Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jakavi (ruxolitinib (as phosphate)) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01XE18

Updated on site: 08-Oct-2017

Názov liekuJakavi
Kód ATC klasifikácieL01XE18
Látkaruxolitinib (as phosphate)
VýrobcaNovartis Europharm Ltd

1.NÁZOV LIEKU

Jakavi 5 mg tablety

Jakavi 10 mg tablety

Jakavi 15 mg tablety

Jakavi 20 mg tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jakavi 5 mg tablety

Každá tableta obsahuje 5 mg ruxolitinibu (ako fosfátu).

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 71,45 mg monohydrátu laktózy.

Jakavi 10 mg tablety

Každá tableta obsahuje 10 mg ruxolitinibu (ako fosfátu).

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 142,90 mg monohydrátu laktózy.

Jakavi 15 mg tablety

Každá tableta obsahuje 15 mg ruxolitinibu (ako fosfátu).

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 214,35 mg monohydrátu laktózy.

Jakavi 20 mg tablety

Každá tableta obsahuje 20 mg ruxolitinibu (ako fosfátu).

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 285,80 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Jakavi 5 mg tablety

Okrúhle zaoblené biele až takmer biele tablety v priemere približne 7,5 mm, s „NVR“ vyrazeným na jednej strane a „L5“ vyrazeným na druhej strane.

Jakavi 10 mg tablety

Okrúhle zaoblené biele až takmer biele tablety v priemere približne 9,3 mm, s „NVR“ vyrazeným na jednej strane a „L10“ vyrazeným na druhej strane.

Jakavi 15 mg tablety

Oválne zaoblené biele až takmer biele tablety v priemere približne 15,0 x 7,0 mm, s „NVR“ vyrazeným na jednej strane a „L15“ vyrazeným na druhej strane.

Jakavi 20 mg tablety

Podlhovasté zaoblené biele až takmer biele tablety v priemere približne 16,5 x 7,4 mm, s „NVR“ vyrazeným na jednej strane a „L20“ vyrazeným na druhej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Myelofibróza (MF)

Jakavi je indikované na liečbu splenomegálie súvisiacej s ochorením alebo jeho príznakov u dospelých pacientov s primárnou myelofibrózou (známou aj ako chronická idiopatická myelofibróza), myelofibrózou po polycytémii vera alebo myelofibrózou po esenciálnej trombocytémii.

Polycytémia vera (PV)

Jakavi je indikované na liečbu dospelých pacientov s polycytémiou vera s rezistenciou alebo intoleranciou na hydroxyureu.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Jakavi má začať iba lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorových liekov.

Pred začatím liečby Jakavi sa musí vykonať kompletné vyšetrenie krvného obrazu, vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek.

Pokým nie sú dávky Jakavi stabilizované, je potrebné každé 2 – 4 týždne monitorovať a kompletne vyšetriť krvný obraz, vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek, a následne podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Počiatočná dávka

Odporúčaná počiatočná dávka ruxolitinibu pri MF je 15 mg dvakrát denne u pacientov s počtom krvných doštičiek medzi 100 000/mm3 a 200 000/mm3 a 20 mg dvakrát denne u pacientov s počtom krvných doštičiek > 200 000/mm3. Odporúčaná počiatočná dávka ruxolitinibu pri PV je 10 mg podávaných perorálne dvakrát denne.

K dispozícii sú obmedzené informácie pre odporúčanie počiatočnej dávky u pacientov s počtom krvných doštičiek medzi 50 000/mm3 a < 100 000/mm3. Maximálna odporúčaná počiatočná dávka u týchto pacientov je 5 mg dvakrát denne a dávka sa musí titrovať opatrne.

Úpravy dávky

Dávky možno titrovať na základe bezpečnosti a účinnosti. Liečba sa musí prerušiť pri počte krvných doštičiek nižšom ako 50 000/mm3 alebo pri absolútnom počte neutrofilov nižšom ako 500/mm3. Liečba pri PV sa má prerušiť aj vtedy, ak sú hodnoty hemoglobínu nižšie ako 8 g/dl. Po obnovení hodnôt krvného obrazu nad tieto hodnoty možno pokračovať v dávkovaní 5 mg dvakrát denne

a postupne zvyšovať na základe podrobného monitorovania kompletného krvného obrazu vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek.

Ak počet krvných doštičiek klesne pod 100 000/mm3, je potrebné zvážiť zníženie dávky, aby sa predišlo prerušeniu užívania pre trombocytopéniu. Zníženie dávky pri PV sa má zvážiť aj vtedy, ak hemoglobín klesne pod 12 g/dl a odporúča sa, ak klesne pod 10 g/dl.

Ak sa účinnosť považuje za nedostatočnú a hodnoty krvného obrazu sú adekvátne, dávky možno zvýšiť o maximálne 5 mg dvakrát denne, najviac po maximálnu dávku 25 mg dvakrát denne.

Počiatočná dávka sa nesmie zvyšovať počas prvých štyroch týždňov liečby a potom nie častejšie ako v 2-týždňových intervaloch.

Maximálna dávka ruxolitinibu je 25 mg dvakrát denne.

Úprava dávky pri súčasnom podávaní silných CYP3A4 inhibítorov alebo flukonazolu

Ak sa ruxolitinib podáva so silnými CYP3A4 inhibítormi alebo s duálnymi inhibítormi enzýmov CYP2C9 a CYP3A4 (napr. flukonazol), jednotlivá dávka ruxolitinibu sa má znížiť o približne 50 % a má sa podávať dvakrát denne (pozri časť 4.5). Vyhnite sa súbežnému používaniu ruxolitinibu

s flukonazolom v dávkach vyšších ako 200 mg denne.

Počas podávania silných CYP3A4 inhibítorov alebo duálnych inhibítorov enzýmov CYP2C9 a CYP3A4 sa odporúča častejšie monitorovanie (napr. dvakrát do týždňa) hematologických parametrov a klinických prejavov a príznakov nežiaducich reakcií na liek spojených s ruxolitinibom.

Osobité populácie

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min) sa má počiatočná dávka odporúčaná na základe počtu krvných doštičiek pre pacientov s MF znížiť približne o 50 % a má sa podávať dvakrát denne. Odporúčaná počiatočná dávka pre pacientov s PV s ťažkou poruchou funkcie obličiek je 5 mg dvakrát denne. Počas liečby ruxolitinibom je potrebné pacientov dôsledne monitorovať so zameraním na bezpečnosť a účinnosť.

Dostupné sú iba obmedzené údaje, ktoré by pomohli určiť najvhodnejšie dávkovanie u pacientov s renálnym ochorením v konečnom štádiu (ESRD) na hemodialýze. Farmakokinetické/farmakodynamické simulácie na základe dostupných údajov u tejto populácie naznačujú, že počiatočná jednorazová dávka pre pacientov s MF s ESRD na hemodialýze je 15 –

20 mg alebo dve dávky po 10 mg s 12 hodinovým odstupom, podané po dialýze avšak ešte v ten istý deň. Jednorazová dávka 15 mg sa odporúča pre pacientov s MF s počtom doštičiek medzi

100 000/mm3 a 200 000/mm3. Jednorazová dávka 20 mg alebo dve dávky po 10 mg s 12 hodinovým odstupom sa odporúčajú pre pacientov s MF s počtom doštičiek > 200 000/mm3. Následné dávky (jednorazové podanie alebo dve dávky po 10 mg podané s 12 hodinovým odstupom) sa majú podať iba v dňoch hemodialýzy, po každej dialýze.

Odporúčaná počiatočná dávka pre pacientov s PV s ESRD na hemodialýze je jedna 10 mg dávka alebo dve dávky po 5 mg podané s 12 hodinovým odstupom, ktoré majú byť podané po dialýze a iba v deň hemodialýzy. Tieto dávkovacie odporúčania sú založené na simuláciach a akákoľvek úprava dávky pri ESRD sa má robiť po dôslednom sledovaní bezpečnosti a účinnosti jednotlivo u každého pacienta. Nie sú dostupné žiadne údaje o dávkovaní u pacientov, ktorí podstupujú peritoneálnu dialýzu alebo kontinuálnu venóznu hemofiltráciu (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s akoukoľvek poruchou funkcie pečene sa má počiatočná dávka odporúčaná na základe počtu krvných doštičiek znížiť o približne 50 % a má sa podávať dvakrát denne. Následné dávky sa majú upraviť na základe dôsledného monitorovania bezpečnosti a účinnosti. U pacientov s poruchou funkcie pečene diagnostikovaným počas užívania ruxolitinibu sa má sledovať kompletný krvný obraz, vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek každý až každý druhý týždeň počas prvých 6 týždňov od začatia liečby ruxolitinibu a podľa klinickej indikácie aj následne po stabilizácii funkcie pečene a krvného obrazu. Dávku ruxolitinibu možno titrovať aby sa znížilo riziko cytopénie.

Starší pacienti (≥65 rokov)

U starších pacientov sa neodporúčajú žiadne dodatočné úpravy dávky.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Jakavi u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri časť 5.1).

Ukončenie liečby

V liečbe možno pokračovať dovtedy, kým podiel prínos-riziko zostáva pozitívny. Pokiaľ však do

6 mesiacov od začatia liečby nedôjde k zmenšeniu objemu sleziny alebo zlepšeniu príznakov, má byť liečba ukončená.

U pacientov, ktorí vykazujú istý stupeň klinického zlepšenia sa odporúča ukončiť liečbu ruxolitinibom v prípade, že u nich naďalej dochádza k zväčšeniu dĺžky sleziny o 40 % v porovnaní s východiskovou hodnotou (približné ekvivalentné 25 % zväčšeniu objemu sleziny) a nie je už u nich viac preukázateľné zlepšenie príznakov súvisiacich s ochorením.

Spôsob podávania

Jakavi sa užíva perorálne s jedlom alebo bez jedla.

Pri vynechaní dávky pacient nemá užiť dávku navyše, ale má užiť obvyklú predpísanú najbližšiu dávku.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Gravidita a laktácia.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myelosupresia

Liečba s Jakavi môže spôsobiť hematologické nežiaduce reakcie na liek vrátane trombocytopénie, anémie a neutropénie. Pred začatím liečby s Jakavi je potrebné urobiť kompletný krvný obraz, vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek. Liečba sa má ukončiť u pacientov s počtom krvných doštičiek nižším ako 50 000/mm3 alebo s absolútnym počtom neutrofilov nižším ako 500/mm3 (pozri časť 4.2).

U pacientov s nízkym počtom krvných doštičiek (< 200 000/mm3) na začiatku liečby sa pozorovala vyššia pravdepodobnosť vzniku trombocytopénie počas liečby.

Trombocytopénia je spravidla reverzibilná a obvykle sa upraví po znížení dávky alebo po dočasnom vynechaní Jakavi (pozri časti 4.2 a 4.8). Napriek tomu, môže byť potrebná transfúzia krvných doštičiek, ak je to klinicky indikované.

Pacienti, u ktorých sa vyvinie anémia, môžu potrebovať transfúziu krvi. U týchto pacientov, možno zvážiť aj úpravu dávkovania alebo prerušenie liečby.

Pacienti s hladinou hemoglobínu pod 10,0 g/dl na začiatku liečby majú vyššie riziko nábehu na pokles hladiny hemoglobínu pod 8,0 g/dl počas liečby v porovnaní s pacientmi s vyššími východiskovými hladinami hemoglobínu (79,3 % oproti 30,1 %). U pacientov s hladinou hemoglobínu pod 10,0 g/dl sa odporúča častejšie monitorovanie hematologických parametrov a klinických prejavov a príznakov nežiaducich reakcií na liek spojených s Jakavi.

Neutropénia (absolútny počet neutrofilov < 500) bola spravidla reverzibilná a upravila sa po dočasnom vynechaní Jakavi (pozri časti 4.2 a 4.8).

Kompletný krvný obraz sa má sledovať podľa klinickej indikácie a dávka sa má upravovať podľa potreby (pozri časti 4.2 a 4.8).

Infekcie

U pacientov liečených Jakavi sa vyskytli závažné bakteriálne, mykobakteriálne, hubové, vírusové a iné oportúnne infekcie. U pacientov sa má vyhodnotiť riziko vzniku závažných infekcií.

U pacientov, ktorí dostávajú Jakavi, musia lekári pozorne sledovať prejavy a príznaky infekcií

a okamžite začať vhodnú liečbu. Liečba s Jakavi sa nesmie začať, pokým závažné aktívne infekcie neodznejú.

U pacientov užívajúcich Jakavi na liečbu MF bola hlásená tuberkulóza. Pred začiatkom liečby majú byť pacienti v súlade s národnými odporúčaniami vyšetrení na prítomnosť aktívnej a inaktívnej („latentnej“) tuberkulózy. Vyšetrenie môže zahŕňať anamnézu, možný kontakt s tuberkulózou a/alebo vhodný skríning ako napr. röntgen pľúc, tuberkulínový test a/alebo imunologické vyšetrenie IGRA (interferon-gamma release assay). Predpisujúci lekár musí mať na pamäti riziko falošne negatívnych výsledkov tuberkulínových kožných testov, najmä u ťažko chorých alebo imunokompromitovaných pacientov.

U pacientov s chronickou infekciou HBV užívajúcich Jakavi bolo hlásené zvýšenie vírusovej záťaže hepatitídy B (titer HBV-DNA) s alebo bez súvisiacich zvýšení alanínaminotransferázy a aspartátaminotransferázy. Účinok Jakavi na virálnu replikáciu u pacientov s chronickou infekciou HBV nie je známy. Pacienti s chronickou infekciou HBV sa majú liečiť a monitorovať v súlade s klinickými smernicami.

Herpes zoster

Lekári musia pacientov poučiť o včasných prejavoch a príznakoch herpes zoster s odporučením, aby čo najskôr vyhľadali lekársku pomoc.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia

Pri liečbe s Jakavi bola hlásená progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML). Lekári musia byť mimoriadne ostražití na príznaky naznačujúce PML, ktoré pacienti nemusia spozorovať (napr. kognitívne, neurologické alebo psychické príznaky alebo prejavy). U pacientov je potrebné sledovať akékoľvek nové alebo zhoršujúce sa uvedené príznaky alebo prejavy a v prípade ich výskytu je potrebné zvážiť konzultáciu s neurológom a vhodné diagnostické opatrenia pre PML. Ak je podozrenie na PML, ďalšie podávanie musí byť pozastavené, až kým nie je PML vylúčená.

Nemelanómový kožný nádor

U pacientov liečených ruxolitinibom boli hlásené nemelanómové kožné nádory (NMSC), vrátane bazocelulárneho karcinómu, spinocelulárneho karcinómu a karcinómu Merkelových buniek. Väčšina týchto pacientov v minulosti podstúpila dlhodobú liečbu hydroxyureou a už sa u nich vyskytla NMSC alebo premalígne kožné lézie. Kauzálny vzťah k liečbe ruxolitinibom nebol stanovený. U pacientov so zvýšeným rizikom kožných nádorov sa odporúčajú pravidelné vyšetrenia kože.

Lipidové abnormality/zvýšené hladiny lipidov

Liečba Jakavi bola asociovaná so zvýšením lipidových parametrov vrátane celkového cholesterolu, cholesterolových lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL, high density lipoprotein), cholesterolových lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL, low density lipoprotein) a triglyceridov. Odporúča sa monitorovanie lipidov a liečba dyslipidémie podľa klinických odporúčaní.

Osobité populácie

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je potrebné znížiť počiatočnú dávku Jakavi. U pacientov s MF na hemodialýze s renálnym ochorením v konečnom štádiu sa má počiatočná dávka stanoviť na základe počtu krvných doštičiek (pozri časť 4.2). Následné dávky (jednorazová dávka 20 mg alebo dve dávky po 10 mg podané s 12 hodinovým odstupom u pacientov s MF; jednorazová dávka 10 mg alebo dve dávky po 5 mg podané s 12 hodinovým odstupom u pacientov s PV) sa majú podať iba v dňoch hemodialýzy, po každej dialýze. Ďalšia úprava dávky sa má robiť pri dôslednom sledovaní bezpečnosti a účinnosť (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má počiatočná dávka znížiť približne o 50 %. Následné úpravy dávky majú vychádzať z bezpečnosti a účinnosti lieku (pozri časti 4.2 a 5.2).

Interakcie

Ak sa Jakavi podáva súčasne so silnými CYP3A4 inhibítormi alebo s duálnymi inhibítormi enzýmov CYP3A4 a CYP2C9 (napr. flukonazol), jednotlivá dávka Jakavi sa má znížiť približne o 50 % a má sa podávať dvakrát denne (k frekvencii monitorovania pozri časti 4.2 a 4.5).

Súčasné podávanie cytoredukčnej liečby alebo hemopoetických rastových faktorov spolu s Jakavi nebolo skúmané. Bezpečnosť a účinnosť súčasného podávania nie je známa (pozri časť 4.5).

Príznaky z vysadenia

V dôsledku prerušenia alebo ukončenia podávania Jakavi sa približne v priebehu jedného týždňa môžu príznaky MF znovu objaviť. Boli prípady pacientov s ťažším priebehom po prerušení Jakavi, obzvlášť počas akútneho pridruženého ochorenia. Nie je jasné, či náhle prerušenie Jakavi prispelo k tomuto stavu. Pokiaľ nie je potrebné náhle prerušenie, odporúča sa zvážiť postupné znižovanie dávky Jakavi, aj keď prínos postupného znižovania nie je preukázaný.

Pomocné látky

Jakavi obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Eliminácia ruxolitinibu je sprostredkovaná metabolizáciou katalyzovanou enzýmami CYP3A4 a CYP2C9. Lieky inhibujúce uvedené enzými preto môžu zapríčiniť zvýšenú expozíciu ruxolitinibu.

Interakcie vedúce k zníženiu dávky ruxolitinibu

CYP3A4 inhibítory

Silné CYP3A4 inhibítory (ako sú, ale nie len, boceprevir, klaritromycín, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodón, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromycín, vorikonazol)

U zdravých jedincov súčasné podávanie ruxolitinibu (jednotlivá dávka 10 mg) so silným CYP3A4 inhibítorom ketokonazolom viedlo k zvýšeniu Cmax ruxolitinibu o 33 % a AUC o 91 %, v porovnaní so samotným ruxolitinibom. Polčas eliminácie sa pri súčasnom podávaní ketokonazolu predĺžil z 3,7 na 6,0 hodín.

Ak sa ruxolitinib podáva súčasne so silnými CYP3A4 inhibítormi, jednotlivá dávka ruxolitinibu sa má znížiť približne o 50 % a má sa podávať dvakrát denne. Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní (napr. dvakrát do týždňa) so zameraním na cytopénie a dávku je potrebné titrovať na základe bezpečnosti a účinnosti (pozri časť 4.2).

Duálne CYP2C9 a CYP3A4 inhibítory

50 % úpravu dávkovania možno zvážiť aj pri užívaní liekov, ktoré sú duálnymi inhibítormi enzýmov CYP2C9 a CYP3A4 (napr. flukonazol). Vyhnite sa súbežnému používaniu ruxolitinibu

s flukonazolom v dávkach vyšších ako 200 mg denne.

Induktory enzýmov

CYP3A4 induktory (ako sú, ale nie len, avasimib, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifabutín, rifampín (rifampicín), ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum))

Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a dávku je potrebné titrovať na základe bezpečnosti a účinnosti (pozri časť 4.2).

U zdravých jedincov po podaní Jakavi (50 mg jednotlivá dávka) následne po silnom CYP3A4 induktore rifampicíne (denná dávka 600 mg počas 10 dní), bola AUC ruxolitinibu o 70 % nižšia ako po podaní samotného ruxolitinibu. Expozícia aktívnym metabolitom ruxolitinibu nebola zmenená. Celková farmakodynamická aktivita ruxolitinibu bola podobná, naznačujúc tak minimálny vplyv indukcie CYP3A4 na farmakodynamiku. To však môže byť spojené s vysokou dávkou ruxolitinibu zapríčiňujúcou farmakodynamický účinok blízky Emax. U jednotlivých pacientov je možná potreba zvýšiť dávku ruxolitinibu v prípade začatia liečby silným enzýmovým induktorom.

Iné interakcie vyžadujúce obozretnosť s vplyvom na ruxolitinib

Mierne alebo stredne silné CYP3A4 inhibítory (ako sú, ale nie len, ciprofloxacín, erytromycín, amprenavir, atazanavir, diltiazém, cimetidín)

U zdravých jedincov súčasné podávanie ruxolitinibu (jednotlivá dávka 10 mg) s erytromycínom

500 mg dvakrát denne počas štyroch dní, viedlo k zvýšeniu Cmax ruxolitinibu o 8 % a AUC o 27 %, v porovnaní so samotným ruxolitinibom.

Keď sa ruxolitinib podáva súčasne s miernymi alebo stredne silnými CYP3A4 inhibítormi (napr. erytromycín), nie je potrebná úprava dávky. Pri začatí liečby so stredne silnými CYP3A4 inhibítormi je však potrebné pacientov dôsledne monitorovať so zameraním na cytopénie.

Vplyv ruxolitinibu na iné lieky

Liečivá prenášané P-glykoproteínom a inými transportérmi

Ruxolitinib môže inhibovať P-glykoproteín a proteín rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) v čreve. To môže mať za následok zvýšenú expozíciu substrátom týchto transportérov, ako napr. dabigatran etexilát, cyklosporín, rosuvastatín a možno digoxín. Odporúča sa terapeutické monitorovanie lieku alebo klinické monitorovanie ovplyvneného liečiva.

Je možné, že inhibícia P-glykoproteínu a proteínu rezistencie rakoviny prsníka môže byť minimalizovaná, ak sa oddelí čas spoločného podania na čo najdlhší časový interval.

Hematopoetické rastové faktory

Súčasné používanie hematopoetických rastových faktorov a ruxolitinibu sa nesledovalo. Nie je známe, či inhibícia Janusových kináz (JAK) prostredníctvom ruxolitinibu znižuje účinnosť hematopoetických rastových faktorov alebo či hematopoetické rastové faktory ovplyvňujú účinnosť ruxolitinibu (pozri

časť 4.4).

Cytoreduktívne liečby

Súbežné používanie cytoreduktívnej liečby a ruxolitinibu sa nesledovalo. Bezpečnosť a účinnosť súbežného podávania nie je známa (pozri časť 4.4).

Skúšanie na zdravých jedincoch naznačilo, že ruxolitinib nemal inhibičný účinok na metabolizmus perorálne podaného midazolamu, substrátu CYP3A4. Pri súčasnom podaní substrátov CYP3A4 s ruxolitinibom sa preto nepredpokladá zvýšenie ich expozície. Ďalšie skúšanie na zdravých jedincoch naznačilo, že ruxolitinib nemá vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív obsahujúcich etinylestradiol a levonorgestrel. Nie je preto predpoklad, že by bol účinok uvedenej kombinácie kontraceptív oslabený spoločným podávaním s ruxolitinibom.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Jakavi u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali že ruxolitinib je embryotoxický a fetotoxický. Teratogenita sa nezaznamenala u potkanov a králikov. Rozsah expozície bol však v porovnaní s najvyššou klinickou dávkou nízky, výsledok má preto len obmedzený význam pre ľudí (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Ako preventívne opatrenie, je použitie Jakavi počas gravidity kontraindikované (pozri časť 4.3).

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby s Jakavi používať účinnú antikoncepciu. V prípade, že by došlo ku gravidite počas liečby s Jakavi, je potrebné individuálne prehodnotiť prínos/riziko

s dôkladnou konzultáciou ohľadom možných rizík pre plod (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Jakavi sa nemá užívať počas dojčenia (pozri časť 4.3), preto musí byť pri začatí liečby dojčenie ukončené. Nie je známe, či sa ruxolitinib a/alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie ruxolitinibu a jeho metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3).

Fertilita

Nie sú dostupné údaje o účinkoch ruxolitinibu na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách sa nepozorovali účinky na fertilitu.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Jakavi nemá žiaden alebo má zanedbateľný sedatívny účinok. Pacienti, u ktorých sa po užití Jakavi vyskytnú závraty, nemajú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Celkovo bolo hodnotenie bezpečnosti založené na 982 pacientoch (s MF alebo PV) užívajúcich Jakavi v klinických skúšaniach 2. a 3. fázy.

Myelofibróza

V dvoch pivotných štúdiách, COMFORT-I a COMFORT-II, bol vo fáze randomizácie medián trvania expozície lieku Jakavi 10,8 mesiaca (rozpätie 0,3 až 23,5 mesiaca). Väčšina pacientov (68,4 %) sa liečila minimálne 9 mesiacov. U 111 pacientov z 301 (36,9 %) bol počet krvných doštičiek na začiatku liečenia medzi 100 000/mm3 a 200 000/mm3 a u 190 (63,1 %) bol počet krvných doštičiek

> 200 000/mm3.

V týchto klinických skúšaniach bolo u 11,3 % pacientov pozorované ukončenie liečby kvôli nežiaducim účinkom, bez ohľadu na kauzalitu.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli trombocytopénia a anémia.

K hematologickým nežiaducim reakciám na liek (všetkých stupňov škály spoločných kritérií pre názvoslovie nežiaducich udalostí [CTCAE]) patrila anémia (82,4 %), trombocytopénia (69,8 %) a neutropénia (16,6 %).

Anémia, trombocytopénia a neutropénia sú reakcie úmerné dávke.

Tri najčastejšie iné ako hematologické nežiaduce reakcie na liek boli tvorenie podliatin (21,3 %), závraty (15,3 %) a bolesť hlavy (14,0 %).

Tri najčastejšie iné ako hematologické abnormálne laboratórne nálezy boli zvýšená alanínaminotrasferáza (27,2 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (19,9 %) a hypercholesterolémia (16,9 %).V 3.fáze klinických skúšaní u MF nebola pozorovaná ani cholesterolémia stupňa 3 alebo 4 podľa CTCAE, zvýšená aspartátaminotransferáza ani zvýšená alanínaminotransferáza stupňa 4 podľa

CTCAE.

Dlhodobá bezpečnosť:

Údaje o dlhodobej bezpečnosti z dvoch pivotných štúdií 3. fázy hodnotili 457 pacientov s MF, liečených ruxolitinibom, vrátane pacientov, ktorí boli počiatočne randomizovaní na ruxolitinib

(n=301, expozícia 0,3–68,1 mesiacov, priemerná doba expozície 33,4 mesiacov) a pacientov, ktorí dostali ruxolitinib po prekrížení z kontrolných skupín (n=156, expozícia 0,5–59,8 mesiacov, priemerná doba expozície 25,0 mesiacov). Kumulatívna frekvencia nežiaducich udalostí v týchto štúdiách sa zvýšila proporcionálne k nárastu v období sledovania. Podľa týchto aktualizovaných údajov sa ukončenie liečby z dôvodu nežiaducich udalostí pozorovalo u 27,4% pacientov liečených ruxolitinibom.

Polycytémia vera

Bezpečnosť Jakavi bola hodnotená u 184 pacientov s PV v dvoch otvorených, randomizovaných, kontrolovaných klinických skúšaniach 3. fázy s názvom RESPONSE a fázy 3b RESPONSE 2 skúšania. Nižšie uvedené nežiaduce reakcie na liek sa vzťahujú na randomizovanú fázu klinického skúšania (až do 32. týždňa pre RESPONSE a do 28. týždňa pre RESPONSE 2) s rovnakou expozíciou ruxolitinibu a najlepšej dostupnej liečbe (Best Available Therapy - BAT). Medián trvania expozície lieku Jakavi počas randomizovaného obdobia skúšania bol v dĺžke 7,85 mesiaca (rozsah 0,03 až

7,85 mesiaca).

Ukončenie liečby kvôli nežiaducim účinkom, bez ohľadu na príčiny, bolo pozorované u 2,2 % pacientov.

Hematologické nežiaduce reakcie (akéhokoľvek stupňa podľa CTCAE) zahrňovali anémiu (40,8 %) a trombocytopéniu (16,8 %). Anémia alebo trombocytopénia stupňa 3 a 4 podľa CTCAE bola hlásená u 1,1 % alebo 3.3 % pacientov, v uvedenom poradí.

Tromi najčastejšími nehematologickými nežiaducimi reakciami boli závrat (9,2 %), zápcha (8,7 %) a hypertenzia (6,5 %).

Tromi najčastejšími nehematologickými laboratórnymi abnormalitami (akéhokoľvek stupňa podľa

CTCAE) identifikovaných ako nežiaduce reakcie boli zvýšená aspartátaminotransferáza (26,1 %), zvýšená alanínaminotransferáza (22,3 %) a hypercholesterolémia (20,7 %). Všetky boli stupňa 1 a 2 podľa CTCAE okrem jedného prípadu zvýšenej alanínaminotransferázy stupňa 3 podľa CTCAE.

Dlhodobá bezpečnosť sa hodnotila použitím údajov z dvoch štúdií 3. fázy a zahŕňala údaje pacientov počiatočne randomizovaných na ruxolitinib (n=184; expozícia 0,03 až 43,5 mesiaca, priemerná expozícia 18,9 mesiaca) a pacientov, ktorí dostali ruxolitinib po zmene z kontrolných skupín (n=149; expozícia: 0,2 až 33,5 mesiacov, priemerná expozícia 12,0 mesiacov): Pri dlhšej expozícii sa počet nežiaducich udalostí zvýšil, ale neobjavili sa žiadne nové zistenia v oblasti bezpečnosti. Po úprave na túto expozíciu bola miera výskytu nežiaducich udalostí obvykle porovnateľná s mierou ich výskytu pozorovanou v priebehu komparatívnych fáz randomizovaných štúdií.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií z klinických štúdií

V programe klinických štúdií sa závažnosť nežiaducich reakcií hodnotila podľa kritérií CTCAE, kde stupeň 1 = mierne, stupeň 2 = stredné, stupeň 3 = závažné, stupeň 4 = život ohrozujúce.

Nežiaduce reakcie nahlásené z klinických štúdií (Tabuľka 1) sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, pričom najčastejšie sú uvedené ako prvé. Frekvencie sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až < 1/10); menej časté (≥1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľka 1 Kategória frevencie výskytu nežiaducich reakcií na liek hlásených v štúdiách 3. fázy (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2)

Nežiaduca reakcia na liek

Kategória frekvencie

Kategória frekvencie výskytu u

 

výskytu u pacientov s

pacientov s PV

 

MF

 

Infekcie a nákazy

 

 

Infekcie močového traktua,d

Veľmi časté

Časté

Herpes zostera,d

Časté

Časté

Sepsa

Časté

 

Tuberkulózae

Menej časté

-

Poruchy krvi a lymfatického

 

 

systémub,d

 

 

Anémiab

-

-

CTCAEc stupeň 4

Veľmi časté

Menej časté

(< 6,5g/dl)

 

 

CTCAEc stupeň 3 (< 8,0 –

Veľmi časté

Menej časté

6,5g/dl)

 

 

Akýkoľvek CTCAE

Veľmi časté

Veľmi časté

stupeňc

 

 

Trombocytopéniab

 

 

CTCAEc stupeň 4

Časté

Menej časté

(< 25 000/mm3)

 

 

CTCAEc stupeň 3 (50 000

Časté

Časté

– 25 000/mm3)

 

 

Akýkoľvek CTCAEc

Veľmi časté

Veľmi časté

stupeň

 

 

Neutropéniab

 

 

CTCAEc stupeň 4

Časté

-

(< 500/mm3)

 

 

CTCAEc stupeň 3 (< 1 000

Časté

-

– 500/mm3)

 

 

Akýkoľvek CTCAEc

Veľmi časté

-

stupeň

 

 

Krvácanie (akékoľvek

Veľmi časté

Veľmi časté

krvácanie vrátane

 

 

intrakraniálneho,

 

 

gastrointestinálne krvácanie,

 

 

podliatiny a iné krvácanie)

 

 

 

Intrakraniálne krvácanie

Časté

-

 

Gastrointestinálne

Časté

-

 

krvácanie

 

 

 

Podliatiny

Veľmi časté

Veľmi časté

 

Iné krvácanie (vrátane

Časté

Veľmi časté

 

epistaxy, postprocedurálnej

 

 

 

hemorágie a hematúrie)

 

 

Poruchy metabolizmu a

 

 

výživy

 

 

 

Nárast hmotnostia

Veľmi časté

Časté

Hypercholesterolémiab

Veľmi časté

Veľmi časté

 

CTCAEc stupeň 1 a 2

 

 

Hypertriglyceridémiab

-

Veľmi časté

CTCAEc stupeň 1

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

Závratya

 

Veľmi časté

Veľmi časté

Bolesť hlavya

Veľmi časté

-

Poruchy

 

 

 

gastrointestinálneho traktu

 

 

Plynatosťa

 

Časté

-

Zápchaa

 

-

Časté

Poruchy pečene a žlčových

 

 

ciest

 

 

 

Zvýšená

 

 

 

alanínaminotransferázab

 

 

 

CTCAEc stupeň 3 (> 5x –

Časté

Menej časté

 

20 x ULN)

 

 

 

Akýkoľvek CTCAEc

Veľmi časté

Veľmi časté

 

stupeň

 

 

 

Zvýšená

 

 

 

aspartátaminotransferázab

 

 

 

Akýkoľvek CTCAEc

Veľmi časté

Veľmi časté

 

stupeň

 

 

 

Poruchy ciev

 

 

Hypertenziaa

-

Veľmi časté

a

Frekvencia vychádza z údajov o nežiaducich účinkoch.

 

 

 

 

-

Subjekt, u ktorého sa vyskytlo viacero nežiaducich reakcií na liek (ADR) je v danej

 

 

ADR kategórii započítaný iba raz.

 

 

-

Nahlásené ADR sa vyskytli počas liečby alebo do 28 dní od ukončenia liečby.

b

Frekvencia vychádza z laboratórnych hodnôt.

 

 

 

 

-

Subjekt, u ktorého sa vyskytlo viacero ADR je v danej ADR kategórii započítaný iba

 

 

raz.

 

 

 

-

Nahlásené ADR sa vyskytli počas liečby alebo do 28 dní od ukončenia liečby.

c

Všeobecné terminologické kritériá pre nežiaduce účinky (CTCAE) verzia 3.0; stupeň 1 =

 

mierne, stupeň 2 = stredné, stupeň 3 = závažné, stupeň 4 = život ohrozujúce

d

Tieto ADR sú bližšie popísané v texte.

 

e

Frekvencia vychádza z počtu všetkých pacientov exponovaných ruxolitinibu v klinických

 

 

skúšaniach (N=4755)

Po ukončení liečby sa u pacientov s MF môžu vrátiť príznaky MF ako napr. únava, bolesť kostí, horúčka, pruritus, nočné potenie, symptomatická splenomegália a pokles telesnej hmotnosti.

V klinických štúdiách s MF sa celkové skóre symptómov pre symptómy MF postupne vrátilo na počiatočné hodnoty do 7 dní od ukončenia liečby (pozri časť 4.4).

Popis vybraných nežiaducich reakcií na liek

Anémia

V klinických štúdiách 3. fázy s MF, bol medián nástupu anémie CTCAE stupňa 2 alebo vyššieho

1,5 mesiaca. Jeden pacient (0,3 %) ukončil liečbu v dôsledku anémie.

U pacientov užívajúcich ruxolitinib dosiahli priemerné poklesy hemoglobínu minimum približne o 10 g/liter pod počiatočnými hodnotami po 8 až 12 týždňoch liečby a potom postupne narastali, kým nedosiahli nový stabilný stav, ktorý bol približne o 5 g/liter pod počiatočnými hodnotami. Takýto vzorec sa u pacientov pozoroval bez ohľadu na to, či počas liečby dostali transfúziu.

V randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii COMFORT-I 60,6 % pacientov s MF užívajúcich Jakavi a 37,7 % pacientov s MF užívajúcich placebo dostalo počas randomizovanej liečby transfúziu s červenými krvinkami. V štúdii COMFORT-II bol podiel transfúzií s červenými krvinkami 53,4 % v ramene s Jakavi a 41,1 % v ramene s najlepšou dostupnou liečbou.

Vo fáze randomizácie v pivotných štúdiách bola anémia menej častá u pacientov s PV ako u pacientov s MF (40,8 % oproti 82,4 %). V PV populácii boli prípady CTCAE stupňa 3 a 4 hlásené u 2,7 % pacientov, kým frekvencia u pacientov s MF bola 42,56 %.

Trombocytopénia

V klinických štúdiách 3. fázy s MF, u pacientov, u ktorých sa vyvinula trombocytopénia stupňa 3 alebo 4, bol medián jej nástupu približne 8 týždňov. Trombocytopénia bola vo všeobecnosti reverzibilná a ustúpila po znížení dávky alebo po prerušení liečby. Medián času potrebného na návrat počtu krvných doštičiek nad 50 000/mm3 bol 14 dní. Počas randomizovaného obdobia boli transfúzie s krvnými doštičkami podané 4,7 % pacientov užívajúcich ruxolitinib a 4,0 % pacientov užívajúcich kontrolné režimy. K ukončeniu liečby v dôsledku trombocytopénie došlo u 0,7 % pacientov užívajúcich ruxolitinib a 0,9 % pacientov užívajúcich kontrolné režimy. U pacientov, ktorí mali pred začiatkom liečby s ruxolitinibom počet krvných doštičiek od 100 000/mm3 do 200 000/mm3, bola vyššia frekvencia trombocytopénie stupňa 3 alebo 4 v porovnaní s pacientmi, ktorý mali počet krvných doštičiek > 200 000/mm3 (64,2 % verzus 38,5 %).

Vo fáze randomizácie v pivotných štúdiách bol podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla trombocytopénia nižší u pacientov s PV (16,8 %), ako u pacientov s MF (69,8 %). Frekvencia výskytu závažnej trombocytopénie (t.j. CTCAE stupňa 3 a 4) bola nižšia u pacientov s PV (2,7 %) ako u pacientov s MF (11,6 %).

Neutropénia

V klinických štúdiách 3. fázy s MF, u pacientov, u ktorých sa vyvinula neutropénia stupňa 3 alebo 4, bol medián jej nástupu 12 týždňov. Počas randomizovaného obdobia sa pozastavenie liečby alebo zníženie dávky v dôsledku neutropénie hlásilo u 1,0 % pacientov a 0,3 % pacientov ukončilo liečbu pre neutropéniu.

Vo fáze randomizácie v pivotnej štúdii u pacientov s PV bola neutropénia hlásená u troch pacientov (1,6 %), z ktorých sa u jedného pacienta vyskytla neutropénia CTCAE stupňa 4.

Krvácanie

V pivotných štúdiách 3. fázy s MF boli prípady krvácania (vrátane intrakraniálneho

a gastrointestinálneho krvácania, podliatin a iných prípadov krvácania) hlásené u 32,6 % pacientov liečených ruxolitinibom a u 23,2 % pacientov liečených referenčnou liečbou (placebom alebo najlepšou dostupnou liečbou). Frekvencia udalostí stupňa 3 – 4 bola u pacientov liečených ruxolitinibom alebo referenčnou liečbou podobná (4,7 % verzus 3,1 %). Väčšina pacientov s príhodou krvácania počas liečby hlásila podliatiny (65,3 %). Podliatiny boli častejšie hlásené u pacientov užívajúcich ruxolitinib v porovnaní s referenčnou liečbou (21,3 % verzus 11,6 %). Intrakraniálne krvácanie bolo hlásené u 1 % pacientov exponovaných ruxolitinib a u 0,9 % pacientov exponovaných referenčnej liečbe. Gastrointestinálne krvácanie bolo hlásené u 5,0 % pacientov exponovaných ruxolitinibu oproti 3,1 % pacientov exponovaných referenčnej liečbe. Iné prípady krvácania (vrátane epistaxy, post-procedurálnej hemorágie a hematúrie) boli hlásené u 13,3 % pacientov liečených ruxolitinibom a u 10,3 % pacientov liečených referenčnou liečbou.

V porovnateľnom období štúdií 3. fázy u pacientov s PV boli hlásené prípady krvácania (vrátane intrakraniálneho a gastrointestináneho krvácania, tvorby podliatin a iného krvácania) u 16,8 % pacientov liečených ruxolitinibom, 15,3 % pacientov, ktorí dostávali najlepšiu dostupnú liečbu v štúdií RESPONSE a u 12,0 % pacientov ktorí dostávali najlepšiu dostupnú liečbu v štúdií RESPONSE 2. Podliatiny boli hlásené u 10,3 % pacientov liečených ruxolitinibom, 8,1 % pacientov, ktorí dostávali najlepšiu dostupnú liečbu v štúdií RESPONSE a 2,7 % pacientov ktorí dostávali najlepšiu dostupnú liečbu v štúdií RESPONSE 2. U pacientov užívajúcich ruxolitinib neboli hlásené žiadne prípady intrakraniálneho ani gastrointestinálneho krvácania. U jedného pacienta liečeného ruxolitinibom sa vyskytol prípad krvácania stupňa 3 (postprocedurálne krvácanie); nebolo hlásené žiadne krvácanie stupňa 4. Prípady iného krvácania (vrátane takých prípadov ako epistaxa, postprocedurálne krvácanie, gingiválne krvácanie) boli hlásené u 8,7 % pacientov liečených ruxolitinibom, u 6,3 % pacientov liečených najlepšou dostupnou liečbou v štúdií RESPONSE a 6,7 % pacientov liečených najlepšou dostupnou liečbou v štúdií RESPONSE 2.

Infekcie

V pivotných štúdiách 3. fázy s MF boli hlásené infekcie močových ciest stupňa 3 alebo 4 u 1,0 % pacientov, herpes zoster u 4,3 % a tuberkulóza u 1,0 %. V klinickom skúšaní fázy III bola sepsa hlásená u 3,0% pacientov. Predĺžené sledovanie pacientov liečených ruxolitinibom nepreukázalo s postupom času žiadny zvýšený trend v rozsahu sepsy.

Vo fáze randomizácie v pivotnej štúdii bola u pacientov s PV hlásená jedna infekcia močového traktu

(0,5 %) CTCAE stupňa 3 a žiadna infekcia močového traktu stupňa 4. Miera výskytu herpes zoster bola podobná u pacientov s PV (4,3 %) a u pacientov s MF (4,0 %). U pacientov s PV sa vyskytlo jedno hlásenie postherpetickej neuralgie CTCAE stupňa 3.

Zvýšený systolický krvný tlak

V pivotných štúdiách 3. fázy s MF bolo hlásené minimálne počas jednej vizity zvýšenie systolického krvného tlaku oproti východiskovej hodnote o 20 mmHg alebo viac u 31,5 % pacientov v porovnaní s 19,5 % výskytom u pacientov na kontrolnej liečbe. V skúšaní COMFORT-I (pacienti s MF) bol oproti východiskovej hodnote pri ruxolitinibe priemerne zvýšený systolický krvný tlak o 0 – 2 mmHg

v porovnaní s poklesom o 2 – 5 mmHg v ramene s placebom. V skúšaní COMFORT-II boli medzi priemernými hodnotami MF pacientov liečených ruxolitinibom alebo kontrolnou liečbou len malé rozdiely.

Vo fáze randomizácie v pivotných štúdiách bol u pacientov s PV sa priemerný systolický krvný tlak v liečebnej skupine s ruxolitinibom zvýšil o 0,65 mmHg, kým v skupine s BAT klesol o 2 mmHg.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Nie je známe antidotum pri predávkovaní s Jakavi. Jednorazové dávky do 200 mg boli podané s prijateľnou akútnou znášanlivosťou. Vyššie ako odporúčané, opakované dávky sú spojené so zvýšenou myelosupresiou vrátane leukopénie, anémie a trombocytopénie. Je potrebné podať vhodnú podpornú liečbu.

Nepredpokladá sa, že hemodialýza zvyšuje elimináciu ruxolitinibu.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE18

Mechanizmus účinku

Ruxolitinib je selektívny inhibítor Janusových kináz (JAK), JAK1 a JAK2 (IC50 hodnoty 3,3 nM pre enzýmy JAK1 a 2,8 nM pre enzýmy JAK2). Tieto sprostredkujú signalizáciu mnohých cytokínov a rastových faktorov, ktoré sú dôležité pre hemopoézu a imunitné funkcie.

MF a PV sú myeloproliferatívne nádorové ochorenia, o ktorých je známe že súvisia s poruchou signalizácie JAK1 a JAK2. Predpokladá sa že k základom týchto porúch patrí vysoká hladina cirkulujúcich cytokínov, ktoré aktivujú JAK-STAT dráhou, mutácie pridávajúce funkcie ako napr. JAK2V617F a utlmenie negatívnych regulačných mechanizmov. Pacienti s MF vykazujú poruchu JAK signalizácie bez ohľadu na stav JAK2V617F mutácie. U > 95 % pacientov s PV sa vyskytujú aktivujúce mutácie JAK2 (V617F alebo exón 12).

Ruxolitinib inhibuje JAK-STAT signalizáciu a bunkovú proliferáciu bunkových modelov hematologických malignít závislých od cytokínov ako aj Ba/F3 buniek nezávislých od cytokínov expresiou JAK2V617F mutovaného proteínu, s hodnotou IC50 v rozsahu 80 – 320 nM.

Farmakodynamické účinky

Ruxolitinib inhibuje cytokínmi indukovanú STAT3 fosforyláciu v celej krvi od zdravých dobrovoľníkov, pacientov s MF a pacientov s PV. Ruxolitinib vyvolal maximálnu inhibíciu STAT3 fosforylácie 2 hodiny po podaní dávky, ktorá sa vrátila do normálu do 8 hodín u zdravých dobrovoľníkov aj u pacientov s MF, čo naznačuje že nedochádza k akumulácii pôvodných ani aktívnych metabolitov.

Zvýšené východiskové zápalové markery súvisiace so základnými konštitučnými príznakmi ako TNFα, IL-6 a CRP u osôb s MF po liečbe ruxolitinibom poklesli. Počas liečby ruxolitinibom sa u pacientov s MF nevytvorila odolnosť voči jeho farmakodynamickým účinkom. Rovnako aj u pacientov s PV sa vyskytli zvýšené východiskové zápalové markery a tieto markery sa po liečbe ruxolitinibom znížili.

V podrobnej QT štúdii so zdravými dobrovoľníkmi nič nepoukazovalo na predlžujúci účinok ruxolitinibu na QT/QTc v jednotlivých dávkach až po supraterapeutickú dávku 200 mg, čo naznačuje že ruxolitinib nemá účinok na kardiálnu repolarizáciu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Myelofibróza

U pacientov s MF (primárna MF, MF v dôsledku polycytémia vera, alebo MF v dôsledku esenciálnej trombocytémie) sa realizovali 2 randomizované štúdie 3. fázy (COMFORT-I a COMFORT-II).

V oboch štúdiách mali pacienti hmatateľnú splenomegáliu najmenej 5 cm pod rebrovým oblúkom a rizikovú kategóriu strednú-2 alebo vysokú, podľa IWG kritérií (International Working Group Consensus Criteria). Počiatočná dávka Jakavi sa stanovila na základe počtu krvných doštičiek.

COMFORT-I bola dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia s 309 pacientmi, ktorí nereagovali na dostupnú liečbu alebo táto pre nich nebola vhodná. Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol definovaný ako podiel pacientov, u ktorých došlo k ≥35 % zmenšeniu objemu sleziny v 24. týždni v porovnaní s východiskom, merané zobrazovaním magnetickou rezonanciou (MRI) alebo počítačovou tomografiou (CT).

Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti zahrňovali trvanie ≥35 % zmenšenia objemu sleziny v porovnaní s východiskovou hodnotou, podiel pacientov s ≥50 % znížením skóre celkových príznakov, zmeny v celkových skóre príznakov v porovnaní s východiskovou hodnotou v 24. týždni hodnotené pomocou modifikovaného MFSAF (Myelofibrosis Symptom Assessment Form) v2.0 denníka, a celkové prežívanie.

COMFORT-II bola otvorená, randomizovaná štúdia s 219 pacientmi. Pacienti boli randomizovaní 2:1 do skupín s ruxolitinibom a s najlepšou dostupnou liečbou. V ramene s najlepšou dostupnou liečbou

47 % pacientov dostalo hydroxyureu a 16 % pacientov glukokortikoidy. Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥35 % zmenšenie objemu sleziny v 48. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou, merané MRI alebo CT.

Sekundárne cieľové ukazovatele zahrňovali podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥35 % zmenšenie objemu sleziny v 24. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou a trvanie ≥35% zmenšenia objemu sleziny v porovnaní s východiskovou hodnotou.

Základné demografické charakteristiky a charakteristika ochorenia pacientov boli porovnateľné pre obe ramená v štúdiách COMFORT-I a COMFORT-II.

Tabuľka 2 Percento pacientov s ≥35 % zmenšením sleziny v 24. týždni v porovnaní

s východiskovou hodnotou v COMFORT-I a v 48. týždni v COMFORT-II (ITT)

 

COMFORT-I

COMFORT-II

 

Jakavi

 

Placebo

Jakavi

Najlepšia

 

(N=155)

 

(N=153)

(N=144)

dostupná liečba

 

 

 

 

 

(N=72)

Čas

24. týždeň

48. týždeň

Počet (%) pacientov

65 (41,9)

 

1 (0,7)

41 (28,5)

s objemom sleziny

 

 

 

 

 

zmenšeným o ≥35 %

 

 

 

 

 

95 % intervaly

34,1; 50,1

 

0; 3,6

21,3; 36,6

0,0; 5,0

spoľahlivosti

 

 

 

 

 

p-hodnota

< 0,0001

 

< 0,0001

Významne väčší podiel pacientov v skupine s Jakavi dosiahol ≥35 % zmenšenie objemu sleziny (tabuľka 2) v porovnaní s východiskovou hodnotou bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť

JAK2V617F mutácie alebo subtyp ochorenia (primárna MF, MF v dôsledku polycytémie vera, alebo MF v dôsledku esenciálnej trombocytémie).

Tabuľka 3 Percento pacientov s ≥35 % zmenšením sleziny v porovnaní s východiskovou hodnotou podľa stavu mutácie JAK (súbor bezpečnosti)

 

 

COMFORT-I

 

 

COMFORT-II

 

 

Jakavi

Placebo

Jakavi

Najlepšia dostupná

 

 

 

 

 

 

 

liečba

Stav

Pozitívny

Negatívny

Pozitívny

Negatívny

Pozitívny

Negatívny

Pozitívny

Negatívny

mutácie

(N=113)

(N=40)

(N=121)

(N=27)

(N=110)

(N=35)

(N=49)

(N=20)

JAK

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Počet (%)

pacientov

(47,8)

(27,5)

(0,8)

 

(32,7)

(14,3)

 

 

s objemom

 

 

 

 

 

 

 

 

sleziny

 

 

 

 

 

 

 

 

zmenšeným

 

 

 

 

 

 

 

 

o ≥35 %

 

 

 

 

 

 

 

 

Časový bod

Po 24 týždňoch

 

 

Po 48 týždňoch

 

 

Pravdepodobnosť udržania odpovede sleziny (≥35 % redukcia) na Jakavi v priebehu najmenej

24 týždňov bola 89 % v štúdii COMFORT I a 87 % v štúdii COMFORT II; v štúdii COMFORT II udržalo odpoveď sleziny 52 % počas aspoň 48 týždňov.

V štúdii COMFORT I 45,9 % subjektov v skupine s Jakavi dosiahlo v 24. týždni ≥50 % zlepšenie celkového skóre príznakov v porovnaní s východiskovou hodnotou (zisťované podľa denníka MFSAF v2.0), v porovnaní s 5,3 % v skupine s placebom (p< 0,0001 pomocou chi-kvadrát testu). Priemerná zmena v celkovom zdravotnom stave v 24. týždni zisťovaná podľa EORTC QLQ C30 bola +12,3 u Jakavi a -3,4 u placeba (p< 0,0001).

V štúdii COMFORT-I bola úmrtnosť pacientov randomizovaných do skupiny s ruxolitinibom po priemernej dobe sledovania 34,3 mesiacov 27,1 %, v porovnaní s 35,1 % u pacientov randomizovaných na placebo; HR 0,687; 95 % IS 0,459 – 1,029; p=0,0668.

V štúdii COMFORT-I bola úmrtnosť pacientov randomizovaných do skupiny s ruxolitinibom po priemernej dobe sledovania 61,7 mesiacov 44,5% (69 zo 155 pacientov) oproti 53,2% (82 zo

154 pacientov) randomizovaných na placebo. Zníženie rizika smrti bolo 31% v ramene s ruxolitinibom v porovnaní s placebom (HR 0,69; 95% IS 0,50-0,96; p=0,025).

V štúdii COMFORT-II bola úmrtnosť pacientov randomizovaných na ruxolitinib po priemernej dobe sledovania 34,7 mesiacov 19,9 %, v porovnaní s 30,1 % u pacientov randomizovaných na najlepšiu dostupnú liečbu (BAT); HR 0,48; 95 % IS 0,28 – 0,85; p=0,009. V oboch štúdiách bola nižšia úmrtnosť zaznamenaná v skupine s ruxolitinibom, čo bolo spôsobené predovšetkým výsledkami získanými v podskupinách po polycytémii vera a po esenciálnej trombocytémii.

V štúdii COMFORT-II bola úmrtnosť pacientov randomizovaných do skupiny s ruxolitinibom po priemernej dobe sledovania 55,9 mesiacov 40,4% (59 zo 146 pacientov) oproti 47,9% (35 zo

73 pacientov) randomizovaných na najlepšiu dostupnú liečbu (BAT, best available therapy). Zníženie rizika smrti bolo 33% v ramene s ruxolitinibom v porovnaní s ramenom s BAT (HR 0,67; 95% IS 0,44-1,02; p=0,062).

Polycytémia vera

Randomizované, otvorené, aktívne kontrolované klinické skúšanie 3. fázy (RESPONSE) bolo vykonané u 222 pacientov s PV s rezistenciou alebo intoleranciou na hydroxyureu definované podľa publikovaných kritérií medzinárodnej pracovnej skupiny European LeukemiaNet (ELN).

110 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s ruxolitinibom a 112 pacientov do skupiny s BAT. Počiatočná dávka Jakavi bola 10 mg dvakrát denne. Dávky sa potom u jednotlivých pacientov upravili podľa znášanlivosti a účinnosti na maximálnu dávku 25 mg dvakrát denne. BAT vybral skúšajúci lekár pre každého pacienta individuálne a zahŕňala hydroxyureu (59,5 %), interferón/pegylovaný interferón (11,7 %), anagrelid (7,2 %), pipobroman (1,8 %) a pozorovanie (15,3 %).

Vstupné demografické údaje a charakteristika ochorenia boli v dvoch liečebných skupinách

porovnateľné. Priemerný vek bol 60 rokov (rozpätie 33 až 90 rokov). Pacienti v skupine

s ruxolitinibom mali diagnózu PV v priemere 8,2 roka a predtým užívali v priemere približne 3 roky

hydroxyureu. Väčšina pacientov (> 80 %) podstúpila v priebehu posledných 24 týždňov pred

skríningom najmenej dve flebotómie. Porovnávacie údaje týkajúce sa dlhodobého prežitia a výskytu

komplikácií ochorenia nie sú dostupné.

 

 

 

Primárnym zloženým cieľovým ukazovateľom bolo percento pacientov, ktorí dosiahli aj absenciu

indikácie flebotómie (kontrola HCT) a ≥35 % zmenšenie objemu sleziny v porovnaní so vstupnými

hodnotami v 32. týždni. Indikácia flebotómie bola definovaná ako potvrdené HCT s hodnotou > 45 %,

t.j. aspoň o 3 percentuálne body vyššie ako HCT získané pri vstupnom vyšetrení alebo potvrdené HCT

s hodnotou > 48 %, podľa toho, ktorá hodnota bola nižšia. Kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele

zahrňovali percento pacientov, ktorí dosiahli primárny cieľový ukazovateľ a v 48. týždni ostali bez

progresie, ako aj percento pacientov, ktorí dosiahli úplnú hematologickú remisiu v 32. týždni.

Štúdia splnila svoj primárny cieľ a vyššie percento pacientov v skupine s Jakavi dosiahlo primárny

zložený cieľový ukazovateľ aj každú z jeho jednotlivých zložiek. Podstatne viac pacientov liečených

Jakavi (23 %) dosiahlo primárnu odpoveď (p< 0,0001) v porovnaní s BAT (0,9 %). Kompenzácia

hematokritu sa dosiahla u 60 % pacientov v skupine s Jakavi v porovnaní s 18,8 % v skupine s BAT a

≥35 % zmenšenie objemu sleziny sa dosiahlo u 40 % pacientov v skupine s Jakavi v porovnaní s 0,9 %

v skupine s BAT (obr. č. 1).

 

 

 

Splnené boli aj oba kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele. Percento pacientov, ktorí dosiahli úplnú

hematologickú remisiu, bolo 23,6 % s Jakavi v porovnaní s 8,0 % s BAT (p=0,0013) a percento

pacientov, ktorí dosiahli dlhotrvajúcu primárnu odpoveď v 48. týždni, bolo 20 % s Jakavi a 0,9 %

s BAT (p< 0,0001).

 

 

 

Obrázok č. 1

Pacienti dosahujúci primárny cieľový ukazovateľ a zložky primárneho

 

cieľového ukazovateľa v 32. týždni

 

 

Hodnota P: < ,0001

Jednotlivé zložky primárnej

 

 

Pomer šancí (Ruxolitinib/BAT) a

odpovede v 32.týždni60

.RUX

95% IS:

 

 

 

 

.BAT

 

 

 

 

32,67 (5,04; 1337)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pacientov

 

 

 

 

 

 

 

 

Percento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Primárny zložený cieľový

≥35% zníženie objemu sleziny

Kompenzácia hematokritu bez

 

ukazovateľ v 32.týždni

 

flebotómie

 

Príznaková záťaž bola hodnotená pomocou MPN-SAF celkového skóre príznakov (total symptom score - TSS) elektronického denníka pacienta, ktorý obsahoval 14 otázok. V 32. týždni dosiahlo 49 % pacientov liečených ruxolitinibom ≥50 % zníženie TSS-14 a 64 % pacientov ≥50 % zníženie TSS-5, v porovnaní s iba 5 % a 11 % pacientov na BAT.

Vnímanie liečebného prínosu bolo zisťované v dotazníku Celkový dojem pacienta zo zmeny (Patient Global Impression of Change - PGIC). 66 % pacientov liečených ruxolitinibom, v porovnaní s 19 % liečenými BAT, hlásilo zlepšenie už štyri týždne po začiatku liečby. Zlepšenie vo vnímaní liečebného prínosu bolo tiež vyššie u pacientov liečených ruxolitinibom v 32. týždni (78 % oproti 33 %).

Dodatočné analýzy v štúdií RESPONSE hodnotiace trvanie odpovede boli vykonané v 80. týždni iba v ramene s Jakavi. V tomto ramene bolo 83 % pacientov stále na liečbe v čase ukončenia zberu údajov v 80. týždni. Z pacientov, ktorí dosiahli primárnu odpoveď v 32. týždni, si ju udržalo 80 % počas najmenej 48 týždňov po počiatočnej odpovedi.

Druhá randomizovaná, otvorená, aktívne kontrolovaná štúdia fázy 3b (RESPONSE 2) bola vykonaná u 149 pacientov s PV, ktorí boli rezistentní alebo netolerovali hydroxyureu, ale bez hmatateľnej splenomegálie. Primárny ukazovateľ, definovaný ako percento pacientov, ktorí dosiahli kontrolu HCT (absenciu indikácie flebotómie) v 28. týždni, bol splnený (62,2 % v ramene s Jakavi oproti 18,7 %

v ramene s BAT). Sekundárny ukazovateľ, definovaný ako percento pacientov, ktorí dosiahli úplnú hematologickú remisiu v 28. týždni, bol tiež splnený (23,0 % v ramene Jakavi oproti 5,3 % v ramene BAT).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Jakavi vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe MF (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Ruxolitinib je látka I. triedy Biofarmaceutického klasifikačného systému (BCS), s vysokou permeabilitou, vysokou rozpustnosťou a rýchlou disolúciou. V klinických štúdiách sa ruxolitinib rýchlo absorboval po perorálnom podaní, maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) dosiahol asi po 1 hodine po podaní dávky. Na základe humánnej štúdie hmotnostnej bilancie sa zistilo, že perorálna absorpcia ruxolitinibu, v podobe ruxolitinibu alebo metabolitov vzniknutých v priebehu presystémovej eliminácie je 95 % alebo vyššia. Priemerné hodnoty Cmax a celkovej expozície (AUC) ruxolitinibu sa priamoúmerne zvýšili po jednotlivej dávke v rozsahu 5 – 200 mg. Nezistili sa klinicky relevantné zmeny farmakokinetiky ruxolitinibu po podaní s jedlom s vysokým obsahom tuku. Priemerná Cmax sa mierne znížila (24 %), kým priemerná AUC zostala takmer nezmenená (4 % vzostup) po podaní s jedlom s vysokým obsahom tuku.

Distribúcia

Priemerný objem distribúcie v rovnovážnom stave je u pacientov s MF aj s PV približne 75 litrov. Pri klinicky relevantných koncentráciách ruxolitinibu je väzba na plazmatické bielkoviny približne 97 %, prevažne na albumín. Celotelové autoradiografické štúdie na potkanoch ukázali, že ruxolinitib nepenetruje cez krvno-mozgovú bariéru.

Biotransformácia

Ruxolitinib je prevažne metabolizovaný enzýmom CYP3A4 (> 50 %) s čiastočnou účasťou CYP2C9. Materská zlúčenina je hlavným prvkom v ľudskej plazme, pričom predstavuje približne 60 % materiálu súvisiaceho s liekom v obehu. V plazme sú prítomné dva hlavné a aktívne metabolity, ktoré reprezentujú 25 % a 11 % materskej AUC. Tieto metabolity majú polovicu až pätinu pôvodnej farmakologickej aktivity súvisiacej s JAK. Celkové množstvo všetkých aktívnych metabolitov prispieva 18 % k celkovej farmakodynamike ruxolitinibu. Podľa in vitro štúdií, ruxolitinib v klinicky relevantných koncentráciách neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 alebo CYP3A4 a nie je účinný induktor CYP1A2, CYP2B6 alebo CYP3A4. In vitro údaje naznačujú, že ruxolitinib môže byť inhibítor P-gp a BCRP.

Eliminácia

Ruxolitinib sa prevažne eliminuje metabolizmom. Priemerný polčas eliminácie ruxolitinibu sú približne 3 hodiny. U zdravých dobrovoľníkov, po jednorazovej perorálnej dávke rádioaktívne značeného [14C] ruxolitinibu došlo k eliminácii prevažne metabolizáciou, pričom 74 % rádioaktivity sa vylúčilo močom a 22 % stolicou. Na nezmenenú materskú zlúčeninu pripadlo menej ako 1 % celkovej vylúčenej rádioaktivity.

Linearita/nelinearita

Priama úmera v závislosti od dávky sa dokázala v štúdiách s jednorazovými aj viacnásobnými dávkami.

Osobité populácie

Vplyv veku, pohlavia a rasy

Na základe štúdií so zdravými subjektmi sa nepozorovali žiadne relevantné rozdiely vo farmakokinetike ruxolitinibu v závislosti od pohlavia a rasy. Na základe analýzy farmakokinetiky u populácie pacientov s MF sa nepotvrdil vzťah medzi perorálnym klírensom a vekom alebo rasou pacienta. Odhadovaný perorálny klírens bol u žien 17,7 l/h a u mužov 22,1 l/h, s 39 % interindividuálnou variabilitou u pacientov s MF. Klírens u pacientov s PV bol 12,7 l/h, s 42 % interindividuálnou variabilitou a nebol zaznamenaný žiaden zjavný vzťah medzi perorálnym klírensom a pohlavím, pacientovým vekom alebo rasou, na základe farmakokinetického hodnotenia populácie pacientov s PV.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Jakavi sa u detí a dospievajúcich nesledovala (pozri časť 5.1 „Pediatrická populácia“).

Porucha funkcie obličiek

Funkcia obličiek sa hodnotila štúdiami úpravy diéty pri ochorení obličiek (MDRD) a kreatinínu

v moči. Po jednorazovej dávke ruxolitinibu 25 mg bola jeho expozícia podobná u jedincov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek s tými, ktorí mali normálnu funkciu obličiek. Avšak plazmatické hodnoty AUC metabolitov ruxolitinibu mali tendenciu stúpať so závažnosťou poruchy funkcie obličiek a najvýraznejšie zvýšenie bolo u jedincov s ťažkou poruchou funkcie obličiek. Nie je zrejmé, či zvýšená expozícia metabolitu predstavuje bezpečnostné riziko. Odporúča sa upraviť dávku u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a v konečnom štádiu renálneho ochorenia (pozri

časť 4.2). Podávanie iba v dňoch dialýzy znižuje expozíciu metabolitu ale zároveň aj farmakodynamický účinok, najmä počas dní medzi dialýzami.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene, sa priemerná AUC ruxolitinibu po jednorazovej dávke 25 mg zvýšila u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene o 87 %, s stredne ťažkou poruchou funkcie o 28 % a s ťažkou o 65 %, v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Nebol jasný vzťah medzi AUC a stupňom poruchy funkcie pečene klasifikovanom podľa

Childovho-Pughovho skóre. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa konečný polčas eliminácie v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi predĺžil (4,1 – 5,0 hodín oproti 2,8 hodiny). U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča zníženie dávky približne o 50 % (pozri časť 4.2).

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Ruxolitinib sa hodnotil na základe štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, reprodukčnej toxicity a karcinogenity. K cieľovým orgánom, súvisiacim s farmakologickým účinkom ruxolitinibu, v štúdiách toxicity po opakovanom podaní, patrili kostná dreň, periférna krv a lymfatické tkanivo. U psov sa pozorovali infekcie, vo všeobecnosti spojené s imunosupresiou. Nepriaznivé zníženie krvného tlaku spolu so zvýšením pulzu sa pozorovalo u psov v telemetrickej štúdii. Nepriaznivý pokles minútového objemu sa pozoroval v respiračných štúdiách u potkanov. Hranice (na základe neviazaného Cmax) na hladine bez nežiaducich účinkov v štúdiách so psami a potkanmi boli 15,7-krát vyššie a 10,4-krát vyššie, ako maximálna dávka 25 mg dvakrát denne, odporúčaná u ľudí. V hodnotení neurofarmakologických vplyvov ruxolitinibu sa nezaznamenali

žiadne účinky.

Ruxolitinib v štúdiách u zvierat znižoval váhu plodu a zvyšoval poimplantačné straty. U králikov a potkanov nebol zaznamenaný dôkaz o teratogénnom účinku. Rozsah expozície bol však v porovnaní s najvyššou klinickou dávkou nízky, výsledok má preto len obmedzený význam pre ľudí. Nepozorovali sa účinky na fertilitu. V štúdiách prenatálneho a postnatálneho vývoja sa pozorovala mierne predĺžená gestačná doba, znížený počet miest implantácie a menší počet narodených šteniat. U šteniat sa pozorovala znížená priemerná počiatočná telesná hmotnosť a krátke obdobie nárastu zníženej priemernej telesnej hmotnosti. U dojčiacich potkanov sa ruxolitinib a/alebo jeho metabolity vylučovali do mlieka v koncentrácii 13-krát vyššej ako materské plazmatické koncentrácie.

Ruxolitinib nebol mutagénny alebo klastogénny. Ruxolitinib nebol karcinogénny v modeloch

Tg.rasH2 transgénnych myší.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza magnéziumstearát

koloidný bezvodý oxid kremičitý

sodná soľ karboxymetylcelulózy (typ A) povidón K30

hydroxypropylcelulóza 300 až 600 cps monohydrát laktózy

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5Druh obalu a obsah balenia

PVC/PCTFE/hliníkové blistrové balenia obsahujúce 14 alebo 56 tabliet alebo multibalenia obsahujúce 168 (3 balenia po 56) tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)

Jakavi 5 mg tablety

EU/1/12/773/004-006

Jakavi 10 mg tablety

EU/1/12/773/014-016

Jakavi 15 mg tablety

EU/1/12/773/007-009

Jakavi 20 mg tablety

EU/1/12/773/010-012

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. august 2012

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis