Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Voľba jazykovej verzie

Ibandronic Acid Teva (ibandronic acid) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Názov liekuIbandronic Acid Teva
Kód ATC klasifikácieM05BA06
Látkaibandronic acid
VýrobcaTeva Pharma B.V.

1.NÁZOV LIEKU

Kyselina ibandrónová Teva 50 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg kyseliny ibandrónovej (vo forme monohydrátu sodnej soli).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety.

Biele, bikonvexné filmom obalené tablety v tvare tobolky, označené „50“ na jednej strane a hladké na druhej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Kyselina ibandrónová Teva je indikovaná dospelým na prevenciu skeletálnych udalostí (patologické fraktúry, kostné komplikácie vyžadujúce rádioterapiu alebo chirurgický zásah) u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Kyselinou ibandrónovou Teva majú zahájiť iba lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou nádorov.

Na perorálne použitie.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je jedna 50 mg filmom obalená tableta denne.

Osobitné skupiny Poškodenie funkcie pečene

Úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 5.2).

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s miernou formou poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥50 a <80 ml/min) nie je potrebné upraviť dávku.

U pacientov so stredne ťažkou formou poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥30 a

<50 ml/min) sa odporúča úprava dávkovania na jednu 50 mg filmom obalenú tabletu každý druhý deň (pozri časť 5.2).

U pacientov s ťažkou formou poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) sa odporúča jedna 50 mg filmom obalená tableta jeden krát týždenne.

Pozri vyššie uvedené pokyny pre dávkovanie.

Starší pacienti (>65 rokov)

Nie je potrebné upraviť dávkovanie (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kyseliny ibandrónovej Teva u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. Nie sú dostupné žiadne údaje (pozri časti 5.1 a 5.2).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Kyselina ibandrónová Teva tablety sa majú užívať ráno nalačno (najmenej 6 hodín po poslednom jedle) a pred prvým jedlom alebo nápojom. Pred užitím tabliet Kyseliny ibandrónovej Teva sa má vyhnúť liekom a doplnkom výživy (vrátane vápnika). Po užití tablety sa nemá jesť najmenej 30 minút. Počas liečby Kyselinou ibandrónovou Teva sa môže kedykoľvek piť voda (pozri časť 4.5). Voda s vysokou koncentráciou vápnika sa nemá používať. V prípade obavy z vysokej hladiny vápnika vo vode z vodovodu (tvrdá voda) sa odporúča použiť fľaškovú vodu s nízkym obsahom minerálov.

-Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť plným pohárom vody (180 až 240 ml), pričom pacient stojí alebo sedí vo vzpriamenej polohe.

-Po užití Kyseliny ibandrónovej Teva pacient nemá 60 minút ležať.

-Pacient nemá tabletu žuvať, cmúľať alebo drviť kvôli možnej orofaryngálnej ulcerácii.

-Kyselina ibandrónová Teva sa má zapíjať len vodou.

4.3Kontraindikácie

-precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

-hypokalciémia

-abnormality pažeráka, ktoré spôsobujú oneskorenie jeho vyprázdňovania ako sú striktúry alebo achalázia

-neschopnosť stáť alebo sedieť aspoň 60 minút

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti s poruchou kostí a minerálneho metabolizmu

Pred začiatkom liečby Kyselinou ibandrónovou Teva sa má účinne liečiť hypokalciémia a iné poruchy metabolizmu kostí a minerálnych látok. U všetkých pacientov je dôležitý adekvátny príjem vápnika a vitamínu D. Ak je príjem vápnika a/alebo vitamínu D zo stravy nedostatočný, pacienti majú tieto látky prijímať dodatočne.

Podráždenie gastrointestinálneho traktu

Užívanie bisfosfonátov perorálne môže spôsobiť lokálne podráždenie sliznice hornej časti gastrointestinálneho traktu. Je potrebná opatrnosť pri podávaní Kyseliny ibandrónovej Teva u pacientov s aktívnym problémom v hornej časti gastrointestinálneho traktu (napríklad ako sú Barrettov pažerák, dysfágia, iné ochorenia pažeráka, gastritída, duodenitída alebo vredy), keďže tento liek môže vyvolávať a zhoršovať už existujúce ochorenie.

U pacientov, ktorí užívali bisfosfonáty perorálne boli zaznamenané vedľajšie účinky ako je ezofagitída, vredy pažeráka a erózie pažeráka, v niektorých prípadoch závažné a vyžadujúce hospitalizáciu, zriedkavo s krvácaním alebo s následnou striktúrou pažeráka alebo jeho perforáciou. Riziko vzniku závažných vedľajších účinkov na pažeráku sa zdá byť väčšie u pacientov, ktorí nedodržiavajú inštrukcie pre dávkovanie a/alebo u pacientov, ktorí pokračujú v užívaní bisfosfonátov perorálne po vzniku príznakov podráždenia pažeráka. Pacienti musia venovať mimoriadnu pozornosť pokynom pre dávkovanie a musia byť schopní dodržiavať inštrukcie pre dávkovanie (pozri časť 4.2).

Lekári si počas liečby majú všímať príznaky alebo symptómy, ktoré signalizujú možnú reakciu pažeráka a pacienti majú byť poučení o prerušení liečby Kyselinou ibandrónovou Teva a vyhľadaní

lekárskej pomoci, ak sa u nich vyskytnú symptómy dysfágie, odynofágie, bolesti za hrudnou kosťou alebo pálenie záhy, prípadne jej zhoršenie.

Pri liečbe bisfosfonátmi perorálne nebolo pozorované zvýšené riziko v kontrolovaných klinických štúdiach, avšak v hláseniach po uvedení lieku na trh bolo pozorované zvýšené riziko vzniku žalúdočných a duodenálnych vredov, v niektorých prípadoch závažné a s komplikáciami.

Kyselina acetylsalicylová a NSAIDs

Pretože kyselina acetylsalicylová, nesteroidové protizápalové lieky (NSAIDS) a bisfosfonáty sú spájané s podráždením gastrointestinálneho traktu, je pri ich súbežnom podávaní potrebná opatrnosťbandrón.

Osteonekróza čeľuste

U pacientov, ktorí dostávali Kyselinu ibandrónovú Teva na onkologické indikácie, bola osteonekróza čeľuste (ONJ) v hláseniach po uvedení tohto lieku na trh zaznamenaná veľmi zriedkavo (pozri

časť 4.8).

Začiatok liečby alebo obnovenie liečby sa má u pacientov s nezhojenými léziami mäkkého tkaniva v ústach odložiť.

U pacientov s viacerými súbežnými rizikovými faktormi sa pred začatím liečby Kyselinou ibandrónovou Teva odporúča zubné vyšetrenie s preventívnou stomatologickou prehliadkou a individuálne zhodnotenie pomeru prínosu a rizika.

U pacientov s rizikom rozvoja ONJ sa majú pri hodnotení zvážiť nasledujúce rizikové faktory:

-potenciál lieku, ktorý inhibuje resorpciu v kosti (vyššie riziko pri vysoko účinných zlúčeninách), cesta podania (vyššie riziko pri podaní parenterálnou cestou) a kumulatívna dávka liečby na resorpciu kosti;

-nádorové ochorenie, komorbidity (napr. anémia, koagulopatie, infekcie), fajčenie;

-súbežná liečba: kortikosteroidy, chemoterapia, inhibítory angiogenézy, rádioterapia hlavy a krku;

-nedostatočná hygiena dutiny ústnej, periodontálne ochorenia, zle nasadajúce zubné protézy, anamnéza dentálneho ochorenia, invazívne dentálne zákroky napr. extrakcie zuba.

Všetci pacienti sa majú v priebehu liečby Kyselinou ibandrónovou Teva nabádať k udržiavaniu dobrej hygieny dutiny ústnej, k preventívnym zubným prehliadkam a k okamžitému hláseniu akýchkoľvek príznakov v dutine ústnej, ako napríklad kývanie zubov, bolesť alebo opuch, nehojace sa rany alebo výtok. V priebehu liečby môžu byť invazívne dentálne procedúry vykonávané len po starostlivom zvážení a má sa zabrániť tomu, aby sa vykonali v krátkom odstupe od času podania Kyseliny ibandrónovej Teva.

U pacientov, u ktorých sa vyvinie ONJ má byť plán manažmentu ochorenia založený na blízkej spolupráci ošetrujúceho lekára a stomatológa, alebo stomatochirurga so skúsenosťami v oblasti ONJ. Dočasné prerušenie liečby Kyselinou ibandrónovou Teva sa má zvážiť až do dosiahnutia zlepšenia stavu a do zmiernenia podieľajúcich sa rizikových faktorov, ak je to možné.

Osteonekróza vonkajšieho zvukovodu

V súvislosti s liečbou bisfofonátmi bola hlásená osteonekróza vonkajšieho zvukovodu, najmä pri dlhotrvajúcom podávaní. Medzi možné rizikové faktory osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu patrí užívanie steroidov a chemoterapie a/alebo lokálne rizikové faktory, ako napríklad infekcia alebo trauma. Možnosť vzniku osteonekrózy vonkajšíeho zvukovodu je nutné zvážiť u pacientov liečených bisfosfátmi, ktorí majú ušné príznaky vrátane chronických infekcií ucha.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až

po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a

u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín.

U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Funkcia obličiek

Klinické štúdie nedokázali vplyv dlhodobej liečby kyselinou ibandrónovou na zhoršenie funkcie obličiek. Napriek tomu na základe klinických skúseností s jednotlivými pacientmi sa u pacientov liečených Kyselinou ibandrónovou Teva odporúča sledovať funkciu obličiek a hodnoty hladín vápnika, fosfátov a horčíka v sére.

Pacienti so známou precitlivenosťou na iné bisfosfonáty

Opatrnosť je potrebná u pacientov so známou precitlivenosťou na iné bisfosfonáty.

4.5Liekové a iné interakcie

Interakcie liek - jedlo

Výrobky obsahujúce vápnik a ďalšie multivalentné katióny (ako hliník, horčík, železo) vrátane mlieka a inej potravy pravdepodobne narúšajú absorpciu tabliet Kyseliny ibandrónovej Teva. Preto po perorálnom užití lieku musí byť prestávka medzi príjmom lieku a takých výrobkov vrátane potravy najmenej 30 minút.

Keď boli tablety kyseliny ibandrónovej podané 2 hodiny po bežnom jedle, jeho biologická dostupnosť bola znížená približne o 75 %. Preto sa odporúča, aby sa tablety užívali ráno nalačno (najmenej

6 hodín po poslednom jedle) a po prijatí dávky sa nemá jesť najmenej 30 minút (pozri časť 4.2).

Interakcie s inými liekmi

Metabolické interakcie sa nepovažujú za pravdepodobné, pretože kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné izoenzýmy pečeňového cytochrómového systému P450 u ľudí a ukázalo sa, že neindukuje pečeňový cytochrómový systém P450 u potkanov (pozri časť 5.2). Kyselina ibandrónová sa vylučuje len renálnou exkréciou a nepodlieha žiadnej biotransformácii.

H2 antagonisty alebo iné lieky, ktoré zvyšujú pH žalúdka

U zdravých mužov - dobrovoľníkov a u žien po menopauze intravenózny ranitidín spôsobil zvýšenie biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej o asi 20 % (čo je v rámci normálnej variability biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej), pravdepodobne následkom zníženej acidity žalúdka. Avšak keď sa Kyselina ibandrónová Teva podáva s H2-antagonistami alebo s inými liekmi, ktoré zvyšujú pH žalúdka, nie je potrebné upraviť dávkovanie.

Kyselina acetylsalicylová a NSAIDs

Pretože kyselina acetylsalicylová, nesteroidové protizápalové lieky (NSAIDs) a bisfosfonáty sú spájané s podráždením gastrointestinálneho traktu, je pri súbežnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Aminoglykozidy

Opatrnosť je potrebná, keď sa bisfosfonáty podávajú v kombinácii s aminoglykozidmi, pretože obe látky môžu dlhodobejšie znížiť hodnoty vápnika v sére. Pozornosť sa má venovať možnej simultánnej hypomagnezémii.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie na potkanoch preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Preto sa Kyselina ibandrónová Teva nemá užívať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa kyselina ibandrónová vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na dojčiacich potkanoch dokázali prítomnosť nízkych hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku po intravenóznom podaní. Kyselina ibandrónová Teva sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o účinkoch kyseliny ibandrónovej u ľudí. V reprodukčných štúdiách u potkanov perorálne podávaná kyselina ibandrónová znížila fertilitu. V štúdiách u potkanov intravenózne podávaná kyselina ibandrónová znížila fertilitu pri vysokých denných dávkach (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na základe farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlásených nežiaducich reakcií sa predpokladá, že Kyselina ibandrónová Teva nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najzávažnejšie hlásené nežiaduce reakcie sú anafylaktická reakcia/šok, atypické zlomeniny stehennej kosti, osteonekróza čeľuste, podráždenie gastrointestinálneho traktu a zápal oka (pozri odsek "Popis vybraných nežiaducich reakcií" a časť 4.4). Liečbu najčastejšie sprevádzalo zníženie sérového vápnika pod dolnú hranicu normy (hypokalciémia), po ktorej nasledovala dyspepsia.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

V tabuľke 1 je zoznam nežiaducich reakcií na liek z 2 pivotných štúdií III. fázy (Prevencia kostrových udalostí u pacientov s karcinómom prsníka a kostnými metastázami: 286 pacientov liečených 50 mg perorálne podávanej kyseliny ibandrónovej) a zo skúseností po uvedení lieku na trh.

Nežiaduce reakcie sú vymenované podľa tried orgánových systémov MedDRA a kategórií frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie hlásené po perorálnom užití kyseliny ibandrónovej

Triedy

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

Neznáme

orgánových

 

 

 

 

 

systémov

 

 

 

 

 

Porucha krvi

 

anémia

 

 

 

a lymfatické-

 

 

 

 

 

ho systému

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

hypersenzitivita†,

exacerbácia astmy

imunitného

 

 

 

brochospazmus†,

 

systému

 

 

 

angioedém†,

 

 

 

 

 

anafylaktická

 

 

 

 

 

 

Triedy

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

Neznáme

orgánových

 

 

 

 

 

systémov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcia/šok†*

 

Poruchy

hypokal-

 

 

 

 

metabolizmu

ciémia*

 

 

 

 

a výživy

 

 

 

 

 

Poruchy

 

parestézia,

 

 

 

nervového

 

dyzgeúzia

 

 

 

systému

 

(porucha

 

 

 

 

 

chuti)

 

 

 

Poruchy oka

 

 

zápal oka†*

 

 

Poruchy

ezofagitída,

 

hemorágia,

 

 

gastrointesti-

bolesť brucha,

 

duodenálny

 

 

nálneho

dyspepsia,

 

vred,

 

 

traktu

nauzea

 

gastritída,

 

 

 

 

 

dysfágia,

 

 

 

 

 

sucho v

 

 

 

 

 

ústach

 

 

Poruchy kože

 

 

pruritus

Stevensov-

 

a podkožného

 

 

 

Johnsonov

 

tkaniva

 

 

 

syndróm†,

 

 

 

 

 

multiformný

 

 

 

 

 

erytém†, bulózna

 

 

 

 

 

dermatitída

 

Poruchy

 

 

atypické

osteonekróza

 

kostrovej

 

 

subtrochan-

čeľuste†*,

 

a svalovej

 

 

terické

osteonekróza

 

sústavy

 

 

a diafyzár-

vonkajšieho

 

a spojivového

 

 

ne

zvukovodu

 

tkaniva

 

 

zlomeniny

(nežiaduca

 

 

 

 

stehennej

reakcia týkajúca

 

 

 

 

kosti†

sa všetkých

 

 

 

 

 

bisfosfonátov)†

 

Poruchy

 

 

azotémia

 

 

obličiek

 

 

(urémia)

 

 

a močových

 

 

 

 

 

ciest

 

 

 

 

 

Celkové

asténia

 

bolesť na

 

 

poruchy a

 

 

hrudníku,

 

 

reakcie

 

 

ochorenie

 

 

v mieste

 

 

podobné

 

 

podania

 

 

chrípke,

 

 

 

 

 

slabosť,

 

 

 

 

 

bolesť

 

 

Laboratórne

 

 

zvýšená

 

 

a funkčné

 

 

hladina

 

 

vyšetrenia

 

 

paratyro-

 

 

 

 

 

idného

 

 

 

 

 

hormone v

 

 

 

 

 

krvi

 

 

*pozri ďalšie informácie nižšie

 

 

 

 

†Zistené z postmarketingovej praxe.

 

 

 

 

Popis vybraných nežiaducich reakcií

 

 

 

 

Hypokalciémia

 

 

 

 

 

Znížené vylučovanie vápnika obličkami môže sprevádzať pokles hladín fosfátov v sére, ktorý si nevyžaduje žiadne terapeutické opatrenia. Hladina vápnika v sére môže klesnúť na hypokalciemické hodnoty.

Osteonekróza čeľuste

Prípady osteonekrózy čeľuste boli zaznamenané predovšetkým u pacientov s nádorovým ochorením liečených liekmi, ktoré inhibujú resorpciu v kosti, ako napríklad kyselina ibandronová (pozri časť 4.4). Po uvedení kyseliny ibandronovej na trh boli v hláseniach zaznamenané prípady ONJ.

Zápal oka

Zápaly oka ako uveitída, episkleritída a skleritída boli hlásené pri liečbe bifosfonátmi, vrátane kyseliny ibandrónovej. V niekoľkých prípadoch tieto zápaly neustúpili, pokiaľ nebola prerušená liečba bisfosfonátmi.

Anafylaktická reakcia/šok

Prípady anafylaktickej reakcie/šoku, vrátane fatálnych prípadov, boli hlásené u pacientov liečených intravenózne podávanou kyselinou ibandrónovou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Nie sú dostupné žiadne špecifické informácie o liečbe predávkovania Kyselinou ibandrónovou Teva. Avšak perorálne predávkovanie môže mať za následok ťažkosti v hornej časti gastrointestinálneho traktu, napríklad žalúdočné ťažkosti, pálenie záhy, ezofagitídu, gastritídu alebo vredy. Má sa podať mlieko alebo antacidá, ktoré viažu Kyselinu ibandrónovú Teva. Kvôli riziku podráždenia pažeráka sa nemá vyvolávať vracanie a pacient má ostať v úplne vzpriamenej polohe.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu ochorenia kostí, bisfosfonát, ATC kód: M05BA06

Kyselina ibandrónová patrí do skupiny bisfosfonátov, skupiny látok, ktoré špecificky pôsobia na kosť. Ich selektívny účinok na kostné tkanivo je založený na vysokej afinite bisfosfonátov ku kostnému minerálu. Bisfosfonáty pôsobia prostredníctvom inhibície aktivity osteoklastov, hoci presný mechanizmus ich účinku nie je stále objasnený.

Kyselina ibandrónová zabraňuje in vivo experimentálne indukovanému odbúravaniu kostného tkaniva v dôsledku straty funkcie gonád, vplyvu retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. Inhibícia endogénnej resorpcie kosti sa taktiež potvrdila v kinetických štúdiách 45Ca a na základe uvoľnenia rádioaktívne označeného tetracyklínu, ktorý bol predtým naviazaný v skelete.

Pri dávkach, ktoré boli považované za výrazne vyššie ako sú farmakologicky účinné dávky, kyselina ibandrónová nemala žiadny vplyv na mineralizáciu kostí.

Resorpcia kosti, ktorá je zapríčinená malígnym ochorením, je charakterizovaná nadmernou resorpciou kosti, ktorá nie je v rovnováhe s primeranou tvorbou kosti. Kyselina ibandrónová selektívne inhibuje aktivitu osteoklastov, čím sa redukuje resorpcia kosti, a tým sa znižuje aj výskyt skeletálnych komplikácií pri malígnom ochorení.

Klinické štúdie zamerané na pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami ukázali inhibičný účinok na osteolýzu kosti v závislosti od dávkovania, vyjadrený markermi kostnej resorpcie a vplyv na skeletálne udalosti v závislosti od dávkovania.

Prevencia skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami, liečených kyselinou ibandrónovou 50 mg (tablety), bola stanovená v III. fáze kontrolovaných štúdií s placebom v trvaní 96 týždňov. Pacientky s rakovinou prsníka a rádiologicky potvrdenými kostnými metastázami dostávali placebo (277 pacientok) alebo 50 mg kyseliny ibandrónovej (287 pacientok). Výsledky tejto štúdie sú zhrnuté nižšie.

Primárne konečné výsledky účinnosti

Primárnym konečným výsledkom štúdie bola miera obdobia skeletálnej morbidity (SMPR). Bol to kombinovaný konečný výsledok, ktorý zahŕňal nasledujúce skeletálne udalosti (SREs) ako jednotlivé zložky:

-rádioterapia kostí pri liečbe fraktúr/hroziacich fraktúr

-chirurgické zásahy do kostí pri liečbe fraktúr

-vertebrálne fraktúry

-nevertebrálne fraktúry

Analýza SMPR bola upravená vzhľadom na čas a uvažovalo sa potenciálne o jednej alebo viacerých udalostiach počas 12 týždňového obdobia. Početné udalosti sa preto za účelom analýzy v ktoromkoľvek 12 týždňovom období započítali len raz. Spoločné údaje z týchto štúdií dokázali významný úžitok kyseliny ibandrónovej 50 mg podávanej perorálne oproti placebu pri redukcii skeletálnych udalostí meraných mierou SMPR (p=0,041). Tiež sa znížilo riziko rozvoja skeletálnych udalostí u pacientov liečených kyselinou ibandrónovou v porovnaní s placebom, a to o 38% (relatívne riziko 0,62; p=0,003). Výsledky týkajúce sa účinnosti sú zhrnuté v Tabuľke 2.

Tabuľka 2 Výsledky účinnosti (u pacientov s rakovinou prsníka s kostnými metastázami)

 

 

 

Všetky skeletálne udalosti (SREs)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

Kyselina ibandrónová 50 mg

p-hodnota

 

 

n=277

 

n = 287

 

 

SMPR (na pacienta za rok)

1,15

 

0,99

p=0,041

 

 

 

 

 

 

 

Relatívne riziko SRE

-

 

0,62

p=0,003

 

 

 

 

 

 

Sekundárne konečné výsledky účinnosti

Pri podávaní kyseliny ibandrónovej 50 mg sa dokázalo štatisticky významné zlepšenie bolesti kostí v porovnaní s placebom. Bolesti boli v porovnaní s východiskovým bodom menšie počas celej štúdie, čo bolo sprevádzané významne zredukovaným používaním analgetík v porovnaní s placebom. Zníženie kvality života a WHO stav výkonnosti boli významne menšie u pacientov liečených kyselinou ibandrónovou v porovnaní s placebom. Koncentrácie markera CTx (C-terminálny telopeptid uvoľnený z kolagénu typu I) kostnej resorpcie v moči boli významne znížené u skupiny pacientov užívajúcej kyselinu ibandrónovú v porovnaní s placebom. Toto zníženie hladín CTx v moči významne korelovalo s primárnym konečným výsledkom účinnosti SMPR (Kendall-tau-b (p<0,001)). Súhrn sekundárnych výsledkov účinnosti je uvedený v Tabuľke 3.

Tabuľka 3 Sekundárne výsledky účinnosti (u pacientov s rakovinou prsníka s kostnými metastázami)

 

Placebo

Kyselina ibandrónová 50 mg

p-hodnota

 

n=277

n=287

 

Bolesť kostí *

0,20

-0,10

p=0,001

 

 

 

 

Používanie analgetík

0,85

0,60

p=0,019

*

 

 

 

Kvalita života *

-26,8

-8,3

p=0,032

 

 

 

 

Skóre výkonnosti

0,54

0,33

p=0,008

WHO *

 

 

 

Hladina CTx v moči

10,95

-77,32

p=0,001

**

 

 

 

* Priemerná zmena oproti východiskovému bodu po posledné vyhodnotenie. ** Stredná zmena oproti východiskovému bodu po posledné vyhodnotenie.

Pediatrická populácia (pozri časť 4.2 a časť 5.2)

Bezpečnosť a účinnosť Kyseliny ibandrónovej Teva u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola stanovená. Nie sú dostupné žiadne údaje.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia kyseliny ibandrónovej v hornej časti gastrointestinálneho traktu je po perorálnom podaní rýchla. Maximálne pozorované koncentrácie v plazme sa dosiahli do 0,5 až 2 hodín (priemerne po

1 hodine) pri podávaní nalačno a absolútna biologická dostupnosť bola okolo 0,6%. Rozsah absorpcie je oslabený súčasným prijímaním potravy alebo nápojov (okrem vody). Keď sa kyselina ibandrónová podáva s raňajkami, jej biologická dostupnosť je znížená asi o 90 % v porovnaní s biologickou dostupnosťou zistenou u pacientov, ktorí kyselinu ibandrónovú užívali nalačno. Keď sa liek užije

30 minút pred jedlom, zníženie biologickej dostupnosti je približne o 30%. Keď sa kyselina ibandrónová užije 60 minút pred jedlom, jej biologická dostupnosť nie je významne znížená.

Biologická dostupnosť bola znížená približne o 75%, keď sa tablety kyseliny ibandrónovej podali

2 hodiny po jedle. Preto sa odporúča tablety užívať ráno nalačno (najmenej 6 hodín po jedle) a po užití dávky sa nemá jesť najmenej 30 minút (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je evidentný terminálny objem distribúcie najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa dostane do kosti, sa odhaduje na 40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba proteínu v ľudskej plazme je pri terapeutických koncentráciách približne 87 %, a preto je nepravdepodobná interakcia s inými liekmi zapríčinená vytlačením.

Biotransformácia

Neexistuje žiaden dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo ľudí metabolizovaná.

Eliminácia

Absorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej sa vylučuje z obehu prostredníctvom kostnej absorpcie (odhaduje sa, že je to 40 – 50 %) a zvyšok sa eliminuje bez zmeny obličkami. Neabsorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej je eliminovaná bez zmeny stolicou.

Rozsah pozorovaného evidentného polčasu je široký a závisí od dávky a citlivosti testu, avšak evidentný terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 až 60 hodín. Hladiny v plazme avšak klesajú rýchlo, dosahujúc 10 % vrcholných hodnôt do 3 a 8 hodín po intravenóznom alebo perorálnom podaní.

Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 až 160 ml/min. Renálny klírens (asi 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) je 50 – 60 % z celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi evidentným celkovým a renálnym klírensom je zrejme v dôsledku absorpcie kosťou.

Zdá sa, že sekrečná dráha eliminácie nezahŕňa známe kyslé alebo zásadité transportné systémy podieľajúce sa na vylučovaní iných liečiv. Okrem toho kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné izoenzýmy pečeňového cytochrómového systému P450 u ľudí a neindukuje pečeňový cytochrómový systém P450 u potkanov.

Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov

Pohlavie

Biologická dostupnosť a farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.

Rasa

Pokiaľ ide o užívanie kyseliny ibandrónovej, neexistuje žiaden dôkaz klinicky významných interetnických rozdielov medzi aziatmi a belochmi. Je dostupných len veľmi málo údajov o pacientoch s africkým pôvodom.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Expozícia kyseliny ibandrónovej u pacientov s rôznymi stupňami poškodenia funkcie obličiek sa vzťahuje na klírens kreatinínu (CLcr). U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (CLcr ≤30 ml/min), ktorí prijímali perorálnu dávku 10 mg kyseliny ibandrónovej denne počas 21 dní, sa zistili 2 - 3-krát vyššie koncentrácie v plazme ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek (CLcr ≥80 ml/min). Celkový klírens kyseliny ibandrónovej bol znížený na 44 ml/min u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek v porovnaní s 129 ml/min u pacientov s normálnou funkciou obličiek. U pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek (CLcr ≥ 50 a <80 ml/min) nie je potrebné upraviť dávkovanie. U pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek

(CLcr ≥30 a <50 ml/min) alebo ťažkým poškodením funkcie obličiek (CLcr <30 ml/min) sa odporúča úprava dávkovania (pozri časť 4.2).

Pacienti s poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2)

Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientov s poškodením funkcie pečene. Pečeň nehrá žiadnu významnú úlohu pri klírense kyseliny ibandrónovej, pretože nie je metabolizovaná, ale je uvoľnená renálnou exkréciou a absorbovaná kosťami. Preto u pacientov s poškodením funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávkovanie. Keďže väzba proteínu kyseliny ibandrónovej pri terapeutických koncentráciách je približne 87 %, je nepravdepodobné, že by hypoproteinémia u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene viedla ku klinicky významnému zvýšeniu koncentrácie vo voľnej plazme.

Starší ľudia (pozri časť 4.2)

Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by vek bol nezávislým faktorom akéhokoľvek zo študovaných farmakokinetických parametrov. Jediný faktor, ktorý sa má brať do úvahy je ten, že s vekom sa znižuje funkcia obličiek (pozri časť poškodenie funkcie obličiek).

Pediatrická populácia (pozri časti 4.2 a 5.1)

Neexistujú žiadne údaje o užívaní kyseliny ibandrónovej pacientami mladšími ako 18 rokov.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie. Tak ako v prípade iných bisfosfonátov, oblička bola hlavným cieľovým orgánom systémovej toxicity.

Mutagenita/karcinogenita:

Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na genotoxicitu nedokázali žiadny náznak účinku na genetickú aktivitu kyseliny ibandrónovej.

Reprodukčná toxicita:

U potkanov a králikov, ktorým bola kyselina ibandrónová podávaná intravenózne, sa nezistil žiadny náznak priamej toxicity na plod alebo teratogénne účinky. V reprodukčných štúdiách u potkanov perorálne podávanie pri dávkach 1 mg/kg/deň a vyšších viedlo k nárastu preimplantačných potratov. V reprodukčných štúdiách u potkanov intravenózne podávaná kyselina ibandrónová znížila počet spermií pri dávkach 0,3 a 1 mg/kg/deň a znížila fertilitu u samcov pri dávke 1 mg/kg/deň a u žien pri dávke na 1,2 mg/kg/deň. Nežiaduce účinky kyseliny ibandrónovej na základe štúdií reprodukčnej toxicity u potkanov boli také, aké sa očakávali u tejto triedy liekov (bisfosfonáty). Tieto zahŕňajú znížený počet implantačných miest, narušenie prirodzeného pôrodu (ťažký pôrod), nárast viscerálnych odchýliek (syndróm renálnej panvičky a močovodu) a anomálií zubov u F1 potomstva potkanov.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Mikrokryštalická celulóza

Povidón K-30

Krospovidón (typ A)

Koloidný oxid kremičitý

Kyselina stearová

Obal tablety:

Poťahová sústava Opadry YS-1-7003 biela:

Oxid titaničitý (E171)

Hypromelóza

Makrogol 400

Polysorbate 80

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

PVC/Aclar/PVC hliníkové blistre v papierových škatuľkách obsahujúcich 28 alebo 84 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Uvoľnenie liečiv do prostredia má byť znížené na minimum.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holandsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/10/642/001

28 filmom obalených tabliet v PVC/Aclar/PVC – Al blistroch

 

v kartónových škatuľkách

EU/1/10/642/002

84 filmom obalených tabliet v PVC/Aclar/PVC – Al blistroch

 

v kartónových škatuľkách

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. september 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: 25. jún 2015

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMEA) http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Kyselina ibandrónová Teva 150 mg, filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg kyseliny ibandrónovej (vo forme monohydrátu sodnej soli).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele, bikonvexné filmom obalené tablety v tvare tobolky, na jednej strane označené „I150“ a na druhej strane hladké.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba osteoporózy u žien po menopauze so zvýšeným rizikom fraktúr (pozri časť 5.1). Preukázalo sa zníženie rizika vertebrálnych fraktúr, účinnosť u fraktúr femorálneho krčku nebola stanovená.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie:

Odporúčaná dávka je jedna 150 mg filmom obalená tableta raz mesačne. Tableta sa má pokiaľ možno užívať v rovnaký deň každý mesiac.

Kyselina ibandrónová Teva sa má užívať ráno nalačno (najmenej 6 hodín) a 1 hodinu pred prvým jedlom alebo nápojom (okrem vody) toho dňa (pozri časť 4.5) alebo akýmkoľvek iným liekom alebo výživovým doplnkom (vrátane vápnika).

V prípade vynechania dávky sa majú pacientky poučiť o tom, aby zabudnutú tabletu Kyseliny ibandrónovej Teva 150 mg užili hneď ráno po tom, ako si to uvedomia, pokiaľ neostáva do ďalšej plánovanej dávky menej ako 7 dní. Pacientky sa majú potom vrátiť k užívaniu ich dávky jedenkrát mesačne podľa pôvodnej schémy. Ak ostáva do ďalšej plánovanej dávky menej ako 7 dní, pacientky majú počkať s užitím tablety do ďalšej dávky a potom pokračovať v užívaní jedenkrát mesačne podľa pôvodnej schémy. Pacientky nemajú užiť dve tablety v ten istý týždeň.

Pacientky majú užívať vápnik a/alebo vitamín D vo forme výživového doplnku, ak je ich príjem zo stravy nedostatočný (pozri časť 4.4 a časť 4.5).

Optimálna dĺžka liečby osteoporózy bisfosfonátmi sa nestanovila. Potreba pokračovať v liečbe sa má u jednotlivých pacientok pravidelne prehodnocovať na základe prínosov a možných rizík Kyseliny ibandrónovej Teva, najmä po 5 alebo viacerých rokoch používania.

Osobitné skupiny pacientov Poškodenie funkcie obličiek

V dôsledku obmedzených klinických skúseností sa Kyselina ibandrónová Teva neodporúča pacientkam s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min (pozri časť 4.4 a časť 5.2).

U pacientok s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie obličiek, u ktorých je klírens kreatinínu rovný alebo vyšší ako 30 ml/min, nie je potrebné upraviť dávku.

Poškodenie funkcie pečene

Nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 5.2).

Staršie pacientky (>65 rokov)

Nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 5.2).

Deti a dospievajúci

Kyselina ibandrónová Teva sa nepoužíva u detí do 18 rokov a Kyselina ibandrónová Teva nebola študovaná u tejto populácii (pozri časť 5.1 a časť 5.2)..

Spôsob podávania:

Na perorálne použitie.

-Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť pohárom vody (180 až 240 ml), pacientka pritom musí sedieť alebo stáť vo vzpriamenej polohe. Voda s vysokou koncentráciou vápnika sa nemá používať. V prípade obavy z možnej vysokej hladiny vápnika vo vode z vodovodu (tvrdá voda) sa odporúča použiť fľaškovú vodu s nízkym obsahom minerálov.

-Pacientky si nemajú ľahnúť 1 hodinu po užití Kyseliny ibandrónovej Teva.

-Čistá voda je jediný nápoj, ktorý sa môže užívať s Kyselinou ibandrónovou Teva.

-Pacientky nemajú tablety žuť alebo cmúľať, pretože je možné riziko orofaryngeálnej ulcerácie.

4.3 Kontraindikácie

-Precitlivenosť na kyselinu ibandrónovú alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených

-v časti 6.1

-Hypokalciémia

-Abnormality pažeráka, ktoré spôsobujú oneskorenie jeho vyprázdňovania ako sú striktúry alebo achalázia

-Neschopnosť stáť alebo sedieť aspoň 60 minút

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypokalciémia

Pred začatím liečby Kyselinou ibandrónovou Teva sa musí upraviť prítomná hypokalciémia. Účinne treba liečiť aj ďalšie poruchy kostí a minerálneho metabolizmu. U všetkých pacientok je dôležitý adekvátny príjem vápnika a vitamínu D.

Podráždenie gastrointestinálneho traktu

Užívanie bisfosfonátov perorálne môže spôsobiť lokálne podráždenie sliznice hornej časti gastrointestinálneho traktu. Je potrebná opatrnosť pri podávaní Kyseliny ibandrónovej Teva u pacientok s aktívnym problémom v hornej časti gastrointestinálneho traktu (napríklad ako sú Barrettov pažerák, dysfágia, iné ochorenia pažeráka, gastritída, duodenitída alebo vredy), keďže tento liek môže vyvolávať a zhoršovať už existujúce ochorenie.

U pacientok, ktoré užívali bisfosfonáty perorálne boli zaznamenané nežiaduce reakcie ako je ezofagitída, vredy pažeráka a erózie pažeráka, v niektorých prípadoch závažné a vyžadujúce hospitalizáciu, zriedkavo s krvácaním alebo s následnou striktúrou pažeráka alebo jeho perforáciou. Riziko vzniku závažných vedľajších účinkov na pažeráku sa zdá byť väčšie u pacientok, ktoré nedodržiavajú inštrukcie pre dávkovanie a/alebo u pacientok, ktoré pokračujú v užívaní bisfosfonátov perorálne po vzniku príznakov podráždenia pažeráka. Pacientky musia venovať mimoriadnu pozornosť pokynom pre dávkovanie a musia byť schopné dodržiavať inštrukcie pre dávkovanie (pozri časť 4.2).

Lekári si počas liečby majú všímať príznaky alebo symptómy, ktoré signalizujú možnú reakciu pažeráka a pacientky majú byť poučené o prerušení liečby Kyselinou ibandrónovou Teva a vyhľadaní

lekárskej pomoci, ak sa u nich vyskytnú symptómy dysfágie, odynofágie, bolesti za hrudnou kosťou alebo pálenie záhy, prípadne jej zhoršenie.

Pri liečbe bisfosfonátmi perorálne nebolo pozorované zvýšené riziko v kontrolovaných klinických štúdiach, avšak v hláseniach po uvedení lieku na trh bolo pozorované zvýšené riziko vzniku žalúdočných a duodenálnych vredov, v niektorých prípadoch závažné a s komplikáciami.

Keďže nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a bisfosfonáty sa spájajú s podráždením gastrointestinálneho traktu, je potrebná opatrnosť pri ich súbežnom užívaní.

Osteonekróza čeľuste

U pacientok, ktoré dostávali Kyselinu ibandrónovú Teva v liečbe osteoporózy, bola osteonekróza čeľuste (ONJ) v hláseniach po uvedení tohto lieku na trh zaznamenaná veľmi zriedkavo (pozri časť 4.8).

Začiatok liečby alebo obnovenie liečby sa má u pacientok s nezhojenými léziami mäkkého tkaniva v ústach odložiť.

U pacientok s viacerými rizikovými faktormi sa pred začatím liečby Kyselinou ibandrónovou Teva odporúča zubné vyšetrenie s preventívnou stomatologickou prehliadkou a individuálne zhodnotenie pomeru prínosu a rizika.

U pacientok s rizikom rozvoja ONJ sa majú pri hodnotení zvážiť nasledujúce rizikové faktory:

-potenciál lieku, ktorý inhibuje resorpciu v kosti (vyššie riziko pri vysoko účinných zlúčeninách), cesta podania (vyššie riziko pri podaní parenterálnou cestou) a kumulatívna dávka liečby na resorpciu kosti;

-nádorové ochorenie, komorbidity (napr. anémia, koagulopatie, infekcie), fajčenie

-súbežná liečba: kortikosteroidy, chemoterapia, inhibítory angiogenézy, rádioterapia hlavy a krku;

-nedostatočná hygiena dutiny ústnej, periodontálne ochorenia, zle nasadajúce zubné protézy, anamnéza dentálneho ochorenia, invazívne dentálne zákroky napr. extrakcie zuba.

Všetky pacientky sa majú v priebehu liečby Kyselinou ibandrónovou Teva nabádať k udržiavaniu dobrej hygieny dutiny ústnej, k preventívnym zubným prehliadkam a k okamžitému hláseniu akýchkoľvek príznakov v dutine ústnej, ako napríklad kývanie zubov, bolesť alebo opuch, nehojace sa rany alebo výtok. V priebehu liečby môžu byť invazívne dentálne procedúry vykonávané len po starostlivom zvážení a má sa zabrániť tomu, aby sa vykonali v krátkom odstupe od času podania Kyseliny ibandrónovej Teva.

U pacientok, u ktorých sa vyvinie ONJ, má byť plán manažmentu ochorenia založený na blízkej spolupráci ošetrujúceho lekára a stomatológa, alebo stomatochirurga so skúsenosťami v oblasti ONJ. Dočasné prerušenie liečby Kyselinou ibandrónovou Teva sa má zvážiť až do dosiahnutia zlepšenia stavu a do zmiernenia podieľajúcich sa rizikových faktorov, ak je to možné.

Osteonekróza vonkajšieho zvukovodu

V súvislosti s liečbou bisfofonátmi bola hlásená osteonekróza vonkajšieho zvukovodu, najmä pri dlhotrvajúcom podávaní. Medzi možné rizikové faktory osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu patrí užívanie steroidov a chemoterapie a/alebo lokálne rizikové faktory, ako napríklad infekcia alebo trauma. Možnosť vzniku osteonekrózy vonkajšíeho zvukovodu je nutné zvážiť u pacientov liečených bisfosfátmi, ktorí majú ušné príznaky vrátane chronických infekcií ucha.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientok, ktoré sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a

u niektorých pacientok sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej

kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientok liečených bisfosfonátmi, ktoré utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientok s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacientku zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientky poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každú pacientku s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Poškodenie funkcie obličiek

Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa Kyselina ibandrónová Teva neodporúča pacientkam s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min (pozri časť 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcia liek – jedlo

Perorálna biologická dostupnosť kyseliny ibandrónovej je vo všeobecnosti znížená v prítomnosti jedla. Obzvlášť produkty obsahujúce vápnik, vrátane mlieka a iné multivalentné katióny (napríklad hliník, horčík, železo) pravdepodobne narúšajú absorpciu Kyseliny ibandrónovej Teva, čo je v súlade s výsledkami štúdií vykonanými na zvieratách. Preto by pacientky, predtým ako užijú Kyselinu ibandrónovú Teva, nemali nič jesť (najmenej 6 hodín) a po použití Kyseliny ibandrónovej Teva nemajú jesť aspoň 1 hodinu (pozri časť 4.2).

Interakcie s inými liekmi

Metabolické interakcie sa nepovažujú za pravdepodobné, pretože kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné izoenzýmy pečeňového cytochrómového systému P450 u ľudí a ukázalo sa, že neindukuje pečeňový cytochrómový systém P450 u potkanov (pozri časť 5.2). Kyselina ibandrónová sa vylučuje len renálnou exkréciou a nepodlieha žiadnej biotransformácii.

Výživové doplnky obsahujúce vápnik, antacidá a niektoré perorálne lieky obsahujúce multivalentné katióny

Výživové doplnky obsahujúce vápnik, antacidá a niektoré perorálne lieky obsahujúce multivalentné katióny (napríklad hliník, horčík, železo) pravdepodobne narúšajú absorpciu Kyseliny ibandrónovej Teva. Preto pacientky nemajú užívať ďalšie perorálne lieky najmenej 6 hodín pred užitím Kyseliny ibandrónovej Teva a aspoň jednu hodinu po užití Kyseliny ibandrónovej Teva.

Kyselina acetylsalicylová a NSAID

Pretože kyselina acetylsalicylová, nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a bisfosfonáty sa spájajú s podráždením gastrointestinálneho traktu, treba dbať na zvýšenú opatrnosť počas súčasného podávania (pozri časť 4.4).

Blokátory H2 receptorov alebo inhibítory protónovej pumpy

Z viac ako 1500 pacientok zaradených do štúdie BM 16549 porovnávajúcej mesačný a denný dávkovací režim kyseliny ibandrónovej, 14 % a 18 % pacientok užívalo blokátory histamínových (H2) receptorov alebo inhibítory protónovej pumpy počas jedného a dvoch rokov. Spomedzi týchto pacientok bol výskyt nežiaducich príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu podobný u pacientok liečených kyselinou ibandrónovou 150 mg mesačne a kyselinou ibandrónovou 2,5 mg denne.

U zdravých mužov- dobrovoľníkov a žien po menopauze intravenózne podanie ranitidínu spôsobilo zvýšenie biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej o približne 20 %, pravdepodobne následkom zníženej kyslosti žalúdka. Ale pretože je tento nárast v rámci normálnej variability biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej, nie je potrebná úprava dávky, keď sa podáva Kyselina ibandrónová Teva s H2-antagonistami alebo inými aktívnymi látkami, ktoré zvyšujú pH žalúdka.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Kyselina ibandrónová Teva je určená len na užitie u žien po menopauze a nesmú ju užívať ženy v reprodukčnom veku.

Nie sú dostupné žiadne adekvátne údaje o používaní kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie vykonané na potkanoch dokázali určitú reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Kyselina ibandrónová Teva sa nemá užívať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa kyselina ibandrónová vylučuje do materského mlieka u ľudí. Štúdie vykonané u dojčiacich potkanov dokázali prítomnosť nízkych hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku po intravenóznom podaní. Kyselina ibandrónová Teva sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o účinkoch kyseliny ibandrónovej u ľudí. V reprodukčných štúdiách u potkanov perorálne podávaná kyselina ibandrónová znížila fertilitu. V štúdiách u potkanov intravenózne podávaná kyselina ibandrónová znížila fertilitu pri vysokých denných dávkach (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na základe farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlásených nežiaducich reakcií sa predpokladá, že Kyselina ibandrónová Teva nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najzávažnejšie hlásené nežiaduce reakcie sú anafylaktická reakcia / šok, atypické zlomeniny stehennej kosti, osteonekróza čeľuste, gastrointestinálne podráždenie, zápal oka (pozri odsek "Popis vybraných nežiaducich reakcií" a časť 4.4).

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú artralgia a príznaky podobné chrípke. Tieto príznaky typické pri podaní prvej dávky, zvyčajne majú krátke trvanie, miernu alebo strednú intenzitu a zvyčajne ustúpia počas pokračovania v liečbe bez nutnosti ich liečby (pozri odsek „Ochorenie podobné chrípke“).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

V tabuľke 1 je uvedený úplný zoznam známych nežiaducich reakcií. Bezpečnosť perorálnej liečby kyselinou ibandrónovou 2,5 mg denne bola vyhodnotená u 1 251 pacientok v 4 klinických štúdiách s použitím placeba ako kontroly, z ktorých veľká väčšina sa zúčastnila pilotnej trojročnej štúdie zameranej na zlomeniny (MF 4411).

V dvojročnej štúdii u žien po menopauze s osteoporózou (BM 16549) celková bezpečnosť kyseliny ibandrónovej 150 mg raz mesačne a kyseliny ibandrónovej 2,5 mg raz denne bola podobná. Celkový pomer pacientok, u ktorých sa objavili nežiaduce reakcie, bol 22,7 % a 25,0 % pre kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne po jednom a dvoch rokoch. Väčšina prípadov neviedla k ukončeniu liečby.

Nežiaduce reakcie sú vymenované podľa tried orgánových systémov MedDRA a kategórií frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u žien po menopauze, ktoré užívali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandónovú 2,5 mg denne vo fáze III štúdií BM 16549 a MF 4411 a po uvedení na trh.

Trieda orgánových

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

systémov

 

 

 

 

Poruchy imunitného

 

Exacerbácia

Reakcia z

anafylaktická

systému

 

astmy

precitlivenosti

reakcia/šok*†

Poruchy nervového

Bolesť hlavy

Závrat

 

 

systému

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

Zápal oka*†

 

Poruchy

Ezofagitída,

Ezofagitída

Duodenitída

 

gastrointestinálneho

gastritída,

vrátane

 

 

traktu*

gastroezofageá

ezofagálnych

 

 

 

lny reflux,

vredov alebo

 

 

 

dyspepsia,

striktúr a

 

 

 

hnačka,

dysfágia,

 

 

 

abdominálna

vracanie,

 

 

 

bolesť, nauzea

plynatosť

 

 

Poruchy kože

Vyrážka

 

Angioedém, edém

Stevensov-Johnsonov

a podkožného tkaniva

 

 

tváre, urtikária

syndróm†,

 

 

 

 

multiformný erytém†,

 

 

 

 

bulózna dermatitída

Poruchy kostrovej a

Artralgia,

Bolesť chrbta

Atypické

Osteonekróza

svalovej sústavy a

myalgia, bolesť

 

subtrochanterické

čeľuste*†,

spojivového tkaniva

svalov, svalové

 

a diafyzárne

osteonekróza

 

kŕče, svalová

 

zlomeniny

vonkajšieho

 

stuhnutosť

 

stehennej kosti†

zvukovodu

 

 

 

 

(nežiaduca reakcia

 

 

 

 

týkajúca sa všetkých

 

 

 

 

bisfosfonátov)†

Celkové poruchy a

Ochorenie

Únava

 

 

reakcie v mieste podania

podobné chrípke

 

 

 

 

*

 

 

 

*Pozri ďalšie informácie nižšie

†Uvedené na základe postmarketingovej praxe.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie gastrointestinálneho traktu

Do štúdie zameranej na liečbu jedenkrát mesačne boli zahrnuté pacientky s gastrointestinálnym ochorením v anamnéze, vrátane pacientok s peptickým vredom bez nedávneho krvácania alebo hospitalizácie, a pacientok s dyspepsiou alebo refluxom, ktoré boli regulované liekmi. U týchto pacientok sa nepozoroval rozdiel vo výskyte nežiaducich účinkov v hornej časti gastrointestinálneho traktu pri režime 150 mg raz mesačne oproti režimu 2,5 mg raz denne.

Ochorenie podobné chrípke

Chrípke podobné ochorenie zahŕňa udalosti hlásené ako reakcie alebo symptómy akútnej fázy, ako myalgia, artralgia, horúčka, triaška, únava, nauzea, strata chuti do jedla alebo bolesť kostí.

Osteonekróza čeľuste

Prípady osteonekrózy čeľuste boli zaznamenané predovšetkým u pacientov s nádorovým ochorením liečených liekmi, ktoré inhibujú resorpciu v kosti, ako napríklad kyselina ibandronová (pozri časť 4.4). Po uvedení kyseliny ibandronovej na trh boli v hláseniach zaznamenané prípady ONJ.

Zápal oka

Zápaly oka ako uveitída, episkleritída a skleritída boli hlásené pri liečbe bifosfonátmi, vrátane kyseliny ibandrónovej. V niekoľkých prípadoch tieto zápaly neustúpili, pokiaľ nebola prerušená liečba bisfosfonátmi.

Anafylaktická reakcia/šok

Prípady anafylaktickej reakcie/šoku, vrátane fatálnych prípadov, boli hlásené u pacientok liečených podávaním intravenóznej kyseliny ibandrónovej.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie je dostupná žiadna informácia o predávkovaní pri liečbe Kyselinou ibandrónovou Teva. Avšak na základe poznatkov tejto triedy zlúčenín perorálne predávkovanie môže mať za následok nežiaduce účinky v hornej časti gastrointestinálneho traktu (napríklad narušené trávenie, dyspepsia,

ezofagitída, gastritída alebo vred) alebo hypokalciémiu. Na naviazanie Kyseliny ibandrónovej Teva sa môže podať mlieko alebo antacidá a všetky nežiaduce účinky sa môžu liečiť symptomaticky. Pre riziko podráždenia pažeráka sa nemá vyvolávať zvracanie a pacientka má ostať v úplne vzpriamenej polohe.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu ochorenia kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA06

Mechanizmus účinku

Kyselina ibandrónová je vysoko účinný bisfosfonát patriaci do skupiny bisfosfonátov obsahujúcich dusík, ktoré pôsobia selektívne na kostné tkanivo a špecificky inhibujú aktivitu osteoklastov bez priameho vplyvu na tvorbu kostí. Neinterferuje so zhlukovaním osteoklastov. Kyselina ibandrónová vedie k progresívnym čistým prírastkom kostnej hmoty a k zníženiu výskytu zlomenín v dôsledku redukcie zvýšenej premeny kostí u žien po menopauze, až po dosiahnutie hladín pred menopauzou.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamickým účinkom kyseliny ibandrónovej je inhibícia kostnej rezorpcie. Kyselina ibandrónová in vivo bráni experimentálne indukovanej deštrukcii kostí spôsobenej zastavením funkcie gonád, vplyvom retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. U mladých (rýchlo rastúcich) potkanov je tiež inhibovaná endogénna kostná resorbcia, čo vedie k nárastu normálnej kostnej hmoty v porovnaní so zvieratami, ktoré nepodstúpili liečbu. Živočíšne modely potvrdzujú, že kyselina ibandrónová je vysoko účinný inhibítor aktivity osteoklastov. U rastúcich potkanov nebol žiadny náznak poruchy mineralizácie kostí ani pri dávkach vyšších ako 5 000 násobok dávky potrebnej na liečbu osteoporózy.

Tak denné, ako aj prerušované (s predĺženým intervalom bez dávky) podávanie lieku u potkanov, psov a opíc bolo spojené s tvorbou novej kosti normálnej kvality, pričom sa udržala alebo zvýšila mechanická pevnosť kosti dokonca aj pri dávkach v toxickom rozsahu. U ľudí bola účinnosť denného a prerušovaného podávania s intervalom bez dávky 9-10 týždňov kyseliny ibandrónovej potvrdená v klinickej štúdii (MF 4411), v ktorej kyselina ibandrónová preukázala účinnosť v prevencii zlomenín.

Na zvieracích modeloch spôsobila kyselina ibandrónová biochemické zmeny naznačujúce inhibíciu kostnej resorbcie v závislosti od dávky vrátane supresie urinárnych biochemických markerov

degradácie kostného kolagénu (napríklad deoxypyridinolínu a priečne viazaných telopeptidov N kolagénu typu I (NTX).

Vo fáze 1 bioekvivalenčnej štúdie vykonanej u 72 žien po menopauze dostávajúcich 150 mg perorálne každých 28 dní, celkovo 4 dávky, inhibícia sérového CTX nasledujúca po prvej dávke bola pozorovaná už do 24 hodín po dávke (medián inhibície 28 %), s mediánom maximálnej inhibície

(69 %) pozorovaným 6 dní neskôr. Po tretej a štvrtej dávke bol medián maximálnej inhibície 6 dní po dávke 74 % s redukciou na medián inhibície 56 % pozorovaný 28 dní po štvrtej dávke. Ak sa už ďalšia dávka nepodá, dochádza k strate supresie biochemických markerov kostnej resorpcie.

Klinická účinnosť

Nezávislé rizikové faktory, napríklad nízka BMD, vek, prítomnosť prekonaných fraktúr, fraktúry v rodinnej anamnéze, značný úbytok kostnej hmoty a nízky index telesnej hmotnosti sa majú brať do úvahy, aby sa zistilo, či má žena zvýšené riziko osteoporotických fraktúr.

Kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne

Hustota kostných minerálov (BMD)

V dvojročnej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii (BM 16549) u žien po menopauze s osteoporózou (T skóre BMD v driekovej chrbtici nižšie ako – 2,5 SD vo východiskovom bode) sa kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne ukázala byť vo zvýšení BMD aspoň tak účinná ako kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne. Bolo to dokázané na základe primárnej analýzy jednoročných výsledkov, aj na základe potvrdzujúcej analýzy dvojročných konečných výsledkov (tabuľka 2).

Tabuľka 2: Priemerná relatívna zmena BMD driekovej chrbtice, bedrovej oblasti, femorálneho krčka a trochantera v porovnaní s východiskovou hodnotou po jednoročnej liečbe (primárna analýza) a dvojročnej liečbe (populácia podľa protokolu) v štúdii BM 16549.

 

Jednoročné údaje v štúdii BM

Dvojročné údaje v štúdii BM

 

 

 

Priemerné relatívne

kyselina

kyselina

kyselina

kyselina

zmeny oproti

ibandrónová

ibandrónová

ibandrónová

ibandrónová

východiskovej hodnote %

2,5 mg raz

150 mg raz

2,5 mg raz

150 mg raz

[95 % IS]

denne

mesačne

denne

mesačne

 

(N=318)

(N=320)

(N=294)

(N=291)

BMD driekovej chrbtice

3,9 [3,4; 4,3]

4,9 [4,4; 5,3]

5,0 [4,4; 5,5]

6,6 [6,0; 7,1]

L2-L4

 

 

 

 

BMD bedrovej oblasti

2,0 [1,7; 2,3]

3,1 [2,8; 3,4]

2,5 [2,1; 2,9]

4,2 [3,8; 4,5]

 

 

 

 

 

BMD femorálneho krčku

1,7 [1,3; 2,1]

2,2 [1,9; 2,6]

1,9 [1,4; 2,4]

3,1 [2,7; 3,6]

 

 

 

 

 

BMD trochantera

3,2 [2,8; 3,7]

4,6 [4,2; 5,1]

4,0 [3,5; 4,5]

6,2 [5,7; 6,7]

 

 

 

 

 

Okrem toho sa overilo, že kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne je účinnejšia na zvýšenie BMD driekovej chrbtice ako kyselina ibandrónová 2,5 mg v prospektívne plánovanej analýze po jednom roku, p = 0,002 a po dvoch rokoch, p<0,001.

Po jednom roku (primárna analýza) u 91,3 % (p = 0,005) pacientok, ktoré dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne, bola BMD driekovej chrbtice vyššia alebo rovná východiskovej hodnote (BMD respondenti) v porovnaní s 84,0 % pacientok, ktoré dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch respondenti tvorili 93,5 % (p = 0,004) a 86,4 % pacientok, ktoré dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne.

Stanovením BMD bedrovej oblasti, 90,0 % (p<0,001) pacientok, ktoré dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a 76,7 % pacientok, ktoré dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne, mali po roku BMD bedrovej oblasti vyššiu alebo rovnú východiskovej hodnote. Po dvoch

rokoch 93,4 % (p<0,001) pacientok, ktoré dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a 78,4 % pacientok, ktoré dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne, mali BMD bedrovej oblasti vyššiu alebo rovnú východiskovej hodnote.

Ak sa honotí prísnejšie kritérium, ktoré kombinuje BMD driekovej chrbtice a bedrovej oblasti, po jednom roku toto kritérium splnilo 83,9 % (p<0,001) a 65,7 % pacientok, ktoré dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch splnilo toto kritérium 87,1 % (p<0,001) a 70,5 % pacientok v ramenách so 150 mg raz mesačne a 2,5 mg denne.

Biochemické markery kostného obratu

Klinicky významné redukcie sérových hladín CTX sa pozorovali vo všetkých sledovaných časoch, t. j. 3., 6., 12. a 24. mesiac. Po jednom roku (primárna analýza) bol medián relatívnej zmeny oproti východiskovej hodnote – 76 % pre kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a – 67 % pre kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch bol medián relatívnej zmeny – 68 % a – 62 % v skupine, ktorá dostávala 150 mg raz mesačne alebo 2,5 mg denne.

Po jednom roku liečby odpovedalo na liečbu 83,5 % (p= 0,006) pacientok užívajúcich kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a u 73,9 % pacientok užívajúcich kyselinu ibandrónovú 2,5 mg raz denne (definovaná ako zníženie o ≥50 % v porovnaní so vstupnou hodnotou). Po dvoch rokoch bola odpoveď na liečbu v skupine liečenej 150 mg mesačne u 78,7 % (p=0,002) pacientok a v skupine liečenej 2,5 mg denne u 65,6 % pacientok.

Na základe výsledkov štúdie BM 16549 sa očakáva, že kyselina ibandrónovúá 150 mg raz mesačne bude aspoň tak účinná v prevencii zlomenín ako kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne.

Kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne

V úvodnej trojročnej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (MF 4411) zameranej na zlomeniny sa dokázal štatisticky významný, s liečbou súvisiaci pokles výskytu nových rádiografických morfometrických a klinických vertebrálnych fraktúr (tabuľka 3). V tejto štúdii bola kyselina ibandrónová vyhodnocovaná pri denných perorálnych dávkach 2,5 mg a prerušovaných

20 mg dávkach slúžiacich ako výskumný režim. Kyselina ibandrónová sa užívala 60 minút pred prvým jedlom alebo nápojom dňa (obdobie pôstu po podaní dávky). Štúdia skúmala ženy vo veku 55 až 80 rokov, ktoré boli najmenej 5 rokov po menopauze a u ktorých bola BMD v driekovej chrbtici s SD od 2 do 5-krát nižšej ako priemerná hodnota pred menopauzou (T-skóre) najmenej v jednom stavci [L1-L4] a ktoré mali obvykle jednu až štyri zlomeniny stavcov. Všetky pacientky dostávali denne

500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D. Účinnosť bola vyhodnotená u 2 928 pacientok. Pri dennom podávaní kyseliny ibandrónovej 2,5 mg sa prejavilo štatisticky významné a liečebne dôležité zníženie výskytu nových vertebrálnych fraktúr. Tento režim počas troch rokov trvania štúdie znížil výskyt nových rádiografických vertebrálnych fraktúr o 62 % (p = 0,0001). Zníženie relatívneho rizika o 61 % sa pozorovalo po 2 rokoch (p = 0,0006). Po 1 roku liečby sa nedosiahol žiadny štatisticky významný rozdiel (p = 0,056). Účinok v prevencii zlomenín sa udržiaval počas trvania štúdie. Nepozoroval sa žiadny náznak ubúdania účinku vplyvom času. Tiež sa významne znížil výskyt klinických vertebrálnych fraktúr o 49 % (p = 0,011). Silný vplyv na vertebrálne fraktúry tiež odzrkadľovala štatisticky významná redukcia úbytku telesnej výšky v porovnaní s placebom (p<0,0001).

Tabuľka 3: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry

 

Placebo

kyselina ibandrónová 2,5 mg

 

(N = 974)

raz denne

 

 

(N = 977)

Zníženie relatívneho rizika výskytu

 

62 % (40,9; 75,1)

nových morfometrických

 

 

vertebrálnych fraktúr

 

 

Výskyt nových morfometrických

9,56 % (7,5; 11,7)

4,68 % (3,2; 6,2)

vertebrálnych fraktúr

 

 

Zníženie relatívneho rizika klinickej

 

49 % (14,03; 69,49)

vertebrálnej fraktúry

 

 

Výskyt klinickej vertebrálnej fraktúry

5,33 % (3,73; 6,92)

2,75 % (1,61; 3,89)

 

 

 

BMD – priemerná zmena

1,26 % (0,8; 1,7)

6,54 % (6,1; 7,0)

vzhľadom na východiskový

 

 

stav driekovej chrbtice v 3.

 

 

BMD – priemerná zmena

-0,69 % (-1,0; -0,4)

3,36 % (3,0; 3,7)

vzhľadom na východiskový

 

 

stav bedrovej oblasti v 3. roku

 

 

Účinok liečby kyselinou ibandrónovou bol ďalej stanovený na základe analýzy podskupiny pacientok, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako –2,5. Zníženie rizika vertebrálnych fraktúr bolo s tým v úplnej zhode a bolo pozorované v celkovej populácii.

Tabuľka 4: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry u pacientok, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako –2,5

 

Placebo

kyselina ibandrónová 2,5 mg

 

(N = 587)

raz denne

 

 

(N = 575)

Zníženie relatívneho

 

59 % (34,5; 74,3)

rizika výskytu nových

 

 

morfometrických

 

 

vertebrálnych fraktúr

 

 

 

 

 

Výskyt nových morfometrických

12,54 % (9,53; 15,55)

5,36 % (3,31; 7,41)

vertebrálnych fraktúr

 

 

Zníženie relatívneho rizika klinickej

 

50 % (9,49; 71,91)

vertebrálnej fraktúry

 

 

Výskyt klinickej vertebrálnej

6,97 % (4,67; 9,27)

3,57 % (1,89; 5,24)

fraktúry

 

 

BMD – priemerná zmena vzhľadom

1,13 % (0,6; 1,7)

7,01 % (6,5; 7,6)

na východiskový stav driekovej

 

 

chrbtice v 3. roku

 

 

BMD – priemerná zmena vzhľadom

-0,70 % (-1,1; -0,2)

3,59 % (3,1; 4,1)

na východiskový stav bedrovej

 

 

oblasti v 3. roku

 

 

V celej populácii pacientok v štúdii MF 4411 sa nezaznamenalo zníženie výskytu nevertebrálnych fraktúr, avšak pri dennom podávaní ibandrónátu sa dokázala účinnosť u vysoko rizikovej podskupiny (s hodnotami T-skóre BMD stehnového krčku <-3,0), kde sa zaznamenalo zníženie rizika nevertebrálnych fraktúr o 69 %.

Denná liečba v dávke 2,5 mg mala za následok progresívny nárast BMD na vertebrálnych i nevertebrálnych miestach kostry.

Nárast BMD driekovej chrbtice počas troch rokov v porovnaní s placebom bol 5,3 % a 6,5 % v porovnaní s východiskovým stavom. Nárast v bedrovej oblasti, v mieste stehnového krčku v porovnaní s východiskovým bodom bol 2,8 %, v celej bedrovej oblasti 3,4 % a 5,5 % v trochanteri. Biochemické markery kostného metabolizmu (napríklad urinárny CTX a sérový osteokalcín) dokázali očakávanú supresiu až po hladiny pred menopauzou a maximálna supresia bola dosiahnutá v období 3 až 6 mesiacov. Klinicky významná 50 %-ná redukcia biochemických markerov kostnej rezorpcie bola pozorovaná skoro, už jeden mesiac po začiatku liečby kyselinou ibandrónovou 2,5 mg. Po skončení liečby sa pozoruje návrat k patologickým ukazovateľom zvýšenej kostnej rezorpcie súvisiacim s postmenopauzálnou osteoporózou. Histologická analýza kostných biopsií po dvoch a troch rokoch

liečby žien po menopauze dokázala kosti normálnej kvality, kde nebol žiadny náznak poruchy mineralizácie.

Pediatrická populácia (pozri časť 4.2 a časť 5.2)

Kyselina ibandrónová nebola skúmaná u detí a dospievajúcich, preto nie sú k dispozícii žiadne údaje účinnosti a bezpečnosti pre túto skupinu pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Primárne farmakologické účinky kyseliny ibandrónovej na kosť nesúvisia priamo s aktuálnymi koncentráciami v plazme, ako dokázali rôzne štúdie na zvieratách a ľuďoch.

Absorpcia

Absorpcia kyseliny ibandrónovej v hornej časti gastrointestinálneho traktu je po perorálnom podaní rýchla a plazmatické koncentrácie sa pri perorálnom príjme zvyšujú úmerne dávke až do 50 mg, s väčšími ako dávke úmernými zvýšeniami pozorovanými nad touto dávkou. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahli od 0,5 do 2 hodín (priemerne po 1 hodine) pri užívaní lieku na prázdny žalúdok a absolútna biologická dostupnosť bola približne 0,6 %. Rozsah absorpcie je narušený, keď sa liek užíva spolu s jedlom alebo nápojmi (okrem vody). Biologická dostupnosť sa znížila asi o 90 %, keď bola kyselina ibandrónová podávaná so štandardnými raňajkami v porovnaní s biologickou dostupnosťou u pacientok, ktoré liek užívali na prázdny žalúdok. Biologická dostupnosť sa významne nezníži, ak sa kyselina ibandrónová užíva 60 minút pred prvým jedlom dňa. Biologická dostupnosť a prírastky BMD sa znížia, keď sa jedlo alebo nápoj prijme skôr ako za 60 minút po podaní kyseliny ibandrónovej.

Distribúcia

Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je zrejmý terminálny distribučný objem najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa dostane do kosti, sa odhaduje na 40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba na proteíny v ľudskej plazme je približne 85 až 87 % (stanovená in vitro pri terapeutických koncentráciách lieku), a preto existuje len malý potenciál interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia.

Biotransformácia

Neexistuje žiadny dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo u ľudí metabolizovaná.

Eliminácia

Absorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej je odstránená z obehu prostredníctvom kostnej absorpcie (odhaduje sa, že je to 40 až 50 % absorbcie u žien po menopauze) a zvyšok je eliminovaný v nezmenenom stave obličkami. Neabsorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej sa vylučuje v nezmenenom stave stolicou.

Rozsah pozorovaných zrejmých polčasov je široký, zrejmý terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 – 72 hodín. Keďže vypočítané hodnoty sú z veľkej časti závislé od dĺžky štúdie, použitej dávky a citlivosti testu, skutočný terminálny polčas je pravdepodobne podstatne dlhší, rovnako ako u ostatných bisfosfonátov. Skoré plazmatické hladiny rýchlo klesajú dosahujúc 10 % maximálnych hodnôt po 3 a 8 hodinách po intravenóznom alebo perorálnom podaní.

Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 až 160 ml/min. Renálny klírens (približne 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) predstavuje 50 – 60 % celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi zdanlivým celkovým a renálnym klírensom sa považuje za odraz príjmu kosťou.

Zdá sa, že sekrečná dráha eliminácie nezahŕňa známe kyslé alebo zásadité transportné systémy podieľajúce sa na vylučovaní iných liečiv. Okrem toho kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné izoenzýmy pečeňového cytochrómového systému P450 u ľudí a neindukuje pečeňový cytochrómový systém P450 u potkanov.

Farmakokinetika v zvláštnych klinických situáciách

Pohlavie

Biologická dostupnosť a farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.

Rasa

Neexistuje žiadny dôkaz klinicky významných etnických rozdielov medzi Aziatmi a belochmi o vylučovaní kyseliny ibandrónovej. Je dostupných len veľmi málo údajov o pacientoch s africkým pôvodom.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Renálny klírens kyseliny ibandrónovej u pacientov s rôznymi stupňami renálnej insuficiencie je lineárne úmerný klírensu kreatinínu.

U pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr rovný alebo väčší ako 30 ml/min) nie je potrebné upraviť dávku, čo dokazuje štúdia BM 16549, v ktorej väčšina pacientov má mierne až stredne závažné poškodenie funkcie obličiek.

Pacienti so závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr menší ako 30 ml/min), ktorí denne dostávali perorálnu dávku 10 mg kyseliny ibandrónovej počas 21 dní, mali 2 až 3-krát vyššie plazmatické koncentrácie ako pacienti s normálnou funkciou obličiek a celkový klírens kyseliny ibandrónovej u nich bol 44 ml/min. Po intravenóznom podaní 0,5 mg lieku pacientom so závažným stupňom poškodenia funkcie obličiek poklesol celkový, renálny a nerenálny klírens o 67 %, 77 % a 50 %. Avšak nepozorovalo sa žiadne zníženie znášanlivosti spojené so zvýšením expozície. Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa kyselina ibandrónová neodporúča pacientom so závažným poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.2 a časť 4.4). Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej nebola stanovená u pacientov s renálnym ochorením v konečnej fáze, ktoré bolo kontrolované inak ako hemodialýzou. Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej u týchto pacientov nie je známa, a preto by sa kyselina ibandrónová nemala používať za týchto okolností.

Pacienti s poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2)

Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientov s poškodením funkcie pečene. Pečeň nemá žiadnu významnú úlohu pri klírense kyseliny ibandrónovej, ktorá nie je metabolizovaná, ale je uvoľnená renálnou exkréciou a absorbovaná kosťami. Preto u pacientov s poškodením funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku.

Starší pacienti (pozri časť 4.2)

Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by vek bol nezávislým faktorom akéhokoľvek zo študovaných farmakokinetických parametrov. Jediný faktor, ktorý treba brať do úvahy je ten, že s vekom sa zhoršuje funkcia obličiek (pozri časť poškodenie funkcie obličiek).

Deti a dospievajúci (pozri časť 4.2)

Neexistujú žiadne údaje o užívaní kyseliny ibandrónovej pacientmi tejto vekovej skupiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxické účinky, t. j. príznaky renálneho poškodenia sa pozorovali u psov len pri expozíciách považovaných za dostatočné v nadbytku maximálnej expozície u ľudí, čo naznačuje malý význam pre klinické použitie.

Mutagenita/karcinogenita:

Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na genotoxicitu nedokázali genetickú aktivitu kyseliny ibandrónovej.

Reprodukčná toxicita:

U potkanov a králikov, ktorí dostávali perorálne kyselinu ibandrónovú, sa nedokázal jej priamy toxický alebo teratogénny vplyv na plod a u potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na

vývin potomstva F1 pri extrapolovanej expozícii, ktorá bola najmenej 35-krát väčšia ako expozícia u ľudí. V reprodukčných štúdiách u potkanov perorálne podávanie pri dávkach 1 mg/kg/deň a vyšších viedlo k nárastu preimplantačných potratov. V reprodukčných štúdiách u potkanov intravenózne podávaná kyselina ibandrónová znížila počet spermií pri dávkach 0,3 a 1 mg/kg/deň a znížila fertilitu u samcov pri dávke 1 mg/kg/deň a u žien pri dávke na 1,2 mg/kg/deň. Nežiaduce účinky kyseliny ibandrónovej v štúdiách o reprodukčnej toxicite u potkanov boli také, aké sa zvyčajne pozorujú v prípade bisfosfonátov. Zahŕňajú znížený počet implantačných miest, narušenie prirodzeného pôrodu (dystokia) a nárast viscerálnych odchýlok (renal pelvis ureter syndrome).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza

Povidón K-30

Krospovidón (typ A)

Koloidný bezvodý oxid kremičitý

Kyselina steárová

Obal tablety

Poťahová sústava Opadry YS-1-7003 biela:

Oxid titaničitý E171

Hypromelóza

Makrogol 400

Polysorbát 80

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Aclar/PVC - hliníkové blistre v papierových škatulkách obsahujúcich 1 alebo 3 tablety.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Uvoľnenie liečiv do prostredia má byť znížené na minimum.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holandsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/10/642/003

1 filmom obalená tableta v PVC/Aclar/PVC – Al blistroch v kartónových

 

škatuľkách

EU/1/10/642/004

3 filmom obalené tablety v PVC/Aclar/PVC – Al blistroch v kartónových

 

škatuľkách

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. september 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: 25. jún 2015

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMEA) http://www.ema.europa.eu/

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis