Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Voľba jazykovej verzie

Ibandronic acid Accord (ibandronic acid) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Názov liekuIbandronic acid Accord
Kód ATC klasifikácieM05BA06
Látkaibandronic acid
VýrobcaAccord Healthcare Ltd

1.NÁZOV LIEKU

Ibandronic Acid Accord 2 mg infúzny koncentrát

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka s obsahom 2 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 2 mg kyseliny ibandrónovej (ako sodný monohydrát)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Bezfarebný, číry roztok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Kyselina ibandrónová je indikovaná u dospelých na

-Prevenciu skeletálnych udalostí (patologické fraktúry, kostné komplikácie vyžadujúce rádioterapiu alebo chirurgický zásah) u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami

-Liečbu hyperkalciémie vyvolanej nádorovým procesom s metastázami alebo bez metastáz

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Pacienti liečení kyselinou ibandrónovou majú dostať písomnú informáciu pre použvateľov a kartu na pripomenutie pre pacienta.

Liečbu kyselinou ibandrónovou majú zahájiť lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou nádorov.

Dávkovanie

Prevencia skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami

Odporúčaná dávka pri prevencii skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami je 6 mg lieku, ktorý sa podáva formou intravenóznej injekcie každé 3 až 4 týždne.

Podávanie lieku pomocou infúzie má trvať aspoň 15 minút.

Kratší (t.j. 15 min) čas podávania infúzie sa má použiť len u pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo s miernou poruchou funkcie obličiek. Nie sú dostupné údaje charakterizujúce použitie kratšieho času podávania infúzie u pacientov, u ktorých je hodnota klírensu kreatinínu nižšia ako 50 ml/min.

Predpisujúci lekári majú vziať do úvahy časť Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2) kvôli odporúčaniam o dávkovaní a podávaní.

Liečba hyperkalciémie vyvolanej nádorovým procesom

Pred liečbou kyselinou ibandrónovou má byť každý pacient primerane rehydratovaný roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %). Pri liečbe sa má zvážiť stupeň hyperkalciémie ako aj druh nádorového ochorenia. Vo všeobecnosti platí, že pacienti s osteolytickými kostnými metastázami si vyžadujú nižšie dávky ako pacienti s humorálnym typom hyperkalciémie. U väčšiny pacientov s ťažkou hyperkalciémiou (s hodnotami vápnika v sére korigovaného vzhľadom na

albumín* 3 mmol/l alebo 12 mg/dl) sa vystačí s jednorazovou dávkou 4 mg. U pacientov so

stredne ťažkou hyperkalciémiou (s hodnotami vápnika v sére korigovaného vzhľadom na albumín < 3 mmol/l alebo < 12 mg/dl) je účinná dávka 2 mg. Najvyššia dávka, ktorá sa použila v klinických štúdiách, bola 6 mg, avšak táto dávka nevedie k ďalšiemu zvyšovaniu účinnosti.

*Poznámka: koncentrácia vápnika v sére korigovaná vzhľadom na albumín sa vypočíta nasledujúcim spôsobom:

Hodnota vápnika v sére

=

 

vápnik v sére (mmol/l) –

korigovaného vzhľadom

 

 

[0,02 x albumín(g/l)] + 0,8

na albumín (mmol/l)

 

 

 

 

 

Alebo

Hodnota vápnika v sére

=

 

vápnik v sére (mg/dl) + 0,8 x [4 – albumín

korigovaného vzhľadom

 

 

(g/dl)]

na albumín (mg/dl)

 

 

 

Pri premene hodnoty vápnika v sére korigovaného vzhľadom na albumín z mmol/l na mg/dl sa táto hodnota násobí 4.

Vo väčšine prípadov je možné znížiť zvýšenú hladinu vápnika v sére v priebehu 7 dní. Priemerný čas do vzniku recidívy (opätovné zvýšenie hodnoty vápnika v sére korigovaného vzhľadom na albumín nad 3 mmol/l) po dávkach 2 mg a 4 mg bol 18 až 19 dní. Pri dávke 6 mg bol priemerný čas do vzniku recidívy 26 dní.

Obmedzený počet pacientov (50 pacientov) dostal druhú infúziu kvôli hyperkalciémii. V prípade recidivujúcej hyperkalciémie alebo nedostatočnej účinnosti je možné zvážiť opakovanú liečbu. Infúzny koncentrát kyseliny ibandrónovej sa má podávať vo forme intravenóznej infúzie počas 2 hodín.

Osobitné skupiny

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (CLcr ≥ 50 a < 80 ml/min) nie je nutná úprava dávky. U pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr ≥ 30 a < 50 ml/min) alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr <

30 ml/min), ktorí sú liečení z dôvodu prevencie skeletálnych udalostí, sa majú dodržiavať nasledujúce odporúčania (pozri časť 5.2):

Klírens kreatinínu

Dávkovanie

Objem infúzie 1 a čas 2

(ml/min.)

 

 

≥ 50 CLcr < 80

6 mg (6 ml infúzneho

100 ml počas 15 minút

koncentrátu)

 

 

≥ 30 CLcr < 50

4 mg (4 ml infúzneho

500 ml počas 1 hodiny

koncentrátu)

 

 

< 30

2 mg (2 ml infúzneho

500 ml počas 1 hodiny

koncentrátu)

 

 

10,9 % roztok chloridu sodného alebo 5 % roztok glukózy

2Podávanie každé 3 až 4 týždne

15-minútový čas podávania infúzie sa neskúmal u pacientov s rakovinou s CLCr < 50 ml/min.

Starší ľudia (> 65 rokov)

Úprava dávkovania nie je potrebná (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kyseliny ibandrónovej u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. Nie sú dostupné žiadne údaje (pozri časť 5.1 a časť 5.2).

Spôsob podávania

Na intravenózne podanie.

Obsah injekčnej liekovky sa má použiť nasledovne:

-Prevencia skeletálnych udalostí – pridáva sa k 100 ml izotonického roztoku chloridu sodného alebo 100 ml 5 % roztoku glukózy a infúzia sa podáva minimálne 15 minút. Pozri tiež vyššie uvedenú časť týkajúcu sa dávky pre pacientov s poruchou funkcie obličiek.

-Liečba hyperkalciémie vyvolanej nádorom – pridáva sa k 500 ml izotonického roztoku chloridu sodného alebo 500 ml 5 % roztoku glukózy a infúzia sa podáva minimálne 2 hodiny.

Len na jednorazové použitie. Použiť sa má len číry roztok, ktorý neobsahuje žiadne čiastočky. Infúzny koncentrát kyseliny ibandrónovej sa má podávať formou intravenóznej infúzie.

Treba dávať pozor, aby sa infúzny koncentrát kyseliny ibandrónovej nepodal intraarteriálne alebo paravenózne, pretože to môže viesť k poškodeniu tkaniva.

4.3

Kontraindikácie

-

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

-

Hypokalciémia

4.4

Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti s poruchou kostí a minerálneho metabolizmu

Pred začiatkom liečby kyselinou ibandrónovou v prípade kostných metastáz sa má účinne liečiť hypokalciémia a iné poruchy metabolizmu kostí a minerálnych látok.

U všetkých pacientov je dôležitý adekvátny príjem vápnika a vitamínu D. Ak je príjem vápnika a/alebo vitamínu D zo stravy nedostatočný, pacienti majú tieto látky prijímať dodatočne.

Anafylaktická reakcia/šok

Prípady anafylaktickej reakcie/šoku, vrátane fatálnych prípadov, boli hlásené u pacientov liečených intravenózne podávanou kyselinou ibandrónovou.

Pri podávaní intravenóznej injekcie kyseliny ibandrónovej má byť k dispozícii zodpovedajúca lekárska pomoc a výsledky monitorovania. Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia alebo iné závažné reakcie z precitlivenosti / alergické reakcie, podávanie injekcie treba okamžite prerušiť a zahájiť vhodnú liečbu.

Osteonekróza čeľuste

Osteonekróza čeľuste sa veľmi zriedkavo zaznamenala po uvedení lieku na trh u pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú na liečbu onkologických ochorení (pozri časť 4.8).

Začiatok liečby alebo nového cyklu liečby sa má odložiť u pacientov s nezahojenými otvorenými léziami mäkkého tkaniva v ústach.

Prehliadka chrupu s preventívnymi stomatologickými zásahm a stanovenie individuálneho pomeru prínosu a rizika sa odporúča pred liečbou kyselinou ibandrónovou u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi.

Pri hodnotení rizika osteonekrózy čeľuste u pacienta sa majú vziať do úvahy nasledujúce rizikové faktory:

účinnosť lieku, ktorý inhibuje resorpciu kostí (vyššie riziko pri silne účinných látkach), cesta podania (vyššie riziko pri parentálnom podaní) a kumulatívna dávka liečby resorpcie kostí,

rakovina, sprievodné choroby (napr. anémia, koagulopatie, infekcia), fajčenie,

súbežná liečba: kortikosteroidy, chemoterapia, inhibítory angiogenézy, rádioterapia v oblasti hlavy a krku.

Nedostatočná hygiena ústnej dutiny, ochorenie periodontu, zle priliehajúce zubné náhrady, ochorenie zubov v anamnéze, invazívne dentálne zákroky, napr. extrakcie zubov.

Všetkým pacientom sa má odporučiť, aby počas liečby kyselinou ibandrónovou udržiavali náležitú hygienu ústnej dutiny, chodili na bežné prehliadky chrupu a okamžite hlásili akékoľvek orálne symptómy, napr. uvoľnenie zuba, bolesť alebo opuch, nehojacie sa bolestivé miesta alebo výtok. Invazívne dentálne zákroky sa počas liečby majú vykonávať opatrne a je potrebné sa im vyhnúť krátko pred podaním kyseliny ibandrónovej alebo po ňom.

Plán liečby pacientov, u ktorých sa vyvinie osteonekróza čeľuste, majú zostaviť v úzkej spolupráci ošetrujúci lekár a zubný lekár alebo stomatochirurg, ktorý je odborníkom na osteonekrózu čeľuste. Má sa zvážiť dočasné prerušenie lečby kyselinou ibandrónovou až do vymiznutia ochorenia a oslabenia faktorov prispievajúcich k riziku, pokiaľ je to možné.

Osteonekróza vonkajšieho zvukovodu

Pri používaní bifosfonátov bola hlásená osteonekróza vonkajšieho zvukovodu, najmä v súvislosti s dlhodobou liečbou. K možným rizikovým faktorom osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu patrí

používanie steroidov a chemoterapia a/alebo miestne rizikové faktory, ako je infekcia alebo trauma.

Možnosť osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu treba zvážiť u pacientov užívajúcich bifosfonáty, ktorí majú ušné symptómy, vrátane chronických ušných infekcií.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a

u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Na základe klinických štúdií sa nedokázal vplyv dlhodobej liečby kyselinou ibandrónovou na zhoršenie funkcie obličiek. Napriek tomu na základe klinických skúseností s jednotlivými pacientami sa u pacientov liečených kyselinou ibandrónovou odporúča sledovať funkciu obličiek, hodnoty hladín vápnika v sére, fosfátov a horčíka (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Pre pacientov s ťažkou hepatálnou insuficienciou neexistujú žiadne osobitné odporúčania pre dávku vzhľadom na chýbajúce klinické údaje (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchou srdca

U pacientov s rizikom srdcového zlyhania sa má predísť nadmernej hydratácii.

Pacienti so známou precitlivenosťou na iné bisfosfonáty

U pacientov so známou precitlivenosťou na iné bisfosfonáty je potrebná opatrnosť.

Pomocné látky so známym účinkom

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej liekovke, t.j. v podstate je bez sodíka.

4.5Liekové a iné interakcie

Metabolické interakcie sa nepovažujú za pravdepodobné, pretože kyselina ibandrónová neinhibuje u

ľudí dôležité pečeňové izoenzýmy P450 a ukázalo sa, že neindukuje systém cytochrómu P450 v pečeni potkanov(pozri časť 5.2). Kyselina ibandrónová sa vylučuje len renálnou exkréciou a nepodlieha žiadnej biotransformácii.

Opatrnosť je potrebná, keď sa bisfosfonáty podávajú v kombinácii s aminoglykozidmi, pretože obe látky môžu dlhodobejšie znížiť hodnoty vápnika v sére. Pozornosť sa má taktiež venovať možnej simultánnej hypomagneziémii.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie

na potkanoch preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Preto sa kyselina ibandrónová nemá používať počas gravidity.

DojčenieNie je známe, či sa kyselina ibandrónová vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na dojčiacich potkanoch dokázali prítomnosť nízkych hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku po intravenóznom podaní. Kyselina ibandrónová sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o účinkoch kyseliny ibandrónovej u ľudí. V reprodukčných štúdiách u potkanov perorálne podávaná kyselina ibandrónová znížila fertilitu. V štúdiách u potkanov intravenózne podávaná kyselina ibandrónová znížila fertilitu pri vysokých denných dávkach (pozri

časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na základe farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlásených nežiaducich reakcií sa predpokladá, že kyselina ibandrónová nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najzávažnejšie hlásené nežiaduce reakcie sú anafylaktická reakcia/šok, atypické zlomeniny stehennej kosti, osteonekróza čeľuste a zápal oka (pozri odsek "Popis vybraných nežiaducich reakcií" a časť

4.4).

Liečba hyperkalciémie indukovanej nádorom je najčastejšie sprevádzaná zvýšením telesnej teploty.

Menej často sa zaznamenalo zníženie sérového vápnika pod dolnú hranicu normy (hypokalciémia).

Poznámka: Údaje pre dávku 2 mg a 4 mg kyseliny ibandrónovej boli uvedené spoločne

Vo väčšine prípadov nie je potrebná žiadna špecifická liečba a príznaky ustúpia v priebehu niekoľkých hodín alebo dní.

Pri prevencii skeletálnych udalostí u pacientov s karcinómom prsníka a kostnými metastázami liečbu najčastejšie sprevádzal pocit slabosti s následným zvýšením telesnej teploty a bolesťou hlavy.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

V tabuľke 1 je zoznam nežiaducich reakcií na liek zo štúdií fázy III (liečba hyperkalciémie indukovanej nádorom: 311 pacientov liečených 2 mg alebo 4 mg kyseliny ibandrónovej; prevencia skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami: 152 pacientov liečených kyselinou ibandrónovou 6 mg), a z postmarketingovej praxe.

Nežiaduce reakcie sú vymenované podľa tried orgánových systémov MedDRA a kategórií frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej

časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie hlásené po intravenóznom podaní kyseliny ibandrónovej

Triedy

Veľmi

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi

Neznáme

orgánových

časté

 

 

 

zriedkavé

 

systémov

 

 

 

 

 

 

Infekcie a nákazy

 

Infekcie

Cystitída,

 

 

 

 

 

 

vaginitída, orálna

 

 

 

 

 

 

kandidóza s

 

 

 

Benígne a malígne

 

 

Benígne novotvary

 

 

 

nádory, vrátane

 

 

kože

 

 

 

nešpecifikovaných

 

 

 

 

 

 

novotvarov

 

 

 

 

 

 

Poruchy krvi

 

 

Anémia, krvná

 

 

 

a lymfatického

 

 

dyskrázia

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

 

exacerbácia

imunitného

 

 

 

 

Hypersenz

astmy

systému

 

 

 

 

itivita†,

 

 

 

 

 

 

brochospa

 

 

 

 

 

 

zmus†

 

 

 

 

 

 

angioedém

 

 

 

 

 

 

†,

 

 

 

 

 

 

anafylakti

 

 

 

 

 

 

cká

 

 

 

 

 

 

reakcia/šo

 

 

 

 

 

 

k†**

 

Poruchy

 

Paratyro

 

 

 

 

endokrinného

 

idná

 

 

 

 

systému

 

porucha

 

 

 

 

Poruchy

 

Hypokal

Hypofosfatémia

 

 

 

metabolizmu

 

ciémia*

 

 

 

 

a výživy

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psychické poruchy

 

 

Poruchy spánku,

 

 

 

 

 

 

úzkosť, nervová

 

 

 

 

 

 

labilita

 

 

 

Poruchy

 

Bolesť

Cerebrovaskulárna

 

 

 

nervového

 

hlavy,

porucha, lézia

 

 

 

systému

 

závrat,

nervových koreňov,

 

 

 

 

 

dysgeúz

amnézia, migréna,

 

 

 

 

 

ia

neuralgia,

 

 

 

 

 

(poruch

hypertónia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Triedy

Veľmi

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi

Neznáme

orgánových

časté

 

 

 

zriedkavé

 

systémov

 

 

 

 

 

 

 

 

a chuti)

hyperestézia,

 

 

 

 

 

 

cirkumorálna

 

 

 

 

 

 

parestézia,

 

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Poruchy oka

 

Katarakt

 

Zápal

 

 

 

 

a

 

oka†**

 

 

Poruchy ucha

 

 

Strata sluchu

 

 

 

a labyrintu

 

 

 

 

 

 

Poruchy srdca a

 

Blok

Ischémia

 

 

 

srdcovej činnosti

 

cievneh

myokardu,

 

 

 

 

 

o

kardiovaskulárna

 

 

 

 

 

vetvenia

porucha, palpitácie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy dýchacej

 

Faryngit

Pľúcny edém,

 

 

 

sústavy, hrudníka

 

ída

stridor

 

 

 

a mediastína

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

Hnačka,

Gastroenteritída,

 

 

 

gastrointestinálne

 

dyspepsi

dysfágia, gastritída,

 

 

 

ho traktu

 

a,

ulcerácie v ústach,

 

 

 

 

 

vracanie

cheilitída

 

 

 

 

 

, bolesť

 

 

 

 

 

 

v gastroi

 

 

 

 

 

 

ntestinál

 

 

 

 

 

 

nej

 

 

 

 

 

 

oblasti,

 

 

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

zubov

 

 

 

 

Poruchy pečene

 

 

Cholelitiáza

 

 

 

a žlčových ciest

 

 

 

 

 

 

Poruchy kože

 

Porucha

Vyrážka, alopécia

 

Stevensov

 

a podkožného

 

kože,

 

 

-

 

tkaniva

 

ekchym

 

 

Johnsonov

 

 

 

óza

 

 

syndróm†,

 

 

 

 

 

 

Multiform

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erytém†,

 

 

 

 

 

 

Bulózna

 

 

 

 

 

 

dermatitíd

 

 

 

 

 

 

a

 

Poruchy kostrovej

 

Osteoart

 

Atypické

Osteone-

 

a svalovej sústavy

 

ritída,

 

subtrochan

króza

 

a spojivového

 

myalgia,

 

terické

čeľuste† **

 

tkaniva

 

artralgia

 

a diafyzárn

Osteonekró

 

 

 

,

 

e

za

 

 

 

porucha

 

zlomeniny

vonkajšieho

 

 

 

kĺbov,

 

stehennej

zvukovodu

 

 

 

bolesť

 

kosti†

(nežiaduca

 

 

 

kostí

 

 

reakcia

 

 

 

 

 

 

triedy

 

 

 

 

 

 

bifosfonáto

 

 

 

 

 

 

v)†

 

Triedy

Veľmi

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi

Neznáme

orgánových

časté

 

 

 

zriedkavé

 

systémov

 

 

 

 

 

 

Poruchy obličiek

 

 

Retencia moču,

 

 

 

a močových ciest

 

 

cysty na obličkách

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

Bolesť v panve

 

 

 

reprodukčného

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

a prsníkov

 

 

 

 

 

 

Celkové poruchy

 

Pyrexia,

Hypotermia

 

 

 

a reakcie v mieste

 

ochoreni

 

 

 

 

podania

 

e

 

 

 

 

 

 

podobné

 

 

 

 

 

 

chrípke,

 

 

 

 

 

 

periférn

 

 

 

 

 

 

y edém,

 

 

 

 

 

 

asténia,

 

 

 

 

 

 

smäd

 

 

 

 

Laboratórne

 

Zvýšená

Zvýšená hladina

 

 

 

a funkčné

 

hladina

alkalickej fosfatázy

 

 

 

vyšetrenia

 

Gama-

v krvi, úbytok

 

 

 

 

 

GT,

hmotnosti

 

 

 

 

 

zvýšená

 

 

 

 

 

 

hladina

 

 

 

 

 

 

kreatiní

 

 

 

 

 

 

nu

 

 

 

 

Úrazy, otravy

 

 

Poranenia, bolesť

 

 

 

a komplikácie

 

 

v mieste podania

 

 

 

liečebného

 

 

injekcie

 

 

 

postupu

 

 

 

 

 

 

**Pozri ďalšie informácie nižšie

 

 

 

 

†Zistené z postmarketingovej praxe.

 

 

 

 

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Hypokalciémia

Znížené vylučovanie vápnika obličkami môže sprevádzať pokles hladín fosfátov v sére, ktorý si nevyžaduje žiadne terapeutické opatrenia. Hladina vápnika v sére môže klesnúť na hypokalciemické hodnoty.

Ochorenie podobné chrípke

Vyskytol sa syndróm podobný chrípke prejavujúci sa horúčkou, zimnicou, bolesťou kostí a/alebo svalov. Vo väčšine prípadov nebola potrebná žiadna špecifická liečba a príznaky ustúpili v priebehu niekoľkých hodín/dní.

Osteonekróza čeľuste

Prevažne u pacientov s rakovinou, ktorí dostávali lieky inhibujúce resorpciu kostí, vrátane kyseilyn ibandrónovej, sa zaznamenali prípady osteonekrózy čeľuste (pozri časť 4.4). prípady osteonekrózy čeľuste boli hlásené pri používaní kyseliny ibandrónovej po jej uvedení na trh.

Zápal oka

Zápaly oka ako uveitída, episkleritída a skleritída boli hlásené pri liečbe bifosfonátmi, vrátane kyseliny ibandrónovej. V niekoľkých prípadoch tieto zápaly neustúpili, pokiaľ nebola prerušená liečba bisfosfonátmi.

Anafylaktická reakcia/šok

Prípady anafylaktickej reakcie/šoku, vrátane fatálnych prípadov, boli hlásené u pacientov liečených intravenózne podávanou kyselinou ibandrónovou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Dosiaľ neexistujú žiadne skúsenosti s akútnou intoxikáciou infúznym koncentrátom kyseliny ibandrónovej. Keďže v predklinických štúdiách s vysokými dávkami lieku sa zistilo, že cieľovými orgánmi toxicity lieku sú pečeň a obličky, funkcie týchto orgánov sa majú sledovať. Klinicky významná hypokalciémia sa má korigovať intravenóznym podaním glukonátu vápenatého.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu ochorenia kostí, bisfosfonát, ATC kód: M05BA06

Kyselina ibandrónová patrí do skupiny bisfosfonátov, t.j. látok, ktoré špecificky pôsobia na kosť. Ich selektívny účinok na kostné tkanivo je založený na vysokej afinite bisfosfonátov ku kostnému minerálu. Bisfosfonáty pôsobia prostredníctvom inhibície aktivity osteoklastov, hoci presný mechanizmus ich účinku nie je stále objasnený.

Kyselina ibandrónová zabraňuje in vivo experimentálne indukovanému odbúravaniu kostného tkaniva v dôsledku straty funkcie gonád, vplyvu retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. Inhibícia endogénnej resorpcie kosti sa taktiež potvrdila v kinetických štúdiách 45Ca a na základe uvoľnenia rádioaktívne označeného tetracyklínu, ktorý bol predtým naviazaný v skelete.

Pri dávkach, ktoré boli považované za výrazne vyššie ako sú farmakologicky účinné dávky, kyselina ibandrónová nemala žiadny vplyv na mineralizáciu kostí.

Resorpcia kosti, ktorá je zapríčinená malígnym ochorením, je charakterizovaná nadmernou resorpciou kosti, ktorá nie je v rovnováhe s primeranou tvorbou kosti. Kyselina ibandrónová selektívne inhibuje aktivitu osteoklastov, čím sa redukuje resorpcia kosti, a tým sa znižuje aj výskyt skeletálnych komplikácií pri malígnom ochorení.

Klinické štúdie zamerané na liečbu hyperkalciémie vyvolanej nádorovým procesom

Klinické štúdie zamerané na hyperkalciémiu pri malígnom ochorení dokázali, že inhibičný účinok kyseliny ibandrónovej na osteolýzu vyvolanú nádorom a najmä na hyperkalciémiu vyvolanú nádorom je charakterizovaný poklesom hladiny vápnika v sére a nižším vylučovaním vápnika do moču.

V dávkovom rozmedzí, ktoré je odporučené na liečbu, sa v klinických štúdiách získali nasledujúce údaje o odpovedi na liečbu spolu s intervalmi spoľahlivosti u pacientov s východiskovými hodnotami vápnika v sére korigovanými na albumín 3,0 mmol/l po primeranej rehydratácii.

% pacientov s odpoveďou na liečbu

dávka kyseliny ibandrónovej

 

vysoká

 

 

 

 

90% interval

odpoveď

 

 

 

spoľahlivosti

nízka

 

na liečbu

 

 

 

 

 

 

 

90% interval

 

 

 

 

spoľahlivosti

 

 

 

 

 

Dávka

 

% pacientov

 

90 % interval

kyseliny

 

s odpoveďou

 

spoľahlivosti

ibandrónovej

 

 

 

 

2 mg

 

 

 

44-63

 

 

 

 

 

 

4 mg

 

 

 

62-86

 

 

 

 

 

 

6 mg

 

 

 

64-88

 

 

 

 

 

 

U týchto pacientov sa pri uvedenom dávkovaní pohyboval priemerný čas do dosiahnutia normokalciémie medzi 4 a 7 dňami. Priemerný čas do vzniku recidívy (opätovné zvýšenie hodnoty vápnika v sére korigovaného vzhľadom na albumín nad 3 mmol/l) bol 18 – 26 dní.

Klinické štúdie zamerané na prevenciu skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami

Klinické štúdie zamerané na pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami ukázali inhibičný vplyv na osteolýzu kosti v závislosti od dávkovania, vyjadrený markermi kostnej resorpcie a vplyv na skeletálne udalosti v závislosti od dávkovania.

Prevencia skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami, liečených kyselinou ibandrónovou 6 mg podávanou intravenózne, bola stanovená v III. fáze kontrolovanej štúdie s placebom v trvaní 96 týždňov. Pacientky s rakovinou prsníka a rádiologicky potvrdenými kostnými metastázami dostávali placebo (158 pacientok) alebo 6 mg kyseliny ibandrónovej (154 pacientok). Výsledky tejto štúdie sú zhrnuté nižšie.

Primárne konečné výsledky účinnosti

Primárnym konečným výsledkom štúdie bola miera obdobia skeletálnej morbidity (SMPR). Bol to kombinovaný konečný výsledok, ktorý zahŕňal nasledujúce skeletálne udalosti (SREs) ako jednotlivé zložky:

-rádioterapia kostí pri liečbe fraktúr/hroziacich fraktúr

-chirurgické zásahy do kostí pri liečbe fraktúr

-vertebrálne fraktúry

-nevertebrálne fraktúry.

Analýza SMPR bola upravená vzhľadom na čas a uvažovalo sa potenciálne o jednej alebo viacerých udalostiach počas 12-týždňového obdobia. Početné udalosti sa preto za účelom analýzy započítali len raz. Údaje z tejto štúdie dokázali významný úžitok intravenóznej kyseliny ibandrónovej 6 mg oproti placebu pri redukcii skeletálnych udalostí meraných mierou SMPR upravenou vzhľadom na čas

(p = 0,004). Kyselina ibandrónová 6 mg významne znížila počet skeletálnych udalostí a v porovnaní s placebom sa riziko vzniku skeletálnych udalostí znížilo o 40 % (relatívne riziko 0,6; p = 0,003).

Výsledky týkajúce sa účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 2.

Tabuľka 2 Výsledky účinnosti (u pacientov s rakovinou prsníka s kostnými metastázami)

 

Všetky skeletálne udalosti (SREs)

 

 

Placebo

Kyselina ibandrónová

p-hodnota

 

n = 158

6 mg

 

 

 

n = 154

 

SMPR (na pacienta za

1,48

1,19

p = 0,004

rok)

 

 

 

 

 

 

 

Počet udalostí

 

 

 

(na pacienta)

3,64

2,65

p = 0,025

 

 

 

 

Relatívne riziko SRE

-

0,60

p = 0,003

 

 

 

 

Sekundárne konečné výsledky účinnosti

Pri intravenóznej kyseline ibandrónovej 6 mg sa dokázalo štatisticky významné zlepšenie bolesti kostí v porovnaní s placebom. Bolesti boli v porovnaní s východiskovým bodom menšie počas celej štúdie, čo bolo sprevádzané významne zredukovaným používaním analgetík. Zníženie kvality života bolo významne menšie u pacientov liečených kyselinou ibandrónovou v porovnaní s placebom. Súhrn týchto sekundárnych výsledkov účinnosti je uvedený v tabuľke 3.

Tabuľka 3 Sekundárne výsledky účinnosti (u pacientov s rakovinou prsníka s kostnými metastázami)

 

Placebo

 

Kyselina ibandrónová

p-hodnota

 

n = 158

 

6 mg

 

 

 

 

n = 154

 

Bolesť kostí*

0,21

 

- 0,28

p < 0,001

 

 

 

 

 

Používanie analgetík*

0,90

 

0,51

p = 0,083

 

 

 

 

 

Kvalita života*

 

- 45,4

- 10,3

p = 0,004

* Priemerná zmena oproti východiskovému bodu po posledné vyhodnotenie.

U pacientov liečených kyselinou ibandrónovou sa pozoroval značný pokles urinárnych markerov resorpcie kosti (pyridinolín a deoxypyridinolín), ktorý bol štatisticky významný v porovnaní

s placebom.

V štúdii u 130 pacientov s rakovinou prsníka s metastázami sa porovnala bezpečnosť kyseliny ibandrónovej podávanej formou infúzie trvajúcej viac ako 1 hodinu alebo 15 minút. Nepozoroval sa žiaden rozdiel v indikátoroch funkcie obličiek. Celkový profil nežiaducich udalostí kyseliny ibandrónovej po 15-minútovej infúzii sa zhodoval so známym bezpečnostným profilom po dlhších časoch podávania infúzie a neidentifikovali sa žiadne nové bezpečnostné problémy súvisiace s použitím 15-minútového času podávania infúzie.

15-minútový čas podávania infúzie sa neskúmal u pacientov s rakovinou s klírensom kreatinínu

< 50 ml/min.

Pediatrická populácia (pozri časť 4.2 a časť 5.2)

Bezpečnosť a účinnosť kyseliny ibandrónovej u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. Nie sú dostupné žiadne údaje.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametre sú po 2 hodinách infúzie 2, 4 a 6 mg kyseliny ibandrónovej úmerné dávke.

Distribúcia

Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je evidentný terminálny objem distribúcie najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa dostane do kosti, sa odhaduje na 40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba proteínu v ľudskej plazme je pri terapeutických koncentráciách približne 87 %, a preto je nepravdepodobná interakcia s inými liekmi zapríčinená vytlačením.

Biotransformácia

Neexistuje žiaden dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo ľudí metabolizovaná.

Eliminácia

Rozsah pozorovaného evidentného polčasu je široký a závisí od dávky a citlivosti testu, avšak evidentný terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 až 60 hodín. Hladiny v plazme však klesajú rýchlo, dosahujúc 10 % vrcholných hodnôt do 3 a 8 hodín po intravenóznom alebo perorálnom podaní. Keď bola kyselina ibandrónová podávaná intravenózne raz za 4 týždne počas

48 týždňov pacientom s kostnými metastázami, nepozorovala sa žiadna systémová akumulácia.

Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 až 160 ml/min. Renálny klírens (asi 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) je 50 – 60 % z celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi evidentným celkovým a renálnym klírensom je zrejme v dôsledku absorpcie kosťou.

Zdá sa, že sekrečná dráha eliminácie nezahŕňa známe kyslé alebo zásadité transportné systémy podieľajúce sa na vylučovaní iných liečiv. Okrem toho kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné izoenzýmy pečeňového cytochrómového systému P450 u ľudí a neindukuje pečeňový cytochrómový systém P450 u potkanov.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov

Pohlavie

Biologická dostupnosť a farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.

Rasa

Pokiaľ ide o užívanie kyseliny ibandrónovej, neexistuje žiaden dôkaz klinicky významných interetnických rozdielov medzi aziatmi a belochmi. Je dostupných len veľmi málo údajov o pacientoch s africkým pôvodom.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Expozícia kyseline ibandrónovej u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek súvisí

s klírensom kreatinínu (CLcr). U jedincov s ťažkou poruchy funkcie obličiek (priemerný odhadovaný

CLcr = 21,2 ml/min), sa k dávke prispôsobená priemerná AUC0-24h zvýšila o 110 % v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. V klinickej štúdii zameranej na farmakológiu, WP18551, sa

po intravenóznom podaní jednorazovej dávky 6 mg (formou 15-minútovej infúzie) priemerná hodnota AUC0-24 zvýšila o 14 % u jedincov s miernym (priemerný odhadovaný CLcr = 68,1 ml/min) a o 86 % u jedincov so stredne ťažkou (priemerný odhadovaný CLcr = 41,2 ml/min) poruchou funkcie obličiek

v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (priemerný odhadovaný CLcr = 120 ml/min). Priemerná hodnota Cmax sa nezvýšila u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a zvýšila sa o 12 %

u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (CLcr ≥ 50 a < 80 ml/min) nie je nutná úprava dávkovania. U pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr ≥ 30 a < 50 ml/min) alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min), ktorí sú liečení z dôvodu prevencie skeletálnych udalostí, sa odporúča dávku upraviť (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2)

Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pečeň nehrá žiadnu významnú úlohu pri klírense kyseliny ibandrónovej, pretože nie je metabolizovaná, ale je uvoľnená renálnou exkréciou a absorbovaná kosťami. Preto u pacientov

s poruchou funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávkovanie. Keďže väzba proteínu kyseliny ibandrónovej pri terapeutických koncentráciách je približne 87 %, je nepravdepodobné, že by hypoproteinémia u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene viedla ku klinicky významnému zvýšeniu koncentrácie vo voľnej plazme.

Starší ľudia (pozri časť 4.2)

Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by vek bol nezávislým faktorom akéhokoľvek zo

študovaných farmakokinetických parametrov. Jediný faktor, ktorý sa má brať do úvahy je ten, že s vekom sa znižuje funkcia obličiek (pozri časť porucha funkcie obličiek).

Pediatrická populácia (pozri časť 4.2 a časť 5.1)

Neexistujú žiadne údaje o užívaní kyseliny ibandrónovej pacientami u pacientou mladších ako 18 rokov.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciach považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie. Tak ako v prípade iných bisfosfonátov, oblička bola hlavným cieľovým orgánom systémovej toxicity.

Mutagenita/Karcinogenita:

Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na genotoxicitu nedokázali žiadny náznak účinku na genetickú aktivitu kyseliny ibandrónovej.

Reprodukčná toxicita:

U potkanov a králikov, ktorým bola kyselina ibandrónová podávaná intravenózne, sa nezistil žiadny náznak priamej toxicity na plod alebo teratogénne účinky. V reprodukčných štúdiách u potkanov perorálne podávanie pri dávkach 1 mg/kg/deň a vyšších viedlo k nárastu preimplantačných potratov. V reprodukčných štúdiách u potkanov intravenózne podávaná kyselina ibandrónová znížila počet spermií pri dávkach 0,3 a 1 mg/kg/deň a znížil fertilitu u samcov pri dávke 1 mg/kg/deň a u žien pri dávke na 1,2 mg/kg/deň. Nežiaduce účinky kyseliny ibandrónovej na základe štúdií reprodukčnej toxicity u potkanov boli také, aké sa očakávali u tejto triedy liekov (bisfosfonáty). Tieto zahŕňajú znížený počet implantačných miest, narušenie prirodzeného pôrodu (ťažký pôrod), nárast viscerálnych odchýliek (syndróm renálnej panvičky a močovodu) a anomálií zubov u F1 potomstva potkanov.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný

Trihydrát octanu sodného

Ľadová kyselina octová Voda na injekciu

6.2Inkompatibility

Kvôli prevencii vzniku potenciálnych inkompatibilít sa infúzny koncentrát kyseliny ibandrónovej má riediť len s izotonickým roztokom chloridu sodného alebo 5% roztokom glukózy.

Infúzny koncentrát kyseliny ibandrónovej sa nemá miešať s roztokmi, ktoré obsahujú vápnik.

6.3Čas použiteľnosti

2 roky

Po nariedení:

Chemická a fyzikálna stabilita pri použití po nariedení v 0,9% roztoku chloridu sodného alebo 5% roztoku glukózy bola preukázaná na 36 hodín pri 25 °C a 2 °C až 8 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má tento infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije okamžite, jeho užívateľ je zodpovedný za podmienky a dĺžku uchovávania pred použitím, ktorá by za normálnych okolností nemala presiahnuť 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, ak nariedenie neprebehlo za kontrolovaných a platných aseptických podmienok.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Podmienky uchovávania nariedeného lieku nájdete v časti 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balenia

6 ml sklenená injekčná liekovka (typ I) s fluorotec/gumovou zátkou a hliníkovým uzáverom s levanduľovým flip off viečkom. Dodáva sa v baleniach, ktoré obsahujú 1 injekčnú liekovku.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnymi požiadavkami. Uvoľnenie liečiv do prostredia má byť znížené na minimum.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/12/798/001

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie :19 november 2012

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/

1. NÁZOV LIEKU

Ibandronic Acid Accord 6 mg infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka s obsahom 6 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg kyseliny ibandrónovej (ako sodný monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Bezfarebný, číry roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Kyselina ibandrónová je indikovaná u dospelých na

-Prevenciu skeletálnych udalostí (patologické fraktúry, kostné komplikácie vyžadujúce rádioterapiu alebo chirurgický zásah) u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami

-Liečbu hyperkalciémie vyvolanej nádorovým procesom s metastázami alebo bez metastáz

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pacienti liečení kyselinou ibandrónovou majú dostať písomnú informáciu pre použvateľov a kartu na pripomenutie pre pacienta.

Liečbu kyselinou ibandrónovou majú zahájiť lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou nádorov.

Dávkovanie

Prevencia skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami

Odporúčaná dávka pri prevencii skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami je 6 mg lieku, ktorý sa podáva formou intravenóznej injekcie každé 3 až 4 týždne.

Podávanie lieku pomocou infúzie má trvať aspoň 15 minút.

Kratší (t.j. 15 min) čas podávania infúzie sa má použiť len u pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo s miernou poruchou funkcie obličiek. Nie sú dostupné údaje charakterizujúce použitie kratšieho času podávania infúzie u pacientov, u ktorých je hodnota klírensu kreatinínu nižšia ako 50 ml/min.

Predpisujúci lekári majú vziať do úvahy časť Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2) kvôli odporúčaniam o dávkovaní a podávaní.

Liečba hyperkalciémie vyvolanej nádorovým procesom

Pred liečbou kyselinou ibandrónovou má byť každý pacient primerane rehydratovaný roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %). Pri liečbe sa má zvážiť stupeň hyperkalciémie ako aj druh nádorového ochorenia. Vo všeobecnosti platí, že pacienti s osteolytickými kostnými metastázami si vyžadujú nižšie dávky ako pacienti s humorálnym typom hyperkalciémie. U väčšiny pacientov s ťažkou hyperkalciémiou (s hodnotami vápnika v sére korigovaného vzhľadom na albumín* 3 mmol/l alebo 12 mg/dl) sa vystačí s jednorazovou dávkou 4 mg. U pacientov so

stredne ťažkou hyperkalciémiou (s hodnotami vápnika v sére korigovaného vzhľadom na albumín < 3 mmol/l alebo < 12 mg/dl) je účinná dávka 2 mg. Najvyššia dávka, ktorá sa použila v klinických štúdiách, bola 6 mg, avšak táto dávka nevedie k ďalšiemu zvyšovaniu účinnosti.

*Poznámka: koncentrácia vápnika v sére korigovaná vzhľadom na albumín sa vypočíta nasledujúcim spôsobom:

Hodnota vápnika v sére

=

 

vápnik v sére (mmol/l) –

korigovaného vzhľadom

 

 

[0,02 x albumín(g/l)] + 0,8

na albumín (mmol/l)

 

 

 

 

 

Alebo

Hodnota vápnika v sére

=

 

vápnik v sére (mg/dl) + 0,8 x [4 – albumín

korigovaného vzhľadom

 

 

(g/dl)]

na albumín (mg/dl)

 

 

 

Pri premene hodnoty vápnika v sére korigovaného vzhľadom na albumín z mmol/l na mg/dl sa táto hodnota násobí 4.

Vo väčšine prípadov je možné znížiť zvýšenú hladinu vápnika v sére v priebehu 7 dní. Priemerný čas do vzniku recidívy (opätovné zvýšenie hodnoty vápnika v sére korigovaného vzhľadom na albumín nad 3 mmol/l) po dávkach 2 mg a 4 mg bol 18 až 19 dní. Pri dávke 6 mg bol priemerný čas do vzniku recidívy 26 dní.

Obmedzený počet pacientov (50 pacientov) dostal druhú infúziu kvôli hyperkalciémii. V prípade recidivujúcej hyperkalciémie alebo nedostatočnej účinnosti je možné zvážiť opakovanú liečbu.

Infúzny koncentrát kyseliny ibandrónovej sa má podávať vo forme intravenóznej infúzie počas 2 hodín.

Osobitné skupiny

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (CLcr ≥ 50 a < 80 ml/min) nie je nutná úprava dávky. U pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr ≥ 30 a < 50 ml/min) alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr <

30 ml/min), ktorí sú liečení z dôvodu prevencie skeletálnych udalostí, sa majú dodržiavať nasledujúce odporúčania (pozri časť 5.2):

Klírens kreatinínu

Dávkovanie

Objem infúzie 1 a čas 2

(ml/min)

 

 

≥ 50 CLcr < 80

6 mg (6 ml infúzneho

100 ml počas 15 minút

koncentrátu)

 

 

≥ 30 CLcr < 50

4 mg (4 ml infúzneho

500 ml počas 1 hodiny

koncentrátu)

 

 

< 30

2 mg (2 ml infúzneho

500 ml počas 1 hodiny

koncentrátu)

 

 

10,9 % roztok chloridu sodného alebo 5 % roztok glukózy

2Podávanie každé 3 až 4 týždne

15-minútový čas podávania infúzie sa neskúmal u pacientov s rakovinou s CLCr < 50 ml/min.

Starší ľudia (> 65 rokov)

Úprava dávkovania nie je potrebná (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia Bezpečnosť a účinnosť kyseliny ibandrónovej u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola stanovená. Nie sú dostupné žiadne údaje (pozri časť 5.1 a časť 5.2).

Spôsob podania

Na intravenózne podanie.

Obsah injekčnej liekovky sa má použiť nasledovne:

-Prevencia skeletálnych udalostí – pridáva sa k 100 ml izotonického roztoku chloridu sodného alebo 100 ml 5 % roztoku glukózy a infúzia sa podáva minimálne 15 minút. Pozri tiež vyššie uvedenú časť týkajúcu sa dávky pre pacientov s poruchou funkcie obličiek.

-Liečba hyperkalciémie vyvolanej nádorom – pridáva sa k 500 ml izotonického roztoku chloridu sodného alebo 500 ml 5 % roztoku glukózy a infúzia sa podáva minimálne 2 hodiny.

Len na jednorazové použitie. Použiť sa má len číry roztok, ktorý neobsahuje žiadne čiastočky. Infúzny koncentrát kyseliny ibandrónovej sa má podávať formou intravenóznej infúzie.

Treba dávať pozor, aby sa infúzny koncentrát kyseliny ibandrónovej nepodal intraarteriálne alebo paravenóznevenózne, pretože to môže viesť k poškodeniu tkaniva.

4.3

Kontraindikácie

-

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

-

Hypokalciémia

4.4

Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti s poruchou kostí a minerálneho metabolizmu

Pred začiatkom liečby kyselinou ibandrónovou v prípade kostných metastáz sa má účinne liečiť hypokalciémia a iné poruchy metabolizmu kostí a minerálnych látok.

U všetkých pacientov je dôležitý adekvátny príjem vápnika a vitamínu D. Ak je príjem vápnika a/alebo vitamínu D zo stravy nedostatočný, pacienti majú tieto látky prijímať dodatočne.

Anafylaktická reakcia/šok

Prípady anafylaktickej reakcie/šoku, vrátane fatálnych prípadov, boli hlásené u pacientov liečených intravenózne podávanou kyselinou ibandrónovou.

Pri podávaní intravenóznej injekcie kyseliny ibandrónovej má byť k dispozícii zodpovedajúca lekárska pomoc a výsledky monitorovania. Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia alebo iné závažné reakcie z precitlivenosti / alergické reakcie, podávanie injekcie treba okamžite prerušiť a zahájiť vhodnú liečbu.

Osteonekróza čeľuste

Osteonekróza čeľuste sa veľmi zriedkavo zaznamenala po uvedení lieku na trh u pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú na liečbu onkologických ochorení (pozri časť 4.8).

Začiatok liečby alebo nového cyklu liečby sa má odložiť u pacientov s nezahojenými otvorenými léziami mäkkého tkaniva v ústach.

Prehliadka chrupu s preventívnymi stomatologickými zásahmi a stanovenie individuálneho pomeru prínosu a rizika sa odporúča pred liečbou kyselinou ibandrónovou u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi.

. Pri hodnotení rizika osteonekrózy čeľuste u pacienta sa majú vziať do úvahy nasledujúce rizikové faktory:

účinnosť lieku, ktorý inhibuje resorpciu kostí (vyššie riziko pri silne účinných látkach), cesta podania (vyššie riziko pri parentálnom podaní) a kumulatívna dávka liečby resorpcie kostí,

rakovina, sprievodné choroby (napr. anémia, koagulopatie, infekcia), fajčenie,

súbežná liečba: kortikosteroidy, chemoterapia, inhibítory angiogenézy, rádioterapia v oblasti hlavy a krku.

Nedostatočná hygiena ústnej dutiny, ochorenie periodontu, zle priliehajúce zubné náhrady, ochorenie zubov v anamnéze, invazívne dentálne zákroky, napr. extrakcie zubov.

Všetkým pacientom sa má odporučiť, aby počas liečby kyselinou ibandrónovou udržiavali náležitú hygienu ústnej dutiny, chodili na bežné prehliadky chrupu a okamžite hlásili akékoľvek orálne symptómy, napr. uvoľnenie zuba, bolesť alebo opuch, nehojacie sa bolestivé miesta alebo výtok. Invazívne dentálne zákroky sa počas liečby majú vykonávať opatrne a je potrebné sa im vyhnúť krátko pred podaním kyseliny ibandrónovej alebo po ňom.

Plán liečby pacientov, u ktorých sa vyvinie osteonekróza čeľuste, majú zostaviť v úzkej spolupráci ošetrujúci lekár a zubný lekár alebo stomatochirurg, ktorý je odborníkom na osteonekrózu čeľuste. Má sa zvážiť dočasné prerušenie lečby kyselinou ibandrónovou až do vymiznutia ochorenia a oslabenia faktorov prispievajúcich k riziku, pokiaľ je to možné.

Osteonekróza vonkajšieho zvukovodu

Pri používaní bifosfonátov bola hlásená osteonekróza vonkajšieho zvukovodu, najmä v súvislosti s dlhodobou liečbou. K možným rizikovým faktorom osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu patrí

používanie steroidov a chemoterapia a/alebo miestne rizikové faktory, ako je infekcia alebo trauma.

Možnosť osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu treba zvážiť u pacientov užívajúcich bifosfonáty, ktorí majú ušné symptómy, vrátane chronických ušných infekcií.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a

u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Na základe klinických štúdií sa nedokázal vplyv dlhodobej liečby kyselinou ibandrónovou na zhoršenie funkcie obličiek. Napriek tomu na základe klinických skúseností s jednotlivými pacientami sa u pacientov liečených kyselinou ibandrónovou odporúča sledovať funkciu obličiek, hodnoty hladín vápnika v sére, fosfátov a horčíka (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Pre pacientov s ťažkou hepatálnou insuficienciou neexistujú žiadne osobitné odporučenia pre dávku vzhľadom na chýbajúce klinické údaje (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchou srdca

U pacientov s rizikom srdcového zlyhania sa má predísť nadmernej hydratácii.

Pacienti so známou precitlivenosťou na iné bisfosfonáty

U pacientov so známou precitlivenosťou na iné bisfosfonáty je potrebná opatrnosť.

Pomocné látky so známym účinkom

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej liekovke, t.j. v podstate je bez sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolické interakcie sa nepovažujú za pravdepodobné, pretože kyselina ibandrónová neinhibuje u

ľudí dôležité pečeňové izoenzýmy P450 a ukázalo sa, že neindukuje systém cytochrómu P450 v pečeni potkanov (pozri časť 5.2). Kyselina ibandrónová sa vylučuje len renálnou exkréciou a nepodlieha žiadnej biotransformácii.

Opatrnosť je potrebná, keď sa bisfosfonáty podávajú v kombinácii s aminoglykozidmi, pretože obe látky môžu dlhodobejšie znížiť hodnoty vápnika v sére. Pozornosť sa má taktiež venovať možnej simultánnej hypomagneziémii.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie

na potkanoch preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Preto sa kyselina ibandrónová nemá používať počas gravidity.

DojčenieNie je známe, či sa kyselina ibandrónová vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na dojčiacich potkanoch dokázali prítomnosť nízkych hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku po intravenóznom podaní. Kyselina ibandrónová sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o účinkoch kyseliny ibandrónovej u ľudí. V reprodukčných štúdiách u potkanov perorálne podávaná kyselina ibandrónová znížila fertilitu. V štúdiách u potkanov intravenózne podávaná kyselina ibandrónová znížila fertilitu pri vysokých denných dávkach (pozri

časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na základe farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlásených nežiaducich reakcií sa predpokladá, že kyselina ibandrónová nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najzávažnejšie hlásené nežiaduce účinky sú anafylaktická reakcia/šok, atypické zlomeniny stehennej kosti, osteonekróza čeľuste a zápal oka (pozri odsek "Popis vybraných nežiaducich reakcií" a časť

4.4).

Liečba hyperkalciémie indukovanej nádorom je najčastejšie sprevádzaná zvýšením telesnej teploty.

Menej často sa zaznamenalo zníženie sérového vápnika pod dolnú hranicu normy (hypokalciémia).

Poznámka: Údaje pre dávku 2 mg a 4 mg kyseliny ibandrónovej boli uvedené spoločne

Vo väčšine prípadov nie je potrebná žiadna špecifická liečba a príznaky ustúpia v priebehu niekoľkých hodín alebo dní.

Pri prevencii skeletálnych udalostí u pacientov s karcinómom prsníka a kostnými metastázami liečbu najčastejšie sprevádzal pocit slabosti s následným zvýšením telesnej teploty a bolesťou hlavy.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

V tabuľke 1 je zoznam nežiaducich reakcií na liek zo štúdií fázy III (liečba hyperkalciémie indukovanej nádorom: 311 pacientov liečených 2 mg alebo 4 mg kyseliny ibandrónovej; prevencia skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami: 152 pacientov liečených kyselinou ibandrónovou 6 mg), a z postmarketingovej praxe.

Nežiaduce reakcie sú vymenované podľa tried orgánových systémov MedDRA a kategórií frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej

časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie hlásené po intravenóznom podaní kyseliny ibandrónovej

Triedy

Veľ

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi

Neznáme

orgánových

mi

 

 

 

zriedkavé

 

systémov

časté

 

 

 

 

 

Infekcie a

 

Infekcie

Cystitída,

 

 

 

nákazy

 

 

vaginitída,

 

 

 

 

 

 

orálna kandidóza

 

 

 

 

 

 

s

 

 

 

Benígne

 

 

Benígne

 

 

 

a malígne

 

 

novotvary kože

 

 

 

nádory, vrátane

 

 

 

 

 

 

nešpecifikovaný

 

 

 

 

 

 

ch novotvarov

 

 

 

 

 

 

Poruchy krvi

 

 

Anémia, krvná

 

 

 

a lymfatického

 

 

dyskrázia

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

Hypersenzit

exacerbácia

imunitného

 

 

 

 

ivita†,

astmy

systému

 

 

 

 

brochospaz

 

 

 

 

 

 

mus†

 

 

 

 

 

 

angioedém†

 

 

 

 

 

 

,

 

 

 

 

 

 

anafylaktick

 

 

 

 

 

 

á

 

 

 

 

 

 

reakcia/šok

 

 

 

 

 

 

†**

 

Poruchy

 

Paratyroi

 

 

 

 

endokrinného

 

dná

 

 

 

 

systému

 

porucha

 

 

 

 

Poruchy

 

Hypokal

Hypofosfatémia

 

 

 

metabolizmu

 

ciémia**

 

 

 

 

a výživy

 

 

 

 

 

 

Psychické

 

 

Poruchy spánku,

 

 

 

poruchy

 

 

úzkosť, nervová

 

 

 

 

 

 

labilita

 

 

 

Poruchy

 

Bolesť

Cerebrovaskulár

 

 

 

nervového

 

hlavy,

na porucha, lézia

 

 

 

systému

 

závrat,

nervových

 

 

 

 

 

dysgeúzi

koreňov,

 

 

 

 

 

a

amnézia,

 

 

 

 

 

(porucha

migréna,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Triedy

Veľ

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi

Neznáme

orgánových

mi

 

 

 

zriedkavé

 

systémov

časté

 

 

 

 

 

 

 

chuti)

neuralgia,

 

 

 

 

 

 

hypertónia,

 

 

 

 

 

 

hyperestézia,

 

 

 

 

 

 

cirkumorálna

 

 

 

 

 

 

parestézia,

 

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Poruchy oka

 

Katarakt

 

Zápal

 

 

 

 

a

 

oka†**

 

 

Poruchy ucha

 

 

Strata sluchu

 

 

 

a labyrintu

 

 

 

 

 

 

Poruchy srdca

 

Blok

Ischémia

 

 

 

a srdcovej

 

cievneho

myokardu,

 

 

 

činnosti

 

vetvenia

kardiovaskulárna

 

 

 

 

 

 

porucha,

 

 

 

 

 

 

palpitácie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

Faryngití

Pľúcny edém,

 

 

 

dýchacej

 

da

stridor

 

 

 

sústavy,

 

 

 

 

 

 

hrudníka a

 

 

 

 

 

 

mediastína

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

Hnačka,

Gastroenteritída,

 

 

 

gastrointestináln

 

dyspepsi

dysfágia,

 

 

 

eho traktu

 

a,

gastritída,

 

 

 

 

 

vracanie,

ulcerácie

 

 

 

 

 

bolesť

v ústach,

 

 

 

 

 

v gastroi

cheilitída

 

 

 

 

 

ntestinál

 

 

 

 

 

 

nej

 

 

 

 

 

 

oblasti,

 

 

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

zubov

 

 

 

 

Poruchy pečene

 

 

Cholelitiáza

 

 

 

a žlčových ciest

 

 

 

 

 

 

Poruchy kože

 

Porucha

Vyrážka,

 

Stevensov-

 

a podkožného

 

kože,

alopécia

 

Johnsonov

 

tkaniva

 

ekchymó

 

 

syndróm†,

 

 

 

za

 

 

Multiformn

 

 

 

 

 

 

ý erytém†,

 

 

 

 

 

 

Bulózna

 

 

 

 

 

 

dermatitída

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

Osteoartr

 

Atypické

Osteone-

 

kostrovej

 

itída,

 

subtrochant

króza

 

a svalovej

 

myalgia,

 

erické

čeľuste† **

 

sústavy

 

artralgia,

 

a diafyzárne

Osteonekró

 

a spojivového

 

porucha

 

zlomeniny

za

 

tkaniva

 

kĺbov,

 

stehennej

vonkajšieho

 

 

 

bolesť

 

kosti†

zvukovodu

 

 

 

kostí

 

 

(nežiaduca

 

 

 

 

 

 

reakcia

 

 

 

 

 

 

triedy

 

 

 

 

 

 

bifosfonáto

 

 

 

 

 

 

v) †

 

Triedy

Veľ

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi

Neznáme

orgánových

mi

 

 

 

zriedkavé

 

systémov

časté

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

Retencia moču,

 

 

 

obličiek

 

 

cysty na

 

 

 

a močových ciest

 

 

obličkách

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

Bolesť v panve

 

 

 

reprodukčného

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

a prsníkov

 

 

 

 

 

 

Celkové

 

Pyrexia,

Hypotermia

 

 

 

poruchy

 

ochoreni

 

 

 

 

a reakcie

 

e

 

 

 

 

v mieste podania

 

podobné

 

 

 

 

 

 

chrípke*

 

 

 

 

 

 

*,

 

 

 

 

 

 

periférny

 

 

 

 

 

 

edém,

 

 

 

 

 

 

asténia,

 

 

 

 

 

 

smäd

 

 

 

 

Laboratórne

 

Zvýšená

Zvýšená hladina

 

 

 

a funkčné

 

hladina

alkalickej

 

 

 

vyšetrenia

 

Gama-

fosfatázy v krvi,

 

 

 

 

 

GT,

úbytok

 

 

 

 

 

zvýšená

hmotnosti

 

 

 

 

 

hladina

 

 

 

 

 

 

kreatinín

 

 

 

 

 

 

u

 

 

 

 

Úrazy, otravy

 

 

Poranenia,

 

 

 

a komplikácie

 

 

bolesť v mieste

 

 

 

liečebného

 

 

podania injekcie

 

 

 

postupu

 

 

 

 

 

 

**Pozri ďalšie informácie nižšie

 

 

 

 

†Zistené z postmarketingovej praxe.

 

 

 

 

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Hypokalciémia

Znížené vylučovanie vápnika obličkami môže sprevádzať pokles hladín fosfátov v sére, ktorý si nevyžaduje žiadne terapeutické opatrenia. Hladina vápnika v sére môže klesnúť na hypokalciemické hodnoty.

Ochorenie podobné chrípke

Vyskytol sa syndróm podobný chrípke prejavujúci sa horúčkou, zimnicou, bolesťou kostí a/alebo svalov. Vo väčšine prípadov nebola potrebná žiadna špecifická liečba a príznaky ustúpili v priebehu niekoľkých hodín/dní.

Osteonekróza čeľuste

Prevažne u pacientov s rakovinou, ktorí dostávali lieky inhibujúce resorpciu kostí, vrátane kyseilyn ibandrónovej, sa zaznamenali prípady osteonekrózy čeľuste (pozri časť 4.4). prípady osteonekrózy čeľuste boli hlásené pri používaní kyseliny ibandrónovej po jej uvedení na trh.

Zápal oka

Zápaly oka ako uveitída, episkleritída a skleritída boli hlásené pri liečbe bifosfonátmi, vrátane kyseliny ibandrónovej. V niekoľkých prípadoch tieto zápaly neustúpili, pokiaľ nebola prerušená liečba bisfosfonátmi.

Anafylaktická reakcia/šok

Prípady anafylaktickej reakcie/šoku, vrátane fatálnych prípadov, boli hlásené u pacientov liečených intravenózne podávanou kyselinou ibandrónovou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Dosiaľ neexistujú žiadne skúsenosti s akútnou intoxikáciou infúznym koncentrátom kyseliny ibandrónovej. Keďže v predklinických štúdiách s vysokými dávkami lieku sa zistilo, že cieľovými orgánmi toxicity lieku sú pečeň a obličky, funkcie týchto orgánov sa majú sledovať. Klinicky významná hypokalciémia sa má korigovať intravenóznym podaním glukonátu vápenatého.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu ochorenia kostí, bisfosfonát, ATC kód: M05BA06

Kyselina ibandrónová patrí do skupiny bisfosfonátov, t.j. látok, ktoré špecificky pôsobia na kosť. Ich selektívny účinok na kostné tkanivo je založený na vysokej afinite bisfosfonátov ku kostnému minerálu. Bisfosfonáty pôsobia prostredníctvom inhibície aktivity osteoklastov, hoci presný mechanizmus ich účinku nie je stále objasnený.

Kyselina ibandrónová zabraňuje in vivo experimentálne indukovanému odbúravaniu kostného tkaniva v dôsledku straty funkcie gonád, vplyvu retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. Inhibícia endogénnej resorpcie kosti sa taktiež potvrdila v kinetických štúdiách 45Ca a na základe uvoľnenia rádioaktívne označeného tetracyklínu, ktorý bol predtým naviazaný v skelete.

Pri dávkach, ktoré boli považované za výrazne vyššie ako sú farmakologicky účinné dávky, kyselina ibandrónová nemala žiadny vplyv na mineralizáciu kostí.

Resorpcia kosti, ktorá je zapríčinená malígnym ochorením, je charakterizovaná nadmernou resorpciou kosti, ktorá nie je v rovnováhe s primeranou tvorbou kosti. Kyselina ibandrónová selektívne inhibuje aktivitu osteoklastov, čím sa redukuje resorpcia kosti, a tým sa znižuje aj výskyt skeletálnych komplikácií pri malígnom ochorení.

Klinické štúdie zamerané na liečbu hyperkalciémie vyvolanej nádorovým procesom

Klinické štúdie zamerané na hyperkalciémiu pri malígnom ochorení dokázali, že inhibičný účinok kyseliny ibandrónovej na osteolýzu vyvolanú nádorom a najmä na hyperkalciémiu vyvolanú nádorom je charakterizovaný poklesom hladiny vápnika v sére a nižším vylučovaním vápnika do moču.

V dávkovom rozmedzí, ktoré je odporučené na liečbu, sa v klinických štúdiách získali nasledujúce

údaje o odpovedi na liečbu spolu s intervalmi spoľahlivosti u pacientov s východiskovými hodnotami vápnika v sére korigovanými na albumín 3,0 mmol/l po primeranej rehydratácii.

% pacientov s odpoveďou na liečbu

dávka kyseliny ibandrónovej

 

vysoká

 

 

 

 

90% interval

odpoveď

 

 

 

spoľahlivosti

nízka

 

na liečbu

 

 

 

 

 

 

 

90% interval

 

 

 

 

spoľahlivosti

 

 

 

 

 

Dávka

 

% pacientov

 

90 % interval

kyseliny

 

s odpoveďou

 

spoľahlivosti

ibandrónovej

 

 

 

 

2 mg

 

 

 

44-63

 

 

 

 

 

 

4 mg

 

 

 

62-86

 

 

 

 

 

 

6 mg

 

 

 

64-88

 

 

 

 

 

 

U týchto pacientov sa pri uvedenom dávkovaní pohyboval priemerný čas do dosiahnutia normokalciémie medzi 4 a 7 dňami. Priemerný čas do vzniku recidívy (opätovné zvýšenie hodnoty vápnika v sére korigovaného vzhľadom na albumín nad 3 mmol/l) bol 18 – 26 dní.

Klinické štúdie zamerané na prevenciu skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami

Klinické štúdie zamerané na pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami ukázali inhibičný vplyv na osteolýzu kosti v závislosti od dávkovania, vyjadrený markermi kostnej resorpcie a vplyv na skeletálne udalosti v závislosti od dávkovania.

Prevencia skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami, liečených kyselinou ibandrónovou 6 mg podávanou intravenózne, bola stanovená v III. fáze kontrolovanej štúdie s placebom v trvaní 96 týždňov. Pacientky s rakovinou prsníka a rádiologicky potvrdenými kostnými metastázami dostávali placebo (158 pacientok) alebo 6 mg kyseliny ibandrónovej (154 pacientok). Výsledky tejto štúdie sú zhrnuté nižšie.

Primárne konečné výsledky účinnosti

Primárnym konečným výsledkom štúdie bola miera obdobia skeletálnej morbidity (SMPR). Bol to kombinovaný konečný výsledok, ktorý zahŕňal nasledujúce skeletálne udalosti (SREs) ako jednotlivé zložky:

-rádioterapia kostí pri liečbe fraktúr/hroziacich fraktúr

-chirurgické zásahy do kostí pri liečbe fraktúr

-vertebrálne fraktúry

-nevertebrálne fraktúry.

Analýza SMPR bola upravená vzhľadom na čas a uvažovalo sa potenciálne o jednej alebo viacerých udalostiach počas 12-týždňového obdobia. Početné udalosti sa preto za účelom analýzy započítali len raz. Údaje z tejto štúdie dokázali významný úžitok intravenóznej kyseliny ibandrónovej 6 mg oproti placebu pri redukcii skeletálnych udalostí meraných mierou SMPR upravenou vzhľadom na čas

(p = 0,004). Kyselina ibandrónová 6 mg významne znížila počet skeletálnych udalostí a v porovnaní s placebom sa riziko vzniku skeletálnych udalostí znížilo o 40 % (relatívne riziko 0,6; p = 0,003).

Výsledky týkajúce sa účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 2.

Tabuľka 2 Výsledky účinnosti (u pacientov s rakovinou prsníka s kostnými metastázami)

 

Všetky skeletálne udalosti (SREs)

 

 

Placebo

Kyselina ibandrónová

p-hodnota

 

n = 158

6 mg

 

 

 

n = 154

 

SMPR (na pacienta za

1,48

1,19

p = 0,004

rok)

 

 

 

 

 

 

 

Počet udalostí

 

 

 

(na pacienta)

3,64

2,65

p = 0,025

 

 

 

 

Relatívne riziko SRE

-

0,60

p = 0,003

 

 

 

 

Sekundárne konečné výsledky účinnosti

Pri intravenóznej kyseline ibandrónovej 6 mg sa dokázalo štatisticky významné zlepšenie bolesti kostí v porovnaní s placebom. Bolesti boli v porovnaní s východiskovým bodom menšie počas celej štúdie, čo bolo sprevádzané významne zredukovaným používaním analgetík. Zníženie kvality života bolo významne menšie u pacientov liečených kyselinou ibandrónovou v porovnaní s placebom. Súhrn týchto sekundárnych výsledkov účinnosti je uvedený v tabuľke 3.

Tabuľka 3 Sekundárne výsledky účinnosti (u pacientov s rakovinou prsníka s kostnými metastázami)

 

Placebo

 

Kyselina ibandrónová

p-hodnota

 

n = 158

 

6 mg

 

 

 

 

n = 154

 

Bolesť kostí*

0,21

 

- 0,28

p < 0,001

 

 

 

 

 

Používanie analgetík*

0,90

 

0,51

p = 0,083

 

 

 

 

 

Kvalita života*

 

- 45,4

- 10,3

p = 0,004

* Priemerná zmena oproti východiskovému bodu po posledné vyhodnotenie.

U pacientov liečených kyselinou ibandrónovou sa pozoroval značný pokles urinárnych markerov resorpcie kosti (pyridinolín a deoxypyridinolín), ktorý bol štatisticky významný v porovnaní

s placebom.

V štúdii u 130 pacientov s rakovinou prsníka s metastázami sa porovnala bezpečnosť kyseliny ibandrónovej podávanej formou infúzie trvajúcej viac ako 1 hodinu alebo 15 minút. Nepozoroval sa žiaden rozdiel v indikátoroch funkcie obličiek. Celkový profil nežiaducich udalostí kyseliny ibandrónovej po 15-minútovej infúzii sa zhodoval so známym bezpečnostným profilom po dlhších časoch podávania infúzie a neidentifikovali sa žiadne nové bezpečnostné problémy súvisiace s použitím 15-minútového času podávania infúzie.

15-minútový čas podávania infúzie sa neskúmal u pacientov s rakovinou s klírensom kreatinínu

< 50 ml/min.

Pediatrická populácia (pozri časť 4.2 a časť 5.2)

Bezpečnosť a účinnosť kyseliny ibandrónovej u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola stanovená. Nie sú dostupné žiadne údaje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametre sú po 2 hodinách infúzie 2, 4 a 6 mg kyseliny ibandrónovej úmerné dávke.

Distribúcia

Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je evidentný terminálny objem distribúcie najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa dostane do kosti, sa odhaduje na 40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba proteínu v ľudskej plazme je pri terapeutických koncentráciách približne 87 %, a preto je nepravdepodobná interakcia s inými liekmi zapríčinená vytlačením.

Biotransformácia

Neexistuje žiaden dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo ľudí metabolizovaná.

Eliminácia

Rozsah pozorovaného evidentného polčasu je široký a závisí od dávky a citlivosti testu, avšak evidentný terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 až 60 hodín. Hladiny v plazme však klesajú rýchlo, dosahujúc 10 % vrcholných hodnôt do 3 a 8 hodín po intravenóznom alebo perorálnom podaní. Keď bola kyselina ibandrónová podávaná intravenózne raz za 4 týždne počas

48 týždňov pacientom s kostnými metastázami, nepozorovala sa žiadna systémová akumulácia.

Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 až 160 ml/min. Renálny klírens (asi 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) je 50 – 60 % z celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi evidentným celkovým a renálnym klírensom je zrejme v dôsledku absorpcie kosťou.

Zdá sa, že sekrečná dráha eliminácie nezahŕňa známe kyslé alebo zásadité transportné systémy podieľajúce sa na vylučovaní iných liečiv. Okrem toho kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné izoenzýmy pečeňového cytochrómového systému P450 u ľudí a neindukuje pečeňový cytochrómový systém P450 u potkanov.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov

Pohlavie

Biologická dostupnosť a farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.

Rasa

Pokiaľ ide o užívanie kyseliny ibandrónovej, neexistuje žiaden dôkaz klinicky významných interetnických rozdielov medzi aziatmi a belochmi. Je dostupných len veľmi málo údajov o pacientoch s africkým pôvodom.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Expozícia kyseline ibandrónovej u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek súvisí

s klírensom kreatinínu (CLcr). U jedincov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (priemerný odhadovaný

CLcr = 21,2 ml/min), sa k dávke prispôsobená priemerná AUC0-24h zvýšila o 110 % v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. V klinickej štúdii zameranej na farmakológiu, WP18551, sa

po intravenóznom podaní jednorazovej dávky 6 mg (formou 15-minútovej infúzie) priemerná hodnota AUC0-24 zvýšila o 14 % u jedincov s miernou (priemerný odhadovaný CLcr = 68,1 ml/min) a o 86 % u jedincov so stredne ťažkou (priemerný odhadovaný CLcr = 41,2 ml/min) poruchou funkcie obličiek

v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (priemerný odhadovaný CLcr = 120 ml/min). Priemerná hodnota Cmax sa nezvýšila u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a zvýšila sa o 12 %

u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (CLcr ≥ 50 a < 80 ml/min) nie je nutná úprava dávkovania. U pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr ≥ 30 a < 50 ml/min) alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min), ktorí sú liečení z dôvodu prevencie skeletálnych udalostí, sa odporúča dávku upraviť (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2)

Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pečeň nehrá žiadnu významnú úlohu pri klírense kyseliny ibandrónovej, pretože nie je metabolizovaná, ale je uvoľnená renálnou exkréciou a absorbovaná kosťami. Preto u pacientov

s poruchou funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávkovanie. Keďže väzba proteínu kyseliny ibandrónovej pri terapeutických koncentráciách je približne 87 %, je nepravdepodobné, že by hypoproteinémia u pacientov s ťažkým poruchou funkcie pečene viedla ku klinicky významnému zvýšeniu koncentrácie vo voľnej plazme.

Starší ľudia (pozri časť 4.2)

Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by vek bol nezávislým faktorom akéhokoľvek zo študovaných farmakokinetických parametrov. Jediný faktor, ktorý sa má brať do úvahy je ten, že s vekom sa znižuje funkcia obličiek (pozri časť porucha funkcie obličiek).

Pediatrická populácia (pozri časť 4.2 a časť 5.1)

Neexistujú žiadne údaje o užívaní kyseliny ibandrónovej pacientami mladšími ako 18 rokov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciach považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie. Tak ako v prípade iných bisfosfonátov, oblička bola hlavným cieľovým orgánom systémovej toxicity.

Mutagenita/Karcinogenita:

Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na genotoxicitu nedokázali žiadny náznak účinku na genetickú aktivitu kyseliny ibandrónovej.

Reprodukčná toxicita:

U potkanov a králikov, ktorým bola kyselina ibandrónová podávaná intravenózne, sa nezistil žiadny náznak priamej toxicity na plod alebo teratogénne účinky. V reprodukčných štúdiách u potkanov perorálne podávanie pri dávkach 1 mg/kg/deň a vyšších viedlo k nárastu preimplantačných potratov. V reprodukčných štúdiách u potkanov intravenózne podávaná kyselina ibandrónová znížila počet spermií pri dávkach 0,3 a 1 mg/kg/deň a znížil fertilitu u samcov pri dávke 1 mg/kg/deň a u žien pri dávke na 1,2 mg/kg/deň. Nežiaduce účinky kyseliny ibandrónovej na základe štúdií reprodukčnej toxicity u potkanov boli také, aké sa očakávali u tejto triedy liekov (bisfosfonáty). Tieto zahŕňajú znížený počet implantačných miest, narušenie prirodzeného pôrodu (ťažký pôrod), nárast viscerálnych odchýliek (syndróm renálnej panvičky a močovodu) a anomálií zubov u F1 potomstva potkanov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný

Trihydrát octanu sodného

Ľadová kyselina octová

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Kvôli prevencii vzniku potenciálnych inkompatibilít sa infúzny koncentrát kyseliny ibandrónovej má riediť len s izotonickým roztokom chloridu sodného alebo 5% roztokom glukózy.

Infúzny koncentrát kyseliny ibandrónovej sa nemá miešať s roztokmi, ktoré obsahujú vápnik.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po nariedení:

Chemická a fyzikálna stabilita pri použití po nariedení v 0,9% roztoku chloridu sodného alebo 5% roztoku glukózy bola preukázaná na 36 hodín pri 25 °C a 2 °C až 8 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má tento infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije okamžite, jeho užívateľ je zodpovedný za podmienky a dĺžku uchovávania pred použitím, ktorá by za normálnych okolností nemala presiahnuť 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, ak nariedenie neprebehlo za kontrolovaných a platných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Podmienky uchovávania nariedeného lieku nájdete v časti 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

6 ml sklenená injekčná liekovka (typ I) s fluorotec/gumovou zátkou a hliníkovým uzáverom s levanduľovým flip off viečkom. Dodáva sa v baleniach, ktoré obsahujú 1, 5 alebo 10 injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.Uvoľnenie liečiv do prostredia má byť znížené na minimum.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/12/798/002

EU/1/12/798/003

EU/1/12/798/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie : 19 november 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/

1. NÁZOV LIEKU

Ibandronic Acid Accord 3 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna naplnená injekčná striekačka s 3 ml roztoku obsahuje 3 mg kyseliny ibandrónovej (ako sodný monohydrát).

Koncentrácia kyseliny ibandrónovej v injekčnom roztoku je 1 mg/ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia) Číry, bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba osteoporózy u žien po menopauze so zvýšeným rizikom fraktúr (pozri časť 5.1). Preukázalo sa zníženie rizika vertebrálnych fraktúr, účinnosť u fraktúr femorálneho krčku nebola stanovená.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pacienti liečení kyselinou ibandrónovou majú dostať písomnú informáciu pre použvateľov a kartu na pripomenutie pre pacienta.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka kyseliny ibandrónovej je 3 mg, podávaná vo forme intravenóznej injekcie počas

15-30 sekúnd každé tri mesiace.

Pacienti musia užívať vápnik a vitamín D vo forme výživových doplnkov (pozri časť 4.4 a časť 4.5).

Optimálna dĺžka liečby osteoporózy bisfosfonátmi sa nestanovila. Potreba pokračovať v liečbe sa má u jednotlivých pacientov pravidelne prehodnocovať na základe prínosu a možných rizík kyseliny ibandrónovej, najmä po 5 alebo viacerých rokoch používania.

Ak sa dávka vynechá, injekcia sa má podať čo najskôr ako je možné. Potom sa injekcie majú naplánovať každé tri mesiace od dátumu poslednej injekcie.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Použitie injekcie kyseliny ibandrónovej sa neodporúča pacientom, ktorí majú sérový kreatinín vyšší ako 200 µmol/l (2,3 mg/dl) alebo ktorí majú klírens kreatinínu (odmeraný alebo predpokladaný) nižší ako 30 ml/min, kvôli obmedzeným klinickým údajom dostupným zo štúdií u takýchto pacientov (pozri

časť 4.4 a časť 5.2).

U pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie obličiek, u ktorých je sérový kreatinín rovný alebo nižší ako 200 µmol/l (2,3 mg/dl) alebo u ktorých je klírens kreatinínu (odmeraný alebo predpokladaný) rovný alebo vyšší ako 30 ml/min, nie je potrebné upraviť dávku.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 5.2).

Starší pacienti (>65 rokov)

Nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Kyselina ibandrónová sa nepoužíva u detí do 18 rokov, a kyselina ibandrónová nebola študovaná v tejto populácii (pozri časť 5.1 a časť 5.2).

Spôsob podávania

Na intravenózne použitie počas 15 - 30 sekúnd, každé tri mesiace.

Je potrebné prísne dodržiavať intravenózny spôsob podania (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

-Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

-Hypokalciémia

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nesprávne podanie

Musí sa dávať pozor, aby sa injekcia kyseliny ibandrónovej nepodala intraarteriálne alebo paravenózne, pretože to môže viesť k poškodeniu tkaniva.

Hypokalciémia

Kyselina ibandrónová, tak ako ostatné bisfosfonáty podávané intravenózne, môže spôsobiť prechodný pokles hodnôt vápnika v sére.

Pred liečbou injekciou kyseliny ibandrónovej sa musí upraviť prítomná hypokalciémia. Skôr ako sa začne liečba injekciou kyseliny ibandrónovej, majú sa účinne liečiť aj ďalšie poruchy kostí a metabolizmu minerálov.

Všetci pacienti musia mať primerane doplnený vápnik a vitamín D.

Anafylaktická reakcia/šok

Prípady anafylaktickej reakcie/šoku, vrátane fatálnych prípadov, boli hlásené u pacientov liečených intravenózne podávanou kyselinou ibandrónovou.

Pri podávaní intravenóznej injekcie kyseliny ibandrónovej má byť k dispozícii zodpovedajúca lekárska pomoc a výsledky monitorovania. Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia alebo iné závažné reakcie z precitlivenosti / alergické reakcie, podávanie injekcie treba okamžite prerušiť a zahájiť vhodnú liečbu.

Poškodenie funkcie obličiek

Pacienti so sprievodnými ochoreniami alebo ktorí súbežne užívajú iné lieky, ktoré môžu mať nežiaduce účinky na obličky, sa majú počas liečby pravidelne kontrolovať v súlade s klinickou praxou.

Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa injekcia kyseliny ibandrónovej neodporúča pacientom so sérovým kreatinínom vyšším ako 200 µmol/l (2,3 mg/dl) alebo s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min. (pozri časť 4.2 a časť 5.2).

Pacienti s poruchou srdca

U pacientov s rizikom srdcového zlyhávania treba zabrániť prevodneniu.

Osteonekróza čeľuste

Osteonekróza čeľuste ssa veľmi zriedkavo zaznamenala po uvedení lieku na trh u pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú na liečbu onkologických ochorení (pozri časť 4.8).

Začiatok liečby alebo nového cyklu liečby sa má odložiť u pacientov s nezahojenými otvorenými léziami mäkkého tkaniva v ústach.

Prehliadka chrupu s preventívnymi stomatologickými zásahm a stanovenie individuálneho pomeru prínosu a rizika sa odporúča pred liečbou kyselinou ibandrónovou u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi.

Pri hodnotení rizika osteonekrózy čeľuste u pacienta sa majú vziať do úvahy nasledujúce rizikové faktory:

účinnosť lieku, ktorý inhibuje resorpciu kostí (vyššie riziko pri silne účinných látkach), cesta podania (vyššie riziko pri parentálnom podaní) a kumulatívna dávka liečby resorpcie kostí,

rakovina, sprievodné choroby (napr. anémia, koagulopatie, infekcia), fajčenie,

súbežná liečba: kortikosteroidy, chemoterapia, inhibítory angiogenézy, rádioterapia v oblasti hlavy a krku.

Nedostatočná hygiena ústnej dutiny, ochorenie periodontu, zle priliehajúce zubné náhrady, ochorenie zubov v anamnéze, invazívne dentálne zákroky, napr. extrakcie zubov.

Všetkým pacientom sa má odporučiť, aby počas liečby kyselinou ibandrónovou udržiavali náležitú hygienu ústnej dutiny, chodili na bežné prehliadky chrupu a okamžite hlásili akékoľvek orálne symptómy, napr. uvoľnenie zuba, bolesť alebo opuch, nehojacie sa bolestivé miesta alebo výtok. Invazívne dentálne zákroky sa počas liečby majú vykonávať opatrne a je potrebné sa im vyhnúť krátko pred podaním kyseliny ibandrónovej alebo po ňom.

Plán liečby pacientov, u ktorých sa vyvinie osteonekróza čeľuste, majú zostaviť v úzkej spolupráci ošetrujúci lekár a zubný lekár alebo stomatochirurg, ktorý je odborníkom na osteonekrózu čeľuste. Má sa zvážiť dočasné prerušenie lečby kyselinou ibandrónovou až do vymiznutia ochorenia a oslabenia faktorov prispievajúcich k riziku, pokiaľ je to možné.

Osteonekróza vonkajšieho zvukovodu

Pri používaní bifosfonátov bola hlásená osteonekróza vonkajšieho zvukovodu, najmä v súvislosti s dlhodobou liečbou. K možným rizikovým faktorom osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu patrí

používanie steroidov a chemoterapia a/alebo miestne rizikové faktory, ako je infekcia alebo trauma.

Možnosť osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu treba zvážiť u pacientov užívajúcich bifosfonáty, ktorí majú ušné symptómy, vrátane chronických ušných infekcií.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a

u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Injekcia kyseliny ibandrónovej je v podstate bez sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolické interakcie sa nepovažujú za pravdepodobné, pretože kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné izoenzýmy pečeňového cytochrómového systému P450 u ľudí a ukázalo sa, že neindukuje pečeňový cytochrómový systém P450 u potkanov (pozri časť 5.2).

Kyselina ibandrónová sa vylučuje len renálnou exkréciou a nepodlieha žiadnej biotransformácii.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Kyselina ibandrónová je určená len na použitie u žien po menopauze a nesmú ju používať ženy v reprodukčnom veku.

Nie sú dostupné žiadne adekvátne údaje o používaní kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie vykonané na potkanoch dokázali určitú reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Kyselina ibandrónová sa nemá používať počas gravidity.

Dojčenie Nie je známe, či sa kyselina ibandrónová vylučuje do materského mlieka u ľudí. Štúdie vykonané u dojčiacich potkanov dokázali prítomnosť nízkych hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku po intravenóznom podaní. Kyselina ibandrónová sa nemá používať počas laktácie.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o účinkoch kyseliny ibandrónovej u ľudí. V reprodukčných štúdiách u potkanov perorálne podávaná kyselina ibandrónová znížila fertilitu. V štúdiách u potkanov intravenózne podávaná kyselina ibandrónová znížila fertilitu pri vysokých denných dávkach (pozri

časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na základe farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlásených nežiaducich reakcií sa predpokladá, že kyselina ibandrónová nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najzávažnejšie hlásené nežiaduce reakcie sú anafylaktická reakcia / šok, atypické zlomeniny stehennej kosti, osteonekróza čeľuste, gastrointestinálne podráždenie, zápal oka (pozri odsek "Popis vybraných nežiaducich reakcií" a časť 4.4).

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli artralgia a príznaky podobné chrípke. Tieto príznaky typické pri podaní prvej dávky, zvyčajne majú krátke trvanie, miernu alebo strednú intenzitu

a zvyčajne ustúpia počas pokračovania v liečbe bez nutnosti ich liečby (pozri odsek „Ochorenie podobné chrípke“).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

V tabuľke 1 je uvedený celý zoznam známych nežiaducich reakcií. Bezpečnosť perorálnej liečby

2,5 mg kyseliny ibandrónovej denne bola vyhodnotená u 1 251 pacientov liečených v 4 placebom kontrolovaných klinických štúdiách, z ktorých veľká väčšina pacientov sa zúčastnila pivotnej trojročnej štúdie zameranej na zlomeniny (MF 4411).

V pivotnej dvojročnej štúdii u žien po menopauze s osteoporózou (BM 16550) bola dokázaná podobná celková bezpečnosť intravenóznej injekcie kyseliny ibandrónovej 3 mg každé 3 mesiace a perorálnej kyseliny ibandróvovej 2,5 mg denne. Celkový podiel pacientov, u ktorých sa objavila nežiaduca reakcia, bol pre kyselinu ibandrónovú 3 mg injekciu každé tri mesiace 26,0 % po jednom roku

a 28,6 % po dvoch rokoch. Väčšina prípadov nežiaducich reakcií neviedla k ukončeniu liečby.

Nežiaduce reakcie sú vymenované podľa tried orgánových systémov MedDRA a kategórií frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej

časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u žien po menopauze, ktoré dostali intravenóznu injekciu kyseliny ibandrónovej 3 mg každé 3 mesiace alebo užívali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne vo fáze III štúdií BM16549 a MF4411 a zo skúseností po uvedení lieku na trh.

 

 

 

 

 

Trieda orgánových

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi

systémov

 

 

 

zriedkavé

Poruchy imunitného

 

exacerbácia

reakcia z

anafylaktická

systému

 

astmy

precitlivenosti

reakcia/šok*†

Poruchy nervového

bolesť hlavy

 

 

 

systému

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

zápal oka*†

 

Poruchy ciev

 

flebitída/tromb

 

 

 

 

oflebitída

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

gastritída,

 

 

 

gastrointestinálneho

dyspepsia, hnačka,

 

 

 

traktu *

abdominálna

 

 

 

 

bolesť, nauzea,

 

 

 

 

plynatosť

 

 

 

Poruchy kože

vyrážka

 

angioedém, edém

Stevensov-

a podkožného tkaniva

 

 

tváre, urtikária

Johnsonov

 

 

 

 

syndróm†,

 

 

 

 

Multiformný

 

 

 

 

erytém†,

 

 

 

 

Bulózna

 

 

 

 

dermatitída

Poruchy kostrovej

artralgia, myalgia,

bolesť kostí

atypické

osteonekróza

a svalovej sústavy

muskuloskeletálna

 

subtrochanterické

čeľuste*†

a spojivového tkaniva

bolesť, bolesť

 

a diafyzárne

osteonekróza

 

chrbta

 

zlomeniny

vonkajšieho

 

 

 

stehennej kosti†

zvukovodu

 

 

 

 

(nežiaduca

 

 

 

 

reakcia triedy

 

 

 

 

bifosfonátov)

 

 

 

 

Celkové poruchy a

ochorenie podobné

reakcie v

 

 

reakcie v mieste

chrípke*, únava

mieste podania

 

 

podania

 

injekcie,

 

 

 

 

asténia

 

 

*Pozri ďalšie informácie

nižšie

 

 

 

†Uvedené zo skúseností po uvedení lieku na trh.

 

 

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Ochorenie podobné chrípke

Ochorenie podobné chrípke zahŕňa udalosti hlásené ako reakcia alebo príznaky akútnej fázy, zahŕňajúce myalgiu, artralgiu, horúčku, triašku, únavu, nauzeu, strata chuti do jedla a bolesť kostí.

Osteonekróza čeľuste

Prevažne u pacientov s rakovinou, ktorí dostávali lieky inhibujúce resorpciu kostí, vrátane kyseilyn ibandrónovej, sa zaznamenali prípady osteonekrózy čeľuste (pozri časť 4.4). prípady osteonekrózy čeľuste boli hlásené pri používaní kyseliny ibandrónovej po jej uvedení na trh.

Zápal oka

Zápaly oka ako uveitída, episkleritída a skleritída boli hlásené pri liečbe bifosfonátmi, vrátane kyseliny ibandrónovej. V niekoľkých prípadoch tieto zápaly neustúpili, pokiaľ nebola prerušená liečba bisfosfonátmi.

Anafylaktická reakcia/šok

Prípady anafylaktickej reakcie/šoku, vrátane fatálnych prípadov, boli hlásené u pacientov liečených intravenózne podávanou kyselinou ibandrónovou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú dostupné žiadne špecifické informácie o liečbe pri predávkovaní injekčne podávanou kyselinou ibandrónovou.

Na základe poznatkov tejto skupiny zlúčenín intravenózne predávkovanie môže mať za následok hypokalciémiu, hypofosfatémiu a hypomagneziémiu. Klinicky významné poklesy sérových hladín vápnika, fosforu a horčíka sa majú upraviť intravenóznym podaním glukonátu vápenatého, draslíka alebo fosforečnanu sodného a síranu horečnatého.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu ochorenia kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05B A06

Mechanizmus účinku

Kyselina ibandrónová je vysoko účinný bisfosfonát patriaci k skupine bisfosfonátov obsahujúcich dusík, ktoré pôsobia selektívne na kostné tkanivo a špecificky inhibujú aktivitu osteoklastov bez priameho vplyvu na tvorbu kostí. Neinterferuje so zhlukovaním osteoklastov. Kyselina ibandrónová vedie k progresívnym čistým prírastkom kostnej hmoty a k zníženiu výskytu zlomenín v dôsledku redukcie zvýšeného kostného obratu u žien po menopauze smerom k úrovni pred menopauzou.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamickým účinkom kyseliny ibandrónovej je inhibícia kostnej rezorbcie. Kyselina ibandrónová in vivo bráni experimentálne indukovanej deštrukcii kostí, spôsobenej prerušením funkcie gonád, vplyvom retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. U mladých (rýchlo rastúcich) potkanov je tiež inhibovaná endogénna kostná rezorbcia, čo vedie k nárastu normálnej kostnej hmoty v porovnaní so zvieratami, ktoré nepodstúpili liečbu.

Živočíšne modely potvrdzujú, že kyselina ibandrónová je vysoko účinný inhibítor aktivity osteoklastov. U rastúcich potkanov nebol žiadny náznak poruchy mineralizácie kostí, ani pri dávkach vyšších ako 5 000-násobok dávky potrebnej na liečbu osteoporózy.

Každodenné aj intermitentné (s predĺženými intervalmi bez dávky) dlhodobé podávanie lieku u potkanov, psov a opíc bolo spojené s tvorbou novej kosti normálnej kvality, pričom sa udržala alebo zvýšila mechanická pevnosť kosti dokonca aj pri dávkach v toxickom rozsahu. U ľudí bola účinnosť každodenného aj intermitentného podávania (s 9 až 10-týždňovými intervalmi bez dávky) kyseliny ibandrónovej potvrdená v klinickej štúdii (MF 4411), v ktorej sa preukázala účinnosť kyseliny ibandrónovej proti fraktúram.

Na zvieracích modeloch kyselina ibandrónová spôsobila biochemické zmeny, ktoré poukazujú na inhibíciu kostnej rezorbcie v závislosti od dávky, vrátane supresie biochemických markerov degradácie kostného kolagénu (napríklad deoxypyridinolínu a priečne viazaných N-telopeptidov kolagénneho typu I (NTX)) v moči.

Každodenné aj intermitentné (s 9 až 10-týždňovými intervalmi bez dávky na štvrťrok) perorálne dávky ako aj intravenózne dávky kyseliny ibandrónovej u žien po menopauze spôsobili biochemické zmeny poukazujúce na inhibíciu kostnej rezorbcie v závislosti od dávky.

Intravenózna injekcia kyseliny ibandrónovej znížila hladiny sérového C-telopeptidu alfa reťazca kolagénu I. typu (CTX) v priebehu 3 - 7 dní od začiatku liečby a znížila hladiny osteokalcínu

v priebehu 3 mesiacov.

Po skončení liečby dochádza k návratu k patologickým ukazovateľom zvýšenej kostnej rezorbcie, ktoré sa vyskytovali pred liečbou v súvislosti s postmenopauzálnou osteoporózou.

Histologické vyšetrenie kostných biopsií po dvoch a troch rokoch liečby žien po menopauze

s dávkami perorálnej kyseliny ibandrónovej 2,5 mg denne a intermitentnými intravenóznymi dávkami až do 1 mg každé tri mesiace, dokázalo normálnu kvalitu kostí, bez náznaku poruchy mineralizácie kostí. Očakávané zníženie kostného obratu, kosti normálnej kvality a neprítomnosť poruchy minerálov sa pozorovali aj po dvoch rokoch liečby injekciou kyseliny ibandrónovej 3 mg.

Klinická účinnosť

Nezávislé rizikové faktory, napríklad nízka BMD, vek, prítomnosť prekonaných fraktúr, fraktúry v rodinnej anamnéze, značný úbytok kostnej hmoty a nízky index telesnej hmotnosti sa majú brať do úvahy, aby sa zistilo, či má žena zvýšené riziko osteoporotických fraktúr.

Kyselina ibandrónová 3 mg injekcia každé 3 mesiace

Hustota kostných minerálov (BMD)

V dvojročnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii (BM 16550) so zameraním na dôkaz rovnocennej účinnosti u žien (1386 žien vo veku 55-80 rokov) s osteoporózou (východiskové T- skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako -2,5SD) po menopauze sa dokázalo, že kyselina ibandrónová 3 mg intravenózna injekcia, podávaná každé 3 mesiace, je najmenej rovnako účinná ako perorálna kyselina ibandrónová 2,5 mg denne. Bolo to dokázané v primárnej analýze jednoročných výsledkov, aj v konfirmačnej analýze dvojročných konečných výsledkov (tabuľka 2).

Primárna analýza údajov zo štúdie BM 16550 po jednom roku a potvrdzujúca analýza po 2 rokoch nepreukázali nižšiu účinnosť dávkovacej schémy s 3 mg injekciou každé 3 mesiace v porovnaní s dávkovacou schémou s 2,5 mg dennou perorálnou dávkou, pokiaľ ide o priemerné zvýšenia BMD driekovej chrbtice, bedrovej oblasti, femorálneho krčka a trochantera (tabuľka 2).

Tabuľka 2: Priemerná relatívna zmena od východiskovej hodnoty BMD driekovej chrbtice, bedrovej oblasti, femorálneho krčka a trochantera po jednoročnej liečbe (primárna analýza) a dvojročnej liečbe (populácia podľa protokolu) v štúdii BM 16550.

 

Jednoročné údaje zo štúdie

Dvojročné údaje zo štúdie

 

BM 16550

 

BM 16550

 

Priemerné relatívne zmeny

kyselina

kyselina

kyselina

kyselina

od východiskovej hodnoty

ibandrónová

ibandrónová

ibandrónová

ibandrónová

% [95 % CI]

2,5 mg denne

3 mg injekcia

2,5 mg denne

3 mg injekcia

 

 

každé 3

 

každé

 

(N=377)

mesiace

(N=334)

3 mesiace

 

 

(N=365)

 

(N=334)

BMD driekovej chrbtice

3,8 [3,4, 4,2]

4,8 [4,5, 5,2]

4,8 [4,3, 5,4]

6,3 [5,7, 6,8]

L2-L4

 

 

 

 

BMD bedrovej oblasti

1,8 [1,5, 2,1]

2,4 [2,0, 2,7]

2,2 [1,8, 2,6]

3,1 [2,6, 3,6]

BMD femorálneho krčka

1,6 [1,2, 2,0]

2,3 [1,9, 2,7]

2,2 [1,8, 2,7]

2,8 [2,3, 3,3]

BMD trochantera

3,0 [2,6, 3,4]

3,8 [3,2, 4,4]

3,5 [3,0, 4,0]

4,9 [4,1, 5,7]

V prospektívne plánovanej analýze sa okrem toho dokázalo, že kyselina ibandrónová 3 mg injekcia každé 3 mesiace je účinnejšia ako perorálna kyselina ibandrónová 2,5 mg denne vo zvýšení BMD driekovej chrbtice po jednom roku, p<0,001 a po dvoch rokoch, p<0,001.

Stanovením BMD driekovej oblasti po 1 roku liečby, BMD sa zvýšila alebo udržala (t.j. pacienti reagovali na liečbu) u 92,1 % pacientov, ktorí dostali 3 mg injekciu každé tri mesiace v porovnaní s 84,9 % pacientov, ktorí užívali perorálne 2,5 mg denne (p=0,002). Po 2 rokoch liečby sa BMD driekovej chrbtice zvýšila alebo udržala u 92,8 % pacientov, ktorí dostali 3 mg injekcie a u 84,7 % pacientov, ktorí užívali perorálne 2,5 mg denne (p=0,001).

Pokiaľ ide o BMD bedrovej oblasti po jednom roku, na liečbu reagovalo 82,3 % pacientov, ktorí dostali 3 mg injekciu každé tri mesiace v porovnaní so 75,1 % pacientov, ktorí užívali perorálne 2,5 mg denne (p=0,02). Po 2 rokoch liečby sa BMD bedrovej oblasti zvýšila alebo udržala u 85,6 % pacientov, ktorí dostali 3 mg injekcie a u 77,0 % pacientov, ktorí užívali perorálne 2,5 mg denne (p=0,004).

Podiel pacientov, u ktorých sa po jednom roku BMD driekovej chrbtice aj bedrovej oblasti zvýšila alebo udržala, bol 76,2 % v skupine s 3 mg injekciou každé 3 mesiace a 67,2 % v skupine s 2,5 mg

dennou perorálnou dávkou (p=0,007). Po dvoch rokoch toto kritérium splnilo 80,1 % pacientov v skupine s 3 mg injekciou každé 3 mesiace a 68,8 % pacientov v skupine s 2,5 mg dennou perorálnou dávkou (p=0,001).

Biochemické markery kostného obratu

Klinicky významné zníženia sérových hladín CTX sa pozorovali vo všetkých hodnotených časových obdobiach. Po 12 mesiacoch bola stredná hodnota relatívnych zmien od východiskovej hodnoty – 58,6 % pre schému s 3 mg intravenóznou injekciou každé 3 mesiace a –62,6 % pre schému s 2,5 mg dennou perorálnou dávkou. Okrem toho sa zistilo, že na liečbu reagovalo (t.j. zníženie o ≥ 50 % od východiskovej hodnoty) 64,8 % pacientov, ktorí dostali 3 mg injekciu každé 3 mesiace v porovnaní so 64,9 % pacientov, ktorí užívali perorálne 2,5 mg denne. Zníženie sérových hladín CTX sa udržalo počas 2 rokov, pričom v oboch skupinách na liečbu reagovala viac ako polovica pacientov.

Na základe výsledkov štúdie BM 16550 sa očakáva, že kyselina ibandrónová 3 mg intravenózna injekcia, podávaná každé 3 mesiace, je prinajmenšom rovnako účinná v prevencii zlomenín ako schéma s 2,5 mg dennou perorálnou dávkou kyseliny ibandrónovej.

Kyselina ibandrónová 2,5 mg tablety raz denne

V úvodnej trojročnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii zameranej na zlomeniny (MF 4411) sa dokázal štatisticky významný, s liečbou súvisiaci pokles výskytu nových rádiografických morfometrických a klinických vertebrálnych fraktúr (tabuľka 3). V tejto štúdii bola vyhodnocovaná kyselina ibandrónová pri denných perorálnych dávkach 2,5 mg a intermitentných perorálnych dávkach 20 mg, ktoré sa použili ako výskumný režim. Kyselina ibandrónová sa užívala 60 minút pred prvým jedlom alebo nápojom dňa (obdobie nalačno po podaní dávky). Štúdia skúmala

ženy vo veku 55 až 80 rokov, ktoré boli najmenej 5 rokov po menopauze a u ktorých bola BMD

v driekovej chrbtici s SD od -2 do 5-krát nižšej ako priemerná hodnota pred menopauzou (T-skóre) najmenej v jednom stavci [L1-L4] a ktoré mali jednu až štyri bežné fraktúry stavcov. Všetky pacientky dostávali denne 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D. Účinnosť bola vyhodnotená u 2928 pacientok. Pri dennom podávaní kyseliny ibandróvej 2,5 mg sa prejavilo štatisticky významné zníženie výskytu nových vertebrálnych fraktúr v dôsledku liečby. Tento režim počas troch rokov trvania štúdie znížil výskyt nových rádiografických vertebrálnych fraktúr o 62 % (p = 0,0001). Zníženie relatívneho rizika o 61 % sa pozorovalo po 2 rokoch (p = 0,0006). Po 1 roku liečby sa nedosiahol žiadny štatisticky významný rozdiel (p = 0,056). Účinok na fraktúry sa udržiaval počas trvania štúdie. V priebehu času sa nepozoroval žiaden náznak nižšieho účinku.

Tiež sa významne znížil výskyt klinických vertebrálnych fraktúr o 49 % po 3 rokoch (p = 0,011). Silný vplyv na vertebrálne fraktúry tiež odrážala štatisticky významná redukcia straty telesnej výšky v porovnaní s placebom (p < 0,0001).

Tabuľka 3: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry

 

Placebo

kyselina ibandrónová 2,5 mg

 

(N = 974)

denne

 

 

(N = 977)

Zníženie relatívneho rizika výskytu

 

62 % (40,9, 75,1)

nových morfometrických

 

 

vertebrálnych fraktúr

 

 

Výskyt nových morfometrických

9,56 % (7,5, 11,7)

4,68 % (3,2, 6,2)

vertebrálnych fraktúr

 

 

Zníženie relatívneho rizika klinickej

 

49 %

vertebrálnej fraktúry

 

(14,03, 69,49)

Výskyt klinickej vertebrálnej

5,33 %

2,75 %

fraktúry

(3,73, 6,92)

(1,61, 3,89)

 

Placebo

kyselina ibandrónová 2,5 mg

 

(N = 974)

denne

 

 

(N = 977)

BMD – priemerná zmena vzhľadom

1,26 % (0,8, 1,7)

6,54 % (6,1, 7,0)

na východiskový stav driekovej

 

 

chrbtice v 3. roku

 

 

BMD – priemerná zmena vzhľadom

-0,69 %

3,36 %

na východiskový stav bedrovej

(-1,0, -0,4)

(3,0, 3,7)

oblasti v 3. roku

 

 

Účinok liečby kyselinou ibandrónovou sa ďalej stanovil na základe analýzy podskupiny pacientok, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako –2,5 (tabuľka 4). Zníženie rizika vertebrálnych fraktúr bolo s tým v úplnej zhode a pozorovalo sa v celkovej populácii.

Tabuľka 4: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry u pacientok, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako –2,5

 

Placebo

kyselina ibandrónová 2,5 mg

 

(N = 587)

denne

 

 

(N = 575)

Zníženie relatívneho rizika výskytu

 

59 % (34,5, 74,3)

nových morfometrických

 

 

vertebrálnych fraktúr

 

 

Výskyt nových morfometrických

12,54 % (9,53, 15,55)

5,36 % (3,31, 7,41)

vertebrálnych fraktúr

 

 

Zníženie relatívneho rizika klinickej

 

50 % (9,49, 71,91)

vertebrálnej fraktúry

 

 

Výskyt klinickej vertebrálnej

6,97 % (4,67, 9,27)

3,57 % (1,89, 5,24)

fraktúry

 

 

BMD – priemerná zmena vzhľadom

1,13 % (0,6, 1,7)

7,01 % (6,5, 7,6)

na východiskový stav driekovej

 

 

chrbtice v 3. roku

 

 

BMD – priemerná zmena vzhľadom

-0,70 % (-1,1, -0,2)

3,59 % (3,1, 4,1)

na východiskový stav bedrovej

 

 

oblasti v 3. roku

 

 

V celej populácii pacientov v štúdii MF4411 sa nezaznamenalo zníženie výskytu nevertebrálnych fraktúr, avšak pri dennom podávaní kyseliny ibandrónovej sa dokázala účinnosť u vysoko rizikovej

podskupiny (s hodnotami T-skóre BMD stehnového krčku < -3,0), kde sa zaznamenalo zníženie rizika nevertebrálnych fraktúr o 69%

Denná perorálna liečba v dávke 2,5 mg kyseliny ibandrónovej mala za následok progresívny nárast BMD na vertebrálnych i nevertebrálnych miestach kostry.

Nárast BMD driekovej chrbtice počas troch rokov v porovnaní s placebom bol 5,3 % a 6,5 %

v porovnaní s východiskovým stavom. Nárast v bedrovej oblasti, v mieste krčku stehennej kosti

v porovnaní s východiskovým bodom bol 2,8 %, v celej bedrovej oblasti 3,4 % a 5,5 % v trochanteri.

Biochemické markery kostného metabolizmu (napríklad CTX v moči a sérový osteokalcín) dokázali očakávanú supresiu až po hladiny pred menopauzou a maximálna supresia sa dosiahla v období

3 až 6 mesiacov používania 2,5 mg kyseliny ibandrónovej denne.

Klinicky významná 50 %-ná redukcia biochemických markerov kostnej rezorbcie sa pozorovala skoro, už jeden mesiac po začiatku liečby kyselinou ibandrónovou 2,5 mg.

Pediatická populácia (pozri časť 4.2 a časť 5.2)

Kyselina ibandrónová nebola skúmaná v pediatrickej populácii, preto nie sú k dispozícii žiadne údaje

účinnosti a bezpečnosti pre túto skupinu pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Primárne farmakologické účinky kyseliny ibandrónovej na kosť nesúvisia priamo s aktuálnymi koncentráciami v plazme, ako dokázali rôzne štúdie u zvierat aj u ľudí.

Plazmatické koncentrácie kyseliny ibandrónovej sa po intravenóznom podaní 0,5 mg až 6 mg zvyšujú úmerne dávke.

Absorpcia

Neaplikovateľné

Distribúcia

Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je zrejmý terminálny distribučný objem najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa dostane do kosti, sa odhaduje na 40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba na proteíny v ľudskej plazme je približne 85 až 87 % (stanovená in vitro pri terapeutických koncentráciách kyseliny ibandrónovej), a preto existuje len malý potenciál interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia.

Biotransformácia

Neexistuje žiadny dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo u ľudí metabolizovaná.

Eliminácia

Kyselina ibandrónová sa eliminuje z obehu prostredníctvom kostnej absorpcie (odhaduje sa, že je to 40 až 50 % absorpcie u žien po menopauze) a zvyšok je eliminovaný v nezmenenom stave obličkami.

Rozsah pozorovaných zrejmých polčasov je široký, zdanlivý terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 – 72 hodín. Keďže vypočítané hodnoty sú z veľkej časti závislé od dĺžky štúdie, použitej dávky a citlivosti testu, skutočný terminálny polčas je pravdepodobne podstatne dlhší, rovnako ako u ostatných bisfosfonátov. Včasné plazmatické hladiny rýchlo klesajú dosahujúc 10 % maximálnych hodnôt po 3 a 8 hodinách po intravenóznom alebo perorálnom podaní.

Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 až 160 ml/min. Renálny klírens (približne 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) činí 50 – 60 % celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi zdanlivým celkovým a renálnym klírensom sa odráža vychytávanie liečiva kosťou.

Zdá sa, že sekrečná dráha j eliminácie nezahŕňa známe kyslé alebo zásadité transportné systémy podieľajúce sa na vylučovaní iných liečiv. Okrem toho kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné izoenzýmy pečeňového cytochrómového systému P450 u ľudí a neindukuje pečeňový cytochrómový systém P450 u potkanov.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

Pohlavie

Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.

Rasa

Pokiaľ ide o vylučovanie kyseliny ibandrónovej, neexistuje žiadny dôkaz klinicky významných etnických rozdielov medzi Aziatmi a belochmi. Je dostupných málo údajov o pacientoch afrického pôvodu.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Renálny klírens kyseliny ibandrónovej u pacientov s rôznymi stupňami poškodenie funkcie obličiek je lineárne úmerný klírensu kreatinínu (CLcr).

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou renálnou insuficienciou (CLcr rovný alebo väčší ako 30/min) nie je potrebné upraviť dávku.

Pacienti s ťažkým poškodením funkcie obličiek (CLcr menší ako 30 ml/min), ktorí denne dostávali perorálnu dávku 10 mg kyseliny ibandrónovej počas 21 dní, mali 2 až 3-krát vyššie plazmatické koncentrácie ako pacienti s normálnou renálnou funkciou a celkový klírens kyseliny ibandrónovej u nich bol 44 ml/min. Po intravenóznom podaní 0,5 mg kyseliny ibandrónovej pacientom s ťažkým stupňom renálnej insuficiencie poklesol celkový klírens o 67 %, renálny klírens o 77 % a nerenálny klírens o 50 %. Avšak nepozorovalo sa žiadne zníženie znášanlivosti spojené so zvýšením expozície.

Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa kyselina ibandrónová neodporúča pacientom s ťažkou renálnou insuficienciou (pozri časť 4.2 a časť 4.4). Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej u pacientov s renálnym ochorením v konečnej fáze bola stanovená len u malého počtu pacientov kontrolovaných hemodialýzou, a z tohto dôvodu farmakokinetika kyseliny ibandrónovej u pacientov, ktorí nepodstupujú hemodialýzu, nie je známa. Vzhľadom k tomu, že k dispozícii sú len obmedzené údaje, kyselina ibandrónová sa nemá používať u všetkých pacientov s renálnym ochorením

v terminálnej fáze.

Pacienti s poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2)

Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientov s hepatálnou insuficienciou. Pečeň nehrá žiadnu významnú úlohu pri klírense kyseliny ibandrónovej, ktorá nie je metabolizovaná, ale je uvoľnená renálnou exkréciou a absorbovaná kosťami. Preto u pacientov

s hepatálnou insuficienciou nie je potrebné upraviť dávku.

Starší pacienti (pozri časť 4.2)

Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by akýkoľvek zo študovaných farmakokinetických paramentrov bol závislý od veku. Keďže funkcia obličiek sa vekom zhoršuje, je to jediný faktor, ktorý treba brať do úvahy (pozri časť Poškodenie funkcie obličiek).

Pediatrická populácia (pozri časť 4.2 a časť 5.1)

Neexistujú žiadne údaje o užívaní kyseliny ibandrónovej pacientmi tejto vekovej skupiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxické účinky, t. j. príznaky renálneho poškodenia, sa pozorovali u psov len pri expozíciách dostatočne prevyšujúcich maximálne expozície u ľudí, čo naznačuje malý význam pre klinické použitie.

Mutagenita/Karcinogenita

Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na genotoxicitu nedokázali genetickú aktivitu kyseliny ibandrónovej.

Reprodukčná toxicita

Špecifické štúdie zamerané na dávkovací režim s podaním každé 3 mesiace sa neuskutočnili.

V štúdiách zameraných na denné intravenózne podávanie kyseliny ibandrónovej sa u potkanov a králikov nedokázal priamy toxický alebo teratogénny vplyv na plod. Nárast telesnej hmotnosti bol znížený u potomstva F1 u potkanov. V reprodukčných štúdiách u potkanov perorálne podávanie pri dávkach 1 mg/kg/deň a vyšších viedlo k nárastu preimplantačných potratov. V reprodukčných štúdiách u potkanov intravenózne podávaná kyselina ibandrónová znížila počet spermií pri dávkach 0,3 a 1 mg/kg/deň a znížila fertilitu u samcov pri dávke 1 mg/kg/deň a u žien pri dávke na

1,2 mg/kg/deň. Ďalšie nežiaduce reakcie na kyselinu ibandrónovú v štúdiách reprodukčnej toxicity u potkanov sa nelíšili od nežiaducich reakcií, ktoré sa zvyčajne pozorujú u bisfosfonátov. Zahŕňajú znížený počet implantačných miest, narušenie prirodzeného pôrodu (dystokia) a nárast viscerálnych odchýlok (renal pelvis ureter syndrome).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný kyselina octová, ľadová Nátriumacetát

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Injekčný roztok kyseliny ibandrónovej sa nesmie miešať s roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo s inými intravenózne podávanými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Naplnené injekčné striekačky vyrobené z bezfarebného skla, opatrené šedou pryžovou plunžerovou zátkou a krytom hrotu, obsahujú 3 ml injekčného roztoku.

Balenie obsahuje 1 naplnenú injekčnú striekačku a 1 injekčnú ihlu alebo 4 naplnené injekčné striekačky a 4 injekčné ihly.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Ak sa má liek podať do existujúceho intravenózneho prístupu, infúzny roztok sa má obmedziť buď na izotonický fyziologický roztok alebo na 50 mg/ml (5 %) roztok glukózy. Platí to aj pre roztoky používané na prepláchnutie krídielkového adaptéra a iných pomôcok.

Nepoužitý injekčný roztok, injekčná striekačka a injekčná ihla majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami. Uvoľnenie liečiv do prostredia má byť znížené na minimum.

Pri použití a likvidácii injekčných striekačiek a ďalších injekčných ihiel sa majú dôsledne dodržať nasledujúce body:

Injekčné ihly a injekčné striekačky sa nemajú znovu použiť.

Všetky injekčné ihly a injekčné striekačky po použití dajte do nádoby na ostré predmety

(odpadková nádoba odolná proti prerezaniu).

Nádobu uchovávajte mimo dosahu detí.

Nádobu na ostré predmety nedávajte do bežného odpadu.

Naplnenú nádobu zlikvidujte v súlade s národnými požiadavkami alebo pokynov svojho lekára.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/12/798/005

EU/1/12/798/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie : 19 november 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis