Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Iressa (gefitinib) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01XE02

Updated on site: 08-Oct-2017

Názov liekuIressa
Kód ATC klasifikácieL01XE02
Látkagefitinib
VýrobcaAstraZeneca AB

1.NÁZOV LIEKU

IRESSA 250 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 250 mg gefitinibu.

Pomocná látka so známym účinkom: Každá tableta obsahuje 163,5 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety (tableta).

Tablety sú hnedé, okrúhle, bikonvexné s vyrazeným “IRESSA 250” na jednej strane a hladké na druhej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

IRESSA je indikovaná ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcimi mutáciami EGFR-TK (pozri časť 4.4).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba IRESSOU má byť iniciovaná a kontrolovaná lekárom, skúseným v oblasti používania protinádorovej liečby.

Dávkovanie

Odporúčané dávkovanie IRESSY je jedna 250 mg tableta raz denne. Ak sa dávka vynechá, má sa užiť čo najskôr ako si pacient spomenie. Ak do užitia nasledujúcej dávky ostáva menej ako 12 hodín, pacient nemá užiť vynechanú dávku. Pacienti nemajú užívať dvojnásobnú dávku (dve dávky naraz), aby nahradili vynechanú dávku.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť IRESSY u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola stanovená. Použitie gefitinibu sa netýka detí a dospievajúcich v indikácii NSCLC.

Porucha funkcie pečene

Pacienti so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre B alebo C) z dôvodu cirhózy majú zvýšené plazmatické koncentrácie gefitinibu. U týchto pacientov sa má starostlivo sledovať výskyt vedľajších účinkov. Plazmatické koncentrácie neboli zvýšené u pacientov so zvýšenými hodnotami aspartáttransaminázy (AST), alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu z dôvodu metastáz do pečene (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek pri klírense kreatinínu > 20 ml/min nie je potrebná úprava dávky. Údaje o pacientoch s klírensom kreatinínu ≤ 20 ml/min sú obmedzené a u týchto pacientov je treba postupovať so zvýšenou opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Starší

Nie je potrebná úprava dávky na základe veku pacienta (pozri časť 5.2).

Slabí CYP2D6 metabolizéri

Pacientom so známym genotypom slabých CYP2D6 metabolizérov nie je potrebné upravovať dávku, má sa však u nich starostlivo sledovať výskyt nežiaducich účinkov (pozri časť 5.2).

Úprava dávky kvôli toxicite

Pacientom, ktorí zle tolerujú hnačku alebo kožné nežiaduce účinky sa môže liečba na krátky čas vysadiť (do 14 dní) a následne môže znovu pokračovať v dávke 250 mg (pozri časť 4.8). Pacientom, ktorí netolerujú liečbu po tomto prerušení sa má gefitinib vysadiť a má sa zvážiť alternatívna liečba.

Spôsob podávania

Tableta sa môže užívať perorálne s jedlom alebo bez jedla približne v rovnaký čas každý deň. Tableta sa môže prehltnúť celá s trochou vody. Ak nie je možné podať tabletu v celku, je možné rozpustiť ju v neperlivej vode a podať vo forme disperzie. Nemajú sa používať žiadne iné tekutiny.

Vložte tabletu, bez toho aby ste ju rozdrvili, do polovice pohára pitnej vody. Občas zamiešajte, pokiaľ sa tableta nerozpustí (môže to trvať až 20 minút). Disperziu po rozpustení ihneď vypite (t.j. do

60 minút). Pohár sa má vypláchnuť polovicou pohára vody, ktorá sa má tiež vypiť. Disperzia sa môže podať aj cez nazogastrickú alebo gastrostomickú sondu.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri zvažovaní použitia IRESSY v liečbe lokálne pokročilého alebo metastatického NSCLC je dôležité pokúsiť sa určiť u všetkých pacientov EGFR mutáciu v nádorovom tkanive. Ak vzorka nádorového tkaniva nie je hodnotiteľná, môže sa použiť vzorka cirkulujúcej nádorovej DNA (ctDNA) izolovaná z krvi (plazmy).

Na určenie stavu EGFR mutácie v nádorovom tkanive alebo ctDNA sa má použiť len robustný, spoľahlivý a senzitívny test (testy) s preukázaným prínosom, aby sa predišlo falošne negatívnym alebo falošne pozitívnym výsledkom (pozri časť 5.1).

Intersticiálna pľúcna choroba (ILD)

U 1,3% pacientov liečených gefitinibom sa zaznamenal výskyt ILD, ktorej nástup môže byť akútny

a v niektorých prípadoch sa môže skončiť fatálne (pozri časť 4.8). Pokiaľ dôjde u pacienta k zhoršeniu respiračných symptómov akými sú dyspnoe, kašeľ a horúčka, podávanie IRESSY sa má prerušiť a začať bezodkladne vyšetrenia. Ak sa potvrdí ILD, IRESSA sa musí vysadiť a má sa začať s adekvátnou liečbou.

V rámci japonského farmakoepidemiologického kontrolovaného klinického skúšania u 3159 pacientov s NSCLC užívajúcich gefitinib alebo chemoterapiu, sledovaných počas 12 týždňov, boli identifikované nasledujúce rizikové faktory pre vznik ILD (bez ohľadu na to, či pacient užíval IRESSU alebo chemoterapiu): fajčenie, nízka výkonnosť (performance status, PS 2), dôkaz redukcie normálneho pľúcneho tkaniva na základe CT vyšetrenia (≤ 50 %), nedávna diagnóza NSCLC

(< 6 mesiacov), preexistujúca intersticiálna pľúcna choroba, starší vek ( 55 rokov) a súbežne sa

vyskytujúce ochorenie srdca. Prevažne počas prvých 4 týždňov liečby bolo zvýšené riziko ILD pri gefitinibe ako pri chemoterapii (dosiahnutý OR 3,8; 95 % CI 1,9 až 7,7); potom relatívne riziko bolo nižšie (dosiahnutý OR 2,5; 95 % CI 1,1 až 5,8). Riziko mortality u pacientov, u ktorých došlo k vzniku ILD pri liečbe IRESSOU alebo pri chemoterapii bolo vyššie u pacientov s nasledujúcimi rizikovými faktormi: fajčenie, dôkaz redukcie normálneho pľúcneho tkaniva na základe CT vyšetrenia (≤ 50 %), ILD, starší vek ( 65 rokov) a rozsiahle plochy adherujúce k pleure ( 50 %).

Hepatotoxicita a porucha funkcie pečene

Abnormality pečeňových funkčných testov (vrátane zvýšenia alanínaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, bilirubínu), sa pozorovali menej často javiac sa ako hepatitída (pozri časť 4.8). Existujú jednotlivé prípady zlyhania pečene, ktoré v niektorých prípadoch viedli k fatálnym koncom. Preto sa odporúča pravidelné testovanie funkcie pečene. Gefitinib sa má používať v prípadoch ľahkých až stredne ťažkých zmien funkcie pečene so zvýšenou opatrnosťou. Ak ide o ťažké zmeny, má sa zvážiť ukončenie terapie.

Ukázalo sa, že porucha funkcie pečene z dôvodu cirhózy vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií gefitinibu (pozri časť 5.2).

Interakcie s inými liekmi

Induktory CYP3A4 môžu zvýšiť metabolizmus gefitinibu a znížiť plazmatické koncentrácie gefitinibu. Súbežné podávanie induktorov CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín, rifampicín, barbituráty alebo rastlinné prípravky obsahujúce Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môže preto znížiť účinnosť liečby a takejto kombinácii sa má vyhnúť (pozri časť 4.5).

U pacientov s genotypom slabých metabolizérov pre substráty CYP2D6 môže viesť liečba silnými inhibítormi CYP3A4 k zvýšeniu plazmatických koncentrácií gefitinibu. Pri začatí liečby inhibítormi CYP3A4 majú byť pacienti starostlivo sledovaní na nežiaduce účinku gefitinibu (pozri časť 4.5).

U niektorých pacientov užívajúcich warfarín spolu s gefitinibom bolo zaznamenané zvýšenie International Normalised Ratio (INR) a/alebo prípady krvácania (pozri časť 4.5). U pacientov užívajúcich warfarín súbežne s gefitinibom sa majú pravidelne monitorovať zmeny protrombínového času (PT) alebo INR.

Lieky, ktoré spôsobujú signifikantné dlhodobé zvýšenie žalúdkového pH, ako sú inhibítory protónovej pumpy a H2 –antagonisty môžu znižovať biologickú dostupnosť a koncentrácie gefitinibu v plazme, a preto môžu znižovať účinnosť. Ak sa antacidá užívajú pravidelne v krátkom časovom odstupe od podania gefitinibu, môžu mať podobný účinok (pozri časti 4.5 a 5.2).

Údaje z klinického skúšania II. fázy, kde sa súbežne užíval gefitinib a vinorelbín naznačujú, že gefitinib môže spôsobiť exacerbáciu neutropenického efektu vinorelbínu.

Laktóza

IRESSA obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Ďalšie upozornenia pri užívaní

Pacienti majú byť poučení o tom, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc v prípade, ak u nich dôjde k ťažkej alebo pretrvávajúcej hnačke, nevoľnosti, vracaniu alebo anorexii, nakoľko tieto môžu nepriamo viesť k vzniku dehydratácie. Tieto symptómy sa majú liečiť podľa klinických príznakov (pozri časť 4.8).

Pacientov so známkami a príznakmi svedčiacimi pre keratitídu, akými sú akútny alebo zhoršený: zápal oka, slzenie, citlivosť na svetlo, rozmazané videnie, bolesť očí a / alebo červené oči, by mal bezodkladne prezrieť špecialista oftalmológ.

Ak sa potvrdí diagnóza ulceratívnej keratitídy, liečba s gefitinibom sa má prerušiť, a ak sa príznaky nezlepšia, alebo ak sa príznaky pri znovunasadení gefitinibu znovu vyskytnú, malo by sa uvažovať o trvalom prerušení liečby.

Vo fáze I/II klinického skúšania sledujúceho podávanie gefitinibu a radiačnej liečby pediatrickým pacientom s novodiagnostikovaným gliómom mozgového kmeňa alebo nekompletnou resekciou supratentoriálneho malígneho gliómu boli hlásené 4 prípady (1 fatálny) krvácania do centrálneho nervového systému (CNS) z celkového počtu 45 pacientov zaradených do skúšania. Ďalší prípad krvácania do CNS bol hlásený u dieťaťa s ependymómom počas klinického skúšania s gefitinibom samotným. Zvýšené riziko cerebrálnej hemorágie u dospelých pacientov s NSCLC užívajúcich gefitinib nebolo stanovené.

Perforácia gastrointestinálneho traktu sa hlásila u pacientov užívajúcich gefitinib. Vo väčšine prípadov je spojená s ďalšími známymi rizikovými faktormi, vrátane súčasného používanie liekov ako sú steroidy alebo NSAIDs, anamnéza gastrointestinálnej ulcerácie, vek, fajčenie alebo črevné metastázy v miestach perforácie.

4.5Liekové a iné interakcie

Gefitinib sa metabolizuje prostredníctvom izoenzýmu CYP3A4 cytochrómu P450 (prevažne) a prostredníctvom CYP2D6.

Liečivá, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie gefitinibu

Štúdie in vitro preukázali, že gefitinib je substrátom p-glykoproteínu (Pgp). Dostupné údaje nenaznačujú žiadne klinické dôsledky k týmto in vitro zisteniam.

Substancie inhibujúce CYP3A4 môžu znížiť klírens gefitinibu. Súbežné podávanie so silnými inhibítormi aktivity CYP3A4 (napr. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibítory proteázy, klaritromycín, telitromycín) môže zvýšiť plazmatické koncentrácie gefitinibu. Toto zvýšenie môže byť klinicky relevantné, nakoľko nežiaduce účinky majú súvislosť s dávkou a expozíciou. Toto zvýšenie môže byť výraznejšie u jednotlivých pacientov s genotypom slabých CYP2D6 metabolizérov. Predchádzajúca liečba itrakonazolom (silným inhibítorom CYP3A4) mala za následok 80%-né zvýšenie strednej AUC gefitinibu u zdravých dobrovoľníkov. V prípade súbežnej liečby so silnými inhibítormi CYP3A4 sa má u pacientov starostlivo sledovať výskyt nežiaducich účinkov gefitinibu.

Neexistujú údaje o súbežnej liečbe s inhibítormi CYP2D6, ale silní inhibítori tohto enzýmu môžu spôsobiť asi 2-násobné zvýšenie plazmatických koncentrácií gefitinibu u extenzívnych metabolizérov CYP2D6 (pozri časť 5.2). V prípade súbežnej liečby so silnými inhibítormi CYP2D6 sa má

u pacientov starostlivo sledovať výskyt nežiaducich účinkov.

Liečivá, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie gefitinibu

Substancie, ktoré sú induktormi aktivity CYP3A4, môžu zvýšiť metabolizmus a znížiť plazmatické koncentrácie gefitinibu, a teda znížiť účinnosť gefitinibu. Neodporúča sa súbežné podávanie liekov indukujúcich CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín, rifampicín, barbituráty alebo ľubovník bodkovaný, Hypericum perforatum), ak je dostupná alternatívna liečba. Predchádzajúca liečba rifampicínom (silným induktorom CYP3A4) znížila u zdravých dobrovoľníkov strednú hodnotu AUC gefitinibu o 83% (pozri časť 4.4).

Substancie, ktoré spôsobujú signifikantnú prolongovanú eleváciu žalúdkového pH, môžu znížiť plazmatické koncentrácie gefitinibu, a tak znížiť účinnosť gefitinibu. Vysoké dávky krátkodobo pôsobiacich antacíd môžu mať podobný účinok, ak sa užívajú pravidelne v krátkom časovom odstupe od užitia gefitinibu. Súbežné podávanie gefitinibu s ranitidínom zdravým dobrovoľníkom v dávkach spôsobujúcich pretrvávajúce zvýšenie žalúdkového pH ≥ 5 malo za následok zníženie stredného AUC gefitinibu o 47% (pozri časti 4.4 a 5.2).

Liečivá, ktorých plazmatická koncentrácia môže byť zmenená gefitinibom

Štúdie in vitro preukázali, že gefitinib má obmedzený potenciál inhibovať CYP2D6. V klinickom skúšaní sa pacientom súbežne podával gefitinib s metoprololom (substrát CYP2D6). Malo to za následok 35% zvýšenie expozície metoprololu. Takéto zvýšenie môže byťpotenciálne relevantné pre substráty CYP2D6 s úzkym terapeutickým indexom. Ak sa zvažuje podávanie substrátov CYP2D6 v kombinácii s gefitinibom, má sa zvážiť úprava dávky substrátu CYP2D6, a to najmä u produktov s úzkym terapeutickým oknom.

Gefitinib inhibuje BCRP transportný proteín in vitro, avšak klinická závažnosť tohto zistenia nie je známa.

Ďalšie potenciálne interakcie

Elevácia INR a/alebo prípady krvácania boli hlásené u niektorých pacientov súbežne užívajúcich warfarín (pozri časť 4.4).

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita

Ženám vo fertilnom veku je treba odporučiť, aby počas liečby neotehotneli.

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití gefitinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. IRESSA sa nemá užívať počas gravidity pokiaľ to nie je nevyhnutné.

Dojčenie

Nie je známe, či sa gefitinib vylučuje do materského mlieka. Gefitinib a metabolity gefitinibu sa vylučujú do mlieka dojčiacich potkanov (pozri časť 5.3). Gefitinib je kontraindikovaný počas dojčenia, a preto sa dojčenie počas liečby gefitinibom musí prerušiť (pozri časť 4.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas liečby gefitinibom bola pozorovaná asténia. Preto je potrebná zvýšená opatrnosť počas vedenia vozidla či obsluhy strojov u pacientov, ktorí u seba pozorovali tento príznak.

4.8Nežiaduce účinky

Celkový súhrn nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie zo spoločnej databázy klinických skúšaní III. fázy ISEL, INTEREST a IPASS (2462 pacientov liečených IRESSOU) preukázali, že najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u viac ako 20% pacientov sú hnačka a kožné reakcie (vrátane vyrážky, akné, suchej kože

a pruritu). Nežiaduce účinky sa zvyčajne vyskytujú počas prvého mesiaca liečby a vo všeobecnosti sú reverzibilné. Približne u 8% pacientov sa objavila ťažká nežiaduca reakcia (common toxicity criteria, (CTC) stupeň 3 alebo 4). Približne 3% pacientov ukončilo liečbu kvôli nežiaducim účinkom.

Intersticiálna choroba pľúc (ILD), často ťažká (CTC stupeň 3-4), sa vyskytla u 1,3% pacientov. Boli hlásené prípady s fatálnym ukončením.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Profil bezpečnosti uvedený v Tabuľke 1 je založený na klinickom vývojovom programe gefitinibu

a postmarketingových skúsenostiach. Nežiaduce účinky boli zaradené v Tabuľke 1, kde je to možné do kategórií podľa frekvencie na základe výskytu porovnateľných hlásení nežiaducich účinkov z klinických skúšaní ISEL, INTEREST a IPASS v III fáze (2462 pacientov liečených IRESSOU).

Frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až

<1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé

<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie

Nežiaduce reakcie podľa systémovej/orgánovej triedy a frekvencie

Poruchy

Veľmi časté

Anorexia mierna alebo stredne ťažká (CTC stupeň 1 alebo

metabolizmu

 

2).

a výživy

 

 

Poruchy oka

Časté

Konjunktivitída, blefaritída a suché oči*, prevažne mierne

 

 

(CTC stupeň 1).

 

Menej časté

Erózia rohovky, reverzibilná a niekedy spojená

 

 

s abnormálnym rastom mihalníc.

 

 

Keratitída (0,12%)

Poruchy ciev

Časté

Hemorágia, ako napr. epistaxa a hematúria.

Poruchy dýchacej

Časté

Intersticiálna pľúcna choroba (1,3%) často ťažká (CTC

sústavy, hrudníka

 

stupeň 3-4). Boli hlásené prípady s fatálnym ukončením.

a mediastína

 

 

Poruchy

Veľmi časté

Hnačka prevažne mierna alebo stredne ťažká (CTC stupeň 1

gastrointestinálneho

 

alebo 2).

traktu

 

Vracanie prevažne mierne alebo stredne ťažké (CTC stupeň

 

 

1 alebo 2).

 

 

Nevoľnosť prevažne mierna (CTC stupeň 1).

 

 

Stomatitída prevažne mierna (CTC stupeň 1).

 

Časté

Sekundárna dehydratácia pri hnačke, nevoľnosti, vracaní

 

 

alebo anorexii.

 

 

Sucho v ústach* prevažne mierne (CTC stupeň 1).

 

Menej časté

Pankreatitída.

 

 

Gastrointestinálna perforácia.

Poruchy pečene

Veľmi časté

Zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy prevažne mierne až

a žlčových ciest

 

stredne ťažké.

 

Časté

Zvýšenie aspartátaminotransferázy prevažne mierne až

 

 

stredne ťažké.

 

 

Zvýšenie celkového bilirubínu prevažne mierne až stredne

 

 

ťažké.

 

Menej časté

Hepatitída**.

Poruchy kože

Veľmi časté

Kožné reakcie prevažne mierne alebo stredne ťažké (CTC

a podkožného

 

stupeň 1 alebo 2) pustulárne vyrážky niekedy svrbivé so

tkaniva

 

suchou kožou vrátane kožných trhlín na erytematóznom

 

 

základe.

 

Časté

Poškodenie nechtov.

 

 

Alopécia.

 

 

Alergické reakcie (1,1%) vrátane angioedému a urtikárie.

 

Zriedkavé

Bulózne stavy vrátane toxickej epidermálnej nekrolýzy,

 

 

Stevensov-Johnsonov syndróm a multiformný erytém.

 

 

Kožná vaskulitída

Poruchy obličiek

Časté

Asymptomatické laboratórne zvýšenie kreatinínu v krvi.

a močových ciest

 

Proteinúria.

 

 

Cystitída

 

Zriedkavé

Hemoragická cystitída

Celkové poruchy

Veľmi časté

Asténia prevažne mierna (CTC stupeň 1).

a reakcie v mieste

 

 

Časté

Pyrexia.

podania

 

 

Frekvencia nežiaducich reakcií súvisiaca s abnormálnymi laboratórnymi hodnotami je založená na pacientoch so zmenou oproti východiskovým hodnotám o 2 alebo viac CTC stupňov v relevantných laboratórnych parametroch.

*Táto nežiaduca reakcia sa môže vyskytnúť v spojení s ďalšími prejavmi vysúšania (hlavne kožnými reakciami) pozorovanými pri podávaní gefitinibu.

**Zahŕňa jednotlivé hlásenia o zlyhaní pečene, ktoré v niektorých prípadoch viedli k fatálnym koncom.

Intersticiálna pľúcna choroba (ILD)

V klinickom skúšaní INTEREST bola incidencia udalostí typu ILD 1,4% (10) pacientov v skupine s gefitinibom versus 1,1% (8) pacientov v skupine s docetaxelom. Jedna udalosť typu ILD bola fatálna, a to u pacienta užívajúceho gefitinib.

V klinickom skúšaní ISEL bola incidencia udalostí typu ILD v celkovej populácii približne 1 % v oboch liečebných ramenách. Väčšina hlásených udalostí typu ILD sa týkala pacientov ázijského

pôvodu a incidencia ILD u pacientov ázijského pôvodu užívajúcich IRESSU a placebo bola približne 3% a 4%. Jeden prípad ILD sa skončil fatálne a to u pacienta užívajúceho placebo.

V postmarketingovej surveillance štúdii, uskutočnenej v Japonsku (3350 pacientov), bol hlásený výskyt prípadov typu ILD u pacientov užívajúcich gefitinib 5,8%. Podiel udalostí typu ILD s fatálnym ukončením bol 38,6%.

V otvorenej časti klinického skúšania vo fáze III (IPASS) u 1217 pacientov porovnávajúcich IRESSU a kombinovanú chemoterapiu karboplatina/ paklitaxel ako prvú líniu liečby u vybraných pacientov

s pokročilým NSCLC v Ázii bol výskyt nežiaducich udalostí typu ILD 2,6% v ramene s IRESSOU versus 1,4% v ramene karboplatina/paklitaxel.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Pre prípady predávkovania gefitinibom neexistuje žiadna špecifická liečba a možné symptómy predávkovania neboli stanovené. V I. fáze klinického skúšania bol však obmedzený počet pacientov liečený dennými dávkami až do 1000 mg. Bolo pozorované zvýšenie frekvencie a závažnosti niektorých nežiaducich účinkov, predovšetkým hnačky a kožnej vyrážky. Nežiaduce účinky spôsobené predávkovaním sa majú liečiť symptomaticky, závažnú formu hnačky treba liečiť podľa klinickej situácie. V jednej štúdii bol obmedzený počet pacientov liečených týždenne dávkami 1500 mg až 3500 mg. V tejto štúdii sa expozícia IRESSY nezvýšila so zvyšujúcou sa dávkou, nežiaduce účinky boli väčšinou mierne až stredne závažné a boli v súlade so známym bezpečnostným profilom IRESSY.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE02

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Epidermálny rastový faktor (EGF) a jeho receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) boli identifikované ako kľúčové faktory v procese bunkového rastu a proliferácie normálnych a nádorových buniek.

Aktivujúca EGFR mutácia v rámci rakovinovej bunky je dôležitým faktorom v podpore rastu nádorovej bunky, blokujúcim apoptózu, zvyšujúci produkciu angiogénnych faktorov a facilitujúci proces metastázovania.

Gefitinib je selektívny malomolekulový inhibítor tyrozínkinázy receptora epidermálneho rastového faktora a je účinnou liečbou pre pacientov s tumormi s aktivujúcimi mutáciami tyrozínkinázovej domény EGFR bez ohľadu na líniu liečby. Nebola preukázaná klinicky relevantná aktivita u pacientov s tumormi so známou negativitou EGFR mutácie.

Bežné EGFR aktivujúce mutácie (delécie exónu 19, L858R) majú robustné údaje o odpovedi, ktoré podporujú citlivosť na gefitinib; napríklad prežívanie bez progresie HR (95% CI) 0,489 (0,336; 0,710) pre gefitinib oproti kombinovanej chemoterapii [WJTOG3405]. Údajov o odpovedi na gefitinib je menej u pacientov, ktorých nádory obsahujú menej časté mutácie; dostupné údaje naznačujú, že G719X, L861Q a S7681 sú senzibilizujúcimi mutáciami; a samotná prítomnosť mutácie T790M alebo inzercie exónu 20 sú mechanizmami rezistencie.

Rezistencia

Pri väčšine NSCLC nádorov so senzitizujúcimi mutáciami EGFR kinázy sa neskôr vyvinie rezistencia na liečbu IRESSOU s mediánom času do progresie ochorenia 1 rok. Asi v 60 % prípadov je rezistencia spojená so sekundárnou mutáciou T790M, v týchto prípadoch je možné zvážiť inhibítory tyrozínkinázy EGFR targetované na T790M ako možnú liečbu v ďalšej línii. Ďalšie potenciálne mechanizmy rezistencie, ktoré boli hlásené po liečbe liekmi blokujúcimi EGFR signály, zahŕňajú: bypassovú signalizáciu ako je génová amplifikácia HER2 a MET a mutácie PIK3CA. V 5-10 % prípadov sa zaznamenala fenotypová premena na malobunkový karcinóm pľúc.

Cirkulujúca nádorová DNA (ctDNA)

V štúdii IFUM sa stav mutácie hodnotil vo vzorkách nádorového tkaniva a ctDNA izolovanej

z plazmy, pomocou sady Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Obe vzorky ctDNA aj nádorového tkaniva boli hodnotiteľné u 652 pacientov z 1060 pacientov v skríningu. ORR u tejto populácii pacientov s pozitívnou mutáciou nádorového tkaniva a ctDNA bola 77 % (95 % CI: 66 % až 86 %) a u pacientov len s pozitívnou mutáciou nádorového tkaniva 60% (95 % CI: 44 % až 74 %).

Tabuľka 2: Súhrn východiskového stavu mutácie pre vzorky nádorov a ctDNA u všetkých pacientov v skríningu s obidvoma hodnotiteľnými vzorkami.

Meranie

Definícia

Miera IFUM

IFUM

 

 

% (CI)

N

Citlivosť

Podiel nádorov s M+, ktoré sú M+

65,7 (55,8; 74,7)

 

podľa ctDNA

 

 

Špecificita

Podiel nádorov s M-, ktoré sú M-

99,8 (99,0; 100,0)

 

podľa ctDNA

 

 

Tieto údaje sú v súlade s vopred naplánovanou exploračnou analýzou podskupiny Japoncov v skupine IPASS (Goto 2012). V tejto štúdii bola použitá na analýzu mutácie EGFR pomocou sady EGFR Mutation Test Kit (DxS) ctDNA získaná zo séra, nie z plazmy (N=86). V tejto štúdii bolo citlivosť 43,1 %, špecificita 100 %.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Prvá línia liečby

Randomizované klinické skúšanie IPASS vo fáze III, prvá línia, bolo hodnotené na pacientoch z Ázie1 s pokročilým (štádium IIIB alebo IV) NSCLC, histologicky potvrdeným adenokarcinómom, ktorí boli mierni fajčiari (zanechali fajčenie pred ≥ 15 rokmi a fajčili ≤ 10 rokov) alebo nikdy nefajčili

(pozri Tabuľka 3).

1Čína, Hong-Kong, Indonézia, Japonsko, Malajzia, Filipíny, Singapur, Thajvan, Thajsko.

Tabuľka 3 Výsledky účinnosti pre gefitinib versus karboplatina/paklitaxel z klinického skúšania IPASS

Populácia

N

Miera objektívnej

Primárny cieľ

Celkové

 

 

odpovede a 95 %

Prežívanie bez progresieb

prežívanieab

 

 

CI pre rozdiel

 

 

 

 

medzi liečbamia

 

 

Celková

43,0% vs 32,2%

HR 0,74

HR 0,90

 

 

[5,3%; 16,1%]

[0,65, 0,85]

[0,79; 1,02]

 

 

 

5,7 m vs 5,8 m

18,8 m vs 17,4 m

 

 

 

p<0,0001

p=0,1087

 

 

 

 

 

Pozitivita mutácie

71,2% vs 47,3%

HR 0,48

HR 1,00

EGFR

 

[12,0%; 34,9%]

[0,36; 0,64]

[0,76; 1,33]

 

 

 

9,5 m vs 6,3 m

21,6 m vs 21,9 m

 

 

 

p<0,0001

 

 

 

 

 

 

Negativita mutácie

1,1% vs 23,5%

HR 2,85

HR 1,18

EGFR

 

[-32,5%; -13,3%]

[2,05; 3,98]

[0,86; 1,63]

 

 

 

1,5 m vs 5,5 m

11,2 m vs 12,7 m

 

 

 

p<0,0001

 

 

 

 

 

 

Neznáma mutácia

43,3% vs 29,2%

HR 0,68

HR 0,82

EGFR

 

[7,3%; 20,6%]

[0,58 až 0,81]

[0,70 až 0,96]

 

 

 

6,6 m vs 5,8 m

18,9 m vs. 17,2 m

 

 

 

p<0,0001

 

aUvedené hodnoty sú pre IRESSU versus karboplatina/paklitaxel.

b”m” je medián v mesiacoch. Čísla v hranatých zátvorkách sú 95% interval spoľahlivosti pre HR N Počet randomizovaných pacientov

HR

Pomer rizika (pomer rizika < 1 v prospech IRESSY)

Kvalita života bola rozdielna v závislosti od stavu mutácie EGFR. U pacientov s aktivujúcou mutáciou EGFR došlo u významne väčšieho počtu pacientov liečených IRESSOU k zlepšeniu kvality života a príznakov karcinómu pľúc v porovnaní s karboplatinou/paklitaxelem (pozri Tabuľka 4).

Tabuľka 4 Kvalita života pre gefitinib versus karboplatina/paklitaxel v klinickom skúšaní IPASS

Populácia

N

FACT-L miera

LCS miera

 

 

 

zlepšenia QoLa

zlepšenia

 

 

 

%

symptómova

 

 

 

 

%

Celková

(48,0% vs 40,8%)

(51,5% vs 48,5%)

 

 

 

p=0,0148

p=0,3037

 

 

 

 

Pozitivita mutácie EGFR

(70,2% vs 44,5%)

(75,6% vs 53,9%)

 

 

 

p<0,0001

p=0,0003

 

 

 

 

Negativita mutácie EGFR

(14,6% vs 36,3%)

(20,2% vs 47,5%)

 

 

 

p=0,0021

p=0,0002

 

Výsledky “Trial outcome index” podporovali výsledky FACT-L a LCS

a

Uvedené hodnoty sú pre IRESSU versus karboplatina/paklitaxel

 

N

Počet pacientov hodnotených v analýze kvality života

 

QoL

Kvalita života

 

 

 

FACT-L Funkčné hodnotenie protinádorovej liečby – pľúca

 

LCS

Podškála pre rakoviu pľúc

 

 

IRESSA preukázala v štúdii IPASS vynikajúce PFS, ORR, QoL a zmiernenie symptómov bez signifikantného rozdielu v celkovom prežívaní v porovnaní s karboplatínou/paklitaxelom u predtým neliečených pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC, ktorých nádory mali aktivujúce mutácie EGFR tyrozínkinázy.

Predliečení pacienti

V randomizovanom klinickom skúšaní INTEREST vo fáze III boli hodnotení pacienti s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC, ktorí najskôr podstúpili chemoterapiu na základe platiny.

V celkovej populácii sa nepozoroval štatisticky signifikantný rozdiel medzi gefitinibom a docetaxelom (75 mg/m2) pokiaľ ide o celkové prežívanie, prežívanie bez progresie a mieru objektívnej odpovede (pozri Tabuľka 5).

Tabuľka 5 Výsledky účinnosti pre gefitinib versus docetaxel z klinického skúšania INTEREST

Populácia

N

Miera

Prežívanie bez progresieb

Primárny cieľ

 

 

objektívnej

 

Celkové

 

 

odpovede a 95 %

 

prežívaniec

 

 

CI pre rozdiel

 

 

 

 

medzi liečbamia

 

 

Celková

91,1% vs 7,6%

HR 1,04

HR 1,020

 

 

[-1,5%; 4,5%]

[0,93; 1,18]

[0,905; 1,150]c

 

 

 

2,2 m vs 2,7 m

7,6 m vs 8,0 m

 

 

 

p=0,4658

p=0,7332

Pozitivita mutácie

42,1%vs 21,1%

HR 0,16

HR 0,83

EGFR

 

[-8,2%; 46,0%]

[0,05; 0,49]

[0,41; 1,67]

 

 

 

7,0 m vs 4,1 m

14,2 m vs 16,6 m

 

 

 

p=0,0012

p=0,6043

Negativita mutácie

6,6% vs 9,8%

HR 1,24

HR 1,02

EGFR

 

[-10,5%; 4,4 %]

[0,94; 1,64]

[0,78; 1,33]

 

 

 

1,7 m vs 2,6 m

6,4 m vs 6,0 m

 

 

 

p=0,1353

p=0,9131

Ázijská populáciac

19,7% vs 8,7%

HR 0,83

HR 1,04

 

 

[3,1%; 19,2%]

[0,64; 1,08]

[0,80; 1,35]

 

 

 

2,9 m vs 2,8 m

10,4 m vs 12,2 m

 

 

 

p=0,1746

p=0,7711

Neázijská

6,2% vs 7,3%

HR 1,12

HR 1,01

populácia

 

[-4,3%; 2,0%]

[0,98; 1,28]

[0,89; 1,14]

 

 

 

2,0 m vs 2,7 m

6,9 m vs 6,9 m

 

 

 

p=0,1041

p=0,9259

aUvedené hodnoty sú pre IRESSU vs. docetaxel

b”m” je medián v mesiacoch. Čísla v hranatých zátvorkách sú 96% interval spoľahlivosti pre celkové prežívanie pre HR v celkovej populácii a 95 % interval spoľahlivosti pre HR

cInterval spoľahlivosti úplne pod hranicou “non inferiority” 1,154

N

Počet randomizovaných pacientov

HR

Pomer rizika (pomer rizika < 1 v prospech IRESSY)

Obrázky 1 a 2 Výsledky účinnosti v podskupinách neázijských pacientov v klinickom skúšaní INTEREST

(N pacienti = Počet randomizovaných pacientov)

V randomizovanom klinickom skúšaní ISEL vo fáze III boli hodnotení pacienti s pokročilým NSCLC najprv liečení jedným alebo dvoma režimami chemoterapie a ktorí neodpovedali na posledný režim alebo ho netolerovali. Gefitinib a najlepšia podporná starostlivosť boli porovnávané s placebom plus najlepšia podporná starostlivosť. IRESSA nepredĺžila prežívanie v celkovej populácii. Výsledky prežívania boli rozdielne v závislosti od stavu fajčenia a rasovej príslušnosti (pozri Tabuľka 6).

Tabuľka 6 Výsledky účinnosti pre gefitinib versus placebo z klinického skúšania ISEL

Populácia

N

Miera

Doba do zlyhania liečbyab

Primárny cieľ

 

 

objektívnej

 

Celkové

 

 

odpovede a 95 %

 

prežívanieabc

 

 

CI pre rozdiel

 

 

 

 

medzi liečbamia

 

 

Celková

8,0% vs 1,3%

HR 0,82

HR 0,89

 

 

[4,7%; 8,8%]

[0,73; 0,92]

[0,77; 1,02]

 

 

 

3,0 m vs 2,6 m

5,6 m vs 5,1 m

 

 

 

p=0,0006

p=0,0871

Pozitivita mutácie

37,5% vs 0%

HR 0,79

HR NC

EGFR

 

[-15,1%; 61,4%]

[0,20; 3,12]

 

 

 

 

10,8 m vs 3,8 m

NR vs 4,3 m

 

 

 

p=0,7382

 

Negativita mutácie

2,6% vs 0%

HR 1,10

HR 1,16

EGFR

 

[-5,6%; 7,3%]

[0,78; 1,56]

[0,79; 1,72]

 

 

 

2,0 m vs 2,6 m

3,7 m vs 5,9 m

 

 

 

p=0,5771

p=0,4449

Nikdy nefajčiaci

18,1% vs 0%

HR 0,55

HR 0,67

 

 

[12,3%; 24,0%]

[0,42; 0,72]

[0,49; 0,92]

 

 

 

5,6 m vs 2,8 m

8,9 m vs 6,1 m

 

 

 

p<0,0001

p=0,0124

Niekedy fajčiaci

5,3% vs 1,6%

HR 0,89

HR 0,92

 

 

[1,4%; 5,7%]

[0,78; 1,01]

[0,79; 1,06]

 

 

 

2,7 m vs 2,6 m

5,0 m vs 4,9 m

 

 

 

p=0,0707

p=0,2420

 

 

 

 

 

Ázijská populáciad

12,4% vs 2,1%

HR 0,69

HR 0,66

 

 

[4,0%; 15,8%]

[0,52; 0,91]

[0,48;0,91]

 

 

 

4,4 m vs 2,2 m

9,5 m vs 5,5 m

 

 

 

p=0,0084

p=0,0100

Neázijská

6,8% vs 1,0%

HR 0,86

HR 0,92

populácia

 

[3,5%; 7,9%]

[0,76; 0,98]

[0,80; 1,07]

 

 

 

2,9 m vs 2,7 m

5,2 m vs 5,1 m

 

 

 

p=0,0197

p=0,2942

aZobrazené hodnoty sú pre IRESSU vs. placebo.

b”m” je medián v mesiacoch. Čísla v hranatých zátvorkách sú 95% interval spoľahlivosti pre

HR

cStratifikovaný log-rank test pre celkovú populáciu, inak cox model proporcionálnych rizík

dÁzijská populácia s vylúčením pacientov indického pôvodu, vzťahuje sa na rasový pôvod

 

a nie na miesto narodenia

N

Počet randomizovaných pacientov

NC

Nebolo počítané pre celkové prežívanie HR lebo počet príhod bol príliš malý

NR

Nedosiahnuté

HR

Pomer rizika (pomer rizika < 1 v prospech IRESSY)

IFUM štúdia bola jednoramenná, multicentrická štúdia vykonaná u pacientov kaukazskej populácie (n = 106) s pozitívnou aktivujúcou, senzibilizujúcou mutáciou EGFR u NSCLC. Táto štúdia potvrdila, že pôsobenie gefitinibu je podobné u kaukazskej a ázijskej populácie. ORR bolo podľa hodnotenia investigátora 70% a medián PFS bol 9,7 mesiaca. Tieto údaje sú podobné tým, ktoré sú uvedené

v IPASS štúdii.

Stav mutácie EGFR a klinické charakteristiky

Multiviariačnou analýzou u 786 pacientov kaukazskej populácie z klinických skúšaní s gefitinibom* (Tabuľka 7) sa preukázalo, že klinické charakteristiky ako nefajčiar, histologický adenokarcinóm a ženské pohlavie sú nezávislými predpovedajúcimi faktormi pre prítomnosť aktivujúcej mutácie EGFR. Ázijskí pacienti mali tiež vyšší výskyt nádorov s prítomnosťou aktivujúcej mutácie EGFR.

Tabuľka 7 Súhrn multivariačnej logistickej regresnej analýzy zameranej na identifikáciu faktorov, ktoré nezávisle predikujú prítomnosť mutácií EGFR u 786 pacientov bielej rasy*

Faktory

p-

Pravdepodobnosť

Pozitívna predikčná hodnota (9,5 %

predikujúce

hodnota

mutácie EGFR

celkovej populácie má aktivujúcu

prítomnosť

 

 

mutáciu EGFR (M+))

mutácie EGFR

 

 

 

Fajčenie

< 0,0001

6,5-krát vyššia u nikdy

28/70 (40%) u nikdy nefajčiacich je M+

 

 

nefajčiacich než

47/716 (7 %) u niekedy fajčiacich je M+

 

 

u niekedy fajčiacich

 

Histológia

< 0,0001

4,4-krát vyššia

63/396 (16%) pacientov s histológiou

 

 

u adenokarcinómu než u

adenokarcinómu je M+

 

 

non-adenokarcinómu

12/390 (3%) pacientov s histologicky non-

 

 

 

adenokarcinómom je M+

Pohlavie

0,0397

1,7-krát vyššia u žien

40/235 (17%) žien je M+

 

 

ako u mužov

35/551 (6%) mužov je M+

* Z nasledujúcich klinických skúšaní: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia gefitinibu po perorálnom podaní je pomalšia a k maximálnym koncentráciám gefitinibu v plazme dochádza obvykle 3 až 7 hodín po podaní. U pacientov s karcinómom je priemerná absolútna biologická dostupnosť 59%. Expozícia gefitinibu nie je výrazne ovplyvnená jedlom. V klinickom skúšaní u zdravých dobrovoľníkov, u ktorých bolo pH žalúdka udržiavané nad pH5, bola expozícia gefitinibu znížená o 47%, pravdepodobne z dôvodu zhoršenej rozpustnosti gefitinibu v žalúdku (pozri časti 4.4 a 4.5).

Distribúcia

Priemerný distribučný objem gefitinibu je v ustálenom stave 1400 l, čo naznačuje rozsiahlu distribúciu do tkanív. Väzba na bielkoviny krvnej plazmy dosahuje približne 90%. Gefitinib sa viaže na sérový albumín a 1-kyslý glykoproteín.

In vitro údaje naznačujú, že gefitinib je substrátom membránového transportného proteínu Pg-p.

Biotransformácia

In vitro údaje naznačujú, že CYP3A4 a CYP2D6 sú hlavnými izoenzýmami P450, podieľajúcimi sa na oxidačnom metabolizme gefitinibu.

In vitro údajepreukázali, že gefitinib má obmedzenú schopnosť inhibovať CYP2D6.

Gefitinib nevykazuje v skúškach na zvieratách žiadny účinok na indukciu enzýmov, ani signifikantnú inhibíciu (in vitro) akéhokoľvek iného enzýmu cytochrómu P450.

Gefitinib sa u ľudí extenzívne metabolizuje. Päť metabolitov bolo kompletne identifikovaných

v stolici a 8 metabolitov v plazme. Hlavným identifikovaným metabolitom bol O-desmetyl gefitinib, ktorý bol 14-násobne menej účinný ako gefitinib v inhibícii EGFR stimulovaného bunkového rastu a nemal žiadny inhibičný efekt na rast nádorových buniek u myší. Nepredpokladá sa preto, že by prispieval ku klinickej aktivite gefitinibu.

V skúškach in vitro sa preukázalo, že tvorba O-desmetyl gefitinibu prebieha prostredníctvom CYP2D6. Úloha CYP2D6 v metabolickom klírens gefitinibu bola zhodnotená v klinickom skúšaní u zdravých dobrovoľníkov, genotypizovaných pre stav CYP2D6. U slabých metabolizérov neboli vyprodukované merateľné hladiny O-desmetyl gefitinibu. Hladiny expozície gefitinibu, dosiahnuté u extenzívnych, ako aj slabých skupín metabolizérov mali rozličnú škálu hodnôt, ale priemerná expozícia gefitinibu bola 2-násobne vyššia v skupine slabých metabolizérov. Vyššie priemerné expozície, ktoré by mohli byť dosiahnuté u ľudí bez aktívneho CYP2D6, môžu byť klinicky relevantné, nakoľko nežiaduce účinky súvisia s dávkou a expozíciou.

Eliminácia

Gefitinib sa vylučuje prevažne vo forme metabolitov stolicou, pričom eliminácia gefitinibu a jeho metabolitov obličkami predstavuje menej ako 4 % podanej dávky.

Celkový plazmatický klírens gefitinibu je približne 500 ml/min a stredný terminálny polčas je

u onkologických pacientov 41 hodín. Podávanie gefitinibu raz denne má za následok 2- až 8-násobnú akumuláciu, pričom rovnovážne expozície sa dosahujú po 7 až 10 dávkach. Cirkulujúce plazmatické koncentrácie v ustálenom stave sa zvyčajne udržiavajú v 2 až 3-násobnom rozmedzí počas 24- hodinového dávkovacieho intervalu.

Osobitné skupiny pacientov

V analýzach založených na populačných farmakokinetických údajoch u onkologických pacientov nebol zistený žiadny vzťah medzi predpokladanou koncentráciou v ustálenom stave a vekom pacienta, telesnou hmotnosťou, pohlavím, etnickým pôvodom alebo klírensom kreatinínu (viac ako 20 ml/min).

Porucha funkcie pečene

V I. fáze otvoreného klinického skúšania, pri ktorom sa pacientom s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene z dôvodu cirhózy (v súlade s Childovou–Pughovou klasifikáciou) podala jediná dávka gefitinibu 250 mg, bolo pozorované zvýšenie expozície vo všetkých skupinách v porovnaní so zdravou kontrolnou skupinou. Bolo pozorované priemerne 3,1-násobné zvýšenie expozície gefitinibu u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene. Nikto

z pacientov nemal nádorové ochorenie, všetci mali cirhózu pečene a niektorí mali hepatitídu. Toto zvýšenie expozície môže byť klinicky relevantné, nakoľko nežiaduce skúsenosti súvisia s dávkou a expozíciou gefitinibu.

Gefitinib bol hodnotený v klinickom skúšaní zahŕňajúcom 41 pacientov so solídnymi tumormi a s normálnou funkciou pečene alebo stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene (klasifikovanou v súlade s Common Toxicity Criteria pre AST, alkalickú fosfatázu a bilirubín) v

dôsledku pečeňových metastáz. Ukázalo sa, že po podávaní gefitinibu v dennej dávke 250 mg boli čas do dosiahnutia ustáleného stavu, celkový plazmatický klírens (CmaxSS) a expozícia v ustálenom stave (AUC24SS) podobné u skupiny pacientov s normálnou a stredne ťažko poškodenou funkciou pečene. Údaje zo sledovania 4 pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene z dôvodu metastáz do pečene naznačujú, že expozície v ustálenom stave sú u týchto pacientov tiež podobné ako u pacientov

s normálnou funkciou pečene.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce účinky, ktoré sa nepozorovali v klinických skúšaniach, pozorovali sa však u zvierat pri expozičných hladinách podobných klinickým expozičným hladinám a s možnou relevanciou ku klinickému užívaniu sú nasledovné:

korneálna epiteliálna atrofia a korneálna translucencia,

renálna papilárna nekróza,

hepatocelulárna nekróza a eozinofilná sínusová makrofágová infiltrácia.

Údaje z predklinických štúdií (in vitro) naznačujú, že gefitinib má schopnosť inhibovať akčný potenciál procesu repolarizácie srdca (napr. QT interval). Klinické skúsenosti nepreukázali príčinnú súvislosť medzi predĺžením QT intervalu a gefitinibom.

Zníženie fertility u samíc potkanov bolo pozorované pri dávkach 20 mg/kg/deň.

Publikované štúdie preukázali, že u geneticky modifikovaných myší, u ktorých chýbala expresia EGFR, sa prejavili vývojové defekty súvisiace s epiteliálnou nezrelosťou rôznych orgánov vrátane kože, gastrointestinálneho traktu a pľúc. Počas podávania gefitinibu potkanom počas organogenézy nebol pozorovaný žiadny účinok na embryofetálny vývoj pri najvyšších dávkach (30 mg/kg/deň), u králikov bola však pozorovaná redukcia hmotností plodov o 20 mg/kg/deň a viac. Ani u jedného živočíšneho druhu neboli pozorované žiadne liečivom indukované malformácie. Pri podávaní potkanom počas gravidity a pôrodu v dávkach 20 mg/kg/deň bolo pozorované skrátené prežívanie mláďat.

Po perorálnom podaní gefitinibu značeného uhlíkom-14 dojčiacim potkanom 14 dní po pôrode boli koncentrácie rádioaktivity v mlieku 11 až 19-krát vyššie ako v krvi.

Gefitinib nepreukázal žiadny genotoxický potenciál.

V 2-ročnej štúdii karcinogenity u potkanov sa zistilo malé, ale štatisticky signifikantné zvýšenie incidencie hepatocelulárnych adenómov u samcov aj samíc potkanov a hemangiosarkómov mezenteriálnych lymfatických uzlín u samíc potkanov len pri najvyššej dávke (10 mg/kg/deň). Počas 2-ročnej štúdie karcinogenity na myšiach boli tiež pozorované hepatocelulárne adenómy, čo dokazuje mierne zvýšenú incidenciu tohto nálezu u samcov myší pri strednej dávke a u samcov a samíc myší pri najvyššej dávke. Tieto účinky sa ukázali ako štatisticky významné u samíc myší, nie však u samcov. Pri podávaní neúčinných hladín liečiva myšiam a potkanom nebol pozorovaný žiadny rozdiel

v klinickej expozícii. Klinický význam týchto nálezov nie je známy.

Výsledky štúdie in vitro fototoxicity preukázali, že gefitinib môže mať fototoxický potenciál.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza E460

Sodná soľ kroskarmelózy

Povidón (K29-32) (E1201)

Nátriumlaurylsulfát

Magnéziumstearát

Obal tablety

Hypromelóza (E464)

Makrogol 300

Oxid titaničitý (E171)

Oxid železitý žltý (E172)

Oxid železitý červený (E172)

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

4 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5Druh obalu a obsah balenia

PVC/Hliníkový perforovaný blister obsahujúci 10 tabliet alebo PVC/Hliníkový neperforovaný blister obsahujúci 10 tabliet.

Tri blistre sú uzatvorené v hliníkovej laminovanej fólii v škatuli.

Veľkosť balenia: 30 filmom obalených tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB S-151 85 Södertälje Švédsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/09/526/001

EU/1/09/526/002

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. jún 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 23. apríl 2014

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis