Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - J05AX65

Updated on site: 07-Oct-2017

Názov liekuHarvoni
Kód ATC klasifikácieJ05AX65
Látkaledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg
VýrobcaGilead Sciences International Ltd

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Harvoni 90 mg/400 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 90 mg ledipasviru a 400 mg sofosbuviru.

Pomocné látky so známym účinkom:

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 156,8 mg laktózy (ako monohydrát) a 261 mikrogramov hlinitého laku oranžovej žlte FCF.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Oranžová filmom obalená tableta v tvare kosoštvorca s rozmermi 19 mm x 10 mm má na jednej strane vtlačené označenie „GSI“ a na druhej strane „7985“.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Harvoni je indikovaný na liečbu chronickej hepatitídy C (CHC) u dospelých (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

Pre informácie o aktivite špecifickej pre genotypy vírusu hepatitídy C (HCV), pozri časti 4.4 a 5.1.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Harvoni má začať a monitorovať lekár so skúsenosťami s liečením pacientov s CHC.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Harvoni je jedna tableta užívaná jedenkrát denne, s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

Tabuľka 1: Odporúčané trvanie liečby Harvoni a odporúčané používanie súbežne podávaného ribavirínu pre určité podskupiny pacientov

Populácia pacientov

Liečba a trvanie liečby

(vrátane pacientov súčasne infikovaných

 

HIV)

 

Pacienti s CHC genotypu 1, 4, 5 alebo 6

 

 

 

 

Harvoni po dobu 12 týždňov.

 

- Harvoni po dobu 8 týždňov sa môže zvážiť u predtým

Pacienti bez cirhózy

neliečených pacientov s infekciou genotypu 1 (pozri

časť 5.1, štúdia ION-3).

 

 

 

 

Harvoni + ribavirínA po dobu 12 týždňov

 

alebo

 

Harvoni (bez ribavirínu) po dobu 24 týždňov.

Pacienti s kompenzovanou cirhózou

- Harvoni (bez ribavirínu) po dobu 12 týždňov sa môže

 

zvážiť u pacientov, ktorí sa považujú za pacientov

 

s nízkym rizikom klinickej progresie ochorenia a pre

 

ktorých sú k dispozícii ďalšie možnosti opätovnej liečby

 

(pozri časť 4.4).

 

Harvoni + ribavirínA po dobu 12 týždňov (pozri časť 5.1).

Pacienti, ktorí sú po transplantácii pečene

- Harvoni (bez ribavirínu) po dobu 12 týždňov (u pacientov

bez cirhózy alebo s kompenzovanou

bez cirhózy) alebo 24 týždňov (u pacientov s cirhózou) sa

cirhózou

môže zvážiť u pacientov, u ktorých nie je vhodná liečba

 

ribavirínom alebo s intoleranciou ribavirínu.

 

Harvoni + ribavirínB po dobu 12 týždňov (pozri časť 5.1).

Pacienti s dekompenzovanou cirhózou bez

- Harvoni (bez ribavirínu) po dobu 24 týždňov sa môže

ohľadu na stav transplantácie

zvážiť u pacientov, u ktorých nie je vhodná liečba

 

ribavirínom alebo s intoleranciou ribavirínu.

Pacienti s CHC genotypu 3

 

 

 

Pacienti s kompenzovanou cirhózou

Harvoni + ribavirínA po dobu 24 týždňov (pozri

a/alebo zlyhaním predchádzajúcej liečby

časti 4.4 a 5.1).

ADávka založená na telesnej hmotnosti (< 75 kg = 1,000 mg and ≥ 75 kg = 1,200 mg), podáva sa perorálne, v dvoch rozdelených dávkach, s jedlom.

BOdporúčané dávky ribavirínu u pacientov s dekompenzovanou cirhózou nájdete v tabuľke 2 nižšie.

Tabuľka 2: Pokyny na dávkovanie ribavirínu podávaného spolu s Harvoni pacientom s dekompenzovanou cirhózou

Pacient

Dávka ribavirínu*

Childovo-Pughovo-Turcotteovo

1 000 mg denne u pacientov s hmotnosťou < 75 kg a 1 200 mg

skóre (CPT) triedy B cirhózy pred

u pacientov s hmotnosťou ≥ 75 kg

transplantáciou

 

 

 

Skóre CPT triedy C cirhózy pred

Ak je začiatočná dávka 600 mg dobre znášaná, môže sa titrovať

transplantáciou

až do maximálne 1 000/1 200 mg (1 000 mg u pacientov

 

s hmotnosťou < 75 kg a 1200 mg u pacientov s hmotnosťou

Skóre CPT triedy B alebo C cirhózy

≥ 75 kg). Ak začiatočná dávka nie je dobre znášaná, má sa

po transplantácii

znížiť v súlade s klinickou indikáciou na základe hladín

 

hemoglobínu.

* - Ak nie je možné z dôvodov znášanlivosti dosiahnuť lepšiu normalizáciu dávky ribavirínu (podľa hmotnosti alebo renálnej funkcie), je potrebné zvážiť 24-týždňovú liečbu kombináciou Harvoni + ribavirínu, aby sa minimalizovalo riziko relapsu.

Pri používaní Harvoni v kombinácii s ribavirínom si pozrite aj súhrn charakteristických vlastností lieku pre ribavirín.

Úprava dávky ribavirínu u pacientov užívajúcich 1000-1200 mg denne

Ak sa Harvoni používa v kombinácii s ribavirínom a u pacienta sa vyskytne závažná nežiaduca reakcia potenciálne súvisiaca s ribavirínom, má sa podľa potreby upraviť jeho dávka alebo sa má prerušiť liečba ribavirínom, až do ustúpenia nežiaducej reakcie alebo zmiernenia jej závažnosti. Tabuľka 3 obsahuje pokyny na úpravu dávky a na prerušenie liečby na základe koncentrácie hemoglobínu a stavu srdcovej činnosti pacienta.

Tabuľka 3: Pokyny na úpravu dávky ribavirínu pri súbežnom podávaní s Harvoni

Laboratórne výsledky

Dávka ribavirínu sa má znížiť

Liečba ribavirínom sa má

 

na 600 mg/deň, ak:

prerušiť ak:

Hodnoty hemoglobínu u pacientov

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

bez ochorenia srdca

 

 

Hodnoty hemoglobínu u pacientov

poklesne koncentrácia

< 12 g/dl napriek

s anamnézou stabilného ochorenia

hemoglobínu o ≥ 2 g/dl počas

4-týždňovému podávaniu

srdca

ktoréhokoľvek 4-týždňového

zníženej dávky

 

obdobia liečby

 

Po vysadení ribavirínu z dôvodu laboratórnej anomálie alebo akéhokoľvek klinického prejavu je možné skúsiť obnoviť podávanie ribavirínu v dávke 600 mg denne a ďalej zvýšiť dávku na 800 mg denne. Neodporúča sa však zvýšiť dávku ribavirínu na pôvodnú dávku (1000 mg až 1200 mg denne).

Pacientov treba poučiť, že ak do 5 hodín od podania lieku dôjde k vracaniu, má sa užiť ďalšia tableta. Ak dôjde k vracaniu viac než 5 hodín po podaní lieku, nie je potrebná žiadna ďalšia dávka (pozri časť 5.1).

Ak sa dávka zabudne užiť a zistí sa to do 18 hodín od zvyčajného času podávania, treba pacientov poučiť, aby užili tabletu čo najskôr a potom užili nasledujúcu dávku v obvyklom čase. Ak uplynulo viac ako 18 hodín, treba pacientov poučiť, aby počkali a užili nasledujúcu dávku v obvyklom čase. Pacientov treba poučiť, aby neužívali dvojnásobnú dávku.

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Poškodenie obličiek

U pacientov s miernym alebo stredným poškodením obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni. Bezpečnosť ledipasviru/sofosbuviru nebola vyhodnotená u pacientov so závažným poškodením obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) alebo s ochorením obličiek v konečnom štádiu (End Stage Renal Disease, ESRD) vyžadujúcim hemodialýzu (pozri časť 5.2).

Poškodenie pečene

U pacientov s miernym, stredným alebo závažným poškodením pečene (Childovo - Pughovo - Turcotteovo skóre [CPT] triedy A, B alebo C) nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni (pozri časť 5.2). Bezpečnosť a účinnosť ledipasviru/sofosbuviru boli stanovené u pacientov

s dekompenzovanou cirhózou (pozri časť 5.1).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Harvoni u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Pacientov treba poučiť, aby prehltli tabletu celú, s jedlom alebo bez jedla. Z dôvodu horkej chuti sa neodporúča filmom obalenú tabletu rozhrýzť ani rozdrviť (pozri časť 5.2).

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie s rosuvastatínom (pozri časť 4.5).

Použitie so silnými induktormi P-gp

Lieky, ktoré sú silnými induktormi P-glykoproteínu (P-gp) v črevách (rifampicín, rifabutín, ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum], karbamazepín, fenobarbital a fenytoín). Súbežné podávanie bude výrazne znižovať plazmatické koncentrácie ledipasviru a sofosbuviru a môže spôsobiť stratu účinnosti Harvoni (pozri časť 4.5).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Harvoni sa nemá podávať súbežne s inými liekmi obsahujúcimi sofosbuvir.

Aktivita špecifická pre jednotlivé genotypy

Ohľadne odporúčaných režimov liečby pri rôznych genotypoch HCV, pozri časť 4.2. Ohľadne virologickej a klinickej aktivity špecifickej pre jednotlivé genotypy, pozri časť 5.1.

Klinické údaje podporujúce používanie Harvoni u pacientov infikovaných HCV genotypu 3 sú obmedzené (pozri časť 5.1). Relatívna účinnosť 12-týždňového režimu liečby pozostávajúceho

z ledipasviru/sofosbuviru a ribavirínu v porovnaní s 24-týždňovým režimom liečby sofosbuvirom a ribavirínom sa neskúmala. Konzervatívna 24-týždňová liečba sa odporúča pre všetkých predtým liečených pacientov s genotypom 3 a pre predtým neliečených pacientov s genotypom 3, ktorí majú cirhózu (pozri časť 4.2). Pri infekcii s genotypom 3 zvážte použitie Harvoni (vždy v kombinácii

s ribavirínom) len u pacientov, u ktorých sa predpokladá vysoké riziko progresie klinického ochorenia a u ktorých nie sú dostupné alternatívne možnosti liečby.

Klinické údaje podporujúce používanie Harvoni u pacientov infikovaných HCV genotypu 2 a 6 sú obmedzené (pozri časť 5.1).

Závažná bradykardia a srdcová blokáda

Ak sa Harvoni používa pri súbežnom použití amiodarónu a iných liekov, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu, alebo bez nich, pozorujú sa prípady závažnej bradykardie a srdcovej blokády. Mechanizmus nie je stanovený.

Súbežné použitie amiodarónu bolo obmedzené klinickým vývojom sofosbuviru a antivírusových liekov s priamym účinkom (DAA, direct-acting antivirals). Prípady sú potenciálne život ohrozujúce a amiodarón sa má preto používať len u pacientov užívajúcich Harvoni, keď iná alternatívna antiarytmická liečba nie je tolerovaná alebo je kontraindikovaná.

Ak by sa súbežné použitie amiodarónu považovalo za nevyhnutné, odporúča sa pri začatí liečby liekom Harvoni pacientov pozorne sledovať. Pacienti, u ktorých bolo identifikované vysoké riziko bradyarytmie, musia byť nepretržite sledovaní počas 48 hodín vo vhodných klinických podmienkach.

Vzhľadom na dlhý polčas amiodarónu je tiež potrebné príslušné sledovanie v prípade pacientov, ktorí v posledných mesiacoch prestali užívať amiodarón a ktorí majú začať užívať Harvoni.

Všetci pacienti užívajúci Harvoni v kombinácii s amiodarónom a inými liekmi, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu alebo bez nich, musia byť tiež upozornení na príznaky bradykardie a srdcovej blokády

a musia byť informovaní, že ak by sa u nich tieto symptómy vyskytli, treba ihneď vyhľadať lekársku pomoc.

Liečba pacientov s predchádzajúcou expozíciou priamo účinkujúcim HCV antivirotikám

U pacientov, u ktorých zlyhala liečba ledipasvirom/sofosbuvirom, sa vo väčšine prípadov pozoruje selekcia rezistenčných mutácií NS5A, ktoré podstatne znižujú citlivosť voči ledipasviru (pozri

časť 5.1). Obmedzené údaje naznačujú, že ani po dlhodobom následnom sledovaní sa takéto mutácie NS5A nerevertujú. Momentálne nie sú k dispozícii žiadne údaje, ktoré by podporovali účinnosť opätovnej liečby u pacientov, u ktorých zlyhala liečba ledipasvirom/sofosbuvirom s následným režimom liečby obsahujúcim inhibítor NS5A. Podobne nie sú momentálne k dispozícii ani žiadne údaje, ktoré by podporovali účinnosť inhibítorov proteázy NS3/4A u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba zahŕňajúca inhibítor proteázy NS3/4A. Takíto pacienti môžu preto vyžadovať na liečbu infekcie HCV iné skupiny liekov. Z tohto dôvodu sa má zvážiť dlhšia liečba u pacientov

s neistými ďalšími možnosťami opätovnej liečby.

Poškodenie obličiek

U pacientov s miernym alebo stredným poškodením obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni. Bezpečnosť Harvoni nebola vyhodnotená u pacientov so závažným poškodením obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) alebo s ochorením obličiek v konečnom štádiu (ESRD) vyžadujúcim hemodialýzu. Pri používaní Harvoni v kombinácii s ribavirínom si pozrite aj súhrn charakteristických vlastností lieku pre ribavirín ohľadne pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl) < 50 ml/min (pozri časť 5.2).

Pacienti s dekompenzovanou cirhózou a/alebo ktorí čakajú na transplantáciu pečene alebo sú po transplantácii pečene

Účinnosť ledipasviru/sofosbuviru u pacientov s infekciou HCV s genotypom 5 a genotypom 6 s dekompenzovanou cirhózou a/alebo u tých, ktorí čakajú na transplantáciu pečene alebo sú po

transplantácii pečene, sa neskúmala. Liečba Harvoni sa má riadiť vyhodnotením možných prínosov a rizík pre individuálneho pacienta.

Použitie so stredne silnými induktormi P-glykoproteínu (P-gp)

Lieky, ktoré sú stredne silnými induktormi P-gp v črevách (napr. oxkarbazepín), môžu znížiť plazmatické koncentrácie ledipasviru a sofosbuviru, a tým viesť k zníženému terapeutickému účinku Harvoni. Súbežné podávanie takýchto liekov s Harvoni sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Použitie s niektorými antiretrovírusovými režimami liečby HIV

Harvoni preukázateľne zvyšoval expozíciu tenofoviru, najmä pri súbežnom používaní v režime liečby HIV obsahujúcom tenofovir-dizoproxilfumarát a posilňovač farmakokinetických vlastností (ritonavir alebo kobicistát). Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu pri súbežnom podávaní s Harvoni

a posilňovačom farmakokinetických vlastností nebola stanovená. Treba zvážiť možné riziká a prínosy spojené so súbežným podávaním Harvoni s kombinovanou tabletou s pevnou dávkou obsahujúcou elvitegravir/kobicistát/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát alebo s tenofovir-dizoproxilfumarátom podávaným spolu s posilneným inhibítorom proteázy HIV (napr. atazanavirom alebo darunavirom),

a to najmä u pacientov so zvýšeným rizikom renálnej dysfunkcie. U pacientov dostávajúcich Harvoni súbežne s elvitegravirom/kobicistátom/emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom alebo

s tenofovir-dizoproxilfumarátom a posilneným inhibítorom proteázy HIV sa majú sledovať nežiaduce reakcie spojené s tenofovirom. Pozrite si odporúčania týkajúce sa sledovania činnosti obličiek

v súhrne charakteristických vlastností lieku pre tenofovir-dizoproxilfumarát, emtricitabín/tenofovir- dizoproxilfumarát alebo elvitegravir/kobicistát/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát.

Použitie s inhibítormi reduktázy HMG-CoA

Súbežné podávanie Harvoni a inhibítorov reduktázy HMG-CoA (statíny) môže výrazne zvýšiť koncentráciu statínu, čo zvyšuje riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.5).

Súbežná infekcia HCV/HBV (vírus hepatitídy B)

Počas liečby alebo po liečbe priamo pôsobiacimi antivírusovými látkami boli hlásené prípady reaktivácie vírusu hepatitídy typu B (HBV), z ktorých niektoré mali fatálne následky. Pred začiatkom liečby sa má u všetkých pacientov vykonať skríning HBV. Pacienti so súbežne prebiehajúcou infekciou HBV/HCV majú zvýšené riziko reaktivácie HBV, a preto majú byť monitorovaní a ich liečba má byť vedená v súlade so súčasnými klinickými odporúčaniami.

Pediatrická populácia

Harvoni sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov, pretože bezpečnosť a účinnosť lieku neboli v tejto populácii stanovené.

Pomocné látky

Harvoni obsahuje azofarbivo hlinitý lak oranžovej žlte FCF (E110), ktorý môže spôsobiť alergické reakcie. Obsahuje aj laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie preto nesmú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Keďže Harvoni obsahuje ledipasvir a sofosbuvir, všetky interakcie zistené u týchto liečiv samostatne sa môžu vyskytnúť aj u Harvoni.

Potenciál účinku Harvoni na iné lieky

Ledipasvir je in vitro inhibítorom liekového transportéra P-gp a proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP) a môže zvyšovať črevnú absorpciu súbežne podávaných substrátov týchto transportérov. In vitro údaje naznačujú, že ledipasvir môže byť slabým induktorom metabolizačných enzýmov, ako sú CYP3A4, CYP2C a UGT1A1. Plazmatické koncentrácie zlúčenín, ktoré sú substrátmi týchto enzýmov, môžu byť pri súbežnom podávaní s ledipasvirom/sofosbuvirom znížené. In vitro inhibuje ledipasvir črevné enzýmy CYP3A4 a UGT1A1. Lieky s úzkym terapeutickým rozsahom metabolizované týmito izoenzýmami sa majú používať opatrne a je potrebné ich dôkladné sledovanie.

Potenciál účinku iných liekov na Harvoni

Ledipasvir a sofosbuvir sú substrátmi liekového transportéra P-gp a BCRP, zatiaľ čo GS-331007 nie je substrátom týchto proteínov.

Lieky, ktoré sú silnými induktormi P-gp (rifampicín, rifabutín, ľubovník bodkovaný, karbamazepín, fenobarbital a fenytoín), môžu výrazne znížiť plazmatické koncentrácie ledipasviru a sofosbuviru,

a tým viesť k zníženému terapeutickému účinku ledipasviru/sofosbuviru, a preto sú kontraindikované s Harvoni (pozri časť 4.3). Lieky, ktoré sú stredne silnými induktormi P-gp v črevách (napr. oxkarbazepín), môžu znížiť plazmatické koncentrácie ledipasviru a sofosbuviru, a tým viesť

k zníženiu terapeutického účinku Harvoni. Súbežné podávanie Harvoni s takýmito liekmi sa neodporúča (pozri časť 4.4). Súbežné podávanie s liekmi, ktoré inhibujú P-gp a/alebo BCRP, môže zvýšiť plazmatické koncentrácie ledipasviru a sofosbuviru bez zvýšenia plazmatickej koncentrácie GS-331007, takže Harvoni sa môže podávať súbežne s inhibítormi P-gp a/alebo BCRP. Neočakávajú sa žiadne klinicky významné liekové interakcie s ledipasvirom/sofosbuvirom sprostredkované enzýmami CYP450 alebo UGT1A1.

Pacienti liečení antagonistami vitamínu K

Keďže funkcia pečene sa počas liečby liekom Harvoni môže zmeniť, odporúča sa pozorné sledovanie hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (INR, international normalised ratio).

Interakcie medzi Harvoni a inými liekmi

Tabuľka 34 uvádza zoznam stanovených alebo potenciálne klinicky významných liekových interakcií (pričom 90 % interval spoľahlivosti [IS] pomeru priemerných hodnôt zistených geometrickou metódou najmenších štvorcov [GLSM] bol v rámci „↔“, presahoval „↑“ alebo nedosahoval „↓“ vopred stanovené hranice ekvivalencie). Uvedené liekové interakcie sa zakladajú na štúdiách vykonaných buď s ledipasvirom/sofosbuvirom alebo ledipasvirom a sofosbuvirom ako samostatnými látkami alebo sú predpokladanými liekovými interakciami, ktoré sa môžu vyskytnúť

s ledipasvirom/sofosbuvirom. Táto tabuľka nezahŕňa všetky interakcie.

Tabuľka 4: Interakcie medzi Harvoni a inými liekmi

Liek podľa terapeutickej

Účinky na koncentrácie

Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania

oblasti

lieku.

s Harvoni

 

Pomer priemerných

 

 

hodnôt (90 % interval

 

 

spoľahlivosti) pre

 

 

hodnoty AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

LÁTKY ZNIŽUJÚCE KYSELINY

 

 

 

Rozpustnosť ledipasviru sa znižuje so zvyšovaním

 

 

pH. Očakáva sa, že lieky, ktoré zvyšujú žalúdočné

 

 

pH, znižujú koncentráciu ledipasviru.

Antacidá

 

 

napr. hydroxid hlinitý alebo

Interakcia sa neskúmala.

Odporúča sa podávať antacidum a Harvoni

horečnatý, uhličitan

Očakáva sa:

s odstupom 4 hodín.

vápenatý

↓ ledipasvir

 

 

↔ sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(zvýšenie žalúdočnej pH)

 

Antagonisti H2-receptorov

 

 

famotidín

ledipasvir

Antagonisti H2-receptorov sa môžu podávať

(40 mg jednorazová dávka)/

↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)

súbežne s Harvoni alebo s odstupom v dávke, ktorá

ledipasvir (90 mg

↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)

neprekročí dávky porovnateľné s famotidínom

jednorazová dávka)c/

 

40 mg dvakrát denne.

sofosbuvir (400 mg

sofosbuvir

 

jednorazová dávka)c, d

↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50)

 

famotidín podávaný súbežne

↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)

 

 

 

s Harvonid

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)

 

cimetidíne

↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)

 

 

 

nizatidíne

 

 

ranitidíne

(zvýšenie žalúdočnej pH)

 

famotidín

ledipasvir

 

(40 mg jednorazová dávka)/

↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)

 

ledipasvir (90 mg

↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)

 

jednorazová dávka)c/

 

 

sofosbuvir (400 mg

sofosbuvir

 

jednorazová dávka)c, d

↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)

 

famotidín podávaný

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)

 

 

 

12 hodín pred Harvonid

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)

 

 

(zvýšenie žalúdočnej pH)

 

Liek podľa terapeutickej

Účinky na koncentrácie

Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania

oblasti

lieku.

s Harvoni

 

Pomer priemerných

 

 

hodnôt (90 % interval

 

 

spoľahlivosti) pre

 

 

hodnoty AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

Inhibítory protónovej pumpy

 

 

omeprazol

ledipasvir

Dávky inhibítorov protónovej pumpy porovnateľné

(20 mg jedenkrát denne)/

↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)

s omeprazolom 20 mg sa môžu podávať súbežne

ledipasvir (90 mg

↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)

s Harvoni. Inhibítory protónovej pumpy sa nemajú

jednorazová dávka)c/

 

užívať pred Harvoni.

sofosbuvir (400 mg

sofosbuvir

 

jednorazová dávka)c

↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)

 

omeprazol podávaný

↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)

 

 

 

súbežne s Harvoni

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)

 

lanzoprazole

↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)

 

rabeprazole

 

 

pantoprazole

(zvýšenie žalúdočnej pH)

 

ezomeprazole

 

 

ANTIARYTMIKÁ

 

 

amiodarón

Interakcia sa neskúmala.

Používajte len v prípade, ak k dispozícii nie je

 

 

žiadna iná alternatíva. Ak sa tento liek podáva

 

 

spolu s Harvoni, odporúča sa pozorné sledovanie

 

 

pacienta (pozri časti 4.4 a 4.8).

digoxín

Interakcia sa neskúmala.

Súbežné podávanie Harvoni s digoxínom môže

 

Očakáva sa:

zvýšiť koncentráciu digoxínu. Pri súbežnom

 

↑ digoxín

podávaní s Harvoni treba postupovať opatrne

 

↔ ledipasvir

a odporúča sa sledovanie terapeutickej koncentrácie

 

↔ sofosbuvir

digoxínu.

 

GS-331007

 

 

(inhibícia P-gp)

 

ANTIKOAGULANCIÁ

 

 

dabigatranetexilát

Interakcia sa neskúmala.

Pri súbežnom podávaní dabigatranetexilátu

 

Očakáva sa:

s Harvoni sa odporúča klinické sledovanie

 

↑ dabigatran

zamerané na príznaky krvácania a anémie.

 

↔ ledipasvir

Pacientov so zvýšeným rizikom krvácania z dôvodu

 

↔ sofosbuvir

zvýšenej expozície dabigatranu je možné

 

GS-331007

identifikovať pomocou koagulačného testu.

 

(inhibícia P-gp)

 

Antagonisty vitaminu K

Interakcia sa neskúmala.

V prípade všetkých antagonistov vitamínu K sa

 

 

odporúča pozorné sledovanie INR. Dôvodom sú

 

 

zmeny vo funkcii pečene počas liečby liekom

 

 

Harvoni.

ANTIKONVULZÍVA

 

 

karbamazepín

Interakcia sa neskúmala.

Harvoni je kontraindikovaný s karbamazepínom,

fenobarbital

Očakáva sa:

fenobarbitalom a fenytoínom, silnými črevnými

fenytoín

↓ ledipasvir

induktormi P-gp (pozri časť 4.3).

 

↓ sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(indukcia P-gp)

 

Liek podľa terapeutickej

Účinky na koncentrácie

Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania

oblasti

lieku.

s Harvoni

 

Pomer priemerných

 

 

hodnôt (90 % interval

 

 

spoľahlivosti) pre

 

 

hodnoty AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

oxkarbazepín

Interakcia sa neskúmala.

Pri súbežnom podávaní Harvoni s oxkarbazepínom

 

Očakáva sa:

sa očakáva zníženie koncentrácie ledipasviru

 

↓ ledipasvir

a sofosbuviru, čo vedie k zníženému

 

↓ sofosbuvir

terapeutickému účinku Harvoni. Súbežné

 

GS-331007

podávanie sa neodporúča (pozri časť 4.4).

 

(indukcia P-gp)

 

ANTIMYKOBAKTERIÁLNE

LIEKY

 

rifampicín (600 mg

Interakcia sa neskúmala.

Harvoni je kontraindikovaný s rifampicínom,

jedenkrát denne)/ ledipasvir

Očakáva sa:

silným črevným induktorom P-gp (pozri časť 4.3).

(90 mg jednorazová dávka)d

rifampicín

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Pozorované:

 

 

ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)

 

 

↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)

 

 

(indukcia P-gp)

 

rifampicín (600 mg

Interakcia sa neskúmala.

 

jedenkrát denne)/sofosbuvir

Očakáva sa:

 

(400 mg jednorazová

rifampicín

 

dávka)d

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Pozorované:

 

 

sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)

 

 

↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)

 

 

(indukcia P-gp)

 

rifabutín

Interakcia sa neskúmala.

Harvoni je kontraindikovaný s rifabutínom, silným

rifapentín

Očakáva sa:

črevným induktorom P-gp (pozri časť 4.3).

 

↓ ledipasvir

 

 

↓ sofosbuvir

Pri súbežnom podávaní Harvoni s rifapentínom sa

 

GS-331007

očakáva zníženie koncentrácie ledipasviru

 

(indukcia P-gp)

a sofosbuviru, čo vedie k zníženému

 

terapeutickému účinku Harvoni. Súbežné

 

 

podávanie sa neodporúča.

LIEKY PROTI HCV

 

 

simeprevir (150 mg

simeprevir

Pri súbežnom podávaní simepreviru s Harvoni sú

jedenkrát denne)/ ledipasvir

↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86)

koncentrácie ledipasviru, sofosbuviru a simepreviru

(30 mg jedenkrát denne)

↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96)

zvýšené. Súbežné podávanie sa neodporúča.

ledipasvir

Cmax 1,81 (1,69; 2,94)

AUC 1,92 (1,77; 2,07)

Liek podľa terapeutickej

Účinky na koncentrácie

Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania

oblasti

lieku.

s Harvoni

 

Pomer priemerných

 

 

hodnôt (90 % interval

 

 

spoľahlivosti) pre

 

 

hodnoty AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

simeprevirh

simeprevir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,71; 1,30)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33)

 

 

sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,91 (1,26; 2,90)

 

 

↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,69 (0,52; 0,93)

 

 

↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37)

 

HIV ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY REVERZNEJ

TRANSKRIPTÁZY

efavirenz/ emtricitabín/

efavirenz

Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani

tenofovir-dizoproxilfumarát

↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)

efavirenzu/ emtricitabínu/ tenofovir-

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/

↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)

dizoproxilfumarátu.

jedenkrát denne)/ ledipasvir

↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)

 

(90 mg jedenkrát denne)c/

 

 

sofosbuvir (400 mg

emtricitabín

 

jedenkrát denne)c, d

↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)

 

 

↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

 

 

tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)

 

 

↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)

 

 

↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)

 

 

ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)

 

 

sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)

 

 

↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)

 

 

↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

 

Liek podľa terapeutickej

Účinky na koncentrácie

Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania

oblasti

lieku.

s Harvoni

 

Pomer priemerných

 

 

hodnôt (90 % interval

 

 

spoľahlivosti) pre

 

 

hodnoty AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

emtricitabín/ rilpivirín/

emtricitabín

Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani

tenofovir-dizoproxilfumarát

↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)

emtricitabínu/ rilpivirínu/ tenofovir-

(200 mg / 25 mg/ 300 mg

↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)

dizoproxilfumarátu.

jedenkrát denne)/ ledipasvir

↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)

 

(90 mg jedenkrát denne)c/

 

 

sofosbuvir (400 mg

rilpivirín

 

jedenkrát denne)c, d

↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)

 

 

tenofovir

 

 

↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)

 

 

↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)

 

 

ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)

 

 

sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)

 

 

↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)

 

 

↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

 

abakavir/ lamivudín

abakavir

Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani

(600 mg/ 300 mg jedenkrát

↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)

abakaviru/ lamivudínu.

denne)/ ledipasvir (90 mg

↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)

 

jedenkrát denne)c/

 

 

sofosbuvir (400 mg

lamivudín

 

jedenkrát denne)c, d

↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)

 

 

ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)

 

 

sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)

 

 

↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)

 

 

↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

 

Liek podľa terapeutickej

Účinky na koncentrácie

Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania

oblasti

lieku.

s Harvoni

 

Pomer priemerných

 

 

hodnôt (90 % interval

 

 

spoľahlivosti) pre

 

 

hodnoty AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

HIV ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY HIV PROTEÁZY

 

atazanavir posilnený

atazanavir

Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani

ritonavirom

↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)

atazanaviru.

(300 mg/ 100 mg jedenkrát

↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)

 

denne)/ ledipasvir (90 mg

↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)

Pre kombináciu tenofoviru/emtricitabínu

jedenkrát denne)c/

 

a atazanaviru/ritonaviru pozri informácie uvedené

sofosbuvir (400 mg

ledipasvir

nižšie.

jedenkrát denne)c, d

↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)

 

 

↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)

 

 

↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)

 

 

sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)

 

 

↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

 

atazanavir posilnený

atazanavir

Harvoni pri podávaní s tenofovir-

ritonavirom (300 mg/

↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)

dizoproxilfumarátom používaným spolu

100 mg jedenkrát

↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)

s atazanavirom/ritonavirom zvyšoval koncentráciu

denne) + emtricitabín/

↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)

tenofoviru.

tenofovir-dizoproxilfumarát

ritonavir

 

(200 mg/ 300 mg jedenkrát

Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu pri

denne)/ ledipasvir (90 mg

↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)

súbežnom podávaní s Harvoni a posilňovačom

jedenkrát denne)c/

↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)

farmakokinetických vlastností (napr. ritonavirom

sofosbuvir (400 mg

↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)

alebo kobicistátom) nebola stanovená.

jedenkrát denne)c, d

emtricitabín

Pokiaľ nie sú k dispozícii iné alternatívy. má sa táto

 

súbežné podávanief

↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)

kombinácia používať opatrne spolu s častým

 

↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)

sledovaním činnosti obličiek (pozri časť 4.4).

 

↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)

Koncentrácie atazanaviru sú tiež zvýšené a existuje

 

tenofovir

 

riziko zvýšených hladín bilirubínu/žltačky. Toto

 

↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)

riziko je ešte vyššie, ak sa ribavirín používa v rámci

 

↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)

liečby HCV.

 

↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)

 

ledipasvir

Cmax 1,68 (1,54; 1,84)

AUC 1,96 (1,74; 2,21)

Cmin 2,18 (1,91; 2,50)

sofosbuvir

Cmax 1,01 (0,88; 1,15)

AUC 1,11 (1,02; 1,21)

GS-331007

Cmax 1,17 (1,12; 1,23)

AUC 1,31 (1,25; 1,36)

Cmin 1,42 (1,34; 1,49)

Liek podľa terapeutickej

Účinky na koncentrácie

Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania

oblasti

lieku.

s Harvoni

 

Pomer priemerných

 

 

hodnôt (90 % interval

 

 

spoľahlivosti) pre

 

 

hodnoty AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

darunavir posilnený

darunavir

Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani

ritonavirom

↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)

darunaviru.

(800 mg/ 100 mg jedenkrát

↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)

 

denne)/ ledipasvir (90 mg

↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)

Pre kombináciu tenofoviru/emtricitabínu

jedenkrát denne)d

ledipasvir

a darunaviru/ritonaviru pozri informácie uvedené

 

nižšie.

 

↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)

 

 

↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

 

darunavir posilnený

darunavir

 

ritonavirom

↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)

 

(800 mg/ 100 mg jedenkrát

↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)

 

denne)/ sofosbuvir (400 mg

↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

 

jedenkrát denne)

sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)

 

 

↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

 

darunavir posilnený

darunavir

Harvoni pri podávaní s darunavirom/ritonavirom

ritonavirom (800 mg/

↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)

používaným spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom

100 mg jedenkrát

↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)

zvyšoval koncentráciu tenofoviru.

denne/) + emtricitabín/

↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)

 

tenofovir-dizoproxilfumarát

ritonavir

Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu pri

(200 mg/ 300 mg jedenkrát

súbežnom podávaní s Harvoni a posilňovačom

denne)/ ledipasvir (90 mg

↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)

farmakokinetických vlastností (napríklad

jedenkrát denne)c/

↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)

ritonavirom alebo kobicistátom) nebola stanovená.

sofosbuvir (400 mg

↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)

 

jedenkrát denne)c, d

emtricitabín

Pokiaľ nie sú k dispozícii iné alternatívy. má sa táto

 

kombinácia používať opatrne spolu s častým

súbežné podávanief

↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

sledovaním činnosti obličiek (pozri časť 4.4).

 

↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)

 

 

↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)

 

 

tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)

 

 

↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)

 

 

↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)

 

 

↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)

 

 

↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)

 

 

sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

 

 

 

Liek podľa terapeutickej

Účinky na koncentrácie

Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania

oblasti

lieku.

s Harvoni

 

Pomer priemerných

 

 

hodnôt (90 % interval

 

 

spoľahlivosti) pre

 

 

hodnoty AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

lopinavir posilnený

Interakcia sa neskúmala.

Očakáva sa, že Harvoni pri podávaní

ritonavirom + emtricitabín/

Očakáva sa:

s lopinavirom/ritonavirom používaným spolu

tenofovir-dizoproxilfumarát

↑ lopinavir

s tenofovir-dizoproxilfumarátom bude zvyšovať

 

↑ ritonavir

koncentráciu tenofoviru.

 

↔ emtricitabín

Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu pri

 

↑ tenofovir

súbežnom podávaní s Harvoni a posilňovačom

 

 

farmakokinetických vlastností (napríklad

 

↑ ledipasvir

ritonavirom alebo kobicistátom) nebola stanovená.

 

↔ sofosbuvir

 

 

GS-331007

Pokiaľ nie sú k dispozícii iné alternatívy. má sa táto

 

 

kombinácia používať opatrne spolu s častým

 

 

sledovaním činnosti obličiek (pozri časť 4.4).

tipranavir posilnený

Interakcia sa neskúmala.

Pri súbežnom podávaní Harvoni s tipranavirom

ritonavirom

Očakáva sa:

(posilneným ritonavirom) sa očakáva zníženie

 

↓ ledipasvir

koncentrácie ledipasviru, čo vedie k zníženému

 

↓ sofosbuvir

terapeutickému účinku Harvoni. Súbežné

 

GS-331007

podávanie sa neodporúča.

 

(indukcia P-gp)

 

HIV ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY INTEGRÁZY

 

raltegravir

raltegravir

Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani

(400 mg dvakrát denne)/

↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)

raltegraviru.

ledipasvir (90 mg jedenkrát

↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)

 

denne)d

↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)

 

 

ledipasvir

 

 

↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)

 

 

↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

 

raltegravir

raltegravir

 

(400 mg dvakrát denne)/

↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)

 

sofosbuvir (400 mg

↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

 

jedenkrát denne)d

↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

 

 

sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

 

Liek podľa terapeutickej

Účinky na koncentrácie

Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania

oblasti

lieku.

s Harvoni

 

Pomer priemerných

 

 

hodnôt (90 % interval

 

 

spoľahlivosti) pre

 

 

hodnoty AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

elvitegravir/ kobicistát/

Interakcia sa neskúmala.

Očakáva sa, že Harvoni pri podávaní

emtricitabín/ tenofovir-

Očakáva sa:

s elvitegravirom/kobicistátom/emtricitabínom/

dizoproxilfumarát

↔ emtricitabín

tenofovir-dizoproxilfumarátom bude zvyšovať

(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/

↑ tenofovir

koncentráciu tenofoviru.

300 mg jedenkrát denne)/

Pozorované:

 

ledipasvir (90 mg jedenkrát

Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu pri

denne)c/ sofosbuvir (400 mg

elvitegravir

súbežnom podávaní s Harvoni a posilňovačom

jedenkrát denne)c

↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)

farmakokinetických vlastností (napríklad

 

↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)

ritonavirom alebo kobicistátom) nebola stanovená.

 

↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)

Pokiaľ nie sú k dispozícii iné alternatívy. má sa táto

 

kobicistát

 

kombinácia používať opatrne a spolu s častým

 

↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)

sledovaním činnosti obličiek (pozri časť 4.4).

 

↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)

 

 

ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)

 

 

↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)

 

 

sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)

 

 

GS-331007

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)

 

 

↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)

 

 

↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

 

dolutegravir

Interakcia sa neskúmala.

Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

 

Očakáva sa:

 

 

↔ dolutegravir

 

 

↔ ledipasvir

 

 

↔ sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

RASTLINNÉ DOPLNKY

 

 

ľubovník bodkovaný

Interakcia sa neskúmala.

Harvoni je kontraindikovaný s ľubovníkom

 

Očakáva sa:

bodkovaným, silným črevným induktorom P-gp

 

↓ ledipasvir

(pozri časť 4.3).

 

↓ sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(indukcia P-gp)

 

INHIBÍTORY REDUKTÁZY HMG-CoA

 

rosuvastatíng

↑ rosuvastatín

Súbežné podávanie Harvoni s rosuvastatínom môže

 

 

výrazne zvýšiť koncentráciu rosuvastatínu

 

(inhibícia liekových

(niekoľkonásobné zvýšenie hodnoty AUC), čo je

 

transportérov OATP

spojené so zvýšeným rizikom myopatie vrátane

 

a BCRP)

rabdomyolýzy. Súbežné podávanie Harvoni

 

 

s rosuvastatínom je kontraindikované (pozri

 

 

časť 4.3).

Liek podľa terapeutickej

Účinky na koncentrácie

Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania

oblasti

lieku.

s Harvoni

 

Pomer priemerných

 

 

hodnôt (90 % interval

 

 

spoľahlivosti) pre

 

 

hodnoty AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

pravastatíng

↑ pravastatín

Súbežné podávanie Harvoni s pravastatínom môže

 

 

výrazne zvýšiť koncentráciu pravastatínu, čo je

 

 

spojené so zvýšeným rizikom myopatie. U týchto

 

 

pacientov sa odporúča klinické a biochemické

 

 

sledovanie a môže byť potrebná úprava dávky

 

 

(pozri časť 4.4).

iné statíny

Očakáva sa:

Nemožno vylúčiť interakcie s inými inhibítormi

 

↑ statíny

reduktázy HMG-CoA. Pri súbežnom podávaní

 

 

s Harvoni sa má zvážiť zníženie dávky statínov

 

 

a má sa vykonávať dôkladné sledovanie

 

 

nežiaducich reakcií na statíny (pozri časť 4.4).

NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ

 

metadón

Interakcia sa neskúmala.

Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani

 

Očakáva sa:

metadónu.

 

↔ ledipasvir

 

metadón

R-metadón

 

(udržiavacia liečba

↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)

 

metadónom [30 až

↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

 

130 mg/denne])/ sofosbuvir

↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

 

(400 mg jedenkrát denne)d

S-metadón

 

 

 

 

↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)

 

 

↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

 

 

sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)

 

 

↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

 

IMUNOSUPRESÍVA

 

 

cyklosporíng

Interakcia sa neskúmala.

Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani

 

Očakáva sa:

cyklosporínu.

 

↑ ledipasvir

 

 

↔ cyklosporín

 

cyklosporín

cyklosporín

 

(600 mg jednorazová

↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)

 

dávka)/ sofosbuvir (400 mg

↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

 

jednorazová dávka)h

sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)

 

 

↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

 

Liek podľa terapeutickej

Účinky na koncentrácie

Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania

oblasti

lieku.

s Harvoni

 

Pomer priemerných

 

 

hodnôt (90 % interval

 

 

spoľahlivosti) pre

 

 

hodnoty AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

takrolimus

Interakcia sa neskúmala.

Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani

 

Očakáva sa:

takrolimusu.

 

↔ ledipasvir

 

takrolimus

takrolimus

 

(5 mg jednorazová dávka)/

↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)

 

sofosbuvir (400 mg

↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)

 

jednorazová dávka)h

sofosbuvir

 

 

 

 

↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)

 

 

↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

 

GS-331007

Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

AUC 1,00 (0,87; 1,13)

PERORÁLNA ANTIKONCEPCIA

norgestimát/ etinylestradiol

norelgestromín

Nie je potrebná žiadna úprava dávky perorálnej

(norgestimát 0,180 mg/

↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)

antikoncepcie.

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)

 

etinylestradiol 0,025 mg)/

↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)

 

ledipasvir (90 mg jedenkrát

 

 

denne)d

norgestrel

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)

 

 

↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

 

 

etinylestradiol

 

 

↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)

 

 

↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

 

norgestimát/ etinylestradiol

norelgestromín

 

(norgestimát 0,180 mg/

↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)

 

etinylestradiol 0,025 mg)/

↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)

 

sofosbuvir (400 mg

 

 

jedenkrát denne)d

norgestrel

 

 

↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)

 

 

↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)

 

 

↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)

 

etinylestradiol

Cmax 1,15 (0,97; 1,36)

AUC 1,09 (0,94; 1,26)

Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

a.Pomer priemerných hodnôt (90 % IS) farmakokinetických vlastností súbežne podávaného lieku so skúmaným liekom samostatne alebo v kombinácii skúmaných liekov. Žiadny účinok = 1,00.

b.Všetky interakčné štúdie vykonané u zdravých dobrovoľníkov.

c.Podávané ako Harvoni.

d.Hranice bez farmakokinetickej interakcie sú na úrovni 70-143 %.

e.Toto sú lieky z rovnakej triedy, pri ktorej možno predpokladať podobné interakcie.

f.Rozdelené podávanie (s odstupom 12 hodín) atazanaviru/ritonaviru + emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilfumarátu alebo darunaviru/ritonaviru + emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilfumarátu a Harvoni malo podobné výsledky.

g.Táto štúdia sa vykonala spolu s ďalšími dvoma priamo účinkujúcimi antivirotikami.

h.Hranice biologickej ekvivalencie/ekvivalencie sú na úrovni 80-125 %.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku / antikoncepcia u mužov a žien

Keď sa Harvoni používa v kombinácii s ribavirínom, treba postupovať veľmi opatrne, aby sa zabránilo gravidite u pacientok a partneriek pacientov mužského pohlavia. U všetkých druhov zvierat vystavených ribavirínu boli preukázané významné teratogénne účinky a/alebo účinky spôsobujúce embryonálne úmrtie. Ženy vo fertilnom veku alebo ich partneri mužského pohlavia musia počas liečby a po určitú dobu po skončení liečby používať účinnú formu antikoncepcie v súlade s odporúčaním

v súhrne charakteristických vlastností lieku pre ribavirín. Ďalšie informácie nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre ribavirín.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití ledipasviru, sofosbuviru alebo Harvoni u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity. U potkanov a králikov sa nepozorovali žiadne významné účinky ledipasviru ani sofosbuviru na vývoj plodu. Nebolo však možné úplne odhadnúť hranice expozícií dosiahnuté pre sofosbuvir u potkanov

v porovnaní s expozíciami u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu Harvoni počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa ledipasvir alebo sofosbuvir a ich metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie ledipasviru a metabolitov sofosbuviru do mlieka (pozri časť 5.3).

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Preto sa Harvoni nemá užívať počas laktácie.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku Harvoni na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky ledipasviru ani sofosbuviru na fertilitu.

Ak sa ribavirín podáva súbežne s Harvoni, platia kontraindikácie týkajúce sa používania ribavirínu počas gravidity a laktácie (pozri tiež súhrn charakteristických vlastností lieku pre ribavirín).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Harvoni (podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom) nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je však potrebné informovať, že

u pacientov liečených ledipasvirom/sofosbuvirom sa v porovnaní s placebom častejšie vyskytovala únava.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Hodnotenie bezpečnosti ledipasviru/sofosbuviru je založené na súhrnných údajoch z troch klinických štúdií fázy 3 (ION-3, ION-1 a ION-2) zahŕňajúcich 215, 539 a 326 pacientov, ktorí dostávali ledipasvir/sofosbuvir po dobu 8, 12 a 24 týždňov, v uvedenom poradí, a 216, 328 a 328 pacientov, ktorí dostávali kombinovanú liečbu ledipasvirom/sofosbuvirom a ribavirínom po dobu 8, 12

a 24 týždňov, v uvedenom poradí. Tieto štúdie nezahŕňali žiadnu kontrolnú skupinu nedostávajúcu ledipasvir/sofosbuvir. Ďalšie údaje zahŕňajú dvojito zaslepené porovnanie bezpečnosti ledipasviru/sofosbuviru (12 týždňov) a placeba u 155 pacientov s cirhózou (pozri časť 5.1).

Podiel pacientov, ktorí natrvalo ukončili liečbu z dôvodu nežiaducich udalostí, bol 0 %, < 1 % a 1 % v prípade pacientov dostávajúcich ledipasvir/sofosbuvir po dobu 8, 12 a 24 týždňov, v uvedenom poradí, a < 1 %, 0 % a 2 % v prípade pacientov dostávajúcich kombinovanú liečbu ledipasvirom/sofosbuvirom a ribavirínom po dobu 8, 12 a 24 týždňov, v uvedenom poradí.

V klinických štúdiách sa únava a bolesť hlavy vyskytovali častejšie u pacientov liečených ledipasvirom/sofosbuvirom v porovnaní s placebom. Pri skúmaní ledipasviru/sofosbuviru

s ribavirínom boli najčastejšie nežiaduce účinky kombinovanej liečby ledipasvirom/sofosbuvirom a ribavirínom v súlade so známym bezpečnostným profilom liečby ribavirínom, bez zvýšenia frekvencie alebo závažnosti očakávaných nežiaducich účinkov lieku.

Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek boli identifikované pri liečbe Harvoni (tabuľka 5). Nežiaduce účinky sú uvedené nižšie podľa tried telesných orgánových systémov a frekvencií. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až

< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10000 až < 1/1000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10000).

Tabuľka 5: Nežiaduce účinky lieku identifikované pri liečbe Harvoni

Frekvencia

 

Nežiaduci účinok lieku

Poruchy nervového systému:

 

Veľmi časté

 

bolesť hlavy

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté

 

vyrážka

Neznáme (z dostupných

 

angioedém

údajov)

 

 

 

Celkové poruchy:

 

 

Veľmi časté

 

únava

Pacienti s dekompenzovanou cirhózou a/alebo ktorí čakajú na transplantáciu pečene alebo sú po transplantácii pečene

Bezpečnostný profil ledipasviru/sofosbuviru s ribavirínom počas 12 alebo 24 týždňov liečby

u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene a/alebo u pacientov po transplantácii pečene sa hodnotil v dvoch otvorených štúdiách (SOLAR-1 a SOLAR-2). U pacientov s dekompenzovanou cirhózou a/alebo u tých, ktorí boli po transplantácii pečene a ktorí dostávali ledipasvir/sofosbuvir

s ribavirínom, neboli zistené žiadne nové nežiaduce účinky lieku. Aj keď sa nežiaduce udalosti vrátane závažných nežiaducich udalostí vyskytli v tejto štúdii častejšie v porovnaní so štúdiami, z ktorých boli vylúčení dekompenzovaní pacienti a/alebo pacienti, ktorí boli po transplantácii pečene, tieto pozorované nežiaduce udalosti boli očakávanými nežiaducimi udalosťami, ktoré sú klinickým následkom pokročilého ochorenia pečene a/alebo transplantácie, alebo boli v súlade so známym bezpečnostným profilom ribavirínu (pozri časť 5.1 s podrobnými informáciami tejto štúdie).

Počas liečby došlo u 39 % pacientov liečených ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom k poklesu koncentrácie hemoglobínu na < 10 g/dl a u 13 % na < 8,5 g/dl. Liečba ribavirínom sa ukončila u 15 % pacientov.

U 7 % príjemcov transplantovanej pečene došlo k modifikácii ich imunosupresívnych látok.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Harvoni u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Srdcové arytmie

Keď sa Harvoni používa pri súbežnom použití amiodarónu a/alebo iných liekov, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu, pozorovali sa prípady závažnej bradykardie a srdcovej blokády (pozri časti 4.4 a 4.5).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Najvyššími zdokumentovanými dávkami ledipasviru a sofosbuviru boli dávky 120 mg dvakrát denne po dobu 10 dní a jednorazová dávka 1200 mg, v uvedenom poradí. V týchto štúdiách vykonávaných u zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovali žiadne neobvyklé účinky pri týchto úrovniach dávok

a nežiaduce reakcie sa vyskytovali v podobnej frekvencii a závažnosti, aké boli hlásené v skupinách s placebom. Účinky vyšších dávok nie sú známe.

Pri predávkovaní Harvoni nie je k dispozícii žiadna špecifická protilátka. Ak dôjde k predávkovaniu, musia sa u pacienta sledovať príznaky toxicity. Liečba predávkovania Harvoni zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane sledovania životných funkcií, ako aj pozorovanie klinického stavu pacienta. Nie je pravdepodobné, že by hemodialýza viedla k významnému odstráneniu ledipasviru, pretože ledipasvir je vysoko viazaný na plazmatické proteíny. Hemodialýza môže efektívne odstrániť metabolit sofosbuviru prevládajúci v obehu, GS-331007, s podielom vylučovania 53 %.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: priamo účinkujúce antivirotikum, ATC kód: J05AX65

Mechanizmus účinku

Ledipasvir je inhibítor HCV cielený na proteín HCV NS5A, ktorý je nevyhnutný na replikáciu RNA aj zoskupovanie viriónov HCV. Biochemické potvrdenie inhibície NS5A ledipasvirom nie je momentálne možné, pretože NS5A nemá žiadnu enzymatickú funkciu. Štúdie in vitro selektívnej rezistencie a skríženej rezistencie naznačujú, že účinok ledipasviru je cielený na NS5A.

Sofosbuvir je inhibítor RNA polymerázy NS5B vírusu HCV všetkých genotypov závislej od RNA, ktorá je nevyhnutná na vírusovú replikáciu. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, ktorý prechádza vnútrobunkovým metabolizmom, pričom sa tvorí farmakologicky aktívny trifosfát uridínového analógu (GS-461203), ktorý môže byť začlenený do HCV RNA prostredníctvom polymerázy NS5B a spôsobuje termináciu reťazca. GS-461203 (aktívny metabolit sofosbuviru) nie je inhibítorom polymeráz ľudskej DNA a RNA ani inhibítorom polymerázy mitochondriálnej RNA.

Antivírusová aktivita

Hodnoty EC50 ledipasviru a sofosbuviru voči replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS5A a NS5B z klinických izolátov sú uvedené v tabuľke 6. Prítomnosť 40 % ľudského séra nemala žiadny vplyv na anti-HCV aktivitu sofosbuviru, ale 12-násobne znížila anti-HCV aktivitu ledipasviru voči replikónom HCV genotypu 1a.

Tabuľka 6: Aktivita ledipasviru a sofosbuviru voči chimérickým replikónom

Genotyp

Aktivita ledipasviru (EC50, nM)

Aktivita sofosbuviru (EC50, nM)

replikónov

 

 

 

 

Stabilné replikóny

Nestále replikóny

Stabilné replikóny

Nestále replikóny

 

 

NS5A

 

NS5B

 

 

Medián (rozsah)a

 

Medián (rozsah)a

Genotyp 1a

0,031

0,018 (0,009-0,085)

62 (29-128)

Genotyp 1b

0,004

0,006 (0,004-0,007)

102 (45-170)

Genotyp 2a

21-249

-

29 (14-81)

Genotyp 2b

16-530b

-

15b

-

Genotyp 3a

-

81 (24-181)

Genotyp 4a

0,39

-

-

Genotyp 4d

0,60

-

-

-

Genotyp 5a

0,15b

-

15b

-

 

 

 

 

Genotyp 6a

1,1b

-

14b

-

Genotyp 6e

264b

-

-

-

a.Nestále replikóny prenášajúce NS5A alebo NS5B z izolátov pacienta.

b.Na testovanie ledipasviru boli použité chimérické replikóny prenášajúce gény NS5A genotypu 2b, 5a, 6a a 6e a na testovanie sofosbuviru boli použité chimérické replikóny prenášajúce gény NS5B genotypu 2b, 5a alebo 6a.

Rezistencia

V bunkovej kultúre

Replikóny HCV so zníženou citlivosťou voči ledipasviru boli vybraté v bunkovej kultúre pre genotyp 1a a 1b. Znížená citlivosť voči ledipasviru bola spojená s primárnou substitúciou Y93H

v NS5A u genotypov 1a aj 1b. Okrem toho sa vyvinula substitúcia Q30E v replikónoch genotypu 1a. Cielená mutagenéza RAV NS5A preukázala, že substitúciami vedúcimi k > 100-násobnej

1000-násobnej zmene citlivosti voči ledipasviru sú Q30H/R, L31I/M/V, P32L a Y93T u genotypu 1a a P58D a Y93S u genotypu 1b; substitúciami vedúcimi k > 1000-násobnej zmene sú M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S u genotypu 1a a A92K a Y93H u genotypu 1b.

Replikóny HCV so zníženou citlivosťou voči sofosbuviru boli vybraté v bunkovej kultúre pre viacero genotypov vrátane 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a. Znížená citlivosť voči sofosbuviru bola spojená

s primárnou substitúciou S282T v NS5B u všetkých skúmaných replikónových genotypov. Cielená mutagenéza substitúcie S282T v replikónoch 8 genotypov viedla k 2- až 18-násobnému zníženiu citlivosti voči sofosbuviru a znížila schopnosť vírusovej replikácie o 89 % až 99 % v porovnaní

s príslušným divokým typom.

V klinických štúdiách – genotyp 1

V analýze súhrnných údajov od pacientov, ktorí dostávali ledipasvir/sofosbuvir v štúdiách fázy 3 (ION-3, ION-1 a ION-2), splnilo 37 pacientov (29 s genotypom 1a a 8 s genotypom 1b) podmienky pre zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu virologického zlyhania alebo predčasného ukončenia užívania skúmaného lieku a úrovne HCV RNA > 1000 IU/ml. Údaje z hlbokého sekvenovania NS5A a NS5B (limit testu 1 %) po začatí štúdie boli k dispozícii pre 37/37 a 36/37 pacientov, v uvedenom poradí.

Varianty NS5A súvisiace s rezistenciou (Resistance-Associated Variants, RAV) sa pozorovali

v izolátoch po začatí štúdie u 29/37 pacientov (22/29 s genotypom 1a a 7/8 s genotypom 1b), ktorí nedosiahli trvalú virologickú odpoveď (Sustained Virologic Response, SVR). Z 29 pacientov

s genotypom 1a, ktorí splnili podmienky pre zaradenie do testovania rezistencie, vykazovalo

22/29 (76 %) pacientov pri virologickom zlyhaní najmenej jeden RAV NS5A na pozíciách K24, M28, Q30, L31, S38 a Y93, zatiaľ čo u zvyšných 7/29 pacientov sa nezistili v čase virologického zlyhania žiadne RAV NS5A. Najčastejšími variantmi boli Q30R, Y93H a L31M. Z 8 pacientov

s genotypom 1b, ktorí splnili podmienky pre zaradenie do testovania rezistencie, vykazovalo 7/8 (88 %) pacientov v čase virologického zlyhania najmenej jeden RAV NS5A na pozíciách L31 a Y93, zatiaľ čo u 1/8 pacientov sa nezistili pri virologickom zlyhaní žiadne RAV NS5A.

Najčastejším variantom bol Y93H. Spomedzi 8 pacientov, u ktorých sa nezistili v čase virologického zlyhania žiadne RAV NS5A, podstúpilo 7 pacientov 8 týždňov liečby (n = 3

s ledipasvirom/sofosbuvirom, n = 4 s ledipasvirom/sofosbuvirom a ribavirínom) a 1 pacient dostával ledipasvir/sofosbuvir po dobu 12 týždňov. Izoláty získané po začatí štúdie od pacientov, ktorí v čase virologického zlyhania vykazovali RAV NS5A, mali na základe fenotypových analýz 20- až najmenej 243-násobne (najvyššia testovaná dávka) zníženú citlivosť voči ledipasviru. Cielená mutagenéza substitúcie Y93H u genotypu 1a aj 1b, ako aj substitúcia Q30R a L31M u genotypu 1a viedli

k vysokým hodnotám zníženia citlivosti voči ledipasviru (544- až 1677-násobná zmena hodnoty EC50).

Medzi pacientmi po transplantácii s kompenzovaným ochorením pečene alebo pacientmi

s dekompenzovaným ochorením pečene pred transplantáciou alebo po nej (štúdie SOLAR–1

a SOLAR–2) bol relaps spojený so zistením jednej alebo viacerých z NS5A RAV: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D a Y93H/C na 12/14 pacientov s genotypom 1a a L31M, Y93H/N u 6/6 pacientov s genotypom 1b.

Substitúcia E237G v NS5B bola zistená u 3 pacientov (u jedného genotyp 1b a u dvoch genotyp 1a) v štúdiách fázy 3 (ION-3, ION-1 a ION-2) a u 3 pacientov s infekciou genotypu 1a v štúdiách

SOLAR-1 a SOLAR-2 v čase relapsu. Substitúcia E237G preukázala 1,3-násobné zníženie citlivosti voči sofosbuviru v teste replikónu genotypu 1a. Klinický význam tejto substitúcie zatiaľ nie je známy.

V štúdiách fázy 3 sa u žiadneho izolátu s virologickým zlyhaním nezistila substitúcia S282T v NS5B súvisiaca s rezistenciou voči sofosbuviru. U jedného pacienta sa však zistila v čase virologického zlyhania po 8 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom v štúdii fázy 2 (LONESTAR) substitúcia S282T v NS5B v kombinácii so substitúciami L31M, Y93H a Q30L v NS5A. Tento pacient sa následne znova liečil ledipasvirom/sofosbuvirom a ribavirínom po dobu 24 týždňov a po opätovnej liečbe dosiahol SVR.

V štúdii SIRIUS (pozri nižšie „Klinická účinnosť a bezpečnosť“) došlo po liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom alebo bez neho u 5 pacientov s infekciou genotypu 1 k relapsu ochorenia. RAV NS5A sa pozorovali v čase relapsu u 5/5 pacientov (pre genotyp 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] a Q30R [n = 1]; pre genotyp 1b: Y93H [n = 3]).

V klinických štúdiách – genotyp 2, 3, 4, 5 a 6

RAV NS5A: U pacientov infikovaných genotypom 2 nedošlo v tejto klinickej štúdii k relapsu ochorenia, a preto neexistujú žiadne údaje týkajúce sa RAV NS5A v čase virologického zlyhania.

U pacientov infikovaných genotypom 3, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu, sa v čase zlyhania obvykle nezistil vývoj RAV NS5A (vrátane zvýšenia RAV prítomných vo východiskovom stave)

(n = 17).

V prípade infekcie genotypom 4, 5 a 6 sa vyhodnocovali iba malé počty pacientov (spolu 5 pacienti s virologickým zlyhaním). Substitúcia Y93C v NS5A vznikla v HCV u 1 pacienta (genotyp 4), zatiaľ čo RAV NS5A prítomné vo východiskovom stave sa pozorovali v čase virologického zlyhania

u všetkých pacientov. V štúdii SOLAR-2 sa u jedného pacienta s genotypom 4d vyvinula substitúcia E237G v NS5B v čase relapsu. Klinický význam tejto substitúcie zatiaľ nie je známy.

RAV NS5B: Substitúcia S282T v NS5B vznikla v HCV v prípade 1/17 zlyhaní s genotypom 3, a v HCV v prípade 1/3, 1/1 a 1/1 zlyhaní s genotypom 4, 5 a 6 v uvedenom poradí.

Vplyv východiskových variantov HCV súvisiacich s rezistenciou na výsledok liečby

Genotyp 1

Vykonali sa analýzy na preskúmanie súvislosti medzi vopred existujúcimi východiskovými

RAV NS5A a výsledkom liečby. V analýze súhrnných údajov zo štúdií fázy 3 malo 16 % pacientov východiskové RAV NS5A zistené pomocou populačného alebo hlbokého sekvenovania bez ohľadu na podtyp. Výskyt východiskových RAV NS5A bol nadmerne zvýšený u pacientov, u ktorých došlo

v štúdiách fázy 3 k relapsu ochorenia (pozri časť „Klinická účinnosť a bezpečnosť“).

Po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom (bez ribavirínu) predtým liečených pacientov (skupina 1 v štúdii ION-2) dosiahli SVR 4/4 pacientov s východiskovými RAV NS5A vedúcimi k ≤ 100-násobnej zmene citlivosti voči ledipasviru. V rovnakej liečebnej skupine sa u pacientov s východiskovými RAV NS5A vedúcimi k > 100-násobnej zmene vyskytol relaps ochorenia

u 4/13 (31 %) pacientov, v porovnaní s 3/95 (3 %) pacientmi bez akýchkoľvek východiskových RAV alebo s RAV vedúcim k ≤ 100-násobnej zmene.

Po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom u predtým liečených pacientov s kompenzovanou cirhózou (SIRIUS, n = 77) dosiahlo SVR12 8/8 pacientov s východiskovými RAV NS5A vedúcimi k >100–násobnému zníženiu citlivosti voči ledipasviru.

V skupine pacientov po transplantácii s kompenzovaným ochorením pečene (štúdie SOLAR-1

a SOLAR-2) nedošlo k žiadnemu relapsu u pacientov s východiskovými RAV NS5A (n = 23) po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom. V skupine pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene (pred transplantáciou a po nej) u 4/16 (25 %) pacientov s RAV NS5A vedúcimi k > 100-násobnej odolnosti došlo k relapsu po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom +

ribavirínom v porovnaní so 7/120 (6 %) pacientov bez akýchkoľvek východiskových RAV NS5A alebo RAV vedúcich k ≤ 100-násobnej zmene.

Skupinu RAV NS5A pozorovaných u pacientov, ktoré viedli k > 100-násobnému posunu, tvorili nasledujúce substitúcie v genotype 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) alebo v genotype 1b (Y93H). Podiel takýchto východiskových RAV NS5A pozorovaný pri hlbokom sekvenovaní sa líšil od veľmi nízkeho (limit testu = 1 %) až po vysoký (hlavná časť populácie v plazme).

Vo východiskovej sekvencii NS5B sa populačným ani hlbokým sekvenovaním nezistila u žiadneho pacienta v štúdiách fázy 3 substitúcia S282T súvisiaca s rezistenciou voči sofosbuviru. SVR sa dosiahla u všetkých 24 pacientov (n = 20 s L159F+C316N, n = 1 s L159F a n = 3 s N142T), ktorí mali východiskové varianty súvisiace s rezistenciou voči nukleozidovým inhibítorom NS5B.

Genotyp 2, 3, 4, 5 a 6

Z dôvodu obmedzenej veľkosti štúdií sa vplyv východiskových RAV NS5A na výsledok liečby

u pacientov s CHC s genotypom 2, 3, 4, 5 alebo 6 úplne nevyhodnotil. Na základe prítomnosti alebo neprítomnosti východiskových RAV NS5A sa nepozorovali žiadne významné rozdiely vo výsledkoch.

Skrížená rezistencia

Ledipasvir bol plne aktívny proti substitúcii S282T v NS5B súvisiacej s rezistenciou voči sofosbuviru, zatiaľ čo všetky substitúcie v NS5A súvisiace s rezistenciou voči ledipasviru boli plne citlivé na sofosbuvir. Sofosbuvir aj ledipasvir boli plne aktívne voči substitúciám súvisiacim s rezistenciou na iné triedy priamo účinkujúcich antivirotík s rôznymi mechanizmami účinku, ako sú napríklad nenukleozidové inhibítory NS5B a inhibítory proteázy NS3. Substitúcie NS5A vedúce k rezistencii voči ledipasviru môžu znižovať antivírusovú aktivitu iných inhibítorov NS5A.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) sa vyhodnocovala v troch otvorených štúdiách fázy 3 s údajmi dostupnými pre spolu 1950 pacientov s CHC genotypu 1. Tieto tri štúdie fázy 3 zahŕňali jednu štúdiu vykonávanú u predtým neliečených pacientov bez cirhózy (ION-3), jednu štúdiu vykonávanú u predtým neliečených pacientov s cirhózou a bez cirhózy (ION-1) a jednu štúdiu vykonávanú u pacientov s cirhózou a bez cirhózy, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba na báze interferónu vrátane režimov liečby obsahujúcich inhibítor proteázy HCV (ION-2). Pacienti v týchto štúdiách mali kompenzované ochorenie pečene. Všetky tri štúdie fázy 3 vyhodnocovali účinnosť ledipasviru/sofosbuviru s ribavirínom alebo bez ribavirínu.

Trvanie liečby bolo v každej štúdii pevne určené. Sérové hodnoty HCV RNA boli počas klinických štúdií merané použitím testu COBAS TaqMan HCV (verzia 2.0) určeného na použitie so systémom High Pure System. Test mal spodný limit kvantifikácie (Lower Limit of Quantification, LLOQ) na úrovni 25 IU/ml. SVR bola primárnym koncovým ukazovateľom určenia miery vyliečenia z infekcie HCV a bola definovaná ako hladina HCV RNA nižšia ako LLOQ po 12 týždňoch od skončenia liečby.

Predtým neliečení dospelí bez cirhózy – ION-3 (štúdia 0108) – genotyp 1

Štúdia ION-3 vyhodnocovala 8 týždňov liečby ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom alebo bez ribavirínu a 12 týždňov liečby ledipasvirom/sofosbuvirom u predtým neliečených pacientov bez cirhózy s CHC genotypu 1. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 do jednej z troch liečebných skupín a rozvrstvení podľa genotypu HCV (1a oproti 1b).

Tabuľka 7: Demografické a východiskové charakteristiky v štúdii ION-3

Charakteristika pacientov

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

SPOLU

 

8 týždňov

8 týždňov

12 týždňov

 

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

(n = 647)

Vek (roky): medián (rozsah)

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

Mužské pohlavie

60 % (130)

54 % (117)

59 % (128)

58 % (375)

Rasa: Černosi/afro-

21 % (45)

17 % (36)

19 % (42)

19 % (123)

američania

 

 

 

 

Belosi

76 % (164)

81 % (176)

77 % (167)

78 % (507)

Genotyp 1a

80 % (171)

80 % (172)

80 % (172)

80 % (515)a

Genotyp IL28CC

26 % (56)

28 % (60)

26 % (56)

27 % (172)

Skóre Metavir podľa testu FibroTestb

 

 

 

F0-F1

33 % (72)

38 % (81)

33 % (72)

35 % (225)

F2

30 % (65)

28 % (61)

30 % (65)

30 % (191)

F3-F4

36 % (77)

33 % (71)

37 % (79)

35 % (227)

Neinterpretovateľné

< 1 % (1)

1 % (3)

0 % (0)

< 1 % (4)

a.Jeden pacient v skupine s 8-týždňovou liečbou LDV/SOF nemal potvrdený podtyp genotypu 1.

b.Dostupné výsledky testu FibroTest boli priradené ku skóre Metavir nasledovne: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabuľka 8: Miery odpovede v štúdii ION-3

 

LDV/SOF

LDV/SOF +RBV

LDV/SOF

 

8 týždňov

8 týždňov

12 týždňov

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

SVR

94 % (202/215)

93 % (201/216)

96 % (208/216)

Výsledok pre pacientov bez SVR

 

 

 

Virologické zlyhanie počas

0/215

0/216

0/216

liečby

 

 

 

Relapsa

5 % (11/215)

4 % (9/214)

1 % (3/216)

Inéb

< 1 % (2/215)

3 % (6/216)

2 % (5/216)

Genotyp

 

 

 

Genotyp 1a

93 % (159/171)

92 % (159/172)

96 % (165/172)

Genotyp 1b

98 % (42/43)

95 % (42/44)

98 % (43/44)

a.Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.

b.Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby).

8-týždňová liečba ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirínu bola porovnateľná s 8-týždňovou liečbou ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom (0,9 % rozdiel v liečbe, 95 % interval spoľahlivosti: -3,9 % až 5,7 %) a 12-týždňovou liečbou ledipasvirom/sofosbuvirom (-2,3 % rozdiel v liečbe, 97,5 % interval spoľahlivosti: -7,2 % až 3,6 %). Medzi pacientmi s východiskovými hladiny HCV RNA

< 6 miliónov IU/ml bola SVR na úrovni 97 % (119/123) pri 8-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom a na úrovni 96 % (126/131) pri 12-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom.

Tabuľka 9: Miery výskytu relapsu ochorenia podľa východiskových charakteristík v štúdii ION-3, populácia s virologickým zlyhaním*

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 týždňov

8 týždňov

12 týždňov

 

(n = 213)

(n = 210)

(n = 211)

Pohlavie

 

 

 

Muži

8 % (10/129)

7 % (8/114)

2 % (3/127)

Ženy

1 % (1/84)

1 % (1/96)

0 % (0/84)

Genotyp IL28

 

 

 

CC

4 % (2/56)

0 % (0/57)

0 % (0/54)

Iné ako CC

6 % (9/157)

6 % (9/153)

2 % (3/157)

Východisková hladina HCV RNAa

 

 

 

HCV RNA < 6 miliónov IU/ml

2 % (2/121)

2 % (3/136)

2 % (2/128)

HCV RNA ≥ 6 miliónov IU/ml

10 % (9/92)

8 % (6/74)

1 % (1/83)

* Pacienti, ktorí boli nedostupní na vyšetrenie po skončení liečby alebo ktorí odvolali súhlas, boli vylúčení.

a. Hodnoty HCV RNA sa určovali pomocou testu Roche TaqMan; hodnoty HCV RNA sa môžu u pacienta medzi jednotlivými návštevami líšiť.

Predtým neliečení dospelí s cirhózou alebo bez cirhózy – ION-1 (štúdia 0102) – genotyp 1

ION-1 bola randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá vyhodnocovala 12 a 24 týždňov liečby ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom alebo bez ribavirínu u 865 predtým neliečených pacientov s CHC genotypu 1 vrátane pacientov s cirhózou (randomizovaných v pomere 1:1:1:1). Randomizácia

bola rozvrstvená podľa prítomnosti alebo neprítomnosti cirhózy a podľa genotypu HCV (1a oproti 1b).

Tabuľka 10: Demografické a východiskové charakteristiky v štúdii ION-1

Charakteristika pacientov

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

SPOLU

 

12 týždňov

RBV

24 týždňov

RBV

 

 

(n = 214)

12 týždňov

(n = 217)

24 týždňov

(n=865)

 

 

(n = 217)

 

(n = 217)

 

Vek (roky): medián (rozsah)

52 (18-75)

52 (18-78)

53 (22-80)

53 (24-77)

52 (18-80)

Mužské pohlavie

59 % (127)

59 % (128)

64 % (139)

55 % (119)

59 % (513)

Rasa: Černosi/afro-

11 % (24)

12 % (26)

15 % (32)

12 % (26)

12 % (108)

američania

 

 

 

 

 

Belosi

87 % (187)

87 % (188)

82 % (177)

84 % (183)

85 % (735)

Genotyp 1aa

68 % (145)

68 % (148)

67 % (146)

66 % (143)

67 % (582)

Genotyp IL28CC

26 % (55)

35 % (76)

24 % (52)

34 % (73)

30 % (256)

Skóre Metavir podľa testu FibroTestb

 

 

 

 

F0-F1

27 % (57)

26 % (56)

29 % (62)

30 % (66)

28 % (241)

F2

26 % (56)

25 % (55)

22 % (47)

28 % (60)

25 % (218)

F3-F4

47 % (100)

48 % (104)

49 % (107)

42 % (91)

46 % (402)

Neinterpretovateľné

< 1 % (1)

1 % (2)

< 1 % (1)

0 % (0)

< 1 % (4)

a.Dvaja pacienti v skupine s 12-týždňovou liečbou LDV/SOF, jeden pacient v skupine s 12-týždňovou liečbou LDV/SOF+RBV, dvaja pacienti v skupine s 24-týždňovou liečbou LDV/SOF a dvaja pacienti v skupine s 24-týždňovou liečbou LDV/SOF+RBV nemali potvrdený podtyp genotypu 1.

b.Dostupné výsledky testu FibroTest sú priradené ku skóre Metavir nasledovne: 0-0,31 = F0-F1, 0,32-0,58 = F2,

0,59-1,00 = F3-F4.

Tabuľka 11: Miery odpovede v štúdii ION-1

 

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

 

12 týždňov

12 týždňov

24 týždňov

24 týždňov

 

 

(n = 214)

(n = 217)

(n = 217)

(n = 217)

SVR

 

99 % (210/213)

97 % (211/217)

98 % (213/217)

99 % (215/217)

Výsledok pre pacientov bez SVR

 

 

 

 

Virologické zlyhanie

 

0/213a

0/217

< 1 % (1/217)

0/216

počas liečby

 

 

 

 

 

Relapsb

 

< 1 % (1/212)

0/217

< 1 % (1/215)

0/216

Inéc

 

< 1 % (2/213)

3 % (6/217)

< 1 % (2/217)

< 1 % (2/217)

Miery SVR pre vybrané podskupiny

 

 

 

Genotyp

 

 

 

 

Genotyp 1a

 

98 % (142/145)

97 % (143/148)

99 % (144/146)

99 % (141/143)

Genotyp 1b

 

100 % (67/67)

99 % (67/68)

97 % (67/69)

100 % (72/72)

Cirhózad

 

 

 

 

Nie

99 % (176/177)

97 % (177/183)

98 % (181/184)

99 % (178/180)

Áno

94 % (32/34)

100 % (33/33)

97 % (32/33)

100 % (36/36)

a.Jeden pacient bol vylúčený zo skupiny s 12-týždňovou liečbou LDV/SOF a jeden pacient bol vylúčený zo skupiny s 24-týždňovou liečbou LDV/SOF+RBV, pretože obaja pacienti boli infikovaní CHC genotypu 4.

b.Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.

c.Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby).

d.Pacienti s chýbajúcimi informáciami o stave cirhózy boli vylúčení z tejto analýzy podskupín.

Predtým liečení dospelí s cirhózou alebo bez cirhózy – ION-2 (štúdia 0102) – genotyp 1

ION-2 bola randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá vyhodnocovala 12 a 24 týždňov liečby ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom alebo bez ribavirínu (randomizácia v pomere 1:1:1:1) u pacientov infikovaných HCV genotypu 1 s cirhózou alebo bez cirhózy, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba na báze interferónu vrátane režimov liečby obsahujúcich inhibítor proteázy

HCV. Randomizácia bola rozvrstvená podľa prítomnosti alebo neprítomnosti cirhózy, podľa genotypu

HCV (1a oproti 1b) a podľa odpovede na predchádzajúcu liečbu HCV (relaps/prepuknutie ochorenia oproti chýbajúcej odpovedi).

Tabuľka 12: Demografické a východiskové charakteristiky v štúdii ION-2

Charakteristika

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

SPOLU

pacientov

12 týždňov

RBV

24 týždňov

RBV

 

 

(n = 109)

12 týždňov

(n = 109)

24 týždňov

(n = 440)

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

 

Vek (roky): medián

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

(rozsah)

 

 

 

 

 

Mužské pohlavie

68 % (74)

64 % (71)

68 % (74)

61 % (68)

65 % (287)

Rasa: Černosi/afro-

22 % (24)

14 % (16)

16 % (17)

18 % (20)

18 % (77)

američania

 

 

 

 

 

Belosi

77 % (84)

85 % (94)

83 % (91)

80 % (89)

81 % (358)

Genotyp 1a

79 % (86)

79 % (88)

78 % (85)

79 % (88)

79 % (347)

Predchádzajúca liečba

HCV

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

39 % (43)

42 % (47)

53 % (58)

53 % (59)

47 % (207)a

Inhibítor proteázy

61 % (66)

58 % (64)

46 % (50)

46 % (51)

53 % (231)a

HCV +

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

Genotyp IL28CC

9 % (10)

10 % (11)

14 % (16)

16 % (18)

13 % (55)

Skóre Metavir podľa testu FibroTestb

 

 

 

 

F0-F1

14 % (15)

10 % (11)

12 % (13)

16 % (18)

13 % (57)

F2

28 % (31)

26 % (29)

28 % (31)

30 % (33)

28 % (124)

F3-F4

58 % (63)

64 % (71)

58 % (63)

54 % (60)

58 % (257)

Neinterpretovateľ

0 % (0)

0 % (0)

2 % (2)

0 % (0)

< 1 % (2)

 

 

 

 

 

a.U jedného pacienta v skupinách s 24-týždňovou liečbou LDV/SOF a jedného pacienta v skupine s 24-týždňovou liečbou LDV/SOF+RBV zlyhala predchádzajúca liečba na báze nepegylovaného interferónu.

b.Dostupné výsledky testu FibroTest sú priradené ku skóre Metavir nasledovne: 0-0,31 = F0-F1, 0,32-0,58 = F2,

0,59-1,00 = F3-F4.

Tabuľka 13: Miery odpovede v štúdii ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 týždňov

12 týždňov

24 týždňov

24 týždňov

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

SVR

94 % (102/109)

96 % (107/111)

99 % (108/109)

99 % (110/111)

Výsledok pre pacientov bez SVR

 

 

 

Virologické zlyhanie

0/109

0/111

0/109

< 1 % (1/111)

počas liečby

 

 

 

 

Relapsa

6 % (7/108)

4 % (4/111)

0/109

0/110

Inéb

0/109

0/111

< 1 % (1/109)

0/111

Miery SVR pre vybrané podskupiny

 

 

 

Genotyp

 

 

 

 

Genotyp 1a

95 % (82/86)

95 % (84/88)

99 % (84/85)

99 % (87/88)

Genotyp 1b

87 % (20/23)

100 % (23/23)

100 % (24/24)

100 % (23/23)

Cirhóza

 

 

 

 

Nie

95 % (83/87)

100 % (88/88)c

99 % (85/86)c

99 % (88/89)

Ánod

86 % (19/22)

82 % (18/22)

100 % (22/22)

100 % (22/22)

Predchádzajúca liečba HCV

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

93 % (40/43)

96 % (45/47)

100 % (58/58)

98 % (58/59)

Inhibítor proteázy

94 % (62/66)

97 % (62/64)

98 % (49/50)

100 % (51/51)

HCV +

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

a.Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.

b.Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby).

c.Pacienti s chýbajúcimi informáciami o stave cirhózy boli vylúčení z tejto analýzy podskupín.

d.Skóre Metavir = 4 alebo skóre Ishak ≥ 5 na základe biopsie pečene alebo skóre FibroTest > 0,75 a (APRI) > 2.

Tabuľka 14 uvádza miery výskytu relapsu ochorenia pri 12-týždňových režimoch liečby

(s ribavirínom alebo bez ribavirínu) pre vybrané podskupiny (pozri tiež predchádzajúcu časť „Vplyv

východiskových variantov HCV súvisiacich s rezistenciou na výsledok liečby“). U pacientov bez cirhózy sa relapsy ochorenia vyskytovali iba v prítomnosti východiskových RAV NS5A a počas liečby ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirínu. U pacientov s cirhózou sa relapsy ochorenia vyskytovali v oboch režimoch liečby, v neprítomnosti aj v prítomnosti východiskových RAV NS5A.

Tabuľka 14: Miery relapsu ochorenia pre vybrané podskupiny v štúdii ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 týždňov

12 týždňov

24 týždňov

24 týždňov

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

Počet pacientov s odpoveďou na

liečbu na jej konci

 

 

 

 

Cirhóza

 

 

 

 

Nie

5 % (4/86)a

0 % (0/88)b

0 % (0/86)b

0 % (0/88)

Áno

14 % (3/22)

18 % (4/22)

0 % (0/22)

0 % (0/22)

Prítomnosť východiskových substitúcií v NS5A súvisiacich s rezistenciouc

 

 

Nie

3 % (3/91)d

2 % (2/94)

0 % (0/96)

0 % (0/95)f

Áno

24 % (4/17)e

12 % (2/17)

0 % (0/13)

0 % (0/14)

a.Všetci títo 4 pacienti bez cirhózy, u ktorých došlo k relapsu ochorenia, mali východiskové polymorfizmy NS5A súvisiace s rezistenciou.

b.Pacienti s chýbajúcimi informáciami o stave cirhózy boli vylúčení z tejto analýzy podskupín.

c.Analýza (hlbokým sekvenovaním) zahŕňala polymorfizmy NS5A súvisiace s rezistenciou, ktoré viedli k > 2,5-násobnej

zmene hodnoty EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/l/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T

a Y93C/F/H/N/S pre infekciu HCV genotypu 1a a L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K a Y93C/H/N/S pre infekciu HCV genotypu 1b).

d.3/3 z týchto pacientov mali cirhózu.

e.0/4 z týchto pacientov malo cirhózu.

f.Jeden pacient, ktorý dosiahol na konci liečby vírusovú záťaž < LLOQ, mal chýbajúce údaje o východiskových hodnotách NS5A a bol z tejto analýzy vylúčený.

Predtým liečení dospelí s cirhózou – SIRIUS – genotyp 1

Štúdia SIRIUS zahŕňala pacientov s kompenzovanou cirhózou, u ktorých najprv zlyhala liečba pegylovaným interferónom (PEG-IFN) + ribavirínom a potom u nich zlyhal režim liečby obsahujúci pegylovaný interferón + ribavirín + inhibítor proteázy NS3/4A. Cirhóza bola definovaná biopsiou, výsledkom testu Fibroscan (> 12,5 kPa) alebo FibroTest > 0,75 a indexom pomeru AST:trombocyty (APRI) > 2.

Štúdia (dvojito zalepená a placebom kontrolovaná) hodnotila 24-týždňovú liečbu ledipasvirom/sofosbuvirom (s placebom pre ribavirín) oproti 12-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom. Pacienti v druhej liečebnej skupine dostávali počas prvých 12 týždňov placebo (pre ledipasvir/sofosbuvir a ribavirín), potom nasledovala ďalších 12 týždňov aktívna zaslepená liečba. Pacienti boli rozvrstvení podľa genotypu HCV (1a oproti 1b) a podľa odpovede na predchádzajúcu liečbu (či dosiahli HCV RNA < LLOQ).

Demografické a východiskové charakteristiky boli v rámci týchto dvoch liečebných skupín vyvážené. Medián veku bol 56 rokov (rozsah: 23 až 77), 74 % pacientov boli muži, 97 % pacientov boli belosi, 63 % malo infekciu HCV genotypu 1a, 94 % malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT).

Zo 155 zaradených pacientov ukončil 1 pacient liečbu vo fáze podávania placeba. Zo zvyšných

154 pacientov celkovo 149 dosiahlo SVR12 v rámci oboch liečebných skupín; 96 % (74/77) pacientov zo skupiny s 12-týždňovou liečbou ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom a 97 % (75/77) pacientov zo skupiny s 24-týždňovou liečbou ledipasvirom/sofosbuvirom. U všetkých 5 pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, došlo po odpovedi na konci liečby k relapsu ochorenia (pozri časť „Rezistencia“ – „V klinických štúdiách“ vyššie).

Predtým liečení dospelí, u ktorých zlyhala liečba sofosbuvirom + ribavirínom ± PEG-IFN

Účinnosť ledipasviru/sofosbuviru u pacientov, u ktorých predtým zlyhala liečba sofosbuvirom + ribavirínom ± PEG-IFN, je podporovaná dvoma klinickými štúdiami. V štúdii 1118 sa 44 pacientov s infekciou genotypu 1, vrátane 12 pacientov s cirhózou, u ktorých predtým zlyhala liečba sofosbuvirom + ribavirínom + PEG-IFN alebo sofosbuvirom + ribavirínom, liečilo ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom 12 týždňov. Úroveň SVR bola 100 % (44/44). Do

štúdie ION-4 bolo zaradených 13 pacientov súbežne infikovaných HCV/HIV s genotypom 1, vrátane 1 pacienta s cirhózou, u ktorých zlyhal režim liečby sofosbuvirom + ribavirínom. Po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom bola úroveň SVR 100 % (13/13).

Dospelí súbežne infikovaní HCV/HIV – ION-4

ION-4 bola otvorená klinická štúdia, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť 12-týždňovej liečby ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirínu u predtým neliečených a už liečených pacientov infikovaných HCV s CHC genotypu 1 alebo 4, ktorí boli súbežne infikovaní HIV-1. U predtým liečených pacientov zlyhala predchádzajúca liečba PEG-INF + ribavirínom ± inhibítorom HCV proteázy alebo sofosbuvirom + ribavirínom ± PEG-INF. Pacienti podstupovali stabilnú antiretrovírusovú liečbu HIV-1, ktorá zahŕňala emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát podávané s efavirenzom, rilpivirínom alebo raltegravirom.

Medián veku bol 52 rokov (rozsah: 26 až 72), 82 % pacientov boli muži, 61 % pacientov boli belosi, 34 % boli černosi, 75 % malo infekciu HCV genotypu 1a, 2 % malo infekciu genotypu 4, 76 % malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT) a 20 % malo kompenzovanú cirhózu. Päťdesiatpäť percent (55%) pacientov bolo už predtým liečených.

Tabuľka 15: Miery odpovede v štúdii ION-4

 

LDV/SOF

 

12 týždňov

 

(n = 335)

SVR

96 % (321/335)a

Výsledok pre pacientov bez SVR

 

Virologické zlyhanie počas liečby

< 1 % (2/335)

Relapsb

3 % (10/333)

Inéc

< 1 % (2/335)

Miery SVR pre vybrané podskupiny

 

Pacienti s cirhózou

94 % (63/67)

Predtým liečení pacienti s cirhózou

98 % (46/47)

a.Do štúdie bolo zaradených 8 pacientov s infekciou HCV genotypu 4, pričom 8/8 dosiahlo SVR12.

b.Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.

c.Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby).

Dospelí súbežne infikovaní HCV/HIV – ERADICATE

ERADICATE bola otvorená štúdia na vyhodnotenie 12-týždňovej liečby ledipasvirom/sofosbuvirom u 50 pacientov s CHC genotypu 1 súbežne infikovaných HIV. Všetci pacienti boli predtým neliečení na HCV a boli bez cirhózy, 26 % (13/50) pacientov predtým nedostávalo antiretrovírusovú liečbu HIV a 74 % (37/50) pacientov dostávalo súbežnú antiretrovírusovú liečbu HIV. V čase predbežnej analýzy dokončilo 40 pacientov 12-týždňovú liečbu a hodnota SVR12 bola na úrovni 98 % (39/40).

Pacienti čakajúci na transplantáciu pečene a po transplantácii pečene – SOLAR-1 a SOLAR–2

SOLAR-1 a SOLAR–2 boli dve otvorené klinické štúdie, ktoré vyhodnocovali 12 a 24-týždňovú liečbu ledipasvirom/sofosbuvirom v kombinácii s ribavirínom u pacientov s infekciou HCV genotypu 1 a 4, ktorí podstúpili transplantáciu pečene a/alebo majú dekompenzované ochorenie pečene. Tieto dve štúdie mali rovnaký dizajn. Pacienti boli zaradení do jednej zo siedmich skupín na základe stavu transplantácie pečene a závažnosti poškodenia pečene (pozri tabuľku 16). Pacienti so skóre CPT >12 boli vylúčení. V rámci každej skupiny boli pacienti randomizovaní v pomere 1 : 1, aby dostávali ledipasvir/sofosbuvir + ribavirín počas 12 alebo 24 týždňov.

Demografické a východiskové charakteristiky boli vyrovnané v rámci liečebných skupín. V skupine 670 liečených pacientov bol medián veku 59 rokov (rozsah: 21 až 81 rokov); 77 % pacientov boli muži; 91 % boli belosi; priemerný index telesnej hmotnosti bol 28 kg/m2 (rozsah: 18 až 49 kg/m2); 94 % malo infekciu HCV genotypu 1 a 6 % infekciu HCV genotypu 4; u 78 % pacientov bola predchádzajúca liečba HCV neúspešná. V skupine pacientov s dekompenzovanou cirhózou (pred transplantáciou alebo po nej) malo 64 % CPT triedy B a 36 % CPT triedy C pri skríningu, 24 % malo východiskové skóre Model for End Stage Liver Disease (MELD, Model pre konečné štádium ochorenia pečene) väčšie ako 15.

Tabuľka 16: Kombinované miery odpovede (SVR12) v štúdiách SOLAR-1 a SOLAR–2

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF+RBV

 

12 týždňov

24 týždňov

 

(n = 307)a,b

(n = 307)a,b

 

SVR

SVR

Pred transplantáciou

 

 

CPT B

87 % (45/52)

92 % (46/50)

CPT C

88 % (35/40)

83 % (38/46)

Po transplantácii

 

 

Skóre Metavir

95 % (94/99)

99 % (99/100)

F0 – F3

 

 

CPT Ac

98 % (55/56)

96 % (51/53)

CPT Bc

89 % (41/46)

96 % (43/45)

CPT Cc

57% (4/7)

78 % (7/9)

FCH

100 % (7/7)

100 % (4/4)

a.Dvanásti pacienti, ktorí podstúpili transplantáciu do 12 týždňov po ukončení liečby s HCV RNA<LLOQ pri poslednom meraní pred transplantáciou, boli vylúčení.

b.Dvaja pacienti, ktorí nemali dekompenzovanú cirhózu a tiež nepodstúpili transplantáciu pečene boli vylúčení v dôsledku nesplnenia kritérií na zaradenie do akejkoľvek liečebnej skupiny.

c.CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = fibrotizujúca cholestatická hepatitída. CPT A = skóre CPT 5 – 6 (kompenzovaní), CPT B = skóre CPT 7 – 9 (dekompenzovaní), CPT C = skóre CPT 10 – 12 (dekompenzovaní).

Štyridsať pacientov s CHC genotypu 4 bolo zaradených do štúdií SOLAR–1 a SOLAR–2, pričom SVR 12 bolo 92 % (11/12) a 100 % (10/10) u pacientov po transplantácii bez dekompenzovanej cirhózy a 60 % (6/10) a 75 % (6/8) u pacientov s dekompenzovanou cirhózou (pred transplantáciou pečene a po nej) liečených 12 (v prvom prípade) a 24 týždňov (v druhom prípade). Zo 7 pacientov, ktorí nedosiahli SVR 12, mali 3 relaps, pričom všetci mali dekompenzovanú cirhózu a boli liečení ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom po dobu 12 týždňov.

U všetkých pacientov s dekompenzovanou cirhózou (pred transplantáciou a po nej), ktorí dosiahli SVR12 a ktorých údaje boli k dispozícii na hodnotenie účinku SVR12 na funkciu pečene (n = 123), sa analyzovali zmeny skóre MELD a CPT v 12. týždni po ukončení liečby oproti východiskovej hodnote. Zmena skóre MELD: Spomedzi tých, ktorí dosiahli SVR12 pri 12-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom, malo 57 % (70/123) pacientov zlepšené a 19 % (23/123) nezmenené skóre MELD od východiskových hodnôt do 12 týždňov po ukončení liečby.

Z 32 pacientov, ktorých východiskové skóre MELD bolo ≥ 15, malo 59 % (19/32) 12 týždňov po ukončení liečby skóre MELD < 15. Pozorované zlepšenie skóre MELD bolo dôsledkom do značnej miery zlepšených hodnôt celkového bilirubínu.

Zmena skóre a trieda CPT: Spomedzi tých, ktorí dosiahli SVR12 pri 12-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom, malo 60 % (74/123) a 34 % (45/123) pacientov zlepšené alebo nezmenené skóre CPT od východiskových hodnôt do 12 týždňov po ukončení liečby,

v uvedenom poradí. Z 32 pacientov, ktorí mali cirhózu CPT C vo východiskovom stave, malo 53 % (17/32) pacientov 12 týždňov po ukončení liečby cirhózu CPT B. Z 88 pacientov, ktorí mali cirhózu CPT B vo východiskovom stave, malo 25 % (22/88) pacientov 12 týždňov po ukončení liečby cirhózu CPT A. Pozorované zlepšenie skóre CPT bolo dôsledkom do značnej miery zlepšených hodnôt celkového bilirubínu a albumínu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri genotype 2, 3, 4, 5 a 6 (pozri tiež časť 4.4)

Ledipasvir/sofosbuvir sa hodnotili pri liečbe inej infekcie ako je infekcia genotypu 1 v malých štúdiách fázy 2, ako je zhrnuté nižšie.

Do týchto klinických štúdií boli zaradení pacienti s cirhózou alebo bez cirhózy, ktorí predtým neboli liečení alebo u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba PEG-IFN + ribavirínom +/- inhibítorom proteázy HCV.

V prípade infekcie s genotypom 2, 4, 5 a 6 pozostávala liečba z ledipasviru/sofosbuviru bez ribavirínu, podávala sa počas 12 týždňov (tabuľka 17). Pri infekcii s genotypom 3 sa ledipasvir/sofosbuvir podával s ribavirínom alebo bez ribavirínu, tiež počas 12 týždňov (tabuľka 18).

Tabuľka 17: Miery odpovedí (SVR12) pri liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom počas 12 týždňov u pacientov s HCV s genotypom 2, 4, 5 a 6

Štúdia

GT

n

TEa

 

SVR12

Relapsb

 

 

 

 

Celkovo

Cirhóza

 

Štúdia 1468 (LEPTON)

19 % (5/26)

96 % (25/26)

100 % (2/2)

0 % (0/25)

Štúdia 1119

50 % (22/44)

93 % (41/44)

100 % (10/10)

7 % (3/44)

Štúdia 1119

49 % (20/41)

93 % (38/41)

89 % (8/9)

5 % (2/40)

Štúdia 0122 (ELEKTRON-2)

0 % (0/25)

96 % (24/25)

100 % (2/2)

4 % (1/25)

a.TE: počet predtým liečených pacientov.

b.Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.

Tabuľka 18: Miery odpovedí (SVR12) u pacientov s infekciou s genotypom 3 (ELEKTRON-2)

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

12 týždňov

12 týždňov

 

 

 

 

 

 

SVR

Relapsa

SVR

Relapsa

Predtým neliečení

100 % (26/26)

0 % (0/26)

64 % (16/25)

33 % (8/24)

Pacienti bez cirhózy

100 % (20/20)

0 % (0/21)

71 % (15/21)

25 % (5/20)

Pacienti s cirhózou

100 % (6/6)

0 % (0/5)

25 % (1/4)

75 % (3/4)

Predtým liečení

82 % (41/50)

16 % (8/49)

NS

NS

Pacienti bez cirhózy

89 % (25/28)

7 % (2/27)

NS

NS

Pacienti s cirhózou

73 % (16/22)

27 % (6/22)

NS

NS

NS: neskúmané.

a. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií

s ledipasvirom/sofosbuvirom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe chronickej hepatitídy C (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní ledipasviru/sofosbuviru pacientom infikovaným HCV sa medián maximálnej plazmatickej koncentrácie ledipasviru pozoroval 4,0 hodiny po podaní dávky. Sofosbuvir sa rýchlo absorboval a medián maximálnej plazmatickej koncentrácie sa pozoroval ~ 1 hodinu po podaní dávky. Medián maximálnej plazmatickej koncentrácie GS-331007 sa pozoroval 4 hodiny po podaní dávky.

Geometrické priemerné hodnoty AUC0-24 v ustálenom stave pre ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n = 1542) a GS-331007 (n = 2113) dosahovali na základe populačnej farmakokinetickej analýzy

u pacientov infikovaných HCV hodnoty 7290, 1320 a 12000 ng•h/ml, v uvedenom poradí. Hodnoty Cmax v ustálenom stave pre ledipasvir, sofosbuvir a GS-331007 boli 323, 618 a 707 ng/ml, v uvedenom poradí. Hodnoty AUC0-24 a Cmax pre sofosbuvir a GS-331007 boli u zdravých dospelých osôb

a pacientov s infekciou HCV podobné. U pacientov infikovaných HCV boli hodnoty AUC0-24 a Cmax pre ledipasvir v porovnaní so zdravými osobami (n = 191) o 24 % nižšie a o 32 % nižšie, v uvedenom poradí. Hodnota AUC pre ledipasvir je úmerná dávke v rozsahu dávok 3 až 100 mg. Hodnoty AUC pre sofosbuvir a GS-331007 sú takmer úmerné dávke v rozsahu dávok od 200 mg do 400 mg.

Vplyv jedla

Podanie jednej dávky ledipasviru/sofosbuviru s jedlom so stredným alebo s vysokým obsahom tukov spôsobilo približne 2-násobné zvýšenie hodnoty AUC0-inf sofosbuviru v porovnaní so stavom nalačno, ale na hodnotu Cmax sofosbuviru to nemalo významný vplyv. Expozície GS-331007 a ledipasviru sa nemenili v prítomnosti žiadneho typu jedla. Harvoni sa môže podávať bez ohľadu na jedlo.

Distribúcia

Ledipasvir sa viaže z > 99,8 % na ľudské plazmatické proteíny. Po jednorazovej 90 mg dávke [14C]-ledipasviru zdravým osobám bol pomer [14C]-rádioaktivity v krvi oproti plazme v rozsahu medzi 0,51 až 0,66.

Sofosbuvir sa viaže približne zo 61-65 % na ľudské plazmatické proteíny a táto väzba je nezávislá od koncentrácie lieku v rozsahu od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Väzba GS-331007 na proteíny je v ľudskej plazme minimálna. Po jednorazovej 400 mg dávke [14C]-sofosbuviru zdravým osobám bol pomer [14C]-rádioaktivity v krvi oproti plazme približne 0,7.

Biotransformácia

In vitro sa nepozoroval žiadny merateľný metabolizmus ledipasviru prostredníctvom ľudských enzýmov CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4. Pozorovali sa známky pomalého oxidačného metabolizmu prostredníctvom neznámeho mechanizmu. Po jednorazovej dávke 90 mg [14C]-ledipasviru bola systémová expozícia takmer výhradne spôsobená východiskovým liekom (> 98 %). Nezmenený ledipasvir je tiež hlavnou látkou prítomnou v stolici.

Sofosbuvir sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni, kde sa tvorí farmakologicky aktívny trifosfát nukleozidového analógu GS-461203. Aktívny metabolit nebol pozorovaný. Dráha metabolickej aktivácie zahŕňa postupnú hydrolýzu karboxylesterovej skupiny katalyzovanú ľudským katepsínom A alebo karboxylesterázou 1 a štiepenie fosforamidátov proteínom 1 viažucim nukleotidy s histidínovou triádou, po čom nasleduje fosforylácia prostredníctvom dráhy pyrimidínovej nukleotidovej biosyntézy. Defosforylácia má za následok tvorbu nukleozidového metabolitu GS-331007, ktorý sa nemôže efektívne refosforylovať a nepreukazuje anti-HCV aktivitu in vitro. Pre ledipasvir/sofosbuvir predstavuje GS-331007 približne 85 % celkovej systémovej expozície.

Eliminácia

Po jednorazovej 90 mg perorálnej dávke [14C]-ledipasviru bolo priemerné celkové vylúčenie dávky [14C]-rádioaktivity v stolici a moči 87 %, pričom väčšina rádioaktívnej dávky sa vylúčila v stolici (86 %). Nezmenený ledipasvir vylúčený v stolici predstavoval v priemere 70 % z podanej dávky

a oxidačný metabolit M19 predstavoval 2,2 % z dávky. Tieto údaje naznačujú, že žlčové vylučovanie nezmeneného ledipasviru predstavuje hlavnú cestu vylučovania a renálne vylučovanie predstavuje vedľajšiu cestu (približne 1 %). Medián terminálneho polčasu ledipasviru bol u zdravých dobrovoľníkov po podaní ledipasviru/sofosbuviru v stave nalačno 47 hodín.

Po jednorazovej 400 mg perorálnej dávke [14C]-sofosbuviru bolo priemerné celkové vylúčenie dávky vyššie ako 92 %, z čoho sa približne 80 % vylúčilo v moči, 14 % v stolici a 2,5 % vo vydýchnutom vzduchu. Najväčšia časť dávky sofosbuviru vylúčenej v moči bola vo forme GS-331007 (78 %)

a 3,5 % sa vylúčilo ako sofosbuvir. Tieto údaje naznačujú, že renálny klírens predstavuje hlavnú dráhu eliminácie GS-331007, ktorý sa vylučuje z veľkej časti aktívne. Mediány terminálnych polčasov sofosbuviru a GS-331007 po podaní ledipasviru/sofosbuviru boli 0,5 a 27 hodín, v uvedenom poradí.

Ledipasvir ani sofosbuvir nie sú substrátmi pečeňových absorpčných transportérov, transportéra organických katiónov (OCT) 1, polypeptidu transportujúceho organické anióny (OATP) 1B1 ani OATP1B3. GS-331007 nie je substrátom obličkových transportérov vrátane transportéra organických aniónov (OAT) 1, OAT3 alebo OCT2.

Potenciál účinku ledipasviru/sofosbuviru na iné lieky in vitro

Pri koncentráciách dosahovaných klinicky nie je ledipasvir inhibítorom pečeňových transportérov vrátane OATP 1B1 alebo 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportéra extrudujúceho mnoholiekové a toxické zlúčeniny (MATE) 1, proteínu mnoholiekovej rezistencie (MRP) 2 alebo MRP4. Sofosbuvir a GS-331007 nie sú inhibítormi liekových transportérov P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a GS-331007 nie je inhibítorom OAT1, OCT2 a MATE1.

Sofosbuvir a GS-331007 nie sú inhibítormi ani induktormi enzýmov CYP ani uridíndifosfát- glukuronozyltransferázy (UGT) 1A1.

Farmakokinetické vlastnosti u osobitných skupín pacientov

Rasa a pohlavie

Pre ledipasvir, sofosbuvir a GS-331007 sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku rasy. Pre sofosbuvir a GS-331007 sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku pohlavia. Hodnoty AUC a Cmax ledipasviru boli u žien o 77 %

a 58 % vyššie než u mužov, v uvedenom poradí, avšak vzťah medzi pohlavím a expozíciou ledipasviru sa nepovažoval za klinicky významný.

Starší pacienti

Populačná farmakokinetická analýza u pacientov infikovaných HCV preukázala, že v rámci analyzovaného vekového rozsahu (18 až 80 rokov) nemal vek žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu ledipasviru, sofosbuviru ani GS-331007. Klinické štúdie s ledipasvirom/sofosbuvirom zahŕňali 235 pacientov (8,6 % z celkového počtu pacientov) vo veku 65 rokov a starších.

Poškodenie obličiek

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru sa skúmali s jednorazovou dávkou 90 mg ledipasviru u HCV negatívnych pacientov so závažným poškodením obličiek (eGFR < 30 ml/min podľa

Cockcrofta-Gaulta, medián [rozsah] CrCl 22 [17-29] ml/min). Medzi zdravými osobami a pacientmi so závažným poškodením obličiek sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely farmakokinetických vlastností ledipasviru.

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru sa skúmali u HCV negatívnych pacientov s miernym (eGFR ≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m2), stredným (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) a závažným poškodením obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) a u pacientov s ESRD vyžadujúcim hemodialýzu po podaní jednorazovej 400 mg dávky sofosbuviru. V porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) bola hodnota AUC0-inf pre sofosbuvir vyššia o 61 %, 107 %

a 171 % u pacientov s miernym, stredným a závažným poškodením obličiek, zatiaľ čo hodnota

AUC0-inf pre GS-331007 bola vyššia o 55 %, 88 % a 451 %, v uvedenom poradí. V porovnaní

s osobami s normálnou funkciou obličiek boli u pacientov s ESRD hodnoty AUC0-inf pre sofosbuvir vyššie o 28 % pri podaní sofosbuviru 1 hodinu pred hemodialýzou a o 60 % pri podaní sofosbuviru 1 hodinu po hemodialýze. Hodnota AUC0-inf pre GS-331007 u pacientov s ESRD, ktorým sa podal sofosbuvir 1 hodinu pred alebo 1 hodinu po hemodialýze, bola najmenej 10-násobne a 20-násobne vyššia, v uvedenom poradí. GS-331007 sa efektívne odstraňuje hemodialýzou s koeficientom extrakcie približne 53 %. Po podaní jednorazovej dávky 400 mg sofosbuviru sa 4-hodinovou hemodialýzou odstránilo 18 % z podanej dávky sofosbuviru. Bezpečnosť a účinnosť sofosbuviru nebola stanovená u pacientov so závažným poškodením obličiek alebo s ESRD.

Poškodenie pečene

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru sa skúmali s jednorazovou dávkou 90 mg ledipasviru u HCV negatívnych pacientov so závažným poškodením pečene (CPT triedy C). Plazmatická

expozícia ledipasviru (AUCinf) bola u pacientov so závažným poškodením pečene a kontrolných osôb s normálnou funkciou pečene podobná. Populačná farmakokinetická analýza u pacientov infikovaných HCV ukázala, že cirhóza (vrátane dekompenzovanej cirhózy) nemala žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu ledipasviru.

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru sa skúmali po 7-dňovom podávaní 400 mg dávok sofosbuviru u pacientov infikovaných HCV so stredným a závažným poškodením pečene (CPT triedy B a C). V porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene bola hodnota AUC0-24 pre

sofosbuvir vyššia o 126 % a 143 % u pacientov so stredným a závažným poškodením pečene, zatiaľ čo hodnota AUC0-24 pre GS-331007 bola vyššia o 18 % a 9 %, v uvedenom poradí. Populačná farmakokinetická analýza u pacientov infikovaných HCV ukázala, že cirhóza (vrátane dekompenzovanej cirhózy) nemala žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu sofosbuviru

a GS-331007.

Telesná hmotnosť

Telesná hmotnosť nemala na základe populačnej farmakokinetickej analýzy významný vplyv na expozíciu sofosbuviru. Expozícia ledipasviru sa znižuje so zvyšovaním telesnej hmotnosti, tento vplyv sa však nepovažuje za klinicky významný.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientov neboli stanovené (pozri časť 4.2).

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Ledipasvir

V štúdiách ledipasviru na potkanoch a psoch pri AUC expozíciách, ktoré boli približne 7-násobkom ľudskej expozície pri odporúčanej klinickej dávke, sa nezistili žiadne orgány postihnuté toxicitou.

Ledipasvir nebol genotoxický v skupine in vitro a in vivo testov vrátane bakteriálnej mutagenity, chromozómovej aberácie použitím lymfocytov z ľudskej periférnej krvi a in vivo testoch mikrojadier potkanov.

V 6-mesačnej štúdii vykonávanej u transgénnych rasH2 myší pri expozíciách až 26-násobne vyšších ako je ľudská expozícia nebol ledipasvir karcinogénny. Štúdia karcinogenity na potkanoch stále prebieha.

Ledipasvir nemal žiadne nežiaduce účinky na párenie ani plodnosť. U samíc potkanov bol priemerný počet žltých teliesok a miest implantácie mierne nižší pri materských expozíciách, ktoré boli 6-násobkom expozície u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke. Pri úrovni bez akýchkoľvek pozorovaných účinkov bola AUC expozícia ledipasviru u samcov približne 7-násobkom a u samíc približne 3-násobkom ľudskej expozície pri odporúčanej klinickej dávke.

V štúdiách vývojovej toxicity ledipasviru na potkanoch a králikoch sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky.

V pre- a postnatálnej štúdii na potkanoch pri dávke toxickej pre matku vykazovalo vyvíjajúce sa potomstvo potkanov zníženú priemernú telesnú hmotnosť a znížený priemerný prírastok telesnej hmotnosti pri expozícii in utero (prostredníctvom dávok podávaných matke) a počas laktácie (prostredníctvom materského mlieka) pri materskej expozícii, ktorá bola 4-násobkom expozície u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke. U potomstva sa pri materských expozíciách podobných expozícii

u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke nepozorovali žiadne účinky na prežívanie, telesný vývoj ani vývoj správania a reprodukčné funkcie.

Pri podávaní dojčiacim potkanom sa ledipasvir zistil v plazme dojčených mláďat potkanov pravdepodobne z dôvodu vylučovania ledipasviru do mlieka.

Sofosbuvir

V toxikologických štúdiách po opakovanom podávaní na potkanoch a psoch spôsobovali vysoké dávky diastereomerickej zmesi v pomere 1:1 nežiaduce účinky na pečeň (u psov) a srdce (u potkanov) a gastrointestinálne reakcie (u psov). V štúdiách vykonávaných na hlodavcoch sa nepodarilo zistiť expozíciu sofosbuviru pravdepodobne z dôvodu vysokej esterázovej aktivity; avšak expozícia hlavnému metabolitu GS-331007 pri dávkach, ktoré spôsobujú nežiaduce účinky, bola 16-násobne

(u potkanov) a 71-násobne (u psov) vyššia než klinická expozícia pri dávke 400 mg sofosbuviru.

V štúdiách chronickej toxicity pri expozíciách 5-násobne (u potkanov) a 16-násobne (u psov) vyšších než klinické expozície sa nepozorovali žiadne nálezy na pečeni ani na srdci. V 2-ročných štúdiách karcinogenity pri expozíciách 17-násobne (u myší) a 9-násobne (u potkanov) vyšších než klinické expozície sa nepozorovali žiadne nálezy na pečene ani na srdci.

Sofosbuvir nebol genotoxický v skupine in vitro a in vivo testov vrátane bakteriálnej mutagenity, chromozómovej aberácie použitím lymfocytov z ľudskej periférnej krvi a in vivo testoch mikrojadier myší.

Štúdie karcinogenity vykonávané na myšiach a potkanoch nenaznačujú žiadny karcinogénny potenciál sofosbuviru podávaného v dávkach do 600 mg/kg/deň u myší a 750 mg/kg/deň u potkanov. Expozícia GS-331007 v týchto štúdiách bola až 17-násobne (u myší) a 9-násobne (u potkanov) vyššia než klinická expozícia pri dávke 400 mg sofosbuviru.

Sofosbuvir nemal žiadny vplyv na embryofetálnu životaschopnosť ani na plodnosť u potkanov a nebol teratogénny v štúdiách vývojovej toxicity vykonávaných na potkanoch a králikoch. U potkanov neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky na správanie, rozmnožovanie ani vývoj potomstva. V štúdiách

na králikoch bola expozícia sofosbuviru 6-násobkom očakávanej klinickej expozície. V štúdiách vykonávaných na potkanoch nebolo možné určiť expozíciu sofosbuviru, ale hranice expozície určené na základe hlavného ľudského metabolitu boli približne 5-násobne vyššie než klinická expozícia pri podávaní 400 mg sofosbuviru.

Deriváty sofosbuviru boli prenášané cez placentu u gravidných potkanov a do mlieka dojčiacich potkanov.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety kopovidón monohydrát laktózy

mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy

bezvodný koloidný oxid kremičitý magnéziumstearát

Obal tablety polyvinylalkohol oxid titaničitý makrogol 3350 mastenec

hlinitý lak oranžovej žlte FCF (E110)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Tablety Harvoni sa dodávajú vo fľašiach z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE)

s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom obsahujúcich 28 filmom obalených tabliet so silikagélovým vysúšadlom a polyesterovou vatou.

K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balení: škatule obsahujúce 1 fľašu po 28 filmom obalených tabliet a škatule obsahujúce 84 filmom obalených tabliet (3 fľaše po 28 filmom obalených tabliet).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. november 2014

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis