Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Voľba jazykovej verzie

Irbesartan Teva (irbesartan) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - C09CA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Názov liekuIrbesartan Teva
Kód ATC klasifikácieC09CA04
Látkairbesartan
VýrobcaTeva B.V.

1.NÁZOV LIEKU

Irbesartan Teva 75 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg irbesartanu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biela až sivobiela, podlhovastá, filmom obalená tableta. Jedna strana tablety je označená číslom „93“. Druha strana tablety je označená číslom „7464“.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Irbesartan Teva je indikovaný na liečbu esenciálnej hypertenzie u dospelých.

Tiež je indikovaný na liečbu ochorenia obličiek u dospelých pacientov s hypertenziou a diabetes mellitus 2. typu ako súčasť antihypertenzného liekového režimu (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Obvyklá odporúčaná počiatočná a udržiavacia dávka je 150 mg raz denne, užitá s jedlom alebo bez jedla. Irbesartan v dávke 150 mg raz denne zvyčajne poskytuje lepšiu 24-hodinovú kontrolu krvného tlaku ako 75 mg. O začatí liečby so 75 mg však možno uvažovať najmä u hemodialyzovaných pacientov a u starších ľudí nad 75 rokov.

U pacientov nedostatočne kontrolovaných dávkou 150 mg raz denne je možné dávku irbesartanu zvýšiť na 300 mg alebo pridať iné antihypertenzívum (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1). Preukázalo sa, že najmä pridanie diuretika, ako napríklad hydrochlorotiazidu, k irbesartanu má aditívny účinok (pozri časť 4.5).

U pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu sa liečba má začať dávkou 150 mg irbesartanu raz denne a postupne sa má zvyšovať na 300 mg raz denne, čo predstavuje preferovanú udržiavaciu dávku pri liečbe ochorenia obličiek. Renálny benefit irbesartanu u pacientov s hypertenziou a diabetom

2. typu bol preukázaný v štúdiách, v ktorých sa irbesartan užíval súbežne s inými antihypertenzívami, ak bol potrebný na dosiahnutie cieľových hodnôt krvného tlaku (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Osobitné skupiny pacientov

Poškodenie funkcie obličiek

Nie je potrebné upravovať dávkovanie u pacientov s poškodením funkcie obličiek. U pacientov podstupujúcich hemodialýzu (pozri časť 4.4) sa má zvážiť nižšia úvodná dávka (75 mg).

Poškodenie funkcie pečene

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebné upravovať dávkovanie. Nie sú klinické skúsenosti s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.

Starší pacienti

U pacientov starších ako 75 rokov je možné uvažovať o úvodnej dávke 75 mg, zvyčajne však nie je potrebné dávkovanie u starších ľudí upravovať.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Irbesartanu Teva u detí vo veku od 0 do 18 rokov nebola skúmaná. Aktuálne dostupné údaje sú uvedené v častiach 4.8, 5.1 a 5.2 ale nie je možné urobiť žiadne odporúčania pri dávkovaní.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).

Súbežné užívanie Irbesartanu Teva s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Deplécia intravaskulárneho objemu

Symptomatická hypotenzia, obzvlášť po prvej dávke, sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, reštrikcii solí v rámci diétnej liečby, pri hnačke alebo vracaní. Tieto stavy sa majú korigovať pred podaním irbesartanu.

Renovaskulárna hypertenzia

Zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárne funkčnej obličky, ak sú liečení liekmi ovplyvňujúcimi renín-angiotenzín-aldosterónový systém. Hoci horeuvedené tvrdenie nie je dokumentované v súvislosti s irbesartanom, podobný účinok sa pri antagonistoch receptorov angiotenzínu II dá predpokladať.

Poškodenie obličiek a transplantácia obličiek

Ak sa irbesartan používa u pacientov s poškodením obličiek, odporúča sa pravidelné sledovanie hladiny draslíka a kreatinínu v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním irbesartanu u pacientov po nedávnej transplantácii obličky.

Hypertenzní pacienti s diabetom 2. typu a ochorením obličiek

Účinky irbesartanu na výskyt renálnych a kardiovaskulárnych príhod neboli rovnaké u všetkých podskupín podrobených analýze, ktorá sa uskutočnila v rámci štúdie u pacientov s pokročilým ochorením obličiek. Obzvlášť sa účinky javili ako menej priaznivé u žien a u jedincov inej ako bielej rasy (pozri časť 5.1).

Dvojitá blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne užívať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Hyperkaliémia

Ako pri terapii inými liekmi, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, počas liečby irbesartanom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia, obzvlášť pri renálnom poškodení, vrátane zjavnej proteinúrie spôsobenej diabetickým ochorením obličiek a/alebo pri srdcovom zlyhaní. U rizikových pacientov sa odporúča starostlivé monitorovanie hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Lítium

Neodporúča sa kombinácia lítia s irbesartanom (pozri časť 4.5).

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia

Tak, ako pri podávaní iných vazodilatancií, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou, alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou, je potrebná zvláštna opatrnosť.

Primárny aldosteronizmus

Pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzné lieky pôsobiace cez inhibíciu renín-angiotenzínového systému. Preto sa neodporúča užívať irbesartan.

Všeobecne

U pacientov, ktorých cievny tonus a renálne funkcie závisia predovšetkým od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo základným ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), bola liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II, ktoré pôsobia na tento systém, spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním (pozri časť 4.5). Tak, ako pri iných antihypertenzívach, prudký pokles krvného tlaku u pacientov s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením, môže viesť k infarktu myokardu alebo k náhlej cievnej mozgovej príhode.

Tak, ako to bolo pozorované pri inhibítoroch enzýmu konvertujúceho angiotenzín, irbesartan a iné antagonisty angiotenzínu sú evidentne menej účinné pri znížení krvného tlaku u ľudí čiernej pleti než u príslušníkov iných rás, pravdepodobne kvôli vyššej prevalencii nízko-renínovej hypertenzie v tejto populácii (pozri časť 5.1).

Gravidita

Antagonisty receptora angiotenzínu-II (AIIRAs) sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby AIIRAs nevyhnutné, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Pediatrická populácia

Irbesartan bol skúmaný v pediatrickej populácii vo veku 6 až 16 rokov, ale súčasné údaje sú nedostatočné, aby dokázali rozšírenie použita u detí, kým nebudú dostupné ďalšie údaje (pozri časti 4.8, 5.1 a 5.2).

4.5Liekové a iné interakcie

Diuretiká a iné antihypertenzíva

Iné antihypertenzíva môžu zvýšiť hypotenzné účinky irbesartanu; avšak irbesartan bol bezpečne podávaný s inými antihypertenzívami, akými sú betablokátory, dlhodobo pôsobiace blokátory kalciových kanálov a tiazidové diuretiká. Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže viesť k objemovej deplécii a riziku hypotenzie na začiatku liečby irbesartanom (pozri časť 4.4).

Náhrady draslíka a draslík šetriace diuretiká

Na základe skúseností s užívaním iných liekov ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, súčasné podávanie draslík šetriacich diuretík, náhrad draslíka, soľných náhrad obsahujúcich draslík alebo

iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napr. heparín), môže viesť k zvýšeniu hladiny sérového draslíka, a preto sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Lítium

Pri súbežnom podávaní lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu bolo zaznamenané reverzibilné zvýšenie koncentrácií lítia v sére a toxicity. Podobné účinky s irbesartanom boli doteraz veľmi zriedkavo zaznamenané. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je kombinácia nevyhnutná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladiny lítia v sére.

Nesteroidové protizápalové lieky

Ak sa antagonisty angiotenzínu II zároveň podávajú s nesteroidovými protizápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (> 3 g/deň) a neselektívne NSAID) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku.

Ako pri ACE inhibítoroch, sprievodné podávanie antagonistov angiotenzínu II a NSAIDs môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnych funkcií, zahrňujúcich možné akútne renálne zlyhanie a zvýšenie sérového draslíka najmä u pacientov so slabou pre-existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa musí podávať opatrne najmä v pokročilom veku. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a po začatí sprievodnej terapie sa musí zvážiť pravidelné monitorovanie renálnych funkcií.

Ďalšie informácie o interakciách irbesartanu

V klinických štúdiach nie je ovplyvnená farmakokinetika irbesartanu hydrochlorotiazidom. Irbesartan je prevažne metabolizovaný CYP2C9 a v menšom rozsahu glukuronidáciou. Neboli pozorované signifikantné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie, keď sa irbesartan podával s warfarínom metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorov CYP2C9, ako je rifampicín, na farmakokinetiku irbesartanu neboli vyhodnotené. Farmakokinetika digoxínu nebola súbežným podaním irbesartanu zmenená.

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Použitie AIIRAs sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRAs je v druhom a treťom trimestri gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý; avšak malé zvýšenie rizika nie je možné vylúčiť. Kým nie sú známe kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika inhibítorov receptora angiotenzínu-II (AIIRAs), podobné riziká môžu existovať pre celú skupinu liekov. Pokiaľ je liečba AIIRAs nevyhnutná, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia AIIRAs indukuje počas druhého a tretieho trimestra gravidity humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia lebečnej osifikácie) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3).

Odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie a lebky, ak sa AIIRAs podávajú od druhého trimestra gravidity.

Dojčatá matiek užívajúcich AIIRAs sa majú dôsledne monitorovať na hypotenziu (pozri aj časti 4.3 a 4.4).

Dojčenie:

Pretože nie sú dostupné informácie týkajúce sa použitia irbesartanu počas dojčenia, irbesartan sa neodporúča užívať a vhodnejšie je zvoliť alternatívnu liečbu s lepšie dokázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, obzvlášť počas dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených detí.

Nie je známe, či sa irbesartan alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u potkanov preukázali vylučovanie irbesartanu alebo jeho metabolitov do mlieka (pre podrobné informácie pozri časť 5.3).

Fertilita

Irbesartan nemal vplyv na fertilitu liečených potkanov a ich potomkov až do dávky navodzujúcej prvé príznaky parentálnej toxicity (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vzhľadom na farmakodynamické vlastnosti irbesartanu je nepravdepodobné, že by mohol ovplyvniť túto schopnosť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby sa môžu vyskytnúť závraty a únava.

4.8Nežiaduce účinky

V placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s hypertenziou nebol rozdiel v celkovom výskyte nežiaducich účinkov medzi skupinami na irbesartane (56,2 %) a placebe (56,5 %). Ukončenie terapie vzhľadom na nejaký klinický alebo laboratórny nežiaduci účinok malo nižší výskyt u pacientov liečených irbesartanom (3,3 %) ako placebom liečených pacientov (4,5 %). Výskyt nežiaducich účinkov nesúvisel s dávkou (v rozmedzí odporučenej dávky), pohlavím, vekom, rasou alebo dĺžkou liečby.

U diabetických pacientov s hypertenziou, s mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funkciou sa ortostatický závrat alebo ortostatická hypotenzia vyskytli u 0,5 % pacientov (t.j. menej často), ale prevyšujúc placebo.

Nižšie sú uvedené nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v placebom kontrolovaných štúdiách, v ktorých 1 965 hypertenzných pacientov užívalo irbesartan. Údaje označené hviezdičkou (*) sa vzťahujú na nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli naviac u > 2 % diabetických pacientov s hypertenziou,

s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou a ktoré prevyšovali placebo.

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tiež sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené z postmarketingových skúseností. Nežiaduce reakcie sú získané zo spontánnych hlásení.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Neznáme: trombocytopénia

Poruchy imunitného systému:

Neznáme: hypersenzitívne reakcie ako sú angioedém, vyrážka, urtikária

Poruchy metabolizmu a výživy:

Neznáme: hyperkaliémia

Poruchy nervového systému:

Časté:

závrat, ortostatický závrat*

Neznáme:

vertigo, bolesť hlavy

Poruchy ucha a labyrintu:

Neznáme:

tinnitus

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Menej časté:

tachykardia

Poruchy ciev:

 

Časté:

ortostatická hypotenzia*

Menej časté:

sčervenanie pokožky

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Menej časté:

kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Časté:

nauzea/vracanie

Menej časté:

hnačka, dyspepsia/pyróza

Neznáme:

porucha chuti

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Menej časté:

žltačka

Neznáme:

hepatitída, abnormálna funkcia pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Neznáme:

leukocytoklastická vaskulitída

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Časté:

muskuloskeletálna bolesť*

Neznáme:

artralgia, myalgia (v niektorých prípadoch spájaná so zvýšenými plazmatickými

hladinami kreatínkinázy), svalové kŕče

Poruchy obličiek a močových ciest:

Neznáme: porušená funkcia obličiek zahŕňajúca prípady obličkového zlyhania u rizikových pacientov (pozri časť 4.4)

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Menej časté: sexuálna dysfunkcia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Časté:

únava

Menej časté:

bolesť na hrudníku

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Veľmi časté:

Hyperkaliémia* sa vyskytla častejšie u diabetických pacientov liečených

 

irbesartanom než placebom. U diabetických pacientov s hypertenziou,

 

s mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funkciou sa hyperkaliémia

 

(≥ 5,5 mEq/l) vyskytla u 29,4 % pacientov v skupine na irbesartane v dávke

 

300 mg a u 22 % pacientov v skupine na placebe. U diabetických pacientov

 

s hypertenziou, s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou sa

 

hyperkaliémia (≥ 5,5 mEq/l) vyskytla u 46,3 % pacientov v skupine na irbesartane

 

a 26,3 % pacientov v skupine na placebe.

Časté:

významné zvýšenia plazmatickej kreatínkinázy boli často pozorované u jedincov

 

liečených irbesartanom (1,7 %). Žiadne z týchto zvýšení nebolo spojené

 

s identifikovateľnými klinickými muskuloskeletárnymi udalosťami. U 1,7 % hypertenzných pacientov s pokročilým diabetickým ochorením obličiek liečených irbesartanom sa vyskytol pokles hemoglobínu*, ktorý nebol klinicky významný.

Pediatrická populácia

V randomizovanom skúšaní 318 hypertenzných detí a mladistvých vo veku od 6 do 16 rokov sa vyskytli nasledujúce nežiaduce reakcie v 3-týždňovej dvojito zaslepenej fáze: bolesť hlavy (7,9 %), hypotenzia (2,2 %), závrat (1,9 %), kašeľ (0,9 %). V 26-týždňovom otvorenom období tohto skúšania sa najčastejšie vyskytli laboratórne abnormality ako zvýšenie kreatinínu (6,5 %) a zvýšenie hodnôt CK u 2 % detských pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Skúsenosti s dospelými osobami, vystavenými dávkam až do 900 mg/deň počas 8 týždňov, neodhalili žiadnu toxicitu. Ako najpravdepodobnejšie prejavy predávkovania sa predpokladajú hypotenzia a tachykardia; môže sa vyskytnúť aj bradykardia. O liečbe predávkovania irbesartanom nie sú dostupné špecifické informácie. Pacient musí byť pozorne sledovaný, liečba musí byť symptomatická a podporná. Navrhované opatrenia zahŕňajú indukciu emézy a/alebo gastrickú laváž. Pri predávkovaní môže byť prospešné podanie aktívneho uhlia. Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu-II, samotné.

ATC kód: C09CA04

Mechanizmus účinku

Irbesartan je účinný, po perorálnom užití aktívny selektívny antagonista receptora angiotenzínu-II (typ AT1). Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu-II sprostredkované AT1 receptorom, bez ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu-II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu-II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu-II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka. Irbesartan neinhibuje ACE (kinináza II), enzým tvoriaci angiotenzín-II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity. Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu.

Klinická účinnosť:

Hypertenzia

Irbesartan znižuje krvný tlak s minimálnou zmenou srdcovej frekvencie. Pri podávaní jednej dennej dávky je zníženie krvného tlaku dávkovo závislé s tendenciou smerovať k plateau pri dávkach nad 300 mg raz denne. Dávky 150-300 mg raz denne znižujú krvný tlak v sediacej alebo ležiacej polohe v najnižšom bode účinku (t.j. 24 hodín po podaní) v priemere o 8-13/5-8 mm Hg (systolický/diastolický) viac ako placebo.

Maximálny pokles krvného tlaku sa dosiahne do 3-6 hodín po užití a antihypertenzný účinok pretrváva aspoň 24 hodín. Po 24 hodinách bola redukcia krvného tlaku pri odporúčaných dávkach 60-70 % maximálnej diastolickej a systolickej odpovede. Najnižšia a priemerná odpoveď po 24 hodinách pri dávke 150 mg raz denne bola podobná, ako pri tej istej celkovej dávke podanej v dvoch denných dávkach.

Evidentné zníženie krvného tlaku irbesartanom nastane do 1-2 týždňov, s maximálnym účinkom do 4-6 týždňov po začiatku liečby. Počas dlhodobej liečby antihypertenzný účinok pretrváva.

Po prerušení liečby sa krvný tlak postupne vracia k východiskovým hodnotám. Rebound fenomén hypertenzie nebol pozorovaný.

Účinnosť irbesartanu nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak, ako pri iných liekoch ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, pacienti čiernej pleti s hypertenziou odpovedali na monoterapiu irbesartanom v menšej miere.

Irbesartan nemá klinicky významný účinok na koncentráciu kyseliny močovej v sére alebo na sekréciu kyseliny močovej močom.

Pediatrická populácia

Zníženie krvného tlaku s 0,5 mg/kg (nízkymi), 1,5 mg/kg (strednými) a 4,5 mg/kg (vysokými) cieľovými titrovanými dávkami irbesartanu sa pozorovalo u 318 hypertenzných alebo rizikových (diabetických, rodinná anamnéza hypertenzie) detí a mladistvých vo veku 6 až 16 rokov počas trojtýždňového obdobia. Na konci troch týždňov bolo priemerné zníženie z východiskových hodnôt v primárnej účinnosti kolísavé, systolický krvný tlak v sede (SeSBP), meraný v najnižšom bode účinku, bol 11,7 mm Hg (nízka dávka), 9,3 mm Hg (stredná dávka), 13,2 mm Hg (vysoká dávka).

Medzi týmito dávkami nie je zrejmý signifikantný rozdiel. Korigovaná priemerná zmena diastolického krvného tlaku v sede (SeDBP), meraného v najnižšom bode účinku, bola nasledovná: 3,8 mm Hg (nízka dávka), 3,2 mm Hg (stredná dávka), 5,6 mm Hg (vysoká dávka). Počas nasledujúceho dvojtýždňového obdobia boli pacienti randomizovaní buď na liečivo, alebo placebo, pacienti užívajúci placebo mali SeSBP zvýšený o 2,4 a SeDBP o 2,0 mm Hg v porovnaní so zmenami

+0,1 a -0,3 mm Hg u pacientov na všetkých dávkach irbesartanu (pozri časť 4.2).

Hypertenzia a diabetes 2. typu s ochorením obličiek

Štúdia „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)“ ukazuje, že irbesartan znižuje progresiu ochorenia obličiek u pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou. IDNT bola dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia sledujúca morbiditu a mortalitu, ktorá porovnávala irbesartan, amlodipín a placebo. Štúdie sa zúčastnilo 1 715 hypertenzných pacientov s diabetom

2. typu, proteinúriou ≥ 900 mg/deň a hladinou kreatinínu v sére 1,0-3,0 mg/dl, u ktorých sa skúmali dlhodobé účinky (v priemere 2,6 roka) irbesartanu na progresiu ochorenia obličiek a celkovú mortalitu. Pacientom bol titrovaný irbesartan v dávke od 75 mg až po udržiavaciu dávku 300 mg, amlodipín od 2,5 mg do 10 mg alebo placebo podľa tolerancie. Pacientom zo všetkých liečených skupín boli typicky podané 2 až 4 antihypertenzíva (napr. diuretiká, betablokátory, alfablokátory), z dôvodu dosiahnutia vopred definovaných cieľových hodnôt krvného tlaku ≤ 135/85 mm Hg alebo redukcie systolického tlaku o 10 mm Hg, ak boli východiskové hodnoty > 160 mm Hg. Cieľové hodnoty krvného tlaku dosiahlo v placebo skupine šesťdesiat percent (60 %) pacientov, zatiaľ čo

v irbesartanovej a v amlodipínovej skupine bola táto hodnota dosiahnutá u 76 % a 78 %. Irbesartan významne znížil relatívne riziko výskytu primárneho kombinovaného koncového ukazovateľa, zdvojnásobenie hladiny kreatinínu v sére, terminálne štádium ochorenia obličiek (ESRD) alebo celkovej mortality. Približne 33 % pacientov v skupine liečenej irbesartanom dosiahlo primárny renálny kombinovaný ukazovateľ v porovnaní s 39 % a 41 % pacientov v placebovej a amlodipínom liečenej skupine [20 % redukcia relatívneho rizika oproti placebu (p = 0,024) a 23 % redukcia relatívneho rizika v porovnaní s amlodipínom (p = 0,006)]. Ak boli jednotlivé komponenty primárneho koncového ukazovateľa analyzované samostatne, nebol pozorovaný účinok na celkovú mortalitu, avšak na druhej strane bol pozorovaný pozitívny trend v znížení ESRD a významné zníženie zdvojnásobenia hladín kreatinínu v sére.

Liečebný efekt bol posudzovaný v podskupinách rozdelených podľa pohlavia, rasy, veku, dĺžky trvania diabetu, východiskových hodnôt krvného tlaku, sérového kreatinínu a miery exkrécie albumínu. V podskupine žien a v podskupine pacientov čiernej pleti, ktoré z celkovej populácie zúčastňujúcej sa štúdie predstavovali 32 % a 26 %, renálny benefit nebol zrejmý, hoci sa pri hodnotení intervalov spoľahlivosti nedal úplne vylúčiť. Čo sa týka sekundárneho koncového ukazovateľa, výskytu fatálnych a nefatálnych kardiovaskulárnych príhod, nebol v celej sledovanej populácii medzi troma skupinami pozorovaný žiadny rozdiel. V irbesartanovej skupine bol však pozorovaný zvýšený výskyt nefatálneho IM u žien a znížený výskyt nefatálneho IM u mužov oproti placebu. Zvýšený

výskyt nefatálneho IM a cievnej mozgovej príhody bol pozorovaný u žien liečených irbesartanom oproti liečbe amlodipínom. V celkovej populácii sa znížil počet hospitalizácií z dôvodu srdcového zlyhania. Pre tieto zistenia u žien sa nenašlo žiadne primerané vysvetlenie.

Štúdia „Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)“ ukazuje, že irbesartan v dávke 300 mg odďaľuje progresiu mikroalbuminúrie do zjavnej proteinúrie. IRMA 2 bola placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia sledujúca morbiditu, ktorej sa zúčastnilo 590 pacientov s diabetom 2. typu, mikroalbuminúriou (30-300 mg/deň) a normálnou funkciou obličiek (hodnota kreatinínu v sére ≤ 1,5 mg/dl u mužov a ≤ 1,1 mg/dl u žien). Štúdia skúmala dlhodobé účinky (2 roky) irbesartanu na progresiu mikroalbuminúrie do klinickej (zjavnej) proteinúrie (rýchlosť exkrécie albumínu močom (UAER) > 300 mg/deň a zvýšenie UAER najmenej o 30 % od východiskovej hodnoty). Vopred definovaná cieľová hodnota krvného tlaku bola ≤ 35/85 mm Hg. Ďalšie antihypertenzíva (s vylúčením ACE inhibítorov, antagonistov receptorov angiotenzínu-II a kalciových blokátorov dihydropyridínového typu) boli pridané podľa potreby na dosiahnutie cieľovej hodnoty krvného tlaku. Vo všetkých liečebných skupinách boli dosiahnuté podobné hodnoty krvného tlaku, v skupine liečenej irbesartanom s dávkou 300 mg dosiahlo sledovaný ukazovateľ zjavnej proteinúrie menej jedincov (5,2 %) ako v skupine s placebom (14,9 %) alebo irbesartanom v dávke 150 mg (9,7 %), čo predstavuje 70 % zníženie relatívneho rizika oproti placebu (p = 0,0004) v prípade vyššej dávky. Počas prvých troch mesiacov liečby nebolo pozorované sprievodné zlepšenie glomerulárnej filtrácie (GFR). Spomalenie progresie do klinickej proteinúrie bolo zjavné už v prvých troch mesiacoch a pokračovalo počas nasledujúcich 2 rokov. Regresia k normoalbuminúrii (< 30 mg/deň) sa oveľa častejšie vyskytovala v skupine s irbesartanom 300 mg

(34 %), v porovnaní so skupinou s placebom (21 %).

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú užívať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa irbesartan dobre absorbuje: štúdie absolútnej biologickej dostupnosti ukázali hodnoty približne 60-80 %. Súčasný príjem potravy biologickú dostupnosť irbesartanu významne neovplyvňuje. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 96 % s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem je 53-93 litrov. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značeného 14C, 80-85 % cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripočítať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje v pečeni konjugáciou s kyselinou glukurónovou a oxidáciou. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je irbesartan glukuronid (približne 6 %). In vitro štúdie ukázali, že

irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má zanedbateľný efekt.

Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovacom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie pri dávke nad 600 mg (dvojnásobok maximálnej odporúčanej dávky); mechanizmus je neznámy. Maximum plazmatickej koncentrácie sa dosiahne 1,5-2 hodiny po perorálnom podaní. Celkový telesný a renálny klírens je 157-176 a 3-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní od začiatku dávkovania raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná akumulácia irbesartanu v plazme (< 20 %). V štúdii bola zistená u žien s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥ 65 rokov), v porovnaní s mladými (18-40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa však významne nezmenil. U starších pacientov nie je úprava dávky potrebná.

Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo i.v. podaní irbesartanu značeného 14C sa asi 20 % rádioaktivity našlo v moči, zostatok v stolici. Menej ako 2 % dávky sa vylúčili močom ako nezmenený irbesartan.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika irbesartanu sa hodnotila u 23 hypertenzných detí po podaní jednotlivej alebo opakovanej dennej dávky irbesartanu (2 mg/kg) až do maximálnej dennej dávky 150 mg počas štyroch týždňov. Z týchto 23 detí bolo 21 hodnotených na porovnávanie farmakokinetiky s dospelými (dvanásť detí bolo viac ako 12-ročných, deväť detí bolo od 6 do 12 rokov). Výsledky poukazujú na to, že pomer Cmax, AUC a klírensu bol porovnateľný ako u dospelých pacientov užívajúcich 150 mg irbesartanu denne. Limitovaná akumulácia irbesartanu (18 %) v plazme sa pozorovala po opakovanom podávaní jednej dennej dávky.

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s poškodením funkcie obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou.

Poškodenie funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Nie sú klinické skúsenosti s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita pri klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/deň u potkanov a

≥ 100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky (≥ 500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov degeneratívne zmeny v obličkách (ako napríklad intersticiálnu nefritídu, dilatáciu tubulov, bazofíliu tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu), ktoré sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan navyše indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov pri ≥ 90 mg/kg/deň,

u makakov pri ≥ 10 mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok farmakologických účinkov irbesartanu. Terapeutické dávky irbesartanu u ľudí nespôsobujú relevantnú hyperpláziu/hypertrofiu renálnych juxtaglomerulárnych buniek.

Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite alebo karcinogenite.

Aj napriek tomu, že v štúdiách na samcoch a samiciach potkanov irbesartan pri perorálnych dávkach spôsoboval parentálnu toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/deň), vrátane úmrtnosti pri najvyššej dávke, fertilita a reprodukčná funkcia neboli ovplyvnené. Neboli pozorované žiadne významné vplyvy na

počet žltých teliesok, implantáty alebo živé plody. Irbesartan neovplyvnil prežitie, vývoj alebo reprodukciu potomstva. Štúdie na zvieratách ukazujú, že rádioaktívne označený irbesartan je zistený u plodov potkanov a králikov. Irbesartan sa vylučuje do materského mlieka potkanov.

Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodný toxický účinok (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém) u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení.

U králikov boli abortus alebo skorá rezorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Povidón

Predželatínovaný (kukuričný) škrob

Poloxamér 188

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ kroskarmelózy

Koloidný oxid kremičitý hydratovaný

Magnéziumstearát

Filmový obal:

Polydextróza (E1200)

Oxid titaničitý (E171)

Hypromelóza (E464)

Makrogol 4000

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

2 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC biele, nepriehľadné - hliníkové blistre.

Balenia po 7, 14, 28, 30, 56, 60, 80, 84, 90, 98, 100 filmom obalených tabliet v neperforovaných blistroch.

Balenia po 50 x 1 a 56 x 1 filmom obalených tabliet v blistroch s jednotlivou dávkou. Kalendárne balenie po 28 filmom obalených tabliet v neperforovaných blistroch.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holandsko

8.REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>

EU/1/09/576/001 7 tabliet

EU/1/09/576/002 14 tabliet

EU/1/09/576/003 28 tabliet

EU/1/09/576/004 30 tabliet

EU/1/09/576/005 56 tabliet

EU/1/09/576/006 60 tabliet

EU/1/09/576/007 80 tabliet

EU/1/09/576/008 84 tabliet

EU/1/09/576/009 90 tabliet

EU/1/09/576/010 98 tabliet

EU/1/09/576/011 100 tabliet

EU/1/09/576/012 50 x 1 tableta (jednotlivá dávka)

EU/1/09/576/013 56 x 1 tableta (jednotlivá dávka)

EU/1/09/576/040 28 tabliet (kalendárne balenie)

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. Október 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 18. Júl 2014

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky (EMA): http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Irbesartan Teva 150 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg irbesartanu

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biela až sivobiela, podlhovastá, filmom obalená tableta. Jedna strana tablety je označená číslom „93“. Druha strana tablety je označená číslom „7465“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Irbesartan Teva je indikovaný na liečbu esenciálnej hypertenzie u dospelých.

Tiež je indikovaný na liečbu ochorenia obličiek u dospelých pacientov s hypertenziou a diabetes mellitus 2. typu ako súčasť antihypertenzného liekového režimu (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Obvyklá odporúčaná počiatočná a udržiavacia dávka je 150 mg raz denne, užitá s jedlom alebo bez jedla. Irbesartan v dávke 150 mg raz denne zvyčajne poskytuje lepšiu 24-hodinovú kontrolu krvného tlaku ako 75 mg. O začatí liečby so 75 mg však možno uvažovať najmä u hemodialyzovaných pacientov a u starších ľudí nad 75 rokov.

U pacientov nedostatočne kontrolovaných dávkou 150 mg raz denne je možné dávku irbesartanu zvýšiť na 300 mg alebo pridať iné antihypertenzívum (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1). Preukázalo sa, že najmä pridanie diuretika, ako napríklad hydrochlorotiazidu k irbesartanu má aditívny účinok (pozri časť 4.5).

U pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu sa liečba má začať dávkou 150 mg irbesartanu raz denne a postupne sa má zvyšovať na 300 mg raz denne, čo predstavuje preferovanú udržiavaciu dávku pri liečbe ochorenia obličiek. Renálny benefit irbesartanu u pacientov s hypertenziou a diabetom

2. typu bol preukázaný v štúdiách, v ktorých sa irbesartan užíval súbežne s inými antihypertenzívami, ak bol potrebný na dosiahnutie cieľových hodnôt krvného tlaku (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Osobitné skupiny pacientov

Poškodenie funkcie obličiek

Nie je potrebné upravovať dávkovanie u pacientov s poškodením funkcie obličiek. U pacientov podstupujúcich hemodialýzu (pozri časť 4.4) sa má zvážiť nižšia úvodná dávka (75 mg).

Poškodenie funkcie pečene

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebné upravovať dávkovanie. Nie sú klinické skúsenosti s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.

Starší pacienti

U pacientov starších ako 75 rokov je možné uvažovať o úvodnej dávke 75 mg, zvyčajne však nie je potrebné dávkovanie u starších ľudí upravovať.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Irbesartanu Teva u detí vo veku od 0 do 18 rokov nebola skúmaná. Aktuálne dostupné údaje sú uvedené v častiach 4.8, 5.1 a 5.2 ale nie je možné urobiť žiadne odporúčania pri dávkovaní.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1).

Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).

Súbežné užívanie Irbesartanu Teva s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Deplécia intravaskulárneho objemu

Symptomatická hypotenzia, obzvlášť po prvej dávke, sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, reštrikcii solí v rámci diétnej liečby, pri hnačke alebo vracaní. Tieto stavy sa majú korigovať pred podaním irbesartanu.

Renovaskulárna hypertenzia

Zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárne funkčnej obličky, ak sú liečení liekmi ovplyvňujúcimi renín-angiotenzín-aldosterónový systém. Hoci horeuvedené tvrdenie nie je dokumentované v súvislosti s irbesartanom, podobný účinok sa pri antagonistoch receptorov angiotenzínu-II dá predpokladať.

Poškodenie obličiek a transplantácia obličiek

Ak sa irbesartan používa u pacientov s poškodením obličiek, odporúča sa pravidelné sledovanie hladiny draslíka a kreatinínu v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním irbesartanu u pacientov po nedávnej transplantácii obličky.

Hypertenzní pacienti s diabetom 2. typu a ochorením obličiek

Účinky irbesartanu na výskyt renálnych a kardiovaskulárnych príhod neboli rovnaké u všetkých podskupín podrobených analýze, ktorá sa uskutočnila v rámci štúdie u pacientov s pokročilým ochorením obličiek. Obzvlášť sa účinky javili ako menej priaznivé u žien a u jedincov inej ako bielej rasy (pozri časť 5.1).

Dvojitá blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne užívať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Hyperkaliémia

Ako pri terapii inými liekmi, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, počas liečby irbesartanom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia, obzvlášť pri renálnom poškodení, vrátane zjavnej proteinúrie spôsobenej diabetickým ochorením obličiek a/alebo pri srdcovom zlyhaní. U rizikových pacientov sa odporúča starostlivé monitorovanie hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Lítium

Neodporúča sa kombinácia lítia s irbesartanom (pozri časť 4.5).

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia

Tak, ako pri podávaní iných vazodilatancií, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou, alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou, je potrebná zvláštna opatrnosť.

Primárny aldosteronizmus

Pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzné lieky pôsobiace cez inhibíciu renín-angiotenzínového systému. Preto sa neodporúča užívať irbesartan.

Všeobecne

U pacientov, ktorých cievny tonus a renálne funkcie závisia predovšetkým od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo základným ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), bola liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov angiotenzínu-II, ktoré pôsobia na tento systém, spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním (pozri časť 4.5). Tak, ako pri iných antihypertenzívach, prudký pokles krvného tlaku u pacientov s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením, môže viesť k infarktu myokardu alebo k náhlej cievnej mozgovej príhode.

Tak, ako to bolo pozorované pri inhibítoroch enzýmu konvertujúceho angiotenzín, irbesartan a iné antagonisty angiotenzínu sú evidentne menej účinné pri znížení krvného tlaku u ľudí čiernej pleti než u príslušníkov iných rás, pravdepodobne kvôli vyššej prevalencii nízko-renínovej hypertenzie v tejto populácii (pozri časť 5.1).

Gravidita

Antagonisty receptora angiotenzínu-II (AIIRAs) sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby AIIRAs nevyhnutné, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Pediatrická populácia

Irbesartan bol skúmaný v pediatrickej populácii vo veku 6 až 16 rokov, ale súčasné údaje sú nedostatočné, aby dokázali rozšírenie použita u detí, kým nebudú dostupné ďalšie údaje (pozri časti 4.8, 5.1 a 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Diuretiká a iné antihypertenzíva

Iné antihypertenzíva môžu zvýšiť hypotenzné účinky irbesartanu; avšak irbesartan bol bezpečne podávaný s inými antihypertenzívami, akými sú betablokátory, dlhodobo pôsobiace blokátory kalciových kanálov a tiazidové diuretiká. Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže viesť k objemovej deplécii a riziku hypotenzie na začiatku liečby irbesartanom (pozri časť 4.4).

Náhrady draslíka a draslík šetriace diuretiká

Na základe skúseností s užívaním iných liekov ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, súčasné podávanie draslík šetriacich diuretík, náhrad draslíka, soľných náhrad obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napr. heparín), môže viesť k zvýšeniu hladiny sérového draslíka, a preto sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Lítium

Pri súbežnom podávaní lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu bolo zaznamenané reverzibilné zvýšenie koncentrácií lítia v sére a toxicity. Podobné účinky s irbesartanom boli doteraz veľmi zriedkavo zaznamenané. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je kombinácia nevyhnutná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladiny lítia v sére.

Nesteroidové protizápalové lieky

Ak sa antagonisty angiotenzínu-II zároveň podávajú s nesteroidovými protizápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (> 3 g/deň) a neselektívne NSAID) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku.

Ako pri ACE inhibítoroch, sprievodné podávanie antagonistov angiotenzínu-II a NSAIDs môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnych funkcií, zahrňujúcich možné akútne renálne zlyhanie a zvýšenie sérového draslíka najmä u pacientov so slabou pre-existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa musí podávať opatrne najmä v pokročilom veku. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a po začatí sprievodnej terapie sa musí zvážiť pravidelné monitorovanie renálnych funkcií.

Ďalšie informácie o interakciách irbesartanu

V klinických štúdiach nie je ovplyvnená farmakokinetika irbesartanu hydrochlorotiazidom. Irbesartan je prevažne metabolizovaný CYP2C9 a v menšom rozsahu glukuronidáciou. Neboli pozorované signifikantné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie, keď sa irbesartan podával s warfarínom metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorov CYP2C9, ako je rifampicín, na farmakokinetiku irbesartanu neboli vyhodnotené. Farmakokinetika digoxínu nebola súbežným podaním irbesartanu zmenená.

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Použitie AIIRAs sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRAs je v druhom a treťom trimestri gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý; avšak malé zvýšenie rizika nie je možné vylúčiť. Kým nie sú známe kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika inhibítorov receptora angiotenzínu-II (AIIRAs), podobné riziká môžu existovať pre celú skupinu liekov. Pokiaľ je liečba AIIRAs nevyhnutná, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia AIIRAs indukuje počas druhého a tretieho trimestra gravidity humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia lebečnej osifikácie) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3).

Odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie a lebky, ak sa AIIRAs podávajú od druhého trimestra gravidity.

Dojčatá matiek užívajúcich AIIRAs sa majú dôsledne monitorovať na hypotenziu (pozri aj časti 4.3 a 4.4).

Dojčenie:

Pretože nie sú dostupné informácie týkajúce sa použitia irbesartanu počas dojčenia, irbesartan sa neodporúča užívať a vhodnejšie je zvoliť alternatívnu liečbu s lepšie dokázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, obzvlášť počas dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených detí.

Nie je známe, či sa irbesartan alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u potkanov preukázali vylučovanie irbesartanu alebo jeho metabolitov do mlieka (pre podrobné informácie pozri časť 5.3).

Fertilita

Irbesartan nemal vplyv na fertilitu liečených potkanov a ich potomkov až do dávky navodzujúcej prvé príznaky parentálnej toxicity (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vzhľadom na farmakodynamické vlastnosti irbesartanu je nepravdepodobné, že by mohol ovplyvniť túto schopnosť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby sa môžu vyskytnúť závraty a únava.

4.8 Nežiaduce účinky

V placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s hypertenziou nebol rozdiel v celkovom výskyte nežiaducich účinkov medzi skupinami na irbesartane (56,2 %) a placebe (56,5 %). Ukončenie terapie vzhľadom na nejaký klinický alebo laboratórny nežiaduci účinok malo nižší výskyt u pacientov liečených irbesartanom (3,3 %) ako placebom liečených pacientov (4,5 %). Výskyt nežiaducich účinkov nesúvisel s dávkou (v rozmedzí odporučenej dávky), pohlavím, vekom, rasou alebo dĺžkou liečby.

U diabetických pacientov s hypertenziou, s mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funkciou sa ortostatický závrat alebo ortostatická hypotenzia vyskytli u 0,5 % pacientov (t.j. menej často), ale prevyšujúc placebo.

Nižšie sú uvedené nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v placebom kontrolovaných štúdiách, v ktorých 1 965 hypertenzných pacientov užívalo irbesartan. Údaje označené hviezdičkou (*) sa vzťahujú na nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli naviac u > 2 % diabetických pacientov s hypertenziou,

s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou a ktoré prevyšovali placebo.

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tiež sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené z postmarketingových skúseností. Nežiaduce reakcie sú získané zo spontánnych hlásení.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Neznáme:

trombocytopénia

Poruchy imunitného systému:

Neznáme:

hypersenzitívne reakcie ako sú angioedém, vyrážka, urtikária

Poruchy metabolizmu a výživy:

Neznáme:

hyperkaliémia

Poruchy nervového systému:

Časté:

závrat, ortostatický závrat*

Neznáme:

vertigo, bolesť hlavy

Poruchy ucha a labyrintu:

Neznáme:

tinnitus

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Menej časté:

tachykardia

Poruchy ciev:

 

Časté:

ortostatická hypotenzia*

Menej časté:

sčervenanie pokožky

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Menej časté:

kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Časté:

nauzea/vracanie

Menej časté:

hnačka, dyspepsia/pyróza

Neznáme:

porucha chuti

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Menej časté:

žltačka

Neznáme:

hepatitída, abnormálna funkcia pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Neznáme:

leukocytoklastická vaskulitída

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Časté:

muskuloskeletálna bolesť*

Neznáme:

artralgia, myalgia (v niektorých prípadoch spájaná so zvýšenými plazmatickými

hladinami kreatínkinázy), svalové kŕče

Poruchy obličiek a močových ciest:

Neznáme: porušená funkcia obličiek zahŕňajúca prípady obličkového zlyhania u rizikových pacientov (pozri časť 4.4)

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Menej časté: sexuálna dysfunkcia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Časté:

únava

Menej časté:

bolesť na hrudníku

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Veľmi časté: Hyperkaliémia* sa vyskytla častejšie u diabetických pacientov liečených irbesartanom než placebom. U diabetických pacientov s hypertenziou,

s mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funkciou sa hyperkaliémia

(≥ 5,5 mEq/l) vyskytla u 29,4 % pacientov v skupine na irbesartane v dávke 300 mg a u 22 % pacientov v skupine na placebe. U diabetických pacientov

s hypertenziou, s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou sa hyperkaliémia (≥ 5,5 mEq/l) vyskytla u 46,3 % pacientov v skupine na irbesartane a 26,3 % pacientov v skupine na placebe.

Časté:významné zvýšenia plazmatickej kreatínkinázy boli často pozorované u jedincov liečených irbesartanom (1,7 %). Žiadne z týchto zvýšení nebolo spojené

s identifikovateľnými klinickými muskuloskeletárnymi udalosťami. U 1,7 % hypertenzných pacientov s pokročilým diabetickým ochorením obličiek liečených irbesartanom sa vyskytol pokles hemoglobínu*, ktorý nebol klinicky významný.

Pediatrická populácia

V randomizovanom skúšaní 318 hypertenzných detí a mladistvých vo veku od 6 do 16 rokov sa vyskytli nasledujúce nežiaduce reakcie v 3-týždňovej dvojito zaslepenej fáze: bolesť hlavy (7,9 %), hypotenzia (2,2 %), závrat (1,9 %), kašeľ (0,9 %). V 26-týždňovom otvorenom období tohto skúšania sa najčastejšie vyskytli laboratórne abnormality ako zvýšenie kreatinínu (6,5 %) a zvýšenie hodnôt CK u 2 % detských pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s dospelými osobami, vystavenými dávkam až do 900 mg/deň počas 8 týždňov, neodhalili žiadnu toxicitu. Ako najpravdepodobnejšie prejavy predávkovania sa predpokladajú hypotenzia a tachykardia; môže sa vyskytnúť aj bradykardia. O liečbe predávkovania irbesartanom nie sú dostupné špecifické informácie. Pacient musí byť pozorne sledovaný, liečba musí byť symptomatická a podporná. Navrhované opatrenia zahŕňajú indukciu emézy a/alebo gastrickú laváž. Pri predávkovaní môže byť prospešné podanie aktívneho uhlia. Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu-II, samotné.

ATC kód: C09C A04

Mechanizmus účinku

Irbesartan je účinný, po perorálnom užití aktívny selektívny antagonista receptora angiotenzínu-II (typ AT1). Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu-II sprostredkované AT1 receptorom, bez ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu-II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu-II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu-II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka. Irbesartan neinhibuje ACE (kinináza II), enzým tvoriaci angiotenzín-II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity. Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu.

Klinická účinnosť:

Hypertenzia

Irbesartan znižuje krvný tlak s minimálnou zmenou srdcovej frekvencie. Pri podávaní jednej dennej dávky je zníženie krvného tlaku dávkovo závislé s tendenciou smerovať k plateau pri dávkach nad 300 mg raz denne. Dávky 150-300 mg raz denne znižujú krvný tlak v sediacej alebo ležiacej polohe v

najnižšom bode účinku (t.j. 24 hodín po podaní) v priemere o 8-13/5-8 mm Hg (systolický/diastolický) viac ako placebo.

Maximálny pokles krvného tlaku sa dosiahne do 3-6 hodín po užití a antihypertenzný účinok pretrváva aspoň 24 hodín. Po 24 hodinách bola redukcia krvného tlaku pri odporúčaných dávkach 60-70 % maximálnej diastolickej a systolickej odpovede. Najnižšia a priemerná odpoveď po 24 hodinách pri dávke 150 mg raz denne bola podobná, ako pri tej istej celkovej dávke podanej v dvoch denných dávkach.

Evidentné zníženie krvného tlaku irbesartanom nastane do 1-2 týždňov, s maximálnym účinkom do 4-6 týždňov po začiatku liečby. Počas dlhodobej liečby antihypertenzný účinok pretrváva.

Po prerušení liečby sa krvný tlak postupne vracia k východiskovým hodnotám. Rebound fenomén hypertenzie nebol pozorovaný.

Účinnosť irbesartanu nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak, ako pri iných liekoch ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, pacienti čiernej pleti s hypertenziou odpovedali na monoterapiu irbesartanom v menšej miere. Irbesartan nemá klinicky významný účinok na koncentráciu kyseliny močovej v sére alebo na sekréciu kyseliny močovej močom.

Pediatrická populácia

Zníženie krvného tlaku s 0,5 mg/kg (nízkymi), 1,5 mg/kg (strednými) a 4,5 mg/kg (vysokými) cieľovými titrovanými dávkami irbesartanu sa pozorovalo u 318 hypertenzných alebo rizikových (diabetických, rodinná anamnéza hypertenzie) detí a mladistvých vo veku 6 až 16 rokov počas trojtýždňového obdobia. Na konci troch týždňov bolo priemerné zníženie z východiskových hodnôt v primárnej účinnosti kolísavé, systolický krvný tlak v sede (SeSBP), meraný v najnižšom bode účinku, bol 11,7 mm Hg (nízka dávka), 9,3 mm Hg (stredná dávka), 13,2 mm Hg (vysoká dávka).

Medzi týmito dávkami nie je zrejmý signifikantný rozdiel. Korigovaná priemerná zmena diastolického krvného tlaku v sede (SeDBP), meraného v najnižšom bode účinku, bola nasledovná: 3,8 mm Hg (nízka dávka), 3,2 mm Hg (stredná dávka), 5,6 mm Hg (vysoká dávka). Počas nasledujúceho dvojtýždňového obdobia boli pacienti randomizovaní buď na liečivo, alebo placebo, pacienti užívajúci placebo mali SeSBP zvýšený o 2,4 a SeDBP o 2,0 mm Hg v porovnaní so zmenami

+0,1 a -0,3 mm Hg u pacientov na všetkých dávkach irbesartanu (pozri časť 4.2).

Hypertenzia a diabetes 2. typu s ochorením obličiek

Štúdia „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)“ ukazuje, že irbesartan znižuje progresiu ochorenia obličiek u pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou. IDNT bola dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia sledujúca morbiditu a mortalitu, ktorá porovnávala irbesartan, amlodipín a placebo. Štúdie sa zúčastnilo 1 715 hypertenzných pacientov s diabetom

2. typu, proteinúriou ≥ 900 mg/deň a hladinou kreatinínu v sére 1,0-3,0 mg/dl, u ktorých sa skúmali dlhodobé účinky (v priemere 2,6 roka) irbesartanu na progresiu ochorenia obličiek a celkovú mortalitu. Pacientom bol titrovaný irbesartan v dávke od 75 mg až po udržiavaciu dávku 300 mg, amlodipín od 2,5 mg do 10 mg alebo placebo podľa tolerancie. Pacientom zo všetkých liečených skupín boli typicky podané 2 až 4 antihypertenzíva (napr. diuretiká, betablokátory, alfablokátory), z dôvodu dosiahnutia vopred definovaných cieľových hodnôt krvného tlaku ≤ 135/85 mm Hg alebo redukcie systolického tlaku o 10 mm Hg, ak boli východiskové hodnoty > 160 mm Hg. Cieľové hodnoty krvného tlaku dosiahlo v placebo skupine šesťdesiat percent (60 %) pacientov, zatiaľ čo

v irbesartanovej a v amlodipínovej skupine bola táto hodnota dosiahnutá u 76 % a 78 %. Irbesartan významne znížil relatívne riziko výskytu primárneho kombinovaného koncového ukazovateľa, zdvojnásobenie hladiny kreatinínu v sére, terminálne štádium ochorenia obličiek (ESRD) alebo celkovej mortality. Približne 33 % pacientov v skupine liečenej irbesartanom dosiahlo primárny renálny kombinovaný ukazovateľ v porovnaní s 39 % a 41 % pacientov v placebovej a amlodipínom liečenej skupine [20 % redukcia relatívneho rizika oproti placebu (p = 0,024) a 23 % redukcia relatívneho rizika v porovnaní s amlodipínom (p = 0,006)]. Ak boli jednotlivé komponenty primárneho koncového ukazovateľa analyzované samostatne, nebol pozorovaný účinok na celkovú mortalitu, avšak na druhej strane bol pozorovaný pozitívny trend v znížení ESRD a významné zníženie zdvojnásobenia hladín kreatinínu v sére.

Liečebný efekt bol posudzovaný v podskupinách rozdelených podľa pohlavia, rasy, veku, dĺžky trvania diabetu, východiskových hodnôt krvného tlaku, sérového kreatinínu a miery exkrécie albumínu. V podskupine žien a v podskupine pacientov čiernej pleti, ktoré z celkovej populácie

zúčastňujúcej sa štúdie predstavovali 32 % a 26 %, renálny benefit nebol zrejmý, hoci sa pri hodnotení intervalov spoľahlivosti nedal úplne vylúčiť. Čo sa týka sekundárneho koncového ukazovateľa, výskytu fatálnych a nefatálnych kardiovaskulárnych príhod, nebol v celej sledovanej populácii medzi troma skupinami pozorovaný žiadny rozdiel. V irbesartanovej skupine bol však pozorovaný zvýšený výskyt nefatálneho IM u žien a znížený výskyt nefatálneho IM u mužov oproti placebu. Zvýšený výskyt nefatálneho IM a cievnej mozgovej príhody bol pozorovaný u žien liečených irbesartanom oproti liečbe amlodipínom. V celkovej populácii sa znížil počet hospitalizácií z dôvodu srdcového zlyhania. Pre tieto zistenia u žien sa nenašlo žiadne primerané vysvetlenie.

Štúdia „Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)“ ukazuje, že irbesartan v dávke 300 mg odďaľuje progresiu mikroalbuminúrie do zjavnej proteinúrie. IRMA 2 bola placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia sledujúca morbiditu, ktorej sa zúčastnilo 590 pacientov s diabetom 2. typu, mikroalbuminúriou (30-300 mg/deň) a normálnou funkciou obličiek (hodnota kreatinínu v sére ≤ 1,5 mg/dl u mužov a ≤ 1,1 mg/dl u žien). Štúdia skúmala dlhodobé účinky (2 roky) irbesartanu na progresiu mikroalbuminúrie do klinickej (zjavnej) proteinúrie (rýchlosť exkrécie albumínu močom (UAER) > 300 mg/deň a zvýšenie UAER najmenej o 30 % od východiskovej hodnoty). Vopred definovaná cieľová hodnota krvného tlaku bola ≤ 35/85 mm Hg. Ďalšie antihypertenzíva (s vylúčením ACE inhibítorov, antagonistov receptorov angiotenzínu-II a kalciových blokátorov dihydropyridínového typu) boli pridané podľa potreby na dosiahnutie cieľovej hodnoty krvného tlaku. Vo všetkých liečebných skupinách boli dosiahnuté podobné hodnoty krvného tlaku, v skupine liečenej irbesartanom s dávkou 300 mg dosiahlo sledovaný ukazovateľ zjavnej proteinúrie menej jedincov (5,2 %) ako v skupine s placebom (14,9 %) alebo irbesartanom v dávke 150 mg (9,7 %), čo predstavuje 70 % zníženie relatívneho rizika oproti placebu (p = 0,0004) v prípade vyššej dávky. Počas prvých troch mesiacov liečby nebolo pozorované sprievodné zlepšenie glomerulárnej filtrácie (GFR). Spomalenie progresie do klinickej proteinúrie bolo zjavné už v prvých troch mesiacoch a pokračovalo počas nasledujúcich 2 rokov. Regresia k normoalbuminúrii (< 30 mg/deň) sa oveľa častejšie vyskytovala v skupine s irbesartanom 300 mg

(34 %), v porovnaní so skupinou s placebom (21 %).

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú užívať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa irbesartan dobre absorbuje: štúdie absolútnej biologickej dostupnosti ukázali hodnoty približne 60-80 %. Súčasný príjem potravy biologickú dostupnosť irbesartanu významne

neovplyvňuje. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 96 % s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem je 53-93 litrov. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značeného 14C, 80-85 % cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripočítať nezmenenému irbesartanu.

Irbesartan sa metabolizuje v pečeni konjugáciou s kyselinou glukurónovou a oxidáciou. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je irbesartan glukuronid (približne 6 %). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má zanedbateľný efekt.

Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovacom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie pri dávke nad 600 mg (dvojnásobok maximálnej odporúčanej dávky); mechanizmus je neznámy. Maximum plazmatickej koncentrácie sa dosiahne 1,5-2 hodiny po perorálnom podaní. Celkový telesný a renálny klírens je 157-176 a 3-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní od začiatku dávkovania raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná akumulácia irbesartanu v plazme (< 20 %). V štúdii bola zistená u žien s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥ 65 rokov), v porovnaní s mladými (18-40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa však významne nezmenil. U starších pacientov nie je úprava dávky potrebná.

Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo i.v. podaní irbesartanu značeného 14C sa asi 20 % rádioaktivity našlo v moči, zostatok v stolici. Menej ako 2 % dávky sa vylúčili močom ako nezmenený irbesartan.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika irbesartanu sa hodnotila u 23 hypertenzných detí po podaní jednotlivej alebo opakovanej dennej dávky irbesartanu (2 mg/kg) až do maximálnej dennej dávky 150 mg počas štyroch týždňov. Z týchto 23 detí bolo 21 hodnotených na porovnávanie farmakokinetiky s dospelými (dvanásť detí bolo viac ako 12-ročných, deväť detí bolo od 6 do 12 rokov). Výsledky poukazujú na to, že pomer Cmax, AUC a klírensu bol porovnateľný ako u dospelých pacientov užívajúcich 150 mg irbesartanu denne. Limitovaná akumulácia irbesartanu (18 %) v plazme sa pozorovala po opakovanom podávaní jednej dennej dávky.

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s poškodením funkcie obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou.

Poškodenie funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Nie sú klinické skúsenosti s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita pri klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/deň u potkanov a

≥ 100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky (≥ 500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov degeneratívne zmeny v obličkách (ako napríklad intersticiálnu nefritídu, dilatáciu tubulov, bazofíliu tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu), ktoré sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan navyše indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov pri ≥ 90 mg/kg/deň,

u makakov pri ≥ 10 mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok farmakologických účinkov irbesartanu. Terapeutické dávky irbesartanu u ľudí nespôsobujú relevantnú hyperpláziu/hypertrofiu renálnych juxtaglomerulárnych buniek.

Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite alebo karcinogenite.

Aj napriek tomu, že v štúdiách na samcoch a samiciach potkanov irbesartan pri perorálnych dávkach spôsoboval parentálnu toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/deň), vrátane úmrtnosti pri najvyššej dávke, fertilita a reprodukčná funkcia neboli ovplyvnené. Neboli pozorované žiadne významné vplyvy na počet žltých teliesok, implantáty alebo živé plody. Irbesartan neovplyvnil prežitie, vývoj alebo reprodukciu potomstva. Štúdie na zvieratách ukazujú, že rádioaktívne označený irbesartan je zistený u plodov potkanov a králikov. Irbesartan sa vylučuje do materského mlieka potkanov.

Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodný toxický účinok (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém) u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení.

U králikov boli abortus alebo skorá rezorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Povidón

Predželatínovaný (kukuričný) škrob

Poloxamér 188

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ kroskarmelózy

Koloidný oxid kremičitý hydratovaný

Magnéziumstearát

Filmový obal:

Polydextróza (E1200)

Oxid titaničitý (E171)

Hypromelóza (E464)

Makrogol 4000

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC biele, nepriehľadné - hliníkové blistre.

Balenia po 7, 14, 28, 30, 56, 60, 80, 84, 90, 98, 100 filmom obalených tabliet v neperforovaných blistroch .

Balenia po 50 x 1 a 56 x 1 filmom obalených tabliet v blistroch s jednotlivou dávkou. Kalendárne balenie po 28 filmom obalených tabliet v neperforovaných blistroch.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>

EU/1/09/576/014 7 tabliet

EU/1/09/576/015 14 tabliet

EU/1/09/576/016 28 tabliet

EU/1/09/576/017 30 tabliet

EU/1/09/576/018 56 tabliet

EU/1/09/576/019 60 tabliet

EU/1/09/576/020 80 tabliet

EU/1/09/576/021 84 tabliet

EU/1/09/576/022 90 tabliet

EU/1/09/576/023 98 tabliet

EU/1/09/576/024 100 tabliet

EU/1/09/576/025 50 x 1 tableta (jednotlivá dávka)

EU/1/09/576/026 56 x 1 tableta (jednotlivá dávka)

EU/1/09/576/041 28 tableta (kalendárne balenie)

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. Októbra 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 18. Júl 2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky (EMA): http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Irbesartan Teva 300 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 300 mg irbesartanu

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biela až sivobiela, podlhovastá, filmom obalená tableta. Jedna strana tablety je označená číslom „93“. Druha strana tablety je označená číslom „7466“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Irbesartan Teva je indikovaný na liečbu esenciálnej hypertenzie u dospelých.

Tiež je indikovaný na liečbu ochorenia obličiek u dospelých pacientov s hypertenziou a diabetes mellitus 2. typu ako súčasť antihypertenzného liekového režimu (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Obvyklá odporúčaná počiatočná a udržiavacia dávka je 150 mg raz denne, užitá s jedlom alebo bez jedla. Irbesartan v dávke 150 mg raz denne zvyčajne poskytuje lepšiu 24-hodinovú kontrolu krvného tlaku ako 75 mg. O začatí liečby so 75 mg však možno uvažovať najmä u hemodialyzovaných pacientov a u starších ľudí nad 75 rokov.

U pacientov nedostatočne kontrolovaných dávkou 150 mg raz denne je možné dávku irbesartanu zvýšiť na 300 mg alebo pridať iné antihypertenzívum (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1). Preukázalo sa, že najmä pridanie diuretika, ako napríklad hydrochlorotiazidu, k irbesartanu má aditívny účinok (pozri časť 4.5).

U pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu sa liečba má začať dávkou 150 mg irbesartanu raz denne a postupne sa má zvyšovať na 300 mg raz denne, čo predstavuje preferovanú udržiavaciu dávku pri liečbe ochorenia obličiek. Renálny benefit irbesartanu u pacientov s hypertenziou a diabetom

2. typu bol preukázaný v štúdiách, v ktorých sa irbesartan užíval súbežne s inými antihypertenzívami, ak bol potrebný na dosiahnutie cieľových hodnôt krvného tlaku (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Osobitné skupiny pacientov

Poškodenie funkcie obličiek

Nie je potrebné upravovať dávkovanie u pacientov s poškodením funkcie obličiek. U pacientov podstupujúcich hemodialýzu (pozri časť 4.4) sa má zvážiť nižšia úvodná dávka (75 mg).

Poškodenie funkcie pečene

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebné upravovať dávkovanie. Nie sú klinické skúsenosti s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.

Starší pacienti

U pacientov starších ako 75 rokov je možné uvažovať o úvodnej dávke 75 mg, zvyčajne však nie je potrebné dávkovanie u starších ľudí upravovať.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Irbesartanu Teva u detí vo veku od 0 do 18 rokov nebola skúmaná. Aktuálne dostupné údaje sú uvedené v častiach 4.8, 5.1 a 5.2 ale nie je možné urobiť žiadne odporúčania pri dávkovaní.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1).

Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).

Súbežné užívanie Irbesartanu Teva s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Deplécia intravaskulárneho objemu

Symptomatická hypotenzia, obzvlášť po prvej dávke, sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, reštrikcii solí v rámci diétnej liečby, pri hnačke alebo vracaní. Tieto stavy sa majú korigovať pred podaním irbesartanu.

Renovaskulárna hypertenzia

Zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárne funkčnej obličky, ak sú liečení liekmi ovplyvňujúcimi renín-angiotenzín-aldosterónový systém. Hoci horeuvedené tvrdenie nie je dokumentované v súvislosti s irbesartanom, podobný účinok sa pri antagonistoch receptorov angiotenzínu-II dá predpokladať.

Poškodenie obličiek a transplantácia obličiek

Ak sa irbesartan používa u pacientov s poškodením obličiek, odporúča sa pravidelné sledovanie hladiny draslíka a kreatinínu v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním irbesartanu u pacientov po nedávnej transplantácii obličky.

Hypertenzní pacienti s diabetom 2. typu a ochorením obličiek

Účinky irbesartanu na výskyt renálnych a kardiovaskulárnych príhod neboli rovnaké u všetkých podskupín podrobených analýze, ktorá sa uskutočnila v rámci štúdie u pacientov s pokročilým ochorením obličiek. Obzvlášť sa účinky javili ako menej priaznivé u žien a u jedincov inej ako bielej rasy (pozri časť 5.1).

Dvojitá blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne užívať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Hyperkaliémia

Ako pri terapii inými liekmi, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, počas liečby irbesartanom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia, obzvlášť pri renálnom poškodení, vrátane zjavnej proteinúrie spôsobenej diabetickým ochorením obličiek a/alebo pri srdcovom zlyhaní. U rizikových pacientov sa odporúča starostlivé monitorovanie hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Lítium

Neodporúča sa kombinácia lítia s irbesartanom (pozri časť 4.5).

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia

Tak, ako pri podávaní iných vazodilatancií, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou, alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou, je potrebná zvláštna opatrnosť.

Primárny aldosteronizmus

Pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzné lieky pôsobiace cez inhibíciu renín-angiotenzínového systému. Preto sa neodporúča užívať irbesartan.

Všeobecne

U pacientov, ktorých cievny tonus a renálne funkcie závisia predovšetkým od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo základným ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), bola liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov angiotenzínu-II, ktoré pôsobia na tento systém, spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním (pozri časť 4.5). Tak, ako pri iných antihypertenzívach, prudký pokles krvného tlaku u pacientov s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením, môže viesť k infarktu myokardu alebo k náhlej cievnej mozgovej príhode.

Tak, ako to bolo pozorované pri inhibítoroch enzýmu konvertujúceho angiotenzín, irbesartan a iné antagonisty angiotenzínu sú evidentne menej účinné pri znížení krvného tlaku u ľudí čiernej pleti než u príslušníkov iných rás, pravdepodobne kvôli vyššej prevalencii nízko-renínovej hypertenzie v tejto populácii (pozri časť 5.1).

Gravidita

Antagonisty receptora angiotenzínu-II (AIIRAs) sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby AIIRAs nevyhnutné, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Pediatrická populácia

Irbesartan bol skúmaný v pediatrickej populácii vo veku 6 až 16 rokov, ale súčasné údaje sú nedostatočné, aby dokázali rozšírenie použita u detí, kým nebudú dostupné ďalšie údaje (pozri časti 4.8, 5.1 a 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Diuretiká a iné antihypertenzíva

Iné antihypertenzíva môžu zvýšiť hypotenzné účinky irbesartanu; avšak irbesartan bol bezpečne podávaný s inými antihypertenzívami, akými sú betablokátory, dlhodobo pôsobiace blokátory kalciových kanálov a tiazidové diuretiká. Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže viesť k objemovej deplécii a riziku hypotenzie na začiatku liečby irbesartanom (pozri časť 4.4).

Náhrady draslíka a draslík šetriace diuretiká

Na základe skúseností s užívaním iných liekov ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, súčasné podávanie draslík šetriacich diuretík, náhrad draslíka, soľných náhrad obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napr. heparín), môže viesť k zvýšeniu hladiny sérového draslíka, a preto sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Lítium

Pri súbežnom podávaní lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu bolo zaznamenané reverzibilné zvýšenie koncentrácií lítia v sére a toxicity. Podobné účinky s irbesartanom boli doteraz veľmi zriedkavo zaznamenané. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je kombinácia nevyhnutná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladiny lítia v sére.

Nesteroidové protizápalové lieky

Ak sa antagonisty angiotenzínu-II zároveň podávajú s nesteroidovými protizápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (> 3 g/deň) a neselektívne NSAID) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku.

Ako pri ACE inhibítoroch, sprievodné podávanie antagonistov angiotenzínu-II a NSAIDs môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnych funkcií, zahrňujúcich možné akútne renálne zlyhanie a zvýšenie sérového draslíka najmä u pacientov so slabou pre-existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa musí podávať opatrne najmä v pokročilom veku. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a po začatí sprievodnej terapie sa musí zvážiť pravidelné monitorovanie renálnych funkcií.

Ďalšie informácie o interakciách irbesartanu

V klinických štúdiach nie je ovplyvnená farmakokinetika irbesartanu hydrochlorotiazidom. Irbesartan je prevažne metabolizovaný CYP2C9 a v menšom rozsahu glukuronidáciou. Neboli pozorované signifikantné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie, keď sa irbesartan podával s warfarínom metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorov CYP2C9, ako je rifampicín, na farmakokinetiku irbesartanu neboli vyhodnotené. Farmakokinetika digoxínu nebola súbežným podaním irbesartanu zmenená.

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita:

Použitie AIIRAs sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRAs je v druhom a treťom trimestri gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý; avšak malé zvýšenie rizika nie je možné vylúčiť. Kým nie sú známe kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika inhibítorov receptora angiotenzínu-II (AIIRAs), podobné riziká môžu existovať pre celú skupinu liekov. Pokiaľ je liečba AIIRAs nevyhnutná, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia AIIRAs indukuje počas druhého a tretieho trimestra gravidity humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia lebečnej osifikácie) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3).

Odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie a lebky, ak sa AIIRAs podávajú od druhého trimestra gravidity.

Dojčatá matiek užívajúcich AIIRAs sa majú dôsledne monitorovať na hypotenziu (pozri aj časti 4.3 a 4.4).

Dojčenie:

Pretože nie sú dostupné informácie týkajúce sa použitia irbesartanu počas dojčenia, irbesartan sa neodporúča užívať a vhodnejšie je zvoliť alternatívnu liečbu s lepšie dokázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, obzvlášť počas dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených detí.

Nie je známe, či sa irbesartan alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u potkanov preukázali vylučovanie irbesartanu alebo jeho metabolitov do mlieka (pre podrobné informácie pozri časť 5.3).

Fertilita

Irbesartan nemal vplyv na fertilitu liečených potkanov a ich potomkov až do dávky navodzujúcej prvé príznaky parentálnej toxicity (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vzhľadom na farmakodynamické vlastnosti irbesartanu je nepravdepodobné, že by mohol túto schopnosť ovplyvniť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby sa môžu vyskytnúť závraty a únava.

4.8 Nežiaduce účinky

V placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s hypertenziou nebol rozdiel v celkovom výskyte nežiaducich účinkov medzi skupinami na irbesartane (56,2 %) a placebe (56,5 %). Ukončenie terapie vzhľadom na nejaký klinický alebo laboratórny nežiaduci účinok malo nižší výskyt u pacientov liečených irbesartanom (3,3 %) ako placebom liečených pacientov (4,5 %). Výskyt nežiaducich účinkov nesúvisel s dávkou (v rozmedzí odporučenej dávky), pohlavím, vekom, rasou alebo dĺžkou liečby.

U diabetických pacientov s hypertenziou, s mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funkciou sa ortostatický závrat alebo ortostatická hypotenzia vyskytli u 0,5 % pacientov (t.j. menej často), ale prevyšujúc placebo.

Nižšie sú uvedené nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v placebom kontrolovaných štúdiách, v ktorých 1 965 hypertenzných pacientov užívalo irbesartan. Údaje označené hviezdičkou (*) sa vzťahujú na nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli naviac u > 2 % diabetických pacientov s hypertenziou,

s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou a ktoré prevyšovali placebo.

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tiež sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené z postmarketingových skúseností. Nežiaduce reakcie sú získané zo spontánnych hlásení.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Neznáme:

trombocytopénia

Poruchy imunitného systému:

Neznáme:

hypersenzitívne reakcie ako sú angioedém, vyrážka, urtikária

Poruchy metabolizmu a výživy:

Neznáme:

hyperkaliémia

Poruchy nervového systému:

Časté:

závrat, ortostatický závrat*

Neznáme:

vertigo, bolesť hlavy

Poruchy ucha a labyrintu:

Neznáme:

tinnitus

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Menej časté:

tachykardia

Poruchy ciev:

 

Časté:

ortostatická hypotenzia*

Menej časté:

sčervenanie pokožky

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Menej časté:

kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Časté:

nauzea/vracanie

Menej časté:

hnačka, dyspepsia/pyróza

Neznáme:

porucha chuti

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Menej časté:

žltačka

Neznáme:

hepatitída, abnormálna funkcia pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Neznáme:

leukocytoklastická vaskulitída

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Časté:

muskuloskeletálna bolesť*

Neznáme:

artralgia, myalgia (v niektorých prípadoch spájaná so zvýšenými plazmatickými

hladinami kreatínkinázy), svalové kŕče

Poruchy obličiek a močových ciest:

Neznáme: porušená funkcia obličiek zahŕňajúca prípady obličkového zlyhania u rizikových pacientov (pozri časť 4.4)

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Menej časté: sexuálna dysfunkcia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Časté:

únava

Menej časté:

bolesť na hrudníku

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Veľmi časté: Hyperkaliémia* sa vyskytla častejšie u diabetických pacientov liečených irbesartanom než placebom. U diabetických pacientov s hypertenziou,

s mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funkciou sa hyperkaliémia

(≥ 5,5 mEq/l) vyskytla u 29,4 % pacientov v skupine na irbesartane v dávke 300 mg a u 22 % pacientov v skupine na placebe. U diabetických pacientov

s hypertenziou, s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou sa hyperkaliémia (≥ 5,5 mEq/l) vyskytla u 46,3 % pacientov v skupine na irbesartane a 26,3 % pacientov v skupine na placebe.

Časté:významné zvýšenia plazmatickej kreatínkinázy boli často pozorované u jedincov liečených irbesartanom (1,7 %). Žiadne z týchto zvýšení nebolo spojené

s identifikovateľnými klinickými muskuloskeletárnymi udalosťami. U 1,7 % hypertenzných pacientov s pokročilým diabetickým ochorením obličiek liečených irbesartanom sa vyskytol pokles hemoglobínu*, ktorý nebol klinicky významný.

Pediatrická populácia

V randomizovanom skúšaní 318 hypertenzných detí a mladistvých vo veku od 6 do 16 rokov sa vyskytli nasledujúce nežiaduce reakcie v 3-týždňovej dvojito zaslepenej fáze: bolesť hlavy (7,9 %), hypotenzia (2,2 %), závrat (1,9 %), kašeľ (0,9 %). V 26-týždňovom otvorenom období tohto skúšania sa najčastejšie vyskytli laboratórne abnormality ako zvýšenie kreatinínu (6,5 %) a zvýšenie hodnôt CK u 2 % detských pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s dospelými osobami, vystavenými dávkam až do 900 mg/deň počas 8 týždňov, neodhalili žiadnu toxicitu. Ako najpravdepodobnejšie prejavy predávkovania sa predpokladajú hypotenzia a tachykardia; môže sa vyskytnúť aj bradykardia. O liečbe predávkovania irbesartanom nie sú dostupné špecifické informácie. Pacient musí byť pozorne sledovaný, liečba musí byť symptomatická a podporná. Navrhované opatrenia zahŕňajú indukciu emézy a/alebo gastrickú laváž. Pri predávkovaní môže byť prospešné podanie aktívneho uhlia. Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu-II, samotné.

ATC kód: C09C A04

Mechanizmus účinku

Irbesartan je účinný, po perorálnom užití aktívny selektívny antagonista receptora angiotenzínu-II (typ AT1). Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu-II sprostredkované AT1 receptorom, bez ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu-II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu-II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu-II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka. Irbesartan neinhibuje ACE (kinináza II), enzým tvoriaci angiotenzín-II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity. Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu.

Klinická účinnosť:

Hypertenzia

Irbesartan znižuje krvný tlak s minimálnou zmenou srdcovej frekvencie. Pri podávaní jednej dennej dávky je zníženie krvného tlaku dávkovo závislé s tendenciou smerovať k plateau pri dávkach nad 300 mg raz denne. Dávky 150-300 mg raz denne znižujú krvný tlak v sediacej alebo ležiacej polohe v

najnižšom bode účinku (t.j. 24 hodín po podaní) v priemere o 8-13/5-8 mm Hg (systolický/diastolický) viac ako placebo.

Maximálny pokles krvného tlaku sa dosiahne do 3-6 hodín po užití a antihypertenzný účinok pretrváva aspoň 24 hodín. Po 24 hodinách bola redukcia krvného tlaku pri odporúčaných dávkach 60-70 % maximálnej diastolickej a systolickej odpovede. Najnižšia a priemerná odpoveď po 24 hodinách pri dávke 150 mg raz denne bola podobná, ako pri tej istej celkovej dávke podanej v dvoch denných dávkach.

Evidentné zníženie krvného tlaku irbesartanom nastane do 1-2 týždňov, s maximálnym účinkom do 4-6 týždňov po začiatku liečby. Počas dlhodobej liečby antihypertenzný účinok pretrváva.

Po prerušení liečby sa krvný tlak postupne vracia k východiskovým hodnotám. Rebound fenomén hypertenzie nebol pozorovaný.

Účinnosť irbesartanu nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak, ako pri iných liekoch ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, pacienti čiernej pleti s hypertenziou odpovedali na monoterapiu irbesartanom v menšej miere.

Irbesartan nemá klinicky významný účinok na koncentráciu kyseliny močovej v sére alebo na sekréciu kyseliny močovej močom.

Pediatrická populácia

Zníženie krvného tlaku s 0,5 mg/kg (nízkymi), 1,5 mg/kg (strednými) a 4,5 mg/kg (vysokými) cieľovými titrovanými dávkami irbesartanu sa pozorovalo u 318 hypertenzných alebo rizikových (diabetických, rodinná anamnéza hypertenzie) detí a mladistvých vo veku 6 až 16 rokov počas trojtýždňového obdobia. Na konci troch týždňov bolo priemerné zníženie z východiskových hodnôt v primárnej účinnosti kolísavé, systolický krvný tlak v sede (SeSBP), meraný v najnižšom bode účinku, bol 11,7 mm Hg (nízka dávka), 9,3 mm Hg (stredná dávka), 13,2 mm Hg (vysoká dávka).

Medzi týmito dávkami nie je zrejmý signifikantný rozdiel. Korigovaná priemerná zmena diastolického krvného tlaku v sede (SeDBP), meraného v najnižšom bode účinku, bola nasledovná: 3,8 mm Hg (nízka dávka), 3,2 mm Hg (stredná dávka), 5,6 mm Hg (vysoká dávka). Počas nasledujúceho dvojtýždňového obdobia boli pacienti randomizovaní buď na liečivo, alebo placebo, pacienti užívajúci placebo mali SeSBP zvýšený o 2,4 a SeDBP o 2,0 mm Hg v porovnaní so zmenami

+0,1 a -0,3 mm Hg u pacientov na všetkých dávkach irbesartanu (pozri časť 4.2).

Hypertenzia a diabetes 2. typu s ochorením obličiek

Štúdia „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)“ ukazuje, že irbesartan znižuje progresiu ochorenia obličiek u pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou. IDNT bola dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia sledujúca morbiditu a mortalitu, ktorá porovnávala irbesartan, amlodipín a placebo. Štúdie sa zúčastnilo 1 715 hypertenzných pacientov s diabetom

2. typu, proteinúriou ≥ 900 mg/deň a hladinou kreatinínu v sére 1,0-3,0 mg/dl, u ktorých sa skúmali dlhodobé účinky (v priemere 2,6 roka) irbesartanu na progresiu ochorenia obličiek a celkovú mortalitu. Pacientom bol titrovaný irbesartan v dávke od 75 mg až po udržiavaciu dávku 300 mg, amlodipín od 2,5 mg do 10 mg alebo placebo podľa tolerancie. Pacientom zo všetkých liečených skupín boli typicky podané 2 až 4 antihypertenzíva (napr. diuretiká, betablokátory, alfablokátory), z dôvodu dosiahnutia vopred definovaných cieľových hodnôt krvného tlaku ≤ 135/85 mm Hg alebo redukcie systolického tlaku o 10 mm Hg, ak boli východiskové hodnoty > 160 mm Hg. Cieľové hodnoty krvného tlaku dosiahlo v placebo skupine šesťdesiat percent (60 %) pacientov, zatiaľ čo

v irbesartanovej a v amlodipínovej skupine bola táto hodnota dosiahnutá u 76 % a 78 %. Irbesartan významne znížil relatívne riziko výskytu primárneho kombinovaného koncového ukazovateľa, zdvojnásobenie hladiny kreatinínu v sére, terminálne štádium ochorenia obličiek (ESRD) alebo celkovej mortality. Približne 33 % pacientov v skupine liečenej irbesartanom dosiahlo primárny renálny kombinovaný ukazovateľ v porovnaní s 39 % a 41 % pacientov v placebovej a amlodipínom liečenej skupine [20 % redukcia relatívneho rizika oproti placebu (p = 0,024) a 23 % redukcia relatívneho rizika v porovnaní s amlodipínom (p = 0,006)]. Ak boli jednotlivé komponenty primárneho koncového ukazovateľa analyzované samostatne, nebol pozorovaný účinok na celkovú mortalitu, avšak na druhej strane bol pozorovaný pozitívny trend v znížení ESRD a významné zníženie zdvojnásobenia hladín kreatinínu v sére.

Liečebný efekt bol posudzovaný v podskupinách rozdelených podľa pohlavia, rasy, veku, dĺžky trvania diabetu, východiskových hodnôt krvného tlaku, sérového kreatinínu a miery exkrécie

albumínu. V podskupine žien a v podskupine pacientov čiernej pleti, ktoré z celkovej populácie zúčastňujúcej sa štúdie predstavovali 32 % a 26 %, renálny benefit nebol zrejmý, hoci sa pri hodnotení intervalov spoľahlivosti nedal úplne vylúčiť. Čo sa týka sekundárneho koncového ukazovateľa, výskytu fatálnych a nefatálnych kardiovaskulárnych príhod, nebol v celej sledovanej populácii medzi troma skupinami pozorovaný žiadny rozdiel. V irbesartanovej skupine bol však pozorovaný zvýšený výskyt nefatálneho IM u žien a znížený výskyt nefatálneho IM u mužov oproti placebu. Zvýšený výskyt nefatálneho IM a cievnej mozgovej príhody bol pozorovaný u žien liečených irbesartanom oproti liečbe amlodipínom. V celkovej populácii sa znížil počet hospitalizácií z dôvodu srdcového zlyhania. Pre tieto zistenia u žien sa nenašlo žiadne primerané vysvetlenie.

Štúdia „Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)“ ukazuje, že irbesartan v dávke 300 mg odďaľuje progresiu mikroalbuminúrie do zjavnej proteinúrie. IRMA 2 bola placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia sledujúca morbiditu, ktorej sa zúčastnilo 590 pacientov s diabetom 2. typu, mikroalbuminúriou (30-300 mg/deň) a normálnou funkciou obličiek (hodnota kreatinínu v sére ≤ 1,5 mg/dl u mužov a ≤ 1,1 mg/dl u žien). Štúdia skúmala dlhodobé účinky (2 roky) irbesartanu na progresiu mikroalbuminúrie do klinickej (zjavnej) proteinúrie (rýchlosť exkrécie albumínu močom (UAER) > 300 mg/deň a zvýšenie UAER najmenej o 30 % od východiskovej hodnoty). Vopred definovaná cieľová hodnota krvného tlaku bola ≤ 35/85 mm Hg. Ďalšie antihypertenzíva (s vylúčením ACE inhibítorov, antagonistov receptorov angiotenzínu-II a kalciových blokátorov dihydropyridínového typu) boli pridané podľa potreby na dosiahnutie cieľovej hodnoty krvného tlaku. Vo všetkých liečebných skupinách boli dosiahnuté podobné hodnoty krvného tlaku, v skupine liečenej irbesartanom s dávkou 300 mg dosiahlo sledovaný ukazovateľ zjavnej proteinúrie menej jedincov (5,2 %) ako v skupine s placebom (14,9 %) alebo irbesartanom v dávke 150 mg (9,7 %), čo predstavuje 70 % zníženie relatívneho rizika oproti placebu (p = 0,0004) v prípade vyššej dávky. Počas prvých troch mesiacov liečby nebolo pozorované sprievodné zlepšenie glomerulárnej filtrácie (GFR). Spomalenie progresie do klinickej proteinúrie bolo zjavné už v prvých troch mesiacoch a pokračovalo počas nasledujúcich 2 rokov. Regresia k normoalbuminúrii (< 30 mg/deň) sa oveľa častejšie vyskytovala v skupine s irbesartanom 300 mg

(34 %), v porovnaní so skupinou s placebom (21 %).

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú užívať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa irbesartan dobre absorbuje: štúdie absolútnej biologickej dostupnosti ukázali hodnoty približne 60-80 %. Súčasný príjem potravy biologickú dostupnosť irbesartanu významne neovplyvňuje. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 96 % s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem je 53-93 litrov. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značeného 14C, 80-85 % cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripočítať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje v pečeni konjugáciou s kyselinou glukurónovou a oxidáciou. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je irbesartan glukuronid (približne 6 %). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má zanedbateľný efekt.

Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovacom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie pri dávke nad 600 mg (dvojnásobok maximálnej odporúčanej dávky); mechanizmus je neznámy. Maximum plazmatickej koncentrácie sa dosiahne 1,5-2 hodiny po perorálnom podaní. Celkový telesný a renálny klírens je 157-176 a 3-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní od začiatku dávkovania raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná akumulácia irbesartanu v plazme (< 20 %). V štúdii bola zistená u žien s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥ 65 rokov), v porovnaní s mladými (18-40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa však významne nezmenil. U starších pacientov nie je úprava dávky potrebná.

Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo i.v. podaní irbesartanu značeného 14C sa asi 20 % rádioaktivity našlo v moči, zostatok v stolici. Menej ako 2 % dávky sa vylúčili močom ako nezmenený irbesartan.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika irbesartanu sa hodnotila u 23 hypertenzných detí po podaní jednotlivej alebo opakovanej dennej dávky irbesartanu (2 mg/kg) až do maximálnej dennej dávky 150 mg počas štyroch týždňov. Z týchto 23 detí bolo 21 hodnotených na porovnávanie farmakokinetiky s dospelými (dvanásť detí bolo viac ako 12-ročných, deväť detí bolo od 6 do 12 rokov). Výsledky poukazujú na to, že pomer Cmax, AUC a klírensu bol porovnateľný ako u dospelých pacientov užívajúcich 150 mg irbesartanu denne. Limitovaná akumulácia irbesartanu (18 %) v plazme sa pozorovala po opakovanom podávaní jednej dennej dávky.

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s poškodením funkcie obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou.

Poškodenie funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Nie sú klinické skúsenosti s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita pri klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/deň u potkanov a

≥ 100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky (≥ 500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov degeneratívne zmeny v obličkách (ako napríklad intersticiálnu nefritídu, dilatáciu tubulov, bazofíliu tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu), ktoré sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan navyše indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov pri ≥ 90 mg/kg/deň,

u makakov pri ≥ 10 mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok farmakologických

účinkov irbesartanu. Terapeutické dávky irbesartanu u ľudí nespôsobujú relevantnú hyperpláziu/hypertrofiu renálnych juxtaglomerulárnych buniek.

Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite alebo karcinogenite.

Aj napriek tomu, že v štúdiách na samcoch a samiciach potkanov irbesartan pri perorálnych dávkach spôsoboval parentálnu toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/deň), vrátane úmrtnosti pri najvyššej dávke, fertilita a reprodukčná funkcia neboli ovplyvnené. Neboli pozorované žiadne významné vplyvy na počet žltých teliesok, implantáty alebo živé plody. Irbesartan neovplyvnil prežitie, vývoj alebo reprodukciu potomstva. Štúdie na zvieratách ukazujú, že rádioaktívne označený irbesartan je zistený u plodov potkanov a králikov. Irbesartan sa vylučuje do materského mlieka potkanov.

Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodný toxický účinok (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém) u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení.

U králikov boli abortus alebo skorá rezorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Povidón

Predželatínovaný (kukuričný) škrob

Poloxamér 188

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ kroskarmelózy

Koloidný oxid kremičitý hydratovaný

Magnéziumstearát

Filmový obal:

Polydextróza (E1200)

Oxid titaničitý (E171)

Hypromelóza (E464)

Makrogol 4000

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC biele, nepriehľadné - hliníkové blistre.

Balenia po 7, 14, 28, 30, 56, 60, 80, 84, 90, 98, 100 filmom obalených tabliet v neperforovaných blistroch .

Balenia po 50 x 1 a 56 x 1 filmom obalených tabliet v blistroch s jednotlivou dávkou. Kalendárne balenie po 28 filmom obalených tabliet v neperforovaných blistroch.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>

EU/1/09/576/027 7 tabliet

EU/1/09/576/028 14 tabliet

EU/1/09/576/029 28 tabliet

EU/1/09/576/030 30 tabliet

EU/1/09/576/031 56 tabliet

EU/1/09/576/032 60 tabliet

EU/1/09/576/033 80 tabliet

EU/1/09/576/034 84 tabliet

EU/1/09/576/035 90 tabliet

EU/1/09/576/036 98 tabliet

EU/1/09/576/037 100 tabliet

EU/1/09/576/038 50 x 1 tableta (jednotlivá dávka)

EU/1/09/576/039 56 x 1 tableta (jednotlivá dávka)

EU/1/09/576/042 28 tabliet (kalendárne balenie)

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. Októbra 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 18. Júl 2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky (EMA): http://www.ema.europa.eu/.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis