEAE) u 151/404 (37,4 % pre všetky stupne) v populácii so sarkómom, v porovnaní s 902/1559 (57,9 % pre všetky stupne) v populácii s karcinómom prsníka. Zlúčené frekvencie zoskupených TEAE a laboratórnych abnormalít neutrofilov boli 307/404 (76,0 %) a 1314/1559 (84,3 %), v uvedenom poradí. Medián trvania liečby bol 12,0 týždňov u pacientov so sarkómom a 15,9 týždňov u pacientov s karcinómom prsníka.

Boli hlásené smrteľné prípady febrilnej neutropénie, neutropenickej sepsy, sepsy a septického šoku.

Z 1963 pacientov s karcinómom prsníka a sarkómom mäkkých tkanív, ktorí dostávali eribulín v klinických štúdiách v odporúčanej dávke, sa vyskytli jedna fatálna udalosť neutropenickej sepsy (0,1 %) a jedna fatálna udalosť febrilnej neutropénie (0,1 %). Okrem toho sa vyskytli 3 fatálne udalosti sepsy (0,2 %) a jedna fatálna udalosť septického šoku (0,1 %).

Závažnú neutropéniu je možné liečiť použitím G-CSF alebo jeho ekvivalentu podľa uváženia lekára v súlade príslušnými pokymi. 18 % a 13 % pacientov, ktorí boli liečení eribulínom, dostávalo G-CSF v dvoch štúdiách fázy 3 s karcinómom prsníka (Štúdie 305 a 301, v uvedenom poradí). V štúdii fázy 3 so sarkómom (štúdia 309), dostalo G-CSF 26 % pacientov liečených eribulínom.

Neutropénia mala za následok prerušenie liečby u < 1 % pacientov liečených eribulínom.

Diseminovaná intravaskulárna koagulácia

Zaznamenali sa prípady diseminovanej intravaskulárnej koagulácie, zvyčajne v súvislosti s neutropéniou a/alebo sepsou.

Periférna neuropatia

U 1559 pacientov s karcinómom prsníka bola najčastejšia nežiaduca reakcia, ktorá mala za následok prerušenie liečby eribulínom, periférna neuropatia (3,4 %). Medián času do periférnej neuropatie

2. stupňa bol 12,6 týždňov (po 4 cykloch). Zo 404 pacientov so sarkómom liečbu eribulínom prerušili 2 pacienti v dôsledku periférnej neuropatie. Medián doby do vzniku 2. stupňa periférnej neuropatie bol 18,4 týždňa.

Rozvoj periférnej neuropatie 3. alebo 4. stupňa sa vyskytoval u 7,4 % pacientov s karcinómom prsníka a 3,5 % u pacientov so sarkómom. V klinických štúdiách sa u pacientov s preexistujúcou neuropatiou rozvinuli nové alebo zhoršujúce sa symptómy s rovnakou pravdepodobnosťou ako u pacientov, ktorí boli do štúdie zaradení bez ochorenia.

U pacientov s karcinómom prsníka s preexistujúcou periférnou neuropatiou 1. alebo 2. stupňa bola frekvencia periférnej neuropatie 3. stupňa zapríčinenej liečbou 14 %.

Hepatotoxicita

U niektorých pacientov s normálnymi/abnormálnymi hladinami pečeňových enzýmov pred liečbou eribulínom, boli hlásené zvýšené hladiny pečeňových enzýmov pri začatí liečby eribulínom. Zdá sa, že takéto zvýšenie sa objavilo v skorom štádiu pri liečbe eribulínom v cykle 1-2 u väčšiny pacientov

a zatiaľ čo sa považovalo za pravdepodobné, že ide o fenomén adaptácie pečene pri liečbe eribulínom a nie znak významnej toxicity pečene, hepatotoxicita bola tiež hlásená.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Z 1559 pacientov s karcinómom prsníka liečených odporúčanou dávkou eribulínu bolo 283 pacientov (18,2 %) vo veku ≥ 65 rokov. V populácii 404 pacientov so sarkómom 90 pacientov (22,3 %) liečených eribulínom bolo vo veku ≥ 65 rokov. Profil bezpečnosti eribulínu u starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) bol podobný ako u pacientov vo veku < 65 rokov okrem celkovej slabosti/únavy, ktoré preukázali rastúci trend s vekom. U starších pacientov sa neodporúčajú žiadne úpravy dávky.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s ALT alebo AST > 3 x ULN bol vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa a febrilnej neutropénie. Hoci sú údaje obmedzené, u pacientov s hladinou bilirubínu > 1,5 x ULN je výskyt neutropénie 4. stupňa a febrilnej neutropénie tiež vyšší (pozri tiež časti 4.2 a 5.2).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

V jednom prípade predávkovania sa pacientovi nedopatrením podalo 7,6 mg eribulínu (približne 4-násobok plánovanej dávky) a následne sa u neho vyvinula reakcia z precitlivenosti (3. stupňa) na 3. deň a neutropénia (3. stupňa) na 7. deň. Obidve nežiaduce reakcie ustúpili pri použití podpornej starostlivosti.

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní eribulínom. V prípade predávkovania je potrebné pacienta dôkladne sledovať. Liečba predávkovania má zahŕňať podporné medicínske intervencie na liečbu prítomných klinických prejavov.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné cytostatiká, ATC kód: L01XX41

Eribulíniummesilát je inhibítor dynamiky mikrotubulov, ktorý patrí do halichondrínovej skupiny cytostatík. Je štrukturálne zjednodušeným syntetickým analógom halichondrínu B, prírodného produktu izolovaného z morskej huby Halichondria okadai.

Eribulín inhibuje rastovú fázu mikrotubulov bez ovplyvnenia fázy skracovania a izoluje tubulín do neproduktívnych agregátov. Eribulín vykazuje svoje účinky prostredníctvom antimitotického mechanizmu zasahujúceho tubulín, ktorý vedie k blokáde G2/M-cyklu bunky, narušeniu mitotických deliacich vretienok a nakoniec k apoptickému odumretiu bunky po dlhotrvajúcej ireverzibilnej mitotickej blokáde.

Klinická účinnosť

Karcinóm prsníka

Účinnosť HALAVENU pri karcinóme prsníka je primárne podporená dvomi randomizovanými porovnávacími štúdiami fázy 3.

V pivotnej štúdii (štúdia 305) fázy 3, EMBRACE, malo 762 pacientov lokálne rekurentný alebo metastázujúci karcinóm prsníka a predtým absolvovali minimálne dva a maximálne päť chemoterapeutických režimov, vrátane antracyklínu a taxánu (pokiaľ neboli kontraindikované).

U pacientov musela nastať progresia v priebehu 6 mesiacov od svojho posledného chemoterapeutického režimu. HER 2 stav pacientov bol: 16,1 % pozitívnych, 74,2 % negatívnych a 9,7 % neznámych, zatiaľ čo 18,9 % pacientov bolo trojnásobne negatívnych. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 a podával sa im buď HALAVEN alebo liečba podľa výberu lekára (treatment of physician’s choice, TPC) , ktorá pozostávala z 97 % chemoterapie (26 % vinorelbín,

18 % gemcitabín, 18 % kapecitabín, 16 % taxán, 9 % antracyklín, 10 % iná chemoterapia) alebo 3 % hormonálnej liečby.

Štúdia dosiahla svoj primárny cielový ukazovateľ s výsledkom celkového prežívania (overall survival, OS), ktorý bol štatisticky významne lepší v skupine s eribulínom v porovnaní s TPC v prípade 55 % udalostí.

Tento výsledok bol potvrdený aktualizovanou analýzou celkového prežívania v prípade 77 % udalostí.

Štúdia 305 - Aktualizované údaje celkového prežívania (ITT populácia)

 

1,0

 

0,9

PACIENTOV

0,8

0,7

 

 

0,6

ŽIJÚCICH

0,5

0,4

 

 

0,3

PODIEL

0,2

0,1

 

 

0,0

HALAVEN TPC

 

Parameter účinnosti

HALAVEN

 

TPC

HALAVEN

 

 

(n=508)

 

(n=254)

 

 

 

 

 

Celkové prežívanie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Počet udalostí

 

 

 

 

 

Medián (mesiace)

13,2

10,5

Liečba podľa výberu

 

 

 

 

 

HR (95% CI)

a

0,805 (0,677, 0,958)

lekára

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,014b

(TPC)

Nominálna hodnota P

 

(log rank)

aCoxové proporcionálne riziká bStratifikované podľa geografickej oblasti, stavu HER2/neu a predchádzjúcej liečby kapecitabínom.

 

 

 

ČAS (mesiace)

 

 

 

 

 

POČET RIZIKOVÝCH PACIENTOV

 

 

Podľa hodnotenia nezávislého posudzovateľa bol medián prežívania bez progresie (progression free survival, PFS) 3,7 mesiacov pre eribulín v porovnaní s 2,2 mesiacmi v skupine s TPC (HR 0,865, 95 % CI: 0,714, 1,048, p=0,137). U pacientov s hodnotiteľnou odpoveďou bola miera objektívnej odpovede podľa kritérií RECIST 12,2 % (95 % CI: 9,4 %, 15,5 %) podľa hodnotenia nezávislého posudzovateľa pre skupinu s eribulínom v porovnaní s 4,7 % (95 % CI: 2,3 %, 8,4 %) pre skupinu s TPC.

Pozitívny účinok na OS sa pozoroval u obidvoch skupín pacientov – skupine refraktérnej voči taxánu a nerefraktérnej skupine. Pri aktualizácii OS bol HR pre eribulín oproti TPC 0,90 (95 % CI: 0,71; 1,14) v prospech eribulínu u pacientov refraktérnych voči taxánu a 0,73 (95 % CI: 0,56; 0,96)

u pacientov nerefraktérnych voči taxánu.

Pozitívny účinok na OS sa pozoroval u obidvoch skupín pacientov – skupine bez predchádzajúcej liečby kapecitabínom a skupine s predchádzajúcou liečbou kapecitabínom. Aktualizovaná analýza OS preukázala prínos v prežívaní pre skupinu s eribulínom v porovnaní s TPC aj u pacientov

s predchádzajúcou liečbou kapecitabínom s HR 0,787 (95 % CI: 0,645; 0,961), aj u pacientov bez predchádzajúcej liečby kapecitabínom so zodpovedajúcim HR 0,865 (95 % CI: 0,606; 1,233).

Druhá štúdia fázy 3 v skoršej línii liečby metastatického karcinómu prsníka, štúdia 301, bola otvorená, randomizovaná štúdia u pacientov (n=1102) s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka na preskúmanie účinnosti monoterapie HALAVENOM v porovnaní s monoterapiou kapecitabínom, pričom OS a PFS boli ko-primárnymi cielovými ukazovateľmi. Pacienti predtým absolvovali až maximálne tri predchádzajúce chemoterapeutické režimy - vrátane antracyklínu a taxánu, a maximálne dva na pokročilé ochorenie - s percentom zastúpenia: pacienti, ktorí neabsolvovali predošlý chemoterapeutický režim - 20,0 %; pacienti, ktorí absolvovali 1 predošlý chemoterapeutický režim - 52,0 % a pacienti, ktorí absolvovali 2 predošlé chemoterapeutické režimy - 27,2 % - liečby metastatického karcinómu prsníka. HER2 stav pacientov bol: 15,3 % pozitívnych, 68,5 % negatívnych a 16,2 % neznámych, zatiaľ čo 25,8 % bolo trojnásobne negatívnych.

Štúdia 301 – Celkové prežívanie (ITT populácia)

PRAVDEPODOBNOSŤ PREŽITIA

1,0

 

Parameter účinnosti

OS v ITT populácii

 

 

 

 

 

HALAVEN

 

HALAVEN

 

Kapecitabín

 

 

 

0,9

 

 

 

 

 

 

(n=554)

 

(n=548)

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

Počet udalostí

 

 

0,7

 

 

 

 

Kapecitabín

Medián (mesiace)

15,9

14,5

 

 

 

 

 

0,6

 

HR (95% CI)a

0,879 (0,770, 1,003)

 

 

 

 

 

0,5

 

hodnota P (log rank)

 

0.056b

 

 

 

aCoxove proporcionálne riziká

0,4

 

bStratifikované podľa geografickej oblasti, stavuHER2/neu

0,3

 

 

 

 

 

0,2

0,1

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ČAS (mesiace)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

POČET RIZIKOVÝCH PACIENTOV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HALAVEN

554 530

349 320

173 151

Kapecitabín

548 513

308 277

155 135

Prežívanie bez progresie podľa hodnotenia nezávislého posudzovateľa bolo podobné medzi eribulínom a kapecitabínom s mediánom 4,1 mesiacov vs 4,2 mesiacov (HR 1,08; [95 % CI: 0,932, 1,250]). Miera objektívnej odpovede podľa hodnotenia nezávislého posudzovateľa bola tiež podobná medzi erubilínom a kapecitabínom; 11,0 % (95 % CI: 8,5, 13,9) v skupine s erubilínom a 11,5 % (95 % CI: 8,9, 14,5) v skupine s kapecitabínom.

Celkové prežívanie u HER2 negatívnych pacientov a HER2 pozitívnych pacientov v skupine s erubilínom a v kontrolnej skupine štúdie 305 a štúdie 301 je uvedené nižšie:

Parameter účinnosti

Štúdia 305 Aktualizované údaje celkového prežívania ITT populácie

HER2 negatívni

HER2 pozitívni

 

 

HALAVEN

 

TPC

HALAVEN

 

TPC

 

(n = 373)

 

(n = 192)

(n = 83)

 

(n = 40)

Počet udalostí

 

 

Medián (mesiace)

13,4

 

10,5

11,8

 

8,9

 

 

 

 

 

HR (95 % CI)

0,849 (0,695; 1,036)

0,594 (0,389; 0,907)

hodnota p (log rank)

0,106

 

 

0,015

 

 

Parameter účinnosti

Štúdia 301 Údaje celkového prežívania ITT populácie

HER2 negatívni

HER2 pozitívni

 

 

HALAVEN

 

Kapecitabín

HALAVEN

 

Kapecitabín

 

(n = 375)

 

(n = 380)

(n = 86)

 

(n = 83)

Počet udalostí

 

 

Medián (mesiace)

15,9

 

13,5

14,3

 

17,1

HR (95 % CI)

0,838 (0,715; 0,983)

0,965 (0,688; 1,355)

hodnota p (log rank)

0,030

 

0,837

Poznámka: Súbežná anti-HER2 liečba nebola zahrnutá v štúdii 305 a štúdii 301.

Liposarkóm

Údaje o účinnosti eribulínu pri liposarkóme podporuje pivotná štúdia fázy 3 u pacientov so sarkómom (štúdia 309). Pacienti v tejto štúdii (n = 452) mali lokálne recidivujúci, neoperovateľný a/alebo metastatický sarkóm mäkkých tkanív a to jeden z dvoch podtypov - leiomyosarkóm alebo liposarkóm. Pacienti predtým dostávali najmenej dva chemoterapeutické režimy, z ktorých jeden musel byť antracyklínový (pokiaľ nebol kontraindikovaný).

Pacienti museli mať progresiu ochorenia v období 6 mesiacov od posledného chemoterapeutického režimu. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1,na liečbu buď eribulínom 1,23 mg/m2 v dňoch 1 a 8 v 21 dennom cykle alebo dakarbazínom 850 mg/m2, 1000 mg/m2 alebo 1200 mg/m2 (dávky stanovené skúšajúcim pred randomizáciou) každých 21 dní.

V štúdii 309 sa pozorovalo štatisticky významné zlepšenie v OS (overall survival, celkové prežívanie) u pacientov randomizovaných do skupiny eribulínu v porovnaní s kontrolnou skupinou. Toto sa prejavilo v mediáne OS ako zlepšenie o dva mesiace (13,5 mesiacov u pacientov liečených eribulínom oproti 11,5 mesiacom u pacientov liečených dakarbazínom). V prežívaní bez progresie ochorenia alebo celkovej miere odpovede medzi liečebnými skupinami nebol v celkovej populácii žiadny významný rozdiel.

Liečebné účinky eribulínu boli obmedzené na pacientov s liposarkómom (45 % dediferencovaných, 37 % myxoidných / s okrúhlymi bunkami a 18 % pleomorfných v štúdii 309) na základe vopred plánovanej analýzy podskupín OS a PFS. Nezistil sa žiadnyrozdiel v účinnosti medzi eribulínom a dakarbazínom u pacientov s pokročilým alebo metastatickým leiomyosarkómom.

 

 

Štúdia 309

Štúdia 309

Štúdia 309

 

 

Podskupina liposarkómu

Podskupina

Populácia ITT

 

 

 

 

leiomyosarkómu

 

 

 

 

HALAVEN

Dakarbazín

HALAVEN

Dakarbazín

HALAVEN

Dakarbazín

 

 

(n = 71)

(n = 72)

(n = 157)

(n = 152)

(n = 228)

(n = 224)

Celkové prežívanie

 

 

 

 

 

 

Počet udalostí

 

Medián

 

15,6

8,4

12,7

13,0

13,5

11,5

(mesiace)

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95 % CI)

 

0,511 (0,346; 0,753)

0,927 (0,714; 1,203)

0,768 (0,618; 0,954)

Nominálna

 

0,0006

0,5730

0,0169

p-hodnota

 

 

 

 

 

 

 

 

Prežívanie bez progresie

 

 

 

 

 

Počet udalostí

 

Medián

 

2,9

1,7

2,2

2,6

2,6

2,6

(mesiace)

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95% CI)

 

0,521 (0,346; 0,784)

1,072 (0,835; 1,375)

0,877 (0,710; 1,085)

Nominálna

 

0,0015

0,5848

0,2287

p-hodnota

 

 

 

 

 

 

 

 

Štúdia 309 – Celkové prežívanie v podskupine s liposarkómom

PRAVDEPODOBNOSŤ PREŽITIA

HALAVEN

Dakarbazín

HALAVEN

Dakarbazín

 

 

 

 

 

 

ČAS (mesiace)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

POČET RIZIKOVÝCH PACIENTOV:

 

 

 

 

 

Prežívanie bez progresie v

podskupine s

Štúdia 309 –

 

HALAVEN

Dakarbazín

HALAVEN

Dakarbazín

 

 

 

ČAS (mesiace)

 

 

 

 

 

 

POČET RIZIKOVÝCH PACIENTOV:

 

 

 

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s eribulínom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre indikáciu karcinómu prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Európska agentúra pre lieky udelila odklad povinnosti predložiť výsledky štúdií s HALAVENOM v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie liečby rabdomyosarkómového

a nerabdomyosarkómového nádoru mäkkých tkanív. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia

Farmakokinetika eribulínu sa vyznačuje rýchlou distribučnou fázou, po ktorej nasleduje predĺžená eliminačná fáza s priemerným terminálnym polčasom približne 40 hodín. Má veľký distribučný objem

(priemerná hodnota v rozmedzí 43 až 114 l/m2).

Eribulín sa slabo viaže na plazmatické proteíny. Väzba eribulínu na plazmatické proteíny (100 - 1 000 ng/ml) sa v ľudskej plazme pohybuje v rozmedzí od 49 % do 65 %.

Biotransformácia

Po podaní 14C-eribulínu pacientom bol hlavnou cirkulujúcou formou v plazme nezmenený eribulín. Koncentrácie metabolitu predstavovali < 0,6 % materskej zlúčeniny, čo potvrdzuje, že u ľudí neexistujú žiadne hlavné metabolity eribulínu.

Eliminácia

Eribulín má nízky klírens (priemerná hodnota v rozmedzí 1,16 až 2,42 l/h/m2). Nepozorovala sa žiadna významná kumulácia eribulínu pri podávaní jedenkrát týždenne. Farmakokinetické vlastnosti nie sú

v rozmedzí dávok eribulínu 0,22 až 3,53 mg/m2 závislé od dávky ani od času.

Eribulín sa eliminuje predovšetkým biliárnou exkréciou. Transportný proteín zapojený do vylučovania nie je v súčasnosti známy. Predklinické štúdie in vitro naznačujú, že sa eribulín transportuje prostredníctvom Pgp. Ukázalo sa však, že v klinicky relevantných koncentráciách nie je eribulín inhibítorom Pgp in vitro. Navyše, in vivo, súbežné podávanie ketokonazolu, inhibítoru Pgp, nemá

žiadny vplyv na expozíciu eribulínu (AUC a Cmax). In vitro štúdie tiež naznačujú, že eribulín nie je substrátom pre organický transportér katiónov 1 (organic cation transporter 1, OCT1).

Po podaní 14C-eribulínu pacientom sa približne 82 % dávky eliminuje stolicou a 9 % močom, čo naznačuje, že renálny klírens nie je významnou cestou eliminácie eribulínu.

Nezmenený eribulín predstavuje väčšinu celkovej rádioaktivity v stolici a v moči.

Porucha funkcie pečene

Štúdia hodnotila farmakokinetiku eribulínu u pacientov s miernou (trieda A Childovho-Pughovho skóre; n = 7) a stredne závažnou (trieda B Childovho-Pughovho skóre; n = 4) poruchou funkcie pečene z dôvodu pečeňových metastáz. V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene (n = 6) sa expozícia eribulínu zvýšila 1,8-násobne u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene

a 3-násobne u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Podávanie HALAVENU

v dávke 0,97 mg/m2 pacientom s miernou poruchou funkcie pečene a v dávke 0,62 mg/m2 pacientom so stredne závažnou poruchou funkcie pečene malo za následok o niečo vyšiiu expozíciu eribulínu ako pri dávke 1,23 mg/m2 pacientom s normálnou funkciou pečene. HALAVEN sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C Childovho-Pughovho skóre). U pacientov s poruchou funkcie pečene z dôvodu cirhózy sa neuskutočnila žiadna štúdia. Odporúčané dávkovanie, pozri časť

4.2.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek sa pozorovala zvýšená expozícia enbulinu s vysokou inter-individuálnou variabilitou. Farmakokinetika enbulinu sa hodnotila v klinickej štúdii fázy 1 u pacientov s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu: ≥ 80 ml/min; n=6), so stredne závažnou (30-50 ml/min; n=7) alebo závažnou (15-<30 ml/min; n=6) poruchou funkcie obličiek. Klírens kreatinínu sa odhadoval podľa Cockcroftovho-Gaultovho vzorca.

U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek sa pozorovala 1,5 krát (90% CI: 0,9-2,5) vyššia AUC(0-inf) normalizovaná k dávke. Odporúčané dávkovanie, pozri časť 4.2.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Eribulín nebol mutagénny v bakteriálnom teste reverzných mutácií in vitro (Amesov test). Eribulín bol pozitívny v teste mutagenézy na myšacích lymfómoch a bol klastogénny v mikronukleovom teste in vivo u potkanov.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity s eribulínom.

Štúdia fertility s eribulínom sa neuskutočnila, avšak na základe predklinických zistení v štúdiách

s opakovanou dávkou, kde sa zistila testikulárna toxicita u potkanov (hypocelularita seminiformného epitelu s hypospermiou/aspermiou) aj u psov, sa dá usudzovať, že fertilita u mužov sa môže liečbou eribulínom narušiť. Štúdia embryofetálneho vývoja u potkanov potvrdila vývojovú toxicitu

a teratogénny potenciál eribulínu Gravidné potkany boli liečené eribulíniummesilátom zodpovedajúcim 0,009; 0,027; 0,088 a 0,133 mg/kg eribulínu v 8., 10. a 12. dni gestácie. Pri dávkach

≥ 0,088 mg/kg sa pozorovalo zvýšenie počtu resorpcií závislých od dávky a zníženie hmotnosti plodu, a pri dávke 0,133 mg/kg sa zaznamenal zvýšený výskyt malformácií (chýbajúca dolná čeľusť, jazyk, žalúdok a slezina).

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

bezvodý etanol voda na injekciu

kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) hydroxid sodný (na úpravu pH)

6.2Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky

4 roky.

Čas použiteľnosti otvorenej injekčnej liekovky

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď, pokiaľ spôsob otvárania nezabraňuje riziku mikrobiálnej kontaminácie. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania zodpovedá používateľ.

Ak sa nepoužije ihneď, HALAVEN vo forme nezriedeného roztoku v injekčnej striekačke sa nemá uchovávať dlhšie ako 4 hodiny pri 25 °C a okolitom osvetlení alebo 24 hodín pri 2 °C – 8 °C.

Zriedené roztoky HALAVENU (0,018 mg/ml až 0,18 mg/ml eribulínu v injekčnom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)) sa nemajú uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C – 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení alebo riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balenia

5 ml sklenená injekčná liekovka zo skla typu I s butylovou gumovou zátkou potiahnutou teflónom a vyklápacím hliníkovým tesnením, obsahujúca 2 ml roztoku.

5 ml sklenená injekčná liekovka zo skla typu I s butylovou gumovou zátkou potiahnutou teflónom a vyklápacím hliníkovým tesnením obsahujúca 3 ml roztoku.

Veľkosti balenia sú škatule s 1 alebo 6 injekčnými liekovkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

HALAVEN je cytotoxický liek proti rakovine a rovnako ako pri iných toxických zlúčeninách, aj tu platí, že pri zaobchádzaní s ním je potrebná opatrnosť. Odporúča sa používať rukavice, okuliare

a ochranný odev. Ak dôjde ku kontaktu kože s roztokom, má sa okamžite a dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak dôjde ku kontaktu so sliznicami, sliznice sa majú dôkladne vypláchnuť vodou.

HALAVEN má pripravovať a podávať len personál primerane vyškolený na zaobchádzanie s cytotoxickými látkami. Gravidné ženy nemajú manipulovať s HALAVENOM.

Použitím aseptickej techniky sa môže HALAVEN riediť až v 100 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Po podaní sa odporúča prepláchnutie intravenóznej linky injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby sa zaručilo podanie kompletnej dávky. Nesmie sa miešať s inými liekmi a nemá sa riediť 5 % infúznym roztokom glukózy.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eisai Europe Ltd

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/11/678/001-004

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. marec 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie: 19. November 2015

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis